CN106467557A - 他瓦硼罗的一种制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)表示的他瓦硼罗的一种制备方法，该方法包括将3‑氟苄基醇在有机溶剂中与BCl3进行反应，所得反应液无需纯化，直接进行下一步环合反应。该方法反应条件温和，工业生产容易控制；避免使用贵金属催化剂，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及他瓦硼罗的一种制备方法，具体而言，本发明涉及下面结构式(Ⅰ)表示的化合物的制备方法。
背景技术
他瓦硼罗(Tavaborole)是美国Anacor制药公司研发的一种氧硼戊环类抗真菌药，具有抑制微生物生长的作用，通过抑制氨酰转移核糖核酸合成酶抑制蛋白质合成来发挥作用，临床上用于局部治疗脚趾甲的甲真菌病。目前WO2006089067公开了如下3种合成他瓦硼罗的方法。
方法1
方法2
方法3
在上述3种方法中，方法1和方法3均需要进行卤素金属交换反应，在该反应中需要使用烷基金属试剂，如正丁基锂，并需要-78℃低温，且需要在无水无氧的环境下反应，反应条件苛刻，在大生产中无法实现；方法2中需要使用贵金属催化剂比如乙酸钯等，进行交叉偶联反应。催化剂价格昂贵，不适合工业化生产；且在生产的他瓦硼罗原料中存在重金属钯的残留，不利于原料产品的质量控制，因此需要开发更适合工业化生产的制备方法。
发明详述
为解决上述问题，本发明提供一种操作工艺简单，产品质量可控，降低生产成本的适宜工业化生产的由结构式(Ⅰ)表示的他瓦硼罗的制备方法。
该方法包括如下步骤：
a)由结构式(Ⅱ)表示的3-氟苄基醇在有机溶剂中与BCl3进行反应，
形成包含结构式(Ⅲ)表示的化合物的反应液；
b)步骤(a)形成的包含结构式(Ⅲ)表示的化合物的反应液在加热条件下进行环合反应，形成式(Ⅰ)表示的化合物。
按照本发明，可按下述反应流程及描述的方法制备他瓦硼罗。以下反应流程中的反应可按本领域通常已知的方法，用本文所述的合适试剂进行。可理解有典型或优选的方法条件给出时，除另有说明，否则也可使用其它的条件方法。
反应流程
上述流程描述的制备方法包括2个步骤，详述如下：
a)3-氟苄基醇在有机溶剂中与BCl3进行反应，形成包含结构式(Ⅲ)表示的化合物的反应液，此反应液无需纯化，直接进行下一步反应；
其中，所述的有机溶剂选自甲苯、乙腈、正己烷、正庚烷、氯仿和二氯甲烷等，如有必要，这些溶剂之间组成的混合物也可使用，有机溶剂优选甲苯、正己烷和氯仿。
反应温度为-20～40℃，反应温度优选-20～20℃，进一步优选-10～10℃。
b)步骤(a)形成的包含结构式(Ⅲ)表示的化合物的反应液加热进行环合反应，得到他瓦硼罗。
其中，环合反应的反应温度可从40～160℃，优选40～140℃，为了操作上的方便，常选40℃至反应液回流温度。
发明效果
该工艺反应条件温和，工业生产容易控制；避免使用贵金属催化剂，从而避免了原料产品重金属残留的困难，减少了对环境的污染，降低了生产成本。
下面通过实施例对本发明做进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
具体实施方式
实施例1：5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环(他瓦硼罗)的制备
向反应瓶中加入10g 3-氟苄基醇，及50ml甲苯，搅拌均匀，将反应液冷却至-10～10℃，在5～15分钟内向反应液中缓慢加入1M三氯化硼甲苯溶液10ml，加入完毕，使反应液在-10～10℃条件下保温搅拌反应50分钟，生成包含结构式(Ⅲ)表示的化合物的反应液，此反应液无需纯化，直接进行下一步反应。
将上述得到的包含结构式(Ⅲ)表示的化合物的反应液在5～10分钟内缓慢升温至反应液回流，反应液保持回流状态下反应2小时。将反应液倒入约140ml冰水中，剧烈搅拌，析出类白色固体4.1g，所得类白色固体，mp：126～129℃，结构通过NMR分析结果确认。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:4.97(s,2H)，7.13-7.24(m,2H)，7.74～7.78(m,1H)，9.23(s,1H)
实施例2：他瓦硼罗的制备
参考实施例1反应步骤，向反应瓶中加入10g 3-氟苄基醇，及50ml二氯甲烷，冷却至-20～20℃，向反应液中缓慢加入1M三氯化硼二氯甲烷溶液10ml，在-20～20℃条件下搅拌50分钟。缓慢将溶液升温至反应液回流，并保持回流状态下反应2小时。将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，析出固体3.6g，结构通过NMR分析结果确认。
Claims (7)
1.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法
该方法包括：
a)由3-氟苄基醇在有机溶剂中与BCl3进行反应，形成包含结构式(Ⅲ)表示的化合物的反应液；
b)步骤(a)形成的包含结构式(Ⅲ)表示的化合物的反应液进行环合反应，形成式(Ⅰ)表示的化合物。
2.权利要求1的制备方法，其特征在于步骤(a)的有机溶剂选自甲苯、乙腈、正己烷、正庚烷、氯仿和二氯甲烷。
3.权利要求1的制备方法，其特征在于步骤(a)的反应温度为-20～40℃。
4.权利要求3的制备方法，其特征在于步骤(a)的反应温度优选为-20～20℃。
5.权利要求4的制备方法，其特征在于步骤(a)的反应温度进一步优选为-10～10℃。
6.权利要求1的制备方法，其特征在于环合反应的反应温度为40～160℃。
7.权利要求6的制备方法，其特征在于环合反应的反应温度为40℃～反应液回流温度。
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| EP4119566A1 (en) | 2017-11-02 | 2023-01-18 | Halcyon Labs Private Limited | Novel process for the preparation tavaborole and its intermediates |
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| CN101160124A (zh) * | 2005-02-16 | 2008-04-09 | 安纳考尔医药公司 | 含硼的小分子 |
| WO2011022337A1 (en) * | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
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| CN106467557B (zh) | 2019-05-03 |
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