KR102096144B1 - 포스포네이트 뉴클레오사이드계 b형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법 - Google Patents

포스포네이트 뉴클레오사이드계 b형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102096144B1
KR102096144B1 KR1020170084254A KR20170084254A KR102096144B1 KR 102096144 B1 KR102096144 B1 KR 102096144B1 KR 1020170084254 A KR1020170084254 A KR 1020170084254A KR 20170084254 A KR20170084254 A KR 20170084254A KR 102096144 B1 KR102096144 B1 KR 102096144B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
compound
reactor
Prior art date
Application number
KR1020170084254A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190004107A (ko
Inventor
최종영
최재훈
김현희
이정용
Original Assignee
주식회사 엘지화학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘지화학 filed Critical 주식회사 엘지화학
Priority to KR1020170084254A priority Critical patent/KR102096144B1/ko
Publication of KR20190004107A publication Critical patent/KR20190004107A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102096144B1 publication Critical patent/KR102096144B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00002—Chemical plants
    • B01J2219/00027—Process aspects
    • B01J2219/00033—Continuous processes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)

Abstract

본 발명은 기존의 회분식 공정을 사용하는 포스포네이트 뉴클레오사이드계 B 형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 제조공정에서 탈양성자화 반응과 친핵성치환반응에 의한 국지적인 반응열을 실시간으로 제열가능한 연속공정으로 대체함으로써, 반응 시간의 단축 및 목표 화합물의 수율 개선 효과를 제공한다.

Description

포스포네이트 뉴클레오사이드계 B형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법 {CONTINUOUS PRODUCTION METHOD OF INTERMEDIATE COMPOUNDS USED FOR SYNTHESIZING PHOSPHONATE NUCLEOSIDES BASED COMPOUNDS AS THERAPEUTIC AGENTS FOR HEPATITIS B}
본 발명은 포스포네이트 뉴클레오사이드계 B형 간염 치료제의 합성에 사용되는 중간체 화합물의 연속식 제조방법에 관한 것이다.
B형 간염은 전세계적으로 문제가 되는 간질환으로서 일정 기간 지속되면 간경변이나 간세포암종으로 진행하게 된다. B형 간염의 근본적인 해결방법은 원인이 되는 바이러스를 간에서 완전히 제거하는 것이나, 감염된 간세포 내에 존재하는 cccDNA(covalently closed circular DNA)로 인해 바이러스를 완전히 제거할 수 없기 때문에 항바이러스제를 투여해 B형 간염 바이러스의 증식을 억제하고 간질환에 의한 사망률을 줄이려는 치료법이 개발되어 사용되어 왔다.
B형 간염 치료제 중 하나로서 경구용 항바이러스제인 포스포네이트 뉴클레오사이드계 화합물이 사용되는데, 이의 합성에는 하기 화학식 I의 화합물이 중간체로서 사용된다.
[화학식 I]
Figure 112017063565827-pat00001
상기 화학식 I의 중간체 화합물의 합성은 탈양성자화 반응(deprotonation)과 친핵성치환반응(SN reaction)으로 이루어진다. 그런데, 이들 반응들은 강한 발열반응이어서, 상기 화학식 I의 중간체 화합물의 합성을 일반적인 회분식(batch) 공정으로 진행하는 경우 제열이 불가능하여 발열에 의한 온도 상승으로 부산물 생성이 증가하며 목표 화합물의 수율이 크게 감소한다는 문제점이 있었다. 또한, 공정제어가 어려워 목표 화합물의 생산성이 떨어지고, 일정한 품질을 갖는 최종 생성물의 합성이 어려웠다.
이에, 본 발명에서는 상기 화학식 I의 중간체 화합물의 합성과정 중 순차적인 탈양성자화 반응과 친핵성치환반응을 위해 실시간으로 제열이 가능한 연속공정을 설계하게 되었다. 이로 의해, 발열에 의한 온도 상승을 억제하여 부산물 생성량을 낮춤으로써 목표 화합물의 수율을 크게 상승시킬 수 있게 되었다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 포스포네이트 뉴클레오사이드계 B형 간염 치료제의 합성 중간체를 개선된 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 포스포네이트 뉴클레오사이드계 B형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은
하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액 및 하기 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액을, 전단에 제열장치가 구비된 제1 반응기에 투입하여 하기 화학식 1의 화합물을 탈양성자화시키는 단계; 및
상기 제1 반응기와 연속식으로 연결되고 전단에 제열장치가 구비된 제2 반응기로 상기 제1 반응기로부터의 용액 및 하기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액을 투입하여 친핵성치환반응시켜 하기 화학식 I로 표시되는 포스포네이트 뉴클레오사이드계 B형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
[화학식 1]
Figure 112017063565827-pat00002
상기 화학식 1에서,
R은 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 탄소수 2 내지 10의 알케닐기; 탄소수 2 내지 10의 알키닐기; 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬기; 탄소수 3 내지 10의 사이클로알케닐기; 탄소수 3 내지 10의 사이클로알키닐기; 탄소수 6 내지 24의 아릴기; 실란기; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 함유하는 탄소수 6 내지 24의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이며, 이들은 비치환되거나 할로겐; 하이드록시; 아미노; 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 탄소수 6 내지 24의 아릴기; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 함유하는 탄소수 6 내지 24의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다.
[화학식 2]
R 1 -O-M
상기 화학식 2에서,
R1은 탄소수 1 내지 10의 알킬기이고,
M은 Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속이다,
[화학식 3]
Figure 112017063565827-pat00003
상기 화학식 3에서,
R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 6 내지 24의 아릴알킬기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 탄소수 1 내지 10의 아실기 및 탄소수 6 내지 24의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이고,
R2는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 6 내지 24의 아릴기 및 탄소수 6 내지 24의 아릴알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
[화학식 I]
Figure 112017063565827-pat00004
상기 화학식 I에서,
R, R' 및 R"는 상기 화학식 1 및 3에서 정의된 것과 동일한 것이다.
본 발명의 연속식 제조방법은 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112017063565827-pat00005
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 1의 R은 하기 화학식 4의 실란기이다:
[화학식 4]
Figure 112017063565827-pat00006
상기 화학식 4에서,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 탄소수 6 내지 12의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 전체 반응은 -20 내지 50℃의 온도에서 진행된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액 및 상기 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액은 1:1 내지 1:30의 유량비로 제1 반응기에 투입되며, 각각의 용액의 주입속도는 1g/min 내지 300g/min의 범위이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액은 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액 및 상기 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액의 유량 각각에 대해 0.1 내지 30배의 유량으로 1g/min 내지 300g/min의 속도로 상기 제1 반응기에 연속식으로 연결되어 있는 제2 반응기로 주입된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액은 용매로서 극성 용매, 예를 들어, N,N-디메틸아세트아미드(DMAc)를 포함하고, 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액의 총 중량에 대해 상기 화학식 1의 화합물을 0.1 내지 35중량% 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 2의 화합물은 고리계 에테르 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란(THF) 용매에 1 내지 2M의 농도로 녹아 있는 상태로 DMAc 용매에 첨가되며, 상기 화학식 2 화합물을 포함하는 용액은 이 용액의 총 중량에 대해 상기 화학식 2의 화합물을 0.1 내지 35중량% 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액은 용매로서 극성 용매, 예를 들어, DMAc를 포함하고, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액의 총 중량에 대해 상기 화학식 3의 화합물을 0.1 내지 50중량% 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 연속식 제조방법의 총 공정시간은 5분 내지 3시간이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 연속식 제조방법에 의한 상기 화학식 I의 중간체 화합물의 생산수율은 70 내지 95%이다.
본 발명의 연속식 제조공정은 발열반응으로 진행되는 탈양성자화 반응과 친핵성치환반응에서 발생된 열을 실시간으로 제거함으로써 부산물 생성량을 낮추고 목표 화합물의 수율을 크게 상승시킬 수 있다.
도 1은 종래의 회분식 공정에 따른 상기 화학식 I의 중간체 화합물의 합성 반응의 개략적인 공정도이다.
도 2는 본 발명의 연속식 공정에 따른 상기 화학식 I의 중간체 화합물의 합성 반응의 개략적인 공정도이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따른 연속식 공정을 위한 합성 장치 및 공정도의 개략도이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
종래 기술에서는 상기 화학식 I의 중간체 화합물을 합성하는 데에 사용되는 탈양성자화 반응과 친핵성치환반응을 회분식 공정으로 진행하였는데, 두 반응 모두 발열반응이어서 급격한 온도상승으로 인해 공정제어가 어렵고 위험했으며, 목표 화합물의 생산 수율이 급격히 떨어진다는 단점이 있었다.
본 발명에서는 이러한 단점을 극복하기 위해, 상기 화학식 I의 중간체 화합물의 합성 공정을 연속식 공정으로 대체하였으며, 각각의 반응물이 만나 반응할 때 나오는 국지적 반응열을 실시간으로 제거하여 목표 화합물의 생산 수율을 개선시킬 수 있었다. 또한, 이러한 연속식 공정은 회분식 공정에 비해 높은 혼합 효율을 가짐으로써 반응시간이 단축되는 효과를 거둘 수 있었다.
이러한 본 발명은 포스포네이트 뉴클레오사이드계 B형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은
하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액 및 하기 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액을, 전단에 제열장치가 구비된 제1 반응기에 투입하여 하기 화학식 1의 화합물을 탈양성자화시키는 단계; 및
상기 제1 반응기와 연속식으로 연결되고 전단에 제열장치가 구비된 제2 반응기로 상기 제1 반응기로부터의 용액 및 하기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액을 투입하여 친핵성치환반응시켜 하기 화학식 I로 표시되는 포스포네이트 뉴클레오사이드계 B형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
[화학식 1]
Figure 112017063565827-pat00007
상기 화학식 1에서,
R은 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 탄소수 2 내지 10의 알케닐기; 탄소수 2 내지 10의 알키닐기; 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬기; 탄소수 3 내지 10의 사이클로알케닐기; 탄소수 3 내지 10의 사이클로알키닐기; 탄소수 6 내지 24의 아릴기; 실란기; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 함유하는 탄소수 6 내지 24의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이며, 상기 기들은 비치환되거나 할로겐; 하이드록시; 아미노; 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 탄소수 6 내지 24의 아릴기; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 함유하는 탄소수 6 내지 24의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다.
[화학식 2]
R 1 -O-M
상기 화학식 2에서,
R1은 탄소수 1 내지 10의 알킬기이고,
M은 Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속이다,
[화학식 3]
Figure 112017063565827-pat00008
상기 화학식 3에서,
R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 6 내지 24의 아릴알킬기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 탄소수 1 내지 10의 아실기 및 탄소수 6 내지 24의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이고,
R2는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 6 내지 24의 아릴기 및 탄소수 6 내지 24의 아릴알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
[화학식 I]
Figure 112017063565827-pat00009
상기 화학식 I에서,
R, R' 및 R"는 상기 화학식 1 및 3에서 정의된 것과 동일한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 1의 R은 바람직하게는 하기 화학식 4의 실란기이다:
[화학식 4]
Figure 112017063565827-pat00010
상기 화학식 4에서,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 탄소수 6 내지 12의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 연속식 공정에 사용되는 합성장치를 제공하는데, 이러한 합성장치는
상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액을 저장 및 공급하는 제1 압력용기(도 2 및 3의 ①);
상기 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액을 저장 및 공급하는 제2 압력용기(도 2 및 3의 ②);
상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액을 저장 및 공급하는 제3 압력용기(도 2 및 3의 ③);
상기 제1 압력용기 및 상기 제2 압력용기의 용액이 투입되는 제1 반응기;
상기 제1 반응기와 연속식으로 연결되어 있고 상기 제3 압력용기의 용액이 투입되는 제2 반응기;
상기 제1, 제2 및 제3 압력용기의 후단에 연결되어 있는 제1, 제2 및 제3 MFC(질량 유량 제어기); 및
상기 MFC 후단에 연결되어 있는, 상기 제1 및 제2 반응기로 투입되는 상기 압력용기로부터의 용액의 온도를 미리 조절하는 제열장치를 구비한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 제1 반응기 및 제2 반응기에서 일어나는 반응은 발열반응이며, 이때 발생되는 반응열을 신속히 제거하기 위해, 상기 제1 반응기 및 제2 반응기에서의 반응은 0 내지 5℃, 바람직하게는 0℃의 온도에서 유지되는 항온조(constant-T bath)에서 진행된다.
또한, 상기 제1 내지 제3 압력용기로부터 공급되는 각각의 용액이 상기 제1 또는 제2 반응기 내에서 열평형을 이룰 수 있도록 상기 제1 및 제2 반응기 전단에 예비온도 유지 코일(pre-temperature coil)과 같은 제열장치를 설치하고, 유량에 따라 열평형을 이룰 수 있도록 길이를 조절할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액과 상기 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액은 1:1 내지 1:30의 유량비로 상기 제1 반응기에 투입되며, 각각의 용액의 주입속도는 1g/min 내지 300g/min의 범위이다. 이어서, 상기 제1 반응기에서 탈양성자화된 화합물을 포함하는 용액이 상기 제1 반응기와 연속식으로 연결된 제2 반응기로 공급되어, 상기 제3 압력용기로부터 공급되는 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액과 반응하여 친핵성치환반응에 의해 상기 화학식 I의 중간체 화합물을 포함하는 용액을 형성한다. 이때, 상기 제3 압력용기에서 상기 제2 반응기로 공급되는 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액은 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액과 상기 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액의 유량 각각에 대해 0.1 내지 30배의 유량으로 1g/min 내지 300g/min의 속도로 상기 제2 반응기로 주입된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액은 이 용액의 총 중량에 대해 상기 화학식 1의 화합물을 0.1 내지 35중량%, 바람직하게는 15 내지 25중량% 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액은 이 용액의 총 중량에 대해 상기 화학식 2의 화합물을 0.1 내지 35중량%, 바람직하게는 15 내지 25중량% 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액은 이 용액의 총 중량에 대해 상기 화학식 3의 화합물을 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 15중량% 포함한다.
상기 제2 반응기는 다양한 믹서 형태, 예를 들어, 마이크로반응기일 수 있고, 상기 제2 반응기로부터의 생성물은 유지 코일(도 2의 "retention coil" 및 도 3의 "coil for retention time")을 거치게 된다. 유지 코일 대신에 회분식(fed batch) 형태의 반응기도 사용가능하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물, 상기 화학식 2의 화합물 및 상기 화학식 3의 화합물에 대한 용매는 DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMSO(디메틸설폭사이드), DMAc(N,N-디메틸아세트아미드), NMP(N-메틸-2-피롤리돈) 등의 극성 용매; Et2O(디에틸에테르), i-Pr2O(디이소프로필에테르), TBME(메틸 tert-부틸에테르), CPME(사이클로펜틸메틸에테르), THF(테트라하이드로푸란), 디옥산 등의 에테르류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르 등의 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐계 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산메틸 등의 저급 지방산 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴류계 용매 등을 사용할 수 있으며, 이들 용매는 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMSO(디메틸설폭사이드), DMAc(N,N-디메틸아세트아미드), NMP(N-메틸-2-피롤리돈) 등의 극성 용매; Et2O(디에틸에테르), i-Pr2O(디이소프로필에테르), TBME(메틸 tert-부틸에테르), CPME(사이클로펜틸메틸에테르), THF(테트라하이드로푸란), 디옥산 등의 에테르류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르 등의 지방족 탄화수소류이며, 보다 바람직하게는 DMAc(N,N-디메틸아세트아미드) 또는 THF(테트라하이드로푸란)이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 기존의 회분식 공정에 비해 제열 속도가 빠를 뿐만 아니라, 혼합효율이 높아 반응속도 또한 향상될 수 있어, 결론적으로 공정시간이 단축될 수 있다. 예를 들면, 동일 반응에 있어서, 기존의 회분식 공정을 사용하는 경우에 비해 본 발명의 연속식 공정은 공정시간을 약 1/5 내지 1/20 단축시킬 수 있다. 예를 들면, 상기 연속식 제조방법에 의한 총 공정시간은 5분 내지 3시간, 바람직하게는 0.1 내지 1시간일 수 있다.
본 발명의 연속식 공정에 의한 상기 화학식 I의 중간체 화합물의 생산수율은 70 내지 95%, 바람직하게는 85 내지 90%이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
<실시예 1>
본 실시예에서는 도 3에 도시된 합성 장치를 사용하여 하기 반응식 2에 따라 본 발명의 연속식 공정을 수행하였다.
[반응식 2]
Figure 112017063565827-pat00011
1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)사이클로프로판-1-올 96.5g을 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 용매 403.5g에 녹여 제1 압력용기에 투입하였다. 테트라하이드로푸란 용매에 1.4M의 농도로 녹아 있는 나트륨 tert-펜톡사이드 248.14g을 DMAc 용매 251.87g에 섞어 제2 압력용기에 투입하였다. (디에톡시포스포릴)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 123.86g을 DMAc 용매 876.17g에 녹여 제3 압력용기에 투입하였다. 상기 제1 내지 제3 압력용기는 각각 MFC(질량 유량 제어기) 전단에 연결되어 있다.
상기 제1 내지 제3 압력용기로부터의 용액은 MFC를 거쳐 제1 또는 제2 반응기로 투입되는데, 이때 상기 제1 압력용기에서 MFC를 통해 제1 반응기로 제공되는 용액:제2 압력용기 압력용기에서 MFC를 통해 제1 반응기로 제공되는 용액:제3 압력용기에서 MFC를 통해 제2 반응기로 제공되는 용액의 유량비는 1:1:2로 하였다(10:10:20g/min).
상기 MFC와 제1 또는 제2 반응기 사이에 위치한 제열장치인 예비온도 유지 코일(pre-temperature retaining coil)의 길이를 조절하여 상기 제1 내지 제3 압력용기로부터의 용액이 상기 제1 또는 제2 반응기로 투입될 때 각각의 유량에 따라 열평형이 이루어지도록 하였다. 상기 제2 반응기 후단에 위치한 유지 코일(도 3의 "coil for retention time")은 상기 제2 반응기에서의 혼합물의 유지 시간이 최소 10분 이상이 되도록 길이를 조절하였다(각각 1/4" SUS 2m, 1/4" 15m). 상기 예비온도 유지 코일, 제1 및 제2 반응기와 유지 코일을 포함하는 냉각욕의 온도는 4℃로 설정하였다.
상기 유지 코일로부터의 생성물에 NH4Cl 용액을 넣어 반응을 종결하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 목표 화합물을 수득하였다.
<비교예 1>
종래 회분식 반응공정(도 1)에 따라 다음과 같이 반응을 수행하였다.
냉각 자켓을 이용하여 4℃에 맞춘 5L 용량의 회분식 반응기를 준비한 후, 1,531g의 DMAc 용매에 1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)사이클로프로판-1-올 96.5g, THF에 1.4M의 농도로 녹아 있는 나트륨 tert-펜톡사이드 248.14g 및 (디에톡시포스포릴)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 123.86g을 첨가하여 교반하면서 3시간 동안 반응시켰다.
상기로부터 수득된 생성물에 NH4Cl 용액을 넣어 반응을 종결하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 목표 화합물을 수득하였다.
상기 실시예 1 및 비교예 1의 각 합성공정의 종결까지의 시간 및 각 공정으로부터 수득된 목표 화합물의 수율을 아래 표 1에 나타냈다.
공정시간(h) 수율(%)
비교예 1(회분식 공정) 3 75
실시예 1(연속식 공정) 0.2 92
상기 표 1로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 연속식 공정은 종래의 회분식 공정에 비해 반응 시간이 1/15로 단축되었으며, 목표 화합물의 수율은 22.7% 증가되었다. 따라서, 본 발명에 따르면 종래 회분식 공정에 비해 상기 화학식 I의 중간체 화합물을 보다 짧은 시간에 보다 높은 수율로 제조할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 포스포네이트 뉴클레오사이드계 B형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법으로서,
    하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액 및 하기 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액을, 제1 반응기 전단에 구비된 예비온도 유지 코일(pre-temperature retaining coil)을 통해 제1 반응기에 투입하여 하기 화학식 1의 화합물을 탈양성자화시키는 단계; 및
    상기 제1 반응기로부터의 용액 및 하기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액을 제2 반응기 전단에 구비된 예비온도 유지 코일(pre-temperature retaining coil)을 통해 제2 반응기에 투입하여 친핵성 치환반응시켜 하기 화학식 I로 표시되는 포스포네이트 뉴클레오사이드계 B형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
    상기 제1반응기 및 제2 반응기 전단에 구비된 예비온도 유지 코일의 길이를 조절하여 상기 제1 반응기 및 제2 반응기에 투입되는 각각의 유량에 따라 열평형이 이루어지도록 하는 것인 연속식 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112020026711801-pat00012

    상기 화학식 1에서,
    R은 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 탄소수 2 내지 10의 알케닐기; 탄소수 2 내지 10의 알키닐기; 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬기; 탄소수 3 내지 10의 사이클로알케닐기; 탄소수 3 내지 10의 사이클로알키닐기; 탄소수 6 내지 24의 아릴기; 실란기; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 함유하는 탄소수 6 내지 24의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이며, 상기 기들은 비치환되거나 할로겐; 하이드록시; 아미노; 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 탄소수 6 내지 24의 아릴기; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 함유하는 탄소수 6 내지 24의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다;
    [화학식 2]
    R1-O-M
    상기 화학식 2에서,
    R1은 탄소수 1 내지 10의 알킬기이고,
    M은 Li, Na 및 K으로부터 선택되는 알칼리 금속이다;
    [화학식 3]
    Figure 112020026711801-pat00013

    상기 화학식 3에서,
    R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 6 내지 24의 아릴알킬기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 탄소수 1 내지 10의 아실기 및 탄소수 6 내지 24의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이고,
    R2는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 6 내지 24의 아릴기 및 탄소수 6 내지 24의 아릴알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 것이다;
    [화학식 I]
    Figure 112020026711801-pat00014

    상기 화학식 I에서,
    R, R' 및 R"는 상기 화학식 1 및 3에서 정의된 것과 동일한 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 R이 하기 화학식 4의 실란기인, 연속식 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112017063565827-pat00015

    상기 화학식 4에서,
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 탄소수 6 내지 12의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
  3. 제1항에서, 상기 전체 반응이 -20 내지 50℃의 온도에서 진행되는 것인, 연속식 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액 및 상기 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액이 1:1 내지 1:30의 유량비로 상기 제1 반응기에 투입되며, 각각의 용액의 주입속도가 1g/min 내지 300g/min의 범위인, 연속식 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액이 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액의 유량 각각에 대해 0.1 내지 30배의 유량으로 1g/min 내지 300g/min의 속도로 상기 제2 반응기로 주입되는, 연속식 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액은 용매로서 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc)를 포함하고, 이 용액의 총 중량에 대해 상기 화학식 1의 화합물을 0.1 내지 35중량% 포함하는, 연속식 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액은 용매로서 테트라하이드로푸란(THF)과 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc)를 포함하고, 상기 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액의 총 중량에 대해 상기 화학식 2의 화합물을 0.1 내지 35중량% 포함하는, 연속식 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액은 용매로서 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc)를 포함하고, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액의 총 중량에 대해 상기 화학식 3의 화합물을 0.1 내지 50중량% 포함하는, 연속식 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 연속식 제조방법의 총 공정시간이 5분 내지 3시간인, 연속식 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 연속식 제조방법에 의한 상기 화학식 I의 중간체 화합물의 생산수율이 70 내지 95%인, 연속식 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제2반응기 후단에 유지 코일(coil for retention time)을 더 구비하여 제2 반응기내 유지 시간을 조절하는 것인, 연속식 제조방법.
KR1020170084254A 2017-07-03 2017-07-03 포스포네이트 뉴클레오사이드계 b형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법 KR102096144B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170084254A KR102096144B1 (ko) 2017-07-03 2017-07-03 포스포네이트 뉴클레오사이드계 b형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170084254A KR102096144B1 (ko) 2017-07-03 2017-07-03 포스포네이트 뉴클레오사이드계 b형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190004107A KR20190004107A (ko) 2019-01-11
KR102096144B1 true KR102096144B1 (ko) 2020-04-01

Family

ID=65027999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170084254A KR102096144B1 (ko) 2017-07-03 2017-07-03 포스포네이트 뉴클레오사이드계 b형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102096144B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108997429B (zh) * 2018-07-27 2020-10-30 广州粤美医药科技有限公司 一种制备贝西福韦的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY141789A (en) * 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
EP1546164A4 (en) * 2002-09-26 2006-06-07 Lg Life Sciences Ltd (+) - TRANS-ISOMERS OF (1-PHOSPHONOMETHOXY-2-ALKYLCYCLOPROPYL) METHYL NUCLEOSIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION OF STEREO-ISOMERS THEREOF, AND THE USE OF ANTIVIRAL AGENTS PRODUCED THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190004107A (ko) 2019-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7038843B2 (ja) Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置において有用な治療用化合物を調製するための方法および中間体
CN106188116A (zh) 一种合成吡唑‑4‑硼酸频那醇酯的方法
JP7189932B2 (ja) タンパク質キナーゼに対する選択的阻害剤の合成に有用な中間体及びそれを調製するためのプロセス
IL169368A (en) Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
KR102096144B1 (ko) 포스포네이트 뉴클레오사이드계 b형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법
KR101393945B1 (ko) 사이클릭 티오우레아의 사용에 의한 바이사이클릭 구아니딘의 제조방법
BR112020020876A2 (pt) método para preparar composto de pirroloaminopiridazinona e intermediários dos mesmos
CN106317114B (zh) 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN116323594A (zh) 一种btk降解剂的制备方法
JP2022516434A (ja) ジ（アミノアリール）フルオレン化合物の製造方法
CN106631976A (zh) 3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用
TWI825672B (zh) 製備用於合成神經鞘胺醇－１－磷酸酯受體促效劑的中間體之方法
EP2888250B1 (en) Process for the synthesis of substituted gamma lactams
CN115121184A (zh) 维尔斯麦尔反应连续化反应的装置及工艺和应用
CN104262338B (zh) 一种阿哌沙班及其中间体的合成方法
JP6963435B2 (ja) ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法
CN110551063A (zh) 一种合成5-(n-boc-哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的方法
CN109776598B (zh) 一种含环己基硅烷的制备方法
CN112778212B (zh) 库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法
CN113831295B (zh) 一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯的方法
CN109265352B (zh) 芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法
JP2010215610A (ja) Ｎ−（２−アミノエチル）アゾール系化合物の製造方法
CN114213351A (zh) 1,2,4,5-四嗪化合物的合成方法
CN101774962B (zh) 化合物2-(1,3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的制备方法
CN106467557A (zh) 他瓦硼罗的一种制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant