PL212730B1 - Pochodne acyklicznych fosfonianów nukleozydowych oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Pochodne acyklicznych fosfonianów nukleozydowych oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL212730B1 PL212730B1 PL373670A PL37367002A PL212730B1 PL 212730 B1 PL212730 B1 PL 212730B1 PL 373670 A PL373670 A PL 373670A PL 37367002 A PL37367002 A PL 37367002A PL 212730 B1 PL212730 B1 PL 212730B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- amino
- purin
- oxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical class NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 349
- -1 of acyclic nucleoside phosphonates Chemical class 0.000 claims description 167
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- KDNSSKPZBDNJDF-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC=C2N=CN1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 KDNSSKPZBDNJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 claims description 8
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 7
- HJGDZNIKQVIHLM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]propylphosphonic acid Chemical compound C1=NC2=CN=C(N)N=C2N1CC1(C(CP(O)(O)=O)C)CC1 HJGDZNIKQVIHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SOZWOLUYZONMNT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]ethylphosphonic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1(CCP(O)(O)=O)CC1 SOZWOLUYZONMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YIUFTMLPQFZEFD-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-[methyl(2,2,2-trifluoroethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound FC(F)(F)COP(=O)(C)OCC(F)(F)F YIUFTMLPQFZEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NNQNNHMEFBBMJY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]cyclopropyl]ethylphosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC(O)=C2N=CN1CC1(CCP(O)(O)=O)CC1 NNQNNHMEFBBMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 5
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 claims description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 claims description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 claims description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 3
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 claims description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 claims description 3
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 3
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 claims description 3
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZEVYGFOCGBUTB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]ethylphosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC=C2N=CN1CC1(CCP(O)(O)=O)CC1 AZEVYGFOCGBUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIFRUBOFZRICFI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]propylphosphonic acid Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C(CP(O)(O)=O)C)CC1 QIFRUBOFZRICFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 3
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 3
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- KVKDQCZZONJMEE-UHFFFAOYSA-N [1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 KVKDQCZZONJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSFZNUKHYMFHTB-UHFFFAOYSA-N [1-[[2-amino-6-(4-methylphenyl)sulfanylpurin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 NSFZNUKHYMFHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLGAPIJEWUQPFR-UHFFFAOYSA-N [1-[[2-amino-6-(propan-2-ylamino)purin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=NC=2C(NC(C)C)=NC(N)=NC=2N1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 YLGAPIJEWUQPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 claims description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 claims 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 claims 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 abstract description 16
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 136
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 108
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 89
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 12
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 5
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HMAGMTVUZOKAQW-ONEGZZNKSA-N [(e)-2-[1-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]cyclopropyl]ethenyl]phosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC(O)=C2N=CN1CC1(\C=C\P(O)(O)=O)CC1 HMAGMTVUZOKAQW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- VHALTUZCZVHNQY-ONEGZZNKSA-N [(e)-2-[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]ethenyl]phosphonic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1(\C=C\P(O)(O)=O)CC1 VHALTUZCZVHNQY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLGLBNVFCNRQNO-UHFFFAOYSA-N [1-[[2-amino-6-(4-methoxyphenyl)sulfanylpurin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 KLGLBNVFCNRQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCBXYIVPHCCPFZ-UHFFFAOYSA-N [1-[[2-amino-6-(4-nitrophenyl)sulfanylpurin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C=12N=CN(CC3(CC3)OCP(O)(O)=O)C2=NC(N)=NC=1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WCBXYIVPHCCPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 2
- OQOGEOLRYAOSKO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-1-nitroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)[N+]([O-])=O OQOGEOLRYAOSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXKKTBSADLTBPS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methylbenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C(C)=C1 WXKKTBSADLTBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHNAKYHTAISYPF-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-amino-6-chloropurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 MHNAKYHTAISYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N methane;hydroiodide Chemical compound C.I PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FYCFHPVTNLZNLO-UHFFFAOYSA-N 1-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]cyclopropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1(O)CC1 FYCFHPVTNLZNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQUZUWSSLUHHBP-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxycarbonylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1(C(O)=O)CC1 QQUZUWSSLUHHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropan-1-amine Chemical compound CC1(N)CC1 VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C)=C1 AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHVQTMIIWQQCX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitrobenzenethiol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1S WIHVQTMIIWQQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCXJLWLQQPJVDR-UHFFFAOYSA-N 3-(azepan-2-yl)quinoline Chemical compound C1CCCCNC1C1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 XCXJLWLQQPJVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-methylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000011771 FVB mouse Methods 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- ARHXFHWUGBRYNL-XBXARRHUSA-N [(e)-2-[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]prop-1-enyl]phosphonic acid Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C(=C/P(O)(O)=O)/C)CC1 ARHXFHWUGBRYNL-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- FTDWAAKZFYYPKW-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-amino-6-morpholin-4-ylpurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C=12N=CN(CC3(CC3)OCP(O)(O)=O)C2=NC(N)=NC=1N1CCOCC1 FTDWAAKZFYYPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCADTCDFWSSIAM-UHFFFAOYSA-N [1-[(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 CCADTCDFWSSIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNVBVPNCFXAQEJ-UHFFFAOYSA-J [Ti+4].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O.CCC([O-])=O.CCC([O-])=O Chemical compound [Ti+4].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O.CCC([O-])=O.CCC([O-])=O BNVBVPNCFXAQEJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZQQRNYILEOGE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1(CO)CC1 VAZQQRNYILEOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCCl ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- PTKGHLJGSLKWAM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClCOC(=O)N1CCCCC1 PTKGHLJGSLKWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCl JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQRWSRWSWLRGN-UHFFFAOYSA-N chloromethyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound ClCOC(=O)N1CCCC1 KWQRWSRWSWLRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CC1 FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- KYYUCZOHNYSLFV-UHFFFAOYSA-N diethyl cyclopropane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC1 KYYUCZOHNYSLFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- JBVOSZYUSFDYIN-UHFFFAOYSA-N dimethyl cyclopropane-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1C(=O)OC JBVOSZYUSFDYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOMSQTMQKWSQDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NOC=1C KOMSQTMQKWSQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methanidylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC(C)[CH2-] DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JUNOWSHJELIDQP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1COCCN1 JUNOWSHJELIDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N parathion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Dziedzina techniki
Obecny wynalazek dotyczy pochodnych acyklicznych fosfonianów nukleozydowych, użytecznych jako środki przeciw-wirusowe (zwłaszcza przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B), ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i stereoizomerów oraz sposobu ich wytwarzania.
Stan techniki
Pochodne puryny lub pirymidyny mają działanie przeciw- rakowe i przeciwwirusowe. Skomercjalizowano więcej niż 10 rodzajów związków włączając AZT, 3TC i ACV. Ponieważ pochodne acyklicznych fosfonianów nukleozydowych wykazują silne działanie przeciwwirusowe, cidopovir jest skomercjalizowany jako środek przeciwwirusowy i wiele związków włączając PMEA i PMPA weszło obecnie w etap badań klinicznych. Jednakże wcześniej opracowane związki nie były doskonałe pod względem toksyczności lub działania farmaceutycznego i dlatego wciąż istnieje potrzeba opracowania związku pozbawionego toksyczności oraz mającego doskonałe działanie. Odnotowane wcześniejsze badania nad pochodnymi puryny lub pirymidyny albo pochodnymi acyklicznych fosfonianów nukleozydowych podano poniżej. Patenty US 5817647; US 5977061; US5886179; US 5837871; US 6069249; WO 99/09031; WO 96/09307; WO 95/22330; US 5935946; US 5877166; US 5792756; Dzienniki: International Journal of Antimicrobial Agents 12 (1999), 81-95; Nature 323 (1986), 464; Heterocycles 31(1990), 1571; J.Med.Chem. 42 (1999), 2064; Pharmacology & Therapeuties 85 (2000), 251; Antiviral Chemistry & Chemiotherapy 5 (1994), 57-63; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 21687-2690; Biochemical Pharmacology 60 (2000), 1907-1913; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8 (1997) 557-564; Antimicrobial Gent and Chemotherapy 42 (1999) 2885-2892.
Opis wynalazku
Obecnie prowadzono szeroko zakrojone badania nad opracowaniem związku mającego doskonałe działanie biologiczne (efekt farmaceutyczny) oraz niższą toksyczność niż acykliczne fosfoniany nukleozydowe istniejące w handlu lub wprowadzone w etap badań klinicznych. W rezultacie stwierdzono, że powyższe związki o wzorze (1) scharakteryzowane za pomocą ich szczególnej struktury chemicznej wykazują silne działanie farmaceutyczne.
Dlatego celem wynalazku jest dostarczenie związku o wzorze (1) mającego zastosowanie, jako środek przeciwwirusowy oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i izomery.
Innym celem wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania związku o wzorze (1).
Jeszcze jednym celem wynalazku jest dostarczenie związków pośrednich, które są korzystnie stosowane do wytwarzania związku o wzorze (1).
Najlepszy sposób realizacji wynalazku
Związek o wzorze (1) według obecnego wynalazku jak podany niżej, stanowi typ pochodnej acyklicznego fosfoniany nukleozydowego mającego zasadę naturalną taką jak przykładowo adenina, guanina, uracyl, cytozyna, tymina lub ich pochodne.
Przedmiotem wynalazku są więc pochodne acyklicznych fosfonianów nukleozydowych o wzorze (1)
w którym
...........oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie
R1, R2, R3, R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, lub C1-C7-alkil,
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej halogen (zwłaszcza fluor) i C2-C5 acyloksyl lub oznacza grupę -(CH2) m-OC(=O)-R6 gdzie m oznacza liczbę 1 do 12, a R6 oznacza C1-C12-alkil, Ci-C5-alkoksyl, lub 3 do 6-członowy heterocykl mający 1 lub 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot i tlen,
Y oznacza -O-, -S-, -CH(Z)-, gdzie Z oznacza wodór, albo C1-C7-alkil,
Q oznacza grupę mającą następujący wzór:
PL 212 730 B1
X1, X2, X3 i X4 niezależnie od siebie oznaczają wodór, amino, hydroksyl lub halogen albo oznacza C1-C7-alkil, lub C1-C5-alkoksyl, albo oznacza C6-C10-arylotio, który jest ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, C1-C6-alkil lub C1-C4-alkoksy albo oznacza C1-C7-alkiloamino, di(C1-C7-alkilo)amino, C3-C6-cykloalkiloamino lub grupę o wzorze
gdzie n oznacza liczbę 1 lub 2, a Y1 oznacza O, CH2 lub N-R (R oznacza C1-C7-alkil), ich farmaceutycznie dopuszczalną sól lub stereoizomer.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól kwasu siarkowego, metanosulfonowego lub fluorowcowodorowego.
Korzystnie w związku o wzorze 1
........... oznacza pojedyncze wiązanie,
R1, R2, R3, R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór,
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają wodór albo oznaczają C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub oznacza grupę -(CH2) m-OC(=O)-R6, gdzie m oznacza liczbę 1 do 12 i R6 oznacza C1-C12-alkil, C1-C5-alkoksyl lub 3 do 6-członowy heterocykl mający 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród azotu lub tlenu,
Yoznacza -O-,
Q oznacza grupę o wzorze:
w którym
X1, X2, X3 i X4 oznaczają wodór, amino, hydroksyl lub halogen, albo oznacza C1-C7-alkil, C1-C5-alkoksyl, albo oznacza C6-C10-arylotio, który jest ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, C1-C7-alkil lub C1-C4-alkoksy, albo oznacza C1-C7-alkiloamino, di(C1-C7-alkilo)amino, C3-C6-cykloalkiloamino lub strukturę
YL N-t1 gdzie n oznacza liczbę 1 lub 2 a Y1 oznacza O, CH2 lub N-R (R oznacza C1-C7-alkil).
Korzystnie związek o wzorze 1 jest wybrany z grupy obejmującej:
kwas ({1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metyło]cyklopropylo}oksy)-metylofosfonowy (Związek 1);
piwalan 3-[({1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}-oksy)metylo]-8,8-dimetylo-3,75
-diokso-2,4,6-trioksa-3X -fosfanon-1-ylu (Związek 2);
kwas ({1-[(2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}-oksy)metylofosfonowy (Związek 3);
kwas ({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 5);
kwas ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)-metylofosfonowy (Związek 9);
piwalan 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}-oksy)metylo]-8,8-dimetylo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X5-fosfanon-1-ylu (Związek 10);
PL 212 730 B1 kwas ({1-[(2-amino-6-cyklopropyloamino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 11);
kwas [(1-{[2-amino-6-(dimetyloamino)-9H-puryn-9-ylo]metylo-cyklopropylo)oksy]metylofosfonowy (Związek 15);
kwas [(1-{[2-amino-6-(izopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]metylo}-cyklopropylo)oksy]metylofosfonowy (Związek 17);
kwas ({1-[(2,6-diamino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}-oksy)metylofosfonowy (Związek 19); kwas ((1-[(2-amino-6-etoksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}-oksy)metylofosfonowy (Związek 23); kwas ({1-[(2-amino-6-metylo-9H-puryn-9-ylo)-metylo]cyklopropylo}oksy)]metylofosfonowy (Związek 25);
kwas [(1-{[5-metylo-2,4-diokso-3,4-dihydro-1-(2H)-pirymidynylo]-metylo}cyklopropylo)oksy]metylofosfonowy (Związek 31);
kwas [(1-{[2-amino-6-(4-morfolinyIo)-9H-puryn-9-ylo]metylo}-cyklopropylo)oksy]metylofosfonowy (Związek 37);
kwas [(1-{[2-amino-6-(1-piperydynylo)-9H-puryn-9-ylo)metylo]-cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 39);
kwas [(1-{[2-amino-6-(4-metylo-1-piperazynylo)-9H-puryn-9-ylo)metylo]-cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 41);
kwas [(1-{[2-amino-6-(1-pirolidynylo)-9H-puryn-9-ylo)metylo]-cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 43);
({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}-oksy)metylofosfonian bis(2,2,2-trifluoroetylu) (Związek 45);
({1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylo-fosfonian bis(2,2,2-trifluoroetylu) (Związek 48);
({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-cyklopropylo}oksy)metylofosfonian bis(2,2,2-trifluoroetylu) (Związek 49);
(1-{[2-amino-6-cyklopropyloamino-9H-puryn-9-ylo]metylo)cyklopropylo)oksy]metylofosfonian bis(2,2,2-trifluoroetylu) (Związek 50);
{[1-({2-amino-6-[(4-metylofenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)cyklopropylo]oksy}metylofosfonian bis(2,2,2-trifluoroetylu) (Związek 62);
kwas {[1-({2-amino-6-[(4-metyłofenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)cyklopropylo]oksy}metylofosfonowy (Związek 66);
piwalan 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metylofenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)cyklopropylo]oksy}5 metylo)-8,8-dimetylo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X -fosfanon-1-ilu (Związek 68);
({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonian bis{[(t-butoksykarbonylo)oksy]metylu} (Związek 69);
({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonian bis{[(izopropoksykarbonylo)oksy]metylu} (Związek 70);
3-metylobutanian 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylo]-9-metylo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X5-fosfadec-1-ylu (Związek 74);
3- metylobutanian 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylo]-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X5-fosfadec-1-ylu (Związek 7 5);
2-metylopropanian 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-cyklopropylo}oksy)metylo]-8-metylo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X5-fosfanon-1-ylu (Związek 78);
1-pirolidynokarboksylan 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)-metylo]-cyklopropylo}oksy)metylo]-3,75
-diokso-7-(1-pirolidynylo)-2,4,6-trioksa-3X -fosfahept-1-ylu (Związek 80);
1-piperydynokarboksylan 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-cyklopropylo}oksy)metylo]-3,75
-diokso-7-(1-piperydynylo)-2,4,6-trioksa-3X -fosfahept-1-ylu (Związek 81);
4- morfolinokarboksylan 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-cyklopropylo}oksy)metylo]-7(45
-morfolinylo)-3,7-diokso-2,4,64rioksa-3X -fosfahept-1-ylu (Związek 82);
kwas {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)cyklopropylo]oksy}metylofosfonowy (Związek 95);
kwas {[1-({2-amino-[6-(4-metoksyfenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)cyklopropylooksy}metylofosfonowy (Związek 96);
kwas ({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2-metylo-cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 97);
PL 212 730 B1 kwas ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2-metylocyklopropylo}-oksy)metylofosfonowy (Związek 98); kwas {[1-({2-amino-[6-(4-metoksyfenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)-2-metylocyklopropylo]oksy}metylofosfonowy (Związek 99);
kwas {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}-metylo)-2-metylocyklopropylo]oksy}metylofosfonowy (Związek 100);
kwas {[1-({2-amino-[6-(4-metylofenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)-2-metylocyklopropylo]oksy}metylofosfonowy (Związek 101);
kwas ({11-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2-metylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 103);
kwas (E)-2-{1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]-cyklopropylo}etenylofosfonowy (Związek 130);
kwas (E)-2-{1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}-etenylofosfonowy (Związek 132); kwas (E)-2-{1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]-cyklopropylo}-1-propenylofosfonowy (Związek 137);
kwas 2-{1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}etylofosfonowy (Związek 138);
kwas 2-{1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}etylofosfonowy (Związek 139);
kwas 2-{1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}etylofosfonowy (Związek 140);
kwas 2-{1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}propylofosfonowy (Związek 143);
kwas 2-{1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}propylofosfonowy (Związek 144);
kwas ({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2,2-dimetylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 146);
kwas ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2,2-dimetylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 147);
kwas ({1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2,2-dimetylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 148);
Korzystnie w związku o wzorze 1
........... oznacza pojedyncze wiązanie,
R1, R3, R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, 2
R2 oznacza wodór lub metyl,
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają t-butylokarbonyloksymetyl, izopropoksykarbonyloksymetyl lub 2,2,2-trifluoroetyl,
Y oznacza -O-,
Q oznacza
gdzie X1 oznacza wodór, hydroksyl, etoksyl, 4-metoksyfenylotio lub 4-nitrofenylotio, a X2 oznacza amino.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze (1) określonego jak wyżej, polegający na tym, że (a) związek o wzorze (2)
w którym R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1, a L oznacza grupę odchodzącą wybraną spośród metanosulfonyloksy, p-toluenosulfonyloksy i halogenku, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (3):
PL 212 730 B1
Q-H (3) w którym Q ma znaczenie jak w zastrz. 1, dla uzyskania związku o wzorze (1), (b) związek o wzorze (9):
w którym R1, R2, R3, R7, R8, Y i L mają wyżej podane znaczenie, a R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają ewentualnie podstawiony alkil, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (3) dla utworzenia związku o wzorze (10):
w którym R1, R2, R3, R7, R8, Y, Q, R9 i R10 mają wyżej podane znaczenie, po czym uzyskany związek o wzorze (10) hydrolizuje się w obecności kwasu Lewisa do uzyskania związku o wzorze (1a):
w którym R1, R2, R3, R7, R8, Y i Q mają wyżej podane znaczenie, lub (c) grupy R4 i R5 wprowadza się do związku o wzorze (1a) dla uzyskania związku o wzorze (1b):
w którym R1, R2, R3, R7, R8, Y i Q mają wyżej podane znaczenie, a R4 i R5' oznaczają R4 i R5 z wyjątkiem wodoru, odpowiednio, lub związki tak otrzymane poddaje się dalszym konwencjonalnym przekształceniom (patrz US pat. 6037335, 5935946 i 5792756).
Przedmiotem wynalazku jest również związek fosfonianowy reprezentowany wzorem (2):
w którym
PL 212 730 B1
R1, R2, R3, R4, R5, R,7, R8 i Y mają znaczenie jak w zastrz. 1, a L oznacza grupę odchodzącą wybraną spośród metanosulfonyloksy, p-toluenosulfonyloksy i halogenku.
Korzystnie związek o wzorze (1), jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub stereoizomer, jak określone wyżej, jest stosowany do leczenia zapalenia wątroby typu B.
Korzystnie związkiem o wzorze 1 jest kwas ({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy.
Korzystnie związkiem o wzorze 1 jest kwas ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}-oksy)metylofosfonowy.
Korzystnie związkiem o wzorze 1 jest piwalan 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopro5 pylo}-oksy)metylo-8,8-di-metylo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X -fosfanon-1-ylu.
Korzystnie związkiem o wzorze 1 jest kwas ({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy.
Korzystnie związkiem o wzorze 1 jest kwas ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy.
Korzystnie związkiem o wzorze 1 jest piwalan 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklo5 propylo}oksy)metylo-8,8-di-metylo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X -fosfanon-1-ylu.
Ponieważ związek o wzorze (1) według wynalazku obecnego może mieć jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla w strukturze zależnie od rodzaju podstawników, może być obecny w postaci oddzielnych enancjomerów, diastereomerów lub ich mieszanin, włącznie z racematem. Następnie gdy w strukturze znajduje się podwójne wiązanie, może on być obecny w postaci izomeru E lub Z. Obecny wynalazek obejmuje również wszystkie te izomery i ich mieszaniny.
Związek o wzorze (1) według obecnego wynalazku może również tworzyć farmaceutycznie dopuszczalną sól. Taka sól obejmuje addycyjną sól nietoksycznego kwasu zawierającego farmaceutycznie dopuszczalny anion, przykładowo sól z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, bromowodorowy jodowodorowy itp., sól z organicznymi kwasami takimi jak kwas winowy, mrówkowy, cytrynowy, octowy, trichlorooctowy, trifluorooctowy, glukonowy, benzoesowy, mlekowy, fumarowy, maleinowy itp. lub sól z kwasami sulfonowymi takimi jak kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy itp., szczególnie korzystnie z kwasem siarkowym, metanosulfonowym lub fluorowcowodorowym itp.
Typowe przykłady związku o wzorze (1) według obecnego wynalazku przedstawiono w tablicach 1 i 7.
PL 212 730 B1
T a b e l a 1a
| Związek Nr. | STRUKTURA | Związek Nr. | STRUKTURA |
| 1 | W „o-Y-CMW | 2 | i A |
| 3 | OH | z|. | o r A |
| 5 i | ’ OH ηοΑ^ο^^'Χν^νη! Óh | 6 | OH >ko---o-ko^kbkH, |
| 7 | - F , i o ν (XI i Τί Ν’Η! OH i | 8 | F A |
PL 212 730 B1
T a b e l a 1b
| 9 | OH | 10 | χ^χ£·Χ<, •J |
| 11 | OH | 12 | |
| 13 | ^NH Ν.Χ, if 7 CO HO-?/---0>Ο ν' Ν!Ι2 OH | 14 | -i |
| 15 | . γ o v CxX HCKp^oA^^ N HH, OH | 16 | >ivo.^cY i |
PL 212 730 B1
T a b e l a 1c
| 17 | ην'^ .Ν-γΊ-U HO-U-^-θ n OH | 18 | ΗΝ^ |
| 19 | NHj νΆν ηο-ιΑο^^^'ΑΑνΗ! Óh ' | 20 | NHj |
| 21 | ΟΜβ „„4-οΑΑ™. ΟΗ | 22 | ΟΜβ “i. |
| 23 | ΟΗ ΟΗ | 24 | ο ον < >Α-^.^οΧΑ'ΧΧ'»· < £ |
PL 212 730 B1
T a b e l a 1d
| 25 | ęHj 9 ν (IX Ν^ΝΗι 1 OH | 26 | ęHj . |
| 27 | . ę»H, ? ν ΐΧχ HO-~^zsvo^xx^N-^>j ΝΗ2 OH | 28 | pHi . _ /'Ti ¥ < T |
| 29 | ' ę«He 'jf 1 ho4^o-^''^n‘'n'n^ OH | 30 | ¢,¾ |
| 31 | \ O θ ^H,||^ . j OH | 32 | . |
PL 212 730 B1
T a b e l a 1e
| 33 | _NH, fi £ ΟΗ | 34 | _/Ηί |
| 35 | HoWAę ΟΗ | 36 | Ρ Γ Μ |
| 37 | 0 ΗθρΜ-οΑ^Ν ΑΝΜΝΗζ ΟΗ | 38 | < . Α |
| 39 : | ΟΗ | 40 | -? ? .1 |
PL 212 730 B1
T a b e l a 1f
| 41 i | ό /Λ ° ν Ια α ηο^·^-οΑ^ν'^'Ν-α'ΝΗ2 ΟΗ | 42 | ό |
| 43 | ,5, ΗΟ^-^θ-Α^^Ν^ΝΗ:, ΟΗ | 44 | °ί |
PL 212 730 B1
T a b e l a 2a
| , χ/Α Ć>R* | ||||
| Związek. Nr. | X1 | X2 | R4 | R5 |
| 45 | OH | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 46 | Cl | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 47 | nh2 | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 48 | nh2 | H | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 49 | H | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 50 | NH—<] | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 51 | nhc2h5 | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 52 | N(CH3)2 | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 53 | NH— | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 54 | óch3 | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 55 | ch3 | ch2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 56 | c2h6 | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 57 | Ό | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 58 | /—\ N O \_/ | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 59 | r~\ •W | nh2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
PL 212 730 B1
T a b e l a 2b
| 60 | Ό | νη2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 61 | s-G | νη2 | ch2cf3 | ch2cf3 j |
| 62 | νη2 | ch2cf3 | ch2cf3 | |
| 63 | S —τΟ Mc | νη2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 64 | s-0-°· | νη2 | ch2cf3 | ch2cf3 |
| 65 | -ο | νη2 | H | H |
| 66 | s~O~ i | νη2 | H | H |
| 67 | S—i | νη2 | H | H |
| 68 | «-/λ- Ś δ~Λ_Λ~ ί | νη2 | >C-oA< | |
| 69 | Η | νη2 |
PL 212 730 B1
T a b e l a 2c
| 70 | Η | νη2 | ^oJLoAs, | |
| - | Η | νη2 | 0 | |
| 72 | Η I | νη2 | ο | 0 |
| 73 | Η | νη2 | λ^οΑτ^ | |
| 74 | Η ; | νη2 | ||
| 75 | Η | νη2 | 0 >^0Αχ\ | |
| 76 | Η ; | νη2 | *Αο | |
| 77 | Η | νη2 | Α,λλ | |
| 78 | Η | νη2 | 0 >ΓόΑ^ | |
| 79 | S—............OMe ί | νη2 | *\Aj< |
PL 212 730 B1
T a b e l a 2d
| 80 | Η | nh2 | o ΧοΑθ | 0 ΧοΑθ |
| 81 | Η I | nh2 | ||
| 82 | Η i | nh2 | XzO | o ΧοΑι-^ |
| 83 | OH | nh2 | ||
| 84 | OH | nh2 | Χλ | |
| 85 | S—OMe | nh2 | 0 1 | |
| 86 | OH | nh2 | o | ° . Χο-^γ^ |
| 87 | s—ζ~^~νο* | nh2 | o | |
| 88 | s~CZXNO1 | nh2 | σο^ο-^· | |
| 89 | nh2 | H | Ο | |
PL 212 730 B1
T a b e l a 2e
| 90 | νη2 | H | ||
| 91 | CH2 | H | ||
| 92 | S—XX~O.Me | nh2 | MU | |
| 93 | «“Ο01 | nh2 | >XoAoA | |
| 94 | nh2 | H | Η | H |
| 95 | S-^~j | nh2 | Η | H |
| 96 | nh2 . | Η | H |
PL 212 730 B1
T a b e l a 3a
| OR4 | CH} y γΙα*1 ΙίΎ Ν X2 | |||
| Związek. Nr | X1 | X2 | R4 | r5 |
| 97 | OH | nh2 | H | H |
| 98 | H | nh2 | H | H |
| 99 | s O-°«· | H | H | |
| 100 ......................-......................................................................................... | nh2 | H | H | |
| 101 | nh2 | H | H | |
| 102 | nh2 | nh2 | H | H |
| 103 | nh2 | H | H | H |
| 104 | OH | H | H | H |
| 105 | OH | nh2 | o | 0 ΑΖγ- |
| 106 | H | nh2 | o | |
| 107 ; | nh2 | H |
PL 212 730 B1
T a b e l a 3b
| 108 | S——OMe | nh2 | 0 | |
| 109 | OH | nh2 | >Txo'^s,o'J- | |
| 110 | Η | nh2 | ||
| 111 | nh2 | Η | *ΆΑ | |
| 112 | S—OMt | nh2 | ATyJyJ'''1 | |
| 113 | S——OMe | nh2 | YA | *mAA |
| 114 | S—OMe | nh2 | CH2CF3 | ch2cf3 |
| 115 | sX3~NOi | nh2 | CH2CF3 | ch2cf3 |
| 116 | nh2 | λ\ΑΛ | ||
| 117 | s—Q-KOl | nh2 | -<sO'^o'J | |
| 118 | gtww-w^1 | nh2 i | 0 |
PL 212 730 B1
T a b e l a 4
| 0 \7 X1 Ri°'?Y)'A--Nynf OR* Z Ν<γΝ X2 | |||||
| Związek. Nr | Z | X1 | X2 | R4 | R5 |
| 119 | H | OH | nh2 | H | H |
| 120 | H | H | nh2 | H | H |
| 121 | H | nh2 | H | H | H |
| 122 | ch3 | OH | nh2 | H | H |
| 123 | ch3 | H | nh2 | H | H |
| 1 | ch3 | nh2 | H | H | H |
| 125 | C2H5 | ch2 | H | H | H |
| 126 | ch3 | nh2 | H | ||
| 127 | ch3 | nh2 | H | ||
| 128 | c2h5 | Η | nh2 | AU | |
| 129 | c2h5 | Η | nh2 | 0 |
PL 212 730 B1
T a b e l a 5
| Q V >Γν Αϋ- i iy» . X» | |||||
| Związek. Nr | Z | X1 | X2 | R4 | R5 |
| 130 | H | OH | nh2 | H | H |
| 131 | H | H | nh2 | H | H |
| 132 | H | nh2 | H | H | H |
| 133 | H | OH | NH2 | o | 0 >C\X|< |
| 134 | H | NH2 j | H | o | Q |
| 135 | ch3 | OH ί | nh2 | H | H |
| 136 | ch3 | Η i | nh2 | H | H |
| 137 | ch3 | NH2 ! | H | H | H |
PL 212 730 B1
T a b e l a 6
| —................................................................................................................................. Ο Τ7 OR4 Ζ Ν<γΝ . χ2 | |||||
| Związek. Nr | Z | X1 | X2 | R4 | R5 |
| 138 | H | OH | nh2 | H | H |
| 139 | H | H | nh2 | H | H |
| 140 | H | nh2 | H | H | H |
| 141 | H | s-O-chj | NH2 | H | H |
| 142 | ch3 | OH | nh2 | H | H |
| 143 | ch3 | nh2 | H | H | H |
| 144 | ch3 | H | nh2 | H | H |
| 145 | ch3 | NH2 | H | Μχ |
PL 212 730 B1
T a b e l a 7
| HjC CHj θ ν Αν >χΙ Ε5Ο·^οΑΥγΥ OR* Ν^γ-Ν x? - 1 | ||||
| Związek. Nr | X1 j | X2 i | R4 | R5 |
| 146 : | OH | nh2 | H | H |
| 147 | H | nh2 | H | H |
| 148 | NH2 | H | H | H |
| 149 | OH | nh2 | o | |
| 150 | H | nh2 | 0 | V\>A^ |
| 151 | NH2 | H | Wp | 0 i |
| i 152 | nh2 | H | ^oxoA. | |
| | 153 | OH | NH2 | i >r-oAoA |
Związki o wzorze (1) według obecnego wynalazku mogą być wytworzone w procesie jak objaśniono niżej i stąd innym celem obecnego wynalazku jest dostarczenie takiego sposobu wytwarzania. Warunki procesu takie jak przykładowo reagenty, rozpuszczalniki, zasady, ilości stosowanych reagentów itp., nie są ograniczone do podanych niżej. Związek według obecnego wynalazku można także konwencjonalnie wytworzyć łącząc ewentualne różne drogi syntezy przedstawione w obecnym opisie lub znane w stanie techniki i takie połączenia mogą być łatwo prowadzone przez specjalistę.
Związek o wzorze (1) określony jak wyżej, według wynalazku można wytwarzać sposobem opisanym jak wyżej.
W powyższych wariantach (a) do (c) procesu wytwarzania związku o wzorze (1) reakcje mogą być prowadzone w rozpuszczalniku i w obecności zasady. Jako rozpuszczalnik można stosować jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej dimetyloformamid, dichlorometan, tetrahydrofuran, chloroform, 1-metylo-2-pirolidynon i dimetyloacetamid, a jako zasadę można wymienić jedną lub więcej zasad wybranych z grupy obejmującej wodorek sodu, węglan sodu, węglan potaPL 212 730 B1 su, kwaśny węglan sodu, kwaśny węglan potasu, t-butanolan potasu, amidek bis(trimetylosililo)wodoru, amidek sodu, węglan cezu i amidek bis(trimetylosililo)potasu. Kwas Lewisa, który może być stosowany w wariancie (b) procesu obejmuje trimetylosililohalidek. Dalej w wariancie procesu (c) dla 45 wprowadzenia grup R4 i R5 do związku o wzorze (1a), związek ten poddaje się reakcji tworzenia eteru z fluorowcoalkilem w obecności zasady lub traktuje się chlorkiem tionylu, chlorkiem oksalilu lub pięciochlorkiem fosforu dla wytworzenia pochodnej dichlorofosfonianowej, którą następnie poddaje się reakcji z odpowiednim alkoholem lub aminą uzyskując pożądany związek.
Związek fosfonianowy o wzorze (2) stosowany jako materiał wyjściowy w powyższym procesie jest nowym związkiem. Dlatego następnym celem obecnego wynalazku jest dostarczenie związku o wzorze (2).
Związek o wzorze (2), w którym Y oznacza O, R1 oznacza wodór, a każdy z R2, R3, R7 i R8 oznacza wodór lub alkil, to jest związek o poniższym wzorze (8), można otrzymać sposobem, w którym (i) etyloglikolan, którego grupa alkoholowa jest zabezpieczona reprezentowany wzorem (4):
ο
(4) 1 w którym P1 oznacza grupę zabezpieczającą grupę alkoholową, korzystnie benzyl (Bn), tetrahydropiranyl (THP), t-butylodifenylosilil (TBDPS) lub t-butylodimetylosilil (TBDMS), poddaje się reakcji z bromkiem etylomagnezowym [C2H5MgBr] lub odpowiednim bromkiem alkilomagnezowym albo chlorkiem alkilomagnezowym w obecności tetraizopropoksydem tytanowym [Ti(OiPr)4], (ii) uzyskany cyklopropanol reprezentowany poniższym wzorem (5):
w którym P1 określony jest jak wcześniej opisano, a każdy z R2', R3', R7' i R8' oznacza wodór lub alkil, poddaje się reakcji tworzenia eteru w obecności zasady ze związkiem reprezentowanym następującym wzorem (6):
w którym L, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, dla wytworzenia związku fosfonianowego reprezentowanego następującym wzorem (7):
w którym P1, P2', R3', R7', R8', R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, i (iii) grupę zabezpieczającą grupę alkoholową uzyskanego związku o wzorze (7) usuwa się i wprowadza się grupę odchodzącą dla uzyskania związku reprezentowanego poniższym wzorem (8):
w którym L, R2', R3', R7', R8', R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie.
2' 3'
Sposób wytwarzania najprostszego związku o wzorze (8) (to jest wszystkie podstawniki R2', R3', R7' i R8' oznaczają H) jest szczegółowo przedstawiony w następującym Schemacie Reakcji 1:
PL 212 730 B1
Schemat Reakcji 1
Specyficzne warunki reakcji powyższego procesu mogą być odniesione do następujących Przygotowań i Przykładów.
Dalej związek o wzorze (2) gdzie Y oznacza -CH2- a każdy z R1, R2, R3, R7 i R8 oznacza H, to jest związek o powyższym wzorze (11):
w którym L, R4 i R5 określono jak podano wyżej, można wytworzyć w procesie jak przedstawiono w poniższym Schemacie Reakcji 2:
Schemat Reakcji 2
Schemat Reakcji 2 jest szczegółowo objaśniony poniżej.
(i) Zgodnie ze znaną metodą (patrz. JOC, 1975, Vol.40, 2960- 2970), diaIkiIomalonian poddaje się reakcji z dihaloetanem uzyskując kwas malonowy, w którym grupa cyklopropylowa jest wprowadzona w pozycji 2.
(ii) Kwas malonowy redukuje się do związku diolowego, przy czym jedną z jego grup hydroksylowych zabezpiecza się odpowiednią grupą zabezpieczającą (P1 określona jak wyżej). Następnie drugą grupę hydroksylową utlenia się do grupy aldehydowej.
(iii) Otrzymany związek aldehydowy poddaje się reakcji z tetraalkilometylenodifosfonianem uzyskując pożądany związek fosfonianowy.
PL 212 730 B1 (iv) Tak otrzymany związek fosfonianowy poddaje się reakcji dla uzyskania związku niemające1 go wiązania nienasyconego, usuwa się grupę (P1) zabezpieczającą grupę alkoholową i wprowadza się grupę odchodzącą (L) otrzymując związek o wzorze (11).
Dalej związek o wzorze (2), w którym Y oznacza -N(CH3)-, a każdy z R1, R2, R3, R7 i R8 oznacza wodór, to jest związek o następującym wzorze (12):
w którym L, R4 i R5 są określone jak podano wyżej, można wytworzyć w procesie jak przedstawiony w poniższym Schemacie Reakcji 3:
Schemat Reakcji 3:
Schemat reakcji 3 jest szczegółowo objaśniony poniżej.
(i) Dietylo-1,1-cyklopropylodikarboksylan selektywnie hydrolizuje się dla otrzymania kwasu monokarboksylowego.
(ii) Grupę aminową wprowadza się do kwasu monokarboksylowego według znanej Reakcji Curtiousa (patrz: S.Linke, G.T.Tisue i W.Lowows ki, J.Am.Chem.Soc. 1967, 89, 6308).
2 (iii) Grupę aminową zabezpiecza się odpowiednio grupą zabezpieczającą [P2 może być karbaminianem lub innymi benzylowymi grupami zabezpieczającymi, albo grupą alkilową (metyl, etyl itp.)].
(iv) Przeciwną grupę estrową redukuje się do grupy hydroksylowej, którą następnie zabezpie1 cza się (P1 jest określona jak podano wyżej).
(v) Związek zabezpieczony grupami zabezpieczającymi poddaje się reakcji z jodkiem metylu w obecności wodorku sodu dla wprowadzenia grupy metylowej do grupy aminowej.
(vi) Grupę zabezpieczającą aminę następnie usuwa się, a uzyskany związek poddaje się reakcji z dialkilobromometylofosfonianem dla otrzymania żądanego związku fosfonianowego.
1 (vii) Grupę zabezpieczającą alkohol (P1) usuwa się z tak otrzymanego związku fosfonianowego i następnie wprowadza się grupę odchodzącą (L) dla uzyskania związku o wzorze (912).
Szczególne warunki reakcji powyższych procesów można odnieść do poniższych Przykładów Przygotowawczych i Przykładów.
Po zakończeniu reakcji uzyskany produkt można dalej oddzielać i oczyszczać za pomocą zwykłych procesów, takich jak przykładowo chromatografia, rekrystalizacja itp.
Związek o wzorze (1) według wynalazku może być skutecznie stosowany jako środek przeciwwirusowy. Dlatego następnym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji do leczenia chorób wirusowych, która obejmuje jako aktywny składnik związek o wzorze (1), jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, hydrat, solwat lub izomer, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
PL 212 730 B1
Gdy związek aktywny według obecnego wynalazku jest stosowany do celów klinicznych, jest korzystnie podawany w ilości rzędu ogólnie od 0,1 do 10000 mg, korzystnie od 0,5 do 100 mg na kg wagi ciała dziennie. Całkowita dzienna dawka może być podana jednorazowo, lub w kilku porcjach. Jednakże specyficzna dawka podawana pacjentowi może zmieniać się wraz ze stosowanym związkiem, wagą ciała, płcią lub stanem leczonego pacjenta, dietą, czasem lub sposobem podawania, szybkością wydalania, stosunkiem mieszania środka, ciężkością choroby leczonej itp.
Związek według wynalazku może być podawany w postaci iniekcji lub preparatów doustnych.
Iniekcje, przykładowo wodne lub olejowe sterylizowane zawiesiny do iniekcji, mogą być wytworzone zgodnie ze znaną procedurą z zastosowaniem odpowiednich środków dyspergujących, środków zwilżających lub środków zawieszających. Rozpuszczalniki, które mogą być stosowane do wytwarzania iniekcji obejmują wodę, płyn Ringer'a i izotoniczny roztwór NaCl, a także sterylizowany olej utrwalający może być dogodnie użyty jako rozpuszczalnik lub środowisko zawieszające. Każdy niepobudzający olej utrwalający, obejmujący mono-, di-gliceryd, może być stosowany do tego celu. Kwas tłuszczowy taki jak kwas oleinowy może być także użyty do iniekcji.
Jako stały preparat do podawania doustnego można wymienić kapsułki, tabletki, proszki, granulki itp. Korzystnie kapsułki i tabletki mogą być wymienione. Pożądane jest aby tabletki i pigułki były formowane jako preparaty powlekane. Stałe preparaty mogą być wytworzone przez mieszanie związku aktywnego o wzorze (1) według obecnego wynalazku z co najmniej jednym nośnikiem wybranym z grupy obejmującej nieaktywne rozcieńczalniki takie jak sacharoza, laktoza, skrobia itp., Iubrykantem takie jak stearynian magnezu, środek dezintegrujący i środek wiążący.
Gdy związek według obecnego wynalazku jest stosowany klinicznie dla uzyskania żądanego skutku przeciwwirusowego, związek aktywny o wzorze (1) może być podawany w połączeniu z jedną lub więcej substancji wybranych ze znanych środków przeciwnowotworowych lub przeciwwirusowych. Jako środki przeciwwirusowe lub przeciwnowotworowe, które mogą być podawane wraz ze związkiem według wynalazku. W taki sposób można wymienić 5-Fluorouracyl, Cisplatyna, Doksorubicyna, Taksol, Gemcitabina, Lamiwudyna, itp.
Preparaty zawierające związek według wynalazku nie są ograniczone do wymienionych wyżej lecz może stanowić każdą substancję użyteczną do leczenia lub zapobiegania chorobom nowotworowym lub wirusowym.
Obecny wynalazek będzie bardziej szczegółowo objaśniony za pomocą poniższych Przykładów i Doświadczeniach. Jednakże powinno być zrozumiałe, że Przykłady i Doświadczenia mają zmierzać do zilustrowania wynalazku, lecz w żaden sposób nie do ograniczenia zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d Przygotowawczy 1
Synteza 1-({[t-butyIo(difenylo)sililo]oksy}metylo)cyklopropanolu
Zgodnie z opisem w literaturze (patrz. Syn.Lett. 07, 1053-1054, 1999), tytułowy związek wytworzono jak następuje. 12 g (35 mmoli) -{[t-butylo(difenylo)siliło]oksy}octanu etylu rozpuszczono w 200 ml tetrahydrofuranu (THF) i dodano 2,2 ml tetraizopropanolanu tytanowego. Do mieszaniny powoli dodano 29,2 ml bromku etylomagnezowego (3,0 M w THF) i roztwór reakcyjny mieszano przez 12 h w temperaturze pokojowej. 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonu usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dwukrotnie 200 ml octanu etylu. Ekstrakt octanu etylu destylowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 11,4 g (wydaj. 100%) tytułowego związku jako biały stały produkt.
1H NMR (CDCI3) δ 0,44 (q, 2H), 0,78 (q, 2H), 1,09 (s, 9H), 3,67 (s, 2H), 7,41 (m, 6H), 7,70 (m, 4H)
ESI: 344 (M+NH4)+, C20H26O2Si
P r z y k ł a d Przygotowawczy 2
Synteza diizopropyIo-{[1-({[t-butyIo(difenyIo)siIiIo]-oksy}metyIo)cykIopropyIo]oksy}metyIofosfonianu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 1 (6,5 g) rozpuszczono w 10 mI dimetyIoformamidu (DMF), dodano 32 mI t-butanoIanu Iitu (1,0 M w THF) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny dodano 7,0 g bromometyIofosfonianu diizopropyIu, po czym temperaturę podniesiono do 40°C i całość mieszano przez 4 h. Dimetyloformamid (DMF) usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 40 mI nasyconego chIorku amonu i następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eIuent: octan etyIu/n-heksan=1/1,v/v) uzyskując 6,8 g (wydajn. 70%) tytułowego związku.
1H NMR (CDCI3) δ 0,53 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 1,07 (s, 9H), 1,29 (t, 12H), 3,78 (s, 2H), 3,98 (d, 6H), 4,75 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,67 (m, 4H).
PL 212 730 B1
P r z y k ł a d przygotowawczy 3
Synteza diizopropylo-{1-[(hydroksymetylo)cyklopropylo]oksy}etylofosfonianu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 2 (8,3 g) rozpuszczono w 100 ml metanolu, dodano 3,1 g fluorku amonu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w warunkach refluksu przez 2 h. Po zakończeniu reakcji metanol usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan/-metanol-20/1, v/v) uzyskując 3,6g (wydajn. 82%) tytułowego związku.
1H NMR (CDCI3) δ 0,60 (t, 2H), 0,87 (t, 2H), 1,28 (d, 12H), 2,5 (br, s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,83 (d, 2H), 4,82 (m, 2H)
ESI: 267 (M+1)+, C11H23O4P P r z y k ł a d przygotowawczy 4
Synteza {1-[(diizopropoksyfosforyIo)metoksy]cykIopropyIometyIometanosuIfonianu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 3 (1,5 g) rozpuszczono w 50 mI dichIorometanu, 0.85 mI tri etyIoaminy i dodano 0,84 g chlorku metanosulfonylu, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano nasycony chIorek amonu dIa zatrzymania reakcji. Produkt ekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt dichlorometanowy zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eIuent: octan etyIu/n-heksan=1/1, v/v) uzyskując 1,63 g (wydajn. 81%) tytułowego związku.
1H NMR (CDCI3) δ 0,77 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 1,32 (m, 12H), 3,10 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,71 (m, 2H)
P r z y k ł a d Przygotowawczy 5
Synteza diizopropyIo-{1-[(6-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonianu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 4 (430 mg) rozpuszczono w 18 mI dimetyIoformamidu, dodano 57,6 mg (60% czystości) wodorku sodu i 162 g adeniny i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w warunkach refIuksu przez 4 h. Nasycony chIorek amonu dodano dIa zatrzymania reakcji.
Produkt ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt octanu etylu destylowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eIuent: dichIorometan/metanol=20/1, v/v) uzyskując 201 mg (wydajn. 44%) tytułowego związku.
1H NMR (CDCI3) δ 0,86 (t, 2H), 1,01 (t, 2H), 1,24 (d, 6H), 1,34 (d, 6H), 3,86 (d, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,71 (m, 2H), 5,97 (br, s, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,58 (s, 1H)
ESI: 384 (M+1)+, C16H25N5O4P
P r z y k ł a d Przygotowawczy 6
Synteza ({1-[(2-amino-6-chIoro-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonianu diizopropyIu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 4 (1,64 g) rozpuszczono w 70 mI dimetyIoformamidu, 219 mg (60% czystości) wodorku sodu i dodano 773 mg 2-amino-6-chIoro-9H-puryny, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez 4 h ogrzewając w temperaturze do 80°C. Nasycony chlorek amonu dodano do zatrzymania reakcji. Produkt ekstrahowano octanem etyIu i ekstrakt octanu etylu destylowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol=2-/1, v/v) uzyskując 765 mg (wydajn. 50%) tytułowego związku.
1H NMR (CDCl3) δ 0,80 (t, 2H), 1,02 (t, 2H), 1,27 (d, 6H), 1,28 (d, 6H), 3,82 (d, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,68 (m, 2H), 5,13 (br, s, 2H), 8,15 (s,1H)
ESI: 418 (M+1)+, C16H25C1N5O4P
PL 212 730 B1
P r z y k ł a d Przygotowawczy 7
Synteza [(1{[5-metylo-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pirymidynylo]metylo}cyklopropylo)oksy]metylofosfonianu diizopropylu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 4 (118 mg) I tyminę poddano reakcji według tej znanej procedury jak w Przykładzie Przygotowawczym 6 uzyskując 26 mg (wydajn. 21%) tytułowego związku 1H NMR (CDCI3) δ 0,82 (t, 2H), 0,95 (t, 2H), 1,31 (m, 12H), 1,92 (s, 3H), 3,74 (d, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,71 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
ESI: 375 (M+1)+, C16H27N2O6P
P r z y k ł a d Przygotowawczy 8
Synteza 1-({[t-butyIo(difenyIo)siIiIo]oksy}metyIo)-2-metyIocykIopropanoIu
Zgodnie z opisem w Iiteraturze (patrz. Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999), tytułowy związek otrzymano jak niżej. 50 g (146 mmoIi) octanu 2-{[t-butyIo(difenyIo)siIiIo]oksy}etyIu rozpuszczono w 700 mI tetrahydrofuranu (THF) i dodano 30,0 mI tytanu tetraizopropanoIan. DO mieszaniny powoIi dodano 290 mI chIorku propyIomagnezowego (2.0 M w THF) w temperaturze -10°C i roztwór reakcyjny mieszano przez 12 h w temperaturze pokojowej. 200 mI nasyconego chIorku amonu dodano dIa zatrzymania reakcji. Tetrahydrofuran (THF) użyty jako rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dwukrotnie 2000 mI n-heksanu. Ekstrakt n-heksanu destyIowano pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 42 g tytułowego związku 1H NMR (CDCI3) δ 0,06 (t, 1H), 0,88 (dd, 2H), 0,97 (d, 3H), 1,09 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 2,78 (s, 1H),
3,70 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,70 (m,4H)
ESI: 363 (M+Na)+, C21H28O2Si
P r z y k ł a d Przygotowawczy 9
Synteza {[1-([t-butyIo(difenyIo)siIiIo]oksy}metyIo)-2-metyIocykIopropyIo]oksy}metyIofosfonianu diizopropyIu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 8 (4,2 g) poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie Przygotowawczym 2 uzyskując 3,3 g tytułowego związku.
1H NMR (CDCI3) δ 0,04 (t, 1H), 0,96 (dd, 1H), 0,97 (d, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,06 (s, 9H), 1,23 (t, 12 Η),
3,72 (d, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,98 (d, 1H), 4,75 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,68 (m, 4H)
P r z y k ł a d Przygotowawczy 10
Synteza diizopropyIo{1-[(hyddroksymetyIo)-2-metyIocykIopropyIo]oksy}metyIofosfonianu
PL 212 730 B1
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 9 (3,3 g) poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie Przygotowawczym 3 uzyskując 1,7 g tytułowego związku.
1H NMR (CDCI3) δ 0,03 (t, 1H), 0,95 (dd, 1H), 0,96 (m, 1H), 1,11 (d, 3H), 1,35 (d, 12H), 2,17 (br, s, 1H), 3,80 (d, 2H), 3,96 (d, 1H), 4,80 (m,2H)
ESI: 303 (M+Na)+, C12H225O4 P r z y k ł a d Przygotowawczy 11
Synteza diizopropyIo({1-[(6-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-2-metyIocykIopropyIo}oksy)metyIofosfonianu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 10 (1,5 g) rozpuszczono w 50 mI dichIorometanu, 0.85 mI trietyIoaminy, dodano 0,84 g chlorku metanosulfonylu i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Nasycony chlorek amonu dodano dla zakończenia reakcji. Produkt ekstrahowano dichIorometanem i ekstrakt dichIorometanowy zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość stosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
1H NMR (CDCI3) δ 0,42 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,32 (m,12H), 1,33 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,76 (m, 2H).
Tak uzyskany metanosuIfonian (430 mg) rozpuszczono w 18 mI dimetyIoformamidu i dodano 57,6 mg (60% czystości) wodorku sodu oraz 162 mg adeniny. Mieszaninę reakcyjną refluksowano ogrzewając przez 4h. Nasycony chlorek amonu dodano dla zatrzymania reakcji. Produkt ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt octanu zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eIuent: dichIorometan/-metanol=20/1, v/v) uzyskując 201 mg (wydajn. 44%) tytułowego związku.
1H NMR (CDCI3) δ 0,53 (t, 1H), 1,13 (d, 3H), 1,15 (m, 1H), 1,30 (m, 12H), 1,41 (m, 1H), 1,85 (br s, 2H), 3,81(m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 5,65 (br s, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,34 (s, 1H)
ESI: 398 (M+1)+, C17H28N5O4P
P r z y k ł a d Przygotowawczy 12
Synteza diizopropyIo({1-[2-amino-6-chIoro-9H-puryn-9-yIo)-metyIo]-2-metyIocykIopropyIo}oksy)metyIofosfonianu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 10 poddano reakcji zgodnie z tą samą procedurą jak w Przykładzie Przygotowawczym 11, z tym, że użyto 6-chIoroguanino(2-amino-6-chIoro-9H-purynę) zamiast adeniny, uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCl3) δ 0,47 (t, J=6,4 Hz, 1Η), 1,12 (m, 4H), 1,24 (dd, J=2,8 Hz, 6,4 Hz, 6H), 1,28 (t, J=6,0 Hz, 6H), 1,38 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 5,13 (brs, 2H), 8,15 (s, 1H)
ESI: 432 (M+1)+, C17H27C1N5)4P
P r z y k ł a d Przygotowawczy 13
Synteza diizopropyIo[(1{[5-metyIo-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pirydymidynyI]metyIo}-2-metyIocykIopropyIo)oksy]metyIofosfonianu
PL 212 730 B1 ο
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 10 poddano reakcji zgodnie z tą samą procedurą jak w Przykładzie Przygotowawczym 11, z tym, że użyto tyminę zamiast adeniny, uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCI3) δ 0,48 (t, 1H), 1,10 (m, 4H), 1,24 (dd, 6H), 1,28 (t, J=6H), 1,38 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
ESI: 389 (M+1)+, C17H29N2O6P
P r z y k ł a d Przygotowawczy 14
Synteza kwasu 1-(etoksykarbonyI)cykIopropanokarboksyIowego
OH
O O
DietyIo-1,1-cykIopropanodikarboksyIan (20 g) hydroIizowano w 1N NaOH (107 mI) i etanoIu (220 mI) przez 16 h, po czym etanol usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Pozostający materiał wyjściowy usunięto z zastosowaniem octanu etylu, a warstwę wodną zakwaszono za pomocą 1N HCI. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i destylowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek z wydajnością 94%.
1H NMR (CDCI3) δ 1,06 (t, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 4,21 (q, 2H)
ESI: 159 (M+1)+ C7H10O4
P r z y k ł a d Przygotowawczy 15
Synteza 1-{[(benzyIoksy)karbonyI]amino}-cykIopropanokarboksyIanu etyIu
Kwas karboksylowy wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 14 (16 g) rozpuszczono w dichIorometanie, wkropIono 10,8 mI chIorku oksaIiIu i dodano dwie kropIe dimetyIoformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h i destylowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 1,1-cyklopropanokarbonylochlorek etoksykarbonylu. Związek ten, nieoczyszczony, rozpuszczono w 30 ml dimetyloformamidu i uzyskany roztwór ochłodzono w wodzie z lodem. 36 g NaN3 dodano i reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 3 h. Roztwór reakcyjny ekstrahowano 100 mI wody i 200 ml dietyloeteru, po czym ekstrakt dieetyloeterowy zatężono uzyskując surowy związek, który oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym otrzymując związek azydowy.
1H NMR (CDCI3) δ 1,28 (t, 3H), 1,54 (m, 4H), 4,19 (q, 2H)
Do tak otrzymanego związku azydowego (13 g) wkropIono 11 mI aIkohoIu benzyIowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do IOOoC dzięki czemu reagenty energiczniej reagowały ze sobą z wydzielaniem gazu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez dalszą godzinę, ochłodzono do temperatury pokojowej i destylowano pod obniżonym ciśnieniem dla usuwania alkoholu benzylowego. Pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCI3) δ 1,19 (m, 5H), 1,54 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 5,15 (br s, 2H), 7,32 (m,5H)
P r z y k ł a d Przygotowawczy 16
Synteza 1-{[t-butyIo(difenyIosiIiIo)oksy]metyIocykIopropyIo}-(metyIo)karbaminianu benzyIu
PL 212 730 B1
Karboksylan wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 15 (13,2 g) rozpuszczono w dietyloeterze, do którego wkroplono powoli 1,3 g LiBH4 rozpuszczonego w dietyloeterze. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h, i 50 ml metanolu i wkroplono 5 ml 1N HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h, osad usunięto przez filtrację próżniową i rozpuszczalnik w filtracie usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując benzylo-1-(hydroksymetylo)-cyklopropylokarbaminian.
Ten związek (9,3 g) rozpuszczono w dichlorometanie i dodano kolejno 4,2 g imidazolu i 13,5 ml t-butylodifenylosililochlorku. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4h i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość ozyszczono na kolumnie z żęłem krzemionkowym uzyskując 1-({[t-butylo(difenylo)sililo]oksy}metylo)cyklopropylokarbaminian benzylu 1H NMR (CDCI3) δ 0,71-1,19 (m, 4H), 1,04 (s, 9H), 3,68 (br s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,25-7,45 (m, 11H), 7,62 (d, 4H).
Tak otrzymany karbaminian (5,5 g) rozpuszczono w THF, wkropIono 3,5 mI jodku metanu (MeJ), po czym dodano 1 g NaH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h po czym ekstrahowano 100 mI dietyIoeteru i 100 mI wody. Ekstrakt dietyloeterowy zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek 1H NMR (CDCI3) δ 0,78-0,84 (m, 4H), 1,03 (s, 9H), 3,03 (s, 3H), 3,55-3,80 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,24-7,45 (m, 11H), 7,61 (m, 4H)
P r z y k ł a d Przygotowawczy 17
Synteza diizopropyIo[1-({[t-butyIo(difenyIo)siIiIo]oksy}metyIo)cykIopropyIo)(metyIo)amino]metyIofosfonianu
Karbaminian otrzymany w Przykładzie Przygotowawczym 16 (1.0 g) rozpuszczono w etanoIu, dodano 100 mg 10% Pd/C i mieszaninę reakcyjną poddano uwodornianiu w atmosferze wodoru. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 1-({[t-butyIo(difenyIo)siIiIo]oksy}metyIo)-N-metylocyklopropanoaminę.
1H NMR (CDCI3) δ 0,.36 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,05 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 7,37-7,45 (m, 11H), 7,66 (d,4H).
Tak otrzymaną metylocyklopropanoaminę (1,0 g) rozpuszczono w dichlorometanie, do którego wkropIono 1,03 mI diizopropyIoetyIoaminy i 1,3 mI trifIuorometanosuIfonianu (diizopropyIofosforo)metyIu. Mieszanina reakcyjna reagowała podczas mieszania w temperaturze pokojowej przez 4 h, po czym ekstrahowano 100 mI dietyIoeteru i 100 mI wody. RozpuszczaInik w ekstrakcie dietyIooeterowym usuwano przez destylację pod obniżonnym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCI3) δ 0,42 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 1,25 (d, 6H), 1,30 (d, 6H), 2,62 (s, 3H),
3,25 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,68 (m, 2H), 7,39 (m, 6H), 7,65 (d,4H)
P r z y k ł a d Przygotowawczy 18
Synteza diizopropyIo(1-{[(6-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}(metyIo)amino)metyIofosfonianu
PL 212 730 B1
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 17 (0,32 g) rozpuszczono w metanoIu i wkropIono 1,5 g fluorku amonu. Mieszanina reakcyjna reagowała w warunkach mieszania w 60°C przez 24 h, po czym rozpuszczalnik usuwano przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując metyloaminodiizopropylometylofosfono 1,1-cykIopropanoetyIo aIkohoI.
1HNMR (CDCI3) δ 0,56 (m, 2H), 0,73 (m, 2H), 1,31 (m, 12H), 2,56 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 3,55 (s, 2H),
4,70 (m, 2H)
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładach Przygotowawczych 415 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCI3) δ 0,78 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 1,25 (m, 12Η), 2,35 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,68 (m, 2H), 5,13 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
ESI: 397 (M+1)+, C17H29N6O3P
P r z y k ł a d Przygotowawczy 19
Synteza diizopropyIo(1-{[(2-amino-6-chIoro-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}(metyIo)amino)metyIofosfonianu ci
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 17 (0.32 g) rozpuszczono w metanoIu i wkropIono 1,5 g fluorku amonu. Mieszanina reakcyjna reagowała w warunkach mieszania w 60°C przez 24 h, po czym rozpuszczaInik usuwano przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując metyloaminodiizopropylometylofosfono 1,1-cykIopropanoetyIo aIkohoI.
1H NMR (CDCI3) δ 0,56 (m, 2H), 0,73 (m, 2H), 1,31 (m, 12H), 2,56 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 3,55 (s, 2H),
4,70 (m, 2H)
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładach Przygotowawczych 4 i 6 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,79 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,26 (m, 12 Η), 2,38 (s, 3H), 2,76 (d, 2H, J=7Hz), 4,11 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 5,13 (m, 2H), 8,02 (s, 1H)
ESI: 431 (M+1)+, C17H28C1N6O3P
P r z y k ł a d Przygotowawczy 20
Synteza diizopropyIo[(1-{[5-metyIo-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pirymidynyIo]metyIo}cykIopropyIo)(metyIo)amino]metyIofosfonianu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 17 (0,32 g) rozpuszczono w metanoIu i wkropIono 1,5 g fluorku amonu. Mieszanina reakcyjna reagowała w warunkach mieszania w 60°C przez 24 h, po czym rozpuszczaInik usuwano przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując metyloaminodiizopropylometylofosfono 1,1-cykIopropanoetyIo aIkohoI.
1H NMR (CDCI3) δ 0,56 (m, 2H), 0,73 (m, 2H), 1,31 (m, 12H), 2,56 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,70 (m, 2H)
PL 212 730 B1
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładach Przygotowawczych 4 i 7 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCI3) δ 0,79 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,31 (m, 12H), 1,92 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,75 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 7,62 (S, 1H), 9,15 (s, 1H)
P r z y k ł a d Przygotowawczy 21
Synteza kwasu 1,1-cykIopropanodikarboksyIowego
W 50% NaOH 187 mI rozpuszczono 15 dietyIomaIonianu w temperaturze pokojowej. Dodano chIorek benzyIotrietyIoamoniowy (21,3 g) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 10 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano 1,2-dibromoetan (12,3 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez ponad 18 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną neutralizowano wkraplając stężony kwas siarkowy, po czym ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt destylowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 6,2 g tytułowego związku w postaci białego stałego produktu.
1H NMR (CDCI3) δ 1,88 (s, 4H)
P r z y k ł a d Przygotowawczy 22
Synteza [1-({[t-butyIo(difenyIo)siIiIo]oksy}metyIo)cykIopropyIo]metanoIu
Wodorek Iitowo-gIinowy (LAH) 15,3 g rozpuszczono w 39 g tetrahydrofuranu i powoIi wkropIono 11,7 g kwasu karboksylowego otrzymanego w Przykładzie Przygotowawczym 21 w temperaturze 0°C. Roztwór reakcyjny refluksowano przez 17 h. Reakcję zatrzymano dodając 10% HCI w temperaturze pokojowej i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt destylowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 8,2 g związku diolowego 1H NMR (CDCl3) δ 0,56 (s, 4H), 2,22 (s, 2H), 3,63 (s, 4H)
Tak otrzymany związek (400 mg) rozpuszczono w 112 ml THF, dodano 184 mg NaH I 1,16 g chlorku t-butylodifenylosililu (TBDPSCl) i uzyskaną mieszaninę refluksowano przez 6 h. Reakcję zatrzymano dodając 10 ml wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt destylowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując
1,1 g tytułowego związku 1H NMR (CDCl3) δ 0,33 (t, 2H), 0,48 (t, 2H), 1,23 (s, 9H), 3,59 (d, 4H), 7,42 (m, 6H), 7,68 (m, 4H)
P r z y k ł a d Przygotowawczy 23
Synteza dietylo (E)-2-[1-({[t-butylo(difenylo)sililo]oksy}metylo)cyklopropylo]etenylofosfonianu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 22 (2g) rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i dodano 1.03 g N-tlenku N-metylomorfoliny i 103 mg perrutenianu tetrapropyloamoniowego (TPAP) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano prze około 1 h w temperaturze pokojowej i reakcję zatrzymano przez dodanie 20 ml wody. Roztwór reakcyjny ekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 2,0 g związku aldehydowego.
1H NMR (CDCl3) δ 1,03 (s, 9H), 1,04 (t, 2H), 1,05 (t, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,37 (m, 6H), 7,64 (m, 4H), 9,10 (s, 1H)
PL 212 730 B1
Difosfonian tetraetyIometyIenu (1,7 g) rozpuszczono w 60 mI tetrahydrofuranu (THF). W temperaturze -78°C, dodano 264 mg NaH, uzyskaną mieszaninę mieszano przez 20 minut, a następnie dodano 1,9 g związku aldehydowego otrzymanego jak wyżej. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h i reakcję zakończono dodając 20 ml wody. Roztwór reakcyjny ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 2,32 g tytułowego związku 1H NMR (CDCI3) δ 0,76 (t, 2H), 0,81 (t, 2H), 1,04 (s, 9H), 1,31 (t, 6H), 3,71 (s, 2H), 4,05 (m, 4H),
5,70 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,64 (d4H)
ESI: 501 (M+1)+ C28H41O4Psi
P r z y k ł a d Przygotowawczy 24
Synteza 2-[1-(hydroksymetyIo)cykIopropyIo]etenyIfosfonianu dietyIu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 23 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie Przygotowawczym 3 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCI3) δ 0,76 (t, 2H), 0,81 (t, 2H), 1,04 (s, 9H), 1,31 (t, 6H), 3,71 (s, 2H), 4,05 (m, 4H),
5,70 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,64 (d, 4H)
ESI: 501 (M+1)+ C28H41O4Psi P r z y k ł a d Przygotowawczy 25
Synteza 2-{1-[(6-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}etenyIofosfonianu dietyIu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 24 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie Przygotowawczym 4 i 5 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCI3) δ 1,07 (t, 2H), 1,19 (t, 2H), 1,22 (t, 6H), 3,93 (s, 4H), 4,33 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,63 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 7,88 (S, 1H), 8,37 (s, 1H)
ESI: 352 (M+1)+ C15H22N5O3P P r z y k ł a d Przygotowawczy 26
Synteza 2-{1-[(2-amino-6-chIoro-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}etenyIfosfonianu dietyIu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 24 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie Przygotowawczym 4 i 6 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCI3) δ 1,06 (t, 2H), 1,15 (t, 2H), 1,23 (t, 6H), 3,93 (s, 4H), 4,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,59 (m, 1H), 6,58 (M, 1h), 7.81 (S, 1h) esi: 386 (M+1)+ C15H21C1N5O3P P r z y k ł a d Przygotowawczy 27
Synteza 2-(1-{[5-metyIo-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pirymidynyIo]metyIo}cykIopropyIo)etenyIofosfonianu dietyIu
PL 212 730 B1
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 24 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie Przygotowawczym 4 i 7 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCI3) δ 0,93 (t, 2H), 1,01 (t, 2H), 1,24 (t, 6H), 1,92 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,96 (m, 4H), 5,49 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
ESI: 343 (M+ 1)+ C15H23H23N2O5P P r z y k ł a d Przygotowawczy 28
Synteza 1) {[t-butyIo(difenyIo)siIiIo]oksy}metyIo)-2,2-dimetyIocykIopropanoIu
Zgodnie z opisem w odnośniku (patrz Syn. Lett. 07, 1053-1054,1999) tytułowy związek wytworzono jak niżej. 10 g (29 mmoIi) 2-{[t-butyIo(difenyIo)siIiIo]oksy}octanu etyIu rozpuszczono w 100 mI tetrahydrofuranu (THF) i dodano 6,0 mI tetraizopropoksydu tytanowego. Do mieszaniny powoIi dodano 37 ml bromku izobutylomagnezowego (2,0 M w THF) w temperaturze -10°C i reakcyjny roztwór mieszano przez 12 h w temperaturze pokojowej. 50 mI nasyconego chIorku amonu dodano dIa zatrzymania reakcji. Tetrahydrofuran (THF) stosowany jako rozpuszczalnik usuwano przez destylację pod obniżonym i roztwór reakcyjny ekstrahowano dwukrotnie 500 ml n-heksanem. N-heksanowy ekstrakt rozcieńczono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 5,0 g tytułowego związku.
1H NMR (CDCl3) δ 0,25 (d, 1H), 0,51 (d, 2H), 0,99 (s, 3H), 1,07 7,70 (m, 4H)
ESI: 355 (M+1)+, C22H30O2Si
P r z y k ł a d Przygotowawczy 29
Synteza {[1-({[t-butylo(difenylo)sililo]oksy}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]oksy}metylofosfonianu diizopropylu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 28 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie Przygotowawczym 2 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCl3) δ 0,29 (d, 1H), 0,60 (d, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 3,71 (d, 1H),3,91 (d, 1H), 7,41 (m, 6H), 4,72 (m, 2H), 7,41 (m, 6H), 7,657 (m, 4H)
ESI: 519 (M+1)+, C28H43O5PSi P r z y k ł a d Przygotowawczy 30
Synteza diizopropylo{1-[(hydroksymetylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]oksy}metylofosfonianu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 29 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie Przygotowawczym 3 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCl3) δ 0,39 (d, 1H), 0,59 (d, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,33 (d, 12H), 3,76 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,76 (m, 2H)
ESI: 295 (M+1)+, C12H27O4P
P r z y k ł a d Przygotowawczy 31
Synteza ({1-[6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2,2-dimetylocyklopropylo}oksy)metylofosfonianu diizopropylu
PL 212 730 B1
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 30 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie Przygotowawczym 11 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,62 (d, J=5,9 Hz, 1H), 0,81 (d, J=5,9 Hz, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,23 (m, 15H), 3,72 (dd, J=15,1, 11,0 Hz, 1H), 3,85 (dd, J=15,1, 5,5 Hz, 1H), 4,28 (d, J=15,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J=15,1 Hz, 1H), 4,68 (m, 2H), 5,79 (bs, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,32 (s, 1H)
ESI: 412 (M+1)+, C18H30N5O4P
P r z y k ł a d Przygotowawczy 32
Synteza ({1-[(2-amino-6-jodo-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2,2-dimetylocyklopropylo}oksy)metylofosfonianu diizopropylu
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 30 poddano reakcji zgodnie z tą samą procedurą jak w Przykładzie Przygotowawczym 12 z tym, że 6-jodoguaninę (2-amino-6-chloro-9H-purynę) użyto zamiast 6-chloroguaniny, uzyskując tytułowy związek 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,58 (d, J=6,4 Hz, 1H), 0,80 (d, J=6,4 Hz, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,24 (m, 8H), 3,72 (dd, J=13,0, 11,0 Hz, 1H), 3,88 (dd, J=13,0, 0,3 Hz, 1H), 4,08 (d, J=15,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J=15,1 Hz, 1H), 4,67 (m, 2H), 5,05 (bs, 1H), 8,10 (s, 1H),
ESI: 538 (M+ 1)+, C18H29IN5O4P
P r z y k ł a d Przygotowawczy 33
Synteza (1{[5-metylo-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pirymidynyIo]metylo}-2,2-dimetylocyklopropylo)-
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 30 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie Przygotowawczym 13 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCl3) δ 0,58 (d, 1H), 0,80 (d, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,24 (dd, 6H), 1,28 (t, 6H), 1,58 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,67 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
ESI: 403 (M+1)+, C18H31N2O6P P r z y k ł a d Przygotowawczy 34
Synteza 1-[1-({[t-butylo(difenylo)sililo]oksy}metylo)cyklopropylo]-1-metylo alkoholu
g związku wytworzonego w Przykładzie Przygotowawczym 22 rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu. 3,0 g N-tlenku n-morfoliny i dodano 103 mg peruretanianu tetrapropyloamoniowego (TPAP) w pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano prze około 1 h w temperaturze pokojowej i zamrożono dodając 20 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 6.0 g związku aldehydowego, który stosowano do następnej reakcji bez oczyszczania.
5,23 g aldehydu rozpuszczono w 350 ml THF. Roztwór ochłodzono do temperatury -78°C i do tego roztworu powoli dodano 10,3 ml bromku metylomagnezowego (3,0 M roztwór), po czym mieszaPL 212 730 B1 no prze 1 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zamrożono przez dodanie 0,5 mI wody i 0,5 ml metanolu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (elunet: etylooctan/n-heksan=1/8, v/v) do 3,57 g tytułowego związku.
1H NMR (CDCI3) δ 0,22 (m, 1H), 0,39 (m, 2H), 0,61 (m, 1H), 1,06 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,9 (d, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,64 (m, 6H)
P r z y k ł a d Przygotowawczy 35
Synteza (E)-2-1-[1-({[t-butyIo(difenyIo)siIiIo]oksy}metyIo)cykIopropyIo]-1-propenyIofosfonianu dietyIu g związku wytworzonego w Przykładzie Przygotowawczym 34 rozpuszczono 10 mI dichIorometanu i dodano 2,1 g N-tIenku n-morfoIiny i 209 mg. perrutenianu tetrapropyIoamoniowego (TPAP) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 1 h dodano w temperaturze pokojowej i zamrożono dodając 20 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 4,0 g związku, który wszedł do następnej reakcji bez oczyszczania. Dodano difosfonian tetraetyIometyIenu (2,7 g) rozpuszczono w 30 mI tetrahydrofuranu (THF) w 78°C i 4 mI n-butylolitu. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 20 minut, po czym dodano 1,0 g związku ketonowego jak otrzymany wyżej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h i reakcję zatrzymano dodając 20 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując 654 mg tytułowego związku.
1H NMR (CDCI3) δ 0,58 (m, 1H), 0,69 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 1,20 (t, 6H), 2,09 (d, 3H), 3,59 (s, 2H), 4,05 (m, 4H), 5,61 (d, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,63 (d, 4H)
P r z y k ł a d 1
Synteza kwasu ({1-[(6-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonowego (związek 1)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 5 (159 mg) rozpuszczono w 15 mI dichIorometanu, dodano 1,27 g bromku trimetylosililu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w warunkach refIuksu przez 18 h. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną ekstrahowano wodą i wodny ekstrakt destylowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) uzyskując 0,89 g (wydajn. 90%) tytułowego związku w postaci białego proszku.
1H NMR (MeOH-d4) δ 1,02 (d, 4H), 3,95 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,55 (s, 1H)
ESI: 300 (M+1)+, C10H14N5O4P
P r z y k ł a d 2
Synteza piwaIanu 3-[({1-[(6-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIo]-8,8-dimetyIo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-385-fosfanon-1-ylu (związek 2)
Tytułowy związek otrzymano według metody znanej z publikacji J.Med.Chem. 37 (12), 1857 (1994) i USP 5,663,159 (1998)
Związek wytworzony w Przykładzie 1 (1,00 g) rozpuszczono w 150 mI bezwodnego dimetyIoformamidu i 2,08 g (7,32 mmoIi) N,N'-dicykIoheksyIo-4-morfoIinokarboksyamidyny i dodano 2,75 g (18,3 mmoli) piwalanu chlorometylu. Gdy mieszanina reakcyjna stała się homogeniczna po około 1 h, mieszano ją przez 5 dni w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny filtrowano, filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość frakcjonowano z 50 mI wody i 50 mI toIuenu dIa oddzieIenia warstwy organicznej. Warstwę wodną ekstrahowano 2 x z 50 ml toluenu. Połączone warstwy organiczne zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową (eIuent: metanoI/dichIorometan=1/20, v/v) uzyskując 0,59 g (wydajn. 32%) tytułowego związku w postaci stałej białej substancji.
1H NMR (500 MHZ, CDCI3) δ 0,91 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,20 (m, 18H), 1,90 (br s, 2H), 3,90 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,65 (m, 4H), 8,14 (s, 1H), 8,31 (s, 1H)
ESI: 528 (M+1)+, C22H34N5O8P
PL 212 730 B1
P r z y k ł a d 3
Synteza kwasu ({1-[(2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonowego (związek 3)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 6 (73 g) poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 46 mg (wydajn. 80%) tytułowego związku w postaci stałej białej substancji.
1H NMR (MeOH-d4) δ 1,00 (s, 2H), 1,07 (s, 2H), 3,94 (d, 2H), 4,52 (s, 2H), 9,50 (s, 1H)
P r z y k ł a d 4
Synteza kwasu ({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowego (związek 5)
Związek wytworzony w Przykładzie 3 (41 mg) rozpuszczono 25 ml 2N kwasu chlorowodorowego i ogrzewano pod obniżonym ciśnieniem przez 6 h. Wodę usuwano przez destylację pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 37 mg (wydajn. 95%) tytułowego związku w postaci białego stałego produktu.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,98 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 9,20 (s, 1H)
ESI: 316 (M+1)+, C10H14N5O5P
P r z y k ł a d 5
Synteza kwasu ({1-[2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonowego (związek 9)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 6 (150 mg) rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu, dodano 15 mg 5% pallad/węgiel i związek redukowano przy ciśnieniu wodoru 1 atm przez 18 h. Po zakończeniu reakcji pallad/węgiel usuwano przez filtrację próżniową i filtrat destylowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol=20/1, v/v) uzyskując 130 mg związku diizopropylowego (ESI: 384 (M+1)+, C16H26N5O4P). Związek ten potraktowano bromkiem trimetylosililu według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 91 mg (wydajn. 90%) tytułowego związku.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,94 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 3,93 (d, 2H), 4,40 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)
ESI: 300 (M+1)+, C10H14N5O4P
P r z y k ł a d 6
Synteza piwalanu 3-[({1-[2-amino-9H-puryn-9-ylu)metylo]cyklopropylo}oksy)metylo]-8,8-dimetylo5
-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-385-fosfanon-1-ylu (związek 10)
Związek wytworzony w Przykładzie 5 poddano obróbce według tej samej procedury jak w Przykładzie 2 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCl3-d4) δ 0,90 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 1,20 (m, 18H), 3,96 (d, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,65 (m, 4H), 8,03 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)
ESI: 528 (M+1)+, C22H34N5O8P
P r z y k ł a d 7
Synteza kwasu ({1-[(2-amino-6-cyklopropyloamino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonowego (związek 11)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 6 (200 mg) rozpuszczono w 20 ml etanolu, dodano 53 ml trietyloaminy i 82 mg cyklopropyloaminy i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w warunkach refluksu przez 18 h. Dodano wodę dla zatrzymania reakcji i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol=20/1, obj./obj.) uzyskując 178 mg (wydaj. 85%) związku diizopropylowego.
1H NMR (CDCl3) δ 0,59 (t, 2H), 0,83 (m, 4H), 1,00 (t, 2H), 1,24 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 3,0 (brs, 1H), 3,80 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,71 (brs, 2H), 5,71 (s, 1H), 7,68 (s, 1H)
Tak otrzymany związek poddano reakcji z bromkiem trimetylosililu według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 128 mg (wydajn. 90%) tytułowego związku.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,86 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 2,90 (br s, 1H), 3,93 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 8,43 (br s, 1H)
ESI: 355 (M+1)+, C13H19N6O4P
P r z y k ł a d 8
Synteza kwasu ({1-[(2-amino-6-etyloamino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonowego (związek 13)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 6 (115 mg) rozpuszczono w 20 ml etanolu, dodano 31 ml trietyloaminy i 0,07 ml etyloaminy i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w warunkach refluksu przez 18 h. Dodano wodę dla zatrzymania reakcji i produkt ekstrahowano octanem
PL 212 730 B1 etylu. Ekstrakt octanu etylu zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eIuent: dichIorometan/metanoI=20/1, obj./obj.) uzyskując 178 mg (wydaj. 85%) związku diizopropylowego.
1H NMR (CDCI3) δ 0,82 (m, 2H), 1,00 (m, 2H), 1,24 (d, 6H), 1,27 (t, 3H), 1,29 (d, 6H), 3,60 (brs, 2H), 3,81 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,65 (m,4H), 5,50 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H)
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 75 mg (wydajn, 90%) tytułowego związku.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,89 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), 3,59 (br s, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 9,95 (br s, 1H)
P r z y k ł a d 9
Synteza kwasu [(1-{[2-amino-6-(dimetyIoamino)-9H-puryn-9-yIo]metyIo}cykIopropyIo)oksy]metyIofosfonowego (związek 15)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 6 (115 mg) rozpuszczono w 20 mI etanoIu, dodano 38,6 mI trietyIoaminy i 1,74 mI N,N-dimetyloaminy, po czym uzyskaną mieszaninę ogrzewano w warunkach refIuksu przez 18 h. Dodano wodę dla zatrzymania reakcji i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eIuent: dichIorometan/metanoI=20/1, obj./obj.) uzyskując 119 mg (wydaj. 81%) związku diizopropylowego.
1H NMR (CDCI3) δ 0,75 (t, 2H), 0,93 (t, 2H), 1,16 (d, 6H), 1,22 (d, 6H), 3,3 (brs, 6H), 3,74 (d, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,69 (brs, 2H), 7,68 (s, 1H)
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 86 mg (wydajn, 90%) tytułowego związku.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,89 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 3,30 (br s, 6H), 3,90 (d, 2H), 4,37 (s, 2H), 7,92 (br s, 1H)
ESI: 343 (M+1)+, C12H19N6O4P
P r z y k ł a d 10
Synteza kwasu [(-{[2-amino-6-(izopropyIoamino)-9H-puryn-9-yIo]metyIo}cykIopropyIo)oksy]metyIofosfonowego (związek 17)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 6 (133 mg) rozpuszczono w 20 mI etanoIu, dodano 0,049 mI trietyIoaminy i 0,082 ml izopropyloaminy i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w warunkach refIuksu przez 18 h. Dodano wodę dla zatrzymania reakcji i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eIuent: dichIorometan/metanol=20/1, obj,/obj,) uzyskując 95 mg (wydaj. 68%) związku di izopropylowego.
1H NMR (CDCI3) δ 0,83 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 1,28 (m, 18H), 3,79 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,60 (br s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,70 (m, 2H), 5,40 (br s, 1H), 7,77 (s, 1H)
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 72 mg (wydajn, 91%) tytułowego związku.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,89 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 1,34 (d, 6H), 3,30 (br s, 1H), 3,90 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 8,01 (br s, 1H)
ESI: 357 (M+1)+, C12H19N6O4P
P r z y k ł a d 11
Synteza kwasu ({1-[(2,6-diamino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonowego (związek 19)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 4 (246 mg) i 2,6-diaminopuryny poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie Przygotowawczym 5 uzyskując 78,5 mg (wydajn. 29%) związku diizopropylowego.
1H NMR(CDCI3) δ 0,85 (t, 2H), 1,00 (t, 2H), 1,25 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 1,83 (brs, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,68 (m, 2H), 5,39 (d, 2H), 7,85 (s, 1H)
ESI: 399 (M+1)+, C16H27N6O4P
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 72 mg (wydajn, 91%) tytułowego związku.
1H NMR (DMSO-d6 + CF3COOH) δ 0,70 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 3,58 (d, 2H), 4,21 (s, 2H), 8,16 (br s, 1H)
ESI: 315 (M+1)+, C10H15N6O4P
PL 212 730 B1
P r z y k ł a d 12
Synteza kwasu ({1-[(2-amino-6-etoksy-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonowego (związek 23)
Pochodną 6-chloroguaniny wytworzoną w Przykładzie Przygotowawczym 6 (100 mg) rozpuszczono w 10 mI etanoIu, dodano 32 mI trietyIoaminy i 53 mg metanolanu sodu, uzyskaną mieszaninę ogrzewano w warunkach refIuksu przez 4 h. Dla zatrzymania reakcji dodano wodę (10 mI) i produkt ekstrahowano dichlorometanem. Reakcję zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując związek w którym pozycja 6 guaniny jest podstawiona grupą etoksylową.
1H NMR (CDCI3) δ 0,83 (t, 2H), 1,00 (t, 2H), 1,24-1,28 (m, 12 Η), 1,45 (t, 3H), 3,82 (d, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,76 (w, 2H), 7,90 (s, 1H)
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,99 (t, 2H), 1,06 (t, 2H), 1,48 (t, 3H), 3,91 (d,2H), 4,51 (s,2H), 4,65 (m, 2H), 9,18 (s, 1H)
ESI: 344 (M+1)+, C12H18N5O5P
P r z y k ł a d 13
Synteza kwasu ({1-[(2-amino-6-metyIo-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonowego (związek 25)
Kolbę o pojemności 10 ml suszono w próżni i wprowadzono porcjami 53 mg (0,238 mmoIa) bromku cynku w atmosferze wodoru. WkropIono 2 ml suchego tetrahydrofuranu, temperaturę obniżono do -78, dodano 0,08 mI (20,238 mmoli) bromku metylomagnezowego i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 h. Po ogrzaniu się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, dodano porcjami około 10% moI tetrakistrifenyIofosfinopaIIadu. Do powyższego roztworu reakcyjnego dodano kroplami 50 mg (0,119 mmola) związku wytworzonego w Przykładzie Przygotowawczym 6 w 1 mI tetrahydrofuranu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano przez 1 h. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu, po czym warstwę organiczną zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (eIuent: chIorek metyIenu/metanoI=90/10, v/v) uzyskując 20 mg (wydajn. 42%) związku diizopropylowego, 1H NMR (MeOH-d4) δ 0,95 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 1,17 (d, 6H), 1,23 (d, 6H), 2,59 (s, 3H), 4,02 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,59 (m, 2H), 8,12 (s, 1H)
ESI: 398 (M+1)+, C17H28N5O4P
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 8,0 mg (wydajn, 50%) tytułowego związku.
1H NMR (D2O) δ 0,87 (m, 2H), 1,02 (m,2H), 3,79 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 8,25 (s, 1H)
P r z y k ł a d 14
Synteza kwasu [(1{[5-metyIo-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pirymidynyIo]metyIo}cykIopropyIo)oksy]metylofosfonowego (Związek 31)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 7 (19 mg) poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 14 mg (wydajn, 95%) tytułowego związku, ESI: 291 (M+1)+, C10H11N2O6P 1H NMR (MeOH-d4) δ 0,82 (t, 2H), 0,97 (t, 2H), 1,87 (s, 3H), 3,83 (d,2H), 3,97 (s,2H), 7,55 (s, 1H).
P r z y k ł a d 15
Synteza kwasu [(1-{[2-amino-6-(4-morfoIinyIo)-9H-puryn-9-yIo]metyIo}cykIopropyIo)oksy]metyIofosfonowego (związek 37)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 6 (134 mg) rozpuszczono w 20 mI etanoIu, dodano 0,049 mI trietyIoaminy i 0,085 ml morfoliny i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w warunkach refIuksu przez 18 h. Dodano wodę dla zatrzymania reakcji i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na koIumnie z żelem krzemionkowym (eIuent: dichIorometan/metanoI=20/1, obj,/obj,) uzyskując 66 mg (wydaj. 44%) związku diizopropylowego.
1H NMR (CDCI3) δ 0,83 (m, 2H), 0,99 (m, 2H), 1,24 ((d, 6H), 1,30 (d, 6H), 3,79 (m, 6H), 4,18 (s, 2H), 4,21 (br s, 4H), 4,67 (*m, 2H), 4,80 (br s, 2H), 7,78 (s, 1H)
ESI: 469 (M+1)+, C20H33N6O5P
PL 212 730 B1
Tak otrzymany związek poddano reakcji bromkiem trimetylosililu według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 49 mg (wydajn, 91%) tytułowego związku.
1HNMR (MeOH-d4) δ 0,89 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4,40 (br s, 6H), 7,87 (s, 1H)
ESI: 3 84(M+1)+, C14H21N6O5P
P r z y k ł a d 16
Synteza kwasu [(1-{[2-amino-6-(1-piperydynyIo)-9H-puryn-9-yIo]metyIo}cykIopropyIo)oksy]metyIofosfonowego (związek 39)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 6 (154 mg)rozpuszczono w 20 mI etanoIu, dodano 0,049 mI trietyIoaminy i 0,11 ml piperydyny i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w warunkach refIuksu przez 18 h. Dodano wodę dla zatrzymania reakcji i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eIuent: dichIorometan/metanoI=20/1, obj./obj.) uzyskując 123 mg (wydaj, 72%) związku di izopropylowego.
1H NMR (CDCI3) δ 0,80 (m, 2H), 0,99 (m, 2H), 1,22 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 1,63 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,14 (s, 6H), 4,54 (br s, 2H), 4,65 (m, 2H), 7,72 (s, 1H)
ESI: 467 (M+1)+, C21H35N6O4P
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 87 mg (wydajn, 91%) tytułowego związku.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,89 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 3,90 (d, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,43 (br s, 4H), 7,89 (s, 1H)
ESI: 383 (M+1)+, C15H23N6O4P
P r z y k ł a d 17
Synteza kwasu [(1-{[2-amino-6-(4-metyIo-1-piperazynyIo)-9H-puryn-9-yIo]metyIo}cykIopropyIo)oksy]metyIofosfonowego (związek 41)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 6 (128 mg) rozpuszczono w 20 mI etanoIu, dodano 0,10 mI 4-metyIo-1-piperazyny i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w warunkach refluksu przez 18 h. Dodano wodę dla zatrzymania reakcji i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eIuent: dichIorometan/metanoI=20/1, obj./obj.) uzyskując 123 mg (wydaj, 83%) związku di izopropylowego.
1H NMR (CDCI3) δ 0,80 (m,2H), 0,98 (m, 2H), 1,21 (d, 6H), 1,27 (d,6H), 2,30 (s,3H), 2,48 (m, 4H), 3,78 (d, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,22 (br s, 4H), 4,57 (s, 2H), 4,66 (m, 2H), 7,73 (s, 1H)
ESI: 482 (M+1)+, C21H36N7O4P
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 87 mg (wydajn. 85%) tytułowego związku.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,89 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 3,91 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,89 (m, 2H), 5,70 (br, 2H), 7,91 (s, 1H)
ESI: 398 (M+1)+, C15H24N7O4P
P r z y k ł a d 18
Synteza kwasu [(1-{[2-amino-6-(1-piroIidynyIo)-9H-puryn-9-yIo]metyIo}cykIopropyIo)oksy]metyIofosfonowego (związek 43)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 6 (122 mg) rozpuszczono w 20 mI etanoIu, dodano 0,07 ml pirolidyny i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w warunkach refluksu przez 18 h. Dodano wodę dla zatrzymania reakcji i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eIuent: dichIorometan/metanoI=20/1, obj./obj.) uzyskując 110 mg (wydaj, 83%) związku diizopropylowego.
1H NMR (CDCI3) δ 0,78 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 1,20 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,00 (br s, 4H), 3,60 (br 3H, 3,78 (d, 2H), 4,09 (br, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,63 (m, 2H), 7,69 (s, 1H)
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując 72 mg (wydajn. 91%) tytułowego związku.
1H NIR (MeOH-d4) δ 0,94 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,91 (d, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,70 (br, 2H), 8,42 (s, 1H)
ESI: 369 (M+1)+, C14H21N6O4P
PL 212 730 B1
P r z y k ł a d 19
Synteza 3-metyIobutanianu 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIo]5
-9-metyIo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-385-fosfadec-1-ylu (związek 74)
Związek wytworzony w Przykładzie 5 (100 mg) rozpuszczono w dimetyIoformamidzie (2 mI) i poddano reakcji z chIorometyIo-3-metyIobutanoanem w obecności trietyloaminy (3 równoważ.) w temperaturze pokojowej przez 24 h. Uzyskany produkt oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek z wydaj. 41%.
1H NMR (CDCI3) δ 0,89 (t, 2H), 0,94 (d, 12Η), 1,04 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,22 (d, 4H), 3,97 (d, 2H), 4,23 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,65 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)
ESI: 527 (M+1)+, C23H35N4O8P
P r z y k ł a d 20
Synteza butanianu 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIo]-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-385-fosfadec-1-yIu (związek 75)
Związek wytworzony w Przykładzie 5 poddano reakcji z butanianem chlorometylu według procedury z Przykładu 19 w temperaturze pokojowej przez 24 h. Uzyskany produkt oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek z wydajnością 24%.
1H NMR (CDCI3) δ 0,88 (t, 2H), 0,92 (d, 6H), 1,60 (m, 4H), 2,32 (t, 4H), 3,96 (d, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,00 (s, 2H),m 5,62 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 8,68 (s, 1H)
ESI: 499 (M+1)+, C21H31N4O8P
P r z y k ł a d 21
Synteza 2-metyIopropanianu 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIo]5
-8-metyIo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-385-fosfanon-1-ylu (związek 78)
Związek wytworzony w Przykładzie 5 poddano reakcji z izobutanianem chlorometylu według procedury z Przykładu 19 w temp. przez 24 h. Uzyskany produkt oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek z wydajnością 21%.
1H NMR (CDCI3) δ 0,84 (t, 2H), 0,97 (t, 2H), 1,11 (d, 12H), 2,52 (m, 2H), 3,91 (d, 2Η), 4,16 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,58 (m, 4Η), 7,96 (s, 1H), 8,61 (s, 1H)
ESI: 499 (M+1)+, C21H31N4O8P
P r z y k ł a d 22
Synteza piroIidynokarboksyIanu 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIo]-3,7-diokso-7-(1-piroIidynyIo)-2,4,6-trioksa-385-fosfahept-1-ylu (związek 80)
Związek wytworzony w Przykładzie 5 poddano reakcji z 1- piroIidynokarboksyIanem chIorometylu według procedury z Przykładu 19 w temperaturze przez 24 h. Uzyskany produkt oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek z wydajnością 35%.
1H NMR (CDCI3) δ 0,82 (t, 2H), 0,97 (m, 8H), 0,98 (t, 2H), 1,57 (d, 4H), 2,26 (t, 4H), 3,91 (d, 2H), 4,16 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,57 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,62 (s, 1H)
ESI: 553 (M+1)+, C23H33N6O8P
P r z y k ł a d 23
Synteza 1-piperydynyIokarboksyIanu 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)5 metyIo]-3,7-diokso-7-(1-piperydynyIo)-2,4,6-trioksa-385-fosfahept-1-ylu (związek 81)
Związek wytworzony w Przykładzie 5 poddano reakcji z 1-piperydynkarboksyIanem chIorometylu według procedury z Przykładu 19 w temp, przez 24 h. Uzyskany produkt oczyszczano na koIumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek z wydajnością 39%.
1H NMR (CDCI3) δ 0,86 (t, 2H), 1,02 (t, 2H), 1,47-1,58 (br m, 12H), 3,40 (br m, 8H), 3,99 (d, 2H), 4,22 (s,2H), 5,00 (s,2H), 5,69 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 8,67 (s, 1H)
ESI: 581 (M+1)+, C25H37N6O8P
P r z y k ł a d 24
Synteza 4-morfoIinokarboksyIanu 3-[({-1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)5 metyIo]-7-(4-morfoIinyIo)-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-385-fosfahept-1-ylu (związek 82)
Związek wytworzony w Przykładzie 5 poddano reakcji z 4-morfoIinokarboksyIanem chIorometyIu według procedury z Przykładu 19 w temperaturze przez 24 h. Uzyskany produkt oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek z wydajnością 40%.
1H NMR (CDCI3) δ 0,89 (t, 2H), 1,03 (t, 2H), 1,03 (t, 2H), 3,47 (br m, 8H), 3,65 (br m, 8H), 4,00 (d, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,70 (m, 4H), 8,07 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)
ESI: 586 (M+1)+, C23H33N6O10P
PL 212 730 B1
P r z y k ł a d 25
Synteza kwasu {[1-({2-amino-6-[(4-metylofenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)cyklopropylo]oksy]metylofosfonowego (związek 66)
Pochodną 6-chloroguaniny wytworzoną w Przykładzie Przygotowawczym 6 (4,86 g) rozpuszczono w 85 ml metanolu i 1,4 g trietyloaminy i dodano 2,9 g 4-metylotiokrezolu.
Mieszanina reakcyjna reagowała w warunkach refluksu przez 24 h. Reakcję zatrzymano dodając 20 ml wody, a metanol usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem i oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując związek, w którym pozycja 6 guaniny jest podstawiona przez grupę 4-metylofenylotio.
1H NMR (CDCl3) δ 0,84 (t, 2H), 1,02 (t, 2H), 1,25-1,31 (m, 12H), 2,40 (s, 3H), 4,20 (d, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,00 (s, 1H)
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1, po czym rekrystalizowano z mieszaniny metanol-dietyloeter (1/20, obj./obj.) uzyskując tytułowy związek 1H NMR (MeOH-d4) δ 0,98 (t, 2H), 1,06 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (d,2H), 9,05 (s, 1H)
ESI: 421 (M+1)+, C18H21N4O4PS
P r z y k ł a d 26
Synteza piwalanu 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metylofenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)cyklopropylo]5 oksy}metylo)-8,8-dimetylo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-385-fosfanon-1-ylu (związek 68)
Kwas metylofosfonowy wytworzony w Przykładzie 25 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 2 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR(CDCl3) δ 0,82 (t, 2H), 0,98 (t, 2H), 1,18 (s, 18H), 2,36 (s, 3H), 3,93 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,60 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,88 (s, 1H)
ESI: 649 (M+1)+, C30H41N408PS
P r z y k ł a d 27
Synteza kwasu {[1-({2-amino-6-[(4-metoksyfenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)cyklopropylo]oksy}metylofosfonowego (związek 96)
Pochodną 6-chloroguaniny wytworzoną w Przykładzie Przygotowawczym 6 (4,86 g) rozpuszczono w 85 ml metanolu i 1,4 g trietyloaminy i dodano 2,9 g 4-metoksytiokrezolu. Mieszanina reakcyjna reagowała w warunkach refleksu przez 24 h, Reakcję zatrzymano dodając 20 ml wody, a metanol usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem i oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując związek, w którym pozycja 6 guaniny jest podstawiona przez grupę 4-metoksyfenylotio.
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1, po czym rekrystalizowano z mieszaniny metanol-dietyloeter (1/20, obj./obj.) uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,77 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 8,09 (s, 1H)
ESI: 438 (M+1)+, C17H20N5O5PS
P r z y k ł a d 28
Synteza kwasu {[1-({2-amino-6-[{4-nitrofenylo}sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)cyklopropylo]oksy}metylofosfonowego (związek 95)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 6 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 27 z tym, że zastosowano 4-nitrotiokrezol zamiast 4-metoksytiokrezolu, otrzymując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,86 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,72 (s, 1H)
ESI: 453 (M+1)+ C16H17N6O6PS
P r z y k ł a d 29
Synteza kwasu ({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo-[-2-metylocyklopropylo]oksy]metylofosfonowego (związek 97)
Pochodną 6-chloroguaniny wytworzoną w Przykładzie Przygotowawczym 12 poddano kolejno reakcjom według tej samej procedury jak w Przykładach 3 i 4, uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,73 (t, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,21 (d, 3H), 1,38 (t, 1H), 1,48 (m, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,96 (t, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 9,12 (s, 1H)
PL 212 730 B1
P r z y k ł a d 30
Synteza kwasu {[1-({2-amino-[6-(4-metoksyfenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)-2-metylocyklopropylo]oksy}metylofosfonowego (związek 99)
Pochodną 6-chloroguaniny wytworzoną w Przykładzie Przygotowawczym 12 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 27 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,67 (t, 1H), 1,13 (m, 2H), 1,20 (d, 3H), 1,45 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), s,3H), 3,94 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 9,00 (s, 1H)
ESI: 452 (M+1)+, C18H22N5O5PS
P r z y k ł a d 31
Synteza kwasu {[1-({2-amino-[6-(4-metylofenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)-2-metylocyklopropylo]oksy}metylofosfonowego (związek 101)
Pochodną 6-chloroguaniny wytworzoną w Przykładzie Przygotowawczym 12 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 27 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,68 (t, 1H), 1,15 (m, 2H), 1,20 (d, 3H), 1,45 (m, 1Η), 2,42 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 9,05 (s, 1H)
ESI: 436 (M+1)+, C18H22N5O4PS
P r z y k ł a d 32
Synteza kwasu {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-ylo}metylo)-2-metylocyklopropylo]oksy}metylofosfonowego (związek 100)
Pochodną 6-chloroguaniny wytworzoną w Przykładzie Przygotowawczym 12 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 28 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,49 (t, 1H), 0,93 (m, 1H), 1,00 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,28 (d, 1H) 4,53 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 9,10 (s, 1H)
ESI: 467 (M+1)+, C17H19N6O6PS
P r z y k ł a d 33
Synteza kwasu ({1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2-metylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowego (związek 103)
Pochodną adeniny wytworzoną w Przykładzie Przygotowawczym 11 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,64 (t, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,20 (d, 3H), 1,43 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,49 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,55 (s, 1H)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
P r z y k ł a d 34
Synteza ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonianu bis{[(t-butoksykarbonylo)oksy]metylu} (związek 69)
Związek wytworzony w Przykładzie 5 (187 g) zmieszano z 6 ml N-metylo-2-pirolidonu i dodano 300 mg trietyloaminy i 150 mg t-butylowęglanu chlorometylu. Roztwór reakcyjny podgrzewano przez 4 h w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymano dodając 10 ml wody, i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt destylowano pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCl3) δ 0,86 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 1,47 (s, 18H), 4,01 (d, 4H), 4,22 (s, 2H), 5,00 (brs, 2H), 5,61 (m, 4H), 7,99 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)
ESI: 344 (M+1)+, C22H34N5O10P
P r z y k ł a d 35
Synteza ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonianu bis{[(izopropoksykarbonylo)oksy]metylu} (związek 70)
Związek wytworzony w Przykładzie 5 (100 g) zmieszano z 5 ml N-metylo-2-pirolidonu i dodano 110 mg trietyloaminy i 150 mg izopropylowęglanu chlorometylu. Roztwór reakcyjny podgrzewano przez 4 h w temperaturze 50°C. Reakcję zatrzymano dodając 10 ml wody, i mieszaninę reakcyjną usunięto octanem etylu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt destylowano pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCl3) δ 0,88 (s, 2H), 1,06 (s, 2H), 1,29 (d, 2H), 1,31 (d, 2H), 4,01 (d, 4H), 4,21 (s, 2H), 4,92 (m, 2H), 5,01 (brs, 2H), 5,64 (m, 4H), 7,99 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)
ESI: 532 (M+1)+, C20H30N4O10P
PL 212 730 B1
P r z y k ł a d 36
Synteza kwasu ({1[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2,2-dimetylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowego (związek 146)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 32 poddano kolejno reakcjom według tej samej procedury jak w Przykładach 1 i 4 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,78 (d, 1H), 0,82 (d, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,27(s, 3H), 3,90 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 9,12 (s, 1H)
ESI: 344 (M+1)+, C12H18N5O5P
P r z y k ł a d 37
Synteza kwasu ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2,2-dimetylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowego (związek 147)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 32 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 5 uzyskując związek, w którym pozycja 6 guaniny jest zredukowana wodorem.
1H NMR (CDCl3) δ 0,60 (d, 1H), 0,82 (d, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,22 (m, 15Η), 3,73 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,98 (brs, 2H), 8,09 (s, 1H), 9,67 (s, 1H)
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,74 (d, 1H), 0,81 (d, 1Η), 1,21 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 3,91 (d, 2H), 4,49 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)
ESI: 328 (M+1)+, C12H18N5O4P
P r z y k ł a d 38
Synteza kwasu ({I-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2,2-dimetylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowego (związek 148)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 31 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,77 (d, 1H), 0,79 (d, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 3,90 (d, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,51 (s, 1H)
ESI: 328 (M+1)+, C12H18N5O4P
P r z y k ł a d 39
Synteza kwasu (E)-2-{1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}etenylofosfonowego (związek 130)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 26 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując pochodną kwasu fosfonowego.
1H NMR (MeOH-d4) δ 1,07 (t, 2H), 1,33 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 5,76 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 9,18 (s, 1H)
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 4 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 1,08 (t, 2H), 1,34 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 5,78 (dd, 1H), 6,446 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H)
ESI: 312 (M+1)+, C11H14N5O4P
P r z y k ł a d 40
Synteza kwasu 2-{1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}etylofosfonowego (związek 139)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 26 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 5 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,58 (t, 2H), 0,85 (t, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 5,78 (dd, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,75 (s, 1H)
ESI: 298 (M+1)+, C11H16N5O3P
P r z y k ł a d 41
Synteza kwasu (E)-2-{1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}etenylofosfonowego (związek 132)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 25 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,904 (t, 2H), 1,20 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,63 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,31 (s, 1H)
ESI: 296 (M+1)+, C11H14N5O3P
PL 212 730 B1
P r z y k ł a d 42
Synteza kwasu 2-{1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}etylofosfonowego (związek 140)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 25 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 5 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,58 (t, 2H), 0,87 (t, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,42 (s, 1H)
ESI: 298 (M+1)+, C11H16N5O3P
P r z y k ł a d 43
Synteza kwasu 2-{1-[2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo]metylo}cyklopropylo}etylofosfonowego (związek 138)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 26 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 12 uzyskując związek, w którym pozycja 6 guaniny jest podstawiona grupą etoksylową.
1H NMR (CDCl3) δ 1,00 (t, 2H), 1,10 (t, 2H), 1,16-1,21 (m, 9H), 3,90 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,58 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H)
Tak otrzymany związek rozpuszczono w metanolu i poddano reakcji w atmosferze wodoru w obecności 20 mg 10% Pd/C uzyskując związek, w którym podwójne wiązanie jest zredukowane.
1H NMR (CDCl3) δ 0,49 (t, 2H), 0,66 (t, 2H), 1,21 (t, 6H), 1,42 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 3,99 (m, 6H), 4,96 (s, 2H), 7,59 (s, 1H)
Tak otrzymany związek poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 1 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR(MeOH-d4) δ 0,60 (t, 2H), 0,87 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 9,12 (s, 1H)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
P r z y k ł a d 44
Synteza kwasu 2-{1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}propylofosfonowego (związek 144)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 35 poddano kolejno reakcjom według tej samej procedury jak w Przykładach Przygotowawczych 24, 26 i Przykładzie 5 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,62-0,77 (m, 4H), 1.04 (d, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)
ESI: 312 (M+1)+, C12H18N5O3P
P r z y k l a d 45
Synteza kwasu (E)-2-{1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}-1-propenylofosfonowego (związek 137)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 35 poddano kolejno reakcjom według tej samej procedury jak w Przykładach 24, 25 i Przykładu 1 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,86 (t, 2H), 1,10 (t, 2H), 2,19 (d, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,23 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,37 (s, 1H)
ESI: 310 (M+1)+, C12H16N5O3P
P r z y k ł a d 46
Synteza kwasu 2-{1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}propylofosfonowego (związek 143)
Związek wytworzony w Przykładzie Przygotowawczym 35 poddano kolejno reakcjom według tej samej procedury jak w Przykładach 24, 25 i Przykładu 1 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,65 (t, 2H), 0,78 (t, 2H), 0,95 (m, 1H),1,00 (d, 3H), 1,53 (s, 1H), 1,90 (m, 1H), 4,3 (q, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)
ESI: 312 (M+1)+, C12H18N5O3P
P r z y k ł a d 47
Synteza (({-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonianu bis(2,2,2-trifluoroetylu) (związek 48)
Do kwasu metylofosfonowego wytworzonego w Przykładzie 1 (150 mg) dodano kroplami dichlorometan, następnie wkroplono 0.73 ml N,N-dietylotrimetylosililoaminy i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Do reaktora dodano chlorek oksalilu (0,15 ml) i 2 krople dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano przez dalsze 2 h, po czym rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 10 ml pirydyny i 2 ml trifluoroetanolu i prowadzono
PL 212 730 B1 reakcję przy mieszaniu przez 16 h. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CD3OD) δ 1,02 (m, 4H), 4.30 (d, 2H), 4,53 (m, 6H), 8,40 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)
ESI: 464 [M+H]+:C14H16F6N5O4P
P r z y k ł a d 48
Synteza ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonianu bis(2,2,2-trifIuoroetylu) (związek 49)
Związek wytworzony w Przykładzie 5 poddano kolejno reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 47 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCI3) δ 0,88 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 4,07 (d, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,33 (m, 4H), 5,06 (brs, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,68 (s, 1H)
ESI: 464 [M+H]+, C14H16F6N5O4P
P r z y k ł a d 49
Synteza [1-({2-amino-[6-(4-metyIofenyIo)suIfanyIo[-9H-puryn-9-yIo}metyIo)cykIopropyIo]oksy}metyIofosfonianu bis(2,2,2-trifluoroetylu) (związek 62)
Związek wytworzony w Przykładzie 25 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 47 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCl3) δ 0,88 (m,2ń), 1,03 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 4,06 (d, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,33 (m, 4H), 4,76 (br, s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,82 (s, 1H)
ESI: 586 [Μ+Η]+, C21H22F6N5O4PS
P r z y k ł a d 50
Synteza [(1-{[2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo]metylo}cyklopropylo)oksy]metylofosfonianu bis(2,2,2-trifluoroetylu) (związek 45)
Związek wytworzony w Przykładzie 4 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 47 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCl3) δ 0,91 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 4,08 (d, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,35 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 7,69 (s, 1H)
MW=478 [M+H]+, 479 C14H16F6N5O5P
P r z y k ł a d 51
Synteza (1-{[2-amino-6-cyklopropyloamino-9H-puryn-9-ylo]metylo}cyklopropyIo)oksy]metyIofosfonianu bis(2,2,2-trifluoroetylu) (związek 50)
Związek wytworzony w Przykładzie 7 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 47 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (CDCl3) δ 0,60 (br, s, 2H), 0,84 (br, s, 4H), 1,01 (m, 2H), 2,98 (br, s, 1H), 4,05 (d, 2H), 4,14 (m, 4H), 4,70 (br, s, 2H), 5,67 (br, s, 1H), 7,60 (s, 1H)
ESI: 519, [M+H]+, C17H21F6N6O4P
P r z y k ł a d 52
Synteza kwasu ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2-metylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowego (związek 98)
Pochodną 6-chloroguaniny wytworzoną w Przykładzie Przygotowawczym 12 poddano reakcji według tej samej procedury jak w Przykładzie 5 uzyskując tytułowy związek.
1H NMR (MeOH-d4) δ 0,68 (t, 1H), 1,13 (m, 1H), 1,21 (d, 3H), 1,42 (t, 1H), 3,84 (t, 1H), 3,97 (t, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,73 (s, 1H)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
Związek według obecnego wynalazku wykazuje silne działanie farmakologiczne w stosunku do linii komórkowej zapalenia wątroby B, HepG2.2.15 i myszy transgenicznej, szeroko stosowanych do utworzenia środka terapeutycznego przeciwko zapaleniu wątroby B, podawanego dożylnie lub doustnie. Procedury doświadczalne i wyniki podano poniżej.
Doświadczenie 1
Pomiar i analiza efektu inhibicji przeciwko wirusowi zapalenia wątroby B (HBV) (1) Hodowla komórek i poddanie działaniu leków
Komórki HepG2.2.15 (M.A.Shells i inn, P.N.A.S. 84, 1005 (1987), linię komórkową wątroby wytwarzającą wirusa zapalenia wątroby typu B hodowano w pożywce DMEM (GIBCO BRL, #430-2200) zawierającej 10% FBS (bydlęca surowica płodowa, GIBCO BRL, #16000-044), 1% ABAM (Antibiotic-Antimycotic, GIBCO BRL, #16000-028) i 400 ng/ml genetycyny (Sigmna #G-9516) w kolbie T-75 w warunkach inkubatora z 5% CO2 i 37°C przez podział w stosunku 1:3 w odstępie 3 dni. Komórki
PL 212 730 B1 rozprowadzono do 96-studzienkowej płytki w ilości 4x104/studzienkę i gdy jest osiągnięte 80-90% stężenie komórek, starą pożywkę wymieniono przez 200 ąl DMEM pożywki zawierającej 2% FBS, 1% ABAM i 400 ąg/ml genetycyny, Roztwór leku kolejno rozcieńczono za każdym razem pięciokrotnie od 100 M do 0.16 M. W celu zminimalizowania błędu doświadczenia każde traktowanie powtórzono 2-3 razy dla odpowiednich leków. Pożywkę zmieniano co drugi dzień. W 10 dni po traktowaniu lekiem zebrano 100 ąl pożywki i określono stopień inhibicji replikacji wirusa przez leki za pomocą ilościowej PCT (Reakcja Łańcuchowa Polimerazy).
(2) Określenie cytotoksyczności
Po zebraniu 100 ąl pożywki w 10 dniu od potraktowania lekiem, dodano roztwór 7.5 mg/ml MTT (ThiazoII BIue TetrazoIium Broide, Amresco, #0793-5G) do każdej studzienki w ilości 30 ąI/na studzienkę i każdą komórkę hodowano przez 2 h w inkubatorze z 5% CO2 w 37°C. Roztwór odrzucono i do każdej studzienki dodano roztwór izopropanolu zawierający 10% Trioton Χ-100 i 0.4 ąI c-HCI w ilości 120 ąl/studzienkę. Tak zabarwione komórki przeniesiono do roztworu izopropanolu przez wytrząsanie przez 2 h. Absorbancję przy 540 mm mierzono czytnikiem ELISA.
(3) PCT Ocena efektu inhibicji replikacji wirusa zapalenia wątroby B
Określono stopień inhibicji przez leki replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B z zastosowaniem roztworu hodowIi komórek zebrany w 10 dniu po potraktowaniu lekiem. Roztwór hodowli komórek z każdym lekiem rozcieńczano dziesięciokrotnie wodą destylowaną i poddano wstępnej obróbce w celu zniszczenia komórek przez ogrzewanie ich przez 15 minut w temperaturze 95°C. Dla wzmocnienia PCT fragmentu genu około 320 par zasad, pozycję 2001-zasady, która jest konserwowana we wszystkich podszczepach wirusa zapalenia wątroby typu B i pozycję 2319 zasady, która jest między genem antygenu rdzenia i genem poIimerazy stosowano jako starter 5'-końca i 3'-końca, odpowiednio. Następnie obliczano ilość genomowego DNA wirusa zapalenia wątroby typu B i na tej podstawie określano efekt inhibicyjny leków na replikację wirusa zapalenia wątroby typu B.
Najpierw roztwór hodowli komórek wirusa zapalenia wątroby, który nie był poddany działaniu leku, kolejno rozcieńczano i wzmacniano za pomocą PCR. Wzmocniony DNA poddano elektroforezie na 2% żelu agarozy i barwiono bromkiem etydu (EtBr) dla analizy za pomocą IS-10000 (Innotech Scientific Corporation) Digital Imaging System. Następnie prowadzono analizę roztworu hodowli komórek potraktowanych lekiem stosując rozcieńczenie w zakresie, w którym utrzymywana jest liniowość. DNA otrzymane z grupy potraktowanej lekiem wzmacniano za pomocą tej samej metody PCR, poddano elektroforezie na 2% żelu agarozy, barwiono bromkiem etydu i analizowano za pomocą IS-1000. Stopień inhibicji przez leki w replikacji wirusa określano ilościowo przez obliczenie stosunku grupy badanej do grupy kontroInej. TabeIa 8 podaje efekt inhibicyjny (farmaceutyczna aktywność i toksyczność) typowych związków według obecnego wynalazku.
T a b e I a 8
| Nr Związku | EC50 (ąM) w HBV | CC50 (ąM) w HepG2.2.15 |
| 1 | 2 | 3 |
| PMEA | 5,0 | >500 |
| (Związek Porównawczy) | ||
| 1 | >1,0 | >1000 |
| 2 | >1,0 | >1000 |
| 3 | >0,5 | >1000 |
| 5 | >0,1 | >1000 |
| 9 | >0,3 | >1000 |
| 10 | >0,08 | >1000 |
| 11 | >20 | >1000 |
| 13 | >1,0 | >1000 |
| 15 | >0,8 | >1000 |
PL 212 730 B1
Ciąg dalszy tabeli 8
| 1 | 2 | 3 |
| 17 | >0,5 | >1000 |
| 19 | >0,3 | >1000 |
| 23 | >0,1 | >1000 |
| 25 | >5,0 | >1000 |
| 31 | >50 | >1000 |
| 37 | >5,0 | >1000 |
| 41 | >1,0 | >1000 |
| 45 | >0,5 | >1000 |
| 46 | >1,0 | >1000 |
| 62 | >0,5 | >1000 |
| 66 | >0,1 | >1000 |
| 69 | >1,0 | >1000 |
| 95 | >0,5 | >1000 |
| 97 | >0,05 | >1000 |
| 98 | >1,0 | >1000 |
| 99 | >5,0 | >1000 |
| 100 | >0,05 | >1000 |
| 101 | >0,1 | >1000 |
Jak widać z wyników w Tabeli 8, związek według obecnego wynalazku wykazuje 4 do 10-krotnie większą aktywność niż porównawczy związek PMEA, który jest w Fazie III w badaniach klinicznych.
Doświadczenie 2
Farmakologiczny test na myszy transgenicznej (T/G mysz)
Związki podawano podskórnie i doustnie w następującym teście na zwierzętach
Badane związki podawano 4-5 tygodniowym myszom transgenicznym HBV, które uzyskano ze szczepu myszy FVB według metody opisanej w publikacji (Jone D.Morrey, Kevin W.Bailey, Brent E.Korba, Robert W.Sidwell, „Utilization of transfenic mice replicating high Ievels of hepatitis B virus for antiviral evaluation lamivudine” Antiviral research, 1999, 42, 97-108), podskórnie przez 9 dni w ilości 10 mg/kg/dzień i doustnie przez 9 dni w ilości 10, 2 i 0,4 mg/kg/dzień raz dziennie, odpowiednio (stosowano tę samą ilość samców i samic). Krew pobrano z ogona myszy i otrzymano 5 ąl surowicy. Do tej surowicy dodano 15 ml Genereleaser sol, który poddano wstępnej obróbce w różnych temperaturach. HBV DNA wzięto z wstępnie traktowanego roztworu. DNA wzmacniano za pomocą PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy) w obecności 4 ąl 10 x buforu (Perkin Elmer), 018 ąl 10 mM DNTP, 500 mg tych samych odcinków starterowych HBV jak stosowane w Doświadczeniu 1, 2,125 mM MgCl2. DMSO i polimerazy Taq. Ilość HBV DNA analizowano za pomocą elektroforezy w celu oszacowania efektu farmakologicznego związku według wynalazku. Wyniki podano w poniższej tabeli 9. W tabeli 9 „mysz wykazująca efekt farmakologiczny” oznacza mysz, której krew nie zawiera HBV DNA.
T a b e l a 9
| Nr Związku | Ilość (mg/kg/dzień) | Wynik* | Podawanie |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 23 | 10 | 4/4 | podskórne |
| 66 | 10 | 4/4 | podskórne |
PL 212 730 B1
Ciąg dalszy tabeli 9
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 97 | 10 | 4/4 | podskórne |
| 95 | 10 | % | podskórne |
| 98 | 19 | 4/4 | podskórne |
| PMEA dipivoksyl | 2 | 1/3 | doustne |
| PMEA dipivoksyl | 0,4 | 1/6 | doustne |
| 10 | 2 | 4/4 | doustne |
| 10 | 0,4 | 5/6 | doustne |
* wynik oznacza liczbę myszy wykazujących efekt farmakologiczny/całkowitą liczbę myszy
Jak wskazano w powyższej Tabeli 9, związek według obecnego wynalazku wykazuje silne działanie terapeutyczne w zapaleniu wątroby typu B u badanych zwierząt po podaniu doustnym lub podskórnym. Szczególnie, ponieważ związek według wynalazku przewyższa związek porównawczy PMEA, który jest w Fazie III w próbach klinicznych, oczekuje się, że związek według wynalazku może być stosowany bardzo skutecznie do leczenia zapalenia wątroby typu B.
Claims (14)
1. Pochodne acyklicznych fosfonianów nukleozydowych o wzorze (1) w którym
...........oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie
R1, R2, R3, R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, lub C1-C7-aIkiI,
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają wodór lub C1-C4-aIkiI ewentuaInie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej halogen (zwłaszcza fluor) i C2-C5 acyloksyl lub oznacza grupę -(CH2) m-OC(=O)-R6 gdzie m oznacza liczbę 1 do 12, a R6 oznacza C1-C12aIkiI, C1-C5-aIkoksyI, Iub 3 do 6-członowy heterocykl mający 1 Iub 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot i tlen,
Y oznacza -O-, -S-, -CH(Z)-, gdzie Z oznacza wodór, albo C1-C7-aIkiI,
Q oznacza grupę mającą następujący wzór:
X1, X2, X3 i X4 niezależnie od siebie oznaczają wodór, amino, hydroksyl lub halogen albo oznacza C1-C7-aIkiI, Iub C1-C5-aIkoksyI, aIbo oznacza C6-C10-arylotio, który jest ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, C1-C6-aIkiI Iub C1-C4-aIkoksy aIbo oznacza C1-C7-aIkiIoamino, di(C1-C7-aIkiIo)amino, C3-C6-cykIoalkiloamino lub grupę o wzorze
PL 212 730 B1 1 gdzie n oznacza liczbę 1 Iub 2, a Y1 oznacza O, CH2 Iub N-R (R oznacza C1-C7-aIkiI), ich farmaceutycznie dopuszczalną sól lub stereoizomer.
2. Związek o wzorze 1, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól kwasu siarkowego, metanosuIfonowego Iub fIuorowcowodorowego.
3. Związek o wzorze 1, znamienny tym, że
........... oznacza pojedyncze wiązanie,
R1, R2, R3, R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór,
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają wodór albo oznaczają C1-C4-aIkiI ewentuaInie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub oznacza grupę -(CH2)m-OC(=O)-R6, gdzie m oznacza liczbę 1 do 12 i R6 oznacza C1-C12-aIkiI, C1-C5-aIkoksyI Iub 3 do 6-członowy heterocykl mający 1 Iub 2 heteroatomy wybrane spośród azotu lub tlenu,
Y oznacza -O-,
Q oznacza grupę o wzorze:
w którym
1 1 3 4
X1, X1, X3 i X4 oznaczają wodór, amino, hydroksyl lub halogen, aIbo oznacza C1-C7-aIkiI, C1-C5-aIkoksyI, aIbo oznacza C6-C10-arylotio, który jest ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, C1-C6-aIkiI Iub C1-C4-aIkoksy, aIbo oznacza C1-C7-aIkiIoamino, di(C1-C7-aIkiIo)amino, C3-C6-cykloalkiloamino lub strukturę 1 gdzie n oznacza liczbę 1 Iub 2 a Y1 oznacza O, CH2 Iub N-R (R oznacza C1-C7-aIkiI),
4. Związek o wzorze 1, który jest wybrany z grupy obejmującej:
kwas ({1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metyło]cyklopropylo}oksy)-metylofosfonowy (Związek 1);
piwaIan 3-[({1-[(6-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}-oksy)metyIo]-8,8-dimetyIo-3,75
-diokso-2,4,64rioksa-3X -fosfanon-1-ylu (Związek 2);
kwas ({1-[(2-amino-6-chIoro-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}-oksy)metylofosfonowy (Związek 3); kwas ({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonowy (Związek 5);
kwas ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)-metylofosfonowy (Związek 9);
piwaIan 3-[({1 -[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}-oksy)metyIo]-8,8-dimetyIo-3,75
-diokso-2,4,6-trioksa-3X -fosfanon-1-ylu (Związek 10);
kwas ({1-[(2-amino-6-cykIopropyIoamino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonowy (Związek 11);
kwas [(1-{[2-amino-6-(dimetyIoamino)-9H-puryn-9-yIo]metyIo-cykIopropyIo)oksy]metyIofosfonowy (Związek 15);
kwas [(1-{[2-amino-6-(izopropyIoamino)-9H-puryn-9-yIo]metyIo}-cykIopropyIo)oksy]metyIofosfonowy (Związek 17);
kwas ({1-[(2,6-diamino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}-oksy)metylofosfonowy (Związek 19); kwas ((1-[(2-amino-6-etoksy-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}-oksy)metylofosfonowy (Związek 23); kwas ({1-[(2-amino-6-metyIo-9H-puryn-9-yIo)-metyIo]cykIopropyIo}oksy)]metyIofosfonowy (Związek 25);
kwas [(1-{[5-metyIo-2,4-diokso-3,4-dihydro-I(2H)-pirymidynyIo]-metyIo}cykIopropyIo)oksy]metyIofosfonowy (Związek 31);
kwas [(1-{[2-amino-6-(4-morfoIinyIo)-9H-puryn-9-yIo]metyIo}-cykIopropyIo)oksy]metyIofosfonowy (Związek 37);
kwas [(1-{[2-amino-6-(1-piperydynyIo)-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonowy (Związek 39);
PL 212 730 B1 kwas [(1-{[2-amino-6-(4-metyIo-1-piperazynyIo)-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonowy (Związek 41);
kwas [(1-{[2-amino-6-(1-piroIidynyIo)-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonowy (Związek 43);
({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}-oksy)metyIofosfonian bis(2,2,2-trifluoroetylu) (Związek 45);
({1-[(6-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIo-fosfonian bis(2,2,2-trifIuoroetyIu) (Związek 48);
({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonian bis(2,2,2-trifIuoroetyIu) (Związek 49);
(1-{[2-amino-6-cykIopropyIoamino-9H-puryn-9-yIo]metyIo)cykIopropyIo)oksy]metyIofosfonian bis(2,2,2-trifluoroetylu) (Związek 50);
{[1-({2-amino-6-[(4-metyIofenyIo)suIfanyIo]-9H-puryn-9-yIo}metyIo)cykIopropyIo]oksy}metyIofosfonian bis(2,2,2-trifluoroetylu) (Związek 62);
kwas {[1-({2-amino-6-[(4-metyłofenylo)sulfanylo]-9H-puryn-9-yIo}metyIo)cykIopropyIo]oksy}metyIofosfonowy (Związek 66);
piwaIan 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metyIofenyIo)suIfanyIo]-9H-puryn-9-yIo}metyIo)cykIopropyIo]oksy}5 metyIo)-8,8-dimetyIo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X -fosfanon-1-ilu (Związek 68);
({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonian bis{[(t-butoksykarbonyIo)-oksy]metylu} (Związek 69);
({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonian bis{[(izopropoksykarbonylo)oksy]metylu} (Związek 70);
3-metyIobutanian 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIo]-9-metyIo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X5-fosfadec-1-ylu (Związek 74);
3- metyIobutanian 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}oksy)metyIo]-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X5-fosfadec-1-ylu (Związek 7 5);
2-metyIopropanian 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-cykIopropyIo}oksy)metyIo]-8-metyIo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X5-fosfanon-1-yIu (Związek 78);
1-piroIidynokarboksyIan 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)-metyIo]-cykIopropyIo}oksy)metyIo]-3,75
-diokso-7-(1-piroIidynyIo)-2,4,6-trioksa-3X -fosfahept-1-ylu (Związek 80);
1-piperydynokarboksyIan 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-cykIopropyIo}oksy)metyIo]-3,75
-diokso-7-(1-piperydynyIo)-2,4,6-trioksa-3X -fosfahept-1-ylu (Związek 81);
4- morfoIinokarboksyIan 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-cykIopropyIo}oksy)metyIo]-7(45
-morfoIinyIo)-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X -fosfahept-1-ylu (Związek 82);
kwas {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenyIo)suIfanyIo]-9H-puryn-9-yIo}metyIo)cykIopropyIo]oksy}metyIofosfonowy (Związek 95);
kwas {[1-({2-amino-[6-(4-metoksyfenyIo)suIfanyIo]-9H-puryn-9-yIo}metyIo)cykIopropyIooksy}metyIofosfonowy (Związek 96);
kwas ({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-2-metyIo-cykIopropyIo}oksy)metyIofosfonowy (Związek 97);
kwas ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-2-metyIocykIopropyIo}-oksy)metylofosfonowy (Związek 98); kwas {[1-({2-amino-[6-(4-metoksyfenyIo)suIfanyIo]-9H-puryn-9-yIo}metyIo)-2-metyIocykIopropyIo]oksy}metyIofosfonowy (Związek 99);
kwas {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenyIo)suIfanyIo]-9H-puryn-9-yIo}-metyIo)-2-metyIocykIopropyIo]oksy}metylofosfonowy (Związek 100);
kwas {[1-({2-amino-[6-(4-metyIofenyIo)suIfanyIo]-9H-puryn-9-yIo}metyIo)-2-metyIocykIopropyIo]oksy}metyIofosfonowy (Związek 101);
kwas ({11-[(6-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-2-metyIocykIopropyIo}oksy)metyIofosfonowy (Związek 103);
kwas (E)-2-{1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-cykIo-propyIo}etenyIofosfonowy (Związek 130);
kwas (E)-2-{1-[(6-amino-9H-puryn-9-yIo)metyIo]cykIopropyIo}-etenyIofosfonowy (Związek 132);
kwas (E)-2-{1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-yIo)metyIo]-cykIopropyIo}-1-propenyIofosfonowy (Związek 137);
kwas 2-{1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}etylofosfonowy (Związek 138);
kwas 2-{1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}etylofosfonowy (Związek 139);
PL 212 730 B1 kwas 2-{1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}etylofosfonowy (Związek 140); kwas 2-{1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}propylofosfonowy (Związek 143); kwas 2-{1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}propylofosfonowy (Związek 144); kwas ({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2,2-dimetylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 146);
kwas ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2,2-dimetylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 147);
kwas ({1-[(6-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]-2,2-dimetylocyklopropylo}oksy)metylofosfonowy (Związek 148);
5. Związek według zastrz, 1, znamienny tym, że ........... oznacza pojedyncze wiązanie,
R1, R3, R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, 2
R2 oznacza wodór lub metyl,
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają t-butylokarbonyloksymetyl, izopropoksykarbonyloksymetyl lub 2,2,2-trifluoroetyl,
Y oznacza -O-,
Q oznacza
12 gdzie X1 oznacza wodór, hydroksyl, etoksyl, 4-metoksyfenylotio lub 4-nitrofenylotio, a X2 oznacza amino.
6. Sposób wytwarzania związku o wzorze (1) określonego jak w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że w którym R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1, a L oznacza grupę odchodzącą wybraną spośród metanosulfonyloksy, p-toluenosulfonyloksy i halogenku, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (3):
Q-H (3) w którym Q ma znaczenie jak w zastrz, 1, dla uzyskania związku o wzorze (1), (b) związek o wzorze (9):
w którym R1, R2, R3, R7, R8, Y i L mają wyżej podane znaczenie, a R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają ewentualnie podstawiony alkil, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (3) dla utworzenia związku o wzorze (10):
PL 212 730 B1 w którym R1, R2, R3, R7, R8, Y, Q, R9 i R10 mają wyżej podane znaczenie, po czym uzyskany związek o wzorze (10) hydrolizuje się w obecności kwasu Lewisa do uzyskania związku o wzorze (1a):
w którym R1, R2, R3, R7, R8 Y i Q mają wyżej podane znaczenie, lub
4'' 5' (c) grupy R4'' i R5' wprowadza się do związku o wzorze (1a) dla uzyskania związku o wzorze (1b):
oznaczają R4 i R5 w którym R1, R2, R3, R7, R8 Y i Q mają wyżej podane znaczenie, a R4' i R z wyjątkiem wodoru, odpowiednio, lub związki tak otrzymane poddaje się dalszym konwencjonalnym przekształceniom.
7. Związek fosfonianowy reprezentowany wzorem (2):
w którym
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 i Y mają znaczenie jak w zastrz, 1, a L oznacza grupę odchodzącą wybraną spośród metanosulfonyloksy, p-toluenosulfonyloksy i halogenku.
8. Związek o wzorze (1), jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub stereoizomer, jak określone w zastrz, 1, stosowany do leczenia zapalenia wątroby typu B.
9. Związek według zastrz, 1, którym jest kwas ({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy.
10. Związek według zastrz, 1, którym jest kwas ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy.
11. Związek według zastrz, 1, którym jest piwalan 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylo-8,8-dimetylo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X5-fosfanon-1-ylu.
12. Związek według zastrz, 8, którym jest kwas ({1-[(2-amino-6-hydroksy-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy.
PL 212 730 B1
13. Związek według zastrz, 8, którym jest kwas ({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopropylo}oksy)metylofosfonowy.
14. Związek według zastrz, 8, którym jest piwalan 3-[({1-[(2-amino-9H-puryn-9-ylo)metylo]cyklopro5 pylo}oksy)metylo-8,8-dimetylo-3,7-diokso-2,4,6-trioksa-3X5-fosfanon-1-ylu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20010003087 | 2001-01-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL373670A1 PL373670A1 (pl) | 2005-09-05 |
| PL212730B1 true PL212730B1 (pl) | 2012-11-30 |
Family
ID=36241797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL373670A PL212730B1 (pl) | 2001-01-19 | 2002-01-18 | Pochodne acyklicznych fosfonianów nukleozydowych oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7157448B2 (pl) |
| EP (1) | EP1358198B1 (pl) |
| JP (1) | JP3959348B2 (pl) |
| KR (1) | KR100441638B1 (pl) |
| CN (1) | CN100347185C (pl) |
| AR (1) | AR035933A1 (pl) |
| AT (1) | ATE478887T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002230230B2 (pl) |
| BR (1) | BR0206165A (pl) |
| CA (1) | CA2433591C (pl) |
| DE (1) | DE60237429D1 (pl) |
| DK (1) | DK1358198T3 (pl) |
| EG (1) | EG24382A (pl) |
| ES (1) | ES2350197T3 (pl) |
| MX (1) | MXPA03006001A (pl) |
| MY (1) | MY141789A (pl) |
| NZ (1) | NZ526632A (pl) |
| PL (1) | PL212730B1 (pl) |
| PT (1) | PT1358198E (pl) |
| RU (1) | RU2266294C2 (pl) |
| WO (1) | WO2002057288A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200304181B (pl) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY141789A (en) * | 2001-01-19 | 2010-06-30 | Lg Chem Investment Ltd | Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same. |
| WO2002069900A2 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Conforma Therapeutics Corp. | Methods for treating genetically-defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors |
| EP2336133A1 (en) | 2001-10-30 | 2011-06-22 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
| CA2499889A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Lg Life Sciences Ltd. | (+)-trans-isomers of (1-phosphonomethoxy-2-alkylcyclopropyl) methyl nucleoside derivatives, process for the preparation of stereoisomers thereof, and use of antiviral agents thereof |
| EP2145888A1 (en) * | 2003-09-18 | 2010-01-20 | Conforma Therapeutics Corporation | Deazapurine derivatives as HSP90-Inhibitors |
| KR20050062944A (ko) * | 2003-12-19 | 2005-06-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법 |
| KR20050062940A (ko) * | 2003-12-19 | 2005-06-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 디이소프로필((1-((2-아미노-6-할로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법 |
| CN1921867B (zh) * | 2004-02-17 | 2010-05-05 | 株式会社Lg生命科学 | 用于治疗hiv感染的膦酸核苷衍生物 |
| KR101033290B1 (ko) * | 2004-07-02 | 2011-05-09 | 주식회사 엘지생명과학 | 다이아이소프로필((1-(하이드록시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트의 새로운 제조 방법 |
| EP1831235B1 (en) | 2004-12-16 | 2013-02-20 | The Regents of The University of California | Lung-targeted drugs |
| BRPI0609509A2 (pt) | 2005-03-30 | 2010-04-13 | Conforma Therapeutics Corp | composto ou um polimorfo, solvato, tautÈmero, enanciÈmero, pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do composto, polimorfo, solvato, tautÈmero, enanciÈmero, pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável |
| US8434912B2 (en) * | 2006-02-27 | 2013-05-07 | Illumination Management Solutions, Inc. | LED device for wide beam generation |
| EP1994389B1 (en) * | 2006-02-27 | 2015-06-17 | Illumination Management Solutions, Inc. | An improved led device for wide beam generation |
| GB0623493D0 (en) * | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| TWI384986B (zh) | 2007-01-17 | 2013-02-11 | Lg Life Sciences Ltd | 抗病毒劑之順丁烯二酸單鹽以及含有該單鹽之醫藥組成物 |
| EP2420238A3 (en) | 2007-04-13 | 2012-03-07 | Southern Research Institute | Anti-angiogenic agents |
| AU2008254676B2 (en) * | 2007-05-21 | 2012-03-22 | Illumination Management Solutions, Inc. | An improved LED device for wide beam generation and method of making the same |
| EP2326870B1 (en) * | 2008-08-14 | 2017-01-25 | Cooper Technologies Company | Led devices for offset wide beam generation |
| WO2010065663A2 (en) * | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Illumination Management Solutions, Inc. | An led replacement lamp and a method of replacing preexisting luminaires with led lighting assemblies |
| CN102093422B (zh) | 2009-12-10 | 2015-02-25 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 |
| CN102286026B (zh) * | 2010-06-18 | 2014-07-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 无环核苷酸类似物的盐及其晶型和药物组合物 |
| BR112013014485B1 (pt) | 2010-12-10 | 2021-03-30 | Sigmapharm Laboratories, Llc | Composições farmacêuticas compreendendo pró-fármacos análogos de nucleotídeos de fosfonato ativos por via oral e sistema de embalagem de recipiente/fechamento contendo as ditas composições |
| CN103665043B (zh) | 2012-08-30 | 2017-11-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
| CN107056838A (zh) | 2013-03-15 | 2017-08-18 | 加利福尼亚大学董事会 | 无环核苷膦酸二酯 |
| CN104119385B (zh) * | 2014-07-24 | 2017-04-05 | 廖国超 | 核苷类似物的磷酸酯前药及其应用 |
| SG11201701957XA (en) | 2014-09-15 | 2017-04-27 | Univ California | Nucleotide analogs |
| CN106432330B (zh) * | 2015-08-11 | 2019-02-01 | 天津科伦药物研究有限公司 | Lb80380药物的中间体化合物及其制备方法和用途 |
| WO2017048956A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| CN107849074A (zh) * | 2016-01-19 | 2018-03-27 | 四川海思科制药有限公司 | 一种核苷类似物的烷氧烷基酯前药及其应用 |
| CN106977548A (zh) * | 2016-01-19 | 2017-07-25 | 四川海思科制药有限公司 | 倍司福韦复合物及其制备方法和用途 |
| KR102623581B1 (ko) | 2016-07-18 | 2024-01-11 | 일동제약(주) | 항바이러스성 약물의 오로트산염, 이의 제조 방법 및 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물 |
| CN108276443A (zh) * | 2017-01-06 | 2018-07-13 | 米文君 | 一种新的化合物及其用途 |
| KR102096144B1 (ko) * | 2017-07-03 | 2020-04-01 | 주식회사 엘지화학 | 포스포네이트 뉴클레오사이드계 b형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법 |
| CN108997429B (zh) * | 2018-07-27 | 2020-10-30 | 广州粤美医药科技有限公司 | 一种制备贝西福韦的方法 |
| CN113735863A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-12-03 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | Wee1抑制剂adavosertib的制备工艺 |
| CN113880883A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-01-04 | 奥锐特药业股份有限公司 | 核苷类磷酸酯前药的制备方法 |
| CN114560463B (zh) * | 2022-03-23 | 2023-10-20 | 福州大学 | 一种核壳结构的氮掺杂碳壳包裹碳化钼核微米球材料的制备方法 |
| KR20250052378A (ko) | 2022-07-21 | 2025-04-18 | 안티바 바이오사이언시즈, 인크. | Hpv 감염 및 hpv-유도 신생물의 치료를 위한 조성물 및 투여 형태 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1494321A (en) * | 1974-08-08 | 1977-12-07 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
| US5688778A (en) * | 1989-05-15 | 1997-11-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nucleoside analogs |
| GB8922076D0 (en) | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
| US5177104A (en) | 1990-04-03 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids |
| US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
| DE69116750T2 (de) * | 1990-07-04 | 1996-11-14 | Merrell Dow Pharma | 9-Purinyl-Phosphonsäurederivate |
| DE69129650T2 (de) * | 1990-09-14 | 1999-03-25 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Prag/Praha | Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten |
| EP0502690B1 (en) * | 1991-03-05 | 1999-12-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Cyclopropane derivative |
| US5817647A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines |
| CA2126601A1 (en) * | 1993-06-29 | 1994-12-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Phosphonate-nucleotide ester derivatives |
| KR100386685B1 (ko) * | 1993-09-17 | 2003-12-31 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 뉴클레오타이드동족체류 |
| WO1995022330A1 (en) | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
| IT1270008B (it) | 1994-09-23 | 1997-04-16 | Ist Superiore Sanita | Derivati purinici ed 8-azapurinici atti al trattamento terapeutico dell'aids |
| US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| US5874577A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Medichem Research, Inc. | Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof |
| US5877166A (en) * | 1996-04-29 | 1999-03-02 | Sri International | Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents |
| US5922695A (en) * | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
| US5935946A (en) * | 1997-07-25 | 1999-08-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
| SI0988304T1 (en) | 1997-08-15 | 2001-08-31 | Medivir Ab | Nucleosides analogues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the dna polymerase of hepatitis b virus (hbv) |
| MY141789A (en) * | 2001-01-19 | 2010-06-30 | Lg Chem Investment Ltd | Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same. |
| WO2004006867A2 (en) * | 2002-03-15 | 2004-01-22 | Wayne State University | 2-amino-9-[(2-hydroxymethyl) cyclopropylidenemethyl] purine antiviral agents |
| CA2499889A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Lg Life Sciences Ltd. | (+)-trans-isomers of (1-phosphonomethoxy-2-alkylcyclopropyl) methyl nucleoside derivatives, process for the preparation of stereoisomers thereof, and use of antiviral agents thereof |
-
2002
- 2002-01-16 MY MYPI20020143A patent/MY141789A/en unknown
- 2002-01-18 AU AU2002230230A patent/AU2002230230B2/en not_active Ceased
- 2002-01-18 NZ NZ526632A patent/NZ526632A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 ES ES02711484T patent/ES2350197T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 EP EP02711484A patent/EP1358198B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 US US10/450,780 patent/US7157448B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 WO PCT/KR2002/000086 patent/WO2002057288A1/en not_active Ceased
- 2002-01-18 KR KR10-2002-0003051A patent/KR100441638B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 AT AT02711484T patent/ATE478887T1/de active
- 2002-01-18 MX MXPA03006001A patent/MXPA03006001A/es active IP Right Grant
- 2002-01-18 DE DE60237429T patent/DE60237429D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 DK DK02711484.2T patent/DK1358198T3/da active
- 2002-01-18 PL PL373670A patent/PL212730B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 JP JP2002557964A patent/JP3959348B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 PT PT02711484T patent/PT1358198E/pt unknown
- 2002-01-18 BR BR0206165-1A patent/BR0206165A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 RU RU2003125372/04A patent/RU2266294C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 CA CA002433591A patent/CA2433591C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 CN CNB028037774A patent/CN100347185C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-19 EG EG20020063A patent/EG24382A/xx active
- 2002-01-21 AR ARP020100197A patent/AR035933A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-05-29 ZA ZA200304181A patent/ZA200304181B/en unknown
-
2006
- 2006-06-20 US US11/455,679 patent/US7605147B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-09 US US12/585,229 patent/US7723319B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL212730B1 (pl) | Pochodne acyklicznych fosfonianów nukleozydowych oraz sposób ich wytwarzania | |
| US6653296B1 (en) | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
| US8569478B2 (en) | Modified 4′-nucleosides as antiviral agents | |
| US6767900B2 (en) | Phosphonate nucleotide compound | |
| US8193167B2 (en) | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof | |
| EP0632048B1 (en) | Phosphonate-nucleotide ester derivatives | |
| EP0785208B1 (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
| AU2002230230A1 (en) | Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same | |
| US5233031A (en) | Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine | |
| KR20000029952A (ko) | 포스포네이트뉴클레오티드화합물 | |
| EP1866319A1 (en) | Phosphono-pent-2-en-1-yl nucleosides and analogs | |
| US20060052346A1 (en) | Nucleoside phosphonate derivatives useful in the treatment of HIV infections | |
| NZ325704A (en) | Nucleotide analogs | |
| HK1062017B (en) | Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same | |
| MX2008004079A (en) | Modified 4'-nucleosides as antiviral agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140118 |