NO319771B1 - Kinolonforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytiske preparater inneholdende de samme. - Google Patents
Kinolonforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytiske preparater inneholdende de samme. Download PDFInfo
- Publication number
- NO319771B1 NO319771B1 NO20010228A NO20010228A NO319771B1 NO 319771 B1 NO319771 B1 NO 319771B1 NO 20010228 A NO20010228 A NO 20010228A NO 20010228 A NO20010228 A NO 20010228A NO 319771 B1 NO319771 B1 NO 319771B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- compound
- phenyl
- alkyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 20
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 20
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- UWUBRPDSQCUZOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxoquinolin-1-yl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N(CCC#N)C1=O UWUBRPDSQCUZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RUBOIVWFWXLXLL-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2NC1=O RUBOIVWFWXLXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- KQLZYIAOSLOOPH-UHFFFAOYSA-N 3-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxoquinolin-1-yl]-n,n-diethylpropanamide Chemical compound O=C1N(CCC(=O)N(CC)CC)C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C1=CC=C(OC)C=C1 KQLZYIAOSLOOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 6
- FCBUKWWQSZQDDI-SESCQDRSSA-N 2-O-alpha-L-rhamnosyl-alpha-L-rhamnosyl-3-hydroxydecanoyl-3-hydroxydecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(CC(O)=O)OC(=O)CC(CCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 FCBUKWWQSZQDDI-SESCQDRSSA-N 0.000 claims 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 81
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 76
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 60
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 50
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 49
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 42
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 42
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 42
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 42
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 38
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 29
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 17
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 16
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 15
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 15
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 15
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 15
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 9
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 8
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 6
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011441 consolidation chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 6
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 5
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 5
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 4
- PUEMVFSBPADQCN-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C1C1=CC=C(O)C=C1 PUEMVFSBPADQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 4
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPCBCTZRCDKMOS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-5,7-dimethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C1=CC=C(O)C=C1 GPCBCTZRCDKMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBXLVMDMTJKREJ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N(C)C1=O WBXLVMDMTJKREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700018900 ABVD protocol Proteins 0.000 description 3
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- BHRVAIICIGFRCX-QZLFEHEWSA-M (5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one;3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r Chemical compound [NH2-].[NH2-].Cl[Pt+2]Cl.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)C(O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C BHRVAIICIGFRCX-QZLFEHEWSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- NPJHPAJCPQPETE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-phenyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC=C2NC(=O)C=1C1=CC=CC=C1 NPJHPAJCPQPETE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 108700027519 BEP protocol Proteins 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 108700039736 M-BACOD protocol Proteins 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N cvp protocol Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- OBCQZBGQLQZHHJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 OBCQZBGQLQZHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000685 trimethylsilyl polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- XJXNQKUJADHQNU-GAJHUODUSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;n,n-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XJXNQKUJADHQNU-GAJHUODUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRANXNXKDXNMFY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N(CCCN(C)C)C1=O GRANXNXKDXNMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XFLWMTOABUPCLF-UHFFFAOYSA-N 2,5,7-trimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)quinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N=C1OC XFLWMTOABUPCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAZDVUBIEPVUKE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(N)=C1 NAZDVUBIEPVUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTVSXQPTAYKTSM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylphenyl)acetyl chloride Chemical compound C1=CC(CC(=O)Cl)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 LTVSXQPTAYKTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNUXSSQGSIPTFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxoquinolin-1-yl]-n,n-diethylacetamide Chemical compound O=C1N(CC(=O)N(CC)CC)C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C1=CC=C(OC)C=C1 CNUXSSQGSIPTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHQIWXAIWECJH-UHFFFAOYSA-N 2-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxoquinolin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N(CC(O)=O)C1=O ZPHQIWXAIWECJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLSXZIXQFOPKOC-UHFFFAOYSA-N 2-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxoquinolin-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N(CC#N)C1=O FLSXZIXQFOPKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCYJWBCNHQRGT-UHFFFAOYSA-N 2-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)quinolin-2-yl]oxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N=C1OCCN(C)C UMCYJWBCNHQRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYQUQFCLLAENKK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C(=CC(OC)=C2)OC)=C2NC1Cl DYQUQFCLLAENKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFCHKNQOHMDOPW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetylphenyl)-5,7-dimethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C1=CC=C(C(C)=O)C=C1 KFCHKNQOHMDOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLWWONAQSVMQG-UHFFFAOYSA-N 3-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxoquinolin-1-yl]butanenitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N(C(C)CC#N)C1=O LKLWWONAQSVMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWGWIVQHGAYORR-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=C(O)C=C(O)C=C2NC1=O WWGWIVQHGAYORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFDUYXFWEKLFIY-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N1CCC1=NN=NN1 VFDUYXFWEKLFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWXPNVLRLORRJY-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-methylquinoline-2-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N(C)C1=S FWXPNVLRLORRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPBWAIBGHJOAES-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-3-(4-phenylmethoxyphenyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QPBWAIBGHJOAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGWUJZQJQUFRBV-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-3-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 QGWUJZQJQUFRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLSXHYTGYVCSY-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-3-phenyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C1=CC=CC=C1 ZWLSXHYTGYVCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFXJZBFTYUIMQW-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-3-phenyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(C)=CC(C)=C2C=C1C1=CC=CC=C1 FFXJZBFTYUIMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCVUHMIWHRLDF-HXUWFJFHSA-N 5,8-dichloro-2-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-7-[(R)-methoxy(oxetan-3-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound ClC1=C2CCN(C(C2=C(C(=C1)[C@@H](C1COC1)OC)Cl)=O)CC=1C(NC(=CC=1OC)C)=O RXCVUHMIWHRLDF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPRLHHEIOOINC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-phenyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C=1C1=CC=CC=C1 ZRPRLHHEIOOINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKAWJXBQZFSPAP-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=CC(OC)=C2NC1=O HKAWJXBQZFSPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 229960005536 Alkyl-lysophospholipid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108700024219 B-CAVe protocol Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100031102 C-C motif chemokine 4 Human genes 0.000 description 1
- 108700007520 CVB protocol Proteins 0.000 description 1
- 101100054773 Caenorhabditis elegans act-2 gene Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 102100036952 Cytoplasmic protein NCK2 Human genes 0.000 description 1
- 238000005361 D2 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101001024712 Homo sapiens Cytoplasmic protein NCK2 Proteins 0.000 description 1
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 108700004396 MACOP-B protocol Proteins 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010050018 Renal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020063 Stanford V protocol Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700040445 VACOP-B protocol Proteins 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RPVDOUORCPXFHC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxoquinolin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RPVDOUORCPXFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLGLAWZQPNOBL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)quinolin-2-yl]oxyacetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N=C1OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HGLGLAWZQPNOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- YJSMVYZEPGTHFW-LNGOOWAVSA-N cdop protocol Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 YJSMVYZEPGTHFW-LNGOOWAVSA-N 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009668 clonal growth Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- DVBUNONAEWNNSA-ALOLQEJTSA-N cyvadic protocol Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O.ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 DVBUNONAEWNNSA-ALOLQEJTSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol diphosphate Chemical compound C=1C=C(OP(O)(O)=O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002786 epipodophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMUUVVLCQKHDAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(4-hydroxyphenyl)-5,7-dimethoxy-2-oxoquinolin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1N(CC(=O)OCC)C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C1=CC=C(O)C=C1 SMUUVVLCQKHDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQLNJXZQHDVFOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)quinolin-2-yl]oxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=NC2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C1=CC=C(OC)C=C1 HQLNJXZQHDVFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000297 fosfestrol Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- XSWTVVQVMOFPQK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(4-hydroxyphenyl)-5,7-dimethoxy-2-oxoquinolin-1-yl]propanoate Chemical compound O=C1N(CCC(=O)OC)C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C1=CC=C(O)C=C1 XSWTVVQVMOFPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- YYVYQPURTWSOJG-SNSGICDFSA-N mopp protocol Chemical compound ClCCN(C)CCCl.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 YYVYQPURTWSOJG-SNSGICDFSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKGOUIPMHXSAV-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC(OC)=CC=C1OC GJKGOUIPMHXSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPISOCROYGPQTA-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC=C1OC VPISOCROYGPQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJHYZZCNRCJSA-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-2-phenylacetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 BGJHYZZCNRCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADACOFSHOFMIMT-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 ADACOFSHOFMIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSPYXRRVCVACQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LZSPYXRRVCVACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPKYZTWZFRBOL-UHFFFAOYSA-N n-[[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-ylidene]amino]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=C(OC)C=C2N(C)C1=NNC1=CC=CC=N1 VYPKYZTWZFRBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 201000008785 pediatric osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- YSVQLWJDHYBITL-UHFFFAOYSA-N ppse Chemical compound C[Si](C)(C)OP(=O)=O YSVQLWJDHYBITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013630 prepared media Substances 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940056457 promace Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- INIBXSLTWQVIHS-ASACRTLUSA-O stanford v protocol Chemical compound ClCCN(C)CCCl.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)C(O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C INIBXSLTWQVIHS-ASACRTLUSA-O 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- BXDTXNJFFKRYAP-BCJYHSTASA-N vad protocol Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 BXDTXNJFFKRYAP-BCJYHSTASA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører kinolonforbindelser.
Oppfinnelsen vedrører også deres anvendelse.
Endelig vedrører oppfinnelsen farmasøytiske preparater inneholdende de samme.
EP-A-0 024 63 8 omhandler allerede den terapeutiske anvendelse av visse 2-kinoloner for å øke glukosesyntese. WO-A-93/11115 omhandler bruken av 2-kinoloner, særlig med 7-klor substitu-ering, som NMA-reseptorantagonister. I tillegg omhandler W0-A-94/02145 bruken av 2-aryl-4-kinoloner som antitumormidler.
En cancer er en forstyrrelse i de somatiske gener og hvor genetiske dysfunksjoner forsterkes når tumorprosessen utvik-ler seg fra tilstanden med pre-cancerlesjon til tilstanden med malign transformasjon, idet cancertumoren blir metastatisk og ofte resistent mot cytotoksiske medisiner.
Til tross for de omfattende forsøk som er gjort i alle utvik-lede land, særlig gjennom forsøk og kliniske forskningspro-grammer, forblir dødeligheten som skyldes forskjellige cancere (faste tumorer og hematologiske neoplasier) uakseptabelt høy. I mange land er cancer den dødsårsak som er størst etter kardiovaskulære sykdommer.
Uttrykt i nylig diagnostiserte cancere, viser fordelingen mellom faste tumorer og hematologiske neoplasier {benmarg, blod, lymfesystem) at 9 av 10. cancere er faste tumorer. I motsetning til hva som er observert ved hematologisk onkologi
(terapeutisk heldige resultater i '40 % til 90 % av blodcelle-cancere), responderer kun et lite antall fremskredne eller disseminerte faste tumorer på kjemoterapibehandlinger alene. Det er delvis på grunn av dette at de totale dødsfall på grunn av cancer har vokst i USA mellom 1973 og 1992.
Det er dessverre ikke sikkert at denne tendens kun kan rever-seres ved forekomsten, sammen med arsenalet av etablerte kjemoterapier, av nye antitumormedisiner som taksaner (paklitaxel og docetaxel) som interfererer med dannelsen av mikro-tubuli (W.P. McGuire et al., Am. Intern. Med., 1989), topoisomerase I-inhibitorer avledet fra camptbthecin (topotecan og irinotecan), vinorelbin (nytt alkaloid avledet fra grav-myrt), gemcitabin (ny cytotoksisk antimetabolitt), raltrit-rexed (tymidylat syntetase inhibitor) og miltefosin (første representant for alkyl-lysofosfolipidfamilien). Disse behandlinger adderes, enten som en primærbehandling eller en sekundærbehandling, til medisiner hvis spesifikke aktivitet nå er velkjent, som doksorubicin, cisplatin, vinkristin, metotreksat og 5-fluoruracil.
Et av de vanskeligste nåværende problemer innen anticancer-kjemoterapi skyldes det faktum at en rekke populasjoner av maligne celler viser betydelig resistens.mot de etablerte cytotoksiske substanser. Denne situasjonen er vanligvis et resultat av eksistensen av multi-drug-resistente gener eller av hyppigheten av genetiske mutasjoner i visse tumortyper. Behandlingen av cancere krever således nye tilnærmelser som er komplementære med dem som vanlig anvendes, og som er utformet til bedre å bekjempe omfanget og heterogeniteten av tumormassen og ervervelsen av "cytotoksisk multi-drug"-resistens.
Blant disse nye tilnærmelser er noen allerede lovende. Dette er tilfelle for induksjon av apoptose, inhiberingen av tumor angiogenese og av metastatiske prosesser, for ikke å nevne genterapi eller immunoterapi.
Oppfinnerne har blitt interessert i en annen tilnærmelse.
Det ønskede formål var å gjøre populasjonen av tumorceller mer sensitiv for standard anticancerbehandlinger for å oppnå en dobbel fordel: 1) for å øke den cytotoksiske aktivitet og således effektivitet, og 2) for å redusere hyppighet og alvorlighet av visse bivirk-ninger ved å redusere doseringen som kan følge induksjonen av økningen i antitumoreffektiviteten. Det er denne strategi som ligger til grunn for funnet av preparater som er i stand til å indusere en svært signifikant økning i den cytotoksiske aktivitet hos testede anticancer-medisiner. Disse preparater har enten evnen til å stimulere tilgangen av klonogene celler i tumoren, noe som således gjør den mer sensitiv for den konvensjonelle behandling med cytotoksiske midler, eller til å inhibere proliferasjonen av klonogene celler, noe som bidrar mot regresjon av tumoren.
Ét formål med den•foreliggende oppfinnelse er således anvendelse av en forbindelse valgt fra forbindelsene med formler:
E hvor:
X er valgt fra =0, =S og =N-NH-R7, hvor R7 er en fenylgruppe eller pyridylgruppe, Rx, R2, R3 og R4 er uavhengig av hverandre valgt fra H, OH, en C^- C^ alkylgruppe, en C^-C^ alkoksygruppe og en -0C0-R8-gruppe, hvor Rs er en C^-C^ alkylgruppe, idet minst én av substituentene Rx, R2, R3 eller R4 er annet enn H, og R2 og R3 kan sammen danne en metylendioksygruppe, Rs er en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert fra 1 til 3 ganger med grupper valgt fra H, OH, en C^- C^ alkoksygruppe, en -OC0R8-gruppe, en fenyl (C^-C^ alkoksy)-gruppe, en -0-S02-R'8-gruppe hvor R'8 er en C^ C^ alkylgruppe eller en CF3-gruppe,
R6 er valgt fra H, en C-l-C^ alkylgruppe, en -CO-Rg-gruppe og en - Å-R10-gruppe,
R6a er valgt fra en C1- Ci alkylgruppe, en -C0-R9-gruppe og en
-A-<R>i0-gruppe,
R9 ,er en C^-C^ alkylgruppe,
A er en C1-C4 alkylengruppe,
R10 er en tetrazolgruppe, CN-gruppen, en -COOR^-gruppe, en - CON<R>12R13-gruppe, en N<R>14<R>15-gruppe og en -C0R16-gruppe, RL1, R12, <R>13, R14, R15 og R16 er uavhengig valgt fra et hydrogenatom, en C1-C4 alkylgruppe og en fenyl (C-l-C^ alkyl) -gruppe, R4 °9 R6 ^an sammen danne en - CO-CH2-CH2-gruppe, for fremstilling av en medisin for å interferere med dannelsen av klonogene celler i tumorer under en behandling av disse tumorer med minst ett cytotoksisk middel.
De cytotoksiske midler kan anvendes i déres vanlige doser og i dette tilfellet forbedres deres effektivitet, eller ved lavere doser under forutsetning av økningen i deres anti-tumoreffektivitet.
I en foretrukket utførelsesform er den anvendte forbindelse en forbindelse med formel (I) hvor:
Rx er en C1-C4 alkoksygruppe
R2 et hydrogenatom
R3 er en C^-C^ alkoksygruppe
R4 er et hydrogenatom, og
særlig en forbindelse med formel (I) hvor:
R5 er en 4-( C^ C^ alkoksy) fenylgruppe,
og mest foretrukket en forbindelse med formel (I) hvor:
Rx er en metoksygruppe,
- R3 er en metoksygruppe, og
R5 er en 4-metoksyfenylgruppe.
Man har også funnet at i det minste noen av forbindelsene med formel (I) har selv antitumoraktivitet.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er også et preparat med aktivitet på proliferasjonen av klonogene celler i tumorer ved å interferere med dannelsen av klonogene celler, enten ved å stimulere proliferasjon og tilgang, eller ved å inhibere proliferasjonen. Preparatet omfatter en effektiv mengde av en. forbindelse valgt fra forbindelsene med formler-.
hvor:
X er valgt fra =0, =S og =N-NH-R7, hvor R7 er en fenylgruppe eller pyridylgruppe,
Rx, R2, R3 og R4 er uavhengig av hverandre valgt fra H, OH, en ci"C4 alkylgruppe, en C^- Ci alkoksygruppe og en -0C0-R8-gruppe, hvor R8 er en Cx- Cå alkylgruppe, idet minst én av substituentene Rx, R2, R3 eller R4 er annet enn H, og R2 og R3 kan sammen danne en metylendioksygruppe,
R5 er en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert fra 1 til 3 ganger med grupper som er valgt fra H, OH, en CL-C4 alkoksygruppe, en -0C0R8-gruppe, en fenyl [ C^ C^ alkoksy)-gruppe, en -0-S02-R' B-gruppe hvor R'8 er en C^-C^ alkylgruppe eller en CF3-gruppe,
Rs er valgt fra H, en C1- Ci alkylgruppe, en -CO-R9-gruppe og en - A-R10-gruppe,
R6a er valgt fra en -CO-Rg-gruppe og. en -A-R10-gruppe,
R9 er en C1-c4 alkylgruppe,
A er en C^ C^ alkylengruppe,
R10 er en tetrazolgruppe, CN-gruppen, en -C00Ri:L-gruppe, en - C0N<R>12R13-gruppe, en N<R>14<R>15-gruppe og en - C0R16-gruppe, R11( Ri2'<R>i3'<R>i4' Ris °9<R>i6 er uavhengig valgt fra et hydrogenatom, en C1- Ci alkylgruppe og en fenyl ( C^- C^ alkyi)-gruppe, idet R4 og R6 sammen også kan danne en - CO-CH2-CH2-gruppe.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er også nye forbindelser, nemlig forbindelser med formler:
hvor:
X er valgt fra =0, =S og =N-NH-R7, hvor R7 er en fenylgruppe eller pyridylgruppe, Rx, R2, R3 og R4 er uavhengig av hverandre valgt fra H, OH, en C 1-C 4 alkylgruppe, en C1-C4 alkoksygruppe og en -0CO-R8-gruppe, hvor R8 er en C1-C4 alkylgruppe, idet minst én av substituentene Rlf R2, R3 eller R4 er annet enn H, eig R2 og R3 kan sammen danne en metylendioksygruppe, R5 er en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert fra 1 til 3 ganger med grupper valgt fra H, OH, en C1- Ci alkoksygruppe, en -0C0R8-gruppe, en fenyl (C1-C4 alkoksy)-gruppe, en -0-S02-R'8-gruppe hvor R'8 er en C1-C4 alkylgruppe eller en CF3 -gruppe,
R6 er valgt fra H, en C-l-C^ alkylgruppe, en -C0-R9-gruppe og en -A-R10-gruppe,
<R>6a er valgt fra en -C0-Rg-gruppe og en - A-R10-gruppe,
R9 er en Cx-C4 alkylgruppe,
A er en C^ C^ alkylengruppe,
R10 er en tetrazolgruppe,. CN-gruppen, en -C00R11-gruppe, en - C0N<R>12R13-gruppe, en N<R>14R1S-gruppe og en -C0R16-gruppe, Rllf Ri2'<R>i3'<R>i4'<R>i5 °9 Ri6 er.uavhengig valgt fra et hydrogenatom, en C1-C4 alkylgruppe og en fenyl (C^-^ alkyl)-gruppe, R4 og R6 kan sammen danne en - CO-CH2-CH2-gruppe,
med utelukkelsen av de forbindelser hvor X = 0, R6 = H og hvor 2 av substituentene R1# R2,' R3 og R4 er OH eller 0CH3
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat med aktivitet på proliferasjonen av klonogene celler i tumorer som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse valgt fra forbindelsene med formler (I) og (la), med utelukkelsen av de forbindelser hvor X = 0, R6 = H og hvor 2 av substituentene Rlf R2, R3 og R4 er OH eller 0CH3
Innen kjemoterapibehandling åv cancere med cytotoksiske midler kan forbindelsene med formel (I) og (Ia) administreres ved begynnelsen av kjemoterapibehandlingene enten én gang eller over flere dager ved begynnelsen av disse behandlinger (f.eks. fra 5 til 7 dager) og, avhengig av kjemoterapiproto-' kollen, ved begynnelsen av hver behandlingssyklus (f.eks. i 2 til 5 dager) under hver kur.
Forbindelsene med formler (I) og (Ia) administreres fordel-aktig ved infusjon (generelt i fra 1 til 3 timer) i doser fra 5 til 50 mg/kg/døgn eller 200 til 2000 mg/m<2>/døgn.
For å oppnå en maksimal effekt på produksjonen (inhibering eller stimulering) av klonogene celler, bør forbindelsene med formler (I) og (Ia) administreres slik at vevskonsentra-sjonene som oppnås er så høye som det er mulig å forestille seg.
For behandlingsprotokoller i kurenes akutte faser er den intravenøse rute foretrukket ved anvendelse av: - klar-til-bruk infusjonsoppløsninger- (poser, flasker osv.) som skal administreres uten modifikasjon av noen art, ved intravenøs infusjon ved anvendelse av en infusjonsslange og ved den anbefalte hastighet; - frysetørkede preparater for gjénoppløsning egnet for intra-venøs infusjon ved anvendelse av farmasøytiske oppløsninger som er kjent for fagkyndige på området; - for vedlikeholdsbehandlinger, idet det også er mulig å forestille seg den orale rute når kjemoterapibehandling favo-riserer den orale administrering av cytostatiske midler. Belagte tabletter (for oral eller perlingval absorpsjon),
tabletter med umiddelbar frigjøring eller forsinket fri-gjøring, orale oppløsninger, suspensjoner, granuler, gel-kapsler osv. kan anvendes.
De cytotoksiske midler kan velges fra:
i) interkalasjonsmidler, særlig doksorubicin, (Adriamycin),
daunorubicin, epirubicin, idarubicin, zorubicin, akla-rubicin, pirarubicin, akridin, mitoksantron, aktinomycin D, eptiliniumacetat,
ii) - alkyleringsmidler valgt fra platinaderivater (cisplatin,
karboplatin, oksaliplatin),
iii) en forbindelse valgt fra de andre grupper av alkyleringsmidler: - cyklofosfamid, ifosfamid, klormetrin, melfalan, klorambucil, estramustin,
- busulfan, mitomycin C,
- nitrosoureaforbindelser: BCNU (karmustin), CCNU (lomustin), fotemustin, streptozotocin,
- triaziner eller derivater: prokarbazin, dakarbazin,
- pipobroman,
- etyleniminer: altretamin, trietylen-tiofosforamid, iv) en forbindelse valgt fra de andre grupper av antimeta-bolske midler:
- antifolinmidler: metotreksat, raltitrexed,
- antipyrimidinmidler: 5-fluoruracil (5 FU), cytarabin (Ara-C), - hydroksyurea ■ - antipurinmidler: purinetol, tioguanin, pentostatin, cladribin, - cytotoksiske nukleotidsynteseinduksjonsmidler:
gemcitabin,
v) en forbindelse valgt fra de andre gruppene av tubulin-affinitetsmidler, - vincaalkaloider som ødelegger den mitotiske spindel:
vinkristin, vinb.lastin, vindesin, navelbin,
-midler som blokkerer depolymeriseringen av den mitotiske spindel: paklitaxel, docetaxel, - midler som induserer DNA-kutting ved inhibering av topoisomerase II: etoposid, teniposid, -topoismerase I-inhibitorer som induserer DNA-kutting:
topotecan, irinotecan,
vi) et DNA-spaltings- eller fragmenteringsmiddel som bleomycin,
vii) en av de etterfølgende forbindelser: plikamycin, L-asparaginase, mitoguazone, dakarbazin,
viii) et anticancer-progestivt steroid: medroksyprogesteron,
megestrol,
ix) et anticancer-østrogensteroid: dietylstilbestrol, tetra-natriumfosfestrol,
x) et antiøstrogenmiddel: tamoksifen, droloksifen, ralok-sifen, aminoglutetimid,
xi) et steroid-antiandrogent middel (f.eks. cyproteron)
eller et ikke-steroid antiandrogent middel (flutamid, nilutamid).
Forbindelsene med formler (I) og (Ia) kan særlig kombineres med alle de viktigste behandlinger med cytotoksiske midler som anvendes i polykjemoterapier av faste tumorer, som:
- -doksorubicin
- alkyleringsmidler: oksazoforiner (cyklofosfamid, ifosfamid, klorambucil, melfalan)
- nitrosoureaforbindelser
- mitomycin C
- antimetabolitter som metotreksat, 5-FU, Ara-C, kapecitabin - midler som interfererer med tubulin: vinca-alkaloider (vinkristin, vinblastin, vindesin, navelbin), taxoider-(paklitaxel, docetaxel), epipodofyllotoksinderivater
(etoposid, teniposid)
- bleomycin
- topoismerase I-inhibitorer: topotecan, irinotecan.
Forbindelsene med formler (I) og (Ia) kan likeledes kombineres med behandlinger med de viktigste cytotoksiske midler som anvendes innen onkohematologi for behandling av blod-cancere: - Hodgkins sykdom: cyklofosfamid, mekloretamin, klorambucil, melfalan, ifosfamid, etoposid, doksorubicin, daunorubicin,. - akutte leukemier: metotreksat, 6-merkaptopurin, cytarabin, vinblastin, vinkristin, doksorubicin, daunorubicin, L-asparaginase, - ikke-Hodgkins maligne lymfomer: mekloretamin, klorambucil, cyklofosfamid, melfalan, ifosfamid, metotreksat, cytarabin, vinblastin, vinkristin, etoposid, doksorubicin. daunorubicin, karmustin, lomustin, cisplatin, - kroniske lymfoide leukemier: mekloretamin, klorambucil, cyklofosfamid, melfalan, ifosfamid.
Generelt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles i overensstemmelse med de etterfølgende reaksjonsskjemaer:
Et reagens av typen XR6 der X = I, Br eller Cl kan anvendes som alkyleringsmiddel.
Som en variant kan en forbindelse CK2 = CH-R anvendes for å angripe en gruppe R6 = -CH2-CH2-R (svarende til gruppen -A-R10 som definert i det foregående).
I tillegg er det mulig å omdanne noen eller alle alkoksy-gruppene til hydroksylgrupper i henhold til kjente metoder-. Likeledes kan hydroksylgruppene omdannes til ester eller sulfonat i henhold til kjente metoder.
Det er likeledes mulig å omdanne en -A- COOR1:L - gruppe hvor R1X er en alkylgruppe eller fenylakylgruppe til en -A-COOH-gruppe" og å omdanne en -A-COOH-gruppe til en -A-CONR12R13-gruppe i henhold til kjente metoder.
Forbindelsene hvor R4 og R6 danner en - CO -CH2-CH2- gruppe kan oppnås ved syklisering av en forbindelse hvor R4 = H og R6 = -CH2-CH2-COOH.
Eksempel 1: 5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 1)
a) N- (3,5-dimetoksyfenyl)-2-(4-metoksyfenyl)acetamid
(forbindelse 2)
500 mg (3,3 mmol) av 3,5-dimetoksyanilin oppløses i toluen (7 ml) ved 0 °C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av 4-metoksyfenylacetylklorid (0,5 ml, 3,3 mmol) i 5 ml toluen tilsettes dråpevis til mediet. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i l time og mediet hydrolyseres deretter med en kald nariumhydrogenkarbonatoppløsning. To-fasesystemet omrøres kraftig i 30 minutter og den organiske fase samles deretter.. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Resten som oppnås krystalliseres fra petroleumseter til å gi 810 mg (82 %) av forbindelse 2.
Sm.p.: 135.-137 °C (toluen)
IR (KBr) n 3292, 1658, 1615 cm"<1>
^ NMR (250 MHz, CDC13) : d 3.66 (s, 2H, CH2) , 3.74
( s, 6H, OCH3), 3.82 (s, 3H, 0CH3) , 6.20 (t, 1H,
J = 2.2 Hz, Hat), 6.6276.66 (m, 2H, H^) , 6.95 (d,
2H, J = 7.5 Hz, Hat), (bred s, 1H, NH) , 7.23 (d, 2H,
J = 7.5 Hz, Har) .
• <13>C NMR (62.90 MHz, CDCI3) : d 44.0, 55.3, 55.4 (2),
96.7; 97,9 (2), 114.4 (2), 126.2, 130.7 (2), 139.4,
159.0, 161.0 (2), 169.5.
MS (ionespray): 302 (M+l)<+>
b) 2-klor-5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dihydrokinolin
(forbindelse 3)
0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 ekv.) N,N-dimetylformamid tilsettes dråpevis til 1,75 ml {.20, 0 mmol, 7,5 ekv.) P0C13 under en nitrogenatmosfære og ved -3 0 °C. Mediet omrøres i 15 minutter ved -3 0 °C etterfulgt av tilsetning av 810 mg amid 2 (2,7 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur med omrøring og oppvarmes deretter ved 75 °C i 2,5 timer. Ved endt reaksjon helles oppløsningen på knust is, nøytrali-seres med en 30 % vandig ammoniakkoppløsning og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: 3/7 EtOAc/PE) til å gi 270 mg (30 %) av forbindelse 3.
Sm.p.: 156-157 °C (toluen).
• *H NMR (250 MHz, CDC13) : d 3.87 (s, 3H, 0CH3) , 3.93
(s, 3H, 0CH3), 3.95 (s, 3H, OCH3) , 6.52 (d, 1H,
J = 2.0 Hz, Hat), 6.97-7.01 { rn-, 3H, Hte) < 6.95 (d,
2H, "J = 8.7 Hz, HAr) , 8.35 (s, 1H, Hat) ■
■ <13>C NMR (62.9 MHz, CDCI3) : d 55.3, 55.7, 55.8,.
'98.6, 98.9, 113.6 (2), 115.8, 125.9, 130.5, 131.0 (2)-, 133.8, 149.0, 150.5, 156.0, 159.4, 162.1.
MS (ionespray): m/z 330 (M+l) + , 332 (M+3)<*>
c) 5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolinon
(forbindelse 1)
Forbindelse 3 (250 mg, 0,76 mmol) oppløst i eddiksyré {1,2 ml, 26,25 mmol per mmol 3) og vann (0,04 ml, 2,77 mmol per mmol 3) oppvarmes med tilbakeløp i 3 timer. Eddiksyren avdampes. Den oppnådde rest tas opp i vann> nøytraliseres med en 25 % natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres til slutt med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Resten tas opp i etylacetat, hvor denne operasjonen frembringer krystallisering av sluttproduktet. Krystallene som oppnås avfUtreres til å gi 200 mg (85 %) av forbindelse 1.
Det totale utbyttet av syntesen gjennomført for å oppnå forbindelse 1 er 21 %.
Sm.p.: 254-255 °C (EtOAc)
IR (KBr) n 1664, 1628, 1573, 1518 cm"<1>
<2>H NMR {250 MHz,. DMSO-d6) : d 3.78 {s, 3H, 0CH3) ,
3..81 (s, 3H, 0CH3) , 3.89 (s, 3H, OCH3) , 6.35 (d, 1H,
j = 2.0 Hz, Hat), 6.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H^) , 6.95
(d, 2H, J = 7.5 Hz, Hat), 7.66 (d, 2H, J = 7.5 Hz,
Hax>, 7.96 (s, 1H, HAr) , H-7'6 Cbred s, 1H, NH) .
• <13>C NMR (62.90 MHz, DMS0=d6) : d 55.1, 55.4, 55.<9,>
90.0, 93.0, 104.6, 113.3 (2), 126.5, 129.0, 129.6
"(2), 130.2, 140.5,, 15.6 ,6, 158.7, 161.5, 161.9.
MS (ionespray):■m/z 312 (M+l)<+>
■Anal. beregnet for C1B<H>17<M>04.:. C, 69,44j H, 5,50, N, 4,50. Funnet: C, 69,29, H, 5,40, N, 4,55. EKSEMPEL 2: 5,7-dimetoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 4)
530 mg (1,70 mmol) av forbindelse 1 oppløses i 15 ml eddiksyre under en inert atmosfære. ' En kommersiell oppløsning av 48 % HBr i vann (2,65 ml) tilsettes dråpevis (eksoterm
reaksjon) til reaksjonsblandingen; Den endelige oppløsning oppvarmes med tilbakeløp og med omrøring i 5 timer. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen ved tilsetting av vann og nøytraliseres deretter med 10 % natriumhydroksyd-
oppløsning {pH = 6-7). Produktet ekstraheres med diklormetan {to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: 9/1 CH2Cl2/MeOH) til å gi 175 mg (35 %) av forbindelse 4.
Sm.p.: 275-276 °C (EtOAc)
IR (K3r) n 1628, 1604,' 1558, 1518 cm"<1>
' ri NMR (250 MHz, DMS0-d6): d 3.80 (s, 3H, 0CH3) ,
3.89 (s, 3H, 0CH3), 6.35 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr) ,
6.43 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr) , 6.78 (d, 2H,
J = 7.5 Hz, Hat), 7.55 (d, 2H, J = 7'.5 Hz, HAr) , 7.92
(s, 1H, HAr) , 9.48 (s, 1H, OH) , 11.72 Cbred s, 1H,
NH) ■
■ <i3>C NMR (62.90 MHz, DMS0-d6) : d 55.4, 55.9, 90.0, 93.0, 104.7, 114.8 (2), 126.9, 127.4, 129.6, 129.8
.{2), 140.4, 156.6, 156.9, 161.6, 161.8
MS (ionespray):jp/z 298 (M+l)<+>
Anal. beregnet for C17H15NO4: C, 68.68,- H, 5.09; N, 4.71. Funnet: C, 68.90; H, 5.09; N, 4.90.
EKSEMPEL 3: 5,7-dihydroksy-3-(4-hydroksyfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 5)
1,0 g (3,2 mmol) av forbindelse 1 oppløses i 15 ml eddiksyre under en inert atmosfære. En kommersiell oppløsning av 48 % HBr i vann (5 -ml) tilsettes dråpevis (eksoterm reaksjon) til reaksjonsblandingen. Sluttoppløsningen oppvarmes med til-bakeløp og med omrøring i 3 døgn. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen ved tilsetting av vann og nøytraliseres deretter med en 10 % natriumhydroksydoppløsning (pH = 6-7). Produktet ekstraheres med diklormetan (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under
redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: 9/1 CH2Cl2/MeOH) til å gi 320 mg (37 %) av forbindelse 5.
Sm.p.: > 280 °C.
<*>H NMR (250 MHz, DMS0-ds) : d 6.11 (d, 1H,
J = 2.0 Hz, Hat), 6.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ha-), 6.76
(d, 2H, J = 8.6 Hz, Hat), 7.52 (d, 2H, J = 8.6 Hz,
Hat), 7.89 (s, 1H, HAr) , 9.42 (s, 1H, OH) , 9.84 (s,
lH, OH), 10.21 (s, 1H, OH), 11.46 (bred"s, 1H, NH) r
■ <13>C NMR (62.90 MHz, DMSO-d6) : d 91.3, 96.4, 103.5,
114.7 (2), 125.1, 127.8, 129.4 (2), 130.4, 140.7,
155.3, 156.5, 160.1, 161.8.
MS (ionespray): m/z 270 (M+l)<+>
Anal. beregnet for Ci5HnN04: C, 66.91; H, 4.12; N, 5.20. Funnet: C( 66.80; H,>4.00; N, 5.40.
EKSEMPEL 4 : 5,7-dimetosky-3- (4-metoksyfenyl) -1,2-dihydro-2-kinolintion (forbindelse 6)
100 mg (0,.'32 mmol) av forbindelse 1 oppløses i 15 ml toluen
(varm oppløsning) under en inert atmosfære. 260 mg (0,64 mmol, 2 ekv.) av Lawessons reagens tilsettes til reaksjonsblandingen. Den endelige oppløsning oppvarmes med tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling avdampes toluenen. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: 9/1 CH2Cl2/EtOAc) til å gi 81 mg (77 %) av forbindelse 6.
Sm.p.: 229-230 °C (EtaO)
IR (KBr) 1636, 1610, 1524 cm"<1>
<*>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d 3.78 (s, 3H, OCH3) ,
3.83 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.49 (d, 1H,
J = 1.9 Hz, Hat), 6.79 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ha*) - 6.92
(d, 2H, ' J = 8.7 Hz, Hat), 7.49 (d, 2H, J = 8.7 Hz,
Hat), 7.78 (s, IK, Hat), 13.50 (bred s, 1H, NH) .
<n>C NMR (62.90- MHz, CDCI3) : d 55.1, 55.6, 56.1, 90.2, 95.2, 108.9, 112.9 (2), 128.2, 130.7 (2), 132.0, 136.3, 140.9, 156.4, 158.5, 162.5, 180.5.
MS (ionespray) "i/z 328 (M+l)<*>
Anal. beregnet for CiaHnN03S: C, 66.03; H, 5.23; N, 4.28. Funnet: c, 66.30; H, 5.30; N, 4.35.
EKSEMPEL 5: 5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-1-metyl-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 7)
600-mg (1,93 mmol) av forbindelse 1 oppløses i 30 ml vann-fritt N,W-dimetylformamid (DMF) under en nitrogenatmosfære. Ved 0 °C ble 93 mg (3,86 mmol, 2 ekv.) NaH, som var vasket på forhånd med petroleumseter, tilsatt porsjonsvis til reak-sjonsoppløsningen (eksoterm reaksjon). En oppløsning av metyljodid (0,48 ml, 7,72 mmol, 4 ekv.) fortynnet i 5 ml DMF tilsettes til mediet. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 90 °C i 18 timer. Etter avkjøling tilsettes vann til reaksjonsblandingen og oppløsningen omrøres deretter i 15 minutter. Det oppnådde faststoff samles ved filtrering gjennom en sintertrakt og vaskes deretter med vann. Faststoffet oppløses i CH2C12 og vaskes to ganger med vann. Den oppnadrlp nrganiRlcp fase tørkes over MgSQ4 og avdampps dsr-etter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (8/2 CH2Cl2/EtOAc) til å gi 408 mg (68 %) av forbindelse 7 og 157 mg (25 %) av derivat 7a.
ForjbindeJ.se 7
Sm.p.: 125 °C (EtOAc/PE)
IR (KBr) n 1635, 1596, 1590, 1514 cm-<1>
<*>H NMR (250 MHz, CDCI3) : d 3.73 (s, 3H, NCH3) , 3.83
(s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 6H, OCH3), 6.30 (d, 1H, ,.
J = 2.0 Hz, Hat)/ 6.37 {d, 1H, J = 2.0 Hz, Hat), 6.94
J 2.0 Hz,' 6.37 (d, IK, J = 2.0 Hz, HA-) 6.94
<d, .2H, J = 7.5 Hz, HAr) , 7.67 (d, 2H, J = 7.5 Hz,
Hat) , 8.12 (s, 1H, Hat) . fC NMR (62.90 MHz, CDC13): d 30.3, 55.3, 55.5, '55.8,,. 90.2, 92.6, 106.1, H3-:5 (2), 127.0. 130.0,' .13-0.1 (2), 130.2, 141.7, 157.6, 159.1, 162.2 (2).
MS (ionespray): m/z 325 (M+l)<+>
Anal. beregnet for dsH^Npv: CT, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. Funnet: c< 70\00"; h, -5.7.3; N, 4.24.
Forbindelse 7a:
2,5,7-trimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)kinolin
Sm.p.: 106-107 °C (EtOAc/PE)
IR (KBr) n 1621, 1515, 1265 cm"<1>
<*>H NMR (250 MHz, CDCI3) : d 3.86 (s, 3H, OCH3) , 3.94
(s, 6H, OCH3), 4.08 (s<*>, 3H, OCH3) , 6.40 (d, 1H,
J = 1.8 Hz, Hat), 6.85 (d, IK, J = 1.8 Hz, Hat), 6.9<7>
(d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) * 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz,
Hat) , 8.26 (s, 1H, Hat) ■ 13C'nMK (62.90 MHz, CDCI3) : d 53.5, 55.3, 55.5, 55.6, 95.9, 98.5, 112.8, 113.6 (2), 122.1, 129.6, 130.5 (2),' 132.3, 147.9, 156.3, 158.9, 160.6, 161.3.
MS (ionespray):32 6 m/z (M+l)<+>
Anal. beregnet'for CiSHi9N04: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. Funnet: C, 69.89; H, 5.81; N, 4.10.
EKSEMPEL 6: 5 ,7-dintetoksy-3r- (4-hydxoksyfenyl) -1-metyl-1,2-dihydxo-2-kinolinon (forbindelse 8) 4 08 mg (1,3 mmol) av forbindelse 7 oppløses i 15 ml eddiksyre under en inert atmosfære. En kommersiell oppløsning av 48 % HBr i vann (2 ml) tilsettes dråpevis (eksoterm reaksjon) til reaksjonsblandingen. Sluttoppløsningen oppvarmes med tilbakeløp med omrøring i 5 timer. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen ved tilsetning av vann og nøytraliseres deretter med en 10 % natriumhydroksydoppløsning (pH = 6-7). Produktet ekstraheres med diklormetan (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (eleueringsmiddel: 7/3 CH2Cl2/EtOAc) til å gi 220 mg (56 %) av forbindelse 8.
Sm.p.: 204-205 °C (EtOAc)
- <X>H NMR (250 MHz, DMS0-d6) : d 3.63 (s, 3H, NCH3) ,
3.'89 (s,- 3H, 0CH3), 3.90 (s, 3H, 0CH3) , 6.46 (d, 1H,
J = 1.9 Hz, Hat) , 6.54 (d, 1H, J = 1.9 Hz, HAr) , 6.76
(d, 2H, J = 8.5 Hz, Hat), 7.48 (d, 2H, J = 8.5 Hz,
Hat), 7.93 (s, 1H, HAr) , 9.47 (s, 1H, OH) .
• <13>C NMR (62.90 MHz, DMSO-d6) : d 30.5, 56.1, 56.5,
91.3, 93.4, 105.3, 115.2 (2), 126-.5; 128.4, 129.2,
130.2 (2), 141:7, 157.4 (2), 161.4, 162.5.
MS(ionespray): m/z 312 (M+l)<+>
Anal. beregnet for c18Hi7N04: C, 69.44; H, 5.50; N, 4,50. Funnet: c, 69.65; H, 5.59; N, 4.60.
EKSEMPEL 7: 5,7-dihydroksy-3-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 9)
1. Metode A: 200 mg (0,61 mmol) av forbindelse 7 oppløses i 15 ml eddiksyre under en inert atmosfære. En kommersiell oppløsning av 48 % HBr i vann (1 ml) tilsettes dråpevis (eksoterm reaksjon) til reaksjonsblandingen. Den endelige oppløsning oppvarmes med tilbakeløp og med omrøring i 3 døgn. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen ved tilsetning av vann og nøytraliseres deretter med en 10 % natrium-hydroksydoppløsning (pH = 6-7). Produktet ekstraheres med diklormetan (to ganger). Den organiske fasen tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: 9/1 CH2Cl2/MeOH) til å gi 61 mg (35 %) av forbindelse 9.
2. Metode B: 1,0 g (3,1 mmol) av forbindelse 7 oppløses i
15 ml diklormetan under en inert atmosfære. Ved 0 °C tilsettes 1,81 ml (19,0 mmol, 6 ekv.) bortribromid dråpevis (eksoterm reaksjon) til reaksjonsblandingen. Den endelige oppløsning omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen hydrolyseres ved tilsetning (dråpevis) av vann og nøytrali-seres deretter med en 10 % natriumhydroksydoppløsning (pH = 6-7). Produktet ekstraheres med diklormetan (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses på en silikakolonne (elueringsmiddel: 9/1 CH2Cl2/MeOH) til å gi 688 mg (76 %) av forbindelse 9.
Sm.p.: > 280 °C (EtOAc)
• <X>H NMR (2 50 MHz, DMS0d-6) : d 3.53 (s, 3H, CH3) ,
6.25 (s, 2H, Hat), .6.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hat),
7.47 (d, .2H, J = 8.8 Hz, Hat) , 7.92 (s, 1H, Hat), 9.42 (s, 1H, OH) , 10.00 is, 1H, OH) , 10.35 (s, 1H,
OH) .
<13>C NMR (62.90 MHz, DMSOd-6) : d'29.7, 91.8, 96.5,
103.5, 114.7 (2), 124.3, 128.4, 129.7 (3), 141.7.,
155.9, 156.7, 160.6, 161.1.
MS (ionespray): m/z 284 (M+l)"5"'
Anal. beregnet for Ci6H13N04: C, 67.84; H, 4.63; N, 4.94.
Funnet: C, 67.68; H, 4.45; N, 4.78!
EKSEMPEL 8: 5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-1-metyl-l,2-di.hydro-2-kinolintion (forbindelse 10)
500 mg (1,5 mmol) av forbindelse 7 oppløses i 30 ml toluen, under en nitrogenatmosfære. 870 mg (2,1 mmol; 1,4 ekv.) av Lawessons reagens tilsettes til en reksjonsblanihg.
■Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling avdampes løsningsmidlet. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (3/7 EtOAc/PE) til å gi 376 mg (72 %) av forbindelse 10.
.Sm.p.: 176-177 °C (EtOAc/PE)
IR (KBr) 1613, 1570, 1512 cm"<1>
lE NMR (250 MHz, CDCI3) : d 3.84 (s, 3H, 0CH3) , 3.91
(s, 3H, 'OCH3), 3.95 (s, 3H, 0CH3), 4.39 (s, 3H, NCH3), 6.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H^) , 6.56 (d, 1H,
J = 2.0 Hz, Hat) , 6.93 (d, 2H', J = 7.5 Hz, H^) , 7.43
(d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr) , 7.97 (s, 1H, H^) .
• <13>C NMR (62.90 MHz, CDCl3): d 39.5, 55.2, 55.6, 55.9, 91.1, 94.6, 109.9, 113.1 (2), 126.6, 130.8 (2), 134.3,- 138.6, 142.7, 157.6, 158.8, 162.7, 184.5.
MS: ■ m/z 342 (M+l)<+>
Anal. beregnet for Ci9Hi9N03S: C, 66.84; H, 5.61; N, 4.10. Funnet: C, 66.70; H, 5.53; N,.4.03.
Eksempel 9: Etyl 2-[5,7-dimetoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-2-okso-1,2-dihydro-l-kinolinyl]acetat (forbindelse 11)
1.0 g (3,2 mmol) av forbindelse 1 oppløses i 30 ml vannfri N,Af-dimetylformamid (DMF) under en nitrogenatmosfære. Ved
0 °C blir 115 mg (4,8 mmol, 1,5 ekv.) NaH, som på forhånd var vasket i petroleumseter, tilsatt porsjonsvis til reaksjons-oppløsningen (eksoterm reaksjon). En oppløsning av etyl-bromacetat (0,72 ml, 6,4 mmol,. 2 ekv.) i 5 ml DMF tilsettes til mediet. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 90 °C i 2-3 timer. Etter avkjøling tilsettes vann til reaksjonsblandingen som deretter omrøres i 15 minutter. Oppløsningen ekstraheres med etylacetat (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (7/3 CH2Cl2/EtOAc) til å gi 890 mg (70 %) av forbindelse 11 og 318 mg { 25 %) av derivat lia.
Forbindelse 11:
Sm.p. 160-161 °C (EtOAc/PE)
IR (KBr) 1735, 1647, 1609 cm"<1>
■. 2H NMR (250 MHz, CDCI3) : d 1.6 (t, 3H, J = 7.1 Hz, COOCH2CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3) , .3.92 (s, 3H, OCH3), '4.22 (q, 2H, J = 7.1 Hz, COOCH2CH3), 5.10 (s, 2H, CH2C0) , 6.14 (d, 1H,
J = 2.0 Hz, H^},- 6.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Hat) , 6.94
(d, 2H, J = 7.5 Hz, Hat), 7.69 (d, 2H, J = 7.5 Hz,
Hat) , 8.18 (S, 1H, Hat) .
• <13>C NMR (62.90 MHz, CDCI3) : d 14;2, 44.8, .55.3,
55.5, 55.9, 61.6,- 90.0, ' 92 . 8, . 106 . 2 , 113.5' (2), 126.6/ 129.6, 130.1 (2), 131.0, 141.1, 157.8, 159.2,
161.9, 162.5, 168.4.
MS: (ionespray):'m/2 393 (m+IT
Anal. beregnet for C22H23NCV. C, 66.49; H, 5-83; N, 3.52-Funnet: C, 65.60; H, 6.. 03; N, 3.75.
Forbindelse lia.
Etyl 2-([5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-kinolinyl]-oksy)acetat
Sm.p.: 95-96 °C (EtOAc/PE)
IR (KBr)' n"1754, 1622, 1516, 1265'cm"<1>
<X>H NMR (250 MHz, CDCI3) : d 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 3.86 (s,. ,3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3) , 3.93
(s, 3H, OCH3), 4.24 (q, 2H, J = 7.1 Hz, OCH2) , 5.05
(s, 2H, NCH2) , 6.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr) , 6.76
(d, 1H, J = 2.0 Hz, Hat), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Hat), 7.68 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Hat), 8.30 (s, 1H,
<13>C NMR (62.90 MHz, CDCl3) : d 14.2, 55.3, 55.5, 55.7, 60.9, 62.7, 96.2, 98.6, 113.4, 113.7 (2), 121.7, 129.2, 130.6 (2), 132.8, 147.3, 156.3, 158.8, 159..1, 161.4, 169.5'.
MS (ionespray):; m/z 398 {M+1) +
Anal. beregnet for C22H23NOS: C, 66.49; H, 5 . 83;• N, 3 .52. Funnet! C, 66.63; H, 5.90; N, 3.60.
Eksempel 10: Metyl 3-[5,7-dimetoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-2-okso-1,2-dihydro-l-kinolinyl]propanoat (forbindelse 12)
1,0 g {3,2 mmol) av forbindelse 1 oppløses i 20 ml vannfri Ztf/jW-dimetylformamid (DMF) i nærvær av 2,9 ml metylakrylat (32.0 mmol, 10 ekv.), under en nitrogenatmosfære. Ved 0 °C tilsettes 2-3 dråper Triton B til reaksjonsoppløsningen. Blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur. DMF og metylakrylat avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i etylacetat og vaskes to ganger med vann. Den organiske fase som oppnås tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Det urene produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne (8/2 CH2Cl2/EtOAc) til å gi 1,06 g (83 %) av forbindelse 12.
Sm.p.: 100-101 °C (EtOAc)
IR(KBr) 1725, 1638 cm"<1>
<J>H NMR (250 MHz, CDC13) : d 2.78 (t, 2H, J = 8.0 Hz,
CH2) , 3.68 {s, 3H, COOCH3) , 3.80 (s, 3H, OCH3) , 3.88
(s, 6H, OCH3), 4.57 (t, 2H, J = 8.0 Hz, CH2) , 6.26
(d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr) , 6.46 (d, 1H, J = 2.0 Hz,
Hat), 6.92 (d, 2H,' J = 8.8 Hz, HAr) , 7.66 (d, 2H,
J = 8.8 Hz, Hat) , 8.11 (s, 1H, HAr) .
■ <13>C NMR (62.90 MHz, CDCI3) : d 31.9, 39.1, 51.8,
55.2, 55.5, 55.7, 89.8, 92.6, 106.2, 113.4 (2),
126.5, 129.5, 129.9 (2), 130.3, 140.5, 157.6, 159.0, 161.7, 162.4, 172.0.
MS (ionespray): m/z 398 (M+l)<+>
Anal. beregnet for C22H23N06: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Funnet: C, 66.55; H, 5.70; N, 3.50.
Eksempel 11: Benzyl 2-[5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfeny1)-2-okso-1,2-dihydro-l-kinolinyl]acetat (forbindelse 13)
300 mg (0,96 mmol} av forbindelse 1 oppløses i 10 ml vannfri N,N-dinietylf ormamid (DMF) under en nitrogenatmosf ære. Ved
0 °C blir 3 5 mg (1,40 mmol, 1,5 ekv.) NaH, vasket på forhånd 1 pertroleumseter, tilsatt porsjonsvis til reaksjonsoppløs-ningen (eksoterm reaksjon). En oppløsning av benzylbrom-acetat (0,31 ml, 1,90 mmol, 2 ekv.) fortynnet i 5 ml DMF tilsettes til mediet. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 90 °C i 2 timer. Etter avkjøling tilsettes vann til reaksjons-' blandingen som deretter omrøres i 15 minutter. Oppløsningen ekstraheres med diklormetan (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: CH2C12) til å gi 317 mg (72 %) av forbindelse 13 og 8 8 mg (2 0 %) av derivat 13a.
Forbindelse 13:
Sm.P.: 199-200 °C (Et20-vasking)
IR (KBr) 1748, 1642, 1617 cm<*1>
<J>H NMR (250 MHz, CDC13) : d 3.68 (s, 3H, 0CH3) , 3.84
ts," 3H, 0CH3), 3.92 (s, 3H, 0CH3), 5.16 (s, 2H, CH2) ,
5.21 (s, 2H, CH2), 6.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H^) ,
6.27 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr> , 6.94 (d, 2H,
J = 7.5 Hz, Hat), 7.25-7.32 (m, 5H, HAr) , 7.68 (d,
2H, J = 7.5 Hz, HAr) , 8.17 (s, 1H, HAr) .
• <13>C NMR (62.90 MHz, CDCl3) : d 44.7, 55.3, 55.4,
55.8, 67.1, 89.8, 93.0, 106.2, 113.5 (2), 126.5,
128.3 (2), 128.4, 128.5 (2), 129.5, 130.1 (2), 131.1, 135.3, 141.0, 157.8, 159.2, 161.8, 162.4,
168.3.
■ MS (ionespray: m/z 460 (M+l)<+>
Forbindelse 13 a:
Benzyl 2-([5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-kinolinyl]-oksy)acetat
Sm.p.: 114-115 °C (eter)
IR (KBr) n 1761, 1621, 1517 cm"<1>
1H NMR (250 MHz, CDCI3) : d 3.87 (s, 3H, .OCH3) , 3.91
(s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3) , 5.17 (s, 2H,
OCH2), 5.27 (s, 2H, -OCH2), 6.44 (d, 1H, J = 2.0 Hz,
Hfcr) 5.76 (d, 2H, J = 2.0 Hz, HAr) 7.00 (d, 2H,
J = 8.0 Hz, Hat), 7.26-7.38 (m, 5H, H^) , 7.71 (d,
2H, J = 8.0 Hz, Hat), 8.36 (s, 1H, HAr) .
13C ■ NMR (62-90 MHz, CDCI3) : d 55.2, 55.4, 55.5,
62.6, 66.4, "96.2, 98.5, 113.4, 113.6 (2), 121.6,
128.0 (2), 128.4 (3), 129.0, 130.5 (2), 132.7,
135.6, 147.2, 155.1, 158.6, 159.0, 161.3, 159.3.
MS (ionespray): m/z 460 (M+l)+
Eksempel 12: 2-[5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-okso-l,2-dihydro-l-kinolinyl]eddiksyre (forbindelse 14)'
1,0 g (2,2 mmol) benzylester 13 oppløses i dioksan (30 ml) i en rundbunnet kolbe.. 10 % palladium-på-trekull (100 mg) tilsettes til reaksjonsoppløsningen. Debenzyleringsreak-sjonen gjennomføres ved anvendelse av et Parr-apparat under 40 psi hydrogen ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsmediet filreres gjennom kiselgur og filtratet avdampes under redusert trykk. Det opnådde krystallinske produktet vaskes med eter til å gi 764 mg (95 %) av forbindelse 14..
Sm.p.: 179-180 °C (Et20-vasking)
IR (KBr) 1732, 1614, 1583 cm-<1>
-H NMR (250 MHz, DMSC~d6) : d 3.77 (s, 3H, OCH3),
3.85 (s, 3H, 0CH3), 3.91 (s, 3H, 0CH3) , 5.02 (s, 2H,
CH2), 6.46 (s, 1H, Hat), 6.47 (s, 1H, HAr) , 6.93 (d,
2H, J = 9.0 Hz, Hat), 7.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr) ,
8.03 (S, 1H, Hat) -
■ <13>0 NMR (62.90 MHz, DMSO-d6) : d: 44.9, 55.5, 56.1, 56.6, 91.3, 93.3, 105.3, 113.8 (2), 125.7, 129.4, 130.1 (2), 130.4, 141.3, 157.6, 159.1, 161.3, 152.3, 170.1.
MS (ionespray): m/z 370 (M+l)"
Anal. beregnet for C2oHi9I"06: C 65.03; H, 5.18; N, 3.79. Funnet: c, 65.00; H, 5.25; N, 3.85.
Eksempel 13: Benzyl 3-[5,7-dimetoksy-3~(4-metoksyfenyl)-2-okso-1,2-dihydro-l-kinolinyl]propanoat (forbindelse 15)
150 mg (0,48 mmol) av forbindelse 1 oppløses i 10 ml vannfri WVW-dimetylformamid (DMF) i nærvær av 782 mg (4,8 mmol, 10 ekv.) benzylåkrylat under en nitrogenatmosf ære. Ved 0 °C tilsettes 2-3 dråper Triton B til reaksjonsoppløsningen.
Oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Løsnings-midlene avdampes under redusert trykk. Den.oppnådde rest tas opp i etylacetat og vaskes to ganger med vann. Den organiske fase som oppnås tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Det urene produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne (4/6 EtOAc/PE) til å gi 200 mg (88 %) av forbindelse 15.
Sm.p.: 124-125 °C (Et20/PE)
IR (KBr) 1731, 1635, 1600 cm"<1>
1H NMR (250 MHz, CDC13): d 2.86 (t, 2H, J = 8.0 Hz, ■ COCH2) , 3.84 (s, 3H, 0CH3) , 3.85 (s, 3H, 0CH3) , 3.92 (s, 3H, 0CH3) , 4.63 (t, 2H, J = 8.0 Hz, NCH2) , 5.14
(s, 2H,' CH2Ph) , 6.29 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Hat), 6.49
(d, 1H, J = 2..0 Hz, Hat) , 6.94 (d, . 2H, J = 7.5 Hz,
Hat), 7.30-7.35 (m, 5H, HAr) , 7.68 (d, 2H, J = 7.5
Hz, Hat) , 8.13 (s, 1H, Hat) -
<13>C NMR (62.90 MHz, CDCI3} : d 32.2, 39.1, 55.2, 0.4, 55.7, 65.5, 89.7, '92.6, 106.2, 113.4 (2),
-25.5, 128.1 (2-), 128.2, 123.4 (2), 129.5, 129.9
;2), 130.4, 135.5, 140.5, 157.6, 159.0, 161.7,
162.4, 171.3.'
MS (-ionespray): m/z 474 (M-rl)<*>
Eksempel 14: 3-[5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl-2-okso-l,2-dihydro-l-kinolinyl]propansyre (forbindelse 16)
1,0 g (2,1 mmol) benzylester 15 oppløses i dibksan (3 0 ml) i en rundbunnet kolbe. 10 % palladium-på-trekull (100 mg) tilsettes til reaksjonsoppløsningen. Debenzyleringsreak-sjonen gjennomføres ved anvendelse av et Parr-apparat under 4 0 psi hydrogen i 4 8 timer. Reaksjonsmediet filreres gjennom kiselgur og filtratet avdampes under redusert trykk til å gi, etter vasking med eter, 78 0 mg
(97 %)■ av forbindelse 16.
Sm.p.: 194-195 °C (Et20-vasking)
IR (KBr) 1724, 1637, 1612, 1604 cm"<1>
-H NMR (250 MHz, DMS0-d6) : d 2.60 (t, 2H,
J = 7.5 Hz, COCH2), 3.78 (s, 3H, OCH3) , 3.90 (s, 3H; ;
OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.48 (t, 2H, J = 7.5Hz,' NCH2),'6.48- (d, 1H, J = 1.8 Hz, H^) , 6.62 (bred s,
1H, Hat), -6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H^) , 7.62 (d, 2H,
J = 8.8 Hz, HAr) , 8.00 (s, 1H, H^) .
<13>C NMR (62.90 MHz, DMS0-d6) : d: 32.0, 38.9, 55.1,
55.7, 56.1, 90.6, 93.0, 105.0, 113.3 (2), 125.6,' 129.3, 'l29.5, 129.8 (2),. 140.5, 157.2,. 158.7, 160.6, 162.4, 172.5.
MS: m/z 3 84 (M+l)<+>
Anal. beregnet, for C2iK2-.N06: C, 65.79.; h, 5.52; N, 3.'65. Funnet: c, 65.60; H, 5.51; N, 3.70.
Eksempel 15: N, N- dietyl- 3-[5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-okso-l,2-dihydro-l-kinolinyl]propanamid (forbindelse 17)
1,0 g {2,6 mmol) av forbindelse 16 oppløses i 25 ml vannfri AJ, A7~dimetylf ormamid (DMF) under en nitrogenatmosf ære. Ved
0 °C tilsettes 353 mg (2,6 mmol) hydroksybenzotriazol og 540 mg (2,6 mmol) cykloheksylkarbodiimid til reaksjonsoppløsning-en. Reaksjonsblandingen omrøres i 10 min ved 0 °C etterfulgt av tilsetning av 0,26 ml (2,6 mmol) dietylamin. Sluttoppløsningen omrøres i 2 timer ved 0 °C og deretter i 24 timer ved romtemperatur. Dicykloheksylurea fjernes ved filtrering. Filtratet ekstraheres med etylacetat (to ganger). Den samlede organiske fase vaskes flere ganger med vann. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (7/3 CH2Cl2/EtOAc) til å gi 68 0 mg '{60 %) av forbindelse 17.
Sm.p.-. 137-138 °C (EtOAc-vasking)
-,- IR (KBr) 1636, 1617 cm-<1>
<*>H NMR (250 MHz, CDC13) : d 1.07-1.21 (m, 6H, CH3) ,
2.78 (t, 2H, J = 8.0 Hz, COCH2) , 3.30 (q, 2H,
J = 7.0 Hz, NCH2) , 3.39 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2) ,
3.84 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, 0CH3) , 3.94 (s, 3H,
OCH3), 4.65 (t, 2H, J = 8.0 Hz, NCH2) , 6.29 (d, 1H,
J = 2.0 Hz, Hat), 6.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr) , 6.94
(d, 2H, J = 7.5 Hz, Hat), 7.67 {d, 2H, J = 7.5 Hz,
Hat) , 8.15 (s, 1H, Hat) -
<13>C NMR {62.90 MHz, CDCI3) : d; 13.1, 14.4, 31.0,
40.1, 40.5, 42.2, 55.3, 55.8 (2), 89.9, 93.1, 106.3,
113.5 (2), 125.5, 129.7, 130.0 (2), 130.5, 140.9,
157.6, 159.1, .162.1, 162.6, 169.9.
MS (ionespray): m/z 439 (M+l)<+>
Anal. beregnet for c25H30<N>2O5: c, 68.47; H, 6.90; Nf 6^5. Funnet: c, 68.27; H,-6.80; N, 5.40.
Eksempel 16: N,N-dietyl-2-[5, 7-dimetoksy-3- (4-metoksyfenyl) - 2-okso-l,2-dihydro-l-kinolinyl]acetamid (forbindelse 18)
1,0 g (3,2 mmol) av forbindelse 1 oppløses i 30 ml vannfri ~tf,N-dimetylf ormamid (DMF) under en nitrogenatmosf ære.. Ved 0 °C blir 115 mg (4,8 mmol, 1,5 ekv.) NaH, som var vasket på forhånd i petroleumseter, tilsatt porsjonsvis til reaksjons-oppløsningen (eksoterm reaksjon). En oppløsning av 2-klor-tf^W-dietylacetamid (0,88 ml, 6,4 mmol, 2 ekv.) fortynnet i 5 ml DMF tilsettes til mediet. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 90 °C i 3 timer. Etter avkjøling tilsettes vann til reaksjonsblandingen. Reaksjonsoppløsningen ekstraheres med etylacetat (to ganger). Den oppnådde organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (7/3 CH2Cl2/EtOAc) til å gi 820 mg (61 %) av forbindelse 18 og 4 08 mg (3 0 %) av derivat 18a.
Forbindelse 18:
v.Sm-.p.: 178-179 °C (EtOAc)
IR (KBr) 1642, 1617, 1601 cn<f1 >-H NMR' (250 MHz, CDCI3) : d 1.10-1.23 (m, 6H, CH3) , 3.38-3.49 . (m, 4H, CH2) , 3.83 (s, 3H, 0CH3) , 3.86 (s,
3H, OCH3), 3 .91 (s, 3H, OCH3) , 5.17 (s, 2H, NCH2C0.) ,
5.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H^) , 6.34 (d, 1H,
J = 2.0 Hz, Hat), 6.93 (d, 2H, J = 7.0 Hz, HAr) , 7.66
(d, 2H, J = 7.0 Hz, Hat) , -8.17 (s, 1H, K^) .
"C NKR (62.90 MHz, CDCI3) : d 13.0, 14.2, 40.9,
41.6, 45.3, 55.3, 55.5, 55.8, 90.8, 92.8, 106.3, 113.4 (2), 126.6, 129.9, 130.1 (2), 131.0, 141.7, 157.6, 159.0, 161.9, 162.3, 166.3.
MS (ionespray): m/ z 425 (M+l)<+>
Anal. beregnet for C2,H2Bl\-205: C, 67.91, H, 5.65; N, 6.60. Funnet: c, 67.62; H, 6.44; N, ,6.50.
ForjbindeJ.se 18a: N, N, -dietyl-2- [5 , 7-dimetoksy-3- (4-metoksyfenyl) -2-kinolinyl]oksy)acetamid (18a)
Sm.p.: 146-147 °C (EtOAc/PE)
IR (KBr) n 1654, 1624, 1517 cm"<1>
<X>H NMR (250 MHz, CDCI3) : d I-.14' (t, 3H, J = 7.5 Hz,
CH3), 1.28 (t, 3H, J = 7.5 Hz,' CH3) , 3.36-3.47 (m,
4H, NCH2), 3.85 (s, 3H, 0CH3), 3.91 (s, 3H, 0CH3) ,
3.93 (s, 3H, OCH3), 5.17 (s, 2H, NCH2) , 6.38 (d, 1H,
J = 2.0 Hz, Hat), 6.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H^) , 6.97
(d, 2H„ J = 9.0 Hz, Hat), 7.75 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Hat), 8.28 (s, 1H, Hat).
- "C NMR (62.90 MHz, CDCI3) : d 12.9, 14.2, 40.2, 55.2, 55.4, 55.6, 63.0, 95.8, 98.4, 113.3, 113.5 (2), 121.9, 129.2, 130.6<-> (2), 132.5, 147.3, 156.2, 158.9, 161.1, 167.3.
MS (ionespray)-: m/z 425 (M+l) <+>
Anal. beregnet-for C24H28N205: C, 67.91; H, 6.65; N, 6.60. Funnet: c, 67.85; H, 6.70; N, 6.51.
Eksempel 17: [5 ,7-dimetoksy-3- (4-metoksyf enyl) -2-okso-l, 2-dihydro-l-kinolinyl] acetonitril (forbindelse 19)
I
1,0-g (3,2 mmol) av forbindelse 1 oppløses i 30 ml vannfri Jv^N-dimetylformamid (DMF) under en nitrogenatmosf ære. Ved
0 °C blir 115 mg (4,8 mmol, 1,5 ekv.) NaH, som var vasket på forhånd i petroleumseter, tilsatt porsjonsvis til reaksjons-oppløsningen (eksoterm reaksjon). En oppløsning av bromaceto-nitril (0,45 ml, 6,4 mmol, 2 ekv.) fortynnet i 5 ml DMF tilsettes til mediet. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer ved 90 °C . Etter avkjøling tilsettes vann til reaksjonsblandingen. Reaksjonsoppløsningen ekstraheres med etylacetat (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (7/3 CH2Cl2/Et0Ac) til å gi 683 mg (61 %) av forbindelse 19 og 33 6 mg (30 %) av derivat 19a.
Forbindelse 19:
Sm.p.: 208-209 °C (EtOAc)
IR (KBr) 2216, 1660, 1607 cm"<1>
-H NMR (250 MHz, CDC13): d 3.84 (s, 3H, 0CH3), 3.94
(s, 3H\ OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3) , 5.29 (s, 2H, CH2) ,
6.36 (s, 2H, Hat), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H^) ,
7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hat), 8.17 (s, 1H, Hat)..
• <13>C NMR (62.90 MHz, CDC13) : d 30.4, 55.3, 55.8,
56.0, 90.0, 93.5, 106.2, 113.6 (2), 114.8, 126.3,
129.0, 130.0 (2K 131.7/ 139.8, 158.1, 159.4, 161.1,
163.0.
MS (ionesprayk: m/z 351 (M+l)<+>
Anal. beregnet for C2oHi8N204: C, 68.56; H, -5.18; n, 8.00. Funnet:- C 68.30; H, 5.00; N, 7.90.
Forbindelse 19a:
2-([5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-kinolinyl]bksy)-acetonitril (forbindelse 19a)
Sm.p.: 149-150 °C (eter;
IR (KBr) n 1623, 1586, 1516, 1265 cm"<1>
"R NMR (250 MHz, CDC13) : d 3.87 (s, 3H, OCH3),'3.95
(s, 6H, OCH3), 5.17 (s, 2H, OCH2) , 6.45 (d, 1H,
J = 2.0 Hz, Hat), 6.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Hat), 7.99
(d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr) , 7.54 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr) , 8.34 (s, 1H, HAr) ■
■ <13>C NMR (62.90 MHz, CDC13) : d 50.1, 55.3, 55.6, 55.7, 96.9, 98.6, 113.8 (2), 113.9, 116.1, 121.3, 128.4, 130.5 (2), 133.5, 147.1, 156.3, 157.2, 129.3/ 161.8.
MS (ionespray)/ m/z 351 <M+1><+>
Anal. beregnet f or C2oHi8N204: C, 68.56; H, 5.18; fc, 8.00. Funnet: C", 68.42; H/ 5 . 03 ; N, 7 . 88 .
Eksempel 18: 3-[5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-okso-l,2-dihydro-l-kinolinyl]propannitril (forbindelse 20)
500 mg (i,6 mmol) av forbindelse 1 og 0,8 ml (12 mmol) akrylonitril oppløses i 10 ml vannfri NyN-dimetylf ormamid (DMF) under en nitrogenatmosfære. Ved 0 °C tilsettes 2 dråper Triton B til reaksjonsoppløsningen. Reaksjonen måles ved hjelp av TLC. På slutten av reaksjonen avdampes løs-ningsmidlene . Resten tas opp i etylacetat og vaskes flere ganger med vann. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (7/3 CH2Cl2/EtOAc) til å gi 365 mg (63 %) av forbindelse 20.
Sm.p.: 156-157 <6>C (EtOAc/PE)
IR (K3r) 2241, 153S cm"1
<X>H NMR (250 MHz, CDCI3) : d 2 . 88 (t, 2K, J = 7.1 Hz, CH2CN) , 3.84 '(s, 3H, ;OCH3) , 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.94
(5, 3H, OCH3) , 4.59 (t, 2H, J = 7.1 Hz, NCK2) , 6.33
(d, 1H, J = 1.8 Hz, HAr), 6.45 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Hat),' 6.95 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr) , 7.66 (d, 2H,
J = 9.0 Hz, H*-), 8.17 (s, 1H, HAr) .
<n>C NMR (62.90 MHz, CDCI3} : d 15.9, 39.4, 55.3, .55.7, 55.9, 89-9, 93.0, 106.4, 113.5 (2), 117.7, 126!.6, 129.2, 130.0 (2), 131.1, 140.5, 158.0, 159.3, 161-8, 162.7.
MS (ionespray): m/z 365 (M+l)~.
Anal..beregnet for C2iH20N2O4: C, 69.22; H, 5.53; N, 7.63. Funnet: c, 69.40; H, 5.40; N, 7.80.
Eksempel 19: 1-[2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)etyl]-5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolinon
(forbindelse 21)
350 mg (0,90 mmol) av forbindelse 20 og 0,42 ml (1,53 mmol)tributyltinnazid oppløses i 20 ml vannfri toluen under en argonatmosfære. Reaksjonsoppløsningen omrøres ved 105 °C i 65 timer. Etter avkjøling avdampes løsningsmidlet under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (9/1 CH2Cl2/MeOH) til å gi 333 mg (85 %) av forbindelse 21.
Sm.p.: 234- 235 °C (Et20-vasking)
IR (KBr) 1618, 1594 cm-<1>
• -H NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d 3.33 (t, 2H,
J = 6.0 Hz, CH2) , 3.79 (s, 3H, 0CH3) , 3.89 (s, 3H, .OCH3), 3.93 (s, 3H, 0CH3), 4.67- (t, 2H, J = 6.0 Hz,
CH2), 6.48 (s, 1H, Hat), 6.52 (s, 1H, H^) , 6.96 (d,
2H, J = 9.0 Hz, Hat), 7.59 (d, 2H, J = 9.0 Hz, . Hat) ,
8.01 (s, 1H, HRr) -
■ i3C NMR (62.90 MHz,. DMSO-ds) : d 21.4, 40. B, 55.1,
55.6, 56.1, 90.4, 93.0, 105.0, 113.3 (2), 125.5, 129.3, 129.6, 123.7 (2), 140.4, 153.7, 157.2, 153.7, 160.7, 162.4.
MS (ionespray): m/z 403 (M+l)<*->
Anal. beregnet for C2iKaoN504: C, 61.91; H, 5.20; n, 17.19. Funnet: C, 62.00; H, 5.19; N, 17.30.
Eksempel 20: 1-[3-(dimetylamino)propyl]-5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 22)
1,0 g (3,2 mmol) av forbindelse 1 oppløses i 20 ml vannfri N, N-dimet<y>lformamid (DMF) under en nitrogenatmosfære. Ved
0 °C blir 115 mg NaH (4,8 mmol, 1,5 ekv.), som var vasket på forhånd i petroleumseter, tilsatt porsjonsvis til reaksjons-oppløsningen (eksoterm reaksjon).. En oppløsning av 3-dime-tylaminopropylklorid (77 mg, 7,3 mmol, 2,25 ekv.) i 5 ml DMF tilsettes til mediet. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 til 3 timer ved 90 °C. Etter avkjøling tilsettes vann til reaksjonsblandingen etterfulgt av omrøring i 15 min. Oppløs-ningen ekstraheres med etylacetat (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (8/2 Et20/MeOH og deretter 9/1 CH2Cl2/MeOH) til å gi 887 mg (70 %) av forbindelse 22 og 317 mg (25 %) av derivat 22a.
Forbindelse 22:
Sm.p.: 94-95 °C (Et20-vasking)
- IR (KBr) 1635, 1598 cm-<1>
• -lH NMR (250 MHz, CDC13) : d 1.91-2.04 (m, 2H, CH2) ,
2.28 (s, 6H, CH3), 2.46 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2) ,
3.83 (s, 3H, 0CH3), 3.91 (s, 3H, OCH3) , 3.93 (s, 3H,
0CH3) , 4.36 (t, 2H, J= 7.2 Hz, CH2) , 6.29 (d, 1H,
J = 2.0 Hz, Hat), 6.54 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H^) , 6.94
(d, 2H, J = 8.3 Hz, Ha-), 7.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Har) , 8.13 (s, 1H, Hat) .
'- "C NMR (52.90' MHz, CDC"i3): d 25.5, 41.8, 45.5 (2),
55.4, 55.5, 55.8, 57.1, 90.3, 9'2 .6, 106.4, 113.5 (2), 126.9, 130.6, 130.1 (2), 130.3, 141.1, 157.6, 159.1, 162.0, 162.3.
MS: m/Z 397 (M+l)<+>
Anal. beregnet for C23H28N204: C, 69.68; H, 7.12; N, 7 .07 . Funnet: c, 69.40; H, 6.97; N, 7.15.
Forbindelse 22a: N/N-dimetyl-2-[5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-kinolyl]oksy-l-propanamid (forbindelse 22a)
Sm.p.: 54-55 °C (eter)
IR (KBr) n 1621, 1584, 1515 cm-<1 >-H NMR (250 MHz, CDC13) : d 1.96-2.07 (m, 2H, CH2) , 2.26 (s, 6H, NCH3), 2.47 (t, 2H, J = 6.5 Hz, NCH2) , 3.84 (s, 3H, 0CH3), 3.92 (s, 6H, 0CH3) , 4.53 (t, 2H,
J = 6.5 Hz, 0CH2), 6.39 (d, 1H, J = 2.2 Hz, Hat), 6.82 (d, 1H, J = 2.2 Hz, Hat), 6.96 (d, 2H,
J = 8.8 Hz, Hat), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 8.26
(s, 1H, Hat) •
<13>C NMR (62.90 MHz, CDC13) : d 27.0, 45.4 (2), 55.2,
55.5 (2), 56.6, 64.2, 95.8, 98.5, 112.7, 113.4 (2),. 121.9, 129.6, 130.5 (2), 132.1, 147.9, 156.2, 158.8, 160.2, 161.2.
MS (ionespray): m/z 397 (M+l)<+>
i Anal. beregnet f or C23H28N204: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07.
Funnet: c, 69.53; H, 6.92; N, 7.16.
Eksempel 21: 1- [2 - (dijnetyiamino) etyl] -5,7-dimetoksy-3- (4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 23)
250 mg (0,8 mmol) av forbindelse 1 oppløses i 15 ml vannfri Ztf/N-dimetylformamid (DMF) under en nitrogenatmosfære. Ved
0 °C ble 2 9 mg (1,2 mmol, 1,5 ekv.) NaH, som var vasket på forhånd i petroleumseter, tilsatt porsjonsvis til reaksjons-oppløsningen (eksoterm reaksjon). En oppløsning av 2-dime-tylaminoetylklorid (23 0 mg, 2,5 mmol, 3 ekv.) i 5 ml DMF tilsettes til mediet. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 til 3 timer ved 90 °C. Etter avkjøling tilsettes vann til reaksjonsblandingen etterfulgt av omrøring i 15 min. Oppløs-ningen ekstraheres med etylacetat (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk.' Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (3/7 Et20/EtOAc og deretter 9/1 CH2Cl2/Me0H) til å gi 205 mg (67 %) av forbindelse 23 og 92 mg (30 %) av derivat 23a.
Forbindelse 23:
Sm.p.: 113-114 °C (Et20-vasking)
IR (KBr) 1645, 1617, 1604 cm"<1>
<X>H NMR (250 MHz, CDCl3) : d 2.39 (s, 6H, CH3) , 2.65
(t, 2H, J = 7.8 Hz, CH2) , 3.82 (s, 3H, 0CH3) , 3.90
(s, 3H, 0CH3), 3.91 (s, 3H, OCH3) , 4.44 (t, 2H>
J - 7.8 Hz, CHa) , 6.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H^) , 6.49
(d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr) , 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz,
Hat), 7.67 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hte) , 8.12 (s, 1H,
Hat) .
■ <13>C NMR (62.90 MHz, CDC13) : d 41.6, 45.8 (2), 55.3,
55.6, 55.8 (2), 90.1, 92.7, 106.4, 113.5 (2), 126.9,
129.8, 130.1 (2), 130.4, 141.1, 157.7, 159.1, 161.9,
162.4.
MS (ionespray)': m/z 383 (M+l) +
Anal. beregnet for C22H26N204: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Funnet: -C, 69.37; H, 6.98; N, 7.51.
Forbindelse 23a: N,N-dimetyl-2- [5, 7-dimetoJcsy-3- (4-metoksyf enyl) -2-kinolyl]oksy-l-etanamin
Sm.p.: 49-50 °C (etervasking)
IR (KBr) n 1621, 1584, 1515 cm"<1>
<L>H NMR (250 MHz, CDCl3) : .d 2.31 (s, 6H, NCH3) , 2.77
(t, ■ 2H, J = 6.0 Hz, NCH2),.3.85 (s/ 3H, 0CH3) , 3.93
(s, 6H, OCH3), 4.62 (t, 2H, J = 6.0 Hz, 0CH2) , 6.39
(d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.81 (d, 1H, J = 2. O.Hz',
Hat), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H^) , 7.58 (d, 2H,
J = 8.8 Hz, Hat), 8.25 (s, 1H, HAr) .
• <13>C NMR (62.90 MHz, CDC13): d 45.7 (2), 55.3, 55.5 (2), 57.8, 63.8, 95.9, 98.5, 112.9, 113.4 (2), 122.0, 129.5, 130.6 (2), 132.3, 147.8, 156-3, 158.9, 160.0, 161.3.
MS (ionespray): m/z 383 (M+l)<+>
Anal. beregnet for C22H26N04: C, 69.09; H, 6.85;-N, 7.32.
Funnet: C, 69 . 30 ;: H, 6 . 70; N, 7 . 29 . '
Eksempel 22: 8,10-dimetoksy-6-(4-metoksyfenyl)-2,3-dihydro-1H, 5f"-pyrido[3,2,l-ij]kinolin-l,5-dion (forbindelse 24)
63 mg- P205 og 500 mg PPA innføres i en rundbunnet kolbe og blandingen omrøres 1 time ved 12 0 °C under en nitrogenatmosfære. Forbindelse 16 (100 mg, 0,26 mmol) tilsettes og' reaksjonsblandingen omrøres deretter i 45 minutter ved 12 0 °C. Etter avkjøling tilsettes en 2N natriumhydroksyd-oppløsning inntil det oppnås en pH = 6-7. Det urene produkt ekstraheres med CH2C12 (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (98/2 CH2Cl2/MeOH) til å gi 62 mg (65 %) av forbindelse 24. Sm.p.: 240-241 °C (CH2C12/PE)
.. • IR (KBr) 1678, 1649, 1634 cm'<1>
<:>H NMR (250 MHz, CDC13): d 2.83 (t, 2H, J = 7.0 Hz,
COCH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 6H, 0CH3) , 4.54
(d, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2) , 6.32 (s, 1H, HAr) , 6.96
(d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr) , 7:58 (d, 2K, J = 7.5 Hz,
HAr) , 8.12 (s, IK, Hat) .
- <13>C NMR (62.90 MHz, CDCI3) : d 37.6, 40.3, 55.3,
■56.1, 56.5, 88.9, 103.5, 104.8, 113.6 (2), 127.5, 129.0, 129.8, 130.0 (2), 142.9, 159.4, 161.6, 161.7,
163.7, 190.3.
MS (ionespray): m/z 366 (M+l)<*>
Anal. beregnet for c21H19N05: C, 69.03; H, 5.24; N, 3.83. Funnet: C, 68.80; H, 5.34; N, 4.00.
Eksempel 23:
a) 5, 7-dimetoksy-3- (4-metoksyf enyl) -1-metyl-2- (metyl-sulfanyl)-kinoliumjodid (forbindelse 25)
682 mg (2,0 mmol) av forbindelse 10 oppløses i 30 ml vann-fritt THF under en nitrogenatmosfære. Ved romtemperatur tilsettes 3,5 ml metyljodid (56 mmol, 28 ekv.) fortynnet i 5 ml THF og reaksjonsblandingen omrøres deretter i 18 timer under en inert atmosfære. Presipitatet som observeres ved endt reaksjon avfiltreres på en sintertrakt (vasking med THF) til å gi 761 mg (79 %) av forbindelse 25.
Sm.p.: 156-157 °C (THF-vasking)
_"H NMR (250 MHz, CDCl3): d 2.44 (s, 3K, SCH3) 3.38 (s, 3H, OCH3)., 4.02 (s, 3H, OCHj) , 4.28 (s, 3H, OCE3), 5.03 (s, 3H, NCHj) , 5.70 (d, 1H, J 1.5 Hz,
Kat). 7.03 (d, 2H,. J = 8.5 Hz, Ha-), 7.37 (bred s,
1H, Hat), 7.37 (bred s, 1H, Ha-), 7.45 (d, 2H,
J = 8.5 Hz, HAr), 8-71 (s, 1H, Ka-).
<13>C NMR (62.90 MHz, CDC13) : d 20.8, 46.5, 55.4,
56.7, 58.5, 92.9, 101.0, 114.4 (2), 117.6, 125.8, 128.9, 130.7 (2), 135.9, 138.8, 144.. 2, 157.4, 160.3., Denne forbindelse anvendes raskt i det neste trinn.
b) -5 ,7-dimetoksy-3- (4-metoksyf enyl) -1-metyl-l,2-dihydro-2-kinolinon-2-fenylhydrazon (forbindelse 26)
200 mg (0,4 mmol) av forbindelse 25 og 0,28 ml (2,8 mmol, 7 ekv.) fenylhydrazin oppløses i 5 ml vannfri etanol i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 18 timer ved 90 °C. Etter avkjøling avdampes etanol under redusert trykk. Resten tas opp iCH2Cl2 og vaskes deretter to ganger med' en natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Resten tas opp i metanol hvor sluttproduktet presipiterer. Dette produktet isoleres ved filtrering (MeOH-vasking) til å gi 102 mg (6 0 %) av forbindelse 26.
Stif.p. : 14 8-149 °C (MeOH-vasking)
IR (KBr) 3340, 1602, 1599 cm"<1>
-H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3.58 (s, 3H, CH3)', 3.85
(s, ' 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3) , 3.88 (s, 3H,
OCH3), 6.04 (s, 1H, Hat), 6.14 (s, 1H, Hat),.6.48
(bred s, 1H, NH) , 6.56-6.67 (m, 3H, Hat), 6.94 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HÅr) 1 7.11 (t, 2H, J = 7 .7 Hz, Hat),
7^28 (s, 1H, Hat), 7-.28-7-34 (m, 2H, K^) .
■ <13>C NMR (62.. 90 MHz, CDC13) : d 33.3, 55.4 (2), 55.6,
89.6 (2), 111.6, 113.8 (2), 117.8, 125.9, 128.3,
128.9 (3), 129.5 (2), 130.5, 146.2, 157.2, 159.2 (2), 162.3.
MS (ionespray): m/z 416 (M+l)<+>
Anal. beregnet for C25H25N303: C, 72.27;.H, 6 .06; N,- 10 .11. Funnet: C, 72.01; H, 5.86; N, 10.02.
Eksempel 24: 5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-1-metyl-l,2-dihydro-2-kinolinon-2-(2-pyridyl)hydrazon (forbindelse 27)
150 mg (0,31 mmol) av forbindelse 25 og 237 mg (2,2 mmol, 7 ekv.) av 2-hydrazinopyridin oppløses i 5 ml vannfri etanol i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 18 timer ved 90 °C Etter avkjøling avdampes etanol under redusert trykk. Resten tas opp i CH2C12 og vaskes deretter to ganger med en natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Resten tas opp i metanol hvor sluttproduktet- presipiterer. Dette produktet avfiltreres (MeOH-vasking) til å gi 75 mg
(58 %) av en oransjefarget forbindelse 27.
Sm.p.: 182-183 °C (MeOH-vasking)
IR (KBr) 3353, 1628, 1593 cm-<1>
<l>H NMR (250 MHz, CDC13) : d 3.61 (s, 3H,' NCH3) , 3.87
(s, 6H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3) , 6.07 (s, 1H, Hat),
6.17 (s, 1H, Hat), 6.51-6.55 (m, 1H, H^) , 6.94-7.01
(m, 3H, Hat + Hpyr) , 7.14 (bred s, 1H., NH) , 7.32-7.36
(m, 3H, Hat), 7.48 (t, 1H, J = 7.3 Hz, Hpyr) , 7.91 (d,
1H, J = 4.3 Hz, Hpyr) .
• <13>C NMR (62.90 MHz, CDC13) : d 33.2, 55.3, 55-4,
55.6, 89.7 (2), 104.7, 105.7, 113.4, 114.1 (2),
122.9, 129.0, 129.2 (2), 130.1, 137.5, 140.7, 143.7,
147.3, 157.3, 157.4, 159.2, 152.4.
MS (ionespray) : "n/2 417 (M+l)"
Anal. beregnet for C24<H>24N403: C, 69.21; H, 5.81; N, 13.45. Funnet: C, 69.50; H, 6.04; N, 13.28.
Eksempel 25:
a) N- (2-metoksyfenyl)2-(4-metoksyfenyl)acetamid (forbindelse 30)
0,4 6 ml (4,1 mmol) o-anisidin fortynnes i toluen (7 ml) ved
0 °C under en nitrogenatmosf ære .■ En oppløsning av 4-metoksyfenylacetylklorid (0,63 ml, 4,1 mmol) i-5 ml toluen tilsettes dråpevis til mediet. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i l time og mediet hydrolyseres deretter med en kald natriumhydrogenkarbonatoppløsning. To-fasesystemet omrøres kraftig i 3 0 min. og den organiske fase samles deretter. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat (to . ganger) . Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i petroleumseter som fører til presipitering av det ønskede produkt. Krystallene som således dannes samles ved filtrering til å gi 1,0 g (91 %) av forbindelse 30.
Sm.p.: 47-48 °C (toluen)
IR '(KBr) n 3375, 1667, 1597 cm-<1>
*H NMR (250 MHz, CDC13) : d 3.68 (s, 2H, CH2) , 3.72
(s, 3H, OCHj), 3.82 (s, 3H, OCH3) , 6.79 (dd 1H,
J = 1.5, 8.0 Hz, Hat), 6.89-7.03 (m, 4H, Hat),- 7.25
(d, 2H, J = 8.8 Hz, Hat), 7.79 (bred s, 1H, NH) ,
8.33 (dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz, Hat).
■ <13>G NMR (52.90 MHz, CDCl3): d 44.2, 55.3, 55.7,
109.9, 114.4 (2), 119.5, 121.0, 123.6, 126.6, 127.6,
130.7 (2), 147.8, 158.9, 169..3.
MS (ionespray): m/z 2 72 (M+l)<+>
b) 8-metoksy-3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolinon
(forbindelse 31)
0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 ekv.) N,jV-dimetylf ormamid tilsettes dråpevis til 1,75 ml (19 mmol, 7,5 ekv.) POCl3 under en nitrogenatmosf ære og ved -3 0 °C. Mediet omrøres i 15 min. ved -30 °C og.deretter tilsettes 723 mg amid 30 (2,7 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur med omrøring og oppvarmes deretter ved 75 °C i 1,5 timer. Ved endt reaksjon helles denne oppløsning på knust is/ nøytraliseres med en 30 % vandig ammoniakkoppløsning og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest oppløses i 4,75 ml iseddik og 0,15 ml vann og sluttoppløsningen oppvarmes deretter med tilbakeløp i 3 timer. Eddiksyreri avdampes. Resten oppløses i vann, nøytraliseres med en 25 % natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres til slutt med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og tavdampes deretter under redusert trykk. Resten tas opp i etylacetat som fører til presipitering av sluttproduktet. De således oppnådde krystaller avfiltreres til å gi 75 mg (10 %) av forbindelse 31.
Det totale utbytte av syntesen gjennomført for å oppnå forbindelse 31 er 9 %.
Sm.p.: 148-149 °C (EtOAc)
IR (KBr) n 1652, 1625, 1606, 1541 cm-<1>
<*>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d 3.79 (s, 3H, OCH3),
3.90 (s, 3H, OCH3), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hat),. 7.09-7.15 (m, 2H, HAr) , 7.29 (dd, 1H, J = 3.2,
6.0 Hz, Hat), 7.74 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H^), 8.03 (s,
1H, Hat), 10.90 '(bred s, 1H, NH)'.
<13>C NMR: (62.90 MHz, DMS0-d6) : d 55.2, 56.0, 110.5,
113.4 (2), 119.6, 120.0, 121.8, 127.9, 128.5, 129.9 (2), 131.6, 136.4, 145.3, 159.1, 160.7.
MS {ionespray): m/z 282 (Kh-1)~
Anal. beregnet for C17H15NO3: C, 72.58;' H, 5.37; N, 4.98. Funnet: C, 72.50; K, 5.50; N, 4.33.
Eksempel 26
a) N-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-(4-metoksyfenyl)acetamid
(forbindelse 32)
1,0 g (5,5 mmol) av 2,5-dimetoksyanilin oppløses i toluen (7 ml) ved 0 °C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av 4-metoksyfenylacetylklorid (1,0 ml, 6,5 mmol) fortynnet i 5 ml toluen tilsettes dråpevis til mediet. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 .time og mediet hydrolyseres deretter med en kald natriumhydrogenkarbonatoppløsning. To-fasesystemet omrøres kraftig i 30 min. og den organiske fase samles deretter. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat
(to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i en minimal mengde petroleumseter som fører til presipitering av sluttproduktet. De dannede krystaller avfiltreres på en sintertrakt til å gi 1,83 g (93 %) av forbindelse 32.
Sm.p.: 89-90 °C (toluen)
■ ■ <X>H NMR {250 MHz, CDCI3) : d 3.67 (s, 3H, OCH3) , 3.68
(s, '2H; CH2), 3.75 (s, 3H, 0CH3) , 3.81. (s, 3H, 0CH3) ,
6.53 -{dd, 1H, J= 3.0, 9.0 Hz, Hat) , 6.71 (d, 1H,
J ■= 9.0 Hz, Hat), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hte) , 7.25
(d, 2H, J = 8.8 Hz, Hat), 7.82 Cbred s, 1H, NH) ,
8.80 (d, 1H, J = 3.0 Hz, Hxr) .
<13>C NMR (62.90 MHz, CDC13) : d 44.2, 55.3, 55.7,
56.3, 105.5, 108.6, 110.9, 114.4 (2), 126.4, 128.3,
130.6 (2), 142.0, 153.9, 158.9, 169.3.
MS (ionespray): m/z 302 (M+l)<+>
b) 5, 8-dimetoksy-3- (4-metoksyf enyl) -1, 2-dihydro-2-kinolinon
(forbindelse 33)
0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 ekv.) jV,tf-dimetylformamid tilsettes dråpevis til 1,75 ml (2 0 mmol, 7,5 ekv.) POCl3 under en nitrogenatmosf ære og ved -3 0 °C. Mediet omrøres i 15 min. .ved -30 °C og 813 mg amid 32 (2,7 mmol) tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur med omrøring og oppvarmes deretter ved 75 °C i 1,5 timer. Deretter helles oppløsningen på knust is, nøytraliseres med en vandig 30 % ammoniakkoppløsning og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest tas opp i 4,75 ml iseddik og 0,15 ml vann og sluttoppløsningen oppvarmes deretter med tilbakeløp i 3 timer. Eddiksyren avdampes. Resten oppløses i vann, nøytraliseres med en 25 % natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres til slutt méd diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Resten tas opp i etylacetat .som fører til presipitering av sluttfbrbindelsen. Krystallene som således oppnås avfiltreres til å gi 378 mg (45 %) av forbindelse 33.
Det totale utbyttet i den kjemiske syntese for å oppnå forbindelse 33 er 42 %.
Sm.p.: 186-187 °C (EtOAc)
IR (KBr) n 1639, 1571, 1515 cm-<1>
<X>H NMR (250 MHz, CDC13) : d 3.85 (s, 3H, OCH3) , 3.90
(s, 3H, 0CH3) , 3.92 (s. 3H, OCHj) , 6.49 (d, 1H,
J = 8.7 Hz, HAr), 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz, H^) , 6.97
(d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, H^) ,
8.19 (s, 1H, Hat)', 9.25 (bred s, 1H, NH) .
■ <13>C NMR (62.90 MHz, CDC13): d 55.2, 55.8, 56.2, 101.lv 109.7, 111.4, 113.6 (2), 128.7, 128.8, 130.0 (2), 131.4, 131.7, 139.4, 149.8, 159.5, 161.3.
MS (ionespray): m/z 312 (M+l)<+>
Anal. beregnet for Ci8H17N04: C, 69.44; H, 5.50;N, 4.50. Funnet c, 69.71; H, 5.59; N, 4.70.
Eksempel 27: 5,7-dimety1-3-fenyl-1,2-dihydro-2-kinolinon,
(forbindelse 34)
a) N-(3 f5-dimetoksyfenyl)-2-fenylacetamid (forbindelse 35)
1,0 g (6,5 mmol) 3,5-dimetoksyanilin oppløses i toluen
(14 ml) ved 0 °C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av fenylacetylklorid (0,86 ml, 6,5 mmol) i 10 ml toluen tilsettes dråpevis til mediet. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og hydrolyseres deretter med en kald natriumhydrogenkarbonatoppløsning. To-fasesystemet omrøres kraftig i 30 minutter og den organiske fase samles deretter. Den vandige fase ekstraheres med.etylacetat (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde' rest krystalliseres fra toluen til å gi 1,55 g (87 %) av forbindelse 35.
..Sm:p.: 109-111 °C (toluen)
IR (KBr) n 3286, 1657, 1616 cm"<1>
■.-H NMR (250 MHz, CDClj) : d 3.70 (s, 2H, CH2) , 3.74
(s, 6H, OCH3) , 6.21 (t, 1H, J'= 2.2 Hz, HAr) , 6.66 '
(d, 2H, J = 2.2 Hz, Hat), 7.09 (bred s, 1H, NH) , 7.30-7.40 (m, 5H, H^) .
<13>C NMR (62.90 MHz, CDCI3) : d 44-.9, 55.4 (2), 96.8,97.9 (2), 127.7, 129.2 (2), 129.5 (2), 134.3, 139.4, 161.0 (2), 169.1. MS (ionespray): 2 72 (M+l)<+ >b)2-klor-5,7-dimetoksy-3-fenyl-1r 2-dxhydrokinolin
(forbindelse 36)
0,64 ml (8,3 mmol, 1,5 ekv.) N,W-dimetylformamid tilsettes dråpevis til 3,8- ml (41,0 mmol, 7,5 ekv.) POCl3 under en nitrogenatmosf ære og ved -30 °C. Mediet omrøres i 15 min. ved -30 °C og 1,5 g amid 35 (5,5 mmol) tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur med omrøring og oppvarmes deretter ved 7 5 °C i 2,5 timer. Ved endt reaksjon helles denne oppløsningen på knust is, nøytraliseres med en vandig 3 0 % ammoniakkoppløsning og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: 3/7 EtOAc/PE) til å gi 800 mg (49 %) av forbindelse 36.
Sm.p.: 148-150 °C
• <1>H NMR (250 MHz, CDC13) : d 3.93 (s, 6H, 0CH3), 6.51
(d, 1H, J = 2.2 Hz, Hat), 6.97 (d, 1H, J = 2.2 Hz,
■Hat), 7.40-7.54 (m, 5H, Hat) , 8.36 (s, 1H, Hat) ■ ■
<13>C NMR (62.9 MHz, CDC13) : d 55.6, 55.8, 98.6,
98.8, 115.6, 127.9, 128.1 (2), 129.7 (2), 131.2",
■133.9, 138.1, 149.2, 150.2, 156.1, 162.3.
MS (ionespray): m/z 301(M+1) + , 303 (M+3)<+>
c) 5,7-dimetoksy-3-fenyl-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 34)
1,52 g (9,9 mmol) 3,5-dimetoksyanilin og 2,3 0 g (12 mmol, 1,2 ekv.) etyl cc-formylfenylacetat blandes sammen i en rundbunnet kolbe under en nitrogenatmosfære. Mediet omrøres i 1 time ved romtemperatur. En oppløsning av trimetylsilylpolyfosfat (PPSE), nylaget fra 4,56 g (0,03 mmol) P205, 10,9 ml (0,17 mmol) heksametyldisiloksan og 50 ml l,2-dikloretan tilsettes. Sluttblandingen holdes ved 10 0 °C i 2 timer. Oppvarmingen stanses og is tilsettes deretter til reaksjonsblandingen. Denne blandingen nøytraliseres deretter ved tilsetning'av en mettet' natriumhydrogenkarbonatoppløsning (porsjonsvis1
tilsetning, eksoterm reaksjon). Produktet ekstraheres med diklormetan (stor mengde anvendes) . Den organiske fase tørkes over r"gS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Resten tas opp i etylacetat som fører til presipitering av den ønskede forbindelse. Sluttproduktet isoleres ved filtrering gjennom en sintertrakt. Etter delvis konsentrer-ing av filtratet represipiteres sluttproduktet. Faststoffet isoleres .igjen ved filtrering idet denne operasjonen gjentas flere ganger. Forbindelse 34 (444 mg) oppnås i et utbytte på 16' %.
Sm.p.: 257-258 °C (EtOAc)
IR (KBr) n 1668, 1631, 1569, 1514 cm"<1>
<X>H NMR (250 MHz, DMS0-d6) : d 3.81 (s, 3H, 0CH3) ,
3.89 (s, 3H, OCH3), 6.36 (d, 1H, J = 1.8 Hz, H^) ,
6.45 (d, 1H, J= 1.8 Hz, H^) , 7.28-7.42 (m; 3H, Hat), 7.69 (d, 2H, J = 7.0 Hz, • HAr) , 8.00 (s, 1H, Hat), 11. 81. (bred'.-, s, lH, NH) . • 13C NMR (62.90 MHz, DMS0-d6) : d 55.5, 56.0, 90.0,
93.1, 104.5, 126.9, 127.3, 127.9 (2), 128.4 (2),
131.4, 136.7, 140.8, 156.8, 161.4, 162.2.
MS (ionespray): m/z 282 (M+l)<+>
Anal. beregnet for c17H15N03: C, 72 ,58; H, 5.37; N, 4.98. Funnet: C( 72.29; H, 5.20; N, 5.10.
Eksempel 28:
a). N-(-2-metoksyfenyl)-2-fenylacetamid (forbindelse 37)
1,37 ml (0,01 mmol) o-anisidin oppløses i toluen (14 ml) ved
0 °C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av fenyl-acetylklbrid (1,62.ml, 0,01 mmol) i 5 ml toluen tilsettes dråpevis-til mediet. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i l time og mediet hydrolyseres deretter med en kald natriumhydrogenkarbonatoppløsning. To-fasesystemet
omrøres kraftig i 3 0 minutter og den organiske fase samles deretter. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest oppløses i en minimal mengde toluen som fører til presipitering av sluttproduktet. Etter filtrering gjennom en sintertrakt isoleres 2,7 g (92 %) av forbindelse 37.
Sm.p.: 80-81 °C (toluen)[sm.p. 85 °C, C. Yamagami et al., Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 5003-5009]
IR (KBr) n 3287, 1552, 1598 cm"<1>
^ NMR (250 MHz, CDCl3): d 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.76 (s, 2H, CH2) , 6.81 (dd, 1H, J. = 8.0, 1.8 Hz, Hat), 6..91-7.05 (m, 2H, H^) , 7.21-7.37 (m, 4H, H^) , 7.80
(broad s, 1H, .NH) , 8.35 (dd, 1H, J = 8.0, 1:8 Hz,
Hftj-) .■
• <13>C NMR (62.90 MHz, CDCl3): d 45.2, 55.7, 109.9, 119.5, 121.1, 123.7, 127.4, 127.6, 129.0 (2), 129.6 (2), 134.6, 147.8, 168.8.
i
MS (ionespray): m/z 242 (M+l)<+>
b) B-metoksy-3-fenyl-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 38)
1,3 ml (l,6B mmol, 1,5 ekv.) 2\",;V-dimetylforniamid tilsettes
dråpevis til 7/3 ml (78 mmol, 7 ekv.) POCl3 under en nitrogenatmosfære ved -3 0 °C. Mediet omrøres i 15 min. ved
-30 °C og 2,7 g amid 37 (0,01 mmol) tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur med omrøring og blandingen oppvarmes deretter ved 75 °C i 1,5 timer. Ved endt reaksjon helles denne oppløsning på knust is, nøytrali-seres med en vandig 30 % ammoniakkoppløsning og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Resten renses ved kromatografi på en silikakolonne (3/7 EtOAc/PE) til å gi 650 mg (21 %) av klorderivatet. Etter oppløsning av dette derivat i 3,8 ml iseddik og 0,12 ml vann oppvarmes sluttoppløsningen med
tilbakeløp i 3 timer. Eddiksyren avdampes. Resten oppløses i vann, nøytraliseres med 25 % natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres deretter til slutt med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og .avdampes deretter under redusert trykk. Resten tas opp i etylacetat som fører til krystallisering av sluttproduktet. De oppnådde krystaller filtreres til å gi 237 mg (40 %) av forbindelse 38.
Det totale utbyttet av syntesen som er gjennomført for å oppnå forbindelse 38 er 8 %.
Sm.p.: 188-189 °C (EtOAc)
IR (KBr) n 1646, 1607, 1569 cm-<1>
~H NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d 3.92 (s, 3H, OCH3), 7.13-7.16 (m, 2H, HAr) , 7.30-7.46 (m, 4H, H^) , 7.74-
7.77 (m, 2H, H^) , 8.09 (s, 1H, H^) , 10.98 .(.bred 's, 1H,'NH).
■ <13>C NMR (62.90 MHz, DMS0-d6) : d 56.5, 111.3, 120.3, 120.4, 122.4, 128.3 (2), 128.4, 128.7, 129.2 (2), 132.6, 136.7, 138.2, 145.9, 161.1.
MS (ionespray): 252 m/z' (M+l) +
Anal. beregnet for C16H13N02: C, 76.:48; H, 5.21; N, 5.57; Funnet: C, 76.23; H,- 5.14; N, 5.70.
Eksempel 29: 5,7-acetoksy-3-(4-acetoksyfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 39)
200 mg (0,71 mmol) av forbindelse 9 (CRL8321) oppløses i
eddiksyreanhydrid og pyridin (8 ml, v/v) ved 0 °C og under en nitrogenatmosf ære'. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Mediet hydrolyseres ved tilsetning av vann (10 ml) og ekstraheres deretter med diklormetan (to ganger).
Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (1/9 Et0Ac/CH2Cl2) til å gi 220 mg (76 %) av forbindelse 39.
Sm.p.: 206-207 °C (EtOAc)
IR (KBr): n 1769, 1748, 1638, 1598, 1576, 1508 cm"<1>
■• ^ NMR (250 MHz, CDCI3) : d 2.31 (s, 3H, CH3) , 2.33
(■s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 3.72 (s, 3H, NCH3) ,
■6.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H^) , 7.03 (d, 1H,
J <=> 2.0 Hz, HAr) , 7.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr) , 7.67
(d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr) , 7.78 (s," 1H, HAr) .
<n>C NMR (62.90 MHz, CDC13) : d 20.8, 21.0, 21.2,
30.5, 105.2, 110.2, 111.8, 121.4 (2), 129.7, 130.3 (2), 131.5, 134.2, 141.0, 148.8, 150.7, 151.9, 161.2, 168.6, 168.8, 169.6.
MS (ionespray) : m/z 410 (M<+>+l)
Anal. beregnet for C22Hi9N07: C, 64.54; H, 4.68,-N, 3.42. Funnet:: C, 64.83; H, 4.85; N, 3.57.
Eksempel 30: 3-[5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-okso-l,2-dihydro-l-kinolinyl]butannitril (forbindelse 40)
400 mg (1,28 mmol)'av forbindélse 1 (CRL8246) oppløses i 10 ml vannfri N, N- dime ty1formamid (DMF) under en nitrogenatmosfære. Ved 0 °C tilsettes 47 mg (1,92 mmol, 1,5 ekv.) natriumhydrid, på forhånd vasket i petroleumseter, porsjonsvis til reaksjonsoppløsningen (eksoterm reaksjon), 4-klor-butyronitril (0,23 ml, 2,57 mmol, 2 .ekv.). og natriumjodid
(20 mg) tilsettes til mediet. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer ved 90 °C. Etter avkjøling med avdamping av DMF
tilsettes vann til resten. Den vandige oppløsning ekstraheres med etylacetat (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (9/1 CH2Cl2/EtOAc) til å gi 151 mg (31 %) av forbindelse 40a og 161 mg' (33 %) av derivat 40.
Forbindelse 40.
Sm.p.: 157-158 °C (EtOAc)
IR (KBr) n 1639, 1609, 1597, 1575, 1517 cm-<1>
<X>K NMR (250 MHz, CDCl3) : d 2.10-2.21 (rn, 2H, CH2) ,. 2.52 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CN), 3.83 (s, 3H, 0CH3),
3.92 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, 0CH3) , 4.43 (t, 2H,
J = 7.2 Hz, NCH2), 6.31 (d, 1H, J = 2.2 Hz, Ha-),
6.42 '(d, 1H, J = 2.2 Hz, H^) , 6.94 (d, 2H,
J 8.8 Hz, Hat) , 7.66 (d, 2H, J = 8.8 .Hz, Hat) , 8.15
ts, 1H, Hat) -
<13>C NMR (62.90 MHz, CDCI3) : d 15.3, 23.6, 41.8, 55.4, 55"?.;' 56.0, 89-6, 93.1, 106.4, 113.6 -(2), 119.5, 126.7/ 129.6, 130.1 (2), 130.8, 140.7, 157.9, 159.3, 161.2, 162.8.
MS (ionespray) : m/z 379 (M<+->+l)
Anal. beregnet" for C22H22N204: C, 69.83; HV 5".86;. N, 7.40. Funnet: C, 69..61; H, 5.97; N, 7.32..'' '
2- ( [5,7-dimetoksy-3 (4-metoksyf enyl) -2-kinolinyl] oksy-butannitril (forbindelse 40a)
Forbindelse 40a
Sm.p.: 89-90 °C (EtOAc)
• IR (KBr) n 1624, 1607, 1582, 1515 cm"<1>
■ <l>H NMR (250 MHz, CDCI3) : d 2.12-2.22 (m, 2H, CH2) ,
2.50 (t/ 2H, -J = 7.5 Hz, CH2) , 3.87 (s, 3H, OCH3) , 3 .94 (s, .6H, OCH3), 4.61 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2) , o":40 <;>(d, .1H, J = 2.2 Hz, HAr) , 6.81 (d, 1H,
J = 2.2 Hz, Hat), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). , 7.53
(d, 2H, J = 8.8 Hz, Hat), 8.27 (s, 1H, HAr) .
<13>C NMR (52.9 MHz, CDCI3) : d 14.6, 25.4, 55.4, 55.7, 55.3, 63.6, 96.2, 98.6,' 113.1, 113.7 (2), 119.5, 122.0, 129.5, 130.5 (2), 132.8, 147.9, 156.4, 159.1, 159.7, 161.6.
MS (ionespray): m/z 379 (M<*>+l)
Anal. beregnet for C22H22N204: c.. 69.83; H, 5.86; N' 7.40. Funnet: C, 69.99; H, 5.72; N.( '7.60.
Eksempel 31: a) N- (3,5-dimetoksyfenyl)-2-(4-benzyldksyfenyl)-acetamid
(forbindelse .41)
238 mg (1,6 ■mmol) 3,5-dimetoksyanilin oppløses i toluen (7 ml) ved 0 °C og under en nitrogenatmosfære.■ En oppløsnin av 4-benzylfenylacetylklorid (0,5 ml, 1,7 mmol) i 5 ml tolue tilsettes dråpevis til mediet. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og mediet hydrolyseres deretter med en. kald natriumhydrogenkarbonatoppløsning. To-fasesystemet omrøres kraftig i 3 0 min. og den organiske fase samles deretter. Den vandige fase ekstraheres med etylacets
(to ganger). Den organiske fase tørkes ovér MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest renses ved kromatograi på en silikakolonne (4/6 EtOAc/PE) til å gi 3 00 mg (81 %) a.-\
forbindelse 41.
Sm.p.: 122-123 °C (EtOAc/PE)
IR (KBr) n 291, 1659, 1610, 1595, 1513 cm'<1>
<X>H NMR (250 MHz, CDCI3) : d 3.66 (s, 2H, CH2) , 3.74
{s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3K, OCH3) , 5.08 (s, 2H, CH2) 6.21- (t, 1H, J = 2.2 Hz, Hat), 6.65-6.66 (m, 2H,
J = 2.2 Hz, HRr), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Kz, HAr) , 7.08 (s, 1H, NH), 7.24 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 7.33-7.46
(rn, 5H, HAr) .
<i3>C NMR "(52 . 90 MHz, CDCi3): d 44.2, 55.5 (2), 70.2, 96.9, 98.0 (2), 115.7 (2), 126.6, 127.5 (2), 128.2,. 128.8 (2), 130.8 (2), 136.9, 139.6, 158.4, 161.1 (2), 169.7.
MS (ionespray) : 378 (M+■- :■.)
Anal. beregnet for C23H23NO4: c, 73.19; H, 6.14; 3.71. Fiinnet': C, 72.87; H, '5.97; N, 3.85.
b) 5,7-dimetoksy-3- (4-benzyloksyfenyl) -1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 42)
0,31 ml (4,0 mmol, i, 5 ekv.) jV/N-dimetylf ormamid tilsettes dråpevis til 1,75 ml (19 mmol, 7,5 ekv.) POCl3 under en nitrogenatmosf ære og ved -3 0 °C. Mediet omrøres i 15 min. ved -30 °C og 1.02 g amid 41 (2,7 mmol) tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur med omrøring og blandingen oppvarmes deretter ved 75 °C i 1,5 timer. Ved endt reaksjon helles denne oppløsning på knust is, nøytrali-seres med en 30 % vandig ammoniumoppløsning og ekstraheres
deretter med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest oppløses i 4,75 ml iseddik og 0,5 ml vann og sluttoppløsningen oppvarmes med tilbakeløp i 3 timer. Eddiksyren avdampes. Resten oppløses i vann, nøytraliseres med en 25 % natriumhydroksyd-oppløsning og ekstraheres deretter til slutt med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Resten tas opp i etylacetat som bevirker presipitering av sluttproduktet. De således
oppnådde krystaller avfiltreres til å gi 20 0 mg (20 %) av forbindelse 42.
Sm.p.; 234-235 °C (EtOAc)
IR (K3r) : n 162B, 1608, 1569, 1515 cm"<1>
• - H NMR (250 MHz, DMSO-ds) : d 3.81 (s, 3H, OCH3),
3.90 (s, 3H, 0CH3), 5.15 (s, 2H, CH2), 6.37 (s, 1H, Hat), 6.45 (s, IK, H^) , 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz,
HAr) , 7.31-7.49 (m, 5H, HAr), 7.69 (d, 2H,
J = 7.5 Hz, Hat), 7.97 (s, 1H, Hat), 11.76 (bred s,
1H, NH).
- <13>C NMR .{62.90 MHz, DMS0-d6) : d 55.4, 55.9, 69.2,
90.0, 93.0, 104.6, 114.3 (2), 126.4, 127.6 (2),
127.8, 128.4 (2), 129.2, 129.6 (2), 130.2, 137.1,
J
140-5, 156.6, 157.7, 161.5, 161.9.
MS (ionespray) : m/z 388 (M<+>+l)
Anal. beregnet for C24H2iN04: C, 74.40; H, 5.46; N, 3.62.. Funnet: C, 74.26;'H, 5.67; N, 3.52.
Eksempel 32:
a) N-(4-metoksyfenyl)-2-fenylacetamid (forbindelse 43)
r- j
1,5 g (12,0 mmol) p-anisidin oppløses i toluen (7 ml) ved 0 °C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av fenylacetylklorid (1,61 ml, 12,2 mmol) i 20 ml toluen tilsettes dråpevis til mediet. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og mediet hydrolyseres deretter méd en kald natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. To-fasesysternet omrøres kraftig i 3 0 min. og den organiske fase samles deretter. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (3/7 EtOAc/- PE) til å gi 2,6 g (89 %) av forbindelse 43.
Sm.p.: 118-119 °C (EtOAc/PE)
IR (K3r) : n 3290/ 1650, 1603, 1545, 1513 cm<*1>
<l>H NMR (250 MKz, CDCl3): d 3.72 (s, 2H, CH2) , 3.77
(s, 3H, OCKj), 6.81 (d, 2H,' J = 9-0 Hz, KAr) , 7.00
(bred s, 1H, NH) , 7.28-7.43 (m, 7H, HAr) .
<13>C NMR {62.90 MHz, CDC13): d5. 44.8, 55.6, 114.2 .(.2), 121." (2), 127.7, 129,3 (2), 129-.7 (2), 130 . 8 ,'l34 . 7 , . 156 .7 ,' 169 .1.
MS (ionespray) :' 242 (M^+l)
Anal. beregnet for C15K15N02: c- 74-67'.. H- 6i27; N- 5.'-.'80. Funnet: C, 74.79; H, 6.14; N, 5.95.'
b) 6-metoksy-3-fenyl-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 44)
0,96 ml (12,4 mmol, 1,5 ekv.) tf,jV-dimetylformamid tilsettes
dråpevis til 5,4 ml (58 mmol, 7,5 ekv.) POCl3 under en nitrogenatmosf ære og ved -30 °C. Mediet omrøres i 15 min. ved -3 0 °C og 2,0 g amid 43 (8,3 mmol) tilsettes deretter.
Reaksjonsblandingen.oppvarmes til romtemperatur med omrøring og blandingen oppvarmes deretter ved 75 °C i 1,5 timer. Ved endt reaksjon helles denne oppløsning på knust is, nøytrali-seres med en vandig 30 % ammoniakkoppløsning og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest oppløses i 12,2 ml iseddik og 0,4 ml vann og sluttoppløsningen oppvarmes deretter med tilbakeløp i 3 timer. Eddiksyren avdampes. Resten oppløses i vann, nøytraliseres med en 25 % natrium-hydroksydoppløsning og ekstraheres deretter til slutt med. diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Resten tas opp i etylacetat som bevirker presipitering av sluttproduktet. De således oppnådde krystaller avfUtreres til å gi 5,85 mg
(2 8 %) av forbindelse 44.
Sm.p.: 243-244 °C (EtOAc)
IR (KBr) n 1645, 1618; 1569, 1503 cm<*1>
~H NMR (250 MHz, DMS0-d6) : d 3.80 {s, 3H, OCH3) ,
7.16 (dd, 1H, J = 2.5, 8.9 Hz, H^) , 7.28 (d, 1H,
r
J = 8.9 Hz, Ha-), 7.29 (d, 1H, J = 2.5 Hz, H,r) , 7.34-7.47 (m, 3H, Hat), 7.76 (d, 2H, J = 6.8 Hz,
Hat), 8.06 (s, IK, Ha-), 11.85 (bred s, 1H, NH)
"C NMR (62.90 MHz, DMSO-d6) : d 55.4, 109.4, 116.0,
119.5, 120.1, 127.8, 127.9 (2), 128.7 (2), 131.9,
132.9, 136.4, 137.2, 154.2, 160.6.
MS (ionespray) : m/z 2 52 (M"'+l)
Anal. beregnet for Ci6Hi3N02: C, 76.48;. H, 5.21; N, 5.57. Funnet: c, 76.16; H, 5.11; N, 5.65. ■
Eksempel 33: 5,7-dimetoksy-3-(4-trifluormetansulfonylfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 45)
17 0 mg (0,55 mmol) av,forbindelse 8 oppløses i triflinsyre-anhydrid og pyridin (8 ml, v/v) ved 0 °C under en nitrogenatmosf ære. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Mediet hydrolyseres ved tilsetning av vann (10 ml)
og ekstraheres deretter med diklormetan (to ganger). Den
organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (1/9 EtOAc/CH2Cl2) til å gi 194 mg (80 %) av forbindelse'45.
■Sm';p.: 144-145 °C (EtOAc)
IR (KBr): n 1646, 1618, 1602, 1504 cm'<1>
<X>H NMR (250 MHz, CDC13) : d 3.75 (s, 3H, NCH3) , 3.94
(s, 6H, CH3) , 6.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr) , 6.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz, _HAf) , 7.30 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hat)-
'7.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 8.19 (s, 1H, Hat) -
<13>C NMR (62.90 MHz, CDC13) : d 30.5, 55.8, 56.0,
90.4, 93.0, 106.0, 121.0 (2), 125.3, 130.9 (3), 132.1, 138.1, 148.9,. 158.0, 161.8, 163.2.
MS (ionespray) : m/z 444 ■(M<+>+l)
Eksempel 34: 5,7-dimetoksy-3-(4-acetylfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolinon (forbindelse 46)
200 mg (0,64 mmol) av forbindelse 8 oppløses i eddiksyreanhydrid og pyridin (8 ml, v/v) ved 0 °C under en nitrogenatmosf ære. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Mediet hydrolyseres ved tilsetning av vann (10 ml) og ekstraheres deretter med diklormetan (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (1/9 EtOAc/CH2Cl2) til å gi 165 mg (73 %) av forbindelse 46.
Sm.p.: 148-149 °C (EtOAc/PE)
I
IR (KBr): n 1751, 1639, 1601,' 1508 cm"1
<X>H NMR (250 MHz, CDCI3) : d 2.31 (s, 3H, CH3) , 3.72
(s, 3H, NCH3), 3:90 (s, 6H, CH3), 6.28 (d, 1H,
J = 2.0 Hz, Hat) , 6.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr) , 7.13
(d, 2H, J = 8.8 Hz, Hat), 7.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz,
Hat) , 8.15 (S, 1H, Hat) ■
■ <13>C NMR (62.90 MHz, CDC13) : d 21.3, 30.4, 55.7,
■55.9, 90.3, 92'.7, 106.0, 121.1 (2),' 126.3, 130.1 (3), 131.4, 142.1, 150.1, 157.8, 162.0, 162.7, 169.6.
MS (ionespray): m/z 354 (MM)
Anal. beregnet for C20H19N05: C 67:98;.H, 5.42; N, 3.96. Funnet-': C, 68.23; H, 5.56;'N, 3.79.
Eksempel 35<:->
a) N- (4-metyifenyl)2-fenylacetamid) (47)
1,0 g (9,3 mmol) 4-metylanilin oppløses i toluen (10 ml) ved 0 °C under en nitrogénatmosfære. En oppløsning av fenylacetylklorid (1,25 ml, 9,4 mmol) i 20 ml toluen tilsettes dråpevis til mediet. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og mediet hydrolyseres deretter med en kald natriumhydrogenkarbonatoppløsning. To-fasesysternet omrøres kraftig i 30 min. og den organiske fase samles deretter. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne (3/7 EtOAc/PE) til å gi 1,9 g (92 %) av forbindelse 47.
Sm.p.: 119-120 °C (EtOAc)
IR (KBr) n 3310, 1657, 1604, 1536, 1514 cm-<1>
<J>H NMR (250 MHz, CDCI3) : d 2.28 (s,-3H, CH3) , 3.70
(s, 2H,.CH2), 7.06 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Hat), 7.25-
7.38 (m, 9H, HAr) . • <13>C NMR (62.90 MHz, CDCI3) : d 21.0, 44.9, 120.1 (2), 127:7, 129.3 (2), 129.5 (2), 129.6 (2), 134.2, ,134.7, 135.2, 169.2.
MS (ionespray): 226 (M<*>+l)
Anal-, 'betegnet for C15HiSN0: C- 79.V97; H, 6.71; N, 6.22. Funnet-': C, 80.23; H, 6.87; N,. 6.11-
b) 6-metyl-3-fenyl-1,2-dihydro-2-kinolinon (48)
0,41 ml (5,3 mmol, 1,5 ekv.) N,N-dimetylformamid tilsettes
dråpevis til 3,3 ml (2 5 mmol, 7 ekv.) P0C13 under en nitrogénatmosfære og ved -3 0 °C. Mediet omrøres i 15 min. ved -30 °C og 800 mg amid 47 (3,5 mmol) tilsettes deretter.
Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur med omrøring og blandingen oppvarmes deretter ved 7 5 °C i 1,5 timer. Ved' endt reaksjon helles denne oppløsning på knust is, nøytrali-seres med en vandig 3 0 % ammoniakkoppløsning -og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter. Den oppnådde rest oppløses i' 5,4 ml iseddik og 0,2 ml vann og sluttoppløsningen oppvarmes deretter med tilbakeløp i 3 timer. Eddiksyren avdampes. Resten oppløses i vann, nøytraliseres med en 25 % natrium-hydroksydoppløsning og ekstraheres deretter til slutt med diklormetan. Den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes deretter under redusert trykk. Resten tas opp i etylacetat som frembringer presipitering av sluttproduktet. De således oppnådde krystaller avfiltreres til å gi SO mg
(10 %) av forbindelse 48.
Sm.p.: 212-213 °C (EtOAc)
IR (KBr): n 1657, 1570 cm"<1>
-H -NMR (250 MHz, DMSO-ds) : d 2.35 (s, 3H, CH3) ,
7.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Hat) , 7.33-7.48 (m, 5H,
Hat), 7.51 (bred s, 1H, H^) , 7.76 (d, 2H,
J = 8.9 Hz, Hat), 8.02 (s, 1H, Hat), 11.87 (bred. s,
1H, NH) .
- <13>C NMR (62.90 MHz, DMSO-ds) : d 20.5, 114.6, 119.5, 127.6, 127.8, 127:9 (2), 128.7 (2), 130.8, 131.5 (2), 136.4 (2), 137.4, 160.9.
MS (ionéspråy): m/z 236 (M<+>+l)
Anal. beregnet for CieH^NO: G, 81.68; H, 5.57; N, 5.95. Funnet: C, 81.78; H, 5.39; N, 6.11.
Resultater fra farmakologiske forsøk viser egenskapene til forbindelsene med formel I og Ia, enten alene eller i kombinasjon med cytotoksiske midler, noe som er angitt i det etterfølgende.
1 - Interaksjon (stimulering eller inhibering av proliferasjon) med dannelsen av klonogene celler (klonogent forsøk)
Forsøket som anvendes er det som er beskrevet av Hamburger et al. (Science, 1977, 197, 461-463) og av Salmon et al. (New England J. Med., 298, 1321-1327). En celle betraktes til å være klonogen dersom den har kapasitet til å proliferere og forårsake en cellekoloni. "Humane tumor-stamceller" er celler som er opphavet til de neoplastiske celler som utgjør en gitt tumor. Disse tumor-stamceller er ansvarlige for tilbakefall sproses sene som kan observeres etter kirurgisk reseksjon av primære tumorer og er også ansvarlige for dannelsen av metastaser. I en tumor eller en tumprcellelinje vil disse klonogene stamceller avvike fra andre celler i tumoren eller fra den neoplastiske cellelinje som betraktes ved at de konserverer deres evne til å proliferere i fravær av en even-tuell fast bærer.
I dette forsøket dyrkes tumorcellene på en halvfast bærer som består av agar. Kun cellene som ikke krever en fast bærer å vokse på (dvs. de svært tumorigene celler kjent som "anchorage-independent cells" av M.I. Dawson et al., Cancer Res. 1995, 55: 4446-4451, også kjent som klonogene celler med henvisning til "klonal.vekst") er i stand til å vokse på en slik agarbasert bærer. Spesifikt, på et slikt medium, vil de normale celler, som vokser på "adherent måte" ("anchorage-independent cells" ifølge terminologien av M.I. Dawson)., slik som f.eks. fibroblastene, ikke overleve. I en tumorcellepo-pulasjon dyrket på en slik bærer er det disse klonogene celler {assosiert med et ubegrenset antall celledelinger og hvis proliferasjon er omtalt av M.I. Dawson som " anchorage ,-inde- ' pendent tclonal] growth") som er i stand til å vokse. Prosentandelen av disse klonogene celler i en tumor eller en cellelinje strekker seg mellom 0,1 % og 0.001 %. De ikke-klonogene celler (assosiert med et begrenset antall celledelinger) vokser ikke i dette forsøket, da de krever en fast bærer å vokse på som må finne sted på "adherent måte"
("anchorage-dependent [adherent] growth" ifølge M.I. Dawson et al., Cancer Res. 1995, 55: 4446-51).
Innvirkningen av forbindelsen med formel (I) og (Ia) på veksten av cellekoloniene oppnådd ved dyrking, f.eks. pattedyr-. tumorcellelinjene MCF7 og MXT og kolorektallinjen HT-29 på det halvtflytende dyrkingsmedium kjent som "myk-agar" ble målt. På et slikt medium vil kun de. klonogene celler omtalt av M.I. Dawson som <n>anchorage-independent [clonal] cells" overleve og vokse. Veksten av disse celler på en slik "ikke-adherent" måte vitner om deres grad av tumorigenitet. Inhi-beringen av veksten av størrelsen av en tumor hvor et stort antall klonogene celler er blitt utviklet blir deretter beviset på en forsterket cytotoksisk aktivitet.
Motsatt kan denne test også vise at en forbindelse kan inhibere dannelsen/proliferasjonen av klonogene celler, og gjør således tumoren i mindre stand til å vokse og reduserer således populasjonen av tumorceller.
De tumorcellelinjer som studeres holdes i kultur i 25 cm<2 >falconskåler. De trypsinbehandles deretter og cellene dis-sosierer fullstendig fra hverandre. Prosentandelen av levende celler bestemmes etter farging med trypanblått. En cellesuspensjon i en konsentrasjon fra 5 x IO<4> til 15 x IO<4 >celler/ml {avhengig av den celletype som betraktes) fremstilles i en 0,3 % agaroppløsning. Deretter inokuleres 200 fil av denne suspensjon i petriskåler med diameter 3 5 mm, hvori det er anbragt 3 ml av et basislag som består av en 0,5 % agar- . oppløsning. 2 00 fil cellesuspensjon dekkes deretter med 1,8' ml av et øvre lag som'består av en 0,3 % agaroppløsning. Skålene anbringes deretter i en inkubator ved 37 °C, 5 % C02 og 70 % fuktighet inntil behandling. Denne behandling gjen-' nomføres omtrent 1 til 2 timer etter inokulering. Testfor-bindelsene fremstilles i en konsentrasjon som er 100 ganger større enn den ønskede konsentrasjon og 5 0 ^jl av disse behandlingsoppløsninger anbringes over det øvre lag av agar i de tilsvarende skåler. I det foreliggende studium er slutt-konsentrasjonen.av disse testprodukter 10"<5>, 10"<7> og IO"<9> M. Skålene holdes deretter i en inkubator i 21 døgn. På den 21. dagen behandles skålene ved at man, på det øvre lag, avsetter 100 fil av en 1 mg/ml oppløsning av MTT (3 - (4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliniumbromid fremstilt med RPMI 1640-medium) i 3 timer ved 3 7 °C. Etter denne periode fikseres cellekolonien ved tilsetning av 2 ml formalin per skål.. Etter fiksering i 24 timer avdampes formalin og antallet far-gede cellekolonier, som således består av metabolsk aktive celler og hvis overflateareal er større en 100 jzm2, bestemmes ved anvendelse av et omvendt mikroskop.
Det gjennomsnittlige antall kloner av klonogene celler bestemt for hver forsøksbetingelse som studeres uttrykkes som en prosentandel i forhold til det gjennomsnittlige antall kloner av klonogene celler som telles under kontrollbetingelser som er satt lik 100 %. Disse verdier, uttrykt som en prosentandel i forhold til kontrollbetingelsen for alle forsøksproduktene er gitt i tabell I.
Konsentrasjoner uttrykt i mol. I"<1>
- Resultatene oppsummert i denne tabell representerer gjennom-snittsverdier + standardfeilen til gjennomsnittet (SEM) etablert på minst 6 skåler
- Kontrollbetingelser = 100 %
- (NS: p > 0,05, <*>: p< 0,05, p< 0,01, <***>: p < 0,001).
Således, siden de virker på den klonogene opptredenen til tumoren, vil forbindelsene med formel (I) og (Ia): enten øke'(f.eks.: CRL 8315), i forhold til referanse-
situasjonen [dyrkingsmedier som ikke er supplert med forbindelsene med formel (I) eller (Ia)], det gjennomsnittlige antall kloner av klonogene celler, og følgelig gjøres et større antall av tumorceller sensitive for det cytotoksiske middel (da de klonogene celler er mer sensitive for cytotoksiske midler -under deres proliferasjonsfase),
eller redusere (f.eks.: CRL 8283) antallet klonogene celler ved direkte toksisitet (som også her resulterer i regresjon av tumoren).
2 - Cytotoksisk aktivitet på ikke-klonogene celler: "MTT-test"
Innvirkningen av forbindelsene med formler (I) og (Ia) på ikke-klonogene celler ble evaluert ved hjelp av MTT-kolori-metritesten.
Prinsippet for MTT-testen er basert på mitokondriereduksjon-en, ved de metabolsk aktive levende celler, av det gulfargede produktet MTT (3 -(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetra-zoliumbromid) til et blåfarget produkt, formazan. Mengden av formazan som således oppnås er direkte proporsjonal med mengden levende celler til stede i én eller flere dyrkingsbrønn-er. Denne mengde formazan måles ved spektrofotometri.
Cellelinjene holdes som en monolag-kultur ved 37 °C i igjen-tettede dyrkingsskåler som inneholder MEM 2 5 MM HEPES.
(Minimum Essential Medium) basismedium. Dette medium er egnet for vekst av en rekke forskjellige pattedyrdiploide-eller primærceller. Dette medium suppleres deretter med: - en mengde på 5 % av PCS (føtalt kalveserum) inkomplettert ved 56 °C i 1 time,
- 0,6 mg/ml L-glutamin,
- 200 Ul/ml penicillin,
- 2 00 /ig/ml streptomycin,
- 0,1 mg/ml gentamiein.
De 12 humane cancercellelinjer som ble anvendt ble oppnådd fra The American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA) . Disse 12 cellelinjer er: - U-373MG (kode ATCC: HTB-17) og U-87MG (kode ATCC: HTB-14) som er to glioblastomer,
- SW1088 (kode ATCC: HTB-12) som er et astrocytom,
- A549 (kode ATCC: CCL-185) og A-427 (kode ATCC: HTB-53) som er to ikke-småcellet lungecancere, - HTC-15 (kode ATCC: CCL-225) og LoVo (kode ATCC: CCL-22 9) som er to kolorektale cancere, - T47D (kode ATCC: HTB-133) og MCF7 (kode ATCC: HTB-22) som er to brystcancere, - J82 (kode ATCC: HTB-1) og T24 (kode ATCC: HTB-4).som er to blærecancere, - PC-3 (kode ATCC: CRL-1435) som er en prostatacancer.
Eksperimentelt: 100 /il av en cellesuspensjon inneholdende 20 000 til 50 000 (avhengig av den anvendte celletype) celler/ml dyrkingsmedium.inokuleres i 96-brønns flatbunnede flerbrønns plater og inkuberes ved 3 7 °C i en atmosfære som omfatter 5 % C02 og 70 % fuktighet. Etter inkubasjon i 24 timer erstattes dyrkingsmediet med 100 fil nylaget medium som enten inneholder de forskjellige testforbindelser i konsentrasjoner fra IO"<5> til 10"<10> M eller det løsningsmiddel som anvendes for å oppløse testproduktene (kontrollbetingelse). Etter inkubasjon i 72 timer under de ovennevnte forhold, erstattes dyrkingsmediet med 100 fil av en gulaktig oppløsning av MTT oppløst i en mengde på 1 mg/ml i RPMI 1640. Mikroplatene reinkuberes i 3 timer ved 3 7 °C og sentrifugeres deretter i 10 min. ved 400xg. Den gulaktige oppløsningen av MTT fjernes og de blå formazankrystaller som er dannet i cellen oppløses i 10 0 ( il DMSO. Mikroplatene rystes deretter i 5 minutter. Intensiteten av den oppnådde blå farge, og således av omdannelsen av det gule MTT-produktet til blå formazan ved hjelp av cellene som fremdeles er i live på slutten -av for-søket, kvantifiseres spektrofotometrisk ved anvendelse av en Dynatech Immunoassay System-maskin ved bølgelengder på 570 nm og 63 0 nm som henholdsvis svarer til de maksimale absorp-sjonsbølgelengder for formazan og for bakgrunnsstøy. Pro-gramvare innlemmet i spektrofotometeret beregner de gjennomsnittlige optiske densitetsverdier og verdiene for standard-avviket- (SD) og standardfeilen til gjennomsnittet (SEM).
Som et eksempel er resultatene for den gjennomsnittlige optiske densitet, uttrykt som en prosentandel i forhold til den gjennomsnittlige optiske densitet målt under kontrollbetingelsen (satt til lik 100 %), oppnådd ved en konsentrasjon på IO"<5> M på de 12 ovennevnte tumorcellelinjer, angitt i tabell II.
Det fremgår at flere av forbindelsene induserer en svak inhibering som kan være opptil 2 0-30 % av den totale celleproliferasjon av tumorcellelinjene som betraktes og at disse forbindelser ikke synes å ha noen vévsspesifisitet. 3. - Bestemmelse av den maksimalt tolererte dose (MTD) : Evalueringen av den maksimalt tolererte dose'ble gjennomført på 4-6 uker gamle B6D2F1/Jico-mus. Forbindelsene ble administrert intraperitonealt ved økende doser som går fra 2,5 til 160 mg/kg. Verdiene av MTD (uttrykt i mg/kg) bestemmes ut fra observasjonen av overleyelsesgraden til dyrene over en 14-dagers periode etter en enkel administrering av det produktet■som betraktes. Vektforandringene hos dyrene måles også under denne perioden. Når verdien av MTD er større enn 16 0 mg/kg,- sidestilles MTD-verdien med 16 0 mg/kg som standard.
Resultatene fra estimeringen av den maksimalt tolererte dose (MTD) er samlet i den etterfølgende tabell:
Produktene i denne familie viser ingen direkte toksisitet og kan således anvendes in vivo ved høye vevskonsentrasjoner og således ved høye doser.
4 . - In vivo antitumoraktivitet i kombinasjon med cytotoksisk middel
Forsøkene ble gjennomført på modeller av:
- hormonsensitive mamma-adenokarcinom MXT (HX-MXT) fra mus,
- lymfom P 3 88,
i nærvær eller fravær av cytotoksiske midler som cyklofosfamid, etoposid, doksorubicin eller vinkristin.
Når MTD-verdien til et produkt ble bestemt, ble dets in vivo antitumoraktivitet karakterisert ved doser av MTD/2, MTD/4 og MTD/8 på mamma-adenokarcinom HS-MXT-musemodellen og på lym-fommodellen P 388. Den dose som viste den beste antitumoraktivitet på disse forskjellige modeller ble valgt og anvendt i forbindelse med kombinerte behandlinger med cytotoksiske midler.
I alle de eksempler som er angitt i det etterfølgende, uavhengig av modellen (mamma-adenokarcinom HS-MXT eller lymfom P 3 88), er kontrollbetingelsen representert ved en batch på 9 mus hvortil det ble administrert i 5 påfølgende uker og ved en mengde på 5 administreringer {mandag, tirsdag, onsdag, torsdag og fredag) per uke et volum på 0,2 ml fysiologisk saltoppløsning som inneholder det anvendte løsningsmiddel for å oppløse de forskjellige forbindelser med formler (I) og (Ia) som anvendes.
De etterfølgende parametre ble bestemt i disse forsøkene:
i)- Overlevelses<g>raden til musene
Denne overlevelsesgrad ble beregnet i form av et forhold
T/C:
Dette forholdet representerer gjennomsnittlig overlevelsestid for medianmusen fra gruppen av behandlede mus i forhold til den gjennomsnittlige overlevelsestid for medianmusen fra gruppen av kontrollmus. Et molekyl induserer således en signifikant (P < 0,05) økning i overlevelse hos dyrene når indeksen T/C overskrider i3 0 %. Motsatt, har det en toksisk virkning når denne verdi for T/C er mindre enn 7 0 %.
ii) - Tumorvekst ved å måle området av podet HS-MXT eller P 3 88-tumorer to ganger per uke (mandag og fredag). Dette området beregnes ved å multiplisere verdiene av tumorens to største perpendikulære akser. Verdien av disse akser måles ved anvendelse av et skyvelære.
4. 1 Musemamma- adenokarcinom ( HS- MXT)
Modellen av hormonsensitiv MXT (HS-MXT) musemamma-adenokarcinom podet på 4 til 6 uker gamle B6D2F1/Jlco-mus er avledet fra melkekanalene i mammakjertelen (Watson, C. et al. f Cancer Res. 1977, 37: 3344-48).
Resultatene oppnådd ved anvendelse av forbindelsene l og 20, enten alene eller i kombinasjon med de cytotoksiske midler, vil bli gitt i form av et eksempel.
A - Forbindelse 1 eller CRL 8246:
Behandling 1 oa la
Forbindelse 1 administreres alene. Den første injeksjonen av produktet gjennomføres på den syvende dag etter poding (D7) i fire påfølgende uker i en mengde av 5 injeksjoner per uke (mandag, tirsdag, onsdag, torsdag og fredag) og i en dose på 2 0 mg/kg.
Behandling 2
Cyklofosfamid (CPA) administreres alene. Den første injeksjonen av produktet gjennomføres på den 14. dag etter poding (D14) i tre påfølgende uker i en mengde av 3 injeksjoner per uke (mandag, onsdag og fredag) og i en dose på 10 mg/kg.
Behandling 3
Forbindelse 1 koadministreres med cyklofosfamid. I dette tilfellet gjennomføres den første injeksjonen av forbindelse 1 på den syvende dag etter poding (D7) i fire påfølgende uker i en mengde av 5 injeksjoner per uke (mandag, tirsdag, onsdag, torsdag og fredag) i en dose på 2 0 mg/kg og den første injeksjonen av cyklofosfamid gjennomføres på dag 14 etter poding (D14) og i tre påfølgende uker i en mengde av 3 injeksjoner per uke (mandag, onsdag og fredag) i en dose på 10 mg/kg.
Behandling 4
Etoposid (ETO) administreres alene. Den første injeksjonen av produktet gjennomføres på den 14. dag etter poding (D14) og i tre påfølgende uker i en mengde av 3 injeksjoner per uke (mandag, onsdag og fredag) og i en dose på 10 mg/kg.
Behandling 5
Doksorubicin (DOX) administreres alene. Den første injeksjonen av produktet gjennomføres på den 14. dag etter poding (D14) .og i tre påfølgende uker i en mengde av 3 injeksjoner per uke (mandag, onsdag og fredag) og i en dose på 5 mg/kg.
Behandling 6
Forbindelse 1 koadministreres med etoposid. I dette tilfellet gjennomføres den første injeksjonen av forbindelse 1 på den 7. dag etter poding (D7) i fire påfølgende uker i en mengde av 5 injeksjoner per uke (mandag, tirsdag, onsdag, torsdag og fredag) i en dose på 2 0 mg/kg og hvor den første injeksjonen av etoposid gjennomføres på den 14. dag etter poding (D14) i tre påfølgende uker i en mengde av 3 injeksjoner per uke (mandag, onsdag og fredag) i en dose på 10 mg/kg.
Behandling 7
Forbindelse 1 koadministreres med doksorubicin. I dette tilfellet gjennomføres den første injeksjonen av forbindelse 1 på den 7. dag etter poding (D7) i fire påfølgende uker i en mengde av 5 injeksjoner per uke (mandag, tirsdag, onsdag, torsdag og fredag) i en dose på 2 0 mg/kg, og den første injeksjonen av adriamycin gjennomføres på den 14, dag etter poding {D14).i tre påfølgende uker i en mengde av 3 injeksjoner per uke (mandag, onsdag og fredag) i en dose på 5 mg/kg.
Resultatene som oppnås med hensyn til overlevelsestid for forbindelse 1 er gitt i tabell IV og V:
Disse resultater viser at koadministrering av forbindelse 1 med de cytotoksiske midler cyklofosfamid, etoposid eller doksorubicin, signifikant øker den gjennomsnittlige overlevelsestid for medianmusen fra de forskjellige grupper av mus som således er behandlet, i forhold til den gjennomsnittlige overlevelsestiden for medianmusen fra gruppen av kontrollmus. Videre er denne økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for medianmusen fra de forskjellige grupper av mus behandlet med disse koadministreringer signifikant lengre enn den som oppnås med behandlingene som involverer disse cytotoksiske midler anvendt alene.
Studiet av tumorveksten viste dessuten de etterfølgende resultater for forbindelse 1. Tabell VI som indikerer, i prosentandeler, reduksjonene (-} eller økningene ( + ) av områdene av HS-MXT-tumorene indusert med de forskjellige behandlinger 1, 2 og 3 i eksempel 1, sammenlignet med kontrollbetingelsen på den 31. dag etter tumorpodingen, dvs. etter 19 administreringer av forbindelse 1 og 8 administreringer av cyklofosfamid, anvendt i koadministrering eller på annen måte. På den 31. dag etter poding er 8 9. % av kontroll-dyrene fremdeles i live (dvs. 8 av 9 dyr).
Resultatene viser at koadministreringen av forbindelse 1 med cyklofosfamid induserer en svært signifikant reduksjon i veksten av HS-MXT-tumorene, som er større enn reduksjonen indusert ved behandlingene som involverer forbindelse 1 eller cyklofosfamid anvendt alene.
B - Forbindelse 21 eller CRL 8256
Et annet eksempel som vedrører forbindelse 21 anvendt alene eller i kombinasjon med etoposid.
Behandling 10
Forbindelse 21 administreres alene. Den første injeksjonen av produktet gjennomføres på den 7. dag etter poding (D7). i en mengde av 5 injeksjoner per uke (mandag, tirsdag, onsdag, torsdag og fredag) i fire påfølgende uker og i en dose på 40 mg/kg.
3ehandling 2 0
Etoposid (ETO) administreres alene. Den første injeksjonen av produktet gjennomføres på den 7. dag etter poding (D7) i en mengde av 3 injeksjoner per uke (mandag, onsdag og fredag) i tre påfølgende uker og i en dose på 10 mg/kg.
Behandling 3 0
Forbindelse 21 koadministreres med etoposid. I dette tilfellet gjennomføres den første injeksjonen av forbindelse 21 på den 7. dag etter poding (D7) i en mengde av 5 injeksjoner per uke (mandag, tirsdag, onsdag, torsdag og fredag) i fem påfølgende uker i en dose på 4 0 mg/kg, og den første injeksjonen av etoposid gjennomføres på den 7. dag etter poding (D7) i en mengde av 3 injeksjoner per uke (mandag, onsdag og fredag) i tre påfølgende uker i en dose på 10 mg/kg.
Tabell VII angir overlevelsestid-resultatene oppnådd med forbindelse 21.
Disse resultater viser at koadministreringen av forbindelse 21 med etoposid induserer en signifikant økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for medianmusen fra gruppen av mus som er behandlet på'den måten sammenlignet med den gjennomsnittlige overlevelsestid for medianmusen fra gruppen av kontrollmus. Videre er økningen i gjennomsnittlig overlevelsestid for medianmusen fra gruppen av mus behandlet med denne koadministreringen signifikant lengre enn det som oppnås med behandlinger som involverer dette 2-kinolon eller dette cytotoksiske middel anvendt alene.
4.2 Lymfom P 388:
4 til 6 uker gamle CDFl-mus podes med et stykke av P 3 88-tumor (fra en tumorbank som holdes i laboratoriet) subkutant inn i høyre side på dag.DO. For å være under betingelser som er nær opp til klinisk virkelighet ventet man inntil den 5. dag etter poding (D5) før man startet behandlingen. Grunnen til dette var at etter denne perioden var de subkutane P 388-tumorer palpable.
Som et eksempel er resultatene oppnådd med forbindelser 1 (CRL 8246) og 20 (CRL 8247),.alene eller i kombinasjon med vinkristin, gitt i det etterfølgende.
Behandling 1
Forbindelse 1 administreres alene. Den første injeksjonen av produktet gjennomføres på den 5. dag etter poding (D5) i en mengde av 5 injeksjoner per uke (mandag, tirsdag, onsdag, torsdag og fredag) i fem påfølgende uker og i en dose på
4 0 mg/kg.
Behandling 2
Forbindelse 20 administreres alene. Den første injeksjonen av produktet gjennomføres på den 5. dag etter poding (D5) i en mengde av 5 injeksjoner per uke {mandag, tirsdag, onsdag, torsdag og fredag) i fem påfølgende uker og i en dose på
4 0 mg/kg:
Behandling 3
Vinkristin (VCR) administreres alene. Den første injeksjonen av produktet gjennomføres på den 5. dag etter poding (D5) i en mengde av 3 injeksjoner per uke (mandag, onsdag og fredag) i tre påfølgende uker og i en dose på 0,63 mg/kg.
Behandling 4
Forbindelse 1 koadministreres med vinkristin. I dette tilfellet gjennomføres den første injeksjonen av forbindelse CRL8246 på den 5. dag etter poding (D5) i en mengde av 5 injeksjoner per uke (mandag, tirsdag, onsdag, torsdag og fredag) i fem påfølgende uker i en dose på 4 0 mg/kg, og den første injeksjonen av vinkristin gjennomføres på den 5. dag etter poding (D5) i en mengde av 3 injeksjoner per uke (mandag, onsdag og fredag) i tre påfølgende uker i en dose på 0,63 mg/kg.
Behandling 5
Forbindelse 2 0 koadministreres med vinkristin. I dette tilfellet gjennomføres den første injeksjonen av forbindelse CRL8247 på den 5. dag etter poding (D5) i en mengde av 5 injeksjoner per uke (mandag, tirsdag, onsdag,' torsdag og fredag) i fem påfølgende uker i en dose på 4 0 mg/kg, og den første injeksjonen av vinkristin gjennomføres på den 5. dag etter poding (D5) i en mengde av 3 injeksjoner per uke (mandag, onsdag og fredag) i tre påfølgende uker i en dose på 0,63 mg/kg.
Tabell IX viser de resultatene som er oppnådd med behandlinger l til 5 som nevnt i det foregående med hensyn til overlevelsestid for musene.'
Disse resultatene viser at koadministreringen av forbindelsene l og 20 med vinkristin gir en svært signifikant økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for medianmusen fra de forskjellige grupper av mus som er behandlet således, sammenlignet med den gjennomsnittlige overlevelsestid for medianmusen fra gruppen av kontrollmus. Videre er økningen i den gjennomsnittlige overlevelsestid for medianmusen fra de forskjellige grupper av mus behandlet med disse koadministreringer signifikant lengre enn det som oppnås med behandlinger som involverer disse to forbindelser 1 og 20 eller vinkristin anvendt alene.
Eksempler på metoden for anvendelse av forbindelsene med formler (I) og (Ia) i mono- eller polykjemoterapiprotokoller med cytotoksiske midler vil bli gitt i det etterfølgende. I disse protokoller vil forbindelsene med formler (I) og (Ia) for enkelhetens skyld omtales som "2-kinolon".
A. Faste tumorer
1/ Lungecancere
1.1 Ikke-småcellet (fremskredent stadium):
- til den anbefalte protokoll (T. Le Chevalier et al., J. Clin. Oncol. 1994, 12: 360-367) tilsettes intravenøse infusjoner av et 2-kinolon:
Denne kuren gjentas 8 ganger
1.2 Småcellet (fremskredent stadium):
- til den anbefalte protokoll CAV eller VAC (B.J. Roth et
i al., J. Clin. Oncol. 1992, 10: 282-291) tilsettes infusjoner av 2-kinolon:
Denne kuren gjentas 6 ganger hver 21. dag.
- Til den anbefalte Pt-E-protokoll (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992, 10: 282-291) tilsettes infusjoner av 2-kinolon:
Hver syklus gjentas hver 21. dag og kuren omfatter 6 sykluser.
• i
1.3 Ikke-småcellet bronkialcancer, lokalt fremskreden eller metastatisk:
• monokjemoterapi
kuren kan omfatte en gjentakelse av denne 4-ukers syklus. • gemcitabin/cisplatinkombinasjon
kuren omfatter gjentakelse av denne syklusen hver 21. dag.
2/ Brys tcancere
- CMF-protokoll -som auksiliær behandling for operérbar brystcancer (G. Bonnadonna et al., N. Engl. J. Med., 1976, 294: 405-410):
hver syklus gjentas hver 28. dag og kuren omfatter 6 sykluser - AC-protokoll (B. Fisher et al., J. Clin. Oncol., 1990, 8: 14 83-1496) som en auksiliær behandling:
hver syklus gjentas hver 21. dag og kuren omfatter 4 sykluser.
- Brystcancere med metastase:
i FAC-protokollen (A.U. Buzdar et al., Cancer 1981, 47: 2537-2542) og dens forskjellige tilpasninger, tilsettes infusjoner av 2-kinolon ifølge det etterfølgende (ikke-begrens-ende)skj erna: hver syklus gjenas hver .3. uke inntil en ny progresjon av sykdommen er diagnostisert. i CAF-protokollen (G. Falkson et al., Cancer 1985, 56; 219-224):
hver syklus repeteres hver 21. dag inntil ny progresjon av sykdommen er diagnostisert,
i CMF-protokollen:
denne syklusen gjentas hver 3. til 5. uke og kuren omfatter 6 sykluser.
i CMF-VP-protokollen
denne kuren gjentas hver 4. uke.
i FEC-protokollen:
Denne kuren gjentas hver 3. uke
i MMC-VBC-protokollen (C. Brambilla et al.r Tumori, 1989, 75: 141-144):
denne kuren gjentas hver 28. dag inntil en progresjon av sykdommen diagnostiseres. i NFL-protokollen {S.E. Jones et al., J.CLIN. Oncol. 1991, 9: 1736-1739) :
kuren omfatter 2 sykluser med et intervall på 21 dager og krever deretter evaluering.
Infusjonene av 2-kinolon kan også kombineres med behandling av brystcancer med metastaser når et taksoid anvendes, f. eks . :
med paklitaxel (P.A. Holmes et al., J. Nati. Cancer Inst. 1991, 83: 1797.1805) i behandlingen av formene med metastaser som kan være resistente mot antracykliner: denne syklusen gjentas hver 21 dag inntil en ny progresjon av sykdommen diagnostiseres. med docetaxel (CA. Hudis et al., J.Clin Oncol 1996, 14: 58-65), ved lokal fremskreden eller metastatisk brystcancer, som er resistent eller med tilbakefall etter cytotoksisk kjemoterapi (som har omfattet et antracyklin) eller med tilbakefall under en auksiliær behandling: denne syklusen gjentas hver 21. dag inntil en kur på to sykluser eller inntil en progresjon av sykdommen viser seg. i doseforsterkningsprotokoller som kombinerer en trans-plantasjon av autologe medullærceller og av stamceller fra perifert blod, for å konsolidere den primære behandling, for eksempel: -CPB-protokoll (W.P. Peters etel., J. Clin.Oncol. 1993, 11: 132-1143), hvor den intravenøse infusjonen av stamceller finner sted på dagene D_1, D0 og B1:
CTCb-protokoll (K. Antman et al., J. Clin. Oncol. 1992, 10: 102-110), hvor den intravenøse infusjon av stamceller finner sted på D0:
CTM-protokoll (L.E. Damon et al., J. Clin. Oncol. 1989, 7: 560-571 og I.C. Henderson et al., J. Cellular Biochem. 1994 (Suppl. 18B): 95) hvor den intravenøse infusjon av hematopoe-tiske stamceller finner sted på D0.
3/ Gynekologiske cancere
3.1 Ovariecancer:
for behandlingen av ovariecarcinomer, særlig metastatiske: i.) PAC-protokoll {G.A. Omura et al., J. Clin. Oncol. 1989, 7: 4 57-465): infusjonen av 2-kinoloner administreres i henhold til det etterfølgende skjema: denne suklusen gjentas hver 21. til 28. dag og kuren omfatter 8 sykluser. ±1) Altretaminprotokoll ifølge A. Marietta et al. (Gynecol. Oncol. 1990, 36: 93-96):
kuren omfatter 2 sykluser med et intervall på 2 8 dager. ii) Paklitaxelprotokoll: 2-kinolonene kan tilsettes til paklitaxelprotokollen som beskrevet av W.P. McGuire et al., (Ann. Intern. Med. 1989, 111: 273-279):
kuren omfatter to av disse sykluser med et intervall på 28 dager (med evaluering på slutten).
for behandling av metastatiske og refraktære ovarie-karsinomer kan 2-kinolonene tilsettes til den sekundære protokoll, basert på topotecan:
kuren omfatter to sykluser med et intervall på 21 dager (med evaluering på slutten) ifølge A.P. Kudelka et al. (J. Clin. Oncol. 1996, 14: 1552-1557).
3.2 Trofoblaste tumorer:
i lavrisikopasienter kan 2-kinolonene kombineres med den protokoll som er beskrevet av H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987, 3: 36-44):
3 . 3 Uterincancere:
2-kinolonene kan også kombineres med CAV- (eller VAC-) protokollen ifølge det etterfølgende skjema:
kuren omfatter gjentakelse av denne sylusen hver 21. dag.
i FAP-protokollen
kuren omfatter gjentakelse av denne syklusen hver 21. eller 2 8. dag.
4/ Testikkelcancere
2-kinolonene kan også kombineres med testikkelcancer-protokoller:
BEP-protokoll:
kuren omfatter 3 sykluser og med én syklus hver 21. dag.
5/ Blærecancere
2-kinolonene kan kombineres med CISCA2- (også kjent som PAC-)protokollen:
syklusen gjentas hver 3. uke.
i MVAC-protokollen (ifølge C.N. Sternberg et al., J. Uroi. 1988, 139: 461-469):
denne syklusen gjentas hver 4. til 5. uke i minimun 2 sykluser.
6/ Nasofaryngeal karsinomer/ hode- og halscancere 2-kinolonene kan også kombineres med polykjemoterapiprotokoller anvendt i behandlingene av disse cancere:
6.1 Nasofaryngealcancere:
ABVD-protokoll:
kuren omfatter l til 6 syluser gjentatt i en mengde av 1 syklus hver 4. uke.
6 .2 Hode- og nakkecancere med metastaser:
i Pt-FU-protokollen (f.eks.: for faryngealcancere): ifølge DVAL studiegruppen (New. Engl. J.M. 1991, 324: 1685-1690):
kuren omfatter to sykluser i en mengde av l syklus hver 3. uke.
7/ Mykvev sarkomer
2-kinolonene kan innføres i en protokoll slik som CYVADIC-protokollen:
i henhold til H.M. Pinedo et al. (Cancer 1984, 53: 1825):
kuren omfatter gjentakelse av denne syklusen hver 4. uker, og først i 2 sykluser.
8/ Hormon- refraktær prostatacancer med metastaser
I VBL-estramustinprotokollen ifølge G.R.Hudis et al. (J. Clin. Oncol. 1992, 10: 1754-1761):
en behandlingsyklus varer 6 uker og etterfølges av et intervall på 2 uker uten behandling.
9/ Germinalcellecancere
i) For tumorer med gunstige prognoser:
Pt-E-protokoll ifølge G.J. Bosl et al. (J. Clin. Oncol. 1988, 6: 1231-1238) :
kuren omfatter 4 sykluser i en mengde av l syklus hver 21. og 2 8. dag.
ii) For tumorer med metastaser:
PEB-protokoll ifølge S.D. Williams et al. (N.Eng. J. Med 1987, 316: 1435-1440):
kuren omfatter 4 sykluser i en mengde på 1 syklus hver 21. dag.
10/ Hyrecancere
Metastatiske renale karsinomer: 2-kinolonene kan innføres i protokollen beskrevet av M.J. Wilkinson et al. (Cancer 1993, 71: 3601-3604) :
kuren omfatter to sykluser med et intervall på 2 8 dager.
Nefroblastom: 2-kinolonene kan innføres i DAVE-protokollen:
en mengde av en syklus hver 3. til 4. uke.
11/ Cancere i fordøyelseskanalen
11.1 Øsofageal cancere:
2-kinolonene kan innføres i FAP-protokollen i henhold til:
Denne syklus repeteres hver 3. til 4. uke.
11.2 Magecancere:
i gastriske karcinomer som er fremskredne og/eller med metastaser: EAP-protokoll (ifølge P. Preusser et al., J. Clin. Oncol. 1989, 7 : 1310) :
i en mengde av 1 syklus hver 2 8. dag.
FAMtx-protokoll: ifølge J.A. Wils et al. (J. Clin. Oncol. 1991, 89: 827):
kuren omfatter først to sykluser med et intervall på 28 dager. i visse pasienter kan denne protokoll eller varianter derav (hvor epirubicin erstatter doksorubicin) anvendes i henhold til det etterfølgende skjema:
12/ Kolrektal cancere
2-kinolonene kan innføres i FU-Levamisol auksiliær behandlingsprotokollen for kolorektal cancer (ifølge C.G. Moertel et al., N. Eng. J. Med. 1990, 322: 352):
behandlingen i bolus med 5-FU gjentas hver uke etter induksjonsfasen D1- D5, i 52 uker, behandlingen med et 2-kinolon gjentas med samme rytme, på bolus 5-FU-dagen og deretter på de 2 følgende dager. for behandlingen av colorektal cancer, som er resistent: mot behandling med 5-fluoruracil {5-FU) og med metastaser: -ifølge M.L. Rothenberg et al. (J. Clin. Oncol. 1997, 14: 1128-1135):
kuren omfatter to sykluser med et intervall på 42 dager.
13/ Karposis sarkomer
2-kinolonene kan kombineres med de to protokoller ved anvendelse av antracykliner utformet som liposomer:
i) protokoll beskrevet av P.S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995, 13: 996-1003) og CA. Presant et al. (Lancet 1993, 341: 1242-1243):
kuren omfatter to sykuluser som gjentas med et intervall på 2 8 dager før evaluering av virkningene.
i i) protokol ifølge M. Harrison et al. (J. Clin. Oncol. 1995, 13: 914-920):
kuren omfatter to sykluser som gjentas med et intervall på 2 8 dager før evaluering av virkningene.
14/ Metastatiske melanomer
2-kinolonene kan også innlemmes i kombinasjonsprotokoller for å behandle metastatiske malgine melanomer: DTIC/TAM-protokoll: ifølge G. Cocconi et al. (N. Eng. J. Med. 1992, 327: 516), kuren omfatter gjentagelse av 4 sykluser i en mengde av l syklus hver 21. dag ifølge det etterfølgende skjema:
kuren omfatter 4 sykluser i en mengde av 1 syklus hver 21. dag.
15/ Nevroendokrint carcinom
2-kinoloner kan kombineres med protokollen beskrevet, av C.G. Moertel et al. (Cancer 1991, 68: 227):
Pt-E-protokoll:
kuren omfatter to sykluser som gjentas hver 28. dag.
16/ Pankreas cancer
Fremskreden pankreas adenokarsinom: 2-kinolonene kan kombineres med behandlingen med gemcitabin, ifølge protokollen til M. Moore et al. (Proe. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995, 14: 473) :
B. Onko- hematologi
1/ Akutte voksne leukemier
1.1 Akutt lymfoblastisk leukemi
l.l.l. Linker-protokoll
2-kinolonene kan tilsettes til Linker-protokoll-induksjonskjemoterapi og konsolidasjonskjemoterapi (se CA. Linker et al. Blood 1987, 69: 1242-1248 og CA. Linker et al. Blood 1991, 78: 2814-2822) i henhold til de etterfølgende skjemaer:
i) Induksjonskjemoterapi:
ii) Konsolidasjonskjemoterapi (regime A): konsolidasjonskuren A omfatter 4 påfølgende sykluser som dem beskrevet over = sykluser 1, 3, 5 og 7. i i i) Konsolidasjonskjemoterapi (regimer B og C); regimene som beskrevet i det etterfølgende svarer til konsolidasjonssykluser 2, 4, 6 og 8 (regime B) og 9 (regime C) , beskrevet av CA. Linker et al.:
1.1.2. Hoelzer-protokoll
Produktene ifølge oppfinnelse kan tilsettes til de cytotoksiske midler i denne polykjemoterapi-protokoll (D. Hoelzer et al., Blood 1984, 64: 38-47, D. Hoelzer et al.,
Blood 1988, 71: 123-131) i henhold til det etterfølgende skj erna:
i) Induksjonskjemoterapi/fase 1:
ii) Induksjonskjemoterapi/fase 2:
Fase 2 i induksjonen kan gjennomføres som følger: iii) Re-induksjonskjemoterapi/fase 1: iv) Re-induksjonskjemoterapi/fase 2:
1.2. Akutt myeloid leukemier:
1.2.1. Behandling av voksne i en hvilken som helst alder. 2-kinolonene kan tilsettes, i henhold til det etterfølgende skjema, til behandlingen som innlemmer standarddosen av cytarabin beskrevet tidligere av R.O. Dilleman et al. (Blood, 1991, 78: 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990, 4: 177-183) og P.H. Wiernik et al. (Blood 1992,, 79: 313-319):
1.2.2. Behandling av voksne som er under 6 0 år.
i) Induksj onskj emoterapi:
Denne induksjonssyklus innlemmer administrering av cytarabin i høy dose i henhold til det etterfølgende skjema:
(for å redusere risikoen for C.N.S, toksisitet, i tilfellet av renal insuffisiens, innstill doseringen av cytarabin inntil kreatininclearence) i henhold til L.E. Damon et al.
(Leukemia 1994, 8: 535-541), G.L. Phillips et al. (Blood 1991, 77: 1429-1435) og G. Smith et al. (J. Clin. Oncol. 1997, 15: 833-839).
ii) Konsolidasjonskjemoterapi:
Syklusen som beskrevet i det etterfølgende vil gjentas 8 ganger, i en mengde av 1 syklus hver 4. til 6. uke (ifølge R.J. Mayer et al., N. Engl J. Med. 1994, 331: 896-903): iii) Konsolidasjonskjemoterapi (med sterk dose av cytarabin): Syklusen sosm beskrevet i det etterfølgende må gjentas to ganger og er egnet i henhold til G.L. Phillips et al. (Blood 1991, 77: 1429-1435), S.N. Wolff et al. (J. Clin. Oncol. 1989, 7:1260-1267), RJ. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 1994, 331: 896-903) :
1.2.3. Behandling av voksne som er 60 år eller mere.
Substansene ifølge oppfinnelsen kan tilsettes til konsolida-sjonskjemoterapiprotokoller som angitt i det etterfølgende: i) ifølge R.O. Dilman et al. (Blood 1991, 78: 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990, 4: 177-183), p.H. Wiernik et al. (1992, 79: 313-319): ii) Ifølge R.J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194, 331: 896-903):
lii) I henhold til CA. Linker et al. (Blood 1993, 81: 311-318), N. Chao et al. (Blood 1993, 81: 319-323) og A.M. Yeager et al. (N. Eng. J. Med. 1986, 315: 145-147): Denne protokoll omfatter en autolog benmargstransplantasjon (utført på dag D0) : iv) I tilfellet av HLA-kompatibel allogen benmargstransplantasjon, følge: P.J. Tutscha et al. Blood 1987, 70: 1382-1388, F.R. Applebaum et al., Ann. Int. Med. 1984, ioi: 581-588 :
2/ Kroniske adulte leukemier
2 .1 Kronisk myeloid leukemi
I myeloblastfasen kan 2-kinolonene tilsettes til HU-Mith-behandlingen beskrevet av CA. Koller et al. {N. Engl. J. med. 1986, 315: 1433-1438):
2.2. Kronisk lymfocyttisk leukemi
2.2.1 FCG-CLL protokoll
2-kinolonene kan tilsettes til de "pulsede klorambucil" kombinasjonene som beskrevet av E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991, 5 (Suppl.) 93-96) og av FCGCLL (Blood 1990, 75: 1422-1425):
2.2.2 Fludarabin-CdA protokoll
I henhold til H.G. Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991, 9: 175-188), M.J. Keating et al. (Blood 1989, 74: 19-25/J. Clin. Oncol. 1991, 9: 44-49) og A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995, 13: 570-574):
3/ Lyrnfoproliferative sykdommer
3.1 Hodgkin's sykdom
2-kinolonene kan innlemmes i polykjemoterapiprotokollene som vanligvis anvendes for å behandle Hodgkins lyrnfom:
3.1.1 AVDB protokoll
Ifølge G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979, 2: 217-226) og G.P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993, 327: 1478-1484) :
kuren omfatter 6 til 8 sykluser i en mengde av 1 syklus hver 2 8. dag.
3.1.2 MOPP/ABVD protokoll
I henhold til G. Bonnadonna et al. (Ann. Intern. Med. 1986, 104: 739-746) og G.P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993, 327: 1478-1484):
MOPP-protokollen bør alterneres med ABVD protokollen (cf. § 3.1.1) hver 28. dag og kuren omfatter 6 sykluser:
3.1.3 Stanford V protokoll
Ifølge N.L. Bartlett et al. (J. Clin. Oncol. 1995, 13: 1080-1088):
kuren omfatter 3 sykluser i en mengde av 1 syklus hver 28. dag.
3.1.4 EVA protokoll
I henhold til G.P. Canellos et al. (Proe. Am. Soc. Clin. Oncol.- 1991, 10: 273) :
kuren omfatter 6 sykluser i en mengde av 1 syklus hver 28. dag.
3.1.5 B-CAVe protokoll
Ifølge W.G. Harker et al. (Ann. Intern, Med. 1984, loi: 440-446) :
kuren omfatter 8 sykluser i en mengde av 1 syklus hver 28. dag.
3.2. Ikke-Hodgkins lyrnforner
3.2.1. Med liten grad av malignitet
i)- CVP protokoll
I henhold til CM. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972, 76: 227-234) og.C.S. Portlock et al. (Blood 1976, 47: 747-756) denne syklus gjentas hver 21. dag opp til maksimal respons.
ii)- I-COPA protokoll
I henhold til R.V. Smalley et al. (N. Eng. J. Med. 1992, 327: 1336-1341):
kuren omfatter 8 til 10 sykluser i en mengde av 1 syklus hver 2 8. dag.
ili) - Fludarabin-CdA protokoll
I henhold til til P. Solol-Celigny et al. (Blood 1994, 84 (Suppl. 1): 383a), H. Hoeschster et al., (Blood 1994, 84 (Suppl l): 564a) og A.C. Kay (J. Clin. Oncol. 1992, 10: 371-377) for fludarin repeteres hver syklus hver 28. dag, for cladribin repeteres hver syklus hver 35. dag.
3.2.2. Med en mellomgrad av malignitet
i) - CHOP eller CNOP protokoll
Ifølge EM McKelvey et al. (Cancer 1976, 38: 1484-1493), J.O. Armitage et al. (J. Clin. Oncol. 1984, 2: 898-902), S. Paulovsky et al. (Ann. Oncol. 1992, 3: 205-209)
for CHOP protokollen.
Miktoksantron (N) kan anvendes for å erstatte (CNOP protokoll) doksorubicin i pasienter som er over 60 år gamle (dose: 12 mg/m<2> som i.v. bolus på dag 1 i hver syklus).
Kuren med CHOP eller CNOP protokollen omfatter 6 til 8 sykluser i en mengde av 1 syklus hver 21 dag.
ii)- MACOP-B protokoll
Ifølge P. Klimo et al. (Ann. Intern. Med 1985, 102: 596-602) og I.A. Cooper et al. (J. Clin. Oncol. 1994, 12: 769-778)
denne behandlingsprotokoll strekker seg over 12 uker og svarer til 1 syklus.
iii)- VACOP-B protokoll
Ifølge J.M. Connors et al. (Proe. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990, 9: 254) :
hver syklus varer 12 uker.
iv)- m-BACOD/M-BACOD protokoll
Ifølge M.A. Shipp et al. (Ann. Int. Med. 1986, 140: 757-765) og A.T. Skarin et al. (J. Clin. Oncol. 1983, 1: 91-98):
kuren omfatter 10 sykluser i en mengde av 1 syklus hver 21 ■ dag.
v)- ProMACE/CytaBOM protokoll
Ifølge D.L. Longo et al. (J. Clin. Oncol. 1991, 9: 25-38):
kuren omfatter 6 til 8 sykluser i en mengde av l syklus hver 14. dag.
3.2.3. Med en lav eller mellomgrad av malignitet
i)- ESHAP redningsprotokoll
I tilfellet av et tilbakefall eller av en svikt i den første type behandling, i henhold til W.S. Velasquez et al.
(J. Clin. Oncol. 1994, 12: 1169-1176):
kuren omfatter 6 sykluser i en mengde av 1 syklus hver 28. dag.
ii)- MINE redningsprotokoll
I tilfellet av et tilbakefall eller en svikt i den første behandlingsprosedyre, i henhold til F. Cabanillas et al.
(Semin. Oncol. 1990, 17 {suppl. 10): 28-33):
denne syklus gjentas hver 21. dag.
3.3. Ikke-Hodgkins lyrnfomer: Burkitfs lyrnfom, små-celle
lyrnfom, lyrnfoblast lyrnfom
3.3.1. Magrath protokoll
Produktene i overensstemmelse med oppfinnelsenn kan kombineres med Magrath protokollene i henhold til de etter-følgende skj emaer:
i)- syklus 1
ifølge I.T. Magrath et al. (Blood 1984, 63: 1102-1111):
ii)- Sykluser 2 til 15
Ifølge I.T. Magrath et al. (1984), også:
kuren omfatter 14 sykluser i en mengde av 1 syklus hver 28. dag.
3.4 Wa Idens trom1 s makroglobulinemi
3.4.1 CVP protokoll
Ifølge CVP protokollen beskrevet av M.A. Dimopoulous et al.
(Blood 1994, 83: 1452-1459) og C.S. Portlock et al. (Blood 1976, 47: 747-756) :
kuren fortsettes på ubestemt tid (1 syklus hver 21. dag).
3.4.2 Fludarabin-CdA protokoll
I henhold til H.M. Kantarjian et al. (Blood 1990, 75: 1928-1931) og M.A. Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993,
188: 195-198) :
kuren omfatter 6 til 12 sykluser med et intervall på 2 8 dager i tilfellet av fludarabin og 2 sykluser med et intervall på 28 dager også i tilfellet av cladribin.
3.5 Multippel myelom
3.5.1 MP protokoll
Ifølge R Alexanian et al. (JAMA 1969, 208: 1680-1685), A. Belch et al. (Br. J. Cancer 198, 57:' 94.99) og F. Mandelli et al. (N. Engl. J. Med. 1990, 322: 1430-1434):
kuren omfatter minst 12 sykluser i en mengde av l syklus hver 4. til 6. uke.
3.5.2 VAD protokoll
Ifølge B. Barlogie et al. (N. Engl. J. Med. 1984, 310: 1353-1356) :
3.5.3 MP-interferon a-protokoll
Ifølge 0. Osterborg et al. (Blood 1993, 81: 1428-1434):
kuren omfatter den ubestemte repetisjon av denne syklusen i en mengde av 1 syklus hver 42. dag.
3.5.4 VCAP eller VBAP protokoll
Ifølge S.E. Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983, 1:453-461):
VCAP protokoll:
VBAP protokoll: cyklofosfamidet erstattes med karmustin (BCNU), idet resten er identisk:
C. TUMORER I BARN - Pediatrisk onkologi
Isoflavonene kan også være innlemmet i polykjemoterapiprotokoller for å behandle pediatriske tumorer for å forbedre antitumor-effektiviteten mens man samtidig reduserer alvorligheten av bivirkningene i kraft av virkningen på rekrutteringen og mobliseringen av de klonogene celler og i kraft av muligheten til å redusere de aktive doser.
1/ Ewings sarkom/primitiv nevroektodermal tumor
2-kinolonene kan innføres i VCR-Doxo-CY-Ifos-Mesna-E-protokollen (E.D. Berger et al., J. Clin. Oncol. 1990, 8: 1514-1524, W.R". Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992, 10: 1737-1742) :
kuren omfatter 6 til 10 av disse sykluser avhengig av den opprinnelige alvorlighet av sarkomen og av responsutslag.
2/ Akutt pediatrisk lyrnfoblastleukemi
2.1. Induksjonskjemoterapi (dager D1-D30)
2-kinolonenen kan tilsettes til de rekommanderte protokoller (P.S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993, 11: 2234-2242, J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993, 11: 2234-2242, J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993, 11: 839-849, V.J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994, 12: 1939-1945):
avhengig av resultatet av benmargsundersøkelsen, finner overføring til konsolidasjonsfasen sted på dag 28 i behandlingsprotokollen.
2 .2 Konsolidasjon/vedlikeholds-kjemoterapi
2-kinolonene kan innføres i vedlikeholdsprotokollen (P.S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993, 11: 2234-2242, J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993, 11: 839-849, V.J. Land et al.-, J. Clin. Oncol. 1994, 12: 1939-1945) i henhold til det etterfølgende skjema:
3/ Akutt pediatrisk myeloid leukemi
2-kinolonene tilsettes induksjons- og konsolidasjons/- vedlikeholdsprotokollene i henhold til de etterfølgende skjema: '
3.1. Induksjonskjemoterapi
I henhold til Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991, 9: 572-580, M.E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994, 12: 127-135, R.J. Wells et al., J. Clin. Oncol. 1994, 12: 2367-2377):
denne suklus gjentas fra D28
3.2. Konsolidasjon/vedlikeholdskjemoterapi I henhold til Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991, 9: 572-580, M.E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol.-1994, 12: 127-135, R.J. Wells et al., J. Clin. Oncol. 1994, 12: 2367-2377):
4/ Pediatrisk Hodgkins sykdom
2-kinolonene kan tilsettes til MOPP-ABVD-protokollen ifølge E.A. Gehan et al., {Cancer 1990, 65: 1429-1437), S.P. Hunger et.al. (J. Clin. Oncol. 1994, 12: 2160-2166) og M.M. Hudson et al. { J. Clin. Oncol. 1993, 11: 100-108):
denne syklus bør gjentas 6 ganger i en mengde av en syklus hver 8. uke, idet kuren omfatter 6 sykluser.
Dersom et autologt benmargstranspplantat (auto-graft) ordineres, kan CVB-protokollen beskrevet av R. Chopra et al.
(Blood 1993, 81: 1137-1145), C. Wheeler et al. (J. Clin. Oncol. 1990, 8: 648-656) og R.J. Jones et al (J. Clin. Oncol. 1990, 8: 527-537) anvendes i henhold til det etterfølgende skjema {allograften finner sted på D0) :
5/ Pediatrisk lyrnfoblastlymfom
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også kombineres med induksjonskjemoterapiprotokollene {A.T. Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989, 7: 92-99, C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992, 20: 105-113 og A. Reiter et al., J. Clin. Oncol. 1995, 13: 359-372) og vedlikeholdskjemoterapiprotokollene:
5.1. Induksj onskj emoterapi
5.2 Vedlikeholds*jemoterapi:
i henhold til det etterfølgende skjema:
Kuren omfatter 10 sykluser.
6/ Pediatrisk nevroblastom
Den anbefalte polykjemoterapiprotokoll Doxo-E-Cy-Pt er tilpasset fra R.P. Castleberry et el. (J. Clin. Oncol. 1992, 10: 1299-1304), A. Garaventa et al. (J. Clin. Oncol. 1993, 11: 1770-1779) og D.C. West et al. (J. Clin. Oncol. 1992, 11: 84-90):
evalueringen av den terapeutiske respons gjennomføres etter 9 uker for å bestemme fremgangsmåten: kirurgisk reseksjon, radioterapi eller ny kjemoterapi.
7/ Pediatrisk osteosarkom
2-kinolonene kan tilsettes til Doxo-Pt-Mtx-Lcv-protokollen som beskrevet av M Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990, 8: 1988-1897), P.A. Meyers (J. Clin. Oncol. 1992, 10: 5-15) og V.H.C. Bramwell et al. (J. Clin. Oncol. 1992, 10: 1579-1591):
8/ Pediatrisk rabdomyosarkom
Vcr-Dact-CY-Mesna-protokollen (H. Maurer et al., Cancer 1993, 71: 1904-1922 og L.R. Mandell et al., Oncology 1993, 7: 71-
83) kan inkludere den intravenøse infusjonen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i henhold til det etterfølgende skjema:
På slutten av 9-ukers behandlingen bør effektiviteten evalueres for å bestemme oppfølgingsbehandling (kirurgi, radioterapi, fortsatt kjemoterapi).
9/ Wilms tumor i barn
Vcr-Dact-protokollen som beskrevet av G.J. CAngio et al.
(Cancer 1989, 64: 349-360) og D.M. Green et al. (J. Clin. Oncol. 1993, 11: 91-95):
denne protokoll startet etter den kirurgiske reseksjon.
I tilfellet av autologe benmargstransplantater (autograft), ifølge A. Garaventar et al. (Med. Pediatr. Oncol. 1994; 22: 11-14), kan E-Thio-Cy-protokollen modifiseres som følger:
Benmargstransplantasjon finner sted på dag D0>
Claims (24)
1. Anvendelse av en forbindelse valgt fra forbindelser med formler:
hvor: X er valgt fra =0, =S og =N-NH-R7, hvor R7 er en fenylgruppe eller pyridylgruppe, R-l, R2, R3 og ,R4 er uavhengig av hverandre valgt fra H, OH, en C1~ C4 alkylgruppe, en Cx-C4 alkoksygruppe og en -OC0-R8-gruppe, hvor R8 er en C-l-C^ alkylgruppe, idet minst én av substituentene R^ R2, R3 eller R4 er annet enn H, og R2 og R3 kan sammen danne en metylendioksygruppe, R5 er en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert fra 1 til 3 ganger med grupper valgt fra H, OH, en C^ C^ alkoksygruppe, en -OCORg-gruppe, en fenyl ( C^ C^ alkoksy) -gruppe-, en -0->S02-R'8-gruppe hvor R'a er en C1- Ci alkylgruppe eller en CF3-gruppe, R6 er valgt fra H, en CirC4 alkylgruppe, en -C0-R9-gruppe og en - A-R10-gruppe, R6a er valgt fra en Cz-C4 alkylgruppe, en -C0-R9-gruppe og en - A-R10 -gruppe, R9 er en ' CX- CA alkylgruppe, A er en C.,_-C4 alkylengruppe, R10 er en tetrazolgruppe, CN-gruppen, en -COORxl-gruppe, en -CON<R>12R13-gruppe, en NR14<R>15<->gruppe og en -C0R1S-gruppe, Rllt Ri2'<R>i3'<R>i4' Ris °9 Ri6 er uavhengig valgt fra et hydrogenatom, en Cx-C4 alkylgruppe og en fenyl (C1-C4 alkyl)-gruppe, R4 og R6 kan også sammen danne en - CO-CH2-CH2-gruppe for fremstilling av en medisin for å interferere med dannelsen av klonogene celler i tumorer under en behandling av disse tumorer med minst ett cytotoksisk middel.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor forbindelsen er en forbindelse med formel (I) hvor: R-l er en C^-C^ alkoksygruppe,
R2 et hydrogenatom,
R3 er en C1-C4 alkoksygruppe,
R4 er et hydrogenatom.
3. Anvendelse som angitt i krav 2, hvor forbindelsen er en forbindelse med formel (I) hvor: R5 er en 4-(C1-C4 alkoksy)fenylgruppe.
4. Anvendelse som angitt i krav 3, hvor: R-l er en metoksygruppe,
R3 er en metoksygruppe, og
R5 er en 4-metoksyfenylgruppe.
5. Anvendelse som angitt i krav 4, hvor forbindelsen er 5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-l,2-dihydro-2-kinolinon.
6. Anvendelse som angitt i krav 4, hvor forbindelsen er 3-[5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-okso-1,2-dihydro-l-kinolinyl]propannitril.
7. Anvendelse som angitt i krav 4 hvor forbindelsen er i-[2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)etyl]-5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-l,2-dihydro-2-kinolinon.
8. Anvendelse som angitt i krav 4, hvor forbindelsen er N,N-dietyl-3-[5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-okso-l,2-d ihydro-1-kino1iny1]propanamid.
9. Farmasøytisk preparat med aktivitet på proliferasjonen av klonogene celler i tumorer,
karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse valgt fra- forbindelsene med formler:
hvor:
X er valgt fra =0, =S og =N-NH-R7, hvor R7 er en fenylgruppe eller pyridylgruppe,
R1# R2, R3 og R4 er uavhengig av hverandre valgt fra H, OH, en C1-C4 alkylgruppe, en C^ C^ alkoksygruppe og en -0C0-R8-gruppe, hvor R8 er en C-^- C^ alkylgruppe, idet minst én av substituentene Rx, R2, R3 eller R4 er annet enn H, og R2 og R3 kan sammen danne en metylendioksygruppe,
R5 er en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert fra l til 3 ganger med grupper valgt fra H, OH, en CL-C4 alkoksygruppe, en -0C0RB-gruppe, en fenyl (C-l-^ alkoksy)-gruppe, en -0-S02-R'a-gruppe hvor R'e er en C^-C^ alkylgruppe eller en CF3-gruppe,
R6 er valgt fra H, en Cx-C4 alkylgruppe, en - CO-R9-gruppe og en - A-R10-gruppe,
R6a er valgt fra en -C0-R9-gruppe og en -A-R10-gruppe,
R9 er en Cx-C4 alkylgruppe,
A er en Ca-C4 alkylengruppe,
R10 er en tetrazolgruppe, CN-gruppen, en -C00R1:L-gruppe, en - C0NR12<R>13-gruppe, en N<R>14Rl5-gruppe og en -C0R16-gruppe, RX1, Ri2'<R>i3'<R>i4' Ris °9<R>i6 er uavhengig valgt fra et hydrogenatom, en Cx-C4 alkylgruppe og en fenyl (C1-C4 alkyl)-gruppe,
R4°9 R6 *~an sammen også danne en - CO-CH2-CH2-gruppe.
10.Preparat som angitt i krav 9,
karakterisert ved at forbindelsen er en forbindelse med formel (I) hvor: -R2 er en C1-C4 alkoksygruppe, -R2 et hydrogenatom,
R3 er en C1-C4 alkoksygruppe,
R4 er et hydrogenatom.
11. Preparat som angitt i krav 10, karakterisert ved at forbindelsen er en forbindelse med formel (I) hvor: R5 er en 4-(C^-C^ alkoksy) fenylgruppe.
12. Preparat som angitt i krav 11, karakterisert ved at forbindelsen er en forbindelse med formel (I), Rx er en metoksygruppe, R3 er en metoksygruppe og R5 er en 4-metoksyfenylgruppe.
13. Preparat som angitt i krav 12, karakterisert ved at forbindelsen er 5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-l,2-dihydro-2-kinolinon.
14 . Preparat som angitt i krav 12, karakterisert ved at forbindelsen er 3-[5, 7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-okso-l,2-dihydro-l-kinolinyl]propannitril.
"15. Preparat som angitt i krav 12, karakterisert ved at forbindelsen er 1-[2-(1H-1,2,3, 4-tetrazol-5-yl)etyl]-5, 7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolonon.
16. Preparat som angitt i krav 12, karakterisert ved at forbindelsen er N, N-dietyl-3-[5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-okso-l,2-dihydro-l-kinolinyl]propanamid.
17. Forbindelser,
karakterisert ved at de har formler:
hvor:
X er valgt fra =0, =S og =N-NH-R7, hvor R7 er en fenylgruppe eller pyridylgruppe,
R1( R2, R3 og R4 er uavhengig av hverandre valgt fra H, OH, en Cj_-C4 alkylgruppe, en C^^ alkoksygruppe og en -0C0-R8-gruppe, hvor R8 er en C-l-^ alkylgruppe, idet minst én av substituentene Rx, R2, R3 eller R4 er annet enn H, og R2 og R3 kan sammen danne en metylendioksygruppe,
R5 er en fenylgruppe substituert fra 1 til 3 ganger med grupper valgt fra H, OH, en Cx-C4 alkoksygruppe, en -0C0R8-gruppe, en fenyl (C^-C^ alkoksy)-gruppe, en -0-S02-R'e-gruppe hvor R'8 er en C^- C^ alkylgruppe eller en CF3-gruppe,
R6 er valgt fra H, en C^-C^ alkylgruppe, en -C0-Rg-gruppe og en -A-R10-gruppe,
R6a er valgt fra en - CO-R9-gruppe og en -A-R10-gruppe,
R9 er en C.l-C4 alkylgruppe,
A er en C^ C^ alkylengruppe,
R10 er en tetrazolgruppe, CN-gruppen, en - C00RX1-gruppe,' en - C0N<R>12<R>13-gruppe, en N<R>14R15-gruppe og en -C0R16-gruppe, Rllf <R>i2'<R>i3' Ri4' Ri5 oa Rie er uavhengig valgt fra et hydrogenatom, en C±- CA alkylgruppe og en fenyl {C1-C4 alkyl) - gruppe,
R4 og R6 kan også sammen danne en -CO-CH2-CH2-gruppe,
med utelukkelse av de forbindelser hvor X = 0, R6 = H og 2 av substituentene R1( R2, R3 og R4 er OH eller 0CH3
18. Forbindelse som angitt i krav 17, karakterisert ved at den er 3-[5, 7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-okso-l,2-dihydro-l-kinolinyl]propannitril.
19. Forbindelse som angitt i krav 17, karakterisert ved at den er 1- [2- (1J~-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)etyl]-5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-2-kinolinon.
20. Forbindelse som angitt i krav 17, karakterisert ved at den er N,N-dietyl-3-[5,7-dimetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-2-okso-l,2-dihydro-l-kinolinyl]propanamid.
21. Forbindelser,
karakterisert ved at de har formelen:
hvor:
X er valgt fra =0, =S og =N-NH-R7, hvor R7 er en fenylgruppe eller pyridylgruppe,
R1, R2, R3 og R4 er uavhengig av hverandre valgt fra H, OH, en C1- Ci alkylgruppe, en C1-C4 alkoksygruppe og en -0C0-R8-gruppe, hvor R8 er en C^-C^ alkylgruppe, idet minst én av substituentene R^, R2, R3 eller R4 er annet enn H, og R2 og R3 kan sammen danne en metylendioksygruppe,
R5 er en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert 1 til 3 ganger med grupper valgt fra H, OH, en C^-C"^ alkoksygruppe, én -OCORe-gruppe, en fenyl (C^-C^ alkoksy)-gruppe, en -0-S02-R'8-gruppe hvor R'8 er en C^-C^ alkylgruppe eller en CF3-gruppe,
R6 er valgt fra en -A-R1(j-gruppe,
A er en C^ C^ alkylengruppe,
<R>10 er en tetrazolgruppe, CN-gruppen, en -C00RL1-gruppe, en -CON<R>12<R>13-gruppe, en N<R>14<R>15-gruppe og en -C0R1S-gruppe, Rlx, <R>12, <R>13, <R>14, <R>15 og R16 er uavhengig valgt fra et hydrogenatom, en C1-C4 alkylgruppe og en fényl (Cx-C4 alkyl)-gruppe,
22. Forbindelser,
karakterisert ved at de har formelen:
hvor:
R1# R2, R3 og R4 er uavhengig av hverandre valgt fra H, OH, en Cx-C4 alkylgruppe, en C1- Ci alkoksygruppe og en -OC0-R8-gruppe, hvor R8 er en C^^ alkylgruppe, idet minst én av substituentene R-^ R2, R3 eller R4 er annet enn H, og R2 og R3 kan sammen danne en metylendioksygruppe,
R5 er en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert l til 3 ganger med grupper valgt fra H, OH, en Cx-C4 alkoksygruppe, en -OCOR8-gruppe, en fenyl [ C1- C4 alkoksy)-gruppe, en -0-S02-R'8-gruppe hvor R'8 er en Cx-C4 alkylgruppe eller en CF3-gruppe,
R6a er valgt fra en -CO-R9-gruppe og en -A-R10-gruppe,
R9 er en Cx-C4 alkylgruppe,
A er en CZ- CA alkylengruppe,
R10 er en tetrazolgruppe, CN-gruppen, en -COOR^-gruppe, en -CON<R>12R13-gruppe, en N<R>14<R>15-gruppe og en -COR16-gruppe, RX1, R12, <R>13, <R>14, R15 og R16 er uavhengig valgt fra et hydrogenatom, en C1-C4 alkylgruppe og en fenyl (C1-C4 alkyl)-gruppe.
23. Forbindelse som angitt i krav 17, karakterisert ved atR6er valgt fra en C1-C4 alkylgruppe, en -CO-Rg gruppe og en -A-R10 gruppe,
R9 er som definert i krav 17,
R10 er valgt fra en tetrazolylgruppe, CN gruppen, en gruppe -C00R1:L, en gruppe -N<R>i4<R>LS og en gruppe -COR16,
<R>12 er en fenyl (C1-C4 alkyl) gruppe,
R12'<R>i3'<R>i4' Ris °9 Rie er uavhengig valgt fra et hydrogenatom, en C^^ alkylgruppe og en fenyl (C1-C4 alkyl) gruppe.
24. Farmasøytisk preparat med aktivitet på proliferasjonen av klonogene celler på tumorer,
karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse valgt fra forbindelsene som er angitt i hvilket som helst av kravene 17 og 23.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9809060A FR2781218B1 (fr) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones |
PCT/FR1999/001716 WO2000003990A1 (fr) | 1998-07-15 | 1999-07-13 | Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20010228D0 NO20010228D0 (no) | 2001-01-12 |
NO20010228L NO20010228L (no) | 2001-03-15 |
NO319771B1 true NO319771B1 (no) | 2005-09-12 |
Family
ID=9528650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20010228A NO319771B1 (no) | 1998-07-15 | 2001-01-12 | Kinolonforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytiske preparater inneholdende de samme. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6593342B1 (no) |
EP (1) | EP1097138B1 (no) |
JP (1) | JP2002520394A (no) |
KR (1) | KR20010071859A (no) |
CN (1) | CN1195740C (no) |
AT (1) | ATE312080T1 (no) |
AU (1) | AU766282B2 (no) |
BR (1) | BR9912073A (no) |
CA (1) | CA2337115A1 (no) |
CZ (1) | CZ2001148A3 (no) |
DE (1) | DE69931925D1 (no) |
EA (1) | EA003933B1 (no) |
FR (1) | FR2781218B1 (no) |
HU (1) | HUP0103507A3 (no) |
IL (1) | IL140437A0 (no) |
NO (1) | NO319771B1 (no) |
NZ (1) | NZ509076A (no) |
PL (1) | PL345550A1 (no) |
SK (1) | SK162001A3 (no) |
TR (1) | TR200100075T2 (no) |
WO (1) | WO2000003990A1 (no) |
ZA (1) | ZA200100235B (no) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001293233A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-13 | Chiron Corporation | Aza heterocyclic derivatives and their therapeutic use |
EP1650203B1 (en) | 2000-09-11 | 2008-02-20 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Process of preparation of benzimidazol-2-yl quinolinone derivatives |
FR2813791B1 (fr) | 2000-09-14 | 2004-03-12 | Lafon Labor | Utilisation de 2- et 4-quinolones pour inhiber la neo-proliferation intimale |
AU2003288899B2 (en) | 2002-08-23 | 2009-09-03 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Benzimidazole quinolinones and uses thereof |
BR0316229A (pt) | 2002-11-13 | 2005-10-04 | Chiron Corp | Métodos de tratamento de câncer e métodos relacionados |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
US7960548B2 (en) * | 2005-04-29 | 2011-06-14 | The Ohio State University Research Foundation | Keratinocyte growth factor receptor—tyrosine specific inhibitors for the prevention of cancer metastatis |
JP5545925B2 (ja) | 2005-05-17 | 2014-07-09 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環化合物の合成方法 |
US20090048276A1 (en) * | 2006-01-30 | 2009-02-19 | Goulet Mark T | Inhibitors of Fatty Acid Synthase (Fas) |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
EP1860104A1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-11-28 | Aptanomics | Anti-proliferative compounds deriving from a 3-aryl-coumarine or 3-aryl-quinolin-2-one and uses thereof |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
CN101801951B (zh) | 2007-09-14 | 2013-11-13 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
EP2200985B1 (en) | 2007-09-14 | 2011-07-13 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
ES2330495B1 (es) * | 2007-11-07 | 2010-09-20 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Titular Al 51%) | Inhibidores de la enzima o6-alquilguanina-adn-metil-transferasa para el tratamiento del cancer. |
ES2439291T3 (es) | 2008-09-02 | 2014-01-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
MX2011011962A (es) | 2009-05-12 | 2012-02-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2). |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
ME01573B (me) | 2009-05-12 | 2014-09-20 | Addex Pharma Sa | DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA |
AU2011328195B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-02 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
CN103242231B (zh) * | 2013-05-21 | 2015-10-28 | 天津青松华药医药有限公司 | 喹啉类衍生物及其制备方法与应用 |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
PL3096790T3 (pl) | 2014-01-21 | 2020-01-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie |
KR20200036063A (ko) | 2014-01-21 | 2020-04-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
MX2018007361A (es) | 2015-12-17 | 2019-05-16 | Biokine Therapeutics Ltd | Moléculas pequeñas para inhibir la actividad de quimiocinas, la actividad de una cinasa y/o el crecimiento de células cancerosas. |
EP3390378B1 (en) | 2015-12-17 | 2022-03-30 | AlonBio Ltd. | Small molecules against cancer |
KR101879992B1 (ko) * | 2016-07-29 | 2018-07-19 | 국립암센터 | c-Myc/Max/DNA 복합체 형성을 억제하는 화합물 |
CN114096524A (zh) | 2019-05-15 | 2022-02-25 | 阿龙拜欧有限公司 | 用于治疗癌症、抑制趋化因子活性和/或诱导细胞死亡的小分子 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2249217A1 (de) * | 1972-10-07 | 1974-04-18 | Hoechst Ag | Verfahren zum faerben von synthetischen fasermaterialien aus organischen loesemitteln |
EP0024638A1 (en) * | 1979-08-30 | 1981-03-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Substituted quinolinone-alkanecarboxylic acids, their preparation, and medicaments containing them |
GB9125515D0 (en) * | 1991-11-29 | 1992-01-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU4780793A (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-14 | Genelabs Technologies, Inc. | 2-aryl-4-quinolones as antitumor compounds |
ES2088822B1 (es) * | 1994-02-24 | 1997-08-01 | Univ Madrid Complutense | Nuevos derivados antraquinonicos con actividad antitumoral y sus aplicaciones. |
US5726184A (en) * | 1995-05-19 | 1998-03-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tetralin compounds with improved MDR activity |
-
1998
- 1998-07-15 FR FR9809060A patent/FR2781218B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-13 HU HU0103507A patent/HUP0103507A3/hu unknown
- 1999-07-13 NZ NZ509076A patent/NZ509076A/en unknown
- 1999-07-13 US US09/743,766 patent/US6593342B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-13 AT AT99931343T patent/ATE312080T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-13 TR TR2001/00075T patent/TR200100075T2/xx unknown
- 1999-07-13 IL IL14043799A patent/IL140437A0/xx unknown
- 1999-07-13 CZ CZ2001148A patent/CZ2001148A3/cs unknown
- 1999-07-13 AU AU47891/99A patent/AU766282B2/en not_active Ceased
- 1999-07-13 DE DE69931925T patent/DE69931925D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-13 EA EA200100139A patent/EA003933B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-13 KR KR1020017000476A patent/KR20010071859A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-13 BR BR9912073-9A patent/BR9912073A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-13 SK SK16-2001A patent/SK162001A3/sk unknown
- 1999-07-13 CN CNB998085820A patent/CN1195740C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-13 PL PL99345550A patent/PL345550A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-13 JP JP2000560097A patent/JP2002520394A/ja active Pending
- 1999-07-13 CA CA002337115A patent/CA2337115A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-13 EP EP99931343A patent/EP1097138B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-13 WO PCT/FR1999/001716 patent/WO2000003990A1/fr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-09 ZA ZA200100235A patent/ZA200100235B/en unknown
- 2001-01-12 NO NO20010228A patent/NO319771B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2000003990A1 (fr) | 2000-01-27 |
NO20010228D0 (no) | 2001-01-12 |
EA200100139A1 (ru) | 2001-06-25 |
EP1097138B1 (fr) | 2005-12-07 |
IL140437A0 (en) | 2002-02-10 |
SK162001A3 (en) | 2002-04-04 |
CN1309639A (zh) | 2001-08-22 |
PL345550A1 (en) | 2001-12-17 |
EA003933B1 (ru) | 2003-10-30 |
CN1195740C (zh) | 2005-04-06 |
DE69931925D1 (de) | 2006-07-27 |
CA2337115A1 (en) | 2000-01-27 |
US6593342B1 (en) | 2003-07-15 |
NO20010228L (no) | 2001-03-15 |
ATE312080T1 (de) | 2005-12-15 |
JP2002520394A (ja) | 2002-07-09 |
BR9912073A (pt) | 2001-04-10 |
NZ509076A (en) | 2003-10-31 |
ZA200100235B (en) | 2002-01-09 |
EP1097138A1 (fr) | 2001-05-09 |
AU4789199A (en) | 2000-02-07 |
FR2781218A1 (fr) | 2000-01-21 |
HUP0103507A2 (hu) | 2002-02-28 |
KR20010071859A (ko) | 2001-07-31 |
FR2781218B1 (fr) | 2001-09-07 |
AU766282B2 (en) | 2003-10-16 |
TR200100075T2 (tr) | 2001-08-21 |
CZ2001148A3 (cs) | 2001-12-12 |
HUP0103507A3 (en) | 2002-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO319771B1 (no) | Kinolonforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytiske preparater inneholdende de samme. | |
KR101546693B1 (ko) | 치환된 퀴놀린 화합물 및 그 사용 방법 | |
KR101157206B1 (ko) | 피리딘 및 퀴놀린 유도체 | |
CN103102342B (zh) | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 | |
WO2014180182A1 (zh) | [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物,其制备方法或其在医药上的应用 | |
CN103547567B (zh) | 具有锌结合部分的刺猬蛋白拮抗剂 | |
TW202214570A (zh) | 硝羥喹啉衍生物及其製備方法和用途 | |
WO2004063330A2 (en) | (2-carboxamido) (3-amino) thiophene compounds | |
JP5464609B2 (ja) | チューブリン重合阻害剤としてのキナゾリノン誘導体 | |
EP3911417B1 (en) | Heterocyclic nlrp3 modulators , for use in the treatment of cancer | |
Zeng et al. | Selective stabilization of multiple promoter G-quadruplex DNA by using 2-phenyl-1H-imidazole-based tanshinone IIA derivatives and their potential suppressing function in the metastatic breast cancer | |
US6645983B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising 4-quinolones for treating cancers | |
WO2020150116A1 (en) | Nlrp3 modulators | |
Chen et al. | XB596, a promising bis-naphthalimide anti-cancer agent | |
CN104059062A (zh) | 含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物及其应用 | |
SG173454A1 (en) | Methods to treat cancer | |
CN107056754B (zh) | 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂 | |
JP2021516699A (ja) | β−グルクロニダーゼを選択的に阻害し、薬物治療誘発性下痢に関連する副作用を緩和する化合物、組成物、及び方法 | |
CN102219745B (zh) | 2-芳基取代苯并咪唑类衍生物及其制备方法与应用 | |
MXPA01000393A (en) | Pharmaceutical compositions comprising 2-quinolones | |
EP1433789A1 (en) | Pyrrolopyrazines and their use as selective apoptosis inducers | |
WO2021046220A1 (en) | Compounds and methods for treating cancer | |
WO2021046178A1 (en) | Compounds and methods for treating cancer | |
WO2014057511A1 (en) | Use of emicorons as selective inducers of damage to the telomere dna | |
MXPA01000389A (en) | Therapeutic composition based on flavonoids for use in the treatment of tumours with cytotoxic agents |