CN1195740C - 含2－喹啉酮的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对肿瘤中克隆形成细胞增殖具有活性的药物组合物，其中含有有效量选自式(I)和(Ia)的化合物，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6如权利要求1定义。

Description

含2-喹啉酮的药物组合物
本发明涉及含2-喹啉酮或其衍生物的药物组合物。
EP-A-002463描述某些2-喹啉酮在治疗学上促进葡萄糖合成方面的用途。WO-A-93/11115描述主要在7位被氯代的2-喹啉酮作为NMA受体拮抗剂的用途。此外，WO-A-94/02145描述2-芳基-4-喹啉酮作为抗肿瘤药的用途。
癌症属于体内基因出现紊乱，在此期间，随着肿瘤突起由癌症前期损伤进展到恶性转形变异，基因机能障碍加剧，癌瘤变为转移性的并常对细胞毒药物产生抗性。
尽管在所有发达国家人们特别是通过实验和临床研究作出巨大努力，然而由于不同癌症(实体瘤和血癌)造成的死亡率仍高达令人无法接受的程度。在很多国家，由癌症引发的死亡率仅次于心血管疾病。
就新诊断的癌症而言，实体瘤和血(骨髓、血液、淋巴系统)癌分布表明10例中9例是实体瘤。与血液肿瘤学(血细胞癌症治疗成功率为40％至90％)观察到的情形相反，化疗仅对少数晚期或扩散的实体瘤产生疗效。这是1973至1992年美国癌症总死亡率升高的部分原因。
令人遗憾的是，还不能确定此趋势会仅仅由于在已有的化疗药物基础上出现新的抗肿瘤药物而改变，新的抗肿瘤药物如干扰微管形成的紫杉类化合物(taxoid)(紫杉醇和docetaxel)(W.P.McGuire等，Am.Intern.Med.，1989)，得自喜树碱的拓扑异构酶I抑制剂(托泊替堪和伊立替康)，维诺利宾(得自小长春花的新生物碱)，吉西他滨(新的细胞毒抗代谢药)，raltitrexed(胸苷酸合成酶抑制剂)和米替福星(烷基-溶血磷脂类的第一个代表性化合物)。在其特异活性现已熟知的药物如阿霉素、顺铂、长春新碱、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶基础上，加入这些治疗作为一线治疗或二线治疗。
在抗癌化疗中目前最难以解决的问题之一是由于恶性细胞的很多集落对已有的细胞毒物质表现出明显的抗性。通常，此问题由多抗药基因的存在或由某些类型肿瘤中基因突变的频繁性导致。因此，癌症的治疗需要采用新方法，对常规治疗进行补充，用于更好地对肿瘤负荷的延伸和不均匀性及“细胞毒多抗药性”的形成产生拮抗作用。
在这些新的研究中，有些已显示出效果。诱导编程性细胞死亡、抑制肿瘤血管生成和转移就是这样，更不必提及基因疗法或免疫疗法。
本发明人对另一种方法产生了兴趣。要达到的目的是让肿瘤细胞的集落对标准抗癌治疗更敏感以便达到双重的效益：
1)增加细胞毒活性并因此增大功效，及
2)通过减少剂量来降低某些副作用的发生频率和严重程度，这可能随后引起抗肿瘤效果的增加。
这一构想源于发现了能引起被测抗肿瘤药物的细胞毒活性显著增加的组合物。这些组合物具有刺激肿瘤中克隆形成细胞聚集的能力，因此使肿瘤对借助细胞毒试剂完成的常规治疗更敏感，或者具有抑制克隆形成细胞增殖的能力，因此有利于肿瘤的退化。
因此，本发明的主题是对肿瘤中克隆形成细胞的增殖具有活性的化合物在用至少一种选自细胞毒试剂的抗肿瘤试剂治疗癌症方面的用途，该化合物选自下式化合物：
其中：
Figure C9980858200091
和
X选自＝O、＝S和＝N-NH-R7，R7是苯基或吡啶基，
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-OCO-R8基团，R8是C1-C4烷基、以及衍生自糖的基团，取代基R1、R2、R3或R4中的至少一个不是H，而R2和R3一起可能形成亚甲二氧基，
R5是苯基或被取代1至3次的苯基，取代基选自H、OH、C1-C4烷氧基、基团-OCOR8、苯基(C1-C烷氧基)、其中R′8是C1-C4烷基或CF3的基团-O-SO2-R8′以及衍生自糖的基团，
R6选自H、C1-C4烷基、基团-CO-R9和基团-A-R10，
R6a选自C1-C4烷基、基团-CO-R9和基团-A-R10，
R9是C1-C4烷基，
A是C1-C4亚烷基，
R10选自含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环基团、基团CN、基团-COOR11、基团-CONR12R13、基团-NR14R15和基团-COR16，R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢原子、C1-C4烷基和苯基(C1-C4烷基)，
R4和R6还可能一起形成基团-CO-CH2-CH2-。
这些细胞毒试剂以其常规剂量使用，而在其效果得以改善的情况下，或者以较低的剂量使用，得到增高的抗肿瘤效果。
在一个优选的实施方案中，所用化合物是式(I)的化合物，其中
—R1是C1-C4烷氧基，
—R2是氢原子，
—R3是C1-C4烷氧基，
—R4是氢原子，
并特别是如下的式(I)化合物，其中：
—R5是4-(C1-C4烷氧基)苯基，
尤其是如下的式(I)化合物，其中：
—R1是甲氧基，
—R3是甲氧基，而
—R5是4-甲氧基苯基。
还发现至少有些式(I)的化合物本身具有抗肿瘤活性。
本发明的主题还包括通过干扰克隆形成细胞的产生对肿瘤中克隆形成细胞的增殖具有活性的组合物，这种干扰或者通过刺激增殖和聚集或者通过抑制增殖来实现，该组合物含有有效量下式化合物：
和
Figure C9980858200102
其中：
X选自＝O、＝S和-N-NH-R7，R7是苯基或吡啶基，
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、其中R8是C1-C4烷基的-OCO-R8基团以及衍生自糖的基团，取代基R1、R2、R3或R4中的至少一个不是H，而R2和R3一起可能形成亚甲二氧基，
R5是苯基或被取代1至3次的苯基，取代基选自H、OH、C1-C4烷氧基、基团-OCOR8、苯基(C1-C4烷氧基)、其中R′8是C1-C4烷基或CF3的基团-O-SO2-R8′以及衍生自糖的基团，
R6选自H、C1-C4烷基、基团-CO-R9和基团-A-R10，
R6a选自基团-CO-R9和基团-A-R10，
R9是C1-C4烷基，
A是C1-C4亚烷基，
R10选自含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环基团、基团CN、基团-COOR11、基团-CONR12R13、基团-NR14R15和基团-COR16，R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢原子、C1-C4烷基和苯基(C1-C4烷基)，
R4和R6还可以一起形成基团-CO-CH2-CH2-。
本发明的主题还包括新的化合物，即下式的化合物：
和
Figure C9980858200112
其中：
X选自＝O、＝S和＝N-NH-R7，R7是苯基或吡啶基，
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、其中R8是C1-C4烷基的基团-OCO-R8，以及衍生自糖的基团，取代基R1、R2、R3或R4中的至少一个不是H，而R2和R3一起可能形成亚甲二氧基，
R5是苯基或被取代1至3次的苯基，取代基选自H、OH、C1-C4烷氧基、基团-OCOR8、苯基(C1-C4烷氧基)、其中R′8是C1-C4烷基或CF3的基团-O-SO2-R8′以及衍生自糖的基团，
R6选自H、C1-C4烷基、基团-CO-R9和基团-A-R10，
R6a选自基团-CO-R9和基团-A-R10，
R9是C1-C4烷基，
A是C1-C4亚烷基，
R10选自含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环基团、基团CN、基团-COOR11、基团-CONR12R13、基团-NR14R15和基团-COR16，R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢原子、C1-C4烷基和苯基(C1-C4烷基)，
R4和R6还可以一起形成-CO-CH2-CH2-基团，
其中不包括其中X＝O，R6＝H而取代基R1、R2、R3和R4中的两个是OH或OCH3的化合物。
在采用细胞毒试剂进行的肿瘤化疗过程中，化疗开始时，式(I)和(Ia)的化合物可以一次性或分若干天(例如5至7天)给药，并根据化疗方案，在每个疗程中的每个治疗周期(例如2至5天)的开始时给药。
式(I)和(Ia)的化合物以5至50mg/kg/天或200至2000mg/m2/天的剂量通过输液(一般1至3小时)给药是有利的。
为了对克隆形成细胞的生成产生最大的作用(抑制或刺激)，式(I)和(Ia)的化合物应该以使所获得的组织达到尽可能高的浓度的方式给药。
在疗程的急性期选用的治疗方案中，优选静脉注射，使用：
—给药即用输液(袋、瓶等)，如采用输液管并以推荐的速度静脉输液；
—可借助本领域技术人员已知的制药溶液溶解以备静脉输液用的冻干物；
—对于维持治疗，当化疗有利于细胞生长抑制剂的口服给药时，还可以包括口服途径。为此，可以使用锭剂(口服或经舌吸收)、即释或缓释片剂、口服溶液、混悬剂、颗粒剂、胶囊等。
细胞毒试剂可以选自：
i)嵌入试剂，特别是羟基红比霉素(阿霉素)、柔红霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、柔红霉素苯腙、阿克拉霉素、吡喃阿霉素、吖啶、米托蒽醌、放线菌素D、依利醋铵；
ii)烷化试剂，选自铂衍生物(顺铂、卡铂、奥沙利铂)；
iii)选自其它烷化试剂的化合物：
—环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、雌氮芥，
—白消安、丝裂霉素C，
—亚硝基脲类：BCNU(卡氮芥)、CCNU(罗氮芥)、福替目丁、链脲霉素，
—三嗪类或衍生物：甲基苄肼、达卡巴嗪，
—溴丙哌嗪，
—氮丙定类：六甲蜜胺、塞替派，
iv)选自其它抗代谢试剂的化合物：
—抗叶酸类：甲氨蝶呤、raltitrexed，
—抗嘧啶试剂：5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖孢苷(Ara-C)，
—羟基脲，
—抗嘌呤试剂：巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀、克拉屈滨，
—细胞毒核苷合成诱导剂：吉西他滨，
v)选自其它微管蛋白-亲和试剂的化合物，
—能够解体有丝分裂纺锤体的长春花属生物碱：长春新碱、长春碱、长春地辛、navelbine，
—阻断有丝分裂纺锤体的脱聚作用的试剂：紫杉醇、docetaxel，
—通过抑制拓扑异构酶II来引起DNA裂解的试剂：依托泊苷、替尼泊苷，
—引起DNA裂解的拓扑异构酶I抑制剂：托泊替堪、伊立替康，
vi)DNA裂解或碎片试剂，如博莱霉素，
vii)下列化合物之一：普卡霉素、L-天冬酰胺酶、米托胍腙、达卡巴嗪，
viii)抗癌孕激素；甲羟孕酮、甲地孕酮，
ix)抗癌雌激素：己烯雌酚；磷雌酚四钠，
x)抗雌激素试剂：他莫昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、氨鲁米特，
xi)甾类抗雄激素试剂(如环丙孕酮)或非甾类抗雄激素试剂(氟他胺、尼鲁米特)。
具体地讲，式(I)和(Ia)的化合物可以与借助用于实体瘤综合化疗法的主要细胞毒试剂完成的治疗相结合，这些试剂有如：
—阿霉素，
—烷化试剂：oxazophorines(环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥)，
—亚硝基脲，
—丝裂霉素C，
—抗代谢药如甲氨喋呤、5-FU、Ara-C、capecitabine，
—干扰微管蛋白的试剂：长春花属生物碱(长春新碱、长春碱、长春地辛、navelbine)，紫杉类化合物(紫杉醇，docetaxel)，表鬼臼毒素衍生物(依托泊苷、替尼泊苷)，
—博来霉素，
—拓扑异构酶I抑制剂：托泊替堪、伊立替康。
类似地，式(I)和(Ia)化合物可以与借助用于治疗血癌的主要细胞毒试剂完成的治疗结合：
—何杰金氏病：环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺、依托泊苷、阿霉素、柔红霉素；
—急性白血病：甲氨喋呤、6-巯基嘌呤、阿糖孢苷、长春新碱、长春碱、阿霉素、柔红霉素、L-天冬酰胺酶；
—非何杰金氏恶性淋巴瘤：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺、甲氨喋呤、阿糖孢苷、长春新碱、长春碱、依托泊苷、阿霉素、柔红霉素、卡氮芥、罗氮芥、顺铂；
—慢性淋巴性白血病：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺。
总的来说，式(I)的化合物可以按照下列反应方案制备：
作为烷基化试剂，可以使用其中X＝I、Br或Cl的XR6类型试剂。
作为变化形式，可以使用化合物CH2＝CH-R连接基团R6＝-CH2-CH2-R(相应于上述基团-A-R10)。
                          方案III
                          方案IV
Figure C9980858200153
此外，按照已知方法，可以将一些或所有烷氧基转变为羟基。同样，按照已知方法可以将羟基转变为酯或磺酸酯。
同样，按照已知方法可以将基团-A-COOR11(其中R11是烷基或苯基烷基)转变为-A-COOH并将基团-A-COOH转变为基团-A-CONR12R13。
通过将其中R4＝H而R6＝-CH2-CH2-COOH的化合物环合可以获得R4和R6形成-CO-CH2-CH2-基团的化合物。
实施例1：5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物1)
a)N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物2)
在0℃，在氮气氛下，将500mg(3.3mmol)3，5-二甲氧基苯胺溶解于甲苯(7ml)中。向此溶液中滴加4-甲氧基苯基乙酰氯(0.5ml，3.3mmol)在5ml甲苯中的溶液。将此反应混合物室温下搅拌1小时并用冷碳酸氢钠溶液将此溶液水解。将此两相系统剧烈搅拌30分钟，然后收集有机相。用乙酸乙酯将水相萃取(两次)。将有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物从石油醚中结晶得到810mg(82％)化合物2。
·m.p.135-137℃(甲苯)。
·IR(KBr)n 3292，1658，1615cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d3.66(s，2H，CH2)，3.74(s，6H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，6.20(t，1H，J＝2.2Hz，HAr)，6.62-6.66(m，2H，HAr)，6.95(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，6.97(s large，1H，NH)，7.23(d，2H，J＝7.5Hz，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 44.0，55.3，55.4(2)，96.7，97.9(2)，114.4(2)，126.2，130.7(2)，139.4，159.0，161.0(2)，169.5.
·MS(离子喷雾)：302(M+1)+
b)2-氯-5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢喹啉(化合物3)
在氮气氛下，在-30℃下，将0.31ml(4.0mmol，1.5当量)N，N-二甲基甲酰胺滴加到1.75ml(20.0mmol，7.5当量)POCl3中。将其在-30℃下搅拌15分钟，随后加入810mg酰胺2(2.7mmol)。将此反应混合物搅拌下升温至室温，然后在75℃下加热2.5小时。反应完毕，将此溶液倒入碎冰中，用30％氨水中和，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物通过在硅胶柱上进行色谱提纯(洗脱剂：3/7乙酸乙酯/石油醚)得到270mg(30％)化合物3。
·m.p.156-157℃(甲苯)
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.87(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.97-7.01(m，3H，HAr)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz，HAr)，8.35(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.9MHz，CDCl3)：d 55.3，55.7，55.8，98.6，98.9，113.6(2)，115.8，125.9，130.5，131.0(2)，133.8，149.0，150.5，156.0，159.4，162.1.
·MS(离子喷雾)：m/z 330(M+1)+，332(M+3)+
c)5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1， 2-二氢-2-喹啉酮(化合物1)
Figure C9980858200172
将化合物3(250mg，0.76mmol)溶解于乙酸(1.2ml，26.25mmol每mmol化合物3)和水(0.04ml，2.77mmol每mmol化合物3)中，并将此溶液回流搅拌3小时。蒸发掉乙酸。将所得残余物溶解于水中，用25％氢氧化钠溶液中和，并最后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发。在乙酸乙酯中溶解此残余物，此操作使终产物结晶。滤出所得结晶得到200mg(85％)化合物1。
合成化合物1的总收率为21％。
·PF 254-255℃(AcOEt)
·IR(KBr)n 1664，1628，1573，1518 cm-1
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 3,78(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，6.35(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.45(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.95(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.66(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.96(s，1H，HAr)，11.76(s large，1H，NH).
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d 55.1，55.4，55.9，90.0，93.0，104.6，113.3(2)，126.5，129.0，129.6(2)，130.2，140.5，156.6，158.7，161.5，161.9.
·MS(离子喷雾)：m/z 312(M+1)+
·元素分析C18H17NO4的理论值：C，69.44；H，5.50；N，4.50。
实测值：C，69.29；H，5.40；N，4.55。
实施例2：5，7-二甲氧基-3-(4-羟基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物4)
Figure C9980858200181
在惰性气氛下，将530mg(1.70mmol)化合物1溶解于15ml乙酸中。将商购的48％HBr水溶液(2.65ml)滴加(放热反应)至此反应混合物中。搅拌下将最终溶液回流5小时。冷却后，通过加入水稀释并用1 0％氢氧化钠水溶液中和(pH＝6-7)。用二氯甲烷萃取此产物(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将获得的残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)得到175mg(35％)化合物4。
·PF 275-276℃(AcOEt)
·IR(KBr)n 1628，1604，1558，1518cm-1
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 3.80(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，6.35(d，1H，J＝2.5Hz，HAr)，6.43(d，1H，J＝2.5Hz，HAr)，6.78(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.55(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.92(s，1H，HAr)，9.48(s，1H，OH)，11.72(s large，1H，NH)
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d 55.4，55.9，90.0，93.0，104.7，114.8(2)，126.9，127.4，129.6，129.8(2)，140.4，156.6，156.9，161.6，161.8.
·MS(离子喷雾)：m/z 298(M+1)+
·元素分析C17H15NO4的理论值：C，68.68；H，5.09；N，4.71。
实测值：C，68.90；H，5.09；N，4.90。
实施例3：5，7-二羟基-3-(4-羟基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物5)
在惰性气氛下，将1.0g(3.2mmol)化合物1溶解于15ml乙酸中。将商购的48％HBr水溶液(5ml)滴加(放热反应)至此反应混合物中。搅拌下将最终溶液回流3天。冷却后，通过加入水稀释并用10％氢氧化钠水溶液中和(pH＝6-7)。用二氯甲烷萃取此产物(两次)。将获得的有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将此残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)得到320mg(37％)化合物5。
·PF＞280℃
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 6.11(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.18(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.76(d，2H，J＝8.6Hz，HAr)，7.52(d，2H，J＝8.6Hz，HAr)，7.89(s，1H，HAr)，9.42(s，1H，OH)，9.84(s，1H，OH)，10.21(s，1H，OH)，11.46(s large，1H，NH).
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d 91.3，96.4，103.5，114.7(2)，125.1，127.8，129.4(2)，130.4，140.7，155.3，156.6，160.1，161.8.
·MS(离子喷雾)：m/z 270(M+1)+
·元素分析C15H11NO4的理论值：C，66.91；H，4.12；N，5.20。
实测值：C，66.80；H，4.00；N，5.40。
实施例4：5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉硫酮(化合物6)
在惰性气氛下，将100mg(0.32mmol)化合物1溶解于15ml甲苯中(热溶解)。向此反应混合物中加入260mg(0.64mmol，2当量)Lawessons试剂。将最终溶液在搅拌下回流18小时。冷却后，蒸发掉甲苯。将所得残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1)得到81mg(77％)化合物6。
·PF 229-230℃(Et2O)
·IR(KBr)1636，1610，1524cm-1
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 3,78(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，6.49(d，1H，J＝1.9Hz，HAr)，6.79(d，1H，J＝1.9Hz，HAr)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz，HAr)，7.49(d，2H，J＝8.7Hz，HAr)，7.78(s，1H，HAr)，13.50(s large，1H，NH).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 55.1，55.6，56.1，90.2，95.2，108.9，112.9(2)，128.2，130.7(2)，132.0，136.3，140.9，156.4，158.5，162.5，180.5.
·MS(离子喷雾)：m/z 328(M+1)+
·元素分析C18H17NO3S的理论值：C，66.03；H，5.23；N，4.28。
实测值：C，66.30；H，5.30；N，4.35。
实施例5：5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物7)
在氮气氛下，将600mg(1.93mmol)化合物1溶解于30ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃下，向此反应溶液中分批加入预先经过石油醚洗涤的93mg(3.86mmol，2当量)氢化钠(放热反应)。向此反应介质中加入在5ml DMF中稀释的碘代甲烷(0.48ml，7.72mmol，4当量)溶液。将此反应在90℃下加热18小时。冷却后，向此反应混合物中加入水，然后将此溶液搅拌15分钟。通过烧结漏斗过滤收集所得固体，然后用水清洗。将此固体溶解于二氯甲烷中并用水洗涤两次。将所得有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯8/2)得到408mg(68％)化合物7和157mg(25％)衍生物7a。
化合物7
·PF 125C(AcOEt/EP)
·IR(KBr)n 1635，1596，1590，1514cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.73(s，3H，NCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，3.91(s，6H，OCH3)，6.30(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.37(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.94(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.67(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，8.12(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 30.3，55.3，55.5，55.8，90.2，92.6，106.1，113.5(2)，127.0，130.0，130.1(2)，130.2，141.7，157.6，159.1，162.2(2).
·MS(离子喷雾)：m/z 326(M+1)+
·元素分析C19H19NO4的理论值：C，70.14；H，5.89；N，4.30。
实测值：C，70.00；H，5.73；N，4.24。
化合物7a：
2，5，7-三甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)喹啉
·PF 106-107℃(AcOEt/EP)
·IR(KBr)n 1621，1515，1265cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.86(s，3H，OCH3)，3.94(s，6H，OCH3)，4.08(s，3H，OCH3)，6.40(d，1H，J＝1.8Hz，HAr)，6.85(d，1H，J＝1.8Hz，HAr)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.26(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 53.5，55.3，55.5，55.6，95.9，98.5，112.8，113.6(2)，122.1，129.6，130.5(2)，132.3，147.9，156.3，158.9，160.6，161.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 326(M+1)+
·元素分析C19H19NO4的理论值：C，70.14；H，5.89；N，4.30。
实测值：C，69.89；H，5.81；N，4.10。
实施例6：5，7-二甲氧基-3-(4-羟基苯基)-1-甲基-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物8)
在惰性气氛下，将408mg(1.3mmol)化合物7溶解于15ml乙酸中。将商购的48％HBr水溶液(2ml)滴加(放热反应)至此反应混合物中。搅拌下将最终溶液回流5小时。冷却后，通过加入水稀释并用10％氢氧化钠水溶液中和(pH＝6-7)。用二氯甲烷萃取此产物(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将获得的残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝7/3)得到220mg(56％)化合物8。
·PF 204-205℃(AcOEt)
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 3.63(s，3H，NCH3)，3，89(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，6.46(d，1H，J＝1.9Hz，HAr)，6.54(d，1H，J＝1.9Hz，HAr)，6.76(d，2H，J＝8.5Hz，HAr)，7.48(d，2H，J＝8.5Hz，HAr)，7.93(s，1H，HAr)，9.47(s，1H，OH).
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d 30.5，56.1，56.5，91.3，93.4，105.3，115.2(2)，126.5，128.4，129.2，130.2(2)，141.7，157.4(2)，161.4，162.5.
·SM：m/z 312(M+1)+
·元素分析C18H17NO4的理论值：C，69.44；H，5.50；N，4.50。
实测值：C，69.65；H，5.59；N，4.60。
实施例7：5，7-二羟基-3-(4-羟基苯基)-1-甲基-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物9)
Figure C9980858200222
1.方法A：在惰性气氛下，将200mg(0.61mmol)化合物7溶解于15ml乙酸中。将商购的48％HBr水溶液(1ml)滴加(放热反应)至此反应混合物中。搅拌下将最终溶液回流3天。冷却后，通过加入水稀释并用10％氢氧化钠水溶液中和(pH＝6-7)。用二氯甲烷萃取此产物(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将获得的残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/9/1)得到61mg(35％)化合物9。
2.方法B：在惰性气氛下，将1.0g(3.1mmol)化合物7溶解于15ml二氯甲烷中。在0℃，向此反应混合物中滴加1.81ml(19.0mmol，6当量)三溴化硼(放热反应)。室温下将此最终溶液搅拌18小时。通过加入(滴加)水进行水解，然后用10％氢氧化钠溶液中和(pH＝6-7)。用二氯甲烷萃取此产物(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)得到688mg(76％)化合物9。
·PF＞280℃(AcOEt)
·1H RMN(250MHz，DMSOd-6)：d 3,53(s，3H，CH3)，6.25(s，2H，HAr)，6.76(d，2H，J＝8.8 Hz，HAr)，7.47(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.92(s，1H，HAr)，9.42(s，1H，OH)，10.00(s，1H，OH)，10.35(s，1H，OH).
·13C RMN(62.90MHz，DMSOd-6)：d 29.7，91.8，96.5，103.5，114.7(2)，124.3，128.4，129.7(3)，141.7，155.9，156.7，160.6，161.1.
·MS(离子喷雾)：m/z 284(M+1)+
·元素分析C16H13NO4的理论值：C，6 7.84；H，4.63；N，4.94。
实测值：C，67.68；H，4.46；N，4.78。
实施例8；5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1，2-二氢-2-喹啉硫酮(化合物10)
Figure C9980858200241
在氮气氛下，将500mg(1.5mmol)化合物7溶解于30ml甲苯中。向此反应混合物中加入870mg(2.1mmol，1.4当量)Lawesson试剂。将此反应回流12小时。冷却后，蒸发掉溶剂。将所得残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝3/7)得到376mg(72％)化合物10。
·PF 176-177℃(AcOEt/EP)
·IR(KBr)1613，1570，1512cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3,84(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.39(s，3H，NCH3)，6.39(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.56(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.93(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.43(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.97(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 39.5，55.2，55.6，55.9，91.1，94.6，109.9，113.1(2)，126.6，130.8(2)，134.3，138.6，142.7，157.6，158.8，162.7，184.5.
·MS(离子喷雾)：m/z 342(M+1)+
·元素分析C19H19NO3S的理论值：C，66.84；H，5.61；N，4.10。
实测值：C，66.70；H，5.53；N，4.03。
实施例9：2-[5，7-二甲氧基-3-(4-羟基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]乙酸乙酯(化合物11)
在氮气氛下，将1.0g(3.2mmol)化合物1溶解于30ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃下，向此反应溶液中分批加入预先用石油醚洗涤的115mg(4.8mmol，1.5当量)氢化钠(放热反应)。向此反应介质中加入在5ml DMF中的溴代乙酸乙酯(0.72ml，6.4mmol，2当量)的溶液。将此反应在90℃下加热2-3小时。冷却后，向此反应混合物中加入水，然后将此溶液搅拌15分钟。将此溶液用乙酸乙酯萃取(两次)。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝7/3)得到890mg(70％)化合物11和318mg(25％)衍生物11a。
化合物11：
·PF 160-161℃(AcOEt/EP)
·IR(KBr)1735，1647，1609cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 1.6(t，3H，J＝7.1Hz，COOCH2CH3)，3.83(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，4.22(q，2H，J＝7.1Hz，COOCH2CH3)，5.10(s，2H，CH2CO)；6.14(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.30(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.94(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.69(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，8.18(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 14.2，44.8，55.3，55.5，55.9，61.6，90.0，92.8，106.2，113.5(2)，126.6，129.6，130.1(2)，131.0，141.1，157.8，159.2，161.9，162.5，168.4.
·MS(离子喷雾)：m/z 398(M+1)+
·元素分析C22H23NO6的理论值：C，66.49；H，5.83；N，3.52。
实测值：C，66.60；H，6.03；N，3.75。
化合物11a：
2-([5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-喹啉基]氧基)乙酸乙酯
Figure C9980858200251
·PF 95-96℃(AcOEt/EP)
·IR(KBr)n 1754，1622，1516，1265cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 1.27(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，3,86(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，5.05(s，2H，N CH2)，6.40(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.76(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，8.30(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 14.2，55.3，55.5，55.7，60.9，62.7，96.2，98.6，113.4，113.7(2)，121.7，129.2，130.6(2)，132.8，147.3，156.3，158.8，159.1，161.4，169.5.
·MS(离子喷雾)：m/z 398(M+1)+
·元素分析C22H23NO6的理论值：C，66.49；H，5.83；N，3.52。
实测值：C，66.63；H，5.90；N，3.60。
实施例10：3-[5，7-二甲氧基-3-(4-羟基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]丙酸甲酯(化合物12)
Figure C9980858200261
在氮气氛下，在2.9ml丙烯酸甲酯(32.0mmol，10当量)存在下，将1.0g(3.2mmol)化合物1溶解于20ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃下，向此反应溶液中加入2-3滴氢氧化四烃铵。将此混合物室温下搅拌4小时。减压蒸发掉DMF和丙烯酸甲酯。将所得残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤两次。将所得有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将此粗品在硅胶柱上进行色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝8/2)得到1.06g(83％)化合物12。
·PF 100-101℃(AcOEt)
·IR(KBr)1725，1638cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 2.78(t，2H，J＝8.0Hz，CH2)，3.68(s，3H，COOCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，4.57(t，2H，J＝8.0Hz，CH2)，6.26(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.46(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.66(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.11(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 31.9，39.1，51.8，55.2，55.5，55.7，89.8，92.6，106.2，113.4(2)，126.5，129.5，129.9(2)，130.3，140.5，157.6，159.0，161.7，162.4，172.0.
·MS(离子喷雾)：m/z 398(M+1)+
·元素分析C22H23NO6的理论值：C，66.49；H，5.83；N，3.52。
实测值：C，66.55；H，5.70；N，3.50。
实施例11：2-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]乙酸苄基酯(化合物13)
在氮气氛下，将300mg(0.96mmol)化合物1溶解于10ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃下，向此反应溶液中分批加入预先用石油醚洗涤的35mg(1.40mmol，1.5当量)氢化钠(放热反应)。向此反应介质中加入在5ml DMF中稀释的溴代乙酸苄基酯(0.31ml，1.90mmol，2当量)的溶液。在90℃下加热2小时。冷却后，向此反应混合物中加入水，然后将此溶液搅拌15分钟。将此溶液用二氯甲烷萃取(两次)。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)得到317mg(72％)化合物13和88mg(20％)衍生物13a。
化合物13：
·m.p.199-200℃(乙醚洗涤)
·IR(KBr)1748，1642，1617cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3,68(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，5.16(s，2H，CH2)，5.21(s，2H，CH2)，6.03(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.27(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.94(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.25-7.32(m，5H，HAr)，7.68(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，8.17(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 44.7，55.3，55.4，55.8，67.1，89.8，93.0，106.2，113.5(2)，126.5，128.3(2)，128.4，128.5(2)，129.5，130.1(2)，131.1，135.3，141.0，157.8，159.2，161.8，162.4，168.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 460(M+1)+
化合物13a：
2-([5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-喹啉基]氧基)乙酸苄基酯
·PF 114-115℃(乙醚)
·IR(KBr)n 1761，1621，1517cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3,87(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，5.17(s，2H，OCH2)，5.27(s，2H，OCH2)，6.44(d，1H，J＝2.0 Hz，HAr)，6.76(d，2H，J＝2.0Hz，HAr)，7.00(d，2H，J＝8.0Hz，HAr)，7.26-7.38(m，5H，HAr)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz，HAr)，8.36(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 55.2，55.4，55.5，62.6，66.4，96.2，98.5，113.4，113.6(2)，121.6，128.0(2)，128.4(3)，129.0，130.5(2)，132.7，135.6，147.2，156.1，158.6，159.0，161.3，169.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 460(M+1)+
实施例12：2-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]乙酸(化合物14)
在圆底烧瓶中，将1.0g(2.2mmol)苄基酯13溶解于二噁烷(30ml)中。向此反应溶液中加入10％钯碳(100mg)。室温下，在40psi氢气压下，用Parr仪器进行4小时的脱苄基化反应。通过C盐过滤此反应介质，并将此滤液减压蒸发。所得结晶产物用乙醚洗涤得到764mg(95％)化合物14。
·m.p.179-180℃(乙醚洗涤)。
·IR(KBr)1732，1614，1583cm-1
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 3.77(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，5.02(s，2H，CH2)，6.46(s，1H，HAr)，6.47(s，1H，HAr)，6.93(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，8.03(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d：44.9，55.5，56.1，56.6，91.3，93.3，105.3，113.8(2)，125.7，129.4，130.1(2)，130.4，141.3，157.6，159.1，161.3，162.8，170.1.
·MS(离子喷雾)：m/z 370(M+1)+
·元素分析C20H19NO6的理论值：C，65.03；H，5.18；N，3.79。
实测值：C，65.00；H，5.25；N，3.85。
实施例13：3-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]丙酸苄基酯(化合物15)
在氮气氛下，在782mg(4.8mmol，10当量)丙烯酸苄基酯存在下，将150mg(0.48mmol)化合物1溶解于10ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃下，向此反应溶液中加入2-3滴氢氧化四烃铵。将此混合物室温下搅拌18小时。减压蒸发掉溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤两次。将所得有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将此粗品在硅胶柱上进行色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝4/6)得到200mg(88％)化合物15。
·PF 124-125℃(Et2O/EP)
·IR(KBr)1731，1635，1600cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 2.86(t，2H，J＝8.0Hz，COCH2)，3,84(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，4.63(t，2H，J＝8.0Hz，NCH2)，5.14(s，2H，CH2Ph)，6.29(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.49(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.94(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.30-7.35(m，5H，HAr)，7.68(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，8.13(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 32.2，39.1，55.2，55.4，55.7，66.5，89.7，92.6，106.2，113.4(2)，126.5，128.1(2)，128.2，128.4(2)，129.5，129.9(2)，130.4，135.5，140.5，157.6，159.0，161.7，162.4，171.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 474(M+1)+
实施例14：3-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]丙酸(化合物16)
Figure C9980858200301
在圆底烧瓶中，将1.0g(2.1mmol)苄基酯15溶解于二噁烷(30ml)中。向此反应溶液中加入10％钯碳(100mg)。在40psi氢气压下，用Parr仪器进行48小时的脱苄基化反应。通过C盐过滤此反应介质，并将此滤液减压蒸发，用乙醚洗涤后，得到780mg(97％)化合物16。
·m.p.194-195℃(乙醚洗涤)。
·IR(KBr)1724，1637，1612，1604cm-1
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 2.60(t，2H，J＝7.5Hz，COCH2)，3.78(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，4.48(t，2H，J＝7.5Hz，NCH2)，6.48(d，1H，J＝1.8Hz，HAr)，6.62(s large，1H，HAr)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.00(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d：32.0，38.9，55.1，55.7，56.1，90.6，93.0，105.0，113.3(2)，125.6，129.3，129.5，129.8(2)，140.5，157.2，158.7，160.6，162.4，172.5.
·MS(离子喷雾)：m/z 384(M+1)+
·元素分析C21H21NO6的理论值：C，65.79；H，5.52；N，3.65。
实测值：C，65.60；H，5.51；N，3.70。
实施例15：N，N-二乙基-3-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]丙酰胺(化合物17)
在氮气氛下，将1.0g(2.6mmol)化合物16溶解于25ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃，向此反应溶液中加入353mg(2.6mmol)羟基苯并三唑和540mg(2.6mmol)环己基碳二亚胺。在0℃下，将此反应搅拌10分钟，随后加入0.26ml(2.6mmol)二乙胺。将最终溶液在0℃下搅拌2小时，然后室温下搅拌24小时。通过过滤除去二环己基脲。将此滤液用乙酸乙酯萃取(两次)。将收集的有机相用水洗涤若干次。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝7/3)得到680mg(60％)化合物17。
·m.p.137-138℃(乙酸乙酯洗涤)
·IR(KBr)1636，1617cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 1.07-1.21(m，6H，CH3)，2.78(t，2H，J＝8.0Hz，COCH2)，3.30(q，2H，J＝7.0Hz，NCH2)，3.39(q，2H，J＝7.0Hz，NCH2)，3,84(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)，4.65(t，2H，J＝8.0Hz，NCH2)，6.29(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.73(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.94(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.67(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，8.15(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d；13.1，14.4，31.0，40.1，40.5，42.2，55.3，55.8(2)，89.9，93.1，106.3，113.5(2)，126.6，129.7，130.0(2)，130.5，140.9，157.6，159.1，162.1，162.6，169.9.
·MS(离子喷雾)：m/z 439(M+1)+
·元素分析C25H30N2O5的理论值：C，68.47；H，6.90；N，6.39。
实测值：C，68.27；H，6.80；N，6.40。
实施例16：N，N-二乙基-2-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]乙酰胺(化合物18)
在氮气氛下，将1.0g(3.2mmol)化合物1溶解于30ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃，向此反应溶液中分批加入事先在石油醚中经过洗涤的115mg(4.8mmol，1.5当量)氢化钠(放热反应)。向此反应介质中加入在5ml DMF中稀释的2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(0.88ml，6.4mmol，2当量)溶液。在90℃下将此反应加热3小时。冷却后，向此反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取此反应溶液(两次)。将所得有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝7/3)得到820mg(61％)化合物18和408mg(30％)衍生物18a。
化合物18：
·PF 178-179℃(AcOEt)
·IR(KBr)1642，1617，1601cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 1.10-1.23(m，6H，CH3)，3.38-3.49(m，4H，CH2)，3,83(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，5.17(s，2H，NCH2CO)，6.28(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.34(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.93(d，2H，J＝7.0Hz，HAr)，7.66(d，2H，J＝7.0Hz，HAr)，8.17(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 13.0，14.2，40.9，41.6，45.3，55.3，55.5，55.8，90.8，92.8，106.3，113.4(2)，126.6，129.9，130.1(2)，131.0，141.7，157.6，159.0，161.9，162.3，166.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 425(M+1)+
·元素分析C24H28N2O5的理论值：C，67.91；H，6.65；N，6.60。
实测值：C，67.62；H，6.44；N，6.50。
化合物18a：
N，N-二乙基-2-([5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-喹啉基]氧基)乙酰胺(18a)
·PF 146-147℃(AcOEt/EP)
·IR(KBr)n 1654，1624，1517cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 1.14(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，1.28(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，3.36-3.47(m，4H，NCH2)，3,85(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，5.17(s，2H，NCH2)，6.38(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.73(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，7.75(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，8.28(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 12.9，14.2，40.2，55.2，55.4，55.6，63.0，95.8，98.4，113.3，113.5(2)，121.9，129.2，130.6(2)，132.5，147.3，156.2，158.9，161.1，167.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 425(M+1)+
·元素分析C24H28N2O5的理论值：C，67.91；H，6.65；N，6.60。
实测值：C，67.85；H，6.70；N，6.51。
实施例17：[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]乙腈(化合物19)
在氮气氛下，将1.0g(3.2mmol)化合物1溶解于30ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃，向此反应溶液中分批加入事先在石油醚中经过洗涤的115mg(4.8mmol，1.5当量)氢化钠(放热反应)。向此反应介质中加入在5ml DMF中稀释的溴代乙腈(0.45ml，6.4mmol，2当量)溶液。在90℃下将此反应加热3小时。冷却后，向此反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取此反应溶液(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝7/3)得到683mg(61％)化合物19和336mg(30％)衍生物19a。
化合物19：
·PF 208-209℃(AcOEt)
·IR(KBr)2216，1660，1607cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.84(s，3H，OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，5.29(s，2H，CH2)，6.36(s，2H，HAr)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.17(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 30.4，55.3，55.8，56.0，90.0，93.5，106.2，113.6(20)，114.8，126.3，129.0，130.0(2)，131.7，139.8，158.1，159.4，161.1，163.0.
·MS(离子喷雾)：m/z 351(M+1)+
·元素分析C20H18N2O4的理论值：C，68.56；H，5.18；N，8.00。
实测值：C，68.30；H，5.00；N，7.90。
化合物19a：
2-([5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-喹啉基]氧基)乙腈(19a)
·PF 149-150℃(乙醚)
·IR(KBr)n 1623，1586，1516，1265cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.87(s，3H，OCH3)，3.95(s，6H，OCH3)，5.17(s， 2H，OCH2)，6.45(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.87(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，7.99(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，7.54(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，8.34(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 50.1，55.3，55.6，55.7，96.9，98.6，113.8(2)，113.9，116.1，121.3，128.4，130.5(2)，133.5，147.1，156.3，157.2，129.3，161.8.
·MS(离子喷雾)：m/z 351(M+1)+
·元素分析C20H18N2O4的理论值：C，68.56；H，5.18；N，8.00。
实测值：C，68.42；H，5.03；N，7.88。
实施例18：3-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]丙腈(化合物20)
Figure C9980858200342
在氮气氛下，将500mg(1.6mmol)化合物1和0.8ml(12mmol)丙烯腈溶解于10ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃下，向此反应溶液中加入2滴氢氧化四烃铵。通过TLC监控此反应。在反应完毕时，蒸发掉溶剂。在乙酸乙酯中溶解此残余物并用水洗涤几次。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝7/3)得到365mg(63％)化合物20。
·PF 156-157℃(AcOEt/EP)
·IR(KBr)2241，1639cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 2.88(t，2H，J＝7.1Hz，CH2CN)，3.84(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)，4.59(t，2H，J＝7.1Hz，NCH2)，6.33(d，1H，J＝1.8Hz，HAr)，6.45(d，1H，J＝1.8Hz，HAr)，6.95(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，7.66(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，8.17(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d；15.9，39.4，55.3，55.7，55.9，89.9，93.0，106.4，113.6(2)，117.7，126.6，129.2，130.0(2)，131.1，140.5，158.0，159.3，161.8，162.7.
·MS(离子喷雾)：m/z 365(M+1)+
·元素分析C21H20N2O4的理论值：C，69.22；H，5.53；N，7.69。
实测值：C，69.40；H，5.40；N，7.80。
实施例19：1-[2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基]-5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物2 1)
在氩气氛下，将350mg(0.90mmol)化合物20和0.42ml(1.53mmol)叠氮化三丁基锡溶解于20ml无水甲苯中。将此反应溶液在105℃下搅拌65小时。冷却后，减压蒸发掉溶剂。将所得残余物在硅胶柱上经色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得到333mg(85％)化合物21。
·m.p.234-235℃(乙醚洗涤)
·IR(KBr)1618，1594 cm-1
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 3.33(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.79(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.67(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.48(s，1H，HAr)，6.52(s，1H，HAr)，6.96(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，7.59(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，8.01(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d 21.4，40.8，55.1，55.6，56.1，90.4，93.0，1 05.0，113.3(2)，125.5，129.3，129.6，129.7(2)，140.4，153.7，157.2，158.7，160.7，162.4.
·MS(离子喷雾)：m/z 408(M+1)+
·元素分析C21H20N5O4的理论值：C，61.91；H，5.20；N，17.19。
实测值：C，62.00；H，5.19；N，17.30。
实施例20：1-[3-(二甲基氨基)丙基]-5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物22)
Figure C9980858200361
在氮气氛下，将1.0g(3.2mmol)化合物1溶解于20ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃，向此反应溶液中分批加入事先在石油醚中经过洗涤的115mg(4.8mmol，1.5当量)氢化钠(放热反应)。向此反应介质中加入在5ml DMF中的3-二甲基氨基丙基氯(777mg，7.3mmol，2.25当量)溶液。在90℃下将此反应加热2-3小时。冷却后，向此反应混合物中加入水，接着搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取此溶液(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(8/2乙醚/甲醇，然后9/1二氯甲烷/甲醇)得到887mg(90％)化合物22和317mg(25％)衍生物22a。
化合物22：
·m.p.94-95℃(乙醚洗涤)。
·IR(KBr)1635，1617，1598cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 1.91-2.04(m，2H，CH2)，2.28(s，6H，CH3)，2.46(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，3.83(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.36(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，6.29(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.54(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.68(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.13(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 25.5，41.8，45.6(2)，55.4，55.5，55.8，57.1，90.3，92.6，106.4，113.5(2)，126.9，130.0，130.1(2)，130.3，141.1，157.6，159.1，162.0，162.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 397(M+1)+
·元素分析C23H28N2O4的理论值：C，69.68；H，7.12；N，7.07。
实测值：C，69.40；H，6.97；N，7.15。
化合物22a：
N，N-二甲基-2-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-喹啉基]氧基-1-丙胺(化合物22a)
Figure C9980858200371
·PF 54-55℃(乙醚)
·IR(KBr)n 1621，1584，1515cm-1
·1H RMN(250 MHz，CDCl3)：d1.96-2.07(m，2H，CH2)，2.26(s，6H，NCH3)，2.47(t，2H，J＝6.5Hz，NCH2)，3,84(s，3H，OCH3)，3.92(s，6H，OCH3)，4.53(t，2H，J＝6.5Hz，OCH2)，6.39(d，1H，J＝2.2Hz，HAr)，6.82(d，1H，J＝2.2Hz，HAr)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz，HAr))，7.57(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.26(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 27.0，45.4(2)，55.2，55.5(2)，56.6，64.2，95.8，98.5，112.7，113.4(2)，121.9，129.6，130.5(2)，132.1，147.9，156.2，158.8，160.2，161.2.
·MS(离子喷雾)：m/z 397(M+1)+
·元素分析C23H28N2O4的理论值：C，69.68；H，7.12；N，7.07。
实测值：C，69.53；H，6.92；N，7.16。
实施例21：1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物23)
Figure C9980858200381
在氮气氛下，将250mg(0.8mmol)化合物1溶解于15ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃，向此反应溶液中分批加入事先在石油醚中经过洗涤的29mg(1.2mmol，1.5当量)氢化钠(放热反应)。向此反应介质中加入在5ml DMF中的2-二甲基氨基乙基氯(230mg，2.5mmol，3当量)溶液。在90℃下将此反应加热2-3小时。冷却后，向此反应混合物中加入水，接着搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取此溶液(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(3/7乙醚/乙酸乙酯，然后9/1二氯甲烷/甲醇)得到205mg(67％)化合物23和92mg(30％)衍生物23a。
化合物23：
·m.p.113-114℃(乙醚洗涤)。
·IR(KBr)1645，1617，1604cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 2.39(s，6H，CH3)，2.65(t，2H，J＝7.8 Hz，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.44(t，2H，J＝7.8Hz，CH2)，6.28(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.49(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.67(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.12(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 41.6，45.8(2)，55.3，55.6，55.8(2)，90.1，92.7，106.4，113.5(2)，126.9，129.8，130.1(2)，130.4，141.1，157.7，159.1，161.9，162.4.
·MS(离子喷雾)：m/z 383(M+1)+
·元素分析C22H26N2O4的理论值：C，69.09；H，6.85；N，7.32。
实测值：C，69.37；H，6.98；N，7.51。
化合物23a：
N，N-二甲基-2-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-喹啉基]氧基-1-乙胺
·PF 49-50℃(乙醚洗涤)
·IR(KBr)n 1621，1584，1515cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 2.31(s，6H，NCH3)，2.77(t，2H，J＝6.0Hz，NCH2)，3,85(s，3H，OCH3)，3.93(s，6H，OCH3)，4.62(t，2H，J＝6.0Hz，OCH2)，6.39(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.81(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.58(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.25(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 45.7(2)，55.3，55.5(2)，57.8，63.8，95.9，98.5，112.9，113.4(2)，122.0，129.5，130.6(2)，132.3，147.8，156.3，158.9，160.0，161.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 383(M+1)+
·元素分析C22H26NO4的理论值：C，69.09；H，6.85；N，7.32。
实测值：C，69.30；H，6.70；N，7.29。
实施例22：8，10-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-1，5-二酮(化合物24)
Figure C9980858200391
在氮气氛下，将63mg五氧化二磷和500mg PPA加入到圆底烧瓶中，并在120℃将此混合物搅拌1小时。加入化合物16(100mg，0.26mmol)并在120℃再将此反应搅拌45分钟。冷却后，加入2N氢氧化钠溶液直到pH＝6-7为止。用二氯甲烷萃取粗品(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在硅胶柱上经色谱纯化(98/2二氯甲烷/甲醇)得到62mg(65％)化合物24。
·PF 240-241℃(CH2Cl2/EP)
·IR(KBr)1678，1649，1634cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 2.83(t，2H，J＝7.0Hz，COCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，4.04(s，6H，OCH3)，4.54(d，2H，J＝7.0Hz，NCH2)，6.32(s，1H，HAr)，6.96(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.68(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，8.12(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 37.6，40.3，55.3，56.1，56.5，88.9，103.5，104.8，113.6(2)，127.6，129.0，129.8，130.0(2)，142.9，159.4，161.6，161.7，163.7，190.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 366(M+1)+
·元素分析C21H19NO5的理论值：C，69.03；H，5.24；N，3.83。
实测值：C，68.80；H，5.34；N，4.00。
实施例23：
a)5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(甲硫基)喹啉碘化鎓(化合物25)
Figure C9980858200401
在氮气氛下，将682mg(2.0mmol)化合物10溶解于30ml无水THF中。室温下，加入在5ml THF中稀释的3.5ml碘代甲烷(56mmol，28当量)，然后在惰性气氛下将此反应搅拌18小时。在烧结漏斗上滤出反应完毕时观察到的沉淀(用THF洗涤)得到761mg(79％)化合物25。
·m.p.156-157℃(THF洗涤)
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 2.44(s，3H，SCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.02(s，3H，OCH3)，4.28(s，3H，OCH3)，5.03(s，3H，NCH3)，6.70(d，1H，J＝1,5Hz，HAr)，7.03(d，2H，J＝8.5Hz，HAr)，7.37(s large，1H，HAr)，7.45(d，2H，J＝8.5 Hz，HAr)，8.71(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 20.8，46.5，55.4，56.7，58.5，92.9，101.0，114.4(2)，117.6，125.8，128.9，130.7(2)，135.9，138.8，144.2，157.4，160.3，167.7.
此化合物快速用于下步反应。
b)5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1，2-二氢-2-喹啉酮-2-苯基腙(化合物26)
Figure C9980858200411
在密闭试管中，将200mg(0.4mmol)化合物25和0.28ml(2.8mmol，7当量)苯基肼溶解于5ml无水乙醇中。在90℃将此反应混合物加热18小时。冷却后，减压蒸发掉乙醇。在二氯甲烷中溶解此残余物，然后用碳酸氢钠溶液洗涤两次。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。在甲醇中溶解此残余物，在其中沉淀出最终产物。通过过滤分离此产物(甲醇洗涤)得到102mg(60％)化合物26。
·m.p.148-149℃(甲醇洗涤)
·IR(KBr)3340，1602，1599cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.58(s，3H，CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，6.04(s，1H，HAr)，6.14(s，1H，HAr)，6.48(s large，1H，NH)，6.56-6.67(m，3H，HAr)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.11(t，2H，J＝7.7Hz，HAr)，7.28(s，1H，HAr)，7.28-7.34(m，2H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 33.3，55.4(2)，55.6，89.6(2)，111.6，113.8(2)，117.8，125.9，128.3，128.9(3)，129.5(2)，130.5，146.2，157.2，159.2(2)，162.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 416(M+1)+
·元素分析C25H25N3O3的理论值：C，72.27；H，6.06；N，10.11。
实测值：C，72.01；H，5.86；N，10.02。
实施例24：5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1，2-二氢-2-喹啉酮-2-(2-吡啶基)腙(化合物27)
在密闭试管中，将150mg(0.31mmol)化合物25和237mg(2.2mmol，7当量)2-肼基吡啶溶解于5ml无水乙醇中。在90℃将此反应混合物加热18小时。冷却后，减压蒸发掉乙醇。在二氯甲烷中溶解此残余物，然后用碳酸氢钠溶液洗涤两次。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。在甲醇中溶解此残余物，在其中沉淀出最终产物。过滤此产物(甲醇洗涤)得到75mg(58％)橙色化合物27。
·m.p.182-183℃(甲醇洗涤)
·IR(KBr)3353，1628，1593cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.61(s，3H，NCH3)，3.87(s，6H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，6.07(s，1H，HAr)，6.17(s，1H，HAr)，6.51-6.55(m，1H，Hpyr)，6.94-7.01(m，3H，HAr+Hpyr)，7.14(s large，1H，NH)，7.32-7.36(m，3H，HAr)7.48(t，1H，J＝7.3Hz，Hpyr)，7.91(d，1H，J＝4.3Hz，Hpyr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 33.2，55.3，55.4，55.6，89.7(2)，104.7，105.7，113.4，114.1(2)，122.9，129.0，129.2(2)，130.1，137.5，140.7，143.7，147.8，157.3，157.4，159.2，162.4.
·MS(离子喷雾)：m/z 417(M+1)+
·元素分析C24H24N4O3的理论值：C，69.21；H，5.81；N，13.45。
实测值：C，69.50；H，6.04；N，13.28。
实施例25：
a)N-(2-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物30)
在氮气氛下，在0℃将0.46ml(4.1mmol)邻甲氧基苯胺在甲苯(7ml)中稀释。向此反应介质中滴加4-甲氧基苯基乙酰氯(0.63ml，4.1mmol)的5ml甲苯溶液。室温下将此反应混合物搅拌1小时，并用冷碳酸氢钠溶液水解此反应介质。将此两相系统剧烈搅拌30分钟，然后收集有机相。用乙酸乙酯萃取水相(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在石油醚中溶解，这一操作引起所需产物沉淀。过滤收集如此形成的结晶得到1.0g(91％)化合物30。
·m.p.47-48℃(甲苯)
·IR(KBr)n 3375，1667，1597cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3,68(s，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，6.79(dd 1H，J＝1.5，8.0Hz，HAr)，6.89-7.03(m，4H，HAr)，7.25(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.79(s large，1H，NH)，8.33(dd，1H，J＝1,5，8.0Hz，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 44.2，55.3，55.7，109.9，114.4(2)，119.5，121.0，123.6，126.6，127.6，130.7(2)，147.8，158.9，169.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 272(M+1)+
b)8-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物31)
Figure C9980858200431
在氮气氛下，在-30℃下，将0.31ml(4.0mmol，1.5当量)N，N-二甲基甲酰胺滴加到1.75ml(19mmol，7.5当量)POCl3中。在-30℃将该反应介质搅拌15分钟。然后加入723mg酰胺30(2.7mmol)。搅拌下，将此反应混合物升温至室温，然后在75℃下将此反应加热1.5小时。在反应完毕时，将此溶液倒入碎冰中，用30％氨水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物溶解于4.75ml冰醋酸和0.15ml水中，然后将最终溶液加热回流3小时。蒸发掉乙酸。将此残余物溶解于水中，用25％氢氧化钠溶液中和，最后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将此残余物在乙酸乙酯中溶解，这一操作引起终产物的沉淀。滤出这样获得的结晶得到75mg(10％)的化合物31。
进行合成得到化合物31的总收率是9％。
·PF 148-149℃(AcOEt)
·IR(KBr)n 1652，1625，1606，1541cm-1
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 3,79(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.09-7.15(m，2H，HAr)，7.29(dd，1H，J＝3.2，6.0Hz，HAr)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.03(s，1H，HAr)，10.90(s large，1H，NH).
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d 55.2，56.0，110.5，113.4(2)，119.6，120.0，121.8，127.9，128.5，129.9(2)，131.6，136.4，145.3，159.1，160.7.
·MS(离子喷雾)：m/z 282(M+1)+
·元素分析C17H15NO3的理论值：C，72.58；H，5.37；N，4.98。
实测值：C，72.50；H，5.50；N，4.83。
实施例26：
a)N-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物32)
在氮气氛下，在0℃将1.0g(6.5mmol)2，5-二甲氧基苯胺溶解于甲苯(7ml)中。向此反应介质中滴加4-甲氧基苯基乙酰氯(1.0ml，6.5mmol)的5ml甲苯溶液。室温下将此反应混合物搅拌1小时，并用冷碳酸氢钠溶液水解此反应介质。将此两相系统剧烈搅拌30分钟，然后收集有机相。用乙酸乙酯萃取水相(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在最少量的石油醚中溶解，这一操作引起所需产物沉淀。在烧结漏斗上滤出形成的结晶得到1.83g(93％)化合物32。
·m.p.89-90℃(甲苯)
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3,67(s，3H，OCH3)，3.68(s，2H，CH2)，3.75(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，6.53(dd，1H，J＝3.0，9.0Hz，HAr)，6.71(d，1H，J＝9.0Hz，HAr)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.25(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.82(s large，1H，NH)，8.80(d，1H，J＝3.0Hz，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 44.2，55.3，55.7，56.3，105.5，108.6，110.9，114.4(2)，126.4，128.3，130.6(2)，142.0，153.9，158.9，169.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 302(M+1)+
b)5，8-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物33)
Figure C9980858200442
在氮气氛下，在-30℃下，将0.31ml(4.0mmol，1.5当量)N，N-二甲基甲酰胺滴加到1.75ml(20mmol，7.5当量)POCl3中。在-30℃下将此反应介质搅拌15分钟，然后加入813mg酰胺32(2.7mmol)。搅拌下，将此反应混合物升温至室温，然后在75℃下将此反应加热1.5小时。此后，将此溶液倒入碎冰中，用30％氨水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物溶解于4.75ml冰醋酸和0.15ml水中，然后将最终溶液加热回流3小时。蒸发掉乙酸。将此残余物溶解于水中，用25％氢氧化钠溶液中和，再最后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将此残余物在乙酸乙酯中溶解，这一操作引起终产物沉淀。滤出这样获得的结晶得到378mg(45％)化合物33。
进行化学合成得到化合物33的总收率是42％。
·PF 186-187℃(AcOEt)
·IR(KBr)n 1639，1571，1515cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3,85(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，6.49(d，1H，J＝8.7Hz，HAr)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz，HAr)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.74(d，J＝8.8Hz，HAr)，8.19(s，1H，HAr)，9.25(s large，1H，NH).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 55.2，55.8，56.2，101.1，109.7，111.4，113.6(2)，128.7，128.8，130.0(2)，131.4，131.7，139.4，149.8，159.5，161.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 312(M+1)+
·元素分析C18H17NO4的理论值：C，69.44；H，5.50；N，4.50。
实测值：C，69.71；H，5.59；N，4.70。
实施例27：5，7-二甲氧基-3-苯基-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物34)
a)N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-苯基乙酰胺(化合物35)
在氮气氛下，在0℃，将1.0g(6.5mmol)3，5-二甲氧基苯胺溶解于甲苯(14ml)中。向此介质中滴加苯乙酰基氯(0.86ml，6.5mmol)的10ml甲苯溶液。室温下将此反应混合物搅拌1小时，然后用冷碳酸氢钠溶液水解此反应介质。将此两相系统剧烈搅拌30分钟，然后收集有机相。将水相用乙酸乙酯萃取(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物从甲苯中结晶得到1.55g(87％)化合物35。
·m.p.109-111℃(甲苯)
·IR(KBr)n 3286，1657，1616cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.70(s，2H，CH2)，3.74(s，6H，OCH3)，6.21(t，1H，J＝2.2Hz，HAr)，6.66(d，2H，J＝2.2Hz，HAr)，7.09(s large，1H，NH)，7.30-7.40(m，5H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 44.9，55.4(2)，96.8，97.9(2)，127.7，129.2(2)，129.5(2)，134.3，139.4，161.0(2)，169.1.
·SM(ionspray)：272(M+1)+
b)2-氯-5，7-二甲氧基-3-苯基-1，2-二氢喹啉(化合物36)
在氮气氛下，在-30℃，将0.64ml(8.3mmol，1.5当量)N，N-二甲基甲酰胺滴加到3.8ml(41.0mmol，7.5当量)POCl3中。将该反应介质在-30℃下搅拌15分钟。然后加入1.5g酰胺35(5.5mmol)。搅拌下将此反应混合物升温至室温，然后将此反应在75℃下加热2.5小时。反应完毕时，将此溶液倒入碎冰中，用30％氨水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物在硅胶柱上经色谱纯化(洗脱剂：3/7乙酸乙酯/石油醚)得到800mg(49％)化合物36。
·PF 148-150℃
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.93(s，6H，OCH3)，6.51(d，1H，J＝2.2Hz，HAr)，6.97(d，1H，J＝2.2Hz，HAr)，7.40-7.54(m，5H，HAr)，8.36(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.9MHz，CDCl3)：d 55.6，55.8，98.6，98.8，115.6，127.9，128.1(2)，129.7(2)，131.2，133.9，138.1，149.2，150.2，156.1，162.3.
·MS(离子喷雾)：m/z 301(M+1)+，303(M+1)+
c)5，7-二甲氧基-3-苯基-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物34)
Figure C9980858200471
在氮气氛下，将1.52g(9.9mmol)3，5-二甲氧基苯胺和2.30g(12mmol，1.2当量)α-甲酰基苯基乙酸乙酯在圆底烧瓶中混合。室温下将此介质搅拌1小时。加入由4.56g(0.03mol)五氧化二磷、10.9ml(0.17mol)六甲基二硅氧烷和50ml 1，2-二氯乙烷新制备的三甲基甲硅烷基缩聚磷酸酯(PPSE)。在100℃下将最终混合物维持2小时。停止加热并向此反应混合物中加入冰。然后通过加入饱和碳酸氢钠溶液中和此混合物(分批加入，放热反应)。将此产物用二氯甲烷(大量使用)萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。在乙酸乙酯中溶解此残余物，这一操作引起所需化合物沉淀。通过烧结漏斗过滤分离最终产物。将滤液部分浓缩后，再次出现终产物沉淀。再次通过过滤分离此固体，此操作重复几次。得到化合物34(444mg)，收率16％。
·PF 257-258℃(AcOEt)
·IR(KBr)n 1668，1631，1569，1514cm-1
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 3.81(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，6.36(d，1H，J＝1.8Hz，HAr)，6.45(d，1H，J＝1.8Hz，HAr)，7.28-7.42(m，3H，HAr)，7.69(d，2H，J＝7.0Hz，HAr)，8.00(s，1H，HAr)，11.81(s large，1H，NH).
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d 55.5，56.0，90.0，93.1，104.5，126.9，127.3，127.9(2)，128.4(2)，131.4，136.7，140.8，156.8，161.4，162.2.
·MS(离子喷雾)：m/z 282(M+1)+
·元素分析C17H15NO3的理论值：C，72.58；H，5.37；N，4.98。
实测值：C，72.29；H，5.20；N，5.10。
实施例28：
a)N-(2-甲氧基苯基)-2-苯基乙酰胺(化合物37)
Figure C9980858200472
在氮气氛下，在0℃将1.37ml(0.01mmol)邻甲氧基苯胺在甲苯(14ml)中稀释。向此反应介质中滴加苯基乙酰氯(1.62ml，0.01mmol)的5ml甲苯溶液。室温下将此反应混合物搅拌1小时，并用冷碳酸氢钠溶液水解此反应介质。将此两相系统剧烈搅拌30分钟，然后收集有机相。用乙酸乙酯萃取水相(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在最少量甲苯中溶解，这一操作引起终产物沉淀。通过烧结漏斗过滤后，分离出2.7g(92％)化合物37。
m.p.80-81℃(甲苯)[m.p.85℃；C.Yamagami等，Chem.Pharm.Bull.1984，32，5003-5009]
·IR(KBr)n 3287，1652，1598cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.72(s，3H，CH3)，3.76(s，2H，CH2).6，81(dd，1H，J＝8.0，1.8Hz，HAr)，6.91-7.05(m，2H，HAr)，7.21-7.37(m，4H，HAr)，7.80(s large，1H，NH)，8.35(dd，1H，J＝8.0，1.8Hz，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 45.2，55.7，109.9，119.5，121.1，123.7，127.4，127.6，129.0(2)，129.6(2)，134.6，147.8，168.8.
·MS(离子喷雾)：m/z 242(M+1)+
b)8-甲氧基-3-苯基-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物38)
在氮气氛下，在-30℃下，将1.3ml(1.68mmol，1.5当量)N，N-二甲基甲酰胺滴加到7.3ml(78mmol，7当量)POCl3中。在-30℃将该反应介质搅拌15分钟。然后加入2.7g酰胺37(0.01mmol)。搅拌下，将此反应混合物升温至室温，然后在75℃下将此反应加热1.5小时。在反应完毕时，将此溶液倒入碎冰中，用30％氨水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将此残余物在硅胶柱上通过色谱纯化(3/7乙酸乙酯/石油醚)得到650mg(21％)氯代衍生物。将此衍生物溶解于3.8ml冰醋酸和0.12ml水中后，然后将最终溶液加热回流3小时。蒸发掉乙酸。将此残余物溶解于水中，用25％氢氧化钠溶液中和，最后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将此残余物在乙酸乙酯中溶解，这一操作引起终产物结晶。滤出这样获得的结晶得到237mg(40％)化合物38。
进行合成得到化合物38的总收率是8％。
·PF 188-189℃(AcOEt)
·IR(KBr)n 1646，1607，1569cm-1
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 3.92(s，3H，OCH3)，7.13-7.16(m，2H，HAr)，7.30-7.46(m，4H，HAr)，7.74-7.77(m，2H，HAr)，8.09(s，1H，HAr)，10.98(s large，1H，NH).
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d：56.5，111.3，120.3，120.4，122.4，128.3(2)，128.4，128.7，129.2(2)，132.6，136.7，138.2，145.9，161.1.
·MS(离子喷雾)：m/z 252(M+1)+
·元素分析C16H13NO2的理论值：C，76.48；H，5.2 1；N，5.57。
实测值：C，76.23；H，5.14；N，5.70。
实施例29：5，7-乙酰氧基-3-(4-乙酰氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物39)
在0℃，氮气氛下，将200mg(0.71mmol)化合物9(CRL8321)溶解于醋酸酐和吡啶(8ml，v/v)。将此反应混合物室温下搅拌18小时。通过加入水(10ml)水解此反应介质，然后用二氯甲烷萃取(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物在硅胶柱上通过色谱纯化(1/9乙酸乙酯/二氯甲烷)得到220mg(76％)化合物39。
·m.p.206-207℃(乙酸乙酯)
·IR(KBr)：n 1769，1748，1638，1598，1576，1508cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 2.31(s，3H，CH3)，2.33(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，3.72(s，3H，NCH3)，6.92(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，7.03(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，7.14(d，2H，J＝8.5Hz，HAr)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz，HAr)，7.78(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 20.8，21.0，21.2，30.5，105.2，110.2，111.8，121.4(2)，129.7，130.3(2)，131.5，134.2，141.0，148.8，150.7，151.9，161.2，168.6，168.8，169.6.
·MS(离子喷雾)：m/z 410(M++1)
·元素分析C22H19NO7的理论值：C，64.54；H，4.68；N，3.42。
实测值：C，64.83；H，4.85；N，3.57。
实施例30：3-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]丁腈(化合物40)
在氮气氛下，将400mg(1.28mmol)化合物1(CRL8246)溶解于10ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃下，向此反应溶液中分批加入预先经过石油醚洗涤的47mg(1.92mmol，1.5当量)氢化钠(放热反应)。向此介质中加入4-氯丁腈(0.23ml，2.57mmol，2当量)和碘化钠(20mg)。将此反应在90℃下加热3小时。冷却后，并蒸发DMF，向此残余物中加入水。用乙酸乙酯萃取此水溶液(两次)。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将所得残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(9/1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到151mg(31％)化合物40a和161mg(33％)衍生物40。
化合物40：
·PF 157-158℃(AcOEt)
·IR(KBr)n 1639，1609，1597，1575，1517cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d；2.10-2.21(m，2H，CH2)，2.52(t，2H，J＝7.2Hz，CH2CN)，3.83(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.43(t，2H，J＝7.2Hz，NCH2)，6.31(d，1H，J＝2.2Hz，HAr)，6.42(d，1H，J＝2.2Hz，HAr)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.66(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.15(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 15.3，23.6，41.8，55.4，55.9，56.0，89.6，93.1，106.4，113.6(2)，119.5，126.7，129.6，130.1(2)，130.8，140.7，157.9，159.3，161.2，162.8.
·MS(离子喷雾)：m/z 379(M++1)
·元素分析C22H22N2O4的理论值：C，69.83；H，5.86；N，7.40。
实测值：C，69.61；H，5.97；N，7.32。
2-([5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-喹啉基]氧基)丁腈(化合物40a)：
Figure C9980858200511
化合物40a)：
·PF 89-90℃(AcOEt)
·IR(KBr)n 1624，1607，1582，1515cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 2.12-2.22(m，2H，CH2)，2.50(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，3.94(s，6H，OCH3)，4.61(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，6.40(d，1H，J＝2.2Hz，HAr)，6.81(d，1H，J＝2.2Hz，HAr)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.27(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.9MHz，CDCl3)：d 14.6，25.4，55.4，55.7，55.8，63.6，96.2，98.6，113.1，113.7(2)，119.5，122.0，129.5，130.5(2)，132.8，147.9，156.4，159.1，159.7，161.6.
·MS(离子喷雾)：m/z 379(M++1)
·元素分析C22H22N2O4的理论值：C，69.83；H，5.86；N，7.40。
实测值：C，69.99；H，5.72；N，7.60。
实施例31：
a)N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙酰胺(化合物41)
Figure C9980858200512
在氮气氛下，在0℃将238mg(1.6mmol)3，5-二甲氧基苯胺溶解于甲苯(7ml)中。向此介质中滴加4-苄基苯基乙酰氯(0.5ml，1.7mmol)的5ml甲苯溶液。室温下将此反应混合物搅拌2小时，并用冷碳酸氢钠溶液水解此反应介质。将此两相系统剧烈搅拌30分钟，然后收集有机相。用乙酸乙酯萃取水相(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物在硅胶柱上经色谱纯化(4/6乙酸乙酯/石油醚)得到300mg(81％)化合物41。
·PF 122-123℃(AcOEt/EP)
·IR(KBr)n 291，1659，1610，1595，1513cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.66(s，2H，CH2)，3.74(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，5.08(s，2H，CH2)，6.21(t，1H，J＝2.2Hz，HAr)，6.65-6.66(m，2H，J＝2.2Hz，HAr)，7.00(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.08(s，1H，NH)，7.24(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.33--7.46(m，5H，HAr).
.13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 44.2，55.5(2)，70.2，96.9，98.0(2)，115.7(2)，126.6，127.6(2)，128.2，128.8(2)，130.8(2)，136.9，139.6，158.4，161.1(2)，169.7.
·MS(离子喷雾)：378(M++1)
·元素分析C23H23NO4的理论值：C，73.19；H，6.14；N，3.71。
实测值：C，72.87；H，5.97；N，3.85。
b)5，7-二甲氧基-3-(4-苄氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物42)
Figure C9980858200521
在氮气氛，在-30℃下，将0.31ml(4.0mmol，1.5当量)N，N-二甲基甲酰胺滴加到1.75ml(19mmol，7.5当量)POCl3中。在-30℃下将此反应介质搅拌15分钟，然后加入1.02g酰胺41(2.7mmol)。搅拌下，将此反应混合物升温至室温，然后在75℃下将此反应加热1.5小时。反应完毕时，将此溶液倒入碎冰中，用30％氨水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物溶解于4.75ml冰醋酸和0.15ml水中，然后将最终溶液加热回流3小时。蒸发掉乙酸。将此残余物溶解于水中，用25％氢氧化钠溶液中和，最后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将此残余物在乙酸乙酯中溶解，这一操作引起终产物沉淀。滤出这样获得的结晶得到200mg(20％)化合物42。
·PF 234-235℃(AcOEt)
·IR(KBr)：n 1629，1608，1569，1515cm-1
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 3.81(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，6.37(s，1H，HAr)，6.45(s，1H，HAr)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.31-7.49(m，5H，HAr)，7.69(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.97(s，1H，HAr)，11.76(s large，1H，NH).
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d 55.4，55.9，69.2，90.0，93.0，104.6，114.3(2)，126.4，127.6(2)，127.8，128.4(2)129.2，129.6(2)，130.2，137.1，140.5，156.6，157.7，161.5，161.9.
·MS(离子喷雾)：m/z 388(M++1)
·元素分析C24H21NO4的理论值：C，74.40；H，5.46；N，3.62。
实测值：C，74.26；H，5.67；N，3.52。
实施例32：
a)N-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙酰胺(化合物43)
Figure C9980858200531
在氮气氛下，在0℃将1.5g(12.0mmol)对甲氧基苯胺溶解于甲苯(7ml)中。向此介质中滴加苯基乙酰氯(1.61ml，12.2mmol)的20ml甲苯溶液。室温下将此反应混合物搅拌2小时，并用冷碳酸氢钠溶液水解此反应介质。将此两相系统剧烈搅拌30分钟，然后收集有机相。用乙酸乙酯萃取水相(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物在硅胶柱上经色谱纯化(3/7乙酸乙酯/石油醚)得到2.6g(89％)化合物43。
·PF 118-119℃(AcOEt/EP)
·IR(KBr)：n 3290，1650，1603，1545，1513cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.72(s，2H，CH2)，3.77(s，3H，OCH3)，6.81(d，2H，J＝9.0Hz，HAr)，7.00(large s，1H，NH)，7.28-7.43(m，7H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：dδ.44.8，55.6，114.2(2)，121.9(2)，127.7，129.3(2)，129.7(2)，130.8，134.7，156.7，169.1.
·MS(离子喷雾)：242(M++1)
·元素分析C15H15NO2的理论值：C，74.67；H，6.27；N，5.80。
实测值：C，74.79；H，6.14；N，5.95。
b)6-甲氧基-3-苯基-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物44)
在氮气氛下，在-30℃下，将0.96ml(12.4mmol，1.5当量)N，N-二甲基甲酰胺滴加到5.4ml(58mmol，7.5当量)POCl3中。在-30℃下将此反应介质搅拌15分钟，然后加入2.0g酰胺43(8.3mmol)。搅拌下，将此反应混合物升温至室温，然后在75℃下将此反应加热1.5小时。反应完毕时，将此溶液倒入碎冰中，用30％氨水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物溶解于12.2ml冰醋酸和0.4ml水中，然后将最终溶液加热回流3小时。蒸发掉乙酸。将此残余物溶解于水中，用25％氢氧化钠溶液中和，再最后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将此残余物在乙酸乙酯中溶解，这一操作引起终产物的沉淀。滤出这样获得的结晶得到585mg(28％)化合物44。
·PF 243-244℃(AcOEt)
·IR(KBr)n 1645，1618，1569，1503cm-1
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 3.80(s，3H，OCH3)，7.16(dd，1H，J＝2.5，8.9Hz，HAr)，7.28(d，1H，J＝8.9Hz，HAr)，7.29(d，1H，J＝2.5Hz，HAr)，7.34-7.47(m，3H，HAr)，7.76(d，2H，J＝6.8Hz，HAr)，8.06(s，1H，HAr)，11.85(s large，1H，NH).
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d 55.4，109.4，116.0，119.5，120.1，127.8，127.9(2)，128.7(2)，131.9，132.9，136.4，137.2，154.2，160.6.
·MS(离子喷雾)：m/z 252(M++1)
·元素分析C16H13NO2的理论值：C，76.48；H，5.21；N，5.57。
实测值：C，76.16；H，5.11；N，5.66。
实施例33：5，7-二甲氧基-3-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物45)
在0℃，氮气氛下，将170mg(0.55mmol)化合物8溶解于三氟甲磺酸酐和吡啶(8ml，v/v)。将此反应混合物室温下搅拌2小时。通过加入水(10ml)水解此反应介质，然后用二氯甲烷萃取(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物在硅胶柱上通过色谱纯化(1/9乙酸乙酯/二氯甲烷)得到194mg(80％)化合物45。
·PF 144-145℃(AcOEt)
·IR(KBr)：n 1646，1618，1602，1504cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 3.75(s，3H，NCH3)，3.94(s，6H，CH3)，6.32(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.39(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，7.30(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.19(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 30.5，55.8，56.0，90.4，93.0，106.0，121.0(2)，125.3，130.9(3)，132.1，138.1，148.9，158.0，161.8，163.2.
·MS(离子喷雾)：m/z 444(M++1)
实施例34：5，7-二甲氧基-3-(4-乙酰基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物46)
Figure C9980858200551
在0℃，氮气氛下，将200mg(0.64mmol)化合物8溶解于醋酸酐和吡啶(8ml，v/v)。将此反应混合物室温下搅拌18小时。通过加入水(10ml)水解此反应介质，然后用二氯甲烷萃取(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物在硅胶柱上通过色谱纯化(1/9乙酸乙酯/二氯甲烷)得到165mg(73％)化合物46。
·PF 148-149℃(AcOEt/EP)
·IR(KBr)：n 1751，1639，1601，1508cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 2.31(s，3H，CH3)，3.72(s，3H，NCH3)，3.90(s，6H，CH3)，6.28(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，6.34(d，1H，J＝2.0Hz，HAr)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，7.75(d，2H，J＝8.8Hz，HAr)，8.15(s，1H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 21.3，30.4，55.7，55.9，90.3，92.7，106.0，121.1(2)，126.3，130.1(3)，131.4，142.1，150.1，157.8，162.0，162.7，169.6.
·MS(离子喷雾)：m/z 354(M++1)
·元素分析C20H19NO5的理论值：C，67.98；H，5.42；N，3.96。
实测值：C，68.23；H，5.56；N，3.79。
实施例35：
a)N-(4-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺(化合物47)
Figure C9980858200561
在氮气氛下，在0℃将1.0g(9.3mmol)4-甲基苯胺溶解于甲苯(10ml)中。向此介质中滴加苯基乙酰氯(1.25ml，9.4mmol)的20ml甲苯溶液。室温下将此反应混合物搅拌2小时，然后用冷碳酸氢钠溶液水解此反应介质。将此两相系统剧烈搅拌30分钟，然后收集有机相。用乙酸乙酯萃取水相(两次)。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物在硅胶柱上经色谱纯化(3/7乙酸乙酯/石油醚)得到1.9g(92％)化合物47。
·PF 119-120C(AcOEt)
·IR(KBr)n 3310，1657，1604，1536，1514cm-1
·1H RMN(250MHz，CDCl3)：d 2.28(s，3H，CH3)，3.70(s，2H，CH2)，7.06(d，1H，J＝8.5Hz，HAr)，7.25-7.38(m，9H，HAr).
·13C RMN(62.90MHz，CDCl3)：d 21.0，44.9，120.1(2)，127.7，129.3(2)，129.5(2)，129.6(2)，134.2，134.7，135.2，169.2.
·MS(离子喷雾)：226(M++1)
·元素分析C15H15NO的理论值：C，79.97；H，6.71；N，6.22。
实测值：C，80.23；H，6.87；N，6.11。
b)6-甲基-3-苯基-1，2-二氢-2-喹啉酮(化合物48)
在氮气氛下，在-30℃下，将0.41ml(5.3mmol，1.5当量)N，N-二甲基甲酰胺滴加到3.3ml(25mmol，7当量)POCl3中。在-30℃下将此反应介质搅拌15分钟，然后加入800mg酰胺47(3.5mmol)。搅拌下，将此反应混合物升温至室温，然后在75℃下将此反应加热1.5小时。反应完毕时，将此溶液倒入碎冰中，用30％氨水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得残余物溶解于5.4ml冰醋酸和0.2ml水中，然后将最终溶液加热回流3小时。蒸发掉乙酸。将此残余物溶解于水中，用25％氢氧化钠溶液中和，最后用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将此残余物在乙酸乙酯中溶解，这一操作引起终产物沉淀。滤出这样获得的结晶得到80mg(10％)化合物48。
·PF 212-213℃(AcOEt)
·IR(KBr)：n 1657，1570cm-1
·1H RMN(250MHz，DMSO-d6)：d 2.35(s，3H，CH3)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz，HAr)，7.33-7.48(m，5H，HAr)，7.51(s large，1H，HAr)，7.76(d，2H，J＝8.9Hz，HAr)，8.02(s，1H，HAr)，11.87(s large，1H，NH).
·13C RMN(62.90MHz，DMSO-d6)：d 20.5，114.6，119.5，127.6，127.8，127.9(2)，128.7(2)，130.8，131.5(2)，136.4(2)，137.4，160.9.
·MS(离子喷雾)：m/z 236(M++1)
·元素分析C16H13NO的理论值：C，81.68；H，5.57；N，5.95。
实测值：C，81.78；H，5.39；N，6.11。
下面给出显示单独存在或与细胞毒试剂结合的式I和Ia化合物的性质的药理实验结果。
1—与克隆形成细胞产生(克隆实验)的相互作用(刺激或抑制增殖)
本实验由Hamburger等(Science，1977；197，461-463)和Salmon等(New England J.Med.，298，1321-1327)描述。如果细胞具有增殖并产生细胞集落的能力，则该细胞被认为是促克隆形成的。“人肿瘤干细胞”是构成已知肿瘤的瘤细胞的来源。这些肿瘤干细胞与在原发性肿瘤切除术后可能观察到的复发有关，还与转移瘤的形成有关。在肿瘤或肿瘤细胞系中，这些克隆形成干细胞不同于肿瘤的其它细胞或肿瘤细胞系，不同之处在于在不存在任何固体载体的情况下，它们保持了增殖能力。
在本实验中，肿瘤细胞培养于琼脂组成的半固体载体上。只有不需要固体载体的细胞(即称为“固着独立细胞”的高度促肿瘤形成细胞，见M.I.Dawson等，Cancer Res.1995；55；4446-4451；根据“克隆性生长”还称为克隆形成细胞)才能在这种以琼脂为基质的载体上生长。具体地讲，在这样的培养基中，正常细胞—其以“固着方式”生长(按照M.I.Dawson的术语为“固着依赖细胞”)—如成纤维细胞，未能存活。在此载体上培养的肿瘤细胞集落中，正是这些克隆形成细胞(伴有无限次数的细胞分裂，并且其增殖被M.I.Dawson称为“固着独立性[克隆性]生长)才能够生长。在肿瘤或细胞系中这些克隆形成细胞的百分率为0.1％至0.001％。非克隆形成细胞(伴有有限次数的细胞分裂)在此实验中不生长，因为它们需要赖以生长的固体载体，其必须以“固着方式”发生(“固着依赖性[固着]生长”，见M.I.Dawson等，Cancer Res.1995；55：4446-4451)。
检测式(I)和(Ia)化合物对通过在称为“软琼脂”的半液体培养基上培养如哺乳动物肿瘤细胞系MCF7和MXT及结直肠细胞系HT-29获得的细胞集群的生长产生的影响。在这样的培养基中，只有被M.I.Dawson称为“固着独立性(克隆性)细胞”的克隆形成细胞才存活并生长。这些细胞以“非固着”形式生长的见证是肿瘤发生程度。抑制其中已有更多克隆形成细胞成长的肿瘤体积增大就成为增强的细胞毒性的证据。
相反，该实验也可显示某种化合物能抑制克隆形成细胞的生成/增殖，因此使该肿瘤几乎不能生长并因此降低肿瘤细胞的数量。
被研究的肿瘤细胞系培养于25平方厘米的Falcon皿培养基中。然后将它们胰蛋白酶化并将细胞彼此之间完全分离。用锥虫蓝染色后检测存活细胞的百分率。在0.3％琼脂溶液中制备浓度为5×104至15×104细胞/毫升(根据细胞类型)的细胞悬浮液。接着，将200μl此悬浮液接种于直径为35mm的Petri培养皿中，其中放置3ml由0.5％琼脂溶液组成的基础层。将200μl细胞悬浮液依次用1.8ml由0.3％琼脂溶液组成的上层覆盖。然后，将这些培养皿置于37℃、具有5％二氧化碳且湿度为70％的孵育箱中直到进行处理时为止。在接种后约1至2小时进行处理。以比所需浓度高100倍的浓度来制备被测化合物，并将50μl这些处理溶液置于相应培养皿中的上层琼脂上。在本实验中，被测产物的最终浓度为10-5、10-7和10-9M。然后，将这些培养皿在孵育箱中存放21天。在第21天，通过在上层加入100μl 1mg/mlMTT(3-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓，用RPMI1640培养基制备)，将这些培养基在37℃下处理3小时。此后，每个培养皿中加入2ml福尔马林将细胞集落固定。固定24小时后，将福尔马林蒸发掉，并用倒置显微镜检测染色细胞集落的数目，染色集落由代谢活性细胞组成，且其表面积大于100μm2。
每个实验条件下测定的克隆形成细胞的克隆平均数以设为100％的对照条件下计数的克隆形成细胞的克隆平均数为基准计的百分率表示。以对照条件为基准计的百分数表示的所有被测产物的这些数值见表I。
                          表I
                    克隆形成实验
  细胞系                   CRL8315                     CRL8316
10-5 10-7 10-9 10-5 10-7 10-9
  MCF7   119.6±5.6* 12.7±8.8*   157.1±12.2**   23.2±1.8***   84±5*   83.4±4.6*
  HT-29   103.5±4.5NS 111.9±5.4NS   112.9＝2.4*   50.6±1.8***   80.1±2.9**   101.6±3.2NS
  MXT   76±2.3** 103.9±4.3NS   102.4＝3.9NS   10.8±0.5***   89.1±3.7NS   95.3±3.8NS
细胞系                   CRL8246     CRL8256
 10-5 10-7 10-9   10-5 10-7  10-9
MCF7  126.8±9.9* 145.7±8.9** 139.1±6.6**   51.6±3.7*** 83.8±3.4*  97.9±5.6NS
HT-29  70.9±2.8** 103.3±3.6NS 104±2.7NS   97.1±4.3NS 100.5±4.1NS  l07.5±3.7NS
MXT  96.7±7.2NS 97.7±9.3NS 95.2±6.8NS   53±1.9*** 103.8±3.9NS  104.5±4.7NS
细胞系     CRL8247     CRL8283
10-5 10-7 10-9 10-5 10-7 10-9
MCF7  51.5±2.8***  81.9±1.2** 98.3＝4.2NS   56.5±4.9*** 106.2±4.8NS 97.4±5.8NS
HT-29  72.7±3.6**  98.3±4.9NS 104.5＝2.7NS   88.9±0.2** 90.9±3.1NS 106.1±1.4NS
MXT  65.7±1.7***  89.6±4.9NS 98.4±2.6NS   23.7±1.4*** 81.2±3** 91.4±4NS
—浓度以mol·l-1表示
—表1中总结的结果表示平均值±平均值的标准误差(SEM)，基于至少6组
—对照条件＝100％
—(NS：p＞0.05；*：p＜0.05；**：p＜0.0 1；***：p＜0.001)。
因此，因为它们作用于肿瘤的克隆形成行为，式(I)和(Ia)的化合物：
·或者相对于对照条件[培养基中没有添加式(I)或(Ia)化合物]增加(例如：CRL 8315)克隆形成细胞的克隆平均数，于是使更多肿瘤细胞对细胞毒试剂敏感(因为这些克隆形成细胞在其增殖期对细胞毒试剂更敏感)，
·或者通过直接的毒性降低(例如：CRL 8283)克隆形成细胞的数目(也导致肿瘤退化)。
2—对非克隆形成细胞的细胞毒活性：“MTT实验”
借助于MTT比色实验评价式(I)和(Ia)化合物对非克隆形成细胞的影响。
MTT实验的原理基于通过代谢活性存活细胞线粒体还原黄色产物MTT(3-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓)为蓝色产物甲。所得甲的量直接与培养孔中的存活细胞量成正比。甲的量由分光光度法检测。
在37℃，在含MEM 25 MM两性离子缓冲剂培养基(极限必需培养基)的封闭培养皿中将这些细胞系以单层培养物的形式维持。该培养基适于多种哺乳动物二倍体或原代细胞的生长。然后，此培养基再添加：
—5％FCS(胎牛血清)，该血清在56℃下灭活补体1小时，
—0.6mg/ml L-谷酰胺，
—200UI/ml青霉素，
—200μg/ml链霉素，
—0.1mg/ml庆大霉素。
所用的12个人癌症细胞系得自美国模式培养物保藏所(ATCC，Rockville，MD，USA)。这12个细胞系为：
—U-373MG(ATCC编码：HTB-17)和U-87MG(ATCC编码：HTB-14)，它们是两个成胶质细胞瘤，
—SW1088(ATCC编码：HTB-12)，它是星形细胞瘤，
—A549(ATCC编码：CCL-185)和A-427(ATCC编码：HTB-53)，它们是两个非小细胞肺癌，
—HTC-15(ATCC编码：CCL-225)和LoVo(ATCC编码：CCL-229)，它们是结直肠癌，
—T-47D(ATCC编码：HTB-133)和MCF7(ATCC编码：HTB-22)，它们是两种乳腺癌，
—J82(ATCC编码：HTB-1)和T24(ATCC编码：HTB-4)，它们是两种膀胱癌，
—PC-3(ATCC编码：CRL-1435)，它是前列腺癌。
实验：将含20000至50000(根据使用细胞类型)细胞/毫升培养基的100μl细胞悬浮液接种于96孔平底多孔板中并在37℃下，在含5％二氧化碳和湿度为70％的气氛中培养。培养24小时后，用含浓度为10-5至10-10M的不同被测化合物或用来溶解被测产物的溶剂(对照条件)的100μl新鲜培养基替换该培养基。在上述条件下，培养72小时后，用以1mg/ml浓度溶解于RPMI 1640中的MTT黄色溶液100μl代替此培养基。在37℃下再将微孔板培养3小时，然后以400g离心10分钟。除去黄色MTT溶液并将细胞中形成的蓝色甲结晶溶解于100μl DMSO中。然后，将此微量板摇动5分钟。所得蓝色着色的强度，及由在实验结束时仍存活的细胞进行的黄色产物MTT向蓝色甲的转化，通过分光光度法用Dynatech Immunoassay System仪器在波长570nm和630nm处检测，这两个波长分别对应于甲的最大吸收波长和背景噪声。用分光光度计中的软件计算平均光密度值和标准偏差(SD)及平均标准误差(SEM)。
作为实例，对上述12种肿瘤细胞系在浓度为10-5M时获得的平均光密度值的结果，以相对于对照条件(设为100％)下检测的平均光密度值的百分数表示，见表II。
                                                                                             表IIa
2-喹啉酮                                                                                    细胞系
    U-87MG     U-373MG    SW1088     T24     J82     HCT-15     LoVo     MCF7     T-47D     A549     A-427     PC-3
    CRL8246     92.1±1.5*     96.6±1.2NS    107.6±1.1**     109.4±3.5NS     87.6±2.2**     97.2±5.1NS     108.8±7NS     98.1±1.4NS     96±2.6NS     113±2.1***     101±0.9NS     121.7±1.7***
    CRL8284     88.1±2.2*     87.7±1.4***    78.3±1.6***     68.5±0.9***     48.8±0.7     77.3±1.8***     101.7±1.3NS     66.6±2.7***     89.9±1.9*     91.7±1.6**     96±2.0NS     83.8±1***
    CRL8311     91.8±1.3NS     113.3±2.5**    80.7±1.7***     90±1.9**     127±1.9***     101.2±3.6NS     77.9±1.7***     98.8±2.3NS     107.6±6.6NS     106.1±2.4NS     89.7±2.0**     122.1±3.5**
    CRL8271     78.5±1.7***     96.2±1.6NS    102.2±0.5NS     107.4±2.3*     75.9±1.3***     87.2±2.8**     94.2±2.8NS     105.5±2.3NS     90.9±1.7**     94.2±4.7NS     84.1±1.9**     107±2.7NS
    CRL8244     97±1NS     69±0.9***    81.3±1.1***     88.7±2.9***     88.5±2.1**     76.8±3.0***     78.2±1.8***     75.9±3.8***     105±3*     98±0.9NS     93.6±2.3NS     83.2±3.6**
    CRL8321     96.5±1.2NS     97.1±2.4NS    97.2±1.8NS     103.1±1.7NS     88.6±0.9***     118.3±1.6***     107.8±1.1***     96.6±0.9*     91.5±1.2**     99.4±1.3NS     107±1.4**     102.2±3.1NS
    CRL8245     58.6±1.7***     63.7±2.7***    75.1±2***     51.1±1.9***     31.1±0.6***     35.8±1.2***     65.5±1.1***     46.9±1***     59.6±2.9***     74.1±2.1***     69±1.9***     74.4±1.9***
2-喹啉酮                                                                                          细胞系
    U-87MG     U-373MG     SW1088     T24     J82     HCT-15     LoVo     MCF7     T-47D     A549     A-427   PC-3
    CRL8314     74.5±3.4***     89.2±2**     85.4±2.5***     61.9±2.5***     33.2±1.2     116.5±4.4*     82.9±2.5**     72.2±2***     113.5±2.3*     85.2±1.4***     104.4±3.1NS   88.6±1.4***
    CRL8318     78.1±2.4***     89.9±1.3**     75.2±3***     81.8±1.4***     72.8±1.2***     113±1.7***     75.2±2.3**     105±2.4NS     100.3±3.9NS     86.6±2.5**     74±3***   79.2±2.8***
    CRL8317     91±4.1NS     91.2±1.9**     103.4±2.3NS     91.4±4.3NS     83.6±1.8***     103.6±2.6NS     86.8±2.8**     96±2.1NS     95±2.5NS     94.7±2.2NS     91.3±2**   97.9±1.1NS
    CRL8319     115±2.9*     101.7±1.5NS     89.8±2.7NS     89.6±2.1**     80.9±1***     96.7±1.6NS     79.7±2.7**     101.5±2NS     104.5±2.5NS     97.3±1.2NS     79.1±2.5***   90.7±3.6NS
    CRL8283     69.9±3.4***     93.4±1.5NS     84.7±3.1**     72.9±0.9***     71.6±2.2***     58.2±4.3***     97.3±3.6NS     76.2±0.9***     81±3.1***     63.6±4.2***     73.1±1.7***   92.4±1.7*
X±Y＝平均值±    对照条件＝100％    (Ns：p＞0.05；*：p＜0.05；
平均标准误差                         **：p＜0.01；***：p＜0.001)
                                                                          表IIb
2-喹啉酮                                                                                    细胞系
    U-87MG     U-373MG     SW1088     T24     J82     HCT-15     LoVo     MCF7     T-47D     A549     A-427     PC-3
    CRL8315     87.6±4.5*     68.9±2.2***     89.1±0.6***     89.6±2.1**     65.9±1.3***     87.9±3.3*     78.9±2.1***     96.2±1.7NS     101.3±2.5NS     76.1±2.4***     92.6±2.1*     93.6±3NS
    CRL8254     105.1±3.6NS     7.6±1.3***     128.3±2.2***     102.6±2.9NS     87.8±1***     94.4±3.5NS     91.8±2.7*     81.9±0.6***     55.2±4.1***     96.9+1.5NS     20.2±2.3***     97.9±1.2NS
    CRL8255     72.5±1.1***     68.5±2.7***     67.5±1.5***     79.5±2.2***     36.2±0.5***     58.7±3***     56.9±1.1***     71.5±1.4***     73.7±3.3***     79.1±2.1***     76.3±1.5**     77.7±1.2***
    CRL8247     59±2.3***     68.7±2.8***     85.8±3.6**     77.8±2.7***     55±2.3***     87.4±2.5*     66.4±2.5***     78.9±1.1***     58.3±1.4***     81.3±1.9***     57±1.5***     70.5±4.6***
    CRL8256     84.7±1.7***     76.1±2.6***     72.1±3.3***     78.2±2.6***     77.8±0.8***     73.9±3.6***     93±2.3NS     81.8±1.6***     77.5±3.6**     56.5±3.7***     81.1±2.9***     86±2.3***
    CRL8316     74.3±1.4***     89.8±2.9*     106.6±2*     94±3.2NS     26.9±0.9***     79.8±2.9**     73.9±2.1***     78.9±4.0***     68.8±2.4***     84.2±1.9***     79.1±4.8**     84.8±2.3**
    CRL8285     85.1±2**     96.9±1.6NS     89.8±2.7*     72.7±1.8***     68.7±2.9***     90.6±1.6*     102.8±3.1NS     83.7±2.3***     89.3±1.7**     92.5±3.5NS     78.4±1.6***     93.4±1.8*
2-喹啉酮                                                              细胞系
    U-87MG     U-373MG     SW1088     T24     J82     HCT-15     LoVo     MCF7     T-47D     A549     A-427   PC-3
    CRL8270     75.6±0.9***     52.2±3.2***     50.7±1.8***     51.1±3.8***     42.5±0.8***     58.8±1.8***     80±3.2***     51.5±2.4***     22.9±4.3***     52.2±2.4***     30.8±2.1***   49.4±1.1***
    CRL8366     64.4±1.2***     66.3±1.6***     68.4±1.6***     84.6±3*     31.2±0.7***     76.1±1.5***     71.3±4.5***     46.3±2.6***     25±4***     61.6±3.5***     45.2±2.2***   67.2±0.9***
    CRL8336     82.3±1.8***     82.3±1.6***     101.1±4.3NS     88.2±1.4***     90.9±0.9**     93.1±3.2NS     92.6±3.4NS     73.9±0.7***     96.2±2.9NS     114.2±1.9**     87.9±3.1**   91.7±1.5***
    CRL8330     86.6±0.7***     75.5±3.7***     73.3±1.8***     57.4±2.3***     70.5±2.4***     94.7±2.1NS     59.9±4.2***     87.2±3**     77.6±3***     76.3±2.4***     59.8±1***   48.5±2.1***
    CRL8339     69.1±2.1***     73.6±1.8***     87.1±2.6**     87.4±2**     83.7±0.6***     65.5±2.2***     74.4±1.8***     82.7±3.5**     81±2.8**     49.6±2.2***     52.3±2.3***   84.3±1.8***
X±Y＝平均值±    对照条件＝100％    (Ns：p＞0.05；*：p＜0.05；
平均标准误差                         **：p＜0.01；***：p＜0.001)
看来有几种化合物引起弱抑制，该抑制可以达到肿瘤细胞系的总细胞增殖的20-30％，且这些化合物似乎不具有任何组织特异性。
3—最大耐受量(MTD)的确定：
用4至6周龄的B6D2F1/Jico小鼠进行最大耐受量的评价。以由2.5至160mg/kg渐增的剂量腹膜内进行这些化合物的给药。MTD值(以mg/kg表示)由被测产物的一次给药后14天的期间内动物存活率的观察确定。在此期间内也监控动物的体重变化。当MTD值大于160mg/kg时，将MTD值视为近似于160mg/kg。
对最大耐受量(MTD)的评价结果整理于下表：
                    表III
                  最大耐受量
    CRL化合物     MTD(mg/kg)
    CRL8246(实施例1)     ＞160
    CRL8284(实施例2)     ＞160
    CRL8311(实施例3)     ＞160
    CRL8271(实施例4)     ＞160
    CRL8244(实施例5)     ＞160
    CRL8321(实施例7)     ＞160
    CRL8245(实施例8)     ＞160
    CRL8314(实施例9)     ＞160
    CRL8318(实施例10)     ＞160
    CRL8317(实施例12)     ＞160
    CRL8319(实施例14)     ＞160
    CRL8283(实施例15)     ＞160
    CRL8315(实施例16)     ＞160
    CRL8255(实施例17)     ＞160
    CRL8247(实施例18)     ＞160
    CRL8256(实施例19)     ＞160
    CRL8254(实施例20)     ＞160
    CRL8316(实施例21)     ＞160
    CRL8285(实施例22)     ＞160
    CRL8270(实施例23)     ＞160
    CRL8266(实施例24)     ＞160
    CRL8336(实施例26)     ＞160
    CRL8330(实施例27)     ＞160
    CRL8339(实施例28)     ＞160
此类产物未表现出直接毒性，并可以以高组织浓度因此可以以高剂量在体内使用。
4—与细胞毒试剂结合的体内抗肿瘤活性
本实验在以下模型中在存在或不存在细胞毒试剂如环磷酰胺、依托泊苷、阿霉素或长春新碱的情况下进行：
—激素敏感的小鼠乳腺癌MXT(HS-MXT)，
—淋巴瘤P 388。
当检测产物的MTD值时，其对小鼠乳腺癌HS-MXT和淋巴瘤P 388模型的体内抗肿瘤活性在剂量MTD/2、MTD/4和MTD/8下表征。在与细胞毒试剂结合的治疗情况下使用和研究的不同模型中该剂量表现出最佳抗肿瘤活性。
在以下的所有实施例中，不论是什么模型(乳腺癌HS-MXT或淋巴瘤P 388)，对照条件是9只小鼠为一组，给它们连续5周并以每周5次(周一、周二、周三、周四及周五)的频率给药0.2ml含有用来溶解所用式(I)和(Ia)的不同化合物的溶剂的生理盐水。
在这些实验中检测下列参数：
i)小鼠的存活率
此存活率以T/C之比的形式计算：
T＝(被治疗组中位数小鼠存活天数)+[(被治疗的中位数小鼠)-(先于被治疗中位数小鼠死亡的小鼠数目)/(与被治疗中位数小鼠同一天死亡的小鼠数目)]
C＝(对照组中位数小鼠存活天数)+[(被治疗的中位数小鼠)-(先于被治疗中位数小鼠死亡的小鼠数目)/(与中位数对照小鼠同一天死亡的小鼠数目)]
此比例表示被治疗组中中位数小鼠平均存活时间与对照组小鼠中位数小鼠平均存活时间的比。因此，当指数T/C超过130％时，化合物引起动物存活率显著(P＜0.05)增加。相反，当此T/C值小于70％时，其具有毒性作用。
ii)肿瘤生长  通过每周两次(周一和周五)检查移植HS-MXT或P 388肿瘤的区域。此区域通过肿瘤的两个最大垂直轴数值的乘积计算。用游标卡尺检查这些轴的数值。
4.1.小鼠乳腺癌(HS-MXT)
移植给4至6周龄的B6D2F1/JIco小鼠的激素敏感的MXT(HS-MXT)小鼠乳腺癌模型得自乳腺的输乳管(Watson C.等，Cancer Res.1977；37：3344-48)。
采用单独或者与细胞毒试剂结合的化合物1和20获得实验结果如下。
A—化合物1或CRL 8246
治疗1和1a
化合物1单独给药。在移植后第7天(D7)连续4周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以20mg/kg的剂量第一次注射该产物。
治疗2
单独使用环磷酰胺(CPA)。在移植后第14天(D14)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以10mg/kg的剂量进行该产物的第一次注射。
治疗3
化合物1和环磷酰胺共同给药。在此情况下，在移植后第7天(D7)连续4周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以20mg/kg的剂量进行化合物1的第一次注射，而在移植后第14天(D14)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以10mg/kg的剂量进行环磷酰胺的第一次注射。
治疗4
依托泊苷(ETO)单独给药。在移植后第14天(D14)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以10mg/kg的剂量进行该产物的第一次注射。
治疗5
阿霉素(DOX)单独给药。在移植后第14天(D14)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以5mg/kg的剂量进行该产物的第一次注射。
治疗6
化合物1和依托泊苷共同给药。在此情况下，在移植后第7天(D7)连续4周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以20mg/kg的剂量进行化合物1的第一次注射，而在移植后第14天(D14)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以10mg/kg的剂量进行依托泊苷的第一次注射。
治疗7
化合物1和阿霉素共同给药。在此情况下，在移植后第7天(D7)连续4周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以20mg/kg的剂量进行化合物1的第一次注射，而在移植后第14天(D14)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以5mg/kg的剂量进行阿霉素的第一次注射。
化合物1获得的存活时间的结果示于表IV和V：
                  表IV
    治疗     T/C(以％表示)
    1(化合物1)     100
    2(CPA)     122
    3(化合物1+CPA)     135
                  表V
    治疗     T/C(以％表示)
    1a(化合物1)     95
    4(ETO)     130
    5(DOX)     92.5
    6(化合物1+ETO)     150
    7(化合物1+DOX)     145
这些结果表明化合物1与细胞毒试剂：环磷酰胺、依托泊苷或阿霉素共同给药，相对于对照组小鼠中中位数小鼠的平均存活时间而言，显著增加了以此方式治疗不同组小鼠中中位数小鼠的平均存活时间。此外，用这些共同给药所治疗小鼠的不同组中的中位数小鼠的平均存活时间的增加与单独使用这些细胞毒试剂治疗获得的这一增加相比明显地更长。
肿瘤生长的研究还揭示了化合物1的下列结果。下表VI表明：以百分率表示的，在肿瘤移植后第31天，即化合物1给药后第19天及环磷酰胺给药后第8天(共同使用或不共同使用)，与对照条件比较，实施例1的不同治疗1、2和3引起的HS-MXT肿瘤面积的降低(-)或增加(+)。在移植后第31天，89％对照动物(即9只动物中有8只)仍存活。
                  表VI
    治疗     肿瘤面积(以％表示)
    1(化合物1)     -19.5
    2(CPA)     -23.6
    3(化合物1+CPA)     -49.6
结果表明，化合物1与环磷酰胺的共同给药引起了HS-MXT肿瘤生长的显著降低，降低效果明显大于单独采用化合物1或环磷酰胺的治疗效果。
B—化合物21或CRL 8256：
作为另一个实施例，涉及单独使用或与依托泊苷结合使用的化合物21。
治疗10
化合物21单独给药。在移植后第7天(D7)连续5周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以40mg/kg的剂量第一次注射该产物。
治疗20
依托泊苷(ETO)单独给药。在移植后第7天(D7)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以10mg/kg的剂量进行该产物的第一次注射。
治疗30
化合物21和依托泊苷共同给药。在此情况下，在移植后第7天(D7)连续5周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以40mg/kg的剂量进行化合物21的第一次注射，而在移植后第7天(D7)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以10mg/kg的剂量进行依托泊苷的第一次注射。
采用化合物21获得的存活时间结果示于表VII：
                    表VII
    治疗     T/C(以％表示)
    10(化合物21)     110
    20(ETO)     124
    30(化合物21+ETO)     138
这些结果表明化合物21与依托泊苷共同给药，相对于对照组小鼠中中位数小鼠的平均存活时间而言，显著增加了以如此方式治疗的组小鼠中中位数小鼠的平均存活时间。此外，通过共同给药所治疗的小鼠组中中位数小鼠的平均存活时间的增加与单独使用此2-喹啉酮或此细胞毒试剂治疗带来的这一增加相比明显地更长。
4.2.淋巴瘤P388：
在第0天(D0)，将P 388肿瘤片(得自实验室内维持的肿瘤库)给4至6周龄CDF1小鼠皮下移植入右胁腹。为了使条件接近于临床实际，我们等到移植后第5天(D5)才开始治疗。其原因是，这个时期后，皮下p 388肿瘤可触摸到。
作为实例，将采用单独或者与长春新碱结合的化合物1(CRL8246)和20(CRL 8247)获得的实验结果报道如下。
治疗1
化合物1单独给药。在移植后第5天(D5)连续5周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以40mg/kg的剂量第一次注射该产物。
治疗2
化合物20单独给药。在移植后第5天(D5)连续5周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以40mg/kg的剂量第一次注射该产物。
治疗3
长春新碱(VCR)单独给药。在移植后第5天(D5)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以0.63mg/kg的剂量进行该产物的第一次注射。
治疗4
化合物1和长春新碱共同给药。在此情况下，在移植后第5天(D5)连续5周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以40mg/kg的剂量第一次注射化合物CRL8246，在移植后第5天(D5)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以0.63mg/kg的剂量进行长春新碱的第一次注射。
治疗5
化合物20和长春新碱共同给药。在此情况下，在移植后第5天(D5)连续5周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以40mg/kg的剂量第一次注射化合物CRL8247，在移植后第5天(D5)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以0.63mg/kg的剂量进行长春新碱的第一次注射。
上述治疗1至5获得的存活时间结果示于表IX：
                 表IX
    治疗     T/C(以％表示)
    1(化合物1)     120
    2(化合物2)     125
    3(VCR)     122
    4(化合物1+VCR)     144
    5(化合物20+VCR)     164
这些结果表明化合物1和20与长春新碱共同给药，相对于对照组小鼠中中位数小鼠的平均存活时间而言，非常明显地增加了以如此方式治疗的不同组小鼠中中位数小鼠的平均存活时间。此外，通过共同给药治疗的不同小鼠组中的中位数小鼠的平均存活时间的增加与单独使用化合物1和20或长春新碱带来的这一增加相比明显地更长。
在采用细胞毒试剂进行的在单一或综合化疗方案中使用式(I)和(Ia)化合物的方法实例如下。在这些方案中，式(I)和(Ia)化合物被简称为“2-喹啉酮”。
A.实体瘤
1/肺癌
1.1.非小细胞肺癌(晚期)：
—在推荐方案(T.Le Chevalier等，J.Clin.Oncol.1994；12：360-367)中增加2-喹啉酮静脉输液：
    剂量     途径 天数
  2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射 D1、D8、D15、D22、D29和D36
  navelbine     30mg/m2/天     静脉注射 D1、D8、D15、D22、D29和D36
  顺铂     120mg/m2     静脉注射 D1和D29
1.2.小细胞肺癌(晚期)：
—在推荐方案CAV或VAC(B.J.Roth等，J.Clin.Oncol.1992；10：282-291)中增加2-喹啉酮输液：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1
  环磷酰胺     1000mg/m2快速浓注   静脉注射     D1
  阿霉素     40至50mg/m2快速浓注   静脉注射     D1
  长春新碱     1至1.4mg/m2快速浓注(最大2mg)   静脉注射     D1
此疗程每21天重复6次。
—在推荐Pt-E方案(B.J.Roth等，J.Clin.Oncol.1992；10：282-291)中增加2-喹啉酮输液：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
  顺铂 20mg/m2/天输液20至60分钟     静脉注射     D1-D5
  依托泊苷 80mg/m2/天输液60分钟     静脉注射     D1-D5
每个循环每隔21天重复一次且每个疗程包括6个循环。
1.3.非小细胞支气管癌，局部晚期或转移：
·单独化疗：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1、D8、D15，然后1周/休息
  吉西他滨 1000mg/m2/天输液0.5小时 静脉注射 D1、D8、D15，然后1周/休息
此疗程可以包括此4周循环的重复。
·吉西他滨/顺铂结合：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5、D8-D15
    吉西他滨 1000mg/m2/天输液0.5小时     静脉注射     D1、D8、D15
    顺铂 20mg/m2/天输液20-60分钟     静脉注射     D1
此疗程包括每隔21天重复该循环。
2/乳腺癌
—作为手术后乳腺癌的辅助治疗的CMF方案(G.Bonnadonna等，N.Engl.J.Med.；1976；294：405-410)：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D14
  环磷酰胺     100mg/m2/天     口服     D1-D14
  甲氨蝶呤     40mg/m2快速浓注     静脉注射     D1和D8
  5-FU     600mg/m2     静脉注射     D1和D8
每隔28天重复每个循环，且此疗程包括6个循环。
—AC方案(B.Fi sher等，J.Clin.Oncol.；1990；8：1483-1496)，作为辅助性治疗：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1
    阿霉素     60mg/m2快速浓注     静脉注射     D1
    环磷酰胺     600mg/m2快速浓注     静脉注射     D1
每隔21天重复每个循环，且此疗程包括4个循环。
—转移的乳腺癌：
—在FAC方案(A.U.Buzdar等，Cancer 1981；47：2537-2542)及其不同的改变形式中，按照下列(非限制性)方案输液2-喹啉酮：
    剂量 途径     天数
    2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5和D8-D12或D1-D5
    5-FU   500mg/m2/天快速浓注 静脉注射 D1和D8或D1-D2
    阿霉素   50mg/m2快速浓注 静脉注射 D1或D1和D2
    环磷酰胺   500mg/m2 快速浓注静脉注射或口服 D1D1
每隔3周重复每个循环直到诊断出该疾病出现新进展时为止。
—CAF方案(G.Falkson等，Cancer 1985；56：219-224)：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D14
  环磷酰胺     100mg/m2/天     口服     D1-D14
  阿霉素     30mg/m2快速浓注     静脉注射     D1和D8
  5-FU     500mg/m2快速浓注     静脉注射     D1和D8
每隔28天重复每个循环直到诊断出该疾病出现新进展时为止。
—CMF方案：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5和D8-D12
  环磷酰胺   600mg/m2/天快速浓注     静脉注射     D1和D8
  甲氨喋呤   40mg/m2/天快速浓注     静脉注射     D1和D8
  5-FU   600mg/m2/天快速浓注     静脉注射     D1和D8
每隔3至5周重复此循环，且每个疗程包括6个循环。
—CMF-VP方案：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射 D1-D5，D8-D12，D15-D19，D22-D26
    环磷酰胺     2至2.5mg/kg/天     口服 每日
    甲氨喋呤     25至50mg/m2/天     静脉注射 D1、D8，D15，D22
    5-FU     300至500mg/m2/天     静脉注射 D1，D8，D15，D22
    长春新碱     0.6至1.2mg/m2/天     静脉注射 D1，D8，D15，D22
    泼尼松     30mg/m2/天     口服 由D1至D10
每隔4周重复此疗程。
—FEC方案：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射   D1-D5和D8-D12
  5-FU     600mg/m2/天     静脉注射   D1和D8
  表阿霉素     50mg/m2     静脉注射   D1
  环磷酰胺     600mg/m2     静脉注射   D1
—在MMC-VBC方案(C.Brambilla等，Tumori，1989；75：141-144)中：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5和D15-D19
  丝裂霉素C   10mg/m2快速浓注     静脉注射     D1
  长春碱   50mg/m2/天快速浓注     静脉注射     D1和D15
每隔28天重复此疗程直到诊断出此疾病出现新进展时为止。
—在NFL方案(S.E.Jones等，J.Clin.Oncol.1991；9：1936-1739)中：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
  米托蒽醌   10mg/m2快速浓注     静脉注射     D1
  5-FU   1000mg/m2输液24小时     静脉注射     D1-D3
  甲酰四氢叶酸   100mg/m2快速浓注     静脉注射     D1
此疗程包括两个循环，间隔为21天，然后需要进行评价。
当使用紫杉烷时，也可以结合2-喹啉酮的输液来治疗转移的乳腺癌，例如：
—在可能对蒽环类具有抗药性的伴有转移的形式的治疗中用paclitaxel(F.A.Holmes等，J.Natl Cancer Inst.1991；83：1797-1805)：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
  paclitaxel   175mg/m2输液3至24小时     静脉注射     D1
每隔21天重复此循环直到诊断出此疾病出现新进展时为止。
—在局部晚期或转移性乳腺癌中，化疗(包括蒽环类)后产生抗药性或复发或在辅助治疗期间复发的，用docetaxel：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
  docetaxel 100mg/m2或60-100mg/m2输液1小时(或24小时)     静脉注射     D1
每隔21天重复此循环，每一疗程包括2个循环或直到该疾病出现进展时为止。
—在强化剂量方案中，结合自身骨髓细胞和外周血干细胞移植，在初期治疗的巩固阶段，例如：
—CPB方案(W.P.Peters等，J.Clin.Oncol.1993；11：132-1143)，在D-1、D0和D1天进行干细胞静脉输液：
  剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D-6-D-1
  环磷酰胺   1875mg/m2输液1小时   静脉注射     D-6-D-4
  顺铂   55mg/m2/天连续输液24小时   静脉注射     D-6-D-4
  卡氮芥(BCNU)   600mg/m2/天输液2小时   静脉注射     D-3
—CTCb方案(K.Antman等，J.Clin.Oncol.1992；10：102-110)，在D0天进行干细胞的静脉输液：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D-7-D-1
  环磷酰胺 1500mg/m2连续输液24小时(4个剂量)     静脉注射     D-7-D-3
  噻替派 125mg/m2连续输液24小时(4个剂量)     静脉注射     D-7-D-3
  卡铂 200mg/m2连续输液24小时(4个剂量)     静脉注射     D-7-D-3
—CTM方案(L.E.Damon等，J.Clin.Oncol.1989；7：560-571和I.C.Henderson等，J.Cellular Biochem.1994(Suppl 18B)：95)，其中在D0天进行造血干细胞的静脉内输注：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D-6-D-1
    环磷酰胺 1500mg/m2/天输液1小时   静脉注射     D-6-D-3
    噻替派 150mg/m2/天输液2小时   静脉注射     D-6-D-3
    米托蒽醌 10-15mg/m2输液1小时   静脉注射     D-6-D-3
3/妇科癌症
3.1.卵巢癌：
—为了治疗特别是转移的卵巢肿瘤：
i)PAC方案(G.A.Omura等，J.Clin.Oncol.1989；7：457-465)：按照下列方案进行2-喹啉酮输液：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
  顺铂 50mg/m2(或40-90mg/m2)输液1至2小时     静脉注射     D1
  阿霉素 50mg/m2快速浓注(或30至50mg/m2)     静脉注射     D1
  环磷酰胺 1000mg/m2输液1至2小时(或200至600mg/m2)     静脉注射     D1
每隔21至28天重复此循环，且此疗程包括8个循环。
ii)六甲蜜胺方案，按照A.Marietta等(Gynecol.Oncol.1990；36：93-96)：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5，D8-D12
  六甲蜜胺   200mg/m2/天，分为4个剂量     口服     D1-D15
此疗程包括两个循环，间隔为28天。
iii)Paclitaxel方案：可以向W.P.McGuire等(Ann.Intern.Med.1989；111：273-279)描述的paclitaxel方案中加入2-喹啉酮：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D3
  ·paclitaxel 135mg/m2输液3小时或24小时     静脉注射     D1
此疗程包括两个循环，间隔为28天(最后进行评价)。
—为了治疗转移性且顽固性卵巢癌，可以在基于托泊替堪的第二方案中使用2-喹啉酮：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
  托泊替堪   1.5mg/m2/天输液0.5小时   静脉注射     D1-D5
按照A.P.Kudelka等(J.Clin.Oncol.1996；14：1552-1557)，此疗程包括两个循环，间隔为21天(最后进行评价)。
3.2滋养层肿瘤：
—对于发病危险性低的患者，可以将2-喹啉酮与H.Takamizawa等(Semin.Surg.Oncol.1987；3：36-44)描述的方案组合使用：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
  甲氨喋呤(MTX)   20mg/天     肌内注射     D1-D5
  放线菌素(DACT)   0.5mg/天快速浓注     静脉注射     D1-D5
(MTX-DATC方案)。
3.3子宫癌：
—按照如下方案2-喹啉酮还可以与CAV(或VAC)方案结合：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D3
  环磷酰胺 750-1200mg/m2输液     静脉注射     D1
  阿霉素 45-50mg/m2输液     静脉注射     D1
  长春新碱 1.4mg/m2     静脉注射     D1
此疗程包括每隔21天重复此循环。
—在FAP方案中：
    剂量     途径     天数
 2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
 5-氟尿嘧啶(5-Fu)     600mg/m2/天   静脉注射     D1，D8
 阿霉素     30mg/m2   静脉注射     D1
 顺铂     75mg/m2   静脉注射     D1
此疗程包括每隔21或28天重复此循环。
4/睾丸癌
—2-喹啉酮还可以与睾丸癌方案结合：
BEP方案：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
    博来霉素     30mg/m2输液     静脉注射     D1
    依托泊苷     100mg/m2/天输液     静脉注射     D1-D5
    顺铂     20mg/m2/天     静脉注射     D1-D5
此疗程包括3个循环，频率为每21天一循环。
5/膀胱癌
—2-喹啉酮也可以与CISCA2(也称为PAC)方案结合使用：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
    顺铂     50mg/m2     静脉注射     D1
    环磷酰胺     60mg/m2输液     静脉注射     D1
    阿霉素     75mg/m2输液     静脉注射     D1
此循环每隔3周重复。
—MVAC方案(按照C。N.Sternberg等，J.Urol.1988；139：461-469)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射   D1-D3，D15-D18，D22-D25
    甲氨喋呤     30mg/m2快速浓注   静脉注射   D1，D15，D22
    长春碱     3mg/m2   静脉注射   D2或D2，D15，D22
    阿霉素     30mg/m2快速浓注   静脉注射   D2
    顺铂     70-100mg/m2输液1小时   静脉注射   D1或D2
此循环每隔4至5周重复，最少2个循环。
6/鼻咽癌/头颈癌
—2-喹啉酮可以与用于这些癌症治疗的综合化疗方案结合：
6.1鼻咽癌：
—ABVD方案：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射   D1-D3，D8-D10或D15-D17
    阿霉素     30mg/m2/天     静脉注射   D1和D8或D15
    博来霉素     10mg/m2/天     静脉注射   D1和D8或D15
    长春碱     6mg/m2/天     静脉注射   D1和D8或D15
    达卡巴嗪     200mg/m2/天     静脉注射   D1和D8或D15
·此疗程包括1至6个循环，频率为每4周一循环。
6.2转移的头颈癌：
—在Pt-FU方案(例如，对于咽癌)中：按照DVAL研究组(NewEngl.J.M.1991；324：1685-1690)的方法：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
    顺铂   100mg/m2输液1小时   静脉注射     D1
    5-氟尿嘧啶(5-Fu)   1000mg/m2/天连续输液   静脉注射     D1-D5
此疗程包括2个循环，频率为每3周一循环。
7/软组织肉瘤
—将2-喹啉酮引入方案如CYVADIC中：
—按照H.M.Pinedo等(Cancer 1984；53：1825)：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5，D8-D10或D15-D17
  环磷酰胺(Cy)     500mg/m2快速浓注   静脉注射     D2
  长春新碱(V)     1.5mg/m2/天快速浓注   静脉注射     D1，D8，D15
  阿霉素(A)     50mg/m2快速浓注   静脉注射     D2
  达卡巴嗪(DIC)     250mg/m2/天输液15分钟   静脉注射     D1-D5
此疗程包括每4周重复此循环，先进行2个循环。
8/转移的耐激素前列腺癌
—VBL-雌氮芥方案，按照G.R.Hudis等(J.Clin.Oncol.1992：10：1754-1761)：
    剂量   途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D3，D8-D10，D15-D17，D22-D24，D29-D31，D36-D38
    长春碱 4mg/m2/天快速浓注 静脉注射     D1，D8，D15，D22，D29，D36
    雌氮芥 200mg/m2，1日3次(600mg/m2/天) 口服     六周内每天
此治疗循环持续6周，随之是2周的间隔期。
9/胚细胞癌
i)对于预后有利的肿瘤：
—Pt-E方案，按照G.J.Bosl等(J.Clin.Oncol.1988；6：1231-1238)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
    顺铂(Pt)   20mg/m2/天输液20至60分钟   静脉注射     D1-D5
    依托泊苷   100mg/m2/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
此疗程包括4个循环，频率为每21或28天1个循环。
ii)对于转移的肿瘤
—PEB方案，按照S.D.Williams等(N.Eng.J.Med.1987；316：1435-1440)：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5，D9-D11，D16-D18
  顺铂(P) 20mg/m2/天输液20至60分钟   静脉注射     D1-D5
  依托泊苷(E) 100mg/m2/天输液1小时   静脉注射     D2，D9，D16
  博来霉素(B) 30U(或mg)天快速浓注   静脉注射     D1-D5
此疗程包括4个循环，频率为每21天一个循环。
10/肾癌
—转移的肾癌：2-喹啉酮可以引入到M.J.Wilkinson等(Cancer 1993；71：3601-3604)描述的方案中：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射   D1-D5，D8-D15
    氟苷 0.075mg/kg/天连续输液     静脉注射   D1-D14
此疗程包括2个循环，间隔为28天。
—肾胚细胞瘤：将2-喹啉酮引入DAVE方案：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D3，D8-D10
  放线菌素D   0.6mg/m2/天   静脉注射     D1，D8
  阿霉素   30mg/m2/天   静脉注射     D1，D8
  环磷酰胺   200mg/m2/天输液1小时   静脉注射     D1，D8
每3至4周一个循环。
11/消化道癌症
11.1食道癌
—可以将2-喹啉酮引入FAP方案，按照：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D3，D8-D10
  5-氟尿嘧啶(5-FU)     600mg/m2   静脉注射     D1，D8
  阿霉素     30mg/m2   静脉注射     D1
  顺铂     75mg/m2   静脉注射     D1
每隔3至4周重复此循环。
11.2胃癌
—在晚期和/或转移的胃癌中：
—EAP方案(按照P.Preusser等，J.Clin.Oncol.1989；7：1310)：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射    D1-D5，D8-D10
  依托泊苷 120mg/m2/天输液1小时     静脉注射    D3，D4，D5或D4-D6
  阿霉素 20mg/m2/天快速浓注     静脉注射    D1，D7
  顺铂 40mg/m2/天输液1小时     静脉注射    D2，D8
以每28天1个循环的频率。
—FAMtx方案：按照J.A.Wils等(J.Clin.Oncol.1991；89：827)：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D3
  氟尿嘧啶(5-FU)(F) 甲氨喋呤给药1小时后，1500mg/m2快速浓注   静脉注射     D1
  阿霉素(A) 30mg/m2快速浓注   静脉注射     D15
  甲氨喋呤(Mtx) 1500mg/m2输液30分钟   静脉注射     D1
此疗程先包括两个循环，间隔28天。
—在某些患者体内，此方案或其变化形式(用表阿霉素代替阿霉素)可以按照下列方式使用：
    剂量     途径     天数
2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射    D1-D3
氟尿嘧啶(5-FU)     1500mg/m2   静脉注射    D1
阿霉素(A)或·表阿霉素     30mg/m2快速浓注60mg/m2快速浓注   静脉注射静脉注射    D1＝FAMTxD1＝FEMTx
甲氨喋呤(在5-FU前输液)     1500mg/m2   静脉注射    D1
·甲酰四氢叶酸     15mg/m2/天     口服    D2-D4
12/结直肠癌
—2-喹啉酮可以引入结直肠癌的FU-左旋咪唑辅助治疗方案(按照C.G.Moertel等，N.Eng.J.Med.1990；322：352)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射      D1-D5，D29-D31
    5-氟尿嘧啶 450mg/m2/天快速浓注   静脉注射     D1-D5
    5-氟尿嘧啶 450mg/m2快速浓注   静脉注射     D29
    左旋咪唑 50mg，每日三次     口服     3天/周，隔周
诱发期D1-D5后，52周内每周重复用5-FU快速浓注治疗；在5-FU快速浓注的当天，接着在随后的2天，以相同的频率重复2-喹啉酮治疗。
—为了治疗对于5-尿嘧啶(5-FU)治疗具有抗性并发生转移的结直肠癌：
—按照M.L.Rothenberg等(J.Clin.Oncol.1996；14：1128-1135)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射 D1-D3，D8-D10，D15-D17，D22-D24
    伊立替康 125mg/m2/天   静脉注射 D1，D8，D15，D22
此疗程包括两个循环，间隔42天。
13/卡波济氏肉瘤
—2-喹啉酮类可以与使用配制为脂质体形式的蒽环类的两种方案结合：
i)P.S.Gill等(J.Clin.Oncol.1995；13：996-1003)和C.A.Presant等(Lancet 1993；341：1242-1243)描述的方案：
    剂量     途径     天数
2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射 D1-D3和D15-D17
·脂质体柔红霉素 20mg/m2/天输液1小时   静脉注射 D1，D15
在评价作用前，此疗程包括以28天为间隔的两个重复的循环。
ii)M.Harrison等(J.Clin.Oncol.1995；13：914-920)的方案：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D3
  脂质体阿霉素 20mg/m2/天输液30分钟   静脉注射     D1
在评价作用前，此疗程包括以28天为间隔的两个重复的循环。
14/转移性黑素瘤
—2-喹啉酮还可以被加入治疗转移性恶性黑素瘤的结合方案中
—DTIC/TAM方案：按照G.Cocconi等(N.Eng.J.Med.1992；327：516)，此疗程包括重复的4个循环，频率为每21天1循环，按照如下方案：
    剂量   途径     天数
  2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
  达卡巴嗪(DTIC)     250mg/m2/天输液[如果中央插管者15至30分钟]或[如果外周输液250ml则30分钟] 静脉注射     D1-D5
  ·他莫昔芬(TAM)     20mg/m2/天 静脉注射     D1-D5
此疗程包括4个循环，频率为每21天1个循环。
15/神经内分泌癌
—2-喹啉酮可以与C.G.Moertel等(Cancer 1991；68：227)描述的方案结合：
—Pt-F方案：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D3
    依托泊苷 130mg/m2/天输液1小时     静脉注射     D1-D3
    顺铂 45mg/m2/天输液1小时     静脉注射     D2，D3
此疗程包括每28天重复的两个循环。
16/胰腺癌
—晚期胰腺腺瘤：2-喹啉酮可以与吉西他滨治疗结合，按照M.Moore等(Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1995；14：473)的方案：
    剂量     途径     天数
2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3，D8-D10，D15，D22，D29，D36，D43，D57
吉西他滨 100mg/m2输液0.5小时 静脉注射 D1，D8，D15，D22，D29，D36，D43，然后D57，接着每周一次连续3周，接着停止1周，并进行评价
B.血液肿瘤
1/急性成人白血病
1.1.急性成淋巴细胞性白血病
1.1.1.Linker方案
2-喹啉酮可以添加到Linker方案，即诱导化疗和巩固化疗中(见C.A.Linker等，Blood 1987；69：1242-1248和C.A.Linker等，Blood 1991；78：2814-2822)，按照如下方案：
i)诱导化疗：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5，D8-D12，D15-D19
    柔红霉素     每隔24小时进行50mg/m2快速浓注(大于50岁的患者30mg/m2)   静脉注射     D1，D2，D3
    长春新碱     2mg快速浓注   静脉注射     D1，D8，D15，D22
    泼尼松     60mg/m2/天   口服     D1-D28
    L-天冬酰胺酶     6000U/m2   肌内注射     D17-D28
ii)巩固化疗(方案A)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5，D8-D12
    柔红霉素     每隔24小时进行50mg/m2快速浓注 静脉注射     D1，D2
    长春新碱     2mg快速浓注 静脉注射     D1，D8
    泼尼松     60mg/m2/天，分为3个剂量 口服     D1-D14
    L-天冬酰胺酶     12000U/m2 肌内注射     D2，D4，D7，D9和D14
巩固化疗A包括4个连续的循环，如上所述＝1，3，5和7。
iii)巩固化疗(方案B和C)：
此方案描述如下，相应于巩固循环2、4、6和8(方案B)及9(方案C)，由C.A.Linker等描述：
方案B：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5，D8-D12
    Ara-C 300mg/m2输液2小时   静脉注射     D1，D4，D8，D11
    替尼泊苷 165mg/m2输液2小时(4个循环)   静脉注射     D1，D4，D8，D11
方案C：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
    甲氨喋呤   690mg/m2连续输液42小时   静脉注射     D1-D2
    甲酰四氢叶酸   15mg/m2每隔6小时   口服     D2-D5
1.1.2.  Hoelzer方案
所述产物可以加到此综合化疗方案的细胞毒试剂中(D.Hoelzer等，Blood 1984；64：38-47，D.Hoelzer等，Blood 1988；71：123-131)，按照如下方案：
i)诱导化疗/1期：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5，D8-D12，D15-D19
    柔红霉素   25mg/m2   静脉注射     D1，D8，D15，D22
    长春新碱   1.5mg/m2(最大2mg)   静脉注射     D1，D8，D15，D22
    泼尼松   60mg/m2   口服     D1-D28
    L-天冬酰胺酶   5000U/m2(最大2mg)   肌内注射     D1-D14
ii)诱导化疗/2期：
诱导化疗的2期可以如下进行：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D29-D33，D36-D40，D43-D47
    环磷酰胺 650mg/m2(最大1000mg) 静脉注射 D29，D43，D57
    阿糖孢苷 75mg/m2/天输液1小时 静脉注射 D31-D34，D38-D41，D45-D48，D52-D55
    巯基嘌呤 60mg/m2 口服 D29-D57
    甲氨喋呤 10mg/m2/天(最大15mg) 静脉注射 D31，D38，D45，D52
iii)再诱导化疗/1期：
    剂量     途径   天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射   D1-D5，D8-D12，D15-D19，D22-D26
  阿霉素 25mg/m2/天     静脉注射   D1，D8，D15，D22
  地塞米松 10mg/m2/天     口服   D1-D28
  长春新碱 1.5mg/m2/天(最大2mg)     口服   D1，D8，D15和D22
iv)再诱导化疗/2期：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射   D31-D35，D38-D42
  环磷酰胺 650mg/m2(最大1000mg)   静脉注射   D29
  阿糖孢苷 75mg/m2   静脉注射   D31-D34，D38-D41
  硫鸟嘌呤 60mg/m2     口服   D29-D42
1.2.急性骨髓白血病：
1.2.1.任何年龄成人的治疗
按照如下方案，2-喹啉酮可以加到以前由R.O.Dilleman等(Blood，1991；78：2520-2526)，Z.A.Arlin等(Leukemia 1990；4：177-183)和P.H.Wiernik等(Blood 1992；79：313-319)描述的阿糖胞苷的标准剂量中：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射 D1-D12
  阿糖胞苷   100-200mg/m2/天连续输液   静脉注射 D1-D7
  柔红霉素或米托蒽醌或去甲氧柔红霉素   45mg/m2/天快速浓注(如果年龄不小于60岁则30mg/m2/天)12mg/m2每天快速浓注13mg/m2每天快速浓注   静脉注射静脉注射静脉注射 D1-D3或D8-D10D1-D3D1-D3
1.2.2.年龄小于60岁的成人的治疗
i)诱导化疗：
此诱导循环加入了高剂量阿糖胞苷的给药，按照如下方案：
    剂量     途径     天数
   2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D10
   Ara-C(阿糖胞苷) 每隔12小时2000mg/m2/天输液2小时 静脉注射     D1-D6
  柔红霉素或阿糖胞苷 60mg/m2/天连续输液24小时每隔12小时3000mg/m2/天输液1小时 静脉注射静脉注射     D4-D6D1-D6
  柔红霉素 每隔24小时45mg/m2快速浓注 静脉注射     D7-D9
(为了降低中枢神经系统毒性，在肾功能不全的情况中，调整阿糖胞苷剂量至肌酸酐廓清)，按照L.E.Damon等(Leukemia 1994；8：535-541)，G.L.Phillips等(Blood 1991；77：1492-1435)和G.Smith等(J.Clin.Oncol.1997；15：833-839)所述方法。
ii)巩固化疗：
如下描述的此循环将重复8次，频率为每4至6周1个循环(按照R.J.Mayer等，N.Engl J.Med.1994；331：896-903)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
    阿糖胞苷然后阿糖胞苷 每隔12小时进行3000mg/m2输液3小时(4个循环)每12小时100mg/m2/天   静脉注射皮下注射     D1，D3，D5D1-D5
    柔红霉素 45mg/m2快速浓注(4个循环)   静脉注射     D1
iii)巩固化疗(用大剂量的阿糖胞苷)：
如下描述的此循环将重复2次，并适合按照G.L.Phillips等(Blood 1991；77：1429-1435)；S.N.Wolff等(J.Clin.Oncol.1989；7：1260-1267)；R.J.Mayer等(N.Engl J.Med.1994；331：896-903)所述方法进行。
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D10
    阿糖胞苷 每12小时3000mg/m2输液1小时   静脉注射     D1-D6
    柔红霉素 30-45mg/m2/天快速浓注每天一次   静脉注射     D7-D9
1.2.3.超过60岁成人的治疗
可以将所述物质加到如下巩固化疗方案中：
i)按照R.O.Dilman等(Blood 1991；78：2520-2526)，Z.A.Arlin等(Leukemia 1990；4：177-183)，P.H.Wiernik等(1992；79：313-319)所述方法进行：
    剂量     途径     天数
2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D6
Ara-C(阿糖胞苷)     100-200mg/m2连续输液24小时   静脉注射     D1-D5
柔红霉素或米托蒽醌或去甲氧柔红霉素     30-45mg/m2/天快速浓注12mg/m2/天快速浓注13mg/m2/天快速浓注   静脉注射静脉注射静脉注射     D1，D2D1，D2D1，D2
ii)按照R.J.Mayer等(N.Engl.J.Med.194；331：896-903)所述方法进行：
剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D6
    阿糖胞苷然后阿糖胞苷 100mg/m2连续输液24小时(4个循环)每12小时100mg/m2   静脉注射皮下注射     D1-D5D1，D5
    柔红霉素 45mg/m2/天快速浓注(4个循环)   静脉注射     D1
iii)按照C.A.Linker等(Blood，1993；81：311-318)，N.Chao等(Blood 1993；81：319-323)和A.M.Yeager等(N.Eng.J.Med.1986；315：145-147)：
此方案包括自身骨髓移植(在D0天进行)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D-7-D-2
    白消安   1mg/kg每天四次(共16个剂量)   口服     D-7-D-4
    依托泊苷   60mg/m2/天输液10小时   静脉注射     D-3
或
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D-9-D-1
    白消安   1mg/kg每天四次   口服     D-9-D-6
    环磷酰胺   50mg/m2/天输液1小时   静脉注射     D-5-D-2
iv)在HLA相合同种异体骨髓移植的情况下，按照：
P.J.Tutscha等，Blood 1987；70：1382-1388，
F.R.Applebaum等，Ann.Int.Med.1984；101：581-588：
    剂量   途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D-7-D-1
    白消安     1mg/kg每天四次(共16个剂量) 口服     D-7-D-4
    环磷酰胺     60mg/m2/天输液1小时 静脉注射     D-3-D-2
2/慢性成人白血病
2.1慢性骨髓白血病
在成髓细胞期，2-喹啉酮可以加到由C.A.Koller等(N.Engl.J.Med.1986；315：1433-1438)描述的HU-Mith治疗中：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5，D8-D12，D15-D19，D22-D26
  羟基脲 500mg/天     口服 每天
  光神霉素 25μg/kg/天输液2-4小时 静脉注射 3周内每天，然后每周3次
2.2.慢性淋巴细胞性白血病
2.2.1 FCG-CLL方案
2-喹啉酮可以加入到E.Kimby等(Leuk.Lymphoma 1991；5(suppl.)93-96)和FCGCLL(Blood 1990；75：1422-1425)描述的“脉冲式苯丁酸氮芥”联合形式中：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射    D1-D5，D8-D12，D15-D22
    苯丁酸氮芥或苯丁酸氮芥和泼尼松 0.1mg/kg/天每14天0.4mg/kg/天75mg/天     口服口服口服    每天一次D1D1-D3
2.2.2氟达拉宾-CdA方案
按照H.G.Chun等(J.Clin.Oncol.1991；9：175-188)，M.J.Keating等(Blood 1989；74：19-25/J.Clin.Oncol.1991；9：44-49)和A.Saven等(J.Clin.Oncol.1995；13：570-574)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射   D1-D8(每月一次，6至12个循环)
    氟达拉宾或克拉立平(cladibrine) 25-30mg/m2/天输液30分钟[每4周6至12个循环]0.09mg/kg/天连续输液[每28至35天1个循环，1至9个循环(中间值：4个循环)]   静脉注射静脉注射   D1-D5D1-D7
3/淋巴增殖性疾病
3.1何杰金氏病
2-喹啉酮可以加入到常规用于治疗何杰金氏淋巴瘤的综合化疗方案中：
3.1.1 AVDB方案
按照G.Bonnadonna等(Cancer Clin.Trials 1979；2：217-226)和G.P.Canellos等(N.Engl.J.Med.1993；327：1478-1484)：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D3，D15-D18
  阿霉素(A)     25mg/m2快速浓注   静脉注射     D1，D15
  博来霉素(B)     10U/M2快速浓注   静脉注射     D1，D15
  长春碱(V)     6mg/m2快速浓注   静脉注射     D1，D15
  达卡巴嗪(D)     375mg/m2快速浓注   静脉注射     D1，D15
此疗程包括6至8个循环，频率为每28天1个循环。
3.1.2 MOPP/ABVD方案
按照G.Bonnadonna等(Ann.Intern.Med.1986；104：739-746)和G.P.Canellos等(N.Engl.J.Med.1993；327：1478-1484)：
每28天MOPP方案应与ABVD方案交替进行(参见3.1.1)，且此疗程包括6个循环：
MOPP方案：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮    200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射    D1-D3，D8-D11和D14-D17
  氮芥(M)    6mg/m2快速浓注     静脉注射    D1，D8
  长春新碱(O)    1.4mg/m2快速浓注(无最大值)     静脉注射    D1，D8
  甲基苄肼(P)    100mg/m2/天     口服    D1-D14
  泼尼松(P)    40mg/m2/天     口服    D1-D14
3.1.3 Stanford V方案
按照N.L.Bartlett等(J.Clin.Oncol.1995；13：1080-1088)：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5，D8-D12，D15-D19，D22-D26
  阿霉素 25mg/m2 静脉注射 D1，D15
  长春碱 6mg/m2快速浓注(如果年龄不小于50岁则在循环3中4mg/m2) 静脉注射 D1，D15
  氮芥(M) 6mg/m2快速浓注 静脉注射 D1
  长春新碱 1.4mg/m2快速浓注(最大剂量：2mg)[如果年龄不小于50岁则在循环3中1mg/m2] 静脉注射 D1，D22
  博来霉素 5U/m2 静脉注射 D8，D22
  依托泊苷 60mg/m2     口服 D5，D16
  泼尼松(P) 40mg/m2/天     口服 每周一次(1-9周)
此疗程包括3个循环，频率为每28天1个循环。
3.1.4 EVA方案
按照G.P.Canellos等(Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1991；10：273)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
    依托泊苷(E)     100mg/m2输液2小时   口服     D1，D2，D3
    长春碱(V)     6mg/m2快速浓注   静脉注射     D1
    阿霉素(A)     50mg/m2快速浓注   静脉注射     D1
此疗程包括6个循环，频率为每28天1个循环。
3.1.5 B-CAVe方案
按照W.G.Harker等(Ann.Intern.Med.1984；101：440-446)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D3
    博来霉素(B)     5U/m2快速浓注   静脉注射     D1
    ·罗氮芥(CCNU)     100mg/m2   口服     D1
    阿霉素(A)     60mg/m2快速浓注   静脉注射     D1
    长春碱(Ve)     5mg/m2快速浓注   静脉注射     D1
此疗程包括8个循环，频率为每28天1个循环。
3.2.非何杰金氏淋巴瘤
3.2.1.恶化程度低
i)—CVP方案
—按照C.M.Bagley等(Ann.Intern.Med.1972；76：227-234)和C.S.Portlock等(Blood 1976；47：747-756)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
    环磷酰胺(c)     300-400mg/m2/天   口服     D1，D5
    长春新碱(V)     1.4mg/m2快速浓注(最大2mg)   静脉注射     D1
    泼尼松(P)     100mg/m2/天   口服     D1，D5
此循环每21天重复至达到最大反应为止。
ii)—I-COPA方案
—按照R.V.Smalley等(N.Eng.J.Med.1992；327：1336-1341)
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
  环磷酰胺(C)     600mg/m2/天   静脉注射     D1
  长春新碱(0)     1.2mg/m2快速浓注(最大2mg)   静脉注射     D1
  泼尼松(P)     100mg/m2/天   静脉注射     D1-D5
  阿霉素(A)     50mg/m2快速浓注   静脉注射     D1
  ·α干扰素(I)     6MU/m2   肌内注射     D22-D26
此疗程包括8至10个循环，频率为每28天一个循环。
iii)—氟达拉宾-CdA方案
—按照P.Solol-Celigny等(Blood 1994；84(Supp.1)：383a)，H.Hoeschster等(Blood 1994；84(Supp.1)：564a)和A.C.Kay(J.Clin.Oncol.1992；10：371-377)
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D7
    氟达拉宾或氟达拉宾和环磷酰胺 25mg/m2/天输液0.5小时20mg/m2/天600-1000mg/m2/天   静脉注射静脉注射静脉注射     D1-D5D1-D5D1
    或克拉屈滨 0.1mg/m2/天输液24小时   静脉注射     D1-D7
对于氟达拉宾，每隔28天重复每个循环，对于克拉屈滨，每隔35天重复每个循环。
3.2.2.中度恶化
i)—CHOP或CNOP方案
—按照EM McKelvey等(Cancer 1976；38：1484-1493)，J.O.Armitage等(J.Clin.Oncol.1984；2：898-902)，S.Paulovsky等(Ann.Oncol.1992；3：205-209)
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
  环磷酰胺(C)     750mg/m2/天 静脉注射     D1
  阿霉素(H)     50mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
  长春新碱(O)     1.4mg/m2快速浓注(最大：2mg) 静脉注射     D1
  泼尼松(P)     100mg/m2/天(每天一个剂量) 口服     D1-D5
对于CHOP方案
对于年龄超过60岁的患者，米托蒽醌(N)可以用来代替(CNOP方案)阿霉素(剂量：12mg/m2，以每循环的D1天静脉内快速浓注)。
CHOP或CNOP方案的疗程包括6至8个循环，频率为每21天1个循环。
ii)—MACOP-B方案
—按照P.Klimo等(Ann.Intern.Med.1985；102：596-602)和I.A.Cooper等(J.Clin.Oncol.1994；12：769-778)
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5，D8-D12，D15-D22，D29-D33，D43-D47，D57-D61，D71-D75
  甲氨喋呤(M)   100mg/m2快速浓注，然后300mg/m2输液4小时 静脉注射     D8，D36，D64
  甲酰四氢叶酸   15mg每日4次 口服     D9，D37，D65
  阿霉素(A)   50mg/m2快速浓注 静脉注射     D1，D15，D29，D43，D57，D71
  环磷酰胺(c)   350mg/m2快速浓注 静脉注射     D1，D5，D29，D43，D57，D71
  长春新碱(O)   1.4mg/m2快速浓注(最大：2mg) 静脉注射     D8，D22，D36，D50，D64，D78
  泼尼松(P)   75mg/天 口服     12周内每天
  博来霉素(B)   10U/m2快速浓注 静脉注射     D22，D50，D78
此治疗方案延续12周并相应于1个循环。
iii)—VACOP-B方案
按照J.M.Connors等(Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1990；9：254)：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射 D1-D5，D8-D12，D15-D22，D29-D34，D43-D47，D57-D61，D71-D75
  依托泊苷(V)     50mg/m2   静脉注射 D15，D43，D71
  依托泊苷     100mg/m2   口服 D16，D17，D44，D45，D72，D73
  阿霉素(A)     50mg/m2快速浓注   静脉注射 D1，D15，D29，D43，D57，D71
  环磷酰胺(c)     350mg/m2/天快速浓注   静脉注射 D8，D22，D36，D50，D64，D78
  长春新碱(O)     1.2mg/m2快速浓注   静脉注射 D8，D22，D36，D50，D64，D78
  泼尼松(P)     45mg/m2/天   口服 1周内每天1次，在之后的11周内每天4次
每个循环持续12周。
iv)-m-BACOD/M-BACOD方案
—按照M.A.Shipp等(Ann.Int.Med.1986；140：757-765)和A.T.Skarin等(J.Clin.Oncol.1983；1：91-98)
    剂量   途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5，D8-D12，D15-D19
  甲氨喋呤(m)或(M)   200mg/m2输液4小时3000mg/m2输液4小时 静脉注射静脉注射     D8，D15或D15
  甲酰四氢叶酸   10mg/m2每天4次(共6个剂量) 口服     D9，D16或D16
  博来霉素(B)   4U/m2快速浓注 静脉注射     D1
  阿霉素(A)   45mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
  环磷酰胺(C)   600mg/天快速浓注 静脉注射     D1
  长春新碱(O)   1mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
  ·地塞米松   6mg/m2/天 口服     D3-D5
此疗程包括10个循环，频率为每21天1个循环。
v)—ProMACE/CytaBOM方案
—按照D.L.Longo等(J.Clin.Oncol.1991；9：25-38)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射    D1-D5，D8-D12
    环磷酰胺(C)     650mg/m2输液0.5小时   静脉注射    D1
    阿霉素(A)     25mg/m2快速浓注   静脉注射    D1
    依托泊苷     120mg/m2输液1小时   静脉注射    D1
    泼尼松(P)     60mg/天   口服    D1-D14
    阿糖胞苷     300mg/m2快速浓注   静脉注射    D8
    博来霉素(B)     5U/m2快速浓注   静脉注射    D8
    长春新碱(O)     1.4mg/m2快速浓注   静脉注射    D8
    甲氨喋呤     120mg/m2快速浓注   静脉注射    D8
    甲酰四氢叶酸     25mg/m2每天4次(共4个剂量)   口服    D9
此疗程包括6至8个循环，频率为每14天1个循环。
3.2.3.低或中度恶化
i)—ESHAP抢救方案
—在复发或一线治疗失败的情况下，按照W.S.Velasquez等(J.Clin.Oncol.1994；12：1169-1176)
 剂量     途径     天数
 2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
 依托泊苷(E) 40mg/m2输液2小时     静脉注射     D1-D4
 ·甲基泼尼松(S) 500mg/天输液15分钟     静脉注射     D1，D4
 阿糖胞苷(HA) 2000mg/m2输液3小时     静脉注射     D5
 顺铂(P) 25mg/m2/天快速浓注，连续输液24小时     静脉注射     D1-D4
此疗程包括6个循环，频率为每28天1个循环。
ii)—MINE抢救方案
—在复发或一线治疗失败的情况下，按照F.Cabanillas等(Semin.Oncol.1990；17(Suppl.10)：28-33)
    剂量     途径     天数
2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
·异环磷酰胺(I)     1330mg/m2输液1小时   静脉注射     D1-D3
·巯乙磺酸钠(M)     1330mg/m2异环磷酰胺输液过程中，然后在异环磷酰胺每次给药后4和8小时，266mg/m2快速浓注   静脉注射     D1-D3
米托蒽醌(M)     8mg/m2输液15分钟   静脉注射     D1
依托泊苷     65mg/m2/天输液1小时   静脉注射     D1-D3
此循环每隔21天重复。
3.3.非何杰金氏淋巴瘤：Burkitt淋巴瘤，小细胞淋巴瘤，成淋巴细胞淋巴瘤
3.3.1.Magrath方案
—所要求保护的产物可以按照如下方案与Magrath方案结合：
i)—循环1
—按照I.T.Magrath等(Blood 1984；63：1102-1111)
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5，D8-D12
    阿糖胞苷   30mg/m2   鞘内     D1，D2，D3，D7
    环磷酰胺   1200mg/天快速浓注   静脉注射     D1
    甲氨喋呤   12.5mg/m2(最大：12.5mg)   鞘内     D10
    甲氨喋呤   300mg/m2/天输液1小时，然后60mg/m2/天输液41小时   静脉注射     D10-D11
  甲酰四氢叶酸   15mg/m2快速浓注，每天4次(8个连续剂量)   静脉注射     甲氨喋呤给药开始后42小时开始
ii)—循环2至15
—按照I.T.Magrath等(1984，同上)。
剂量 途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D3，D10-D11
    阿糖胞苷 45mg/m2 鞘内     D1、D2(循环2和3)，D1(循环4和6)
    环磷酰胺 1200mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
    阿霉素 40mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
    长春新碱 1.4mg/m2快速浓注(最大：2mg) 静脉注射     D1
    甲氨喋呤 12.5mg/m2(最大：12.5mg) 鞘内     D3、D10(循环2和3)，D10(循环4，5，6)
    甲氨喋呤 300mg/m2输液1小时，然后60mg/m2连续输液41小时 静脉注射     D10、D11(循环2和6)，D14、D15(循环7-15)
    甲酰四氢叶酸 15mg/m2快速浓注，每天4次(8个连续剂量) 静脉注射     甲氨喋呤给药后42小时开始
此疗程包括14个循环，频率为每28天1个循环。
3.4 Waldenstrom巨球蛋白血症
3.4.1 CVP方案
按照M.A.Dimopoulous等(Blood 1994；83：1452-1459)和C.S.Portlock等(Blood 1976；47：747-756)描述的CVP方案：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
  环磷酰胺(C)   300-400mg/m2/天   口服     D1-D5
  长春新碱(V)   1.4mg/m2/天快速浓注(最大：2mg)   静脉注射     D1
  泼尼松(P)   100mg/m2/天   口服     D1-D5
此疗程无限期延长(每21天1个循环)。
3.4.2氟达拉宾-CdA方案
按照H.M.Kantarjian等(Blood 1990；75：1928-1931)和M.A.Dinopoulous等(Ann.Intern.Med.1993；118：195-198)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5
    氟达拉宾   25-30mg/m2输液0.5小时   静脉注射     D1-D5
或
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D7
  克拉屈滨(CdA)   0.09mg/m2/天连续输液 静脉注射     D1-D7
对于氟达拉宾，此疗程包括6至12个循环，间隔28天，对于克拉屈滨，此疗程包括2个循环，间隔期28天。
3.5多发性骨髓瘤
3.5.1 MP方案
按照R.Alexanian等(JAMA 1969；208：1680-1685)，A.Belch等(Br.J.Cancer 1988；57：94-99)和F.Mandelli等(N.Engl.J.Med.1990；322：1430-1434)：
    剂量     途径     天数
2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
苯丙氨酸氮芥(M)     0.25mg/kg/天     口服     D1-D4
泼尼松(P)     100mg/天     口服     D1-D4
或
    剂量     途径     天数
2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
苯丙氨酸氮芥(M)     9mg/m2/天     口服     D1-D4
泼尼松(P)     100mg/天     口服     D1-D4
此疗程包括至少12个循环，每4至6周1个循环。
3.5.2 VAD方案
按照B.Barlogie等(N.Engl.J.Med.1984：310：1353-1356)：
    剂量   途径     天数
    2-喹啉酮 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
    长春新碱(V) 0.4mg/天连续输液24小时 静脉注射     D1-D4
    阿霉素(A) 9mg/m2/天连续输液24小时 静脉注射     D1-D4
    地塞米松(D) 40mg/天 静脉注射     D1-D4，D9-D12，D17-D20
3.5.3 MP-α干扰素方案
按照O.Osterborg等(Blood 1993；81：1428-1434)：
    剂量     途径     天数
2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
苯丙氨酸氮芥(M)     0.25mg/kg/天     口服     D1-D4
泼尼松     2mg/kg/天     口服     D1-D4
·α干扰素     7MU/m2/天     皮下注射     D1-D5和D22-D26
此疗程包括此循环的无限重复，频率为每42天1个循环。
3.5.4 VCAP或VBAP方案
按照S.E.Salmon等(J.Clin.Oncol.1983；1：453-461)：
VCAP方案：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射     D1-D5
    长春新碱(V)     1mg/m2快速浓注(最大：1.5mg)     静脉注射     D1
    阿霉素(A)     30mg/m2快速浓注     静脉注射     D1
    泼尼松(P)     60mg/m2/天     口服     D1-D4
    环磷酰胺(C)     125mg/m2输液1小时     口服     D1-D4
VBAP方案：用卡氮芥(BCNU)代替环磷酰胺，其余相同：
    剂量     途径     天数
    卡氮芥 30mg/m2输液1小时     静脉注射     D1
C.儿童患有的肿瘤-儿科肿瘤学
异黄酮也可加入到儿科肿瘤的综合化疗方案中，以便借助对克隆形成细胞的募集和调动作用和降低活性剂量的可能性改善抗肿瘤效果，同时降低副作用的严重程度。
1/Ewing肉瘤/原发性神经外胚层肿瘤
2-喹啉酮可以引入VCR-Doxo-CY-Ifos-Mesna-E方案(E.D.Berger等，J.Clin.Oncol.1990；8：1514-1524；W.H.Meyer等，J.Clin.Oncol.1992；10：1737-1742)：
  剂量   途径     天数
    2-喹啉酮   100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5和D22-D27和D43-D48和D63-D68
    长春新碱   2mg/m2快速浓注(最大剂量：2mg)   静脉注射     D1，D8，D15，D43
    阿霉素   30mg/m2/天输液24小时   静脉注射     D1-D3，D43-D45
    环磷酰胺   2.2g/m2输液0.5小时   静脉注射     D1，D43
    异环磷酰胺   1800mg/m2/天输液1小时   静脉注射     D22-D26，D63-D67
    巯乙磺酸钠   360mg/m2输液15分钟，频率为每3小时5个剂量   静脉注射     与环磷酰胺和异环磷酰胺一起给药
    依托泊苷   100mg/m2输液1小时   静脉注射     D22-D26，D63-D67
根据肉瘤起初严重性以及反应幅度，此疗程包括6至10个这样的循环。
2/急性儿科成淋巴细胞白血病
2.1.诱导化疗(D1-D30天)
2-喹啉酮可以加入到推荐的方案中(P.S.Gaynon等，J.Clin.Oncol.，1993，11，2234-2242；J.Pullen等，J.Clin.Oncol.，1993，11：2234-2242；J.Pullen等，J.Clin.Oncol.，1993，11：839-849；V.J.Land等，J.Clin.Oncol.，1994，12：1939-1945)：
    剂量     途径     天数
    2-喹啉酮     100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5，D8-D11，D15-D18，D22-D27
    长春新碱     1.5mg/m2快速浓注(最大剂量约为2mg) 静脉注射 D1，D8，D15，D22
    L-天冬酰胺酶     6000IU/m2 肌内注射 3周内每周3次
    泼尼松     60mg/m2，每天3个剂量 口服 D1-D28
    柔红霉素     25mg/m2/天输液15分钟 静脉注射 D1，D8，D15和D22
    甲氨喋呤     根据年龄决定 鞘内 D15，D28
    阿糖胞苷     根据年龄决定 鞘内 D1
根据骨髓检查的结果，在治疗方案的第28天向巩固期过渡。
2.2.巩固/维持化疗
2-喹啉酮可以引入维持方案(P.S.Gaynon等，J.Clin.Oncol.，1993，11，2234-2242；J.Pullen等，J.Clin.Oncol.，1993，11：839-849；V.J.Land等，J.Clin.Oncol.，1994，12：1939-1945)，按照如下方案：
    剂量     途径 天数
  2-喹啉酮 100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5，D15-D20和D94-D99，D101-D106，D108-D113，D122-D127
  环磷酰胺 1000mg/m2输液0.5小时 静脉注射 D1，D15，D122
  L-天冬酰胺酶 6000U/m2 静脉注射 在D97至D122之间每周3次
  阿糖胞苷 75mg/m2/天输液15分钟 静脉注射/皮下注射 由D2、D9、D16、D23、D123、D1开始进行4天系列
  阿霉素 25mg/m2/天输液15分钟 静脉注射 D94，D101，D108
  巯基嘌呤 60mg/m2/天 口服 D1-D91，D143至治疗结束
  甲氨喋呤 20mg/m2/天 口服 在D36至D72以及D143至治疗结束，每周一次
  泼尼松 40mg/m2/天(每天分为3个剂量) 口服 在D143至治疗结束，每月连续5天
  硫鸟嘌呤 60mg/m2/天 口服 D122-D135
  长春新碱 1.5mg/m2快速浓注(最大剂量：2mg) 静脉注射 D94，D101，D108，然后在D143至治疗结束每月一次
  甲氨喋呤 根据年龄 鞘内 D1，D8，D15，D22，D123，D130，然后在D143至治疗结束3个月一次
3/急性儿科骨髓性白血病
2-喹啉酮可以加入到诱导和巩固/维持方案中，按照如下方案：
3.1.诱导化疗
按照Y.Ravindranath等，J.Clin.Oncol.1991，9：572-580；M.E.Nesbit等，J.Clin.Oncol.1994，12：127-135；R.J.Wells等，J.Clin.Oncol.1994，12：2367-2377：
剂量 途径   天数
    2-喹啉酮 100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射   D1-D5，D10-D13
    阿糖胞苷 根据年龄 鞘内   D1
    柔红霉素 20mg/m2/天输液24小时 静脉注射   D1-D4，D10-D13
    阿糖胞苷 200mg/m2/天输液24小时 静脉注射   D1-D4，D10-D13
    硫鸟嘌呤 100mg/m2/天，每天分为两个剂量 口服   D1-D4，D10-D13
    依托泊苷 100mg/m2/天输液24小时 静脉注射   D1-D4，D10-D13
    地塞米松 6mg/m2，每天分为3个剂量 静脉注射/口服   D1-D4，D10-D13
此循环从D28开始重复。
3.2.巩固/维持化疗
按照Y.Ravindranath等，J.Clin.Oncol.1991，9：572-580；M.E.Nesbit等，J.Clin.Oncol.1994，12：127-135；R.J.Wells等，J.Clin.Oncol.1994，12：2367-2377：
    剂量 途径    天数
    阿糖胞苷   根据年龄 鞘内    D1，D28，D56
    2-喹啉酮   100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射    D1-D5，D8-D13，D28-D33，D56-D61，D89-D94
    阿糖胞苷   每12小时3000mg/m2输液3小时 静脉注射    D1-D2，及D8-D9
   ·L-天冬酰氨酶   阿糖胞苷用药3小时后6000IU/m2 肌内注射    D2，D9
    长春新碱   1.5mg/m2快速浓注(最大剂量：2mg) 静脉注射    D28，D56
    硫鸟嘌呤   75mg/m2/天 口服    D28-D84
    阿糖胞苷   75mg/m2/天快速浓注 静脉注射    D28-D31，D56-D59
    环磷酰胺   75mg/m2/天输液0.5小时 静脉注射    D28-D31，D56-D59
    阿糖胞苷   25mg/m2/天快速浓注 sc/静脉注射    D89-D93
    硫鸟嘌呤   50mg/m2/天 口服    D89-D93
    依托泊苷   100mg/m2/天输液1小时 静脉注射    D89，D92
    地塞米松   2mg/m2/天 口服    D89-D92
    柔红霉素   30mg/m2输液15分钟 静脉注射    D89
4/儿科何杰金氏病
按照E.A.Gehan等描述，2-喹啉酮可以加入到MOPP-ABVD方案中(Cancer 1990；65：1429-1437)，S.P.Huger等(J.Clin.Oncol.1994；12：2160-2166)和M.M.Hudson等(J.Clin.Oncol.1993；11：100-108)：
    剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5和D8-D12
  氮芥(M)   6mg/m2快速浓注   静脉注射     D1，D8
  长春新碱(O)   1.5mg/m2快速浓注(最大2mg)   静脉注射     D1，D8
  甲基苄肼(P)   100mg/m2/天   口服     D1-D14
  泼尼松(P)   40mg/m2/天(每天分为3个剂量)   口服     D1-D14
  阿霉素(A)   25mg/m2/天输液15分钟   静脉注射     D29，D43
  博来霉素(B)   10U/m2输液15分钟   静脉注射     D29，D43
  长春碱(V)   6mg/m2快速浓注(最大2mg)   静脉注射     D29，D43
  达卡巴嗪(D)   375mg/m2输液15分钟   静脉注射     D29，D43
此循环应以每8周1个循环的频率重复6次，此疗程包括6个循环。
如果要进行自体骨髓移植(自体组织移植物)，可以按照如下方案(其中同种异体移植在D0天发生)使用R.Chopra等(Blood 1993；81：1137-1145)，C.Wheeler等(J.Clin.Oncol.1990；8：648-656)和R.J.Jones等(J.Clin.Oncol.1990，8：527-537)：
    剂量     途径   天数
  2-喹啉酮   100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射   D-7，D-1
  环磷酰胺   1800mg/m2/天，1小时2次输液   静脉注射   D-7，D-6，D-5，D-4
  卡氮芥(BCNU)   112mg/m2/天输液0.5小时   静脉注射   D-7，D-6，D-5，D-4
  依托泊苷   500mg/m2/天，1小时输液2次   静脉注射   D-7，D-6，D-5，D-4
5/儿科成淋巴细胞淋巴瘤
所要求保护的化合物可以与诱导化疗方案(A.T.Meadows等，J.Clin.Oncol.1989，7：92-99；C.Patte等，Med.Ped.Oncol.1992，20：105-113和A.Reiter等，J.Clin.Oncol.1995，13：359-372)及维持化疗方案结合：
5.1诱导化疗
  剂量     途径     天数
  2-喹啉酮   100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5，D17-D22，D24-D29
  环磷酰胺   1200mg/m2输液0.5小时 静脉注射     D1
  阿糖胞苷   根据年龄 鞘内     D1
  长春新碱   1.5mg/m2快速浓注(最大2mg) 静脉注射     D3，D10，D17，D24
  泼尼松   60mg/m2/天，每天分为3个剂量 口服     D3-D28
  柔红霉素   60mg/m2输液15分钟 静脉注射     D17
  ·L-天冬酰氨酶   6000U/m2/天输液15分钟 肌内注射     D17-D35，每周3次
  甲氨喋呤   根据年龄 鞘内     D17，  D31
5.2维持化疗：
按照如下方案：
    剂量   途径     天数
    2-喹啉酮 100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5，D15-D20，D29-D34
    环磷酰胺 1000mg/m2输液0.5小时 静脉注射 D1
    长春新碱 1.5mg/m2快速浓注(最大2mg) 口服 D1，D5(从循环2至10)
    甲氨喋呤 300mg/m2/天(60％输液15分钟及40％输液4小时) 静脉注射 D15
    甲酰四氢叶酸 10mg/m2/每4小时 口服 D16
    柔红霉素 30mg/m2输液0.5小时 静脉注射 D29
    甲氨喋呤 根据年龄 鞘内 D1，D8，D15(循环1)，然后每月一次(循环2至10)
此疗程包括10个循环。
6/儿科成神经细胞瘤
采用R.P.Castleberry等(J.Clin.Oncol.1992；10：1299-1304)，A.Garaventa等(J.Clin.Oncol.1993；11：1770-1779)和D.C.West等(J.Clin.Oncol.1992；11：84-90)的推荐综合化疗方案Doxo-E-Cy-Pt：
剂量   途径     天数
  2-喹啉酮 100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5，D28-D35，D58-D65
  阿霉素 25mg/m2/天输液15分钟   静脉注射     D2，D30，D58
  依托泊苷 100mg/m2输液1小时   口服/鼻内、胃     D2，D5，D30，D33，D58，D61
  环磷酰胺 1000mg/m2输液0.5小时   静脉注射     D3，D4，D31，D32，D59，D60
  顺铂 60mg/m2输液6小时   静脉注射     D1，D28，D56
9周后进行对治疗反应的评价，以便确定采取以下治疗方式中的哪一种：手术切除、放疗或新的化疗。
7/儿科骨肉瘤
2-喹啉酮可以加入到如M.Hudson等(J.Clin.Oncol.1990；8：1988-1997)，P.A.Meyers(J.Clin.Oncol.1992；10：5-15)和V.H.C.Bramwell等(J.Clin.Oncol.1992；10：1579-1591)描述的Doxo-Pt-Mtx-Lcv方案中：
    剂量     途径     天数
2-喹啉酮     100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时   静脉注射     D1-D5，D21-D26，D28-D33
阿霉素     25mg/m2/天输液24小时   静脉注射     D1-D3
顺铂     120mg/m2输液6小时   静脉注射     D1
甲氨喋呤     12mg/m2/天输液1小时   静脉注射     D21，D28
甲酰四氢叶酸     每6小时100mg/m2   口服     D22，D29
8/儿科横纹肌肉瘤
Vcr-Dact-CY-Mesna方案(H.Maurer等，Cancer 1993；71：1904-1922和L.R.Mandell等，Oncology 1993；7：71-83)可以包括所要求保护化合物的静脉内输液，方案如下：
剂量  途径     天数
  2-喹啉酮 100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时  静脉注射     D1-D5，D8-D12，D22-D27，D43-D47
  长春新碱 1.5mg/m2快速浓注(最大2mg)  静脉注射     D1，D8，D15，D22，D29，D36，D43，D50和D57
  放线菌素D 0.015mg/kg快速浓注(每天最大剂量：0.5mg)  静脉注射     D1-D5，D22-D27，D43-D47
  环磷酰胺 2.2g/m2输液1小时  静脉注射     D1，D22，D43
  巯乙磺酸钠 每3小时5个剂量360mg/m2输液1小时，  静脉注射     D1，D22，D43
在治疗第9周的末期，应评价效果以决定随后的治疗(手术、放疗，继续化疗)。
9/儿童的Wilms肿瘤
在G.J.D′Angio等(Cancer，1989；64：349-360)和D.M.Green等(J.Clin.Oncol.1993；11：91-95)描述的Vcr-Dact方案中：
 剂量   途径     天数
  2-喹啉酮 100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5，D8-D12，然后每周
  长春新碱 2mg/m2快速浓注(最大剂量：2mg) 静脉注射 D7，然后每周
  放线菌素D 0.045mg/kg快速浓注(P≤30kg)，1.35mg/m2(P＞30kg)，(最大剂量：3mg) 静脉注射 D1，然后每3周
此方案在手术切除后开始。
在自体骨髓移植(自身组织移植)情况中，按照A.Garaventar等(Med.Pediatr.Oncol.1994；22：11-14)，E-Thio-Cy方案可以修改如下：
  剂量     途径     天数
    2-喹啉酮   100～200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D-8-D-1
    依托泊苷   1800mg/m2(输液24小时) 静脉注射     D-8
    ·噻替派   300mg/m2/天输液2小时 静脉注射     D-7，D-6，D-5
    环磷酰胺   50mg/m2/天输液1小时 静脉注射     D-4，D-3，D-2，D-1
骨髓移植在D0天进行。

Claims (24)

1.下式的化合物在制备用于在借助至少一种细胞毒试剂治疗肿瘤期间干扰肿瘤中克隆形成细胞生成的药物方面的用途：
和
Figure C998085820002C2
其中：
X选自＝O、＝S和＝N-NH-R7，R7是苯基或吡啶基，
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、其中R8是C1-C4烷基的-OCO-R8基团，取代基R1、R2、R3或R4中的至少一个不是H，而R2和R3一起可任选形成亚甲二氧基，
R5是苯基或被取代1至3次的苯基，取代基选自OH、C1-C4烷氧基、其中R8是C1-C4烷基的基团-OCOR8、苯基(C1-C4烷氧基)、其中R′8是C1-C4烷基或CF3的基团-O-SO2-R8′，
R6选自H、C1-C4烷基、基团-CO-R9和基团-A-R10，
R6a选自C1-C4烷基、基团-CO-R9和基团-A-R10，
R9是C1-C4烷基，
A是C1-C4亚烷基，
R10选自含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环基团、基团CN、基团-COOR11、基团-CONR12R13、基团-NR14R15和基团-COR16，R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢原子、C1-C4烷基和苯基(C1-C4烷基)，
R4和R6还可任选一起形成-CO-CH2-CH2-基团。
2.权利要求1的用途，其中化合物是式(I)的化合物，其中：
-R1是C1-C4烷氧基，
-R2是氢原子，
-R3是C1-C4烷氧基，
-R4是氢原子。
3.权利要求2的用途，其中化合物是式(I)的化合物，其中：
-R5是4-(C1-C4烷氧基)苯基。
4.权利要求3的用途，其中：
-R1是甲氧基，
-R3是甲氧基，而
-R5是4-甲氧基苯基。
5.权利要求4的用途，其中化合物是5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮。
6.权利要求4的用途，其中化合物是3-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]丙腈。
7.权利要求4的用途，其中化合物是1-[2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基]-5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮。
8.权利要求4的用途，其中化合物是N，N-二乙基-3-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]丙酰胺。
9.对肿瘤中克隆形成细胞的增殖具有活性的药物组合物，其中含有有效量的选自下式的化合物：
和
Figure C998085820003C2
其中：
X选自＝O、＝S和＝N-NH-R7，R7是苯基或吡啶基，
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、其中R8是C1-C4烷基的-OCO-R8基团，取代基R1、R2、R3或R4中的至少一个不是H，而R2和R3一起可任选形成亚甲二氧基，
R5是苯基或被取代1至3次的苯基，取代基选自OH、C1-C4烷氧基、其中R8为C1-C4烷基的基团-OCOR8、苯基(C1-C4烷氧基)、其中R′8是C1-C4烷基或CF3的基团-O-SO2-R8′，
R6选自H、C1-C4烷基、基团-CO-R9和基团-A-R10，
R6a选自基团-CO-R9和基团-A-R10，
R9是C1-C4烷基，
A是C1-C4亚烷基，
R10选自含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环基团、基团CN、基团-COOR11、基团-CONR12R13、基团-NR14R15和基团-COR16，R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢原子、C1-C4烷基和苯基(C1-C4烷基)，
R4和R6还可任选一起形成-CO-CH2-CH2-基团。
10.权利要求9的组合物，其中化合物是式(I)的化合物，其中：
-R1是C1-C4烷氧基，
-R2是氢原子，
-R3是C1-C4烷氧基，
-R4是氢原子。
11.权利要求10的组合物，其中化合物是式(I)的化合物，其中：
-R5是4-(C1-C4烷氧基)苯基。
12.权利要求11的组合物，其中化合物是式I化合物，其中R1是甲氧基，R3是甲氧基，而R5是4-甲氧基苯基。
13.权利要求12的组合物，其中化合物是5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮。
14.权利要求12的组合物，其中化合物是3-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]丙腈。
15.权利要求12的组合物，其中化合物是1-[2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基]-5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮。
16.权利要求12的组合物，其中化合物是N，N-二乙基-3-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]丙酰胺。
17.下式的化合物：
和
Figure C998085820005C2
其中：
X选自＝O、＝S和＝N-NH-R7，R7是苯基或吡啶基，
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、其中R8是C1-C4烷基的-OCO-R8基团，取代基R1、R2、R3或R4中的至少一个不是H，而R2和R3一起可任选形成亚甲二氧基，
R5是被取代1至3次的苯基，取代基选自OH、C1-C4烷氧基、其中R8为C1-C4烷基的基团-OCOR8、苯基(C1-C4烷氧基)、其中R′8是C1-C4烷基或CF3的基团-O-SO2-R8′，
R6选自C1-C4烷基、基团-CO-R9和基团-A-R10，
R6a选自基团-CO-R9和基团-A-R10，
R9是C1-C4烷基，
A是C1-C4亚烷基，
R10选自含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环基团、CN基团、基团-COOR11、基团-CONR12R13、基团-NR14R15和基团-COR16，R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢原子、C1-C4烷基和苯基(C1-C4烷基)，
R4和R6还可任选一起形成-CO-CH2-CH2-基团。
18.权利要求17的化合物，其中该化合物是3-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]丙腈。
19.权利要求17的化合物，其中该化合物是1-[2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基]-5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-喹啉酮。
20.权利要求17的化合物，其中该化合物是N，N-二乙基-3-[5，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1-喹啉基]丙酰胺。
21.权利要求17的化合物，具有下式：
其中：
X选自＝O、＝S和＝N-NH-R7，R7是苯基或吡啶基，
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、其中R8是C1-C4烷基的-OCO-R8基团，取代基R1、R2、R3或R4中的至少一个不是H，而R2和R3一起可任选形成亚甲二氧基，
R5是被取代1至3次的苯基，取代基选自OH、C1-C4烷氧基、其中R8为C1-C4烷基的基团-OCOR8、苯基(C1-C4烷氧基)、其中R′8是C1-C4烷基或CF3的基团-O-SO2-R8′，
R6选自基团-A-R10，
A是C1-C4亚烷基，
R10选自含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环基团、基团CN、基团-COOR11、基团-CONR12R13、基团-NR14R15和基团-COR16，R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢原子、C1-C4烷基和苯基(C1-C4烷基)。
22.权利要求17的化合物，具有下式：
其中：
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、其中R8是C1-C4烷基的-OCO-R8基团，取代基R1、R2、R3或R4中的至少一个不是H，而R2和R3一起可任选形成亚甲二氧基，
R5是被取代1至3次的苯基，取代基选自OH、C1-C4烷氧基、其中R8为C1-C4烷基的基团-OCOR8、苯基(C1-C4烷氧基)、其中R′8是C1-C4烷基或CF3的基团-O-SO2-R8′，
R6a选自基团-CO-R9和基团-A-R10，
R9是C1-C4烷基，
A是C1-C4亚烷基，
R10选自含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环基团、基团CN、基团-COOR11、基团-CONR12R13、基团-NR14R15和基团-COR16，R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢原子、C1-C4烷基和苯基(C1-C4烷基)。
23.权利要求17或21的化合物，其中R11为苯基(C1-C4)烷基。
24.对肿瘤中的克隆形成细胞的增殖有活性的药物组合物，其包含有效量的权利要求17中所定义的化合物。
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