EA003933B1 - Способ лечения рака, фармацевтические композиции, содержащие 2-хинолоны - Google Patents

Способ лечения рака, фармацевтические композиции, содержащие 2-хинолоны Download PDF

Info

Publication number
EA003933B1
EA003933B1 EA200100139A EA200100139A EA003933B1 EA 003933 B1 EA003933 B1 EA 003933B1 EA 200100139 A EA200100139 A EA 200100139A EA 200100139 A EA200100139 A EA 200100139A EA 003933 B1 EA003933 B1 EA 003933B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
phenyl
alkyl
groups
Prior art date
Application number
EA200100139A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100139A1 (ru
Inventor
Бенуа Жозеф
Франсис Дарро
Жераль Гийоме
Роберт Кисс
Арман Фридман
Original Assignee
Лаборатуар Л. Лафон
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лаборатуар Л. Лафон filed Critical Лаборатуар Л. Лафон
Publication of EA200100139A1 publication Critical patent/EA200100139A1/ru
Publication of EA003933B1 publication Critical patent/EA003933B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Предложены фармацевтическая композиция, воздействующая на пролифирацию клоногенных клеток в опухолях, содержащая эффективное количество 2-хинолонов или их производных, и способ лечения рака, включающий введение эффективного количества противоопухолевого агента, выбранного из цитотоксических агентов, и эффективного количества 2-хинолонов или их производных.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим 2-хинолоны или их производные, а также к области химии новых производных хинолинов.
Уровень техники
В ЕР-А-0024638 уже было раскрыто терапевтическое применение некоторых 2хинолонов для увеличения синтеза глюкозы. В νθ-Α-93/11115 было раскрыто применение 2хинолонов, в особенности замещенных в 7 положении хлором, в качестве агонистов ΝΜΑрецептора. Дополнительно в \νθ-Α-94/02145 было раскрыто применение 2-арил-4-хинолонов в качестве противоопухолевых агентов.
Раковые заболевания представляют собой расстройство соматических генов, в ходе которого усиливаются генетические дисфункции, по мере того, как развивается процесс роста опухоли от состояния предракового повреждения до злокачественной трансформации, раковая опухоль становится метастатической и часто - устойчивой к цитотоксическим лекарственным средствам.
Несмотря на значительные усилия, которые прилагаются во всех развитых странах, в частности, в ходе экспериментальных и клинических исследовательских программ, смертность от различных раковых заболеваний (твердых опухолей и гематологических неоплазий) остается недопустимо высокой. Во многих странах раковые заболевания являются второй по счету из наиболее распространенных причин смерти после сердечно-сосудистых заболеваний.
Среди вновь диагностированных раковых заболеваний распределение между твердыми опухолями и гематологическими неоплазиями (костного мозга, крови, лимфатической системы) показывает, что 9 из 10 раковых заболеваний представляют собой твердые опухоли. В противоположность картине, которая наблюдается в гематологической онкологии (успешное лечение от 40 до 90% раковых заболеваний клеток крови), лишь небольшое число запущенных или распространенных твердых опухолей поддается одному химиотерапевтическому лечению. Частично по этой причине возросла общая смертность от раковых заболеваний в США с 1973 по 1992 г.
К сожалению, нельзя однозначно утверждать, что эту тенденцию можно изменить только за счет появления наряду с существующим арсеналом химиотерапевтических средств новых противоопухолевых лекарственных препаратов, таких как таксаны (паклитаксель и доцетаксель), которые препятствуют образованию микротрубочек (XV.Р. МеОшге с1 а1., Ат. 1п1сгп. Меб., 1989), ингибиторы топоизомеразы I, являющиеся производными камптотецина (топотекан и иринотекан), винорелбин (новый алка лоид, выделенный из барвинка), гемцитабин (новый цитотоксический антиметаболит), ралтитрексед (ингибитор тимидилат синтетазы) и милтефозин (первый представитель семейства алкиллизофосфолипидов). Эти лекарственные препараты добавляют или в ходе первичного курса лечения, или повторного курса лечения к лекарственным средствам, специфическая активность которых в настоящее время хорошо изучена, таким как доксорубицин, цисплатин, винкристин, метотрексат и 5-фторурацил.
Причиной одной из наиболее сложных насущных проблем противораковой химиотерапии является тот факт, что многие популяции злокачественных клеток проявляют значительную устойчивость к существующим цитотоксическим препаратам. Обычно такая ситуация является результатом существования генов устойчивости ко многим веществам или частоты генетических мутаций в определенных видах опухолей. Таким образом, лечение раковых заболеваний требует новых подходов, дополняющих те, которые используются в настоящее время, предназначенных для более успешной борьбы с разрастанием и гетерогенностью множества опухолей и приобретением устойчивости ко многим цитотоксическим препаратам.
Некоторые среди этих новых подходов уже кажутся обнадеживающими. К ним относятся индукция апоптоза, ингибирование развития в опухоли кровеносных сосудов и метастатических процессов, не говоря о генной терапии и иммунотерапии.
Сущность изобретения
Авторов изобретения заинтересовал другой подход. Поставленная цель состояла в том, чтобы сделать популяцию опухолевых клеток более чувствительной к стандартным противораковым способам лечения для достижения двойной выгоды:
1) повышения цитотоксической активности и, следовательно, эффективности и
2) снижения частоты и тяжести некоторых побочных эффектов путем снижения дозы, которое могло бы последовать за вызванным повышением противоопухолевой эффективности.
Эта стратегия лежит в основе открытия композиций, способных вызывать весьма значительное повышение цитотоксической активности испытанных противораковых лекарственных средств. Эти композиции обладают способностью как стимулировать выздоровление клоногенных клеток в опухоли, таким образом делая их более чувствительными к обычному лечению цитотоксическими агентами, так и ингибировать пролиферацию клоногенных клеток, таким образом внося вклад в регрессию опухоли.
Раскрытие сущности изобретения
Таким образом, объектом настоящего изобретения является применение соединений, формулы которых приведены ниже, при лече нии раковых заболеваний с помощью по меньшей мере одного противоопухолевого агента, выбранного из цитотоксических агентов, соединения, обладающего активностью в отношении пролиферации клоногенных клеток в опухолях, причем соединения выбирают из соединений формулы
к, Τ'
/К5
1 1 ω и II 1 (1а)
< 1 ι I N 0
Кб К4
где Х выбирают из =0, =8 и =Ν-ΝΗ-Κ.-. а Впредставляет собой фенильную или пиридильную группу,
Вь В2, В3 и В4 независимо друг от друга выбирают из Н, ОН, С1-С4алкильной группы, С1-С4алкоксигруппы, группы -0С0-В8, а В8 представляет собой С1-С4алкильную группу, и сахаридного производного, причем по меньшей мере один из заместителей В1, В2, В3 и В4 является иным, чем Н, и В2 и В3 вместе могут образовывать метилендиоксигруппу,
В5 представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из Н, ОН, С1-С4алкоксигруппы, группы -0С0-В8, фенил(С1-С4алкокси) группы, группы -0-802-В8', а В8' представляет собой С1-С4алкильную группу или группу СЕ3, и сахаридного производного,
В6 выбирают из Н, С1-С4алкильной группы, группы -С0-В9 и группы -Л-Вю, й6а выбирают из С1-С4алкильной группы, группы -С0-В9 и группы -А-В10,
В9 является С1 -С4алкильной группой,
А является С1-С4алкиленовой группой,
В10 выбирают из 5- или 6-членных гетероциклических групп, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, СN группы, группы -С00В11, -С0ХВ12В13, группы -ХВ14В15 и группы -С0В16,
В11, В12, В13, В14, В15 и В16 независимо выбирают из атома водорода, С1-С4алкильной группы и фенил(С1-С4алкильной) группы,
В4 и В6 вместе могут также образовывать группу -СО-СН2-СН2-.
Цитотоксические агенты могут применяться в обычных дозах, и в этом случае улучшается их эффективность, или в меньших дозах, определяемых возрастанием противоопухолевой эффективности.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения используется соединение, представляющее собой соединение формулы (I), в котором
В1 представляет собой С1-С4алкоксигруппу,
В2 представляет собой атом водорода,
В3 представляет собой С1-С4алкоксигруппу,
В4 представляет собой атом водорода, и, в особенности, соединение формулы (I), в котором
В5 представляет собой 4-(С1-С4алкокси) фенильную группу, и наиболее предпочтительно соединение формулы (I), в котором
В1 представляет собой метоксигруппу, В3 представляет собой метоксигруппу и
В5 представляет собой 4-метоксифенильную группу.
Также было обнаружено, что, по крайней мере, часть соединений формулы (I) сами по себе проявляют противоопухолевую активность.
Объектом настоящего изобретения также является композиция, обладающая активностью в отношении пролиферации клоногенных клеток в опухолях, которая препятствует размножению клоногенных клеток или путем стимулирования пролиферации и выздоровления, или путем ингибирования пролиферации и содержит эффективное количество соединения формулы
где Х выбирают из =0, =8 и =№№Н-В7, а Впредставляет собой фенильную или пиридильную группу,
В1, В2, В3 и В4 независимо друг от друга выбирают из Н, ОН, С1-С4алкильной группы, С1-С4алкоксигруппы, группы -0С0-В8, а В8 представляет собой С^С4алкильную группу, и сахаридного производного, причем по меньшей мере один из заместителей В1, В2, В3 и В4 является иным, чем Н, и В2 и В3 вместе могут образовывать метилендиоксигруппу,
В5 представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из Н, ОН, С1-С4алкоксигруппы, группы -0С0-В8, фенил(С1-С4алкокси) группы, группы -0-802-В8', а В8' представляет собой С1-С4алкильную группу или группу СТ3, и сахаридного производного,
В6 выбирают из Н, С1-С4алкильной группы, группы -С0-В9 и группы -А-В10,
В6а выбирают из С1-С4алкильной группы, группы -С0-В9 и группы -А-В10,
В9 является С1-С4алкильной группой,
А является С1-С4алкиленовой группой,
В10 выбирают из 5- или 6-членных гетероциклических групп, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, СN группы, группы -С00В11, -С0ХВ12В13, группы -ХВ14В15 и группы -С0В16,
В11, В12, В13, В14, В15 и В16 независимо выбирают из атома водорода, С1-С4алкильной группы и фенил(С1-С4алкильной) группы,
В4 и В6 вместе могут также образовывать группу -СО-СН2-СН2-.
Также объектом настоящего изобретения являются новые соединения, а именно соединения формулы
где Х выбирают из =0, =8 и =Ν-ΝΗ-Κ7, а К7 представляет собой фенильную или пиридильную группу,
Κι, К2, Я3 и К4 независимо друг от друга выбирают из Н, ОН, С1-С4алкильной группы, С1-С4алкоксигруппы, группы -0С0-К8, а К8 представляет собой С-С4алкильную группу, и сахаридного производного, причем по меньшей мере один из заместителей К1, К2, К3 и Κ4 является иным, чем Н, и К2 и К3 вместе могут образовывать метилендиоксигруппу,
К5 представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из Н, ОН, С1-С4алкоксигруппы, группы -0С0-К8, фенил(С1-С4алкокси) группы, группы -0-802-К8', а К8' представляет собой С1-С4алкильную группу или группу СТ3, и сахаридного производного,
К6 выбирают из Н, С1-С4алкильной группы, группы -С0-К9 и группы -Α-Κ10,
К6а выбирают из С1-С4алкильной группы, группы -С0-К9 и группы -Α-Κ10,
К9 является С1 -С4алкильной группой, А является С1-С4алкиленовой группой,
К10 выбирают из 5- или 6-членных гетероциклических групп, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, СN группы, группы -С00К11, -С0ХК12К13, группы -ΝΚ14Κ15 и группы -С0К16,
Кп, К12, К13, К14, К15 и Κ16 независимо выбирают из атома водорода, С1-С4алкильной группы и фенил(С1-С4алкильной) группы,
К4 и К6 вместе могут также образовывать группу -СО-СН2-СН2-, за исключением соединений, в которых Х=0, К5=Н и два заместителя из К1, К2, К3 и К4 представляют собой ОН или ОСН3.
При химиотерапевтическом лечении раковых заболеваний цитотоксическими агентами соединения формул (I) и (1а) можно вводить в начале химиотерапевтического лечения как сразу, так и через несколько дней после начала лечения (например, в течение от 5 до 7 дней), и в зависимости от схемы химиотерапии в начале каждого лечебного цикла (например, в течение от 2 до 5 дней) по ходу каждого курса лечения.
Соединения формул (I) и (1а) преимущественно вводят путем вливания (как правило, в течение от 1 до 3 ч) дозы от 5 до 50 мг/кг/день или до 2000 мг/м2/день.
Для достижения максимального эффекта в отношении воспроизводства (ингибирования или стимуляции) клоногенных клеток, соединения формул (I) и (1а) следует вводить таким об разом, чтобы их концентрация в тканях была настолько высокой, насколько это возможно предусмотреть.
При лечении острых фаз предпочтительным является внутривенный путь введения с использованием готовых к употреблению инфузионных растворов (в пакетах, бутылках и т.д.), предназначенных для введения без каких-либо модификаций путем внутривенного вливания при помощи инфузионной линии с рекомендованной скоростью;
лиофилизатов, которые следует растворить перед внутривенным вливанием при помощи фармацевтических растворов, известных специалистам в данной области;
в поддерживающих методах лечения также можно предусмотреть пероральный путь, когда химиотерапии благоприятствует пероральное введение цитостатических агентов. В этом случае можно использовать пастилки (для перорального или подъязычного всасывания), таблетки с немедленным или отсроченным высвобождением действующего начала, пероральные растворы, суспензии, гранулы, гелевые капсулы и т. д.
Цитотоксические агенты можно выбирать из:
ί) интеркалирующих агентов, в частности, доксорубицина (адриамицина), даунорубицина, эпирубицина, идарубицина, зорубицина, акларубицина, пирарубицина, акридина, митоксантрона, актиномицина Ό, ацетата эптилиния;
ίί) алкилирующих агентов, выбранных из производных платины (цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина);
ш) соединений, выбранных из других групп алкилирующих агентов
- циклофосфамида, ифосфамида, хлорметрина, мелфалана, хлорамбуцила, эстрамустина,
- бусульфана, митомицина С,
- нитрозомочевин: ВСИЛ (кармустина), ССМ..' (ломустина), фотемустина, стрептозоцина,
- триазинов или их производных: прокарбазина, дакарбазина,
- пипобромана,
- этилениминов: алтретамина, триэтилентиофосфорамида, ίν) соединений, выбранных из других групп антиметаболических агентов
- антифолических агентов: метотрексата, ралтитрекседа,
- антипиримидиновых агентов: 5-фторурацила (5-РИ), цитарбина (Ага-С),
- гидроксимочевины,
- антипуриновых агентов: пуринэтола, тиогуанина, пентостатина, кларибина,
- цитотоксических индукторов синтеза нуклеозидов: гемцитабина;
ν) соединений, выбранных из других групп тубулин-аффинных агентов
- винка-алкалоидов, которые разрушают митотическое веретено: винкристина, винбластина, виндезина, навелбина,
- агентов, которые блокируют деполимеризацию митотического веретена: паклитакселя, доцетакселя,
- агентов, которые вызывают расщепление ДНК путем ингибирования топоизомеразы II: этопозида, тенипозида,
- ингибиторов топоизомеразы I, которые вызывают расщепление ДНК: топотекана, иринотекана;
νί) агентов для разделения или фрагментации ДНК, таких как блеомицин;
νίί) одного из следующих соединений: пликамицина, Ь-аспарагиназы, митогуазона, дакарбазина;
νίίί) противоракового гестагенного стероида: медроксипрогестерона, мегестрола;
ίχ) противоракового эстрогенного стероида: диэтилстильбэстрола; тетранатрий фосфэстрола;
х) антиэстрогенного агента: тамоксифена, дролоксифена, ралоксифена, аминоглутетимида;
х1) стероидного антиандрогенного агента (например, ципротерона) или нестероидного антиандрогенного агента (флутамида, нилутамида).
В частности, соединения формул (I) и (1а) могут сочетаться со всеми основными методами лечения цитотоксическими агентами, использующимися в полихимиотерапии твердых опухолей, такими как доксорубицин, алкилирующие агенты: оксазофорины (циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил, мелфалан), нитрозомочевины, митомицин С, антиметаболиты, такие как метотрексат, 5РИ, Ага-С, капцитабин, агенты, взаимодействующие с тубулином: винка-алкалоиды (винкристин, винбластин, виндезин, навелбин), таксоиды (паклитаксель, доцетаксель), производные эпиподофиллотоксина (этопозид, тенипозид), блеомицин, ингибиторы топоизомеразы I: топотекан, иринотекан.
Аналогично, соединения формул (I) и Да) могут сочетаться с основными методами лечения цитотоксическими агентами, использующимися в онкогематологии для лечения раковых заболеваний крови:
- болезни Ходжкина: циклофосфамид, мехлоретамин, хлорамбуцил, мелфалан, ифосфамид, этопозид, доксорубицин, даунорубицин;
- острых лейкемий: метотрексат, 6- меркаптопурин, цитарабин, винбластин, винкристин, доксорубицин, даунорубицин, Ьаспарагиназа;
- злокачественных лимфом, не относящихся к типу Ходжкина: мехлоретамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид, метотрексат, цитарабин, винбластин, винкристин, этопозид, доксорубицин, даунорубицин, кармустин, ломустин, цисплатин;
- хронических лимфоидных лейкемий: мехлоретамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид.
Как правило, соединения формулы (I) можно получить в соответствии со следующими схемами реакций.
Схема 2
В качестве алкилирующего реагента можно использовать реагент типа ХК6, в котором Х=Ь Вг или С1.
В одном из вариантов для присоединения группы К6 = СН2-СН2-К (соответствующей группе -А-К10, определенной выше) можно использовать соединение СН2=СН-К.
Схема 3
Схема 4
Щ Не Щ Не г
НгТТЫНЯт
Щ Ре ΝΗ^_ °7
В дополнение можно превратить некото рые или все алкоксигруппы в гидроксильные группы в соответствии с известными методами.
Аналогично гидроксильные группы могут быть превращены в сложноэфирные или сульфонатные в соответствии с известными методами.
Аналогично можно превратить группу -АСООКц, в которой К.ц представляет собой алкильную или фенилалкильную группу, в группу -А-СООН, и превратить группу -А-СООН в группу -А-СОХКАА; в соответствии с известными методами.
Соединения, в которых Кд и К, образуют группу -СО-СН2-СН2-, могут быть получены путем циклизации соединения, в котором Кд = Н и Кб = -СН2-СН2-СООН.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1. 5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-2-хинолинон (соединение 1).
а) Х-(3,5-Диметоксифенил)-2-(Д-метоксифенил)ацетамид (соединение 2).
500 мг (3,3 ммоль) 3,5-диметоксианилина растворяют в толуоле (7 мл) в атмосфере азота при 0°С. К среде по каплям добавляют раствор д-метоксифенилацетил хлорида (0,5 мл, 3,3 ммоль) в 5 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и затем гидролизуют холодным раствором гидрокарбоната натрия. Двухфазную систему энергично перемешивают 30 мин и затем органическую фазу собирают. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают. Полученный остаток кристаллизуют из петролейного эфира, выход составил 810 мг (82%) соединения 2.
т.пл. 135-137°С (толуол)
ИК (КВг) η 3292, 1658, 1615 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 3.66 (с, 2Н, СН2), 3.74 (с, 6Н, ОСН3), 3.82 (с, 3Н, ОСН3), 6.20 (т, 1Н, 1 = 2.2 Гц, Наг), 6.62-6.66 (м, 2Н, Н1Аг), 6.95 (д, 2Н, 1 = 7.5 Гц, НАг), (уширенный с, 1Н, ΝΗ), 7.23 (д, 2Н, 1 = 7.5 Гц, Нак).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 44.0, 55.3,
55.4 (2), 96.7, 97.9 (2), 114.4 (2), 126.2, 130.7 (2),
139.4, 159.0, 161.0(2), 169.5.
М8 (ионный пучок): 302 (М+1)+30
Ъ) 2-Хлор-5,7-диметокси-3-(4-метоксифенил)-1,2-дигидрохинолин (соединение 3).
0,31мл (4,0 ммоль, 1,5 эквивалентов) Ν,Νдиметилформамида добавляют по каплям к 1,75 мл (20,0 ммоль, 7,5 экв.) РОС13 в атмосфере азота при -30°С. Раствор перемешивают 15 мин при -30°С с последующим добавлением 810 мг амида 2 (2,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры при перемешивании и затем нагревают при 75°С в течение 2,5 ч. В конце реакции образовавшийся раствор выливают на колотый лед, нейтрализуют 30% водным раствором аммиака и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над М§8Од и затем упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент: 3/7 ЕЮАс/РЕ), выход составил 270 мг (30%) соединения 3.
т.пл. 156-157°С (толуол) 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 3.87 (с, 3Н, ОСН3), 3.93 (с, 3Н, ОСН3), 3.95 (с, 3Н, ОСН3), 6.52 (д, 1Н, 1=2.0 Гц, Наг), 6.97-7.01 (м, 3Н, Наг),
6.95 (д, 2Н, 1 = 8.7 Гц, НАг), 8.35 (с, 1Н, Щг).
13С ЯМР (62.9 МГц, СИС13): д 55.3, 55.7,
55.8, 98.6, 98.9, 113.6 (2), 115.8, 125.9, 130.5, 131.0 (2), 133.8, 149.0, 150.5, 156.0, 159.4, 162.1.
М8 (ионный пучок): м/з 330 (М+1)+, 332 (М+3)+.
с) 5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-1,2дигидро-2-хинолинон (соединение 1).
(СКЕ8246)
Соединение 3 (250 мг, 0,76 ммоль), растворенное в уксусной кислоте (1,2 мл, 26,25 ммоль на ммоль 3) и воде (0,04 мл, 2,77 ммоль на ммоль 3), нагревают с обратным холодильником 3 ч. Уксусную кислоту удаляют упариванием. Полученный остаток переносят в воду, нейтрализуют 25% раствором гидроксида натрия и, наконец, экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, эта операция вызывает кристаллизацию целевого продукта. Кристаллы, полученные таким образом, отфильтровывают, выход составил 200 мг (85%) соединения 1. Общий выход синтеза, проведенного для получения соединения 1, составляет 21%.
т.пл. 254-255°С (ЕЮАс)
ИК (КВг) η 1664, 1628, 1573, 1518 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, ИМ8О-Й6): д 3.78 (с, 3Н, ОСН3), 3.81 (с, 3Н, ОСН3), 3.89 (с, 3Н, ОСН3), 6.35 (д, 1Н, 1 = 2.0 Гц, На) - 6.45 (д, 1Н, 1 = 2.0 Гц, Наг), 6.95 (д. 2Н, 1 = 7.5 Гц, На), 7.66 (д, 2Н, 1 = 7.5 Гц, Наг), 7.96 (с, 1Н, На), 11.76 (уширенный с, 1Н, ХН).
13С ЯМР (62.90 МГц, ИМ8О=Й6): ά 55.1,
55.4, 55.9, 90.0, 93.0, 104.6, 113.3 (2), 126.5, 129.0, 129.6 (2), 130.2, 140.5, 156.6, 158.7, 161.5, 161.9.
МС (ионный пучок): м/з 312 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С18Н17ХО4: С, 69.44; Н, 5.50; Ν, 4.50.
Найдено: С, 69.29; Н, 5.40; Ν, 4.55.
Пример 2. 5,7-Диметокси-3-(4-гидроксифенил)-1,2-дигидро-2-хинолинон (соединение 4).
530 мг (1,70 ммоль) соединения 1 растворяют в 15 мл уксусной кислоты в инертной атмосфере. Коммерчески доступный раствор 48% НВг в воде (2,65 мл) добавляют по каплям (экзотермическая реакция) к реакционной смеси. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником при перемешивании 5 ч. После охлаждения, реакционную смесь разбавляют водой и затем нейтрализуют 10% раствором гидроксида натрия (рН = 6-7). Продукт экстрагируют дихлорметаном (дважды). Органическую фазу сушат над Μ§804 и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент: 9/1 СН2С12/СН3ОН), выход составил 175 мг (35%) соединения 4.
т.пл. 275-276°С (ЕЮАс)
ИК (КВг) η 1628, 1604, 1558, 1518 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, ΏΜ80-ά6): д 3.80 (с, 3Н, 0СН3), 3.89 (с. 3Н, 0СН3), 6.35 (д, 1Н, I =
2.5 Гц, НАг) 6.43 (д, 1Н, I = 2.5 Гц, НАг), 6.78 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, НА), 7.55 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, НА)-
7.92 (с, 1Н, НА), 9.48 (с, 1Н, ОН), 11.72 (уширенный с, 1Н, ИН) 13С ЯМР (62.90 МГц, ΏΜ80-ά6): д 55.4,
55.9, 90.0, 93.0, 104.7, 114.8 (2), 126.9, 127.4,
129.6, 129.8 (2), 140.4, 156.6, 156.9, 161.6, 161.8
МС (ионный пучок): м/з 298 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С17Н15И04: С, 68.68; Н, 5.09; Ν, 4.71.
Найдено: С, 68.90; Н, 5.09; Ν, 4.90.
Пример 3. 5,7-Дигидрокси-3-(4-гидроксифенил)-1,2-дигидро-2-хинолинон (соединение
5).
(СКЬ8311)
1,0 г (3,2 ммоль) соединения 1 растворяют в 15 мл уксусной кислоты в инертной атмосфере. В реакционную смесь добавляют по каплям коммерчески доступный раствор 48% НВг в воде (5 мл) (экзотермическая реакция). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 дней. После охлаждения реакционную массу разбавляют водой и затем нейтрализуют 10% раствором гидроксида натрия (рН = 6-7). Продукт экстрагируют дихлорметаном (дважды). Органическую фазу сушат над М§804 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент: 9/1 СН2С12/СН3ОН), выход составил 320 мг (37%) соединения 5.
т.пл. >280°С 1Н ЯМР (250 МГц, ΏΜ80-ά6): д 6.11 (д, 1Н, 1=2.0 Гц, Наг),6.18 (д, 1Н, 1= 2.0 Гц, На), 6.76 (д, 2Н, I = 8.6 Гц, НА), 7.52 (д, 2Н, I = 8.6 Гц, Наг), 7.89 (с, 1Н, На), 9.42 (с, 1Н, ОН), 9.84 (с, 1Н, ОН), 10.21 (с, 1Н, ОН), 11.46 (уширенный с, 1Н, ИН).
13С ЯМР (62.90 МГц, ΏΜ80-ά6): д 91.3,
96.4, 103.5, 114.7 (2), 125.1, 127.8, 129.4 (2),
130.4, 140.7, 155.3, 156.6, 160.1, 161.8.
МС (ионный пучок): м/з 270 (Μ+1)+
Анализ. Вычислено для С15Н11И04: С, 66.91; Н, 4.12; Ν, 5.20.
Найдено: С, 66.80; Н, 4.00; Ν, 5.40.
Пример4. 5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-2-хинолинтион (соединение 6).
100 мг (0,32 ммоль) соединения 1 растворяют в 15 мл толуола (горячее растворение) в инертной атмосфере. К реакционной смеси добавляют 260 мг (0,64 ммоль, 2 экв.) реагента Лоэссона (Ьа^еззоп'з геадеп!). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения упаривают толуол. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент: 9/1 СН2С12/ЕЮАс), выход составил 81 мг (77%) соединения 6.
т.пл. 229-230°С (Εΐ20)
ИК (КВг) 1636, 1610, 1524 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, ΏΜ80-ά6): д 3.78 (с, 3Н, 0СН3), 3.83 (с, 3Н, 0СН3), 3.89 (с, 3Н, 0СН3), 6.49 (д, 1Н, I = 1.9 Гц, На), 6.79 (д, 1Н, I = 1.9 Гц, НА), 6.92 (д, 2Н, I = 8.7 Гц, НА), 7.49 (д, 2Н, I = 8.7 Гц, НА), 7.78 (с, 1Н, НА), 13.50 (уширенный с, 1Н, ИН).
13С ЯМР (62.90 МГц, СОС13): д 55.1, 55.6,
56.1, 90.2, 95.2, 108.9. 112.9 (2), 128.2, 130.7 (2), 132.0, 136.3, 140.9, 156.4, 158.5, 162.5, 180.5.
МС (ионный пучок): м/з 328 (Μ+1)+
Анализ. Вычислено для С18Н17И038: С,
66.03; Н, 5.23; Ν, 4.28.
Найдено: С, 66.30; Н, 5.30; Ν, 4.35.
Пример 5. 5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-1 -метил-1,2-дигидро-2-хинолинон (соединение 7).
(СКБ8244)
600 мг (1,93 ммоль) соединения 1 растворяют в 30 мл безводного Ν.Ν-диметилформамида (ДМФА) в атмосфере азота. При 0°С 93 мг (3,86 ммоль, 2 эквивалента) ΝαΙΙ, предварительно промытого петролейным эфиром, до13 бавляют порциями к реакционному раствору (экзотермическая реакция). К среде добавляют раствор йодистого метила (0,48 мл, 7,72 ммоль, 4 экв.), разбавленного 5 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 18 ч. После охлаждения к реакционной массе добавляют воду и затем раствор перемешивают 15 мин. Полученный твердый осадок собирают путем фильтрования через керамическую воронку и затем промывают водой. Твердый осадок растворяют в СН2С12 и промывают дважды водой. Полученную органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (8/2 СН2С12/ЕЮАс), выход составил 408 мг (68%) соединения 7 и 157 мг (25%) производного 7а.
Соединение 7
т.пл. 125°С (ЕЮАс/РЕ) ИК (КВг) η 1635, 1596, 1590, 1514 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС1з) д 3.73 (с, 3Н, ИСНз), 3.83 (с, 3Н, ОСН3), 3.91 (с, 6Н, ОСН3),
6.30 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 6.37 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 6.94 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, На), 7.67 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, НА), 8.12 (с, 1Н, НА).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 30.3, 55.3,
55.5, 55.8, 90.2, 92.6, 106.1, 113.5 (2), 127.0, 130.0, 130.1 (2), 130.2, 141.7, 157.6, 159.1, 162.2 (2).
МС (ионный пучок): м/з 326 (М+1)+ Анализ. Вычислено для СщНщИОу С, 70.14; Н, 5.89; Ν, 4.30.
Найдено: С, 70.00; Н, 5.73; Ν, 4.24.
Соединение 7а: 2,5,7-триметокси-3-(4метоксифенил)хинолин.
т.пл. 106-107°С (ЕЮАс/РЕ)
ИК (КВг) η 1621, 1515, 1265 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИСЬ): д 3.86 (с, 3Н, ОСН3), 3.94 (с, 6Н, ОСН3), 4.08 (с, 3Н, ОСН3),
6.40 (д, 1Н, I = 1.8 Гц, НА), 6.85 (д, 1Н, I = 1.8 Гц, НА), 6.97 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НА), 7.57 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НА), 8.26 (с, 1Н, НАг) 13С ЯМР (62.90 МГц, СИСЬ): д 53.5, 55.3,
55.5, 55.6, 95.9, 98.5, 112.8, 113.6 (2), 122.1,
129.6, 130.5 (2), 132.3, 147.9, 156.3, 158.9, 160.6,
161.3.
МС (ионный пучок): 326 м/з (М+1)-1
Анализ. Вычислено для С19Н^О4: С,
70.14; Н, 5.89; Ν, 4.30.
Найдено: С, 69.89; Н, 5.81; Ν, 4.10.
Пример 6. 5,7-Диметокси-3-(4-гидроксифенил)-1 -метил-1,2-дигидро-2-хинолинон (соединение 8).
408 мг (1,3 ммоль) соединения 7 растворяют в 15 мл уксусной кислоты в инертной атмосфере. Коммерчески доступный раствор 48% НВг в воде (2 мл) добавляют по каплям (экзотермическая реакция) к реакционной смеси. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником при перемешивании 5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и затем нейтрализуют 10% раствором гидроксида натрия (рН = 6-7). Продукт экстрагируют дихлорметаном (дважды). Органическую фазу сушат над Мд8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент: 7/3 СН2С12/ЕЮАе), выход составил 220 мг (56%) соединения 8.
т.пл. 204-205°С (ЕЮАс) 1Н ЯМР (250 МГц, ИМ8О-б6): д 3.63 (с, 3Н, ΝΟΠ3), 3.89 (с, 3Н, ОСН3), 3.90 (с, 3Н, ОСН3), 6.46 (д, 1Н, I = 1.9 Гц, НА), 6.54 (д, 1Н, I = 1.9 Гц, Наг), 6.76 (д, 2Н, I = 8.5 Гц, На), 7.48 (д, 2Н, I = 8.5 Гц, Наг), 7.93 (с. 1Н, На), 9.47 (с, 1Н, ОН).
13С ЯМР (62.90 МГц, ИМ8О-б6): д 30.5,
56.1, 56.5, 91.3-93.4, 105.3, 115.2 (2), 126.5,
128.4, 129.2, 130.2 (2), 141.7, 157.4 (2), 161.4,
162.5.
МС:м/з 312 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С18Н^О4: С, 69.44; Н, 5.50; Ν, 4.50.
Найдено: С, 69.65; Н, 5.59; Ν, 4.60.
Пример 7. 5,7-Дигидрокси-3-(4-гидроксифенил)-1 -метил-1,2-дигидро-2-хинолинон (соединение 9).
сн,
1. Метод А: 200 мг (0,61 ммоль) соединения 7 растворяют в 15 мл уксусной кислоты в инертной атмосфере. Коммерчески доступный раствор 48% НВг в воде (1 мл) добавляют по каплям (экзотермическая реакция) к реакционной смеси. Целевой раствор нагревают с обрат ным холодильником при перемешивании в течение 3 дней. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и затем нейтрализуют 10% раствором гидроксида натрия (рН = 6-7). Продукт экстрагируют дихлорметаном (дважды). Органическую фазу сушат над Мд8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент: 9/1 СН2С12/СН3ОН), выход составил 61 мг (35%) соединения 9.
2. Метод В: 1,0 г (3,1 ммоль) соединения 7 растворяют в 15 мл дихлорметана в инертной атмосфере. При 0°С к реакционной смеси по каплям добавляют 1,81 мл (19,0 ммоль, 6 экв.) трибромида бора (экзотермическая реакция). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь гидролизуют добавлением (по каплям) воды и затем нейтрализуют 10% раствором гидроксида натрия (рН = 6-7). Продукт экстрагируют дихлорметаном (дважды). Органическую фазу сушат над М§304 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на колонке с двуокисью кремния (элюент: 9/1 СН2С12/МеОН), выход составил 688 мг (76%) соединения 9.
т.пл. >280°С (ЕЮАс) 1Н ЯМР (250 МГц, ΏΜ80 ά-6): д 3.53 (с, 3Н, СН3), 6.25 (с, 2Н, НАг), 6.76 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НА), 7.47 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НАг), 7.92 (с, 1Н, Наг), 9.42 (с, 1Н, ОН), 10.00 (с, 1Н, ОН), 10.35 (с, 1 Н, ОН) 13С ЯМР (62.90 МГц, ΏΜ80ά-6): д 29.7, 91.8, 96.5, 103.5, 114.7 (2), 124.3, 128.4, 129.7 (3),
141.7, 155.9, 156.7, 160.6, 161.1. 30
МС (ионный пучок): м/з 284 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С16Н13Ы04: С, 67.84; Н, 4.63; Ν, 4.94.
Найдено: С, 67.68; Н, 4.46; Ν, 4.78.
Пример 8. 5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-1-метил-1,2-дигидро-2-хинолинтион (соединение 10).
сн, (СКЬ8245)
500 мг (1,5 ммоль) соединения 7 растворяют в 30 мл толуола в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляют 870 мг (2,1 ммоль, 1,4 экв.) реагента Лоэссона. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 12 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (3/7 ЕЮАс/РЕ), выход составил 376 мг (72%) соединения 10.
т.пл. 176-177°С (ЕЮАс/РЕ) ИК (КВг) 1613, 1570, 1512 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СОС13): д 3.84 (с, 3Н, 0СН3), 3.91 (с, 3Н, 0СН3), 3.95 (с, 3Н, 0СН3),
4.39 (с, 3Н, ΝΟΠ3), 6.39 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, На),
6.56 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 6.93 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, Наг), 7.43 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, На), 7.97 (с, 1Н, Наг).
13С ЯМР (62.90 МГц, СОС13): д 39.5, 55.2,
55.6, 55.9, 91.1, 94.6, 109.9, 113.1 (2), 126.6,
130.8 (2), 134.3, 138.6, 142.7, 157.6, 158.8,
162.7,184.5.
МС: м/з 342 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С19Н^038: С,
66.84; Н, 5.61; Ν, 4.10.
Найдено: С, 66.70; Н, 5.53; Ν, 4.03.
Пример 9. Этил 2-[5,7-диметокси-3-(4гидроксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил]ацетат (соединение 11).
1,0 г (3,2 ммоль) соединения 1 растворяют в 30 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) в атмосфере азота. При 0°С, 115 мг (4,8 ммоль, 1,5 экв.) ΝαΙΙ, предварительно промытого петролейным эфиром, порциями добавляют к реакционному раствору (экзотермическая реакция). Затем к среде добавляют раствор этилбромацетата (0,72 мл, 6,4 ммоль, 2 экв.) в 5 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают при 90°С 2-3 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, а затем ее перемешивают 15 мин. Раствор экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над М§304 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (7/3 СН2С12/ЕЮАс), выход составил 890 мг (70%) соединения 11 и 318 мг (25%) производного 11а.
Соединение 11:
т.пл. 160-161°С (ЕЮАс/РЕ) ИК (КВг) 1735, 1647, 1609 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СОС13): д 1.6 (1, 3Н, I =
7.1 Гц, СООСН2СН3), 3.83 (с, 3Н, 0СН3), 3.87 (с, 3Н, 0СН3), 3.92 (с, 3Н, 0СН3), 4.22 (кв, 2Н, 1=7.1 Гц, СО0СН2СН3), 5.10 (с, 2Н, СН2СО), 6.14 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, НАг), 6.30 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 6.94 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, На), 7,69 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, Наг), 8.18 (с, 1Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СОС13): д 14.2, 44.8,
55.3, 55.5, 55.9, 61.6, 90.0, 92.8, 106.2, 113.5 (2),
126.6, 129.6, 130.1 (2), 131.0, 141.1, 157.8, 159.2,
161.9, 162.5, 168.4.
МС (ионный пучок): м/з 398 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С221123Ж)6: С, 66.49; Н, 5.83; Ν, 3.52.
Найдено: С, 66.60; Н, 6.03; Ν, 3.75.
Соединение 11а. Этил-2-([5,7-диметокси-3(4-метоксифенил)-2-хинолинил]окси)ацетат.
т.пл. 95-96°С (ЕЮАс/РЕ)
ИК (КВг) η 1754, 1622, 1516, 1265 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СОС13): д 1.27 (т, 3Н, I = 7.1 Гц, СН3), 3.86 (с, 3Н, 0СН3). 3.91 (с, 3Н,
ОСН3), 3.93 (с, 3Н, ОСН3), 4.24 (кв, 2Н, Д = 7.1 Гц, ОСН2), 5.05 (с, 2Н, ВД), 6.40 (д. 1Н, Д = 2.0 Гц, НА), 6.76 (д, 1Н, Д = 2.0 Гц, НА), 6.98 (д, 2Н, Д = 9.0 Гц, Наг), 7.68 (д, 2Н, Д = 9.0 Гц, На),
8.30 (с, 1Н, НА).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 14.2, 55.3,
55.5, 55.7, 60.9, 62.7, 96.2, 98.6, 113.4, 113.7 (2),
121.7, 129.2, 130.6 (2), 132.8, 147.3, 156.3, 158.8,
159.1, 161.4, 169.5.
МС (ионный пучок): м/з 398 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С221123\О6: С, 66.49; Н, 5.83; Ν, 3.52.
Найдено: С, 66.63; Н, 5.90; Ν, 3.60.
Пример 10. Метил 3-[5,7-диметокси-3-(4гидроксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил]пропаноат (соединение 12).
1,0 г (3,2 ммоль) соединения 1 растворяют в 20 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) в присутствии 2,9 мл метилакрилата (32,0 ммоль, 10 экв.), в атмосфере азота. При 0°С к реакционному раствору добавляют 2-3 капли Тритона Б. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. ДМФА и метилакрилат удаляют упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток переносят в этилацетат и промывают дважды водой. Полученную органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (8/2 СН2С12/Е1ОАс), выход составил 1,06 г (83%) соединения 12.
т.пл. 100-101°С (ЕЮАс) ИК (КВг) 1725,1638 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 2.78 (т. 2Н, Д = 8.0 Гц, СН2), 3.68 (с, 3Н, СООСН3), 3.80 (с, 3Н, ОСН3), 3.88 (с, 6Н, ОСН3), 4.57 (т, 2Н, Д = 8.0 Гц, СН3), 6.26 (д, 1Н, Д = 2.0 Гц, НА), 6.46 (д, 1Н, Д = 2.0 Гц, На), 6.92 (д, 2Н, Д = 8.8 Гц, На), 7.66 (д, 2Н, Д = 8.8 Гц, Наг), 8.11 (с, 1Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 31.9, 39.1, 51.8, 55.2, 55.5, 55.7, 89.8, 92.6, 106.2, 113.4 (2),
126.5, 129.5, 129.9 (2), 130.3, 140.5, 157.6, 159.0,
161.7, 162.4, 172.0.
МС (ионный пучок): м/з 398 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С221 123\О6: С,
66.49; Н, 5.83; Ν, 3.52.
Найдено: С, 66.55; Н, 5.70; Ν, 3.50.
Пример 11. Бензил 2-[5,7-диметокси-3-(4метоксифенил)2-оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил] ацетат (соединение 13).
(СКЬ 8318)
300 мг (0,96 ммоль) соединения 1 растворяют в 10 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) в атмосфере азота. При 0°С 35 мг (1,40 ммоль, 1,5 экв.) \аН. предварительно промытого петролейным эфиром, порциями добавляют к реакционному раствору (экзотермическая реакция). К раствору добавляют раствор бензилбромацетата (0,31 мл, 1,90 ммоль, 2 экв.), разбавленного 5 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают при 90 °С 2 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и затем ее перемешивают 15 мин. Раствор экстрагируют дихлорметаном (дважды). Органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент: СН2С12), выход составил 317 мг (72%) соединения 13 и 88 мг (20%) производного 13а.
Соединение 13:
т.пл. 199-200°С (промытый Г12О)
ИК (КВг) 1748, 1642, 1617 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 3.68 (с, 3Н, ОСН3), 3.84 (с, 3Н, ОСН3), 3.92 (с, 3Н, ОСН3),
5.16 (с, 2Н, СН2), 5.21 (с, 2Н, СН2), 6.03 (д, 1Н, 1=2.0 Гц, Наг), 6.27 (д, 1Н, 1=2.0 Гц, На), 6.94 (д, 2Н, Д = 7.5 Гц, НА), 7.25-7.32 (т, 5Н, НА), 7.68 (д, 2Н, 4 = 7.5 Гц, Наг), 8.17 (с, 1Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 44.7, 55.3,
55.4, 55.8, 67.1, 89.8, 93.0, 106.2, 113.5 (2), 126.5, 128.3 (2), 128.4, 128.5 (2), 129.5, 130.1 (2), 131.1,
135.3, 141.0, 157.8, 159.2, 161.8, 162.4, 168.3.
МС (ионный пучок): м/з 460 (М+1)+
Соединение 13а. Бензил-2-([5,7-диметокси3-(4-метоксифенил)хинолинил]окси)ацетат.
т.пл. 114-115°С (эфир)
ИК (КВг) η 1761, 1621, 1517 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 3.87 (с, 3Н, ОСН3), 3.91 (с, 3Н, ОСН3), 3.95 (с, 3Н, ОСН3),
5.17 (с, 2Н, ОСН2), 5.27 (с, 2Н, ОСН2), 6.44 (д, 1Н, Д = 2.0 Гц, НА), 6.76 (д, 2Н, Д = 2.0 Гц, НА), 7.00 (д, 2Н, Д = 8.0 Гц, На), 7.26-7.38 (м, 5Н, НА), 7.71 (д, 2Н, Д = 8.0 Гц, НА), 8.36 (с, 1Н, НАг) 13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 55.2, 55.4,
55.5, 62.6, 66.4, 96.2, 98.5, 113.4, 113.6 (2), 121.6, 128.0 (2), 128.4 (3), 129.0, 130.5 (2), 132.7, 135.6,
147.2, 156.1, 158.6, 159.0, 161.3, 169.3.
МС (ионный пучок): м/з 460 (М+1)+
Пример 12. 2-[5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил] уксусная кислота (соединение 14).
Растворяют 1,0 г (2,2 ммоль) бензилового эфира 13 растворяют в диоксане (30 мл) в круглодонной колбе. К реакционному раствору добавляют 10% палладий на угле (100 мг). Реакцию дебензилирования осуществляют при использовании аппарата Парра (Рагг аррагаШз) при давлении водорода 40 ры (0,28 МПа) и комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный кристаллический продукт промывают эфиром, выход составил 764 мг (95%) соединения 14.
Т.пл. 179-180°С (промытый ЕьО) ИК (КВг) 1732, 1614, 1583 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, ИМ8О-бб): д 3.77 (с, 3Н, ОСН3), 3.85 (с, 3Н, ОСН3), 3.91 (с, 3Н, ОСН3), 5.02 (с, 2Н, СН2), 6.46 (с, 1Н, НА), 6.47 (с, 1Н, Наг), 6.93 (д, 2Н, I = 9.0 Гц, Ндг), 7.62 (д, 2Н, I = 9.0 Гц, НАг), 8.03 (с, 1Н, НАг).
13С ЯМР (62.90 МГц, ΌΜδΟ-άβ): д: 44.9,
55.5, 56.1, 56.6, 91.3, 93.3, 105.3, 113.8 (2), 125.7,
129.4, 130.1 (2), 130.4, 141.3, 157.6, 159.1, 161.3.
162.8, 170.1. 20
МС (ионный пучок): м/з 370 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С20Н19ИО6: С, 65.03; Н, 5.18; Ν, 3.79.
Найдено: С, 65.00; Н, 5.25; Ν, 3.85.
Пример 13. Бензил 3-[5,7-диметокси-3-(4метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил]пропаноат (соединение 15).
150 мг (0,48 ммоль) соединения 1 растворяют в 10 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) в присутствии 782 мг (4,8 ммоль, 10 экв.) бензилакрилата в атмосфере азота. При 0°С к реакционному раствору добавляют 2-3 капли Тритона Б. Раствор перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Растворители удаляют путем упаривания при пониженном давлении. Полученный остаток переносят в этилацетат и промывают дважды водой. Полученную органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают при пониженном давлении.
Сырой продукт очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (4/6 ЕЮАс/РЕ), выход составил 200 мг (88%) соединения 15.
т.пл. 124-125°С (Е12О/РЕ) ИК (КВг) 1731, 1635, 1600 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 2.86 (т, 2Н, I = 8.0 Гц, СОСН3), 3.84 (с, 3Н, ОСН3), 3.85 (с, 3Н, ОСН3), 3.92 (с, 3Н, ОСН3), 4.63 (т, 2Н, I = 8.0 Гц, ΝΟΠ3), 5.14 (с, 2Н, СН-РН). 6.29 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, НАг), 6.49 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, НАг), 6.94 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, Наг), 7.30-7.35 (м, 5Н, На), 7.68 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, НАг), 8.13 (с, 1Н, НАг).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 32.2, 39.1,
55.2, 55.4, 55.7, 66.5, 89.7, 92.6, 106.2, 113.4 (2),
126.5, 128.1 (2), 128.2, 128.4 (2), 129.5, 129.9 (2),
130.4, 135.5, 140.5, 157.6, 159.0, 161.7, 162.4,
171.3.
МС (ионный пучок): м/з 474 (М+1)+
Пример 14. 3-[5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил] пропионовая кислота (соединение 16).
1,0 г (2,1 ммоль) бензилового эфира 15 растворяют в круглодонной колбе в диоксане (30 мл). К реакционному раствору добавляют 10% палладий на угле (100 мг). Реакцию дебензилирования проводят в аппарате Парра при давлении водорода 40 ры (0,28 МПа) в течение 48 ч. Реакционную среду фильтруют через целит и фильтрат упаривают при пониженном давлении, выход составил после промывки эфиром 780 мг (97%) соединения 16.
т.пл. 194-195°С (промытый ЕьО) ИК (КВг) 1724, 1637, 1612, 1604 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, ИМ8О-а6): д 2.60 (т, 2Н, I = 7.5 Гц, СОСН2), 3.78 (с, 3Н, ОСН3), 3.90 (с, 3Н, ОСН3), 3.92 (с, 3Н, ОСН3), 4.48 (т, 2Н, I =
7.5 Гц, ЖН2) , 6.48 (д, 1Н, I = 1.8 Гц, На), 6.62 (уширенный с, 1Н, НАг), 6.95 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НАг), 7.62 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НАг), 8.00 (с, 1Н, Наг).
13С ЯМР (62.90 МГц, ИМ8О-а6): д: 32.0,
38.9, 55.1, 55.7, 56.1, 90.6, 93.0, 105.0, 113.3 (2),
125.6, 129.3, 129.5, 129.8 (2), 140.5, 157.2, 158.7,
160.6, 162.4, 172.5.
МС: м/з 384 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С21Н2^О6: С,
65.79; Н, 5.52; Ν, 3.65.
Найдено: С, 65.60; Н, 5.51; Ν, 3.70.
Пример 15. Н№Диэтил-3-[5,7-диметокси3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1хинолинил]пропанамид (соединение 17).
1,0 г (2,6 ммоль) соединения 16 растворяют в 25 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) в атмосфере азота. При 0°С к реакционному раствору добавляют 353 мг (2,6 ммоль) гидроксибензотриазола и 540 мг (2,6 ммоль) циклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают 10 мин при 0°С, с последующим добавлением 0,26 мл (2,6 ммоль) диэтиламина. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при 0°С и затем в течение 24 ч при комнатной температуре. Дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (дважды). Собранную органическую фазу промывают несколько раз водой. Органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (7/3 СН2С12/ЕЮЛс), выход составил 680 мг (60%) соединения 17.
т.пл. 137-138°С (промытый ЕЮАс)
ИК (КВг) 1636, 1617 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 1.07-1.21 (м, 6Н, СН3), 2.78 (т, 2Н, I = 8.0 Гц, СОСН2), 3.30 (кв, 2Н, I = 7.0 Гц, ЖВД, 3.39 (кв, 2Н, I = 7.0 Гц, ЖН2), 3.84 (с, 3Н, ОСН3), 3.91 (с, 3Н, ОСН3), 3.94 (с, 3Н, ОСН3), 4.65 (т, 2Н, I = 8.0 Гц, ЖН2), 6.29 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 6.73 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 6.94 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, Ндг), 7.67 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, Наг), 8.15(с, 1Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д; 13.1, 14.4, 31.0, 40.1, 40.5, 42.2, 55.3, 55.8 (2), 89.9, 93.1,
106.3, 113.5 (2), 126.6, 129.7, 130.0 (2), 130.5,
140.9, 157.6, 159.1, 162.1, 162.6, 169.9.
МС (ионный пучок): м/з 439 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С25Н30^О5: С, 68.47; Н, 6.90; Ν, 6.39.
Найдено: С, 68.27; Н, 6.80; Ν, 6.40.
Пример 16. Н№Диэтил-2-[5,7-диметокси3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил] ацетамид (соединение 18).
1,0 г (3,2 ммоль) соединения 1 растворяют в 30 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) в атмосфере азота. При 0°С 115 мг (4,8 ммоль, 1,5 экв.) ΝαΙΙ, предварительно промытого петролейным эфиром, добавляют порциями к реакционному раствору (экзотермическая реакция). К смеси добавляют раствор 2-хлор-М,Кдиэтилацетамида (0,88 мл, 6,4 ммоль, 2 экв.), разбавленного 5 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают при 90°С 3 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом (дважды). Полученную органическую фазу сушат над Мд8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (7/3 СН2С12/ЕЮАс), выход составил 820 мг (61%) соединения 18 и 408 мг (30%) производного 18а.
Соединение 18:
т.пл. 178-179°С (ЕЮАс) ИК (КВг) 1642, 1617, 1601 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 1.10-1.23 (м, 6Н, СН3), 3.38-3.49 (м, 4Н, СН2), 3.83 (с, 3Н, ОСН3), 3.86 (с, 3Н, ОСН3), 3.91 (с, 3Н, ОСН3),
5.17 (с, 2Н, ЖН2СО), 6.28 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 6.34 (д, 1Н, 1= 2.0 Гц, На), 6.93 (д, 2Н, I = 7.0 Гц, Наг), 7.66 (д, 2Н, I = 7.0 Гц, На), 8.17 (с, 1Н, Наг), 13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 13.0, 14.2,
40.9, 41.6, 45.3, 55.3, 55.5, 55.8, 90.8, 92.8, 106.3,
113.4 (2), 126.6, 129.9, 130.1 (2), 131.0, 141.7,
157.6, 159.0, 161.9, 162.3, 166.3.
МС (ионный пучок): м/з 425 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С24Н2^2О5: С,
67.91, Н, 6.65; Ν, 6.60.
Найдено: С, 67.62; Н, 6.44; Ν, 6.50.
Соединение 18а. Н№Диэтил-2-([5,7диметокси-3-(4-метоксифенил)-2-хинолинил] окси)ацетамид (18а).
т.пл. 146-147°С (ЕЮАс/РЕ)
ИК (КВг) η 1654, 1624, 1517 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 1.14 (т, 3Н, I = 7.5 Гц, СН3), 1.28 (т, 3Н, I = 7.5 Гц, СН3), 3.36-
3.47 (м, 4Н, ЖН2), 3.85 (с, 3Н, ОСН3), 3.91 (с, 3Н, ОСН3), 3.93 (с, 3Н, ОСН3), 5.17 (с, 2Н, ЖН2), 6.38 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, На), 6.73 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 6.97 (д, 2Н, I = 9.0 Гц, На), 7.75 (д, 2Н, I = 9.0 Гц, Наг), 8.28 (с, 1Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 12.9, 14.2,
40.2, 55.2, 55.4, 55.6, 63.0, 95.8, 98.4, 113.3, 113.5 (2), 121.9, 129.2, 130.6 (2), 132.5, 147.3, 156.2,
158.9, 161.1, 167.3.
МС (ионный пучок): м/з 425 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С24Н2^2О5: С,
67.91; Н, 6.65; Ν, 6.60.
Найдено: С, 67.85; Н, 6.70; Ν, 6.51.
Пример 17. [5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил] ацетонитрил (соединение 19).
Пример 18. 3-[5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)2-оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил]
1,0 г (3,2 ммоль) соединения 1 растворяют в 30 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) в атмосфере азота. При 0°С 115 мг (4,8 ммоль, 1,5 экв.) ΝαΗ, промытого предварительно петролейным эфиром, добавляют порциями к реакционному раствору (экзотермическая реакция). Раствор бромацетонитрила (0,45 мл, 6,4 ммоль, 2 экв.), разбавленного 5 мл ДМФА, добавляют к среде. Реакционную смесь нагревают 3 ч при 90°С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (7/3 СН2С12/БЮАс), выход составил 683 мг (61%) соединения 19 и 336 мг (30%) производного 19а.
Соединение 19:
т.пл. 208-209°С (ЕЮАс) ИК (КВг) 2216, 1660, 1607 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 3.84 (с, 3Н, ОСН3), 3.94 (с, 3Н, ОСН3), 3.95 (с, 3Н, ОСН3),
5.29 (с, 2Н, СН2), 6.36 (с, 2Н, На), 6.95 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НА), 7.65 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НА), 8.17 (с, 1Н, Наг).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИСЬ): д 30.4, 55.3,
55.8, 56.0, 90.0, 93.5, 106.2, 113.6 (2), 114.8,
126.3, 129.0, 130.0(2), 131.7, 139.8, 158.1, 159.4,
161.1, 163.0.
МС (ионный пучок): м/з 351 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С2оН18^О4: С, 68.56; Н, 5.18; Ν, 8.00.
Найдено: С, 68.30; Н, 5.00; Ν, 7.90.
Соединение 19а. 2-([5,7-Диметокси-3-(4метоксифенил)-2-хинолинил]окси)ацетонитрил (соединение 19а).
т.пл. 149-150°С (эфир)
ИК (КВг) п 1623, 1586, 1516, 1265 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 3.87 (с, 3Н, ОСН3), 3.95 (с, 6Н, ОСН3), 5.17 (с, 2Н, ОСН2), 6.45 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, НА), 6.87 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 7.99 (д, 2Н, I = 9.0 Гц, На), 7.54 (д, 2Н, I = 9.0 Гц, Наг), 8.34 (с, 1Н, На) 13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 50.1, 55.3,
55.6, 55.7, 96.9, 98.6, 113.8 (2), 113.9, 116.1,
121.3, 128.4, 130.5 (2), 133.5, 147.1, 156.3, 157.2,
129.3, 161.8.
МС (ионный пучок): м/з 351 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С20Н18^О4: С, 68.56; Н, 5.18; Ν, 8.00.
Найдено: С, 68.42; Н, 5.03; Ν, 7.88.
пропаннитрил (соединение 20).
(СКЬ8247)
500 мг (1,6 ммоль) соединения 1 и 0,8 мл (12 ммоль) акрилонитрила растворяют в 10 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) в атмосфере азота. При 0°С к реакционному раствору добавляют 2 капли Тритона Б. Реакцию контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. По завершении реакции растворители удаляют упариванием. Остаток переносят в этилацетат и промывают несколько раз водой. Органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (7/3 СН2С12/ЕЮАс), выход составил 365 мг (63%) соединения 20.
т.пл. 156-157°С(ЕЮАс/РЕ)
ИК (КВг) 2241, 1639 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 2.88 (т, 2Н, I = 7.1 Гц, С112С%), 3.84 (с, 3Н, ОСН3), 3.93 (с, 3Н, ОСН3), 3.94 (с, 3Н, ОСН3), 4.59 (т, 2Н, I = 7.1 Гц, ЖН2), 6.33 (д, 1Н, I = 1.8 Гц, Наг), 6.45 (д, 1Н, I = 1.8 Гц, Наг), 6.95 (д, 2Н, I = 9.0 Гц, На), 7.66 (д, 2Н, I = 9.0 Гц, Наг), 8.17 (с, 1Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 15.9, 39.4,
55.3, 55.7, 55.9, 89.9, 93.0, 106.4, 113.6 (2), 117.7,
126.6, 129.2, 130.0 (2), 131.1, 140.5, 158.0, 159.3,
161.8, 162.7.
МС (ионный пучок): м/з 365 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С21Н2(0И2О4: С, 69.22; Н, 5.53; Ν, 7.69.
Найдено: С, 69.40; Н, 5.40; Ν, 7.80.
Пример 19. 1-[2-(1Н-1,2,3,4-Тетразол-5ил)этил]- 5,7-диметокси-3-(4-метоксифенил)-1,2дигидро-2-хинолинон (соединение 21).
350 мг (0,90 ммоль) соединения 20 и 0,42 мл (1,53 ммоль) азида трибутилолова растворяют в 20 мл безводного толуола в атмосфере аргона. Реакционный раствор перемешивают при 105°С 65 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (9/1 СН2С12/МеОН), выход составил 333 мг (85%) соединения 21.
т.пл. 234-235°С (промытый Б12О)
ИК(КВг) 1618, 1594 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, ИМ8О-б6): д 3.33 (т, 2Н, I = 6.0 Гц, СН2), 3.79 (с, 3Н, ОСН3), 3.89 (с,
3Н, ОСНз), 3.93 (с, 3Н, ОСНз), 4.67 (т, 2Н, I = 6.0 Гц, СН2), 6.48 (с, 1Н, Ндг), 6.52 (с, 1Н, Ндг),
6.96 (д, 2Н, I = 9.0 Гц, Наг), 7.59 (д, 2Н, I = 9.0 Гц, Наг), 8.01 (с, 1Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, ΏΜδΟ-άό): ά 21.4,
40.8, 55.1, 55.6, 56.1, 90.4, 93.0, 105.0, 113.3 (2),
125.5, 129.3, 129.6, 129.7 (2), 140.4, 153.7, 157.2,
158.7, 160.7, 162.4.
МС (ионный пучок): м/з 408 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С21Н2А5О4: С, 61.91; Н, 5.20; Ν, 17.19.
Найдено: С, 62.00; Н, 5.19; Ν, 17.30.
Пример 20. 1-[3-(Диметиламино)пропил]5,7-диметокси-3-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро2-хинолинон (соединение 22).
1,0 г (3,2 ммоль) соединения 1 растворяют в 20 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) в атмосфере азота. При 0°С 115 мг \а11 (4,8 ммоль, 1,5 экв.), предварительно промытого в петролейном эфире, порциями добавляют к реакционному раствору (экзотермическая реакция). В среду добавляют раствор хлористого 3-диметиламинопропила (777 мг, 7,3 ммоль, 2,25 экв.) в 5 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают 2-3 ч при 90°С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и перемешивают в течение 15 мин. Раствор экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (8/2 Е12О/МеОН и затем 9/1 СН2С12/МеОН), выход составил 887 мг (70%) соединения 22 и 317 мг (25%) производного 22а.
Соединение 22:
т.пл. 94-95°С (промытый Е12О)
ИК (КВг) 1635, 1598 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 1.91-2.04 (м, 2Н, СН2), 2.28 (с, 6Н, СН3), 2.46 (т, 2Н, I = 7.2 Гц, СН2), 3.83 (с, 3Н, ОСН3), 3.91 (с, 3Н, ОСН3),
3.93 (с, 3Н, ОСН3), 4.36 (т, 2Н, I = 7.2 Гц, СН2),
6.29 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, НАг), 6.54 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 6.94 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, На), 7.68 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, Наг), 8.13 (с, 1Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 25.5, 41.8, 45.6 (2), 55.4, 55.5, 55.8, 57.1, 90.3, 92.6, 106.4,
113.5 (2), 126.9, 130.0, 130.1 (2), 130.3, 141.1,
157.6, 159.1, 162.0, 162.3.
МС: м/з 397(М+1)+
Анализ. Вычислено для С23Н2А2О4: С, 69.68; Н, 7.12; Ν, 7.07.
Найдено: С, 69.40; Н, 6.97; Ν, 7.15.
Соединение 22а. \,\-Диметид-2-|5,7диметокси-3-(4-метоксифенил)-2-хинолил]окси1-пропанамид (соединение 22а).
т.пл. 54-55°С (эфир)
ИК (КВг) η 1621, 1584, 1515 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 1.96-2.07 (м, 2Н, СН2), 2.26 (с, 6Н, ΝΟ^), 2.47 (т, 2Н, I = 6.5 Гц, Ν(Ή2), 3.84 (с, 3Н, ОСН3), 3.92 (с, 6Н, ОСН3), 4.53 (т, 2Н, I = 6.5 Гц, ОСН2), 6.39 (д, 1Н, I = 2.2 Гц, Наг), 6.82 (д, 1Н, I = 2.2 Гц, На),
6.96 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, Наг), 7.57 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, Наг), 8.26 (с, 1Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 27.0, 45.4 (2), 55.2, 55.5 (2), 56.6, 64.2, 95.8, 98.5, 112.7,
113.4 (2), 121.9, 129.6, 130.5 (2), 132.1, 147.9,
156.2, 158.8, 160.2, 161.2.
МС (ионный пучок): м/з 397 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С23Н2А2О4: С, 69.68; Н, 7.12; Ν, 7.07.
Найдено: С, 69.53; Н, 6.92; Ν, 7.16.
Пример 21. 1-[2-(Диметиламино)этил]-5,7диметокси-3-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-2хинолинон (соединение 23).
250 мг (0,8 ммоль) соединения 1 растворяют в 15 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) в атмосфере азота. При 0°С 29 мг (1,2 ммоль, 1,5 экв.) \а11. предварительно промытого петролейным эфиром, добавляют порциями к реакционному раствору (экзотермическая реакция). К раствору добавляют раствор 2диметиламиноэтил хлорида (230 мг, 2,5 ммоль, 3 экв.) в 5 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают 2-3 ч при 90°С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, а затем перемешивают в течение 15 мин. Раствор экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (3/7 Е12О/ЕЮАе и затем 9/1 СН2С12/СН3ОН), выход составил 205 мг (67%) соединения 23 и 92 мг (30%) производного 23а.
Соединение 23:
т.пл. 113-114°С (промытый Е12О) ИК (КВг) 1645, 1617, 1604 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 2.39 (с, 6Н, СН3), 2.65 (т, 2Н, I = 7.8 Гц, СН2), 3.82 (с, 3Н, ОСН3), 3.90 (с, 3Н, ОСН3), 3.91 (с, 3Н, ОСН3), 4.44 (т, 2Н, I = 7.8 Гц, СН2), 6.28 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 6.49 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, На), 6.94 (д, 2Н,
I = 8.8 Гц, На), 7.67 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, На), 8.12 (с, 1Н, Ндт).
13С ЯМР (62.90 МГц, СЭС1з): д 41.6, 45.8 (2), 55.3, 55.6, 55.8 (2), 90.1, 92.7, 106.4, 113.5 (2), 126.9, 129.8, 130.1 (2), 130.4, 141.1, 157.7,
159.1, 161.9, 162.4.
МС (ионный пучок): м/з 383 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С22Н26И2О4: С, 69.09; Н, 6.85; Ν, 7.32.
Найдено: С, 69.37; Н, 6.98; Ν, 7.51.
Соединение 23а. Н^Диметил-2-[5,7диметокси-3-(4-метоксифенил)-2-хинолил]окси-
т.пл. 49-50°С (промытый эфиром)
ИК (КВг) η 1621, 1584, 1515 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СЭСГ): д 2.31 (с, 6Н, ΝΟΗ3), 2.77 (т, 2Н, I = 6.0 Гц, ЖН2), 3.85 (с, 3Н, ОСН3), 3.93 (с, 6Н, ОСН3), 4.62 (т, 2Н, I = 6.0 Гц, ОСН2), 6.39 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 6.81 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, На), 6.94 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, На), 7.58 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, Наг), 8.25 (с, 1Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СЭС13): д 45.7 (2),
55.3, 55.5 (2), 57.8, 63.8, 95.9, 98.5, 112.9, 113.4 (2), 122.0, 129.5, 130.6 (2), 132.3, 147.8, 156.3,
158.9, 160.0, 161.3.
МС (ионный пучок): м/з 383 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С22Н26ИО4: С, 69.09; Н, 6.85; Ν, 7.32.
Найдено: С, 69.30; Н, 6.70; Ν, 7.29.
Пример 22. 8,10-Диметокси-6-(4-метоксифенил)-2,3-дигидро-1 Н,5Н-пиридо[3,2,1 -у ] хинолин-1,5-дион (соединение 24).
мг Р2О5 и 500 мг РРА вносят в круглодонную колбу и затем смесь перемешивают 1 ч при 120°С в атмосфере азота. Добавляют соединение 16 (100 мг, 0,26 ммоль) и затем реакционную смесь и перемешивают 45 мин при 120°С. После охлаждения добавляют 2Ν раствор гидроксида натрия до достижения значения рН 6-7. Сырой продукт экстрагируют СН2С12 (дважды). Органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (98/2 СН2С12/СН3ОН), выход составил 62 мг (65%) соединения 24.
т.пл. 240-241°С (ОДС^/РЕ)
ИК (КВг) 1678, 1649, 1634 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СЭС13): д 2.83 (т, 2Н, I = 7.0 Гц, СОСН2), 3.85 (с, 3Н, ОСН3), 4.04 (с, 6Н, ОСН3), 4.54 (д, 2Н, I = 7.0 Гц, ЖВД, 6.32 (с, 1Н, Наг), 6.96 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, На), 7.68 (д, 2Н, I = 7.5 Гц, Наг), 8.12 (с, 1Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СЭСГ): д 37.6, 40.3,
55.3, 56.1, 56.5, 88.9, 103.5, 104.8, 113.6 (2),
127.6, 129.0, 129.8, 130.0(2), 142.9, 159.4, 161.6,
161.7, 163.7, 190.3.
МС (ионный пучок): м/з 366 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С21Н15№О5: С, 69.03; Н, 5.24; Ν, 3.83.
Найдено: С, 68.80; Н, 5.34; Ν, 4.00.
Пример 23. а). Иодид 5,7-Диметокси-3-(4метоксифенил)-1-метил-2-(метилсульфанил) хинолиний (соединение 25).
682 мг (2,0 ммоль) соединения 10 растворяют в 30 мл безводного ТГФ в атмосфере азота. Добавляют 3,5 мл йодистого метила (56 ммоль, 28 экв.), разбавленного 5 мл ТГФ, при комнатной температуре и реакционную смесь затем перемешивают 18 ч в инертной атмосфере. Появившийся в конце реакции осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера (промывают ТГФ), выход составил 761 мг (79%) соединения 25.
т.пл. 156-157°С (промытый ТГФ) 1Н ЯМР (250 МГц, СЭСГ): д 2.44 (с, 3Н, 8СН3), 3.88 (с, 3Н, ОСН3), 4.02 (с, 3Н, ОСН3), 4.28 (с, 3Н, ОСН3), 5.03 (с, 3Н, ЖНД 6.70 (д, 1Н, I = 1.5 Гц, На), 7.03 (д, 2Н, I = 8.5 Гц, На), 7.37 (уширенный с, 1Н, НАг), 7.37 (уширенный с, 1Н, На), 7.45 (д, 2Н, 1=8.5 Гц, На), 8.71 (с, 1Н, Наг).
13С ЯМР (62.90 МГц, СЭСГ): д 20.8, 46.5,
55.4, 56.7, 58.5, 92.9, 101.0, 114.4 (2), 117.6,
125.8, 128.9, 130.7 (2), 135.9, 138.8, 144.2, 157.4,
160.3, 167.7.
Полученное соединение быстро используют на следующей стадии.
Ь). 5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-1 метил-1,2-дигидро-2-хинолинон-2-фенилгидра-
200 мг (0,4 ммоль) соединения 25 и 0,28 мл (2,8 ммоль, 7 экв.) фенилгидразина растворяют в 5 мл безводного этанола. Реакционную смесь нагревают 18 ч при 90°С в запаянной трубке. После охлаждения этанол удаляют упариванием при пониженном давлении. Остаток переносят в СН2С12 и затем промывают дважды раствором
МС (ионный пучок): м/з 417 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С24Н24И4О3: С,
69.21; Н, 5.81; Ν, 13.45.
Найдено: С, 69.50; Н, 6.04; Ν, 13.28.
Пример 25. а). И-(2-Метоксифенил)-2-(4метоксифенил)ацетамид (соединение 30).
гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над Мд8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в метанол, в котором полученный продукт выпадает в осадок. Образовавшийся продукт отделяют фильтрованием (промывают СН3ОН), выход составил 102 мг (60%) соединения 26.
т.пл. 148-149°С (промытый СН3ОН)
ИК (КВг) 3340, 1602, 1599 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СЭС13): д 3.58 (с, 3Н, СНз), 3.85 (с, 3Н, ОСН3), 3.86 (с, 3Н, ОСН3), 3.88 (с, 3Н, ОСН3), 6.04 (с, 1Н, Ндт), 6.14 (с, 1Н, НА),
6.48 (уширенный с, 1Н, ИН), 6.56-6.67 (м, 3Н, НА), 6.94 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НА), 7.11 (т, 2Н, I =
7.7 Гц, Наг), 7.28 (с, 1Н, На), 7.28-7.34 (м, 2Н, Наг).
13С ЯМР (62.90 МГц, СОС13): д 33.3, 55.4 (2), 55.6, 89.6 (2), 111.6, 113.8 (2), 117.8, 125.9,
128.3, 128.9 (3), 129.5 (2), 130.5, 146.2, 157.2,
159.2 (2), 162.3.
МС (ионный пучок): м/з 416 (М+1)+ Анализ. Вычислено для С25Н25И3О3: С, 72.27; Н, 6.06; Ν, 10.11.
Найдено: С, 72.01; Н, 5.86; Ν, 10.02.
Пример 24. 5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-1-метил-1,2-дигидро-2-хинолинон-(2пиридинил)гидразон (соединение 27).
(СКЬ8266)
150 мг (0,31 ммоль) соединения 25 и 237 мг (2,2 ммоль, 7 экв.) 2-гидразинпиридина растворяют в 5 мл безводного этанола. Реакционную смесь нагревают 18 ч при 90°С в закрытой пробирке. После охлаждения этанол удаляют упариванием при пониженном давлении. Остаток переносят в СН2С12 и затем промывают дважды раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над Мд8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в метанол, в котором полученный продукт выпадает в осадок. Этот продукт отфильтровывают (промывка СН3ОН), выход составил 75 мг (58%) соединения 27, окрашенного в оранжевый цвет.
т.пл. 182-183°С (промывка СН3ОН)
ИК (КВг) 3353, 1628, 1593 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СЭС13): д 3.61 (с, 3Н, ИСН3), 3.87 (с, 6Н, ОСН3), 3.90 (с, 3Н, ОСН3), 6.07 (с, 1Н, Наг), 6.17 (с, 1Н, На), 6.51-6.55 (м, 1Н, Нруг), 6.94-7.01 (м, 3Н, НАг + Нруг), 7.14 (уширенный с, 1Н, ИН), 7.32-7.36 (м, 3Н, НАг),
7.48 (т, 1Н, I = 7.3 Гц, НруГ), 7.91 (д, 1Н, I = 4.3 Гц, Нруг).
13С ЯМР (62.90 МГц, СЭС13): д 33.2, 55.3,
55.4, 55.6, 89.7 (2), 104.7, 105.7, 113.4, 114.1 (2),
122.9, 129.0, 129.2 (2), 130.1, 137.5, 140.7, 143.7,
147.8, 157.3, 157.4, 159.2, 162.4.
ОМе И
0,46 мл (4,1 ммоль) о-анизидина разбавляют толуолом (7 мл) при 0°С в атмосфере азота. К среде добавляют по каплям раствор 4метоксифенилацетилхлорида (0,63 мл, 4,1 ммоль) в 5 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и затем среду гидролизуют холодным раствором гидрокарбоната натрия. Двухфазную систему энергично перемешивают 30 мин и органическую фазу затем собирают. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над Мд8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток переносят в петролейный эфир, который вызывает выпадение в осадок желаемого продукта. Образовавшиеся таким образом кристаллы собирают фильтрованием, выход составил 1,0 г (91%) соединения 30.
т.пл. 47-48°С (толуол)
ИК (КВг) η 3375, 1667, 1597 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СЭС13): д 3.68 (с, 2Н, СН2), 3.72 (с, 3Н, ОСН3), 3.82 (с, 3Н, ОСН3), 6.79 (дд 1Н, 1=1.5, 8.0 Гц, На), 6.89-7.03 (м, 4Н, НАг),
7.25 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НАг), 7.79 (уширенный с, 1Н, ИН), 8.33 (дд, 1Н, I = 1.5, 8.0 Гц, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СЭС13): д 44.2, 55.3, 55.7, 109.9, 114.4 (2), 119.5, 121.0, 123.6, 126.6,
127.6, 130.7 (2), 147.8, 158.9, 169.3.
МС (ионный пучок): м/з 272 (М+1)+
Ъ). 8-Метокси-3-(4-метоксифенил)-1,2дигидро-2-хинолинон (соединение 31).
0,31 мл (4,0 ммоль, 1,5 экв.) Ν,Νдиметилформамида добавляют по каплям к 1,75 мл (19 ммоль, 7,5 экв.) РОС13 в атмосфере азота при -30°С. Смесь перемешивают 15 мин и затем добавляют 723 мг амида 30 (2,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры при перемешивании и затем нагревают при 75°С 1,5 ч. В конце реакции полученный раствор выливают на колотый лед, нейтрализуют 30% водным раствором аммиака и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд8О4 и затем упаривают. Полученный остаток растворяют в 4,75 мл ледяной уксусной кислоты и 0,15 мл воды и полученный раствор затем нагревают с обратным холодиль31
Ь). 5,8-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-1,2ником 3 ч. Уксусную кислоту удаляют упариванием. Остаток растворяют в воде, нейтрализуют 25% раствором гидроксида натрия и, наконец, экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, который вызывает выпадение в осадок целевого продукта. Полученные таким образом кристаллы отфильтровывают, выход составил 75 мг (10%) соединения 31. Общий выход соединения 31 составил 9%.
т.пл. 148-149°С (ЕЮАс) ИК (КВг) η 1652, 1625, 1606, 1541 см’1 1Н ЯМР (250 МГц, ИМ80-й6): д 3.79 (с, 3Н, 0СН3), 3.90 (с, 3Н, 0СН3), 6.99 (д, 2Н, I =
8.8 Гц, НАг), 7.09-7.15 (м, 2Н, НАг), 7.29 (дд, 1Н, I = 3.2, 6.0 Гц, НАг), 7.74 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НАг), 8.03 (с, 1Н, НАг), 10.90 (уширенный с, 1Н, ΝΉ).
13С ЯМР (62.90 МГц, ИМ80-й6): д 55.2, 56.0, 110.5, 113.4 (2), 119.6, 120.0, 121.8, 127.9,
128.5, 129.9 (2), 131.6, 136.4, 145.3, 159.1, 160.7.
МС (ионный пучок): м/з 282 (М+1)+ Анализ. Вычислено для С17Н15^03: С, 72.58; Н, 5.37; Ν, 4.98.
Найдено: С, 72.50; Н, 5.50; Ν, 4.83.
Пример 26. а). №(2,5-Диметоксифенил)-2(4-метоксифенил)ацетамид (соединение 32).
1,0 г (6,5 ммоль) 2,5-диметоксианилина растворяют в толуоле (7 мл) в атмосфере азота при 0°С. Раствор 4-метоксифенилацетил хлорида (1,0 мл, 6,5 ммоль), разбавленного 5 мл толуола, по каплям добавляют к смеси. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и затем гидролизуют холодным раствором гидрокарбоната натрия. Двухфазную систему энергично перемешивают 30 мин, после чего собирают органическую фазу. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток переносят в минимальное количество петролейного эфира, который вызывает выпадение в осадок конечного продукта. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают на воронке Бюхнера, выход составил 1,83 г (93%) соединения 32.
т.пл. 89-90°С (толуол) 'Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 3.67 (с, 3Н, 0СН3), 3.68 (с, 2Н, СН2), 3.75 (с, 3Н, 0СН3), 3.81 (с, 3Н, 0СН3), 6.53 (дд, 1Н, I = 3.0, 9.0 Гц, НАг), 6.71 (д, 1Н, I = 9.0 Гц, НАг), 6.92 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НАг), 7.25 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НАг), 7.82 (уширенный с, 1Н, ЯН), 8.80 (д, 1Н, I = 3.0 Гц, НАг) 13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 44.2, 55.3, 55.7, 56.3, 105.5, 108.6, 110.9, 114.4 (2), 126.4,
128.3, 130.6 (2), 142.0, 153.9, 158.9, 169.3.
МС (ионный пучок): м/з 302 (М+1)+ дигидро-2-хинолинон (соединение 33).
0,31 мл (4,0 ммоль, 1,5 экв.) Ν,Νдиметилформамида добавляют по каплям к 1,75 мл (20 ммоль, 7,5 экв.) РОС13 в атмосфере азота при -30°С. Смесь перемешивают 15 мин при -30°С и затем добавляют 813 мг амида 32 (2,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры при перемешивании и затем ее нагревают при 75°С 1,5 ч. После этого периода раствор выливают на колотый лед, нейтрализуют 30% водным раствором аммиака и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают. Полученный остаток переносят в 4,75 мл ледяной уксусной кислоты и 0,15 мл воды и полученный раствор затем нагревают с обратным холодильником 3 ч. Уксусную кислоту удаляют упариванием. Остаток растворяют в воде, нейтрализуют 25% раствором гидроксида натрия и затем наконец экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, который вызывает выпадение в осадок целевого соединения. Полученные таким образом кристаллы отфильтровывают, выход составил 378 мг (45%) соединения 33.
Общий выход проведенного синтеза, в соответствии с которым получают соединение 33, составил 42%.
т.пл. 186-187°С (ЕЮАс)
ИК (КВг) η 1639, 1571, 1515 см’1 'Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 3.85 (с, 3Н, 0СН3), 3.90 (с, 3Н, 0СН3), 3.92 (с, 3Н, 0СН3),
6.49 (д, 1Н, I = 8.7 Гц, НАг), 6.84 (д, 1Н, I = 8.7 Гц, НАг) 6.97 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НАг), 7.74 (д, I = 8.8 Гц, НАг), 8.19 (с, 1Н, НАг), 9.25 (уширенный с, 1Н, ЫН).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 55.2, 55.8,
56.2, 101.1, 109.7, 111.4, 113.6 (2), 128.7, 128.8, 130.0 (2), 131.4, 131.7, 139.4, 149.8, 159.5, 161.3.
МС (ионный пучок): м/з 312 (М+1)+ Анализ. Вычислено для С18Ή17N04: С, 69.44; Н, 5.50; Ν, 4.50.
Найдено: С, 69.71; Н, 5.59; Ν, 4.70.
Пример 27. 5,7-Диметил-3-фенил-1,2дигидро-2-хинолинон (соединение 34).
а). N-(3,5-Диметоксифенил)-2-фенилацетамид (соединение 35).
1,0 г (6,5 ммоль) 3,5-диметоксианилина растворяют в толуоле (14 мл) в атмосфере азота г
н при 0°С. К смеси добавляют по каплям раствор фенилацетил хлорида (0,86 мл, 6,5 ммоль) в 10 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и затем гидролизуют холодным раствором гидрокарбоната натрия. Двухфазную систему энергично перемешивают 30 мин и органическую фазу затем собирают. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают. Полученный остаток кристаллизуют из толуола, выход составил 1,55 г (87%) соединения 35.
т.пл. 109-111°С (толуол) ИК (КВг) η 3286, 1657, 1616 см-1
Ή ЯМР (250 МГц, СИС13): д 3.70 (с, 2Н, СН2), 3.74 (с, 6Н, 0СН3), 6.21 (т, 1Н, I = 2.2 Гц, НАг), 6.66 (д, 2Н, I = 2.2 Гц, НАг), 7.09 (уширенный с, 1Н, ΝΗ), 7.30-7.40 (м, 5Н, НАг).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 44.9, 55.4 (2), 96.8, 97.9 (2), 127.7, 129.2 (2), 129.5 (2),
134.3, 139.4, 161.0 (2), 169.1.
МС (ионный пучок): 272 (М-Н)+
Ь). 2-Хлор-5,7-диметокси-3-фенил-1,2дигидрохинолин (соединение 36).
0,64 мл (8,3 ммоль, 1,5 экв.) Ν,Νдиметилформамида добавляют по каплям к 3,8 мл (41,0 ммоль, 7,5 экв.) РОС13 в атмосфере азота при -30°С. Среду перемешивают 15 мин при -30°С и затем добавляют 1,5 г амида 35 (5,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры при перемешивании и затем нагревают при 75°С 2,5 ч. В конце реакции этот раствор выливают на колотый лед, нейтрализуют 30% водным раствором аммиака и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент: 3/7 ЕЮАс/РЕ), выход составил 800 мг (49%) соединения 36.
т.пл.148-150°С
Ή ЯМР (250 МГц, СИС13): д 3.93 (с, 6Н, 0СН3), 6.51 (д, 1Н, I = 2.2 Гц, НАг), 6.97 (д, 1Н, I = 2.2 Гц, НАг), 7.40-7.54 (м, 5Н, НАг), 8.36 (с, 1Н, Наг).
13С ЯМР (62.9 МГц, СИС13): д 55.6, 55.8,
98.6, 98.8, 115.6, 127.9, 128.1 (2), 129.7 (2), 131.2,
133.9, 138.1, 149.2, 150.2, 156.1, 162.3.
МС (ионный пучок): м/з 301 (М+1)+, 303 (М+3)+
с). 5,7-Диметокси-3-фенил-1,2-дигидро-2хинолинон (соединение 34).
I н (СК1. 8330)
В круглодонной колбе смешивают вместе 1,52 г (9,9 ммоль) 3,5-диметоксианилина и 2,30 г (12 ммоль, 1,2 экв.) этилформилфенилацетата в атмосфере азота. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют раствор триметилсилилполифосфата (РР8Е), свежеприготовленного из 4,56 г (0,03 моль) Р2О5, 10,9 мл (0,17 моль) гексаметилдисилоксана и 50 мл 1,2-дихлорэтана. Полученную смесь выдерживают при 100°С 2 ч. Затем нагревание прекращают и к реакционной массе добавляют лед. После этого смесь нейтрализуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (добавляют порциями, реакция экзотермическая). Продукт экстрагируют дихлорметаном (должно быть использовано большое количество). Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, который вызывает выпадение в осадок желаемого соединения. Целевой продукт выделяют путем фильтрования через воронку Бюхнера. После частичного концентрирования фильтрата, конечный продукт вновь выпадает в осадок. Твердое вещество вновь выделяют фильтрованием, эту операцию повторяют несколько раз. Соединение 34 (444 мг) получают с выходом 16%.
т.пл. 257-258°С (ЕЮАс)
ИК (КВг) η 1668, 1631, 1569, 1514 см-1 'Н ЯМР (250 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): д 3.81 (с, 3Н, 0СН3), 3.89 (с, 3Н, 0СН3), 6.36 (д, 1Н, I =
1.8 Гц, НАг), 6.45 (д, 1Н, I = 1.8 Гц, НАг), 7.287.42 (м, 3Н, НАг), 7.69 (д, 2Н, 1 = 7.0 Гц, НАг), 8.00 (с, 1Н, НАг), 11.81 (уширенный с, 1Н, ЫН).
13С ЯМР (62.90 МГц, ΌΜ80-ά6): ά 55.5, 56.0, 90.0, 93.1, 104.5, 126.9, 127.3, 127.9 (2),
128.4 (2), 131.4, 136.7, 140.8, 156.8, 161.4, 162.2.
М8 (ионный пучок): м/з 282 (М+1)+
Анализ. Вычислено для С17Η15NΘ3: С, 72.58; Н, 5.37; Ν, 4.98.
Найдено: С, 72.29; Н, 5.20; Ν, 5.10.
Пример 28. а). N-(2-Метоксифенил)-2фенилацетамид (соединение 37).
1,37 мл (0,01 ммоль) о-анизидина растворяют в толуоле (14 мл) в атмосфере азота при 0°С. К смеси добавляют по каплям раствор фенилацетил хлорида (1,62 мл, 0,01 ммоль) в 5 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и затем гидролизуют холодным раствором бикарбоната натрия. Двухфазную систему энергично перемешивают 30 мин и органическую фазу затем собирают. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в минималь ном количестве толуола, который вызывает выпадение в осадок целевого продукта. После фильтрования через воронку Бюхнера, выход составил 2,7 г (92%) соединения 37.
т.пл. 80-81°С (толуол) [т.пл. 85°С; С. Уашадаш1 е! а1., Сйеш. Рйагш. Ви11. 1984, 32, 50035009]
ИК (КВг) η 3287, 1652, 1598 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 3.72 (с, 3Н, СН3), 3.76 (с, 2Н, СН2), 6.81 (дд, 1Н, I = 8.0, 1.8 Гц, НАг), 6.91-7.05 (м, 2Н, НАг), 7.21-7.37 (м, 4Н, НАг), 7.80 (уширенный с, 1Н, ΝΗ), 8.35 (дд, 1Н, 1=8.0, 1.8 Гц, НАг).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 45.2, 55.7,
109.9, 119.5, 121.1, 123.7, 127.4, 127.6, 129.0 (2),
129.6 (2), 134.6, 147.8, 168.8.
МС (ионный пучок): м/з 242 (М+1)+
Ь). 8-Метокси-3 -фенил-1,2-дигидро-2хинолинон (соединение 38).
ОМд
1,3 мл (1,68 ммоль, 1,5 экв.) Ν,Νдиметилформамида добавляют по каплям к 7,3 мл (78 ммоль, 7 экв.) РОС13 в атмосфере азота при -30°С. Реакционную смесь перемешивают 15 мин при -30°С и затем добавляют 2,7 г амида 37 (0.01 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры при перемешивании и затем нагревают при 75°С 1,5 ч. В конце реакции полученный раствор выливают на колотый лед, нейтрализуют 30% водным раствором аммиака и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (3/7 ЕЮАс/РЕ), выход составил 650 мг (21%) хлорпроизводного. После растворения указанного производного в 3,8 мл ледяной уксусной кислоты и 0,12 мл воды, полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Уксусную кислоту удаляют упариванием. Остаток растворяют в воде, нейтрализуют 25% раствором гидроксида натрия и затем наконец экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, который вызывает кристаллизацию целевого продукта. Полученные кристаллы отфильтровывают, что дает 237 мг (40%) соединения 38.
Общий выход проведенного синтеза по получению соединения 38 составляет 8%.
т.пл. 188-189°С (ЕЮАс)
ИК (КВг) η 1646, 1607, 1569 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, ИМ80-й6): д 3.92 (с, 3Н, 0СН3), 7.13-7.16 (м, 2Н, НАг), 7.30-7.46 (м, 4Н, НАг), 7.74-7.77 (м, 2Н, НАг), 8.09 (с, 1Н, НАг), 10.98 (уширенный с, 1Н, ΝΠ).
13С ЯМР (62.90 МГц, ПМ80-й6): д 56.5,
111.3, 120.3, 120.4, 122.4, 128.3 (2), 128.4, 128.7,
129.2 (2), 132.6, 136.7, 138.2, 145.9, 161.1.
МС (ионный пучок): 252 м/з (М+1)+
Анализ. Вычислено для ('16ΙΙ13ΝΟ< С, 76.48; Н, 5.21; Ν, 5.57.
Найдено: С, 76.23; Н, 5.14; Ν, 5.70.
Пример 29. 5,7-Ацетокси-3-(4-ацетоксифенил)-1,2-дигидро-2-хинолинон (соединение 39).
ι
СН,
200 мг (0,71 ммоль) соединения 9 (СВЕ8321) растворяют в уксусном ангидриде и пиридине (8 мл, об./об.) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Среду гидролизуют добавлением воды (10 мл) и затем экстрагируют дихлорметаном (дважды). Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (1/9 ЕЮАс/ СН2С12), выход составил 220 мг (76%) соединения 39.
т.пл. 206-207°С (ЕЮАс)
ИК (КВг): η 1769, 1748, 1638, 1598, 1576, 1508 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СЭС13): д 2.31 (с, 3Н, СН3), 2.33 (с, 3Н, СН3), 2.40 (с, 3Н, СН3), 3.72 (с, 3Н, Ν(Ί 13), 6.92 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, НАг), 7.03 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, НАг), 7.14 (д, 2Н, I = 8.5 Гц, НАг), 7.67 (д, 2Н, I - 8.5 Гц, НАг), 7.78 (с, 1Н, НАг).
13С ЯМР (62.90 МГц, СЭС13): д 20.8, 21.0,
21.2, 30.5, 105.2, 110.2, 111.8, 121.4 (2), 129.7,
130.3 (2), 131.5, 134.2, 141.0, 148.8, 150.7, 151.9,
161.2, 168.6, 168.8, 169.6.
МС (ионный пучок): м/з 410 (М++1)
Анализ. Вычислено для С22Н19NΟ7: С, 64.54; Н, 4.68; Ν, 3.42.
Найдено: С, 64.83; Н, 4.85; Ν, 3.57.
Пример 30. 3-[5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил] бутаннитрил (соединение 40).
400 мг (1,28 ммоль) соединения 1 (СВЕ8246) растворяют в 10 мл безводного Ν,Νдиметилформамида (ДМФА) в атмосфере азота. При 0°С 47 мг (1,92 ммоль, 1,5 экв.) гидрида натрия, предварительно промытого петролейным эфиром, добавляют порциями в реакционный раствор (экзотермическая реакция). Затем к смеси добавляют 4-хлорбутиронитрил (0,23 мл, 2,57 ммоль, 2 экв.) и иодид натрия (20 мг). Реакционную смесь нагревают 3 ч при 90°С. После охлаждения и упаривания ДМФА к остатку до бавляют воду. Водный раствор экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над М§8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (9/1 СН2С12/ЕЮАе), выход составил 151 мг (31%) соединения 40а и 161 мг (33%) производного 40.
Соединение 40:
т.пл. 157-158°С (ЕЮАс)
ИК (КВг) η 1639, 1609, 1597, 1575, 1517 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СПС13): д 2.10-2.21 (т, 2Н, СН2), 2.52 (т, 2Н, I = 7.2 Гц, СН2СН), 3.83 (с, 3Н, ОСН3), 3.92 (с, 3Н, ОСН3), 3.93 (с, 3Н, ОСН3), 4.43 (т, 2Н, I = 7.2 Гц, ЖН2), 6.31 (д, 1Н, I = 2.2 Гц, НАг), 6.42 (д, 1Н, I = 2.2 Гц, НА),
6.94 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НАг), 7.66 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, Наг), 8.15 (с, 1Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 15.3, 23.6,
41.8, 55.4, 55.9, 56.0, 89.6, 93.1. 106.4, 113.6 (2),
119.5, 126.7, 129.6, 130.1 (2), 130.8, 140.7, 157.9,
159.3, 161.2, 162.8.
МС (ионный пучок): м/з 379 (М++1)
Анализ. Вычислено для С221 122Ν2Ο|: С, 69.83; Н, 5.86; Ν, 7.40.
Найдено: С, 69.61; Н, 5.97; Ν, 7.32.
2-([5,7-Диметокси-3-(4-метоксифенил)-2хинолинил]окси)бутаннитрил (соединение 40а).
Соединение 40а:
т.пл. 89-90°С (ЕЮАс) ИК (КВг) η 1624, 1607, 1582, 1515 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИСЬ): д 2.12-2.22 (м, 2Н, СН2), 2.50 (т, 2Н, I = 7.5 Гц, СН2), 3.87 (с, 3Н, ОСН3), 3.94 (с, 6Н, ОСН3), 4.61 (т, 2Н, I =
7.5 Гц, СН2), 6.40 (д, 1Н. I = 2.2 Гц, НАг), 6.81 (д, 1Н, I = 2.2 Гц, НАг), 6.97 (д, 2Н I = 8.8 Гц, НАг), 7.53 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, Наг), 8.27 (с, 1Н, Наг).
13С ЯМР (62.9 МГц, СИС13): д 14.6, 25.4,
55.4, 55.7, 55.8, 63.6, 96.2, 98.6, 113.1, 113.7 (2),
119.5, 122.0, 129.5, 130.5 (2), 132.8, 147.9, 156.4,
159.1, 159.7, 161.6.
МС (ионный пучок): м/з 379 (М++1)
Анализ. Вычислено для С22Н22^О4: С, 69.83; Н, 5.86; Ν, 7.40.
Найдено: С, 69.99; Н, 5.72; Ν, 7.60.
Пример 31.
а). №(3,5-Диметоксифенил)-2-(4-бензилоксифенил)ацетамид (соединение 41).
238 мг (1,6 ммоль) 3,5-диметоксианилина растворяют в толуоле (7 мл) в атмосфере азота при 0°С. К смеси по каплям добавляют раствор 4-бензилфенилацетил хлорида (0,5 мл, 1,7 ммоль) в 5 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и затем гидролизуют холодным раствором гидрокарбоната натрия. Двухфазную систему энергично перемешивают 30 мин и органическую фазу затем собирают. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над Мд8О4 и затем упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (4/6 ЕЮАе/РЕ), выход составил 300 мг (81%) соединения 41.
т.пл. 122-123°С (ЕЮАе/РЕ)
ИК (КВг) η 291, 1659, 1610, 1595, 1513 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13): д 3.66 (с, 2Н, СН2), 3.74 (с, 3Н, ОСН3), 3.75 (с, 3Н, ОСН3), 5.08 (с, 2Н, СН2), 6.21 (т, 1Н, I = 2.2 Гц, Наг), 6.656.66 (м, 2Н, I = 2.2 Гц, Наг), 7.00 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, Наг), 7.08 (с, 1Н, ИН), 7.24 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, Наг) 7.33-7.46 (м, 5Н, На).
13С ЯМР (62.90 МГц, СИС13): д 44.2, 55.5 (2), 70.2, 96.9, 98.0 (2), 115.7 (2), 126.6, 127.6 (2),
128.2, 128.8 (2), 130.8 (2), 136.9, 139.6, 158.4,
161.1 (2), 169.7.
МС (ионный пучок): 378 (М++1)
Анализ. Вычислено для С23Н23Ж): С, 73.19; Н, 6.14; Ν, 3.71.
Найдено: С, 72.87; Н, 5.97; Ν, 3.85.
Ъ). 5,7-Диметокси-3-(4-бензилоксифенил)1,2-дигидро-2-хинолинон (соединение 42).
0,31 мл (4,0 ммоль, 1,5 экв.) Ν,Νдиметилформамида добавляют по каплям 1,75 мл (19 ммоль, 7,5 экв.) РОС13 в атмосфере азота при -30°С. Смесь перемешивают 15 мин при -30°С и затем добавляют 1,02 г амида 41 (2,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры при перемешивании и затем нагревают при 75°С 1,5 ч. В конце реакции полученный раствор выливают на колотый лед, нейтрализуют 30% водным раствором аммиака и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд8О4 и затем упаривают. Остаток растворяют в 4,75 мл ледяной уксусной кислоты и 0,15 мл воды и полученный раствор затем нагревают с обратным холодильником 3 ч. Уксусную кислоту удаляют упариванием. Остаток растворяют в воде, нейтрализуют 25% раствором гидроксида натрия и затем наконец экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд8О4 и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, который вызывает выпадение в осадок целевого продукта. Полученные таким об разом кристаллы отфильтровывают, выход составил 200 мг (20%) соединения 42.
т.пл. 234-235°С (ЕЮАс)
ИК (КВг): η 1629, 1608, 1569, 1515 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, ΏΜ80-ά6): д 3.81 (с, 3Н, 0СН3), 3.90 (с, 3Н, 0СН3), 5.15 (с, 2Н, СН2), 6.37 (с, 1Н, Наг), 6.45 (с, 1Н, На), 7.04 (д, 2Н, 1 =
8.8 Гц, НА), 7.31-7.49 (м, 5Н, НА), 7.69 (д, 2Н, 5 1 = 7.5 Гц, НАг), 7.97 (с, 1Н, НА), 11.76 (уширенный с, 1Н, ΝΗ) 13С ЯМР (62.90 МГц, ΏΜ80-ά6): д 55.4,
55.9, 69.2, 90.0, 93.0, 104.6, 114.3 (2), 126.4,
127.6 (2), 127.8, 128.4 (2), 129.2, 129.6 (2), 130.2,
137.1, 140.5, 156.6, 157.7, 161.5, 161.9.
МС (ионный пучок): м/з 388 (Μ++1)
Анализ: Вычислено для С24Н21И04: С, 74.40; Н, 5.46; Ν, 3.62.
Найдено: С, 74.26; Н, 5.67; Ν, 3.52.
Пример 32. а). И-(4-Метоксифенил)-2фенилацетамид (соединение 43).
1,5 г (12,0 ммоль) п-анизидина растворяют в толуоле (7 мл) в атмосфере азота при 0°С. К среде добавляют по каплям раствор фенилацетила хлорида (1,61 мл, 12,2 ммоль) в 20 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и затем гидролизуют холодным раствором гидрокарбоната натрия. Двухфазную систему энергично перемешивают 30 мин и органическую фазу затем собирают. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над Μ§804 и затем упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (3/7 ЕЮАс/РЕ), выход составил 2,6 г (89%) соединения 43.
т.пл. 118-119°С (ЕЮАс/РЕ)
ИК (КВг): η 3290, 1650, 1603, 1545, 1513 см -1 1Н ЯМР (250 МГц, СОС13): д 3.72 (с, 2Н, СН2), 3.77 (с, 3Н, 0СН3), 6.81 (д, 2Н, 1 = 9.0 Гц, НАг), 7.00 (уширенный с, 1Н, ΝΗ), 7.28-7.43 (м, 7Н, Наг).
13С ЯМР (62.90 МГц, СОС13): д 44.8, 55.6,
114.2 (2), 121.9 (2), 127.7, 129.3 (2), 129.7 (2),
130.8, 134.7, 156.7, 169.1.
МС (ионный пучок): 242 (Μ++1)
Анализ. Вычислено для С15Н15И02: С, 74.67; Н, 6.27; Ν, 5.80.
Найдено: С, 74.79; Н, 6.14; Ν, 5.95.
Ь). 6-Метокси-3-фенил-1,2-дигидро-2хинолинон (соединение 44).
н
0,96 мл (12,4 ммоль, 1,5 экв.) Ν,Νдиметилформамида добавляют по каплям к 5,4 мл (58 ммоль, 7,5 экв.) РОС13, в атмосфере азота при -30°С. Смесь перемешивают 15 мин при -30°С и затем добавляют 2,0 г амида 43 (8,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры при перемешивании и затем нагревают при 75°С 1,5 ч. В конце реакции указанный раствор выливают на колотый лед, нейтрализуют 30% водным раствором аммиака и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Μ§804 и затем упаривают. Полученный остаток растворяют в 12,2 мл ледяной уксусной кислоты и 0,4 мл воды и полученный раствор затем нагревают с обратным холодильником 3 ч. Уксусную кислоту удаляют упариванием. Остаток растворяют воде, нейтрализуют 25% раствором гидроксида натрия и затем наконец экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Μ§804 и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, который вызывает выпадение в осадок целевого продукта. Полученные таким образом кристаллы отфильтровывают, выход составил 585 мг (28%) соединения 44.
т.пл. 243-244°С (ЕЮАс)
ИК (КВг) η 1645, 1618, 1569, 1503 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, ΏΜ80-ά6): д 3.80 (с, 3Н, 0СН3), 7.16 (дд, 1Н, 1 = 2.5, 8.9 Гц, НА), 7.28 (д, 1Н, 1 = 8.9 Гц, НАг), 7.29 (д, 1Н, 1 = 2.5 Гц, НА), 7.34-7.47 (м, 3Н, НА), 7.76 (д, 2Н, 1 = 6.8 Гц, НАг), 8.06 (с, 1Н, НАг), 11.85 (уширенный с, 1Н, ΝΗ).
13С ЯМР (62.90 МГц, ΏΜ80-ά6): д 55.4,
109.4, 116.0, 119.5, 120.1, 127.8, 127.9 (2), 128.7 (2), 131.9, 132.9, 136.4, 137.2, 154.2, 160.6.
МС (ионный пучок): м/з 252 (М++1)
Анализ. Вычислено для С16Н13И02: С, 76.48; Н, 5.21; Ν, 5.57.
Найдено: С, 76.16; Н, 5.11; Ν, 5.66.
Пример 33. 5,7-Диметокси-3-(4-трифторметансульфонилфенил)-1,2-дигидро-2-хинолинон (соединение 45).
170 мг (0,55 ммоль) соединения 8 растворяют в трифторметансульфонилуксусном ангидриде и пиридине (8 мл, об./об.) в атмосфере азота при 0°С, в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь гидролизуют добавлением воды (10 мл) и затем экстрагируют дихлорметаном (дважды). Органическую фазу сушат над Μ§804 и затем упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (1/9 Е!0Ас/СН2С12), выход составил 194 мг (80%) соединения 45.
т.пл. 144-145°С (ЕЮАс)
ИК (КВг): η 1646, 1618, 1602, 1504 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СОС13): д 3.75 (с, 3Н, ЖН3), 3.94 (с, 6Н, СН3), 6.32 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, Наг), 6.39 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, На), 7.30 (д, 2Н, I =
8.8 Гц, Наг), 7.82 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, На), 8.19 (с, 1Н, Наг) 13С ЯМР (62.90 МГц, СПС13): д 30.5, 55.8, 56.0, 90.4, 93.0, 106.0, 121.0 (2), 125.3, 130.9 (3),
132.1, 138.1, 148.9, 158.0, 161.8, 163.2.
МС (ионный пучок): м/з 444 (М++1)
Пример 34. 5,7-Диметокси-3-(4-ацетилфенил)-1,2-дигидро-2-хинолинон (соединение 46).
200 мг (0,64 ммоль) соединения 8 растворяют в уксусном ангидриде и пиридине (8 мл, об./об.) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, гидролизуют добавлением воды (10 мл) и затем экстрагируют дихлорметаном (дважды). Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (1/9 Е10Ас/СН2С12), выход составил 165 мг (73%) соединения 46.
т.пл. 148-149°С (ЕЮАс/РЕ) ИК (КВг): η 1751, 1639, 1601, 1508 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, СПС13): д 2.31 (с, 3Н, СН3), 3.72 (с, 3Н, ЖН3), 3.90 (с, 6Н, СН3), 6.28 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, НАг), 6.34 (д, 1Н, I = 2.0 Гц, НАг), 7.13 (д, 2Н, I = 8.8 Гц, НАг), 7.75 (д, 2Н, I =
8.8 Гц, Наг), 8.15 (с, 1Н, Наг).
13С ЯМР (62.90 МГц, СОС13): д 21.3, 30.4,
55.7, 55.9, 90.3, 92.7, 106.0, 121.1 (2), 126.3,
130.1 (3), 131.4, 142.1, 150.1, 157.8, 162.0, 162.7,
169.6.
МС (ионный пучок): м/з 354 (М++1)
Анализ. Вычислено для С20Н19Ж5: С, 67.98; Н, 5.42; Ν, 3.96.
Найдено: С, 68.23; Н, 5.56; Ν, 3.79.
Пример 35. а). Ж(4-Метилфенил)-2фенилацетамид (47).
1,0 г (9,3 ммоль) 4-метиланилина растворяют в толуоле (10 мл) в атмосфере азота при 0°С. К смеси добавляют раствор фенилацетилхлорида (1,25 мл, 9,4 ммоль) в 20 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и затем гидролизуют холодным раствором гидрокарбоната натрия. Двухфазную систему энергично перемешивают 30 мин и органическую фазу затем собирают. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (дважды). Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (3/7 Е10Ас/РЕ), выход составил 1,9 г (92%) соединения 47.
т.пл.119-120°С (ЕЮАс)
ИК (КВг) η 3310, 1657, 1604, 1536, 1514 см -1 1Н ЯМР (250 МГц, СПС13): д 2.28 (с, 3Н, СН3), 3.70 (с, 2Н, СН2), 7.06 (д, 1Н, I = 8.5 Гц, НАг), 7.25-7.38 (т, 9Н, НА).
13С ЯМР (62.90 МГц, СОС13): д 21.0, 44.9,
120.1 (2), 127.7, 129.3 (2), 129.5 (2), 129.6 (2),
134.2, 134.7, 135.2, 169.2.
МС (ионный пучок): 226 (М++1)
Анализ. Вычислено для С15Н15Ж: С, 79.97; Н, 6.71; Ν, 6.22.
Найдено: С, 80.23; Н, 6.87; Ν, 6.11.
Ь). 6-Метил-3-фенил-1,2-дигидро-2-хинолинон (48).
0,41 мл (5,3 ммоль, 1,5 экв.) Ν,Νдиметилформамида добавляют по каплям к 3,3 мл (25 ммоль, 7 экв.) РОС13 в атмосфере азота при -30°С. Смесь перемешивают 15 мин при -30°С и затем добавляют 800 мг амида 47 (3,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры при перемешивании и затем нагревают при 75°С 1,5 ч. В конце реакции полученный раствор выливают на колотый лед, нейтрализуют 30% водным раствором аммиака и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают. Полученный остаток растворяют в 5,4 мл ледяной уксусной кислоты и 0,2 мл воды и полученный раствор затем нагревают с обратным холодильником 3 ч. Уксусную кислоту удаляют упариванием. Остаток растворяют в воде, нейтрализуют 25% раствором гидроксида натрия и затем, наконец, экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд804 и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, который вызывает выпадение в осадок целевого продукта. Полученные таким образом кристаллы отфильтровывают, выход составил 80 мг (10%) соединения 48.
т.пл. 212-213°С (ЕЮАс)
ИК (КВг): η 1657, 1570 см-1 1Н ЯМР (250 МГц, ΌΜ80-ά6): д 2.35 (с, 3Н, СН3), 7.25 (д, 1Н, I = 8.5 Гц, НАг), 7.33-7.48 (м, 5Н, НАг), 7.51 (уширенный с, 1Н, НАг), 7.76 (д, 2Н, I = 8.9 Гц, Наг), 8.02 (с, 1Н, На), 11.87 (уширенный с, 1Н, Ν^.
13С ЯМР (62.90 МГц, ΌΜ80-ά6): д 20.5,
114.6, 119.5, 127.6, 127.8, 127.9 (2), 128.7 (2),
130.8, 131.5 (2), 136.4 (2), 137.4, 160.9.
М8 (ионный пучок): м/з 236 (М++1)
Анализ. Вычислено для С16Η1зNО: С, 81.68; Н, 5.57; Ν, 5.95.
Найдено: С, 81.78; Н, 5.39; Ν, 6.11.
Далее будут приведены результаты фармакологического тестирования, демонстрирующего свойства соединений формулы I и 1а, как самих по себе, так и в сочетании с цитотоксическими агентами.
- Воздействие (стимулирование или ингибирование пролиферации) на размножение клоногенных клеток (клоногенный тест).
Применяемый тест описан в НатЬигдег е! а1. (8с1епсе, 1977; 197, 461-463) и 8а1топ е! а1. (\е\\ Епд1апб 1. Меб., 298, 1321-1327). Клетка считается клоногенной, если она способна к пролиферации и может давать колонию клеток. Стволовые клетки опухоли человека - это клетки, которые являются источником клетокнеопластов, составляющих основу данной опухоли. Стволовые клетки опухоли ответственны за рецидивные процессы, которые могут наблюдаться после хирургического удаления первичных опухолей, а также за образование метастазов. В опухоли или в опухолевой клеточной линии клоногенные стволовые клетки отличаются от других опухолевых клеток или от линий рассматриваемых клеток-неопластов тем, что они сохраняют свою способность к пролиферации в отсутствии какого-либо твердого носителя.
В этом тесте опухолевые клетки выращивают на полутвердой подложке, состоящей из агара. Лишь те клетки, которые не требуют для своего роста твердой подолжки (т.е. клетки с высоким опухолеобразующим потенциалом, известные по М.1. Оа\\ъоп е! а1., Сапсег Кек. 1995; 55: 4446-4451 как независимые от опоры клетки; эти клетки также известны как клоногенные в связи с клональным ростом), способны расти на такой агарозной подложке. Более конкретно, на такой среде нормальные клетки, растущие в связанной манере (зависимые от опоры клетки, по терминологии М.1. Эа\\·коп), такие, например, как фибробласты, не выживают. В популяции опухолевых клеток именно эти клоногенные клетки (ассоциирующиеся с неограниченным числом клеточных делений; пролиферация этих клеток по М.1. Оа\\ъоп является независимым от опоры [клональным] ростом) способны расти на подобной подложке. Процентное содержание этих клоногенных клеток в опухоли или в клеточной линии составляет от 0,1 до 0,001%. Неклоногенные клетки (ассоциирующиеся с ограниченным числом клеточных делений) не растут в условиях этого теста, так как они требуют для своего роста, протекающего в связанной манере, твердой основы (зависимый от опоры [связанный] рост по терминологии М.1. Оа\\ъоп е! а1.. Сапсег Кек. 1995; 55: 4446-4451).
Было измерено влияние соединений (I) и (1а), на рост клеточных колоний, полученных выращиванием, например, опухолевых линий млекопитающих МСБ7 и МХТ и колоректальной линии НТ-29, на полужидкой культуральной среде, известной как легкий агар. На такой среде растут и выживают только клоногеннные клетки, классифицированные по М.1. Оа\\'коп как независимые от опоры [клональные] клетки. Рост этих клеток в подобной несвязанной манере служит свидетельством их опухолеобразующей способности. Ингибирование увеличения размеров опухоли, в которой развивалось большее число клоногенных клеток, становится затем доказательством усиленной цитотоксической активности.
С другой стороны, этот тест может также выявить, что некоторое соединение способно ингибировать размножение/пролиферацию клоногенных клеток, снижая таким образом способность опухоли к росту и уменьшая популяцию опухолевых клеток.
Исследуемые линии опухолевых клеток культивируют в чашках площадью 25 см2. После этого их обрабатывают трипсином, и клетки полностью диссоциируют друг от друга. Процентное содержание живых клеток определяют после прокрашивания трипановым синим. Готовят суспензию клеток в 0,3% агарозном растворе с концентрацией от 5-104 до 15-104 клеток/мл (в зависимости от типа рассматриваемых клеток). Далее инокулируют по 200 мкл этой суспензии в чашки Петри диаметром 35 мм, содержащие 3 мл основного слоя (нижний агар), представляющего собой 0,5% агарозу. В свою очередь, к 200 мкл клеточной суспензии добавляют 1,8 мл верхнего слоя (верхний агар), представляющего собой 0,3% агарозу. Затем чашки помещают в инкубатор при 37°С, 5% СО2 и 70% влажности до начала обработки. Обработку проводят через от 1 до 2 ч после инокуляции. Тестируемые соединения готовят в концентрациях, в 100 раз превышающих желаемые концентрации, и 50 мкл этих растворов для обработки помещают на слой верхнего агара в соответствующие чашки. В настоящем исследовании конечные концентрации тестируемых продуктов составляли 10-5, 10-7 и 10-9 М. Затем чашки помещают в инкубатор на 21 день. На 21-й день на верхний слой помещают 100 мкл раствора ММТ (бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2ил)-2,5-дифенилтетразолиния, приготовленный в среде КРМ1 1640) с концентрацией 1 мг/мл на 3 ч при 37°С. По истечении этого времени клеточные колонии фиксируют добавлением в каждую чашку 2 мл формалина. После фиксации в течение 24 ч формалин испаряется, и число окрашенных клеточных колоний, представляющих собой метаболитически активные клетки, площадь поверхности которых превышает 100 2 мкм , определяют при помощи инверсного микроскопа.
Среднее число клонов клоногенных клеток, определенное для каждого из изученных экспериментальных условий, выражается в про центах относительно среднего числа клонов клоногенных клеток, определенных в контрольных условиях, и принятого за 100%. Эти значения, выраженные в процентах относительно контрольных условий для всех тестированных продуктов, приведены в табл. I.
Таблица I Клоногенные тесты
Клеточные линии СМ-8315 СМ-8316
10э 107 10’ 10’ 10' 10’
МСР7 119,6±5,6 127±8,8 * 157,1±12, 2 ** 23,2±1,8 *** 84±5 83,4±4,6
НТ-29 103,5±4,5 N8 111,9±5,4 N8 112,9±2,4 * 50,6±1,8 *** 80,1±2,9 ** 101,6±3,2 N8
МХТ 76+2,3 103,9±4,3 N8 102,4±3,9 N8 10,8±0,5 *** 89,1±3,7 N8 95,3 ±3,8 N8
Клеточные линии СМ-8246 СМ-8256
10’’ ΙΟ’' 10’ 10’ 10' 10’
МСР7 126,8±9,9 145,7±8,9 ** 139,1±6,6 ** 51,6±3,7 **♦ 83,8±3,4 97,9+5,6 N8
НТ-29 70,9±2,8 ** 103,3±3,6 N8 104±2,7 N8 97,1±4,3 N8 100,5±4,1 N8 1О7,5±3,7 N8
МХТ 96,7±7,2 N8 97,7±9,3 N8 95,2±6,8 N8 53±1,9 *** 103,8±3,9 N8 104,5±4,7 N8
Клеточные линии СМ-8247 СМ-8283
10’ ΙΟ’' 10’ 10’ 10·' 10’
МСЕ7 51,5±2,8 81,9±1,2 ** 98,3±4,2 N8 56,5+4,9 106,2±4,8 N8 97,4+5,8 N8
НТ-29 72,7±3,6 ** 98,3±4,9 N8 1О4,5±2,7 N8 88,9±0,2 ** 90,9±3,1 N8 106,111,4 N8
МХТ 65,7±1,7 89,6±4,9 N8 98,4±2,6 N8 23,7±1,4 *♦* 81,2±3 ** 91,4±4 N8
- Концентрации выражены в моль-л-1
- Результаты, сведенные в таблице, представляют собой средние значения ± стандартные средние ошибки (8ЕМ), установленные по результатам по меньшей мере 6 измерений
- Контрольные условия = 100%
- (Ν8: р > 0,05; *: р < 0,05; **: р < 0,01; ***: р < 0,001)
Таким образом, воздействуя на клоногенное поведение опухоли, соединения формул (I) и (1а)
- либо увеличивают (например, СКЬ 8315), по сравнению с контролем (культуральная среда не обрабатывается соединениями формул (I) или Ца)), среднее число клонов клоногенных клеток, следовательно, делая большее число опухолевых клеток чувствительными к цитотоксическим агентам (так как клоногенные клетки более чувствительны к цитотоксическим агентам во время фазы пролиферации),
- либо снижают (например, СКЬ 8283) число клоногенных клеток благодаря прямой токсичности (приводящей в итоге, также и здесь, к уменьшению опухоли).
- Цитотоксическая активность в отношении неклоногенных клеток: ММТ тест.
Влияние соединений формул (I) и Ца) на неклоногенные клетки оценивали при помощи ММТ колориметрического теста.
Принцип ММТ теста основан на митохондриальном восстановлении метаболитически активными живыми клетками ММТ, продукта желтого цвета (бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2ил)-2,5-дифенилтетразолия) в формазан, продукт синего цвета. Количество полученного таким образом формазана прямо пропорционально количеству живых клеток, присутствующих в культуральной(ых) лунке(ах). Это количество формазана измеряют спектрофотометрически.
Клеточные линии выращивают в виде монослойной культуры при 37°С в закрытых культуральных чашах, содержащих МЕМ 25 ММ НЕРЕ8 (МЕМ - минимально необходимая среда) основную среду. Эта среда подходит для роста ряда различных диплоидных или первичных клеток мелкопитающих. К этой среде далее добавляют
- 5% РС8 (фетальной сыворотки крупного рогатого скота), прогретой при 56°С в течение 1 ч, для инактивации комплемента,
- 0,6 мг/мл Ь-глутамина,
- 200 Щ/мл пенициллина,
- 200 мкг/мл стрептомицина,
- 0,1 мг/мл гентамицина.
использованных раковых клеточных линий человека были получены из Американской Коллекции Типовых Культур (АТСС, КоскуШе, МЭ. И8А). Были использованы следующие клеточные линии:
- И-373М6 (код АТСС: НТВ-17) и И87М6 (код АТСС: НТВ-14), две разновидности глиобластомы,
- 8\\' 1088 (код АТСС: НТВ-12), астроцитома,
- А549 (код АТСС: ССЬ-185) и А-427 (код АТСС: НТВ-53), две крупноклеточных разновидности рака легких,
- НТС-15 (код АТСС: ССД-225) и ЬоУо (код АТСС: ССЬ-229), две разновидности колоректального рака,
- Τ-47Ό (код АТСС: НТВ-133) и МСР7 (код АТСС: НТВ-22), две разновидности рака молочной железы,
- 182 (код АТСС: НТВ-1) и Т24 (код АТСС: НТВ-4), две разновидности рака мочевого пузыря,
- РС-3 (код АТСС: СКЬ-1435), рак простаты.
В ходе эксперимента 100 мкл клеточной суспензии, содержащей от 20000 до 50000 (в зависимости от используемого типа клеток) клеток на 1 мл культуральной среды, инокулируют 96-луночные плоскодонные многолуночные планшеты и инкубируют при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2, при 70% влажности. После инкубации в течение 24 ч культуральную среду заменяют 100 мкл свежей среды, содержащей либо различные тестируемые соединения в концентрациях, в интервале от 10-5 до 10-10 М, либо растворитель, предназначенный для растворения тестируемых продуктов (контрольные условия). После инкубации в течение 72 ч при указанных выше условиях культуральную среду заменяют 100 мкл желтоватого раствора ММТ, растворенного до концентрации 1 мг/мл в КРΜI 1640. Микропланшеты повторно инкубируют в течение 3 ч при 37°С и затем центрифугируют в течение 10 мин при 400хд. Далее желтоватый раствор ММТ удаляют и синие кристаллы формазана, образующиеся в клетках, растворяют в 100 мкл ДМСО. Затем микропланшеты встряхивают в течение 5 мин. Интенсивность образующейся в результате синей окраски, и, следовательно, конверсию желтого продукта ММТ в синий формазан клетками, которые остаются живыми в конце эксперимента, количественно оценивают спектрофотометрически с использованием многоканального спектрофотометра Эупайсй 1ттипоаккау 8ук1ет при длине волны 570 и 630 нм, соответст вующих максимуму поглощения формазана и фоновому сигналу. Встроенное программное обеспечение спектрофотометра рассчитывает величины средних оптических плотностей и стандартное отклонение (8Ό), а также величины стандартных средних ошибок (8ЕМ).
В качестве примера в табл. II приведены значения средней оптической плотности, полученной при концентрации 10-5 М для 12 вышеуказанных линий опухолевых клеток, выраженные в процентах относительно средней оптической плотности, измеренной в контрольных условиях (соответствующей 100%).
Таблица 11а
2хиноло КЛЕТОЧНЫЕ ЛИНИИ
и-87МО и-з7змс 8 VI088 Т24 182 НОТ-15 ЬоУо МСГ7 Т-47И А549 А-427 РС-3
СМ.8246 92,1 ± 1,5 * 96,6 ±1,2 N8 107,6 ± 1,1 * * 109,4 ±3,5 N8 87,6 ±2,2 * « 97,2 ±5,1 N8 108,8 ±7 N8 98,1 ±1,4 N8 96 ±2,6 N8 113 ±2,1 * * * 101 ±0,9 N8 121,7 ± 1,7 * **
СКЕ8284 88,1 ±2,2 ♦ 87,7 ±1,4 » » » 78,3 ±1,6 • · * 68,5 ±0,9 * * * 48,8 ±0,7 * * * 77,3 ±1,8 * * * 101,7 ±1,3 N8 66,6 ±2,7 * * * 89,9 ±1,9 * 91,7 ±1,6 • ♦ 96 ±2,0 N8 83,8 ±1 ♦ * ♦
СКЬ8311 91,8 ±1,3 N8 113,3 ±2,5 * · 80,7 ±1,7 * ♦ * 90 ±1,9 * * 127 ±1,9 * » » 101,2 ±3,6 N8 77,9 ±1,7 * * » 98,8 ±2,3 N8 107,6 ±6,6 N8 106,1 ±2,4 N8 89,7 ±2,0 * * 122,1 ±3,5 * *
СКЬ8271 78,5 ±1,7 * * * 96,2 ±1,6 N8 102,2 ±0,5 N8 107,4 ±2,3 * 75,9 ±1,3 * * » 87,2 ±2,8 * * 94,2 ±2,8 N8 105,5 ±2,3 N8 90,9 ±1,7 »**♦ 94,2 ±4,7 N8 84,1 ±1,9 * * 107 ±2,7 N8
СКЕ8244 97 ±1 N8 69 ±0,9 * » * 81,3 ±1,1 • * * 88,7 ±2,9 * + * 88,5 ±2,1 » ♦ 76,8 ±3,0 * * * 78,2 ±1,8 ♦ * * 75,9 ±3,8 ♦ ♦ * 105 ±3 * 98 ±0,9 N8 93,6 ±2,3 N8 83,2 ±3,6 **
СКЪ8321 96,5 ±1,2 N8 97,1 ±2,4 N8 97,2 ±1,8 N8 103,1 ±1,7 N8 88,6 ±0,9 * » » 118,3 ± 1,6 ♦ ♦ ♦ 107,8 ± 1,1 * * 96,6 ±0,9 ♦ 91,5 ±1,2 * * 99,4 ±1,3 N8 107 ±1,4 * * 102,2 ±3,1 N8
СКТ8245 58,6 ± 1,7 * * * 63,7 ±2,7 * ♦ ♦ 75,1 ±2 * * * 51,1 ±1,9 * * * 31,1 ±0,6 * ♦ » 35,8 ±1,2 * * * 65,5 ±1,1 * · * 46,9 ±1 ♦ ♦ * 59,6 ±2,9 ♦ * ♦ 74,1 ±2,1 ♦ * * 69 ±1,9 ♦ * * 74,4 ±1,9 * * *
2-ХИНОЛОНЫ КЛЕТОЧНЫЕ ЛИНИИ
и-87МС и- 8^1088 Т24 182 НСТ-15 ЬоУо МСЕ7 Т-47И А549 А-427 РС-3
СШ.8314 74,5 ±3,4 * * 89,2 ±2 * * 85,4 ±2,5 * * 61,9 ±2,5 * * 33,2 ± 1,2 * * 116,5 ±4,4 * 82,9 ±2,5 * * 72,2 ±2 * * 113,5± 2,3 « 85,2 ± 1,4 * * 104,4 ±3,1 N8 88,6 ± 1,4 * *
СКЬ8318 78,1 ±2,4 * * 89,9 ±1,3 * * 75,2 ±3 * * 81,8 ±1,4 * * 72,8 ±1,2 * * 113 ±1,7 * « 75,2 ±2,3 ♦ ♦ 105 ±2,4 N8 100,3 ±3,9 N8 86,6 ±2,5 * * 74 ±3 * * 79,2 ±2,8 * *
СКЬ8317 91 ±4,1 N8 91,2 ±1,9 * * 103,4 ±2,3 N8 91,4 ±4,3 N8 83,6 ±1,8 * * 103,6 ±2,6 N8 86,8 ±2,8 * * 96 ±2,1 N8 95 ±2,5 N8 94,7 ±2,2 N8 91,3 ±2 * * 97,9 ±1,1 N8
СКЬ8319 115 ±2,9 * 101,7 ±1,5 N8 89,8 ±2,7 N8 89,6 ±2,1 * * 80,9 ±1 * * 96,7 ±1,6 N8 79,7 ±2,7 • * 101,5 ±2 N8 104,5 ±2,5 N8 97,3 ± 1,2 N8 79,1 ±2,5 * ** 90,7 ±3,6 N8
СКЬ8283 69,9 ±3,4 * * 93,4 ±1,5 N8 84,7 ±3,1 * * 72,9 ±0,9 * * 71,6 ±2,2 * » 58,2 ±4,3 • * 97,3 ±3,6 N8 76,2 ±0,9 * * 81 ±3,1 * * 63,6 ±4,2 * * 73,1 ±1,7 * * 92,4 ± 1,7 *
х ± у = среднее значение ± стандартная средняя ошибка Контрольные условия = 100% (N8: р>0,05; *: р<0,05; **: р<0,01; ***: р<0,001)
Таблица 1ГЬ
2- ХИНОЛОНЫ КЛЕТОЧНЫЕ ЛИНИИ
и-87МО и373МО 84/1088 Т24 Д82 нет-15 ЬоУо МСГ7 Τ-47Ώ А549 А-427 РС-3
СКЬ8315 87,6 ±4,5 * 68,9 ±2,2 * * 89,1 ±0,6 ♦ » 89,6 ±2,1 * * 65,9 ±1,3 * * 87,9 ±3,3 * 78,9 ±2,1 * » 96,2 ±1,7 N8 101,3 ±2,5 N8 76,1 ±2,4 • * 92,6 ±2,1 * 93,6 ±3 N8
СКЬ8254 105,1 ±3,6 N8 7,6 ±1,3 * * 128,3 ±2,2 * * 102,6 ±2,9 N8 87,8 ± 1 * * 94,4 ±3,5 N8 91,8 ±2,7 * 81,9 ±0,6 * * 55,2 ±4,1 * * 96,9 + 1,5 N8 20,2 ±2,3 * * 97,9 ±1,2 N8
СКЬ8255 72,5 ±1,1 * * 68,5 ±2,7 * * 67,5 ±1,5 « * 79,5 ±2,2 * ♦ 36,2 ±0,5 * « * 58,7 ±3 * * * 56,9 ±1,1 * * 71,5 ±1,4 * * 73,7 ±3,3 * * 79,1 ±2,1 * * 76,3 ± 1,5 ♦ * 77,7 ±1,2 * *
СКЬ8247 59 ±2,3 ♦ * 68,7 ±2,8 * * 85,8 ±3,6 * * 77,8 ±2,7 * * 55 ±2,3 * * 87,4 ±2,5 * 66,4 ±2,5 ♦ » 78,9 ±1,1 * * 58,3 ±1,4 * * 81,3 ±1,9 • * 57 ± 1,5 * ♦ 70,5 ±4,6 ♦* ♦
СКТ8256 84,7 ± 1,7 « * 76,1 ±2,6 * * 72,1 ±3,3 * * 78,2 ±2,6 * ♦ 77,8 ±0,8 ♦ * 73,9 ±3,6 ♦ * 93 ±2,3 N8 81,8 ±1,6 * * 77,5 ±3,6 * * 56,5 ±3,7 * * 81,1 ±2,9 * * 86 ±2,3 * *
СКЬ8316 74,3 ± 1,4 * * 89,8 ±2,9 * 106,6 ±2 * 94 ±3,2 N8 26,9 ±0,9 * * 79,8 ±2,9 * * 73,9 ±2,1 * * 78,9 ±4,0 » * 68,8 ±2,4 * * 84,2 ±1,9 * * 79,1 ±4,8 * * 84,8 ±2,3 * *
СКЬ8285 85,1 ±2 * * 96,9 ±1,6 N8 89,8 ±2,7 * 72,7 ±1,8 * * 68,7 ±2,9 * * 90,6 ±1,6 * 102,8 ±3,1 N8 83,7 ±2,3 * * 89,3 ±1,7 * * 92,5 ±3,5 N8 78,4 ±1,6 * * 93,4 ±1,8 *
2ХИНОЛОНЫ КЛЕТОЧНЫЕ ЛИНИИ
и-87МО и- 844088 Т24 Л82 НСТ-15 ЬоУо МСЕ7 Τ-47ϋ А549 А-427 РС-3
СКЕ8270 75,6 ±0,9 * * * 52,2 ±3,2 * * 50,7 ±1,8 * « 51,1 ±3,8 * * 42,5 ±0,8 * * 58,8 ±1,8 * * 80 ±3,2 ♦ ♦ 51,5 ±2,4 * ♦ 22,9 ±4,3 * * 52,2 ±2,4 * * 30,8 ±2,1 * * * 49,4 ± 1,1 «* *
СВЕ8366 64,4 ±1,2 * * * 66,3 ±1,6 * * 68,4 ±1,6 * * 84,6 ± 3 * 31,2 ±0,7 * * 76,1 ±1,5 * * 71,3 ± 4,5 * * 46,3 ±2,6 * * 25 ±4 * * 61,6 ±3,5 * * 45,2 ±2,2 * ♦ * 67,2 ±0,9 * * *
СК18336 82,3 ± 1,8 * * » 82,3 ±1,6 * * 101,1 ±4,3 N8 88,2 ±1,4 * * 90,9 ±0,9 * * 93,1 ±3,2 N8 92,6 ±3,4 N8 73,9 ±0,7 * * 96,2 ±2,9 N8 114,2 ±1,9 * · 87,9 ±3,1 * * 91,7 ±1,5 « · «
СМ.8330 86,6 ±0,7 * * * 75,5 ±3,7 * * 73,3 ± 1,8 * * 57,4 ±2,3 * * 70,5 ±2,4 * * 94,7 ±2,1 N8 59,9 ±4,2 * * 87,2 ±3 * * 77,6 ±3 * * 76,3 ±2,4 * * 59,8 ±1 * * * 48,5 ±2,1 * * «
СКТ8339 69,1 ±2,1 * * * 73,6 ±1,8 * * 87,1 ±2,6 * ♦ 87,4 ±2 * * 83,7 ±0,6 * « 65,5 ±2,2 » » 74,4 ±1,8 * » 82,7 ±3,5 * * 81 ±2,8 * ♦ 49,6 ±2,2 » * 52,3 ±2,3 * * ♦ 84,3 ± 1,8 * * *
х ± у = среднее значение ± Контрольные условия = 100% (N8: р > 0,05; *: р< 0,05;
стандартная средняя ошибка **:р<0,01; ***:р<0,001)
Оказывается, что некоторые из рассмотренных соединений обладают слабым ингибирующим эффектом, который может достигать 20-30% от общей клеточной пролиферации исследуемых опухолевых линий, и эти соединения не проявляют какой-либо клеточной специфичности.
- Определение максимальной переносимой дозы (ΜΤΌ).
Оценку максимальной переносимой дозы проводили на мышах В6П2Р1/Лсо в возрасте от 4 до 6 недель. Соединения вводили внутрибрюшинно дозами, постепенно возрастающими от 2,5 до 160 мг/кг. Величину ΜΤΌ (выраженную в мг/кг) определяли из наблюдений степени выживаемости животных по прошествии 14дневного периода после единичного введения исследуемого продукта. В течение этого периода также наблюдали изменения в весе животных. Если величина ΜΤΌ превышает 160 мг/кг, то величину ΜΤΌ по умолчанию приравнивают к 160 мг/кг.
Результаты оценки максимальных переносимых доз (ΜΤΌ) приведены в следующей таблице.
Таблица ГГГ Максимальные переносимые дозы
Соединения серии СКЕ ΜΤΌ, мг/кг
СКЛ8246 (пример 1) >160
СКЕ8284 (пример 2) >160
СКЕ8311 (пример 3) >160
СКЕ8271 (пример 4) >160
СКЕ8244 (пример 5) >160
СКБ8321 (пример 7) >160
СКБ8245 (пример 8) >160
СКБ8314 (пример 9) >160
СКБ8318 (пример 10) >160
СКЬ8317 (пример 12) >160
СКБ8319 (пример 14) >160
СКБ8283 (пример 15) >160
СКБ8315 (пример 16) >160
СКЬ8255 (пример 17) >160
СКБ8247 (пример 18) >160
СКБ8256 (пример 19) >160
СКБ8254 (пример 20) >160
СКБ8316 (пример 21) >160
СКБ8285 (пример 22) >160
СКБ8270 (пример 23) >160
СКБ8266 (пример 24) >160
СКБ8336 (пример 26) >160
СКБ8330 (пример 27) >160
СКБ8339 (пример 28) >160
Продукты этой серии не проявляют прямой токсичности и, следовательно, могут быть использованы ίη νίνο при высоких концентрациях в тканях и, соответственно, в высоких дозах.
- Определение противоопухолевой ίη νίνο активности в сочетании с цитотоксическими агентами.
Тесты были проведены на следующих моделях:
- гормон-чувствительная аденокарцинома молочной железы мыши МХТ (Н8-МХТ),
- лимфома Р 388, в присутствии или отсутствии цитотоксических агентов, таких как циклофосфамид, этопозид, доксорубицин или винкристин.
При определении величины МТО продукта его противоопухолевую активность ίη νίνο характеризовали в дозах МТЭ/2. МТЭ/4 и МТЭ/8 на модели аденокарциномы молочной железы мыши Н8-МХТ или на модели лимфомы Р 388. Дозу, проявившую лучшую противоопухолевую активность на этих различных моделях, отбирали и использовали в условиях комбинированного лечения цитотоксическими агентами.
Во всех примерах, представленных ниже, независимо от модели (аденокарцинома молочной железы Н8-МХТ или лимфома Р 388) контрольные условия представлены группой из 9 мышей, которым в течение 5 недель подряд по 5 раз в неделю (понедельник, вторник, среда, четверг, пятница) вводили 0,2 мл физиологического солевого раствора, содержащего растворитель, применяемый для растворения различных применяемых соединений формул (I) и (1а). В этих тестах были определены следующие параметры: ί). Степень выживаемости мышей.
Степень выживаемости определяли в виде соотношения Т/С:
(число дней выживания срединной МЫШИ в группе тестированных мышей) (срединная мышь, подвергшаяся лечению) (число мышей, умерших в дни, предшествующие дню, в который умерла срединная мышь, подвергшаяся лечению) (число мышей, которые умерли в тот же день, что и срединная мышь, подвергшаяся лечению) (число дней выживания срединной мыши в группе контрольных мышей) (срединная мышь, подвергшаяся лечению) (число мышей, умерших в дни, предшествующие дню, в который умерла срединная мышь, подвергшаяся лечению) (число мышей, которые умерли в тот же день, что и срединная контрольная мышь)
Это отношение представляет собой среднее время выживания срединной мыши из группы мышей, подвергшихся лечению, относительно среднего времени выживания срединной мыши в группе контрольных мышей. Таким образом, соединение вызывает значительное (Р<0,05) повышение выживаемости животных, когда индекс Т/С превышает 130%. И наоборот, соединение обладает токсическим эффектом, когда величина Т/С ниже 70%.
и). Рост опухоли (лакуна) путем измерения площади привитых опухолей Н8-МХТ или Р 388 два раза в неделю (понедельник и пятница). Эту площадь рассчитывали путем умножения величин двух наибольших перпендикулярных осей опухоли. Длины этих осей измеряли при помощи скользящего кронциркуля.
4.1. Аденокарцинома молочной железы мыши (Н8-МХТ).
Модель гормон-чувствительной МХТ (Н8МХТ) аденокарциномы молочной железы мыши, привитой 4- и 6-недельным В6Э2Е1/Лсо мышам, получена из молочных протоков молочной железы (ХУаЬоп С. с1 а1. Сансе г Кек. 1977; 37: 3344-48).
Результаты, полученные при применении соединений 1 и 20, отдельно или в сочетании с цитотоксическими агентами, будут приведены по ходу описания примера.
А - соединение 1 или СКЬ 8246.
Способ лечения 1 и 1а.
Вводится только соединение 1. Первую инъекцию продукта проводят на седьмой день после прививки (Ό7) и далее в течение четырех недель подряд по 5 инъекций в неделю (понедельник, вторник, среда, четверг, пятница) дозами по 20 мг/кг.
Способ лечения 2.
Вводится только циклофосфамид (СРА). Первую инъекцию продукта проводят на четырнадцатый день после прививки (014) и далее в течение трех недель подряд по 3 инъекции в неделю (понедельник, среда, пятница) дозами по 10 мг/кг.
Способ лечения 3.
Соединение 1 вводят в сочетании с циклофосфамидом. В этом случае первую инъекцию соединения 1 проводят на седьмой день после прививки (Б7) и далее в течение четырех недель подряд по 5 инъекций в неделю (понедельник, вторник, среда, четверг, пятница) дозами по 20 мг/кг, а первую инъекцию циклофосфамида проводят на четырнадцатый день после прививки (Д14) и далее в течение трех недель подряд по 3 инъекции в неделю (понедельник, среда, пятница) дозами по 10 мг/кг.
Способ лечения 4.
Вводится только этопозид (ЕТО). Первую инъекцию продукта проводят на четырнадцатый день после прививки (Б 14) и далее в течение трех недель подряд по 3 инъекции в неделю (понедельник, среда, пятница) дозами по 10 мг/кг.
Способ лечения 5.
Вводится только доксорубицин (БОХ). Первую инъекцию продукта проводят на четырнадцатый день после прививки (Б 14) и далее в течение трех недель подряд по 3 инъекции в неделю (понедельник, среда, пятница) дозами по 5 мг/кг.
Способ лечения 6.
Соединение 1 вводят в сочетании с этопозидом. В этом случае первую инъекцию соединения 1 проводят на седьмой день после прививки (Б7) и далее в течение четырех недель подряд по 5 инъекций в неделю (понедельник, вторник, среда, четверг, пятница) дозами по 20 мг/кг, а первую инъекцию этопозида проводят на четырнадцатый день после прививки (Б 14) и далее в течение трех недель подряд по 3 инъекции в неделю (понедельник, среда, пятница) дозами по 10 мг/кг.
Способ лечения 7.
Соединение 1 вводят в сочетании с доксорубицином. В этом случае первую инъекцию соединения 1 проводят на седьмой день после прививки (Б7) и далее в течение четырех недель подряд по 5 инъекций в неделю (понедельник, вторник, среда, четверг, пятница) дозами по 20 мг/кг, а первую инъекцию адриамицина проводят на четырнадцатый день после прививки (Б14) и далее в течение трех недель подряд по 3 инъекции в неделю (понедельник, среда, пятница) дозами по 5 мг/кг.
Полученные результаты, отражающие времена выживания для соединения 1, приведены в табл. IV и V.
Способ лечения Т/С (выраженное в %)
1 (соединение 1) 100
2 (СРА) 122
3 (соединение 1 + СРА) 135
Таблица V
Способ лечения Т/С (выраженное в %)
1а (соединение 1) 95
4 (ЕТО) 130
5 (БОХ) 92,5
6 (соединение 1 + ЕТО) 150
7 (соединение 1 + БОХ) 145
Эти результаты показывают, что совместное введение соединения 1 с цитотоксическими агентами: циклофосфамидом, этопозидом, или доксорубицином, существенно повышает среднее время выживания срединной мыши из различных групп мышей, подвергшихся лечению, относительно среднего времени выживания срединной мыши из группы контрольных мышей. Далее это увеличение среднего времени выживания срединной мыши из различных групп мышей, подвергшихся совместному лечению, существенно больше того, которое получено при введении только цитотоксических агентов.
Кроме того, исследования роста опухолей привели к следующим результатам для соединения 1. Табл VI ниже показывает (в процентном отношении) уменьшение (-) или увеличение (+) площади Н8-МХТ опухолей, вызванное различными способами лечения 1, 2 и 3 из примера 1, в сравнении с контрольными условиями на 31 день после прививки опухоли, т.е. после 19 введений соединения 1 и 8 введений циклофосфамида, вводимого совместно или иным образом. На 31 день после прививки 89% контрольных животных еще живы (т. е. 8 из 9 животных).
Таблица VI
Способ лечения Площадь опухоли (выраженная в %)
1 (соединение 1) -19,5
2 (СРА) -23,6
3 (соединение 1 + СРА) -49,6
Эти результаты показывают, что совместное введение соединения 1 с циклофосфамидом вызывает более существенное уменьшение роста Н8-МХТ опухолей, большее, чем уменьшение, вызванное при лечении, включающем соединение 1 или только циклофосфамид.
В - соединение 21 или СКЬ 8256.
Другой пример относится к соединению 21, применяемому отдельно или в сочетании с этопозидом.
Способ лечения 10.
Вводится только соединение 21. Первую инъекцию продукта проводят на седьмой день после прививки (Б7) и далее в течение пяти недель подряд по 5 инъекций в неделю (понедельник, вторник, среда, четверг, пятница) дозами по 40 мг/кг.
Способ лечения 20.
Вводится только этопозид (ЕТО). Первую инъекцию продукта проводят на седьмой день после прививки (Б7) и далее в течение трех неТаблица IV дель подряд по 3 инъекции в неделю (понедельник, среда, пятница) дозами по 10 мг/кг.
Способ лечения 30.
Соединение 21 вводят в сочетании с этопозидом. В этом случае первую инъекцию соединения 21 проводят на седьмой день после прививки (Ό7) и далее в течение пяти недель подряд по 5 инъекций в неделю (понедельник, вторник, среда, четверг, пятница) дозами по 40 мг/кг, а первую инъекцию этопозида проводят на седьмой день после прививки (Ό7) и далее в течение трех недель подряд по 3 инъекции в неделю (понедельник, среда, пятница) дозами по 10 мг/кг.
В табл. VII приведены результаты измерения времен выживания, полученные при использовании соединения 21.
Таблица VII
Способ лечения Т/С (выраженное в %)
10 (соединение 21) 110
20 (ЕТО) 124
30 (соединение 21 + ЕТО) 138
Эти результаты показывают, что совместное введение соединения 21 с этопозидом вызывает весьма существенное увеличение среднего времени выживания срединной мыши из различных групп мышей, подвергшихся такому лечению, относительно среднего времени выживания срединной мыши из группы контрольных мышей. Далее это увеличение среднего времени выживания срединной мыши из группы мышей, подвергшихся совместному лечению, существенно больше того, которое получено при введении только этого 2-хинолона или этого цитотоксического агента отдельно.
4.2. Лимфома Р 388.
Мышам ί'ΌΕΊ в возрасте от 4 до 6 недель прививали кусочек опухоли Р 388 (из лабораторного банка опухолей) подкожно в правый бок в день Ό0. Для достижения условий, близких к клинической реальности, мы ждали до пятого дня после прививки (Д5), чтобы начать лечение. Причиной этому служит то, что по прошествии этого времени подкожные опухоли Р 388 поддаются прощупыванию.
Ниже по ходу примера приведены результаты, полученные с использованием соединения 1 (СЯЬ 8246) и 20 (СЯЬ 8247), введенного одиночно или в сочетании с винкристином.
Способ лечения 1.
Вводится только соединение 1. Первую инъекцию продукта проводят на пятый день после прививки (Ό5) и далее в течение пяти недель подряд по 5 инъекций в неделю (понедельник, вторник, среда, четверг, пятница) дозами по 40 мг/кг.
Способ лечения 2.
Вводится только соединение 20. Первую инъекцию продукта проводят на пятый день после прививки (Ό5) и далее в течение пяти недель подряд по 5 инъекций в неделю (понедель ник, вторник, среда, четверг, пятница) дозами по 40 мг/кг.
Способ лечения 3.
Вводится только винкристин (УСЯ). Первую инъекцию продукта проводят на пятый день после прививки (Ό5) и далее в течение трех недель подряд по 3 инъекции в неделю (понедельник, среда, пятница) дозами по 0,63 мг/кг.
Способ лечения 4.
Соединение 1 вводят в сочетании с винкристином. В этом случае первую инъекцию соединения СЯБ8246 проводят на пятый день после прививки (Ό5) и далее в течение пяти недель подряд по 5 инъекций в неделю (понедельник, вторник, среда, четверг, пятница) дозами по 40 мг/кг, а первую инъекцию винкристина проводят на пятый день после прививки (Ό5) и далее в течение трех недель подряд по 3 инъекции в неделю (понедельник, среда, пятница) дозами по 0,63 мг/кг.
Способ лечения 5.
Соединение 20 вводят в сочетании с винкристином. В этом случае первую инъекцию соединения СЯБ8247 проводят на пятый день после прививки (Ό5) и далее в течение пяти недель подряд по 5 инъекций в неделю (понедельник, вторник, среда, четверг, пятница) дозами по 40 мг/кг, а первую инъекцию винкристина проводят на пятый день после прививки (Ό5) и далее в течение трех недель подряд по 3 инъекции в неделю (понедельник, среда, пятница) дозами по 0,63 мг/кг.
Табл. IX показывает результаты по измерению времен выживания мышей, полученные в процессе осуществления описанных выше способов лечения 1-5.
Таблица IX
Способ лечения Т/С (выраженное в %)
1 (соединение 1) 120
2 (соединение 20) 125
3 (УСЯ) 122
4 (соединение 1 + УСЯ) 144
7 (соединение 20 + УСЯ) 164
Эти результаты показывают, что совместное введение соединений 1 и 21 с винкристином весьма существенно повышает среднее время выживания срединной мыши из различных групп мышей, подвергшихся такому лечению, относительно среднего времени выживания срединной мыши из группы контрольных мышей. Далее это увеличение среднего времени выживания срединной мыши из различных групп мышей, подвергшихся совместному лечению, существенно больше того, которое получено при введении только этих двух соединений или винкристина отдельно.
Ниже будут приведены примеры, иллюстрирующие способы применения соединений формул (I) и Ца) в моно- и полихимиотерапевтических протоколах с цитотоксическими агентами. В этих протоколах соединения формул (I) и (1а) для простоты будут называться 2хинолонами.
А. Твердые опухоли.
1). Рак легких.
1.1. Для крупных клеток (запущенная стадия).
- рекомендованный протокол (Т. Ье СйеуаИег е! а1., 1. С1т. Опсо1. 1994; 12: 360-367) дополняют внутривенными (в/в) вливаниями 2хинолона:
Доза Путь Дни
2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Ώ1, ϋδ, Э15, 022, 029 и 036
Навелбин 30 мг/м2/день в/в Оь ^8, О^ ^22, 029 и 036
Цисплатин 120 мг/м2 в/в О1 и 029
Этот курс лечения повторяют 8 раз. 1.2. Для мелких клеток (поздняя стадия).
- рекомендованный протокол САУ или УАС (В.Е Во!й е! а1., 1. СИп. Опсо1. 1992; 10: 282-291) дополняют вливаниями 2-хинолона:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι
• циклофосфамид 1000 мг/м2 болюс в/в о.
Доза Путь Дни
• доксорубицин от 40 до 50 мг/м2 болюс в/в ϋι
• винкристин от 1 до 1,4 мг/м2 болюс (макс. 2 мг) в/в ϋ.
Этот курс лечения повторяют 6 раз каждые 21 день.
- Рекомендованный Р!-Е протокол (В.1. Во!й е! а1., 1. СИп. Опсо1. 1992; 10: 282-291) до полняют вливаниями 2-хинолона:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι-Πϊ
• цисплатин 20 мг/м2/день вливание в течение от 20 до 60 минут в/в ϋ,-Οί
• этопозид 80 мг/мУдень вливание в течение 60 минут в/в ϋ,-Οί
Каждый цикл повторяют каждые 21 день, и курс лечения включает 6 циклов.
1.3. Крупноклеточный рак бронхов, локально запущенный или метастатический.
- монохимиотерапия:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋΐ,Οί, ϋ|5 И затем 1 неделя перерыв
Доза Путь Дни
• гемцитабин 1000 мг/м^день вливание в течение 0,5 часа в/в ϋΐ.ϋ®, ϋΐ5 И затем I неделя/ перерыв
Курс лечения может включать повторение этого 4-недельного цикла.
- комбинация гемцитабин/цисплатин:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Ό1-ϋ5, Οβ-ϋ]}
• гемцитабин 1000 мг/м^день вливание в течение 0,5 часа в/в ϋΐ.ϋβ, ϋ[5
• цисплатин 20 мг/м2/день вливание в течение 20- 60 минут в/в ϋι
Курс лечения включает повторение этого цикла каждый 21 день.
2). Опухоли молочной железы.
- СМЕ протокол в качестве дополнительного лечения для операбельной опухоли молочной железы (6. Воппабоппа е! а1., N. Епд1. 1. Меб.; 1976; 294: 405-410):
• циклофосфамид
или 5-50 мг/кг/день • метотрексат
Каждый цикл повторяют каждые 28 дней, курс лечения включает 6 циклов.
- АС протокол (В. Е18Йег е! а!., 1. Сап. Опсо1.; 1990; 8: 1483-1496) в качестве дополни тельного лечения:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι
• доксорубицин 60 мг/м2 болюс в/в ϋ!
• циклофосфамид 600 мг/м2 болюс в/в Οι
Каждый цикл повторяют каждый 21 день, курс лечения включает 4 цикла.
- Опухоли молочной железы с метастазами:
- ЕАС протокол (А.и. Вихбаг е! а1., Сапсег 1981; 47: 2537-2542) и его различные применения дополняют вливаниями 2-хинолона в соответствии со следующей (не ограничивающей) схемой:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/мФдень или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в - ϋ5 и ϋβ - Οι 2ИЛИ Οι-ϋ5
• 5-Γϋ 500 мг/м2/день перорально ϋι и ϋβ или ϋΐ-ϋί
• доксорубицин 50 мг/м2 болюс в/в Οι или ϋι и
• циклофосфамид 500 мг/м2 болюс в/в или перорально ϋ. Οι
Каждый цикл повторяют каждые 3 недели до тех пор, пока диагностируется прогресс заболевания.
- САР протокол (С. Еа1к§оп е! а1., Сапсег
1985; 56: 219-224):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Οι' Он
• циклофосфамид 100 мг/м2/день перорально ϋι-ϋ14
• доксорубицин 30 мг/м2 болюс в/в ϋ| Ηϋ«
• 5-ГО 500 мг/м2 болюс в/в ϋΐ Ηϋβ
Каждый цикл повторяют каждый 21 день до тех пор, пока диагностируется прогресс заболевания.
- СМР протокол:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/мЧдень или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋΐ-ϋί и ϋκ-ϋΐϊ
• циклофосфамид 600 мг/м2/день болюс в/в ΟιηΌ8
• метотрексат 40 мг/м2 болюс в/в □ι и ϋ8
• 5-го 600 мг/м2 болюс в/в ϋ! ηΌ8
Этот цикл повторяют каждые 3-5 недель, курс лечения включает 6 циклов.
- СМР-УР протокол:
Этот курс лечения повторяют каждые 4 недели.
- РЕС протокол:
• 5-Ш • 2-хинолон • эпирубицин • циклофосфамид
Доза Путь Дни
200-2000 мг/мЧдень или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι-ϋί И Ο8-ϋΐ2
600 мг/м2/день в/в ϋιΗ ϋ8
50 мг/м2 в/в ϋι
600 мг/м2 в/в ϋ!
Этот курс лечения повторяют каждые 3 недели.
- ММС-УВС протокол (С. ВгатЬШа е! а1., Титой, 1989; 75: 141-144):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в И Ο|5-ϋΐ9
• митомицин С 10 мг/м2 болюс в/в
• винбластин 50 мг/м7день болюс в/в ϋ| и ϋΐ5
Этот курс лечения повторяют каждые 28 дней до тех пор, пока диагностируется прогресс заболевания.
- ΝΕΈ протокол (8. Е. 1опе5 е! а1., 1. С1т.
Опсо1. 1991; 9: 1736-1739):
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Οι-05
• митоксантрон 10 мг/м2 болюс в/в ϋ!
• 5-го 1000 мг/м2 вливание в течение 24 часов в/в ЭгОз
• лейковорин 100 мг/м2 болюс в/в ϋ!
Курс лечения включает два цикла с интервалом 21 день, после чего требуется оценка.
С вливаниями 2-хинолона также может сочетаться лечение метастатических опухолей молочной железы с использованием таксоидов, например:
- с паклитакселем (Р.А. Но1те§ е! а1., 1. №11 Сапсег 1пй. 1991; 83: 1797-1805) при лечении метастатических форм, которые могут быть устойчивыми к антрациклинам:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/мЧдень или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в О|-О5
• паклитаксель 175 мг/м2 вливание в течение от 3 до 24 часов в/в ϋι
Этот цикл повторяют каждый 21 день до тех пор, пока диагностируется прогресс заболевания.
- С доцетакселем (С.А. Нибга е! а1., 1. С1т. Опсо1. 1996; 14: 58-65) в локально запущенных или метастатических опухолях молочной железы, устойчивых или рецидивирующих после цитотоксической химиотерапии (включавшей лечение антрациклином), или рецидивирующих в ходе дополнительного лечения:
в ходе дополнительного лечения:
Доза
Дни ϋι-Ο?
• 2-хинолоя
200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день
Этот цикл повторяют каждый 21 день для курса лечения из двух циклов или до тех пор, пока заболевание прогрессирует;
- в протоколах с увеличивающейся дозой, сочетающихся с пересадкой собственных спинно-мозговых клеток и периферийных стволовых клеток крови, для усиления первичного лечения, например:
- СРВ протокол (^.Р. Рс1сг5 е! а1., 1. С1т. 0псо1. 1993; 11: 132-143), в котором внутривенно вводят стволовые клетки в дни Ό-1, Ό0 и Ό1:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Ο-βΌ-ι
• циклофосфамид 1875 мг/м2 вливание в течение 1 часа в/в с ϋ-б по 0-4
• цисплатин 55 мг/м2/день непрерывное вливание в течение 24 часов в/в с ϋ.6 по 0-4
• кармустин (всыи) 600 мг/м2/день вливание в течение 2 часов в/в Э.э
- СТСЬ протокол (К. Ап1тап е! а1., 1. С1т. 0псо1. 1992; 10: 102-110), в котором внутривенно вводят стволовые клетки в день Ό0:
1500 мг/м2 циклофосфамид с 0-7 по ϋ-з вливание в течение 1 ч непрерывное вливание в течение 24 часов (4 дозы)
Доза Путь Дни
• тиотепа 125 мг/м2 непрерывное вливание в течение 24 часов (4 дозы) в/в сО.7ПО О.3
• карбоплатин 200 мг/м2 непрерывное вливание в течение 24 часов (4 дозы) в/в с ϋ.7 по О-з
- СТМ протокол (Ь.Е. Эатоп е! а1., 1. С1т. 0псо1. 1989; 7: 560-571 и Т.С. Непбегкоп е! а1., 1. Се11и1аг Вюсбет. 1994 (8ирр1 18В): 95), в котором внутривенно вводят гематопоэтические стволовые клетки в день Ό0:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 я в/в П-6 - О-ι
• циклофосфамид 1500 мг/м^день вливание в течение 1 часа в/в с по ϋ-з
• тиотепа 150 мг/м2/день вливание в течение 2 часов в/в с ϋ-δ по Э-з
• митоксантрон 10-15 мг/м2 вливание в течение 1 часа в/в С ϋ-βΠΟ ϋ-з
3). Гинекологические раковые заболевания.
3.1. Рак яичников.
- для лечения раковых новообразований в яичниках, особенно метастатических:
ί). РАС протокол (С.А. 0тига е! а1. 1. С1т. 0псо1. 1989; 7: 457-465): 2-хинолоны вводят в соответствии со следующей схемой:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι-Οδ
• цисплатин 50 мг/м2 (или 40-90 мг/м2) вливание в течение от 1 до 2 часов в/в ϋ,
• доксорубицин 50 мг/м2 болюс (или от 30 до 50 мг/м2) в/в ϋι
• циклофосфамид 1000 мг/м2 вливание от 1 до 2 часов (или от 200 до 600 мг/м2) в/в ϋι
Этот цикл повторяют каждые 21-28 день, курс лечения включает 8 циклов.
ΐΐ). Протокол с применением альтретамина, в соответствии с А. Мапейа е! а1. (Супесок 0псо1. 1990; 36: 93-96):
• 2-хинолон • альтретамин
Доза Путь Дни
200-2000 мг/м^/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋ,-ϋ, Оз - ϋ|2
200 мг/м2/день, разделенные на 4 дозы перорально Οι - 015
Курс лечения включает 2 цикла с интервалом 28 дней.
ίίί). Протокол с применением паклитакселя: этот протокол может быть дополнен вливаниями 2-хинолонов, как описано в ХУ.Р.МсСшге е! а1. (Апп. 1п!егп. Меб. 1989; 111: 273-279):
Доза Путь Дни
200-2000 мг/м^день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι-Оз
135 мг/м2, вливание в течение от 3 до 24 часов в/в О|
Курс лечения включает 2 таких цикла с интервалом 28 дней (с оценкой в конце курса).
- при лечении метастатических и трудноизлечимых карцином яичников 2-хинолоны могут быть включены во вторичный протокол на основе топотекана:
• 2-хинолон • топотекан
Доза Путь Дни
200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Οι -О5
1,5 мг/м2/день вливание в течение 0,5 часа в/в Ο1-ϋ5
Курс лечения включает 2 цикла с интервалом 28 дней (с оценкой в конце), в соответствии с А.Р.Кибе1ка е! а1. (1. С1ш. 0псо1. 1996; 14: 1552-1557).
3.2. Трофобластические опухоли.
- для пациентов из группы пониженного риска 2-хинолоны могут быть включены в протокол, описанный Н. Τ;·ι1<;·ιιηίζ;·ι\ν;·ι е! а1. (8етт. 8игд. 0псо1. 1987; 3: 36-44):
Цикл повторяют каждые 3 недели
- МУ АС протокол (в соответствии с
С/Ν. 8!егпЪегд е! а1., 1. Цго1. 1988; 139: 461-469):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Οι-ϋί
• метотрексат (МТХ) 20 мг/день в/м (внутримышечно) ϋΐ-ϋί
• дактиномицин (ОАСТ) 0,5 мг/день в виде болюса в/в Ο|-ϋ5
(МТХ-ОАТС протокол).
3.3. Раковые заболевания матки.
- 2-хинолоны могут быть также включены в САУ (или УАС) протокол в соответствии со следующей схемой:
Курс лечения включает повторение этого цикла каждый 21 день.
- РАР протокол:
Курс лечения включает повторение этого цикла каждые 21-28 дней.
4). Раковые заболевания яичек.
- 2-Хинолоны могут быть также включены в протоколы лечения раковых заболеваний яичек.
Курс лечения включает 3 цикла при проведении 1 цикла каждый 21 день.
5). Раковые заболевания мочевого пузыря.
- 2-Хинолоны могут быть также включены в Ш8СА2 (также известный как РАС) протокол:
• доксорубицин • цисплатин
• винбластин
Цикл повторяют каждые 4-5 недель, в течение как минимум 2 циклов.
6). Карциномы носоглотки/раковые заболевания шеи и головы.
- 2-Хинолоны могут быть успешно включены в химиотерапевтические протоколы, применяемые для лечения этих раковых заболеваний:
6.1. Раковые заболевания носоглотки.
- АВУЭ протокол:
Курс лечения включает 1-6 повторяющихся циклов, при проведении одного цикла каждые 4 недели.
6.2. Головные и шейные раковые заболевания с метастазами:
заболеваний гортани): в соответствии с ОУАЬ дые 4 недели.
6.2. Головные и шейные раковые заболевания с метастазами:
- Р1-РИ протокол (например, для раковых заболеваний гортани): в соответствии с ОУАЬ 8!ибу Сгоир (\ем Епд1. 1. М. 1991; 324:16851690):
- Р1-РИ протокол (например, для раковых
8!ибу Сгоир (\ем Епд1. 1. М. 1991; 324:16851690):
Курс лечения включает два цикла при проведении цикла каждые 3 недели.
7). Саркомы мягких тканей.
кой протокол, как СУУЛОЮ
Курс лечения включает два цикла при проведении цикла каждые 3 недели.
7). Саркомы мягких тканей.
- 2-Хинолоны могут быть включены в такой протокол, как СУУАЭШ
- в соответствии с Н.М. Ртебо е! а1. (Сапсег 1984; 53: 1825):
- 2-Хинолоны могут быть включены в та- в соответствии с Н.М. Ртебо е! а1. (Сапсег 1984; 53: 1825):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋβ - ϋιο Ц|5- ϋ|7
• циклофосфамид (Су) 500 мг/м2 болюс в/в β.
• винкристин (V) 1,5 мг/м2/день болюс в/в ϋΐ, ϋβ, ϋ|5
• доксорубицин (А) 50 мг/м2 болюс в/в
• дакарбазин (ШС) 250 мг/м2/день вливание в течение 15 минут в/в ϋ.-ϋί
Курс лечения включает повторение этих циклов каждые 4 недели, первоначально в течение 2 циклов.
8). Гормоноустойчивый метастатический рак простаты.
- УВЬ-эстрамустиновый протокол, в соответствии с С.К. Ниб18 е! а1. (1. Сйп. Опсо1.
1992;10:1754-1761):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Οι - Оз, Оа-Ою ϋ|5 - ϋΐ7, О22-Э24
• винбластин 4 мг/м2/день в/в ϋι, ϋβ, Οι5,
болюс ^22, ϋ29,ϋ?6
• эстрамустин 200 мг/м2 три раза в день (600 мг/м2/день) перорально каждый день в течение 6 недель
Цикл лечения длится 6 недель, после чего следует двухнедельное прекращение приема.
9). Раковые заболевания зародышевых клеток.
ί). Для опухолей с благоприятным прогнозом.
- Р1-Е протокол, в соответствии с С.1. Воз1 е! а1. (1. Сйп. Опсо1. 1988; 6: 1231-1238)
Курс лечения включает 4 цикла при проведении одного цикла каждые 21-28 дней.
и). Для метастатических опухолей.
- РЕВ протокол, в соответствии с 8.Ό. VIIйатз е! а1. (Ν. Епд. 1. Меб. 1987; 316: 14351440):
Курс лечения включает 4 цикла, при проведении одного цикла каждые 21 день.
10). Раковые заболевания почек.
- Метастатическая почечная карцинома: 2хинолоны могут быть включены в протокол, описанный в М.1. νίΙΚίπδοπ е! а1. (Сапсег 1993; 71: 3601-3604): ____ • 2-хинолон • флоксуридин
Доза Путь Дни
200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋ]-Οί ϋβ - ϋ18
0,075 мг/кг/день непрерывное вливание в/в Οΐ-ϋ14
Курс лечения включает 2 цикла с интервалом 28 дней.
- Нефробластома: 2-хинолоны могут быть включены в ΌΑΥΕ протокол:
При проведении одного цикла каждые 3-4 недели.
11). Раковые заболевания пищеварительного тракта.
11.1. Раковые заболевания пищевода.
- 2-хинолоны могут быть введены в РАР
протокол в соответствии со следующей схемой:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в О,-Оз Οϊ-ϋΐΟ
• 5-фторурацил (5-РИ) 600 мг/м2 в/в ϋΐ, ϋβ
• доксорубицин 30 мг/м2 в/в О)
• цисплатин 75 мг/м2 в/в О]
Этот цикл повторяют каждые 3-4 недели.
11.2. Раковые заболевания желудка.
- В запущенных или метастатических карциномах желудка:
- ЕАР протокол (в соответствии с Р.Ргеизвег е! а1., 1. Сйп. Опсо1. 1989; 7: 1310):
Доза 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч 120 мг/м2/день вливание в течение 1 • доксорубицин
вливание в течение 1 часа
При проведении 1 цикла каждые 28 дней.
- ЕАМ!х протокол: в соответствии с ТА.
У118 е! а1. (1. С1ш. 0псо1. 1991; 89: 827):
Первичный курс лечения включает два цикла с интервалом 28 дней.
- для некоторых пациентов этот протокол или его варианты (доксорубицин заменен на эпирубицин) может применяться в соответствии со следующей схемой:
- 2-хинолоны могут быть включены в ЕИлевамизольный дополнительный лечебный протокол для раковых заболеваний прямой кишки (в соответствии с С.С. Моег1е1 е! а1., Ν. Епд. 1. Меб. 1990; 322: 352):
Лечение болюсом с 5-ЕЙ повторяют каждую неделю после индукционной фазы О1-05, в течение 52 недель; лечение 2-хинолоном повторяют в таком же ритме, в день приема болюса с 5-Еи и затем в течение двух следующих дней.
- для лечения рака прямой кишки, устойчивого к действию 5-фторурацила (5-ЕИ) и метастатического:
- в соответствии с М.Ь.ВоШепЬегд е! а1. (1. СИп. 0псо1. 1996; 14: 1128-1135):
Курс лечения включает два цикла с интервалом 42 дня.
13). Саркомы Капоши.
- 2-хинолоны могут вводиться в два протокола с использованием антрациклинов в составе липосом:
ί). Протокол, описанный Р.8. С111 е! а1. (1.
СИп. 0псо1. 1995; 13: 996-1003) и С. А. Ргекап! е! а1. (Ьапсе! 1993; 341: 1242-1243):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мгЛ//день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в и ϋΐί-ϋι?
• липосомальный даунорубицин 20 мг/м2/день впивание в течение 1 часа в/в ϋ|, 0(5
Курс лечения включает два цикла, повторяемых с интервалом 28 дней до оценки эффекта.
ίί). Протокол М.Наткоп е! а1. (1. С1т. 0псо1. 1995; 13: 914-920): __________________
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м^день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в
• липосомальный доксорубицин 20 мг/м2 вливание в течение 30 минут в/в ϋ!
Курс лечения включает два цикла, повторяемых с интервалом 28 дней до оценки эффекта.
14). Метастатические меланомы.
- 2-хинолоны также могут быть включены в комбинированные протоколы для лечения метастатических злокачественных меланом:
- ОТК’/ТАМ протокол: в соответствии с С. Соссоп е! а1. ( Ν. Епд. 1. Меб. 1992; 327: 516), курс лечения включает 4 повторяющихся цикла (при проведении 1 цикла каждые 21 день), в соответствии со схемой, представленной ниже:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м^/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι-ϋί
• дакарбазин (ОТ1С) 250 мг/м2/день вливание [от 15 до 30 минут через пент-ральный катетер] или [в течение 30 минут при периферийном вливании в 250 мл] в/в ОгГ)5
• тамоксифен (ТАМ) 20 мг/м2/день перорально ϋΐ-05
Курс лечения включает 4 цикла, при проведении одного цикла каждые 21 день.
15). Нейроэндокринная карцинома.
- 2-Хинолоны могут быть включены в протокол, описанный С. С. Μоейе1 е! а1. (Саг1сег 1991; 68: 227):
- Р!-Е протокол:
• 2-хинолон • этопозид • цисплатин
Доза Путь Дни
200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋ3
130 мг/м2/день вливание в течение 1 часа в/в ο,-ϋϊ
45 мг/м2/день вливание в течение 1 часа в/в ϋζ,
Курс лечения включает 2 цикла, повторяющихся каждые 28 дней.
16). Рак поджелудочной железы.
- Запущенная панкреатическая аденокарцинома: 2-хинолоны могут быть объединены с лечением гемцитабином в соответствии с протоколом М. Μοοιό е! а1. (Ргос. Ат. 8ос. С1т. 0псо1. 1995; 14: 473):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в О| - ϋ3, ϋβ ϋ!0, 015, ϋϊΖ, ϋί9, Озб, Одз, 057
• гемцитабин 1000 мг/м2 вливание в течение 0,5 часа в/в ϋΐ, ϋϊ, Ου, Ό22, 029, Озе, Одз и затем ϋ57 и затем один раз в неделю в течение 3 недель с последующим перерывом на 1 неделю и оценкой результатов
В. Онко-гематология.
1). Острые лейкозы у взрослых.
1.1. Острый лимфобластический лейкоз.
1.1.1. Протокол Линкера.
2-Хинолоны могут быть включены в протоколы Линкера - индукционная химиотерапия и укрепляющая химиотерапия (см. С. А. Ьткег е! а1. В1оос1 1987; 69: 1242-1248 и С.А. Ьткег е! а1. В1ооб 1991; 78: 2814-2822) в соответствии со следующей схемой:
ί). Индукционная химиотерапия:
• 2-хинолон • даунорубицин
Доза Путь Дни
200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι - О$, Όβо12, Οΐϊ-Ο|9
50 мг/м2 болюс каждые 24 часа (30 мг/м2 для пациентов старше 50 лет) в/в ϋι, ϋζ, Оз
• винкристин • преднизон • Ь-аспарагиназа
Доза Путь Дни
2 мг болюс в/в ϋι, Оа, Ок, ϋζζ
60 мг/м2/день перорально О|О28
6000 ед./м2 в/м Οΐ7-Οζ8
ίί). Укрепляющая химиотерапия (режим
А). __________________
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м^день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι - р5, Оя- 012
• даунорубицин 50 мг/м2 болюс каждые 24 часа в/в
• винкристин 2 мг болюс в/в Οι,ϋβ
• преднизон 60 мг/м2/день разделенный на 3 дозы перорально ϋιΌΐί
• Ь-аспарагиназа 12000 ед./м2 в/м О2, Од, ϋ?, ϋ9 И 0)4
Укрепляющий курс лечения А включает 4 последовательных цикла, таких как описанные выше циклы 1, 3, 5 и 7.
ίίί). Укрепляющая химиотерапия (режимы В и С):
описанные ниже режимы относятся к укрепляющим циклам 2, 4, 6 и 8 (режим В) и 9 (режим С), описанным С.А. Ьткег е! а1.
Режим В:
Режим С:
1.1.2. Протокол Хельцера.
Заявленные продукты могут быть добавлены к цитотоксическим агентам этого полихимиотерапевтического протокола (Ό. Ное1хег е! а1., В1ооб 1984; 64: 38-47, Ό. Ноекет е! а1., В1ооб 1988; 71: 123-131) в соответствии со следующей схемой:
ί). Индукционная химиотерапия/Фаза 1:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι-ϋ,, Οβ-ϋΐϊ, Οπ-ϋιο
Доза Путь Дни
• даунорубицин 25 мг/м2 в/в Ώ|, ϋβ, 0)5.022
• винкристин 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг) в/в 01, ϋί, ϋ15, Ο22
• преднизон 60 мг/м2 перорально ϋι-Οιβ
• Ь-аспарагиназа 5000 ед./м2 (максимум 2 мг) в/м ϋΐ-Ο|4
• даунорубицин ίί). Индукционная химиотерапия/Фаза 2. Индукционная фаза 2 может быть проведена следующим образом:
или • митоксантрон
Доза
200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч 100-200 мг/к^/день при непрерывном
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/мг/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋ29- Г>М, Озе- Эдо, Г)<3- О47
• циклофосфамид 650 мг/м2 (максимум 1000 мг) в/в 029, О43, Οί7
• цитарабин 75 мг/м2/день вливание в течение 1 часа в/в Оз1-Оз4, Озв- ϋίΐ, Ο4ί-Ο48, Ο52Ό55
• меркаптопурин 60 мг/м2 перорально 029-057
• метотрексат 10 мг/м2/день (максимум 15 мг) в/в Оз 1, Озе, 045, О52
или • идарубицин
пациентов в возрасте доза
1.2.2. Лечение взрослых пациентов моложе 60 лет.
ί). Индукционная химиотерапия.
Этот индукционный цикл включает введение цитарабина в высоких дозах в соответствии со следующей схемой:
ш). Химиотерапия с повторной индукцией/Фаза 1.
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Οι - 05, Оа- 012, 015-019, Оз2- ϋϊ6
• доксорубицин 25 мг/м2/день в/в О], Ов, 015, Ог2
Доза Путь Дни
• дексаметазон 10 мг/м2/день в/в 01-0:8
• винкристин 1,5 мг/м2/день (максимум 2 мг) перорально Οι, ϋβ, О[5 и ϋ::
ίν). Химиотерапия с повторной индукцией/ Фаза 2.
ίν). Химиотерапия с повторной индукцией/ Фаза 2.
1.2. Острые миелоидные лейкозы.
1.2.1. Лечение взрослых пациентов любого возраста.
(для того чтобы снизить риск токсичности для ЦНС в случае почечной недостаточности, подбирают дозу цитарабина по исчезновению креатинина), в соответствии с Ь.Е. Эатоп е! а1. (Ьеикет1а 1994; 8: 535-541), С.Ь. РЫШрк е! а1. (В1оо6 1991; 77: 1429-1435), 6. 811111Ι1 е! а1. (1. С1ш. Опсо1. 1997; 15: 833-839).
ίί). Укрепляющая химиотерапия.
Цикл, описанный ниже, будет повторен 8 раз, при проведении одного цикла каждые 4-6 недель (в соответствии с КД. Мауег е! а1., Ν. Епд1. 1. Меб. 1994; 331: 896-903):
2-Хинолоны могут быть добавлены, в соответствии с представленной ниже схемой, к способу лечения, предполагающему введение стандартной дозы цитарабина, описанному ранее в К.О. ЭШетап е! а1. (В1оо6, 1991; 78: 25202526), Ζ.Α. Аг1ш е! а1. (Ьеикет1а 1990; 4: 177183), Р.Н. \\'1епис е! а1. (В1оо6 1992; 79: 313319):
• цитарабин и затем • цитарабин
Доза Путь Дни
200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι - ϋί
3000 мг/м2 вливание в течение 3 часов каждые 12 часов (4 цикла) в/в П|, Пз, л.
100 мг/м2/день каждые 12 часов подкожно ϋι-ϋί
ίίί). Укрепляющая химиотерапия (с большой дозой цитарабина).
Цикл, описанный ниже, следует повторить дважды, что является приемлемым в соответствии с О.Ь.РЫ111р8 е1 а1. (В1ооб 1991; 77: 14291435); 8.Ν. \\о1П' е1 а1. (1. С1ш. 0псо1. 1989; 7: 1260-1267); К.1. Мауег е1 а1. (Ν. Еп§1 1. Меб. 1994; 331: 896-903):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м7день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι - ϋιο
• цитарабин 3000 мг/м2 в течение 1 часа каждые 12 часов в/в ϋι-ϋδ
• даунорубицин 30-45 мг/мЭдень болюс один раз в день в/в Οτ-ϋΐ
1.2.3. Лечение взрослых пациентов в возрасте 60 лет и старше.
Заявленные соединения могут быть добавлены к протоколу укрепляющей химиотерапии, описанному ниже:
ί). В соответствии с К.0. ЭИтан е1 а1. (В1ооб 1991; 78; 2520-2526), Ζ.Α. Аг1ш е1 а1. (Ьеикет1а 1990; 4: 177-183), Р.Н. АЗепик е1 а1. (1992; 79: 313-319):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋ)-ϋ6
• цитарабин (Ага-С) 100-200 мг/м2 непрерывное вливание в течение 24 часов в/в О.-Оз
• даунорубицин или 30-45 мг/м'/день болюс в/в ϋ.,ϋζ
•митоксантрон или • идарубицин 12 мг/м2/день болюс 13 мгЛ^/день болюс в/в в/в ϋΐ,ϋζ ϋι,ϋζ
ίί). В соответствии с К.1. Мауег е1 а1. (Ν.
Еп§1. 1. Меб. 194; 331: 896-903):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день иди 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в И1-О<.
• цитарабин и затем • цитарабин 100 мг/м2 непрерывное вливание в течение 24 часов (4 цикла) 100 мг/м2 каждые 12 часов в/в подкожно ϋι-ϋ2 ϋΗϋί
• даунорубицин 45 мг/мТ'деяь болюс (4 цикла) в/в ϋ.
ίίί). В соответствии с С.А. Ьшкег е1 а1. (В1ооб 1993; 81: 311-318), Ν. Сйао е1 а1. (В1ооб 1993; 81: 319-323) и А.М.Уеа^ег е1 а1. (Ν. Еп§. 1. Меб. 1986; 315: 145-147):
Этот протокол включает пересадку собственного костного мозга (выполненную в Ό0):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋ-7-0-2
• бусульфан 1 мг/кг четыре раза в день (всего 16 доз) перорально С ϋ.7 ПО О-4
• этопозид 60 мг/кг/день вливание в течение 10 часов в/в Э-з
или
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋ-9-ϋ.!
• бусульфан 1 мг/кг четыре раза в день пероральн С ϋ-ς ПО ϋ-ί
• циклофосфамид 5 0 мг/кг/день вливание в течение 1 часа в/в С 0-5 ПО Ό.2
ίν). В случае пересадки НЬА-совместимого аллогенного костного мозга, в соответствии с: Р.1. ТийсНа е1 а1. В1ооб 1987; 70:1382-1388, Е.К. Арр1еЬаит е1 а1., Αηη. Ιηΐ. Меб. 1984; 101:581588:
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 часа в/в Ο-7-ϋ.!
• бусульфан 1 мг/кг четыре раза в день (всего 16 доз) перорально С ϋ.? ПО О.4
* циклофосфамид 60 мг/кг день вливание в течение 1 часа в/в С ϋ-з ПО ϋ-2
2). Хронические лейкозы у взрослых.
2.1. Хронический миелоидный лейкоз.
В миелобластной фазе 2-хинолоны могут быть добавлены к способу лечения НИ-МйЪ, описанному С.А. Ко11ег е1 а1. (Ν. ЕпЦ. 1. Меб. 1986; 315: 1433-1438):
Доза Путь Дни
2-хинолон 200-2000 мг/м2/день в/в ϋι-ϋ.
или 5-50 мг/кг/день ЦгИ.2
вливание в течение 1 ч П15О|9
2.2. Хронический лимфотический лейкоз.
2.2.1. ЕСО-СЬЬ протокол.
2-Хинолоны могут быть добавлены к импульсным комбинациям хлорамбуцила, как описано у Е. К1тЬу е1 а1. (Ьеик. Ьутрйота 1991; 5 (8ирр1.) 93-96) и у ЕСРСЬЬ (В1ооб 1990; 75: 1422-1425):
Доза Путь Дни
•2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1ч в/в ϋι-ϋί, ϋί-ϋυ, Ο|5-Οϊ2
• хлорамбуцил или • хлорамбуцил и • преднизон 0.1 мг/кг/день 0.4 мг/кг/день каждые 14 дней 75 мг/дснь пер- орально перорально пер- орально один раз/день ϋ. Οι-ϋί
2.2.2. Флударабин-СбА протокол.
В соответствии с Н.С. ί,Ίιιιη е! а1. (1. Сйп. Опсо1. 1991; 9: 175-188), М.1. Кеа!тд е! а1. (В1ооб 1989; 74: 19-25/ 1. Сйп. Опсо1. 1991; 9: 4449) и А. 8ауеп е! а1. (1. Сйп. Опсо1. 1995; 13: 5703.1.3. Протокол Стэнфорда У
В соответствии с КЬ. ВагЙеЙе е! а1. (1.
Сйп. Опсо1. 1995; 13: 1080-1088):
574):
200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч или •кладибрин
25-30 мг/м2 флударабин
путем непрерывного (в среднем: 4 цикла)] в течение от 6 до 12 циклов) вливание в минут[каждые 4 недели в течение 12 циклов]
О]-О8(один раз/месяц
3). Лимфопродиферативные заболевания.
3.1. Болезнь Ходжкина.
2-Хинолоны могут быть включены в состав полихимиотерапевтических протоколов, обычно использующихся при лечении лимфомы Ходжкина:
3.1.1. АУЭВ протокол.
•винкристин 1.4 мг/м2 болюс (макс, доза: 2 мг) (I мг/м2 в течение 3 цикла, если пациенту £ 50 лет) в/в ϋι,
• блеомицин 5и/м2 в/в ϋβ,
• этопозид 60 мг/м2 перорально ϋΐΐ, Π16
• преднизон 40 мг/м2/день перорально один раз/неделю (недели 1-9)
В соответствии с 6. Воппабоппа е! а1. (Сапсег Сйп. ТпаЬ 1979; 2: 217-226) и С.Р. Сапе11ок е! а1. (Ν. Епдь 1. Меб. 1993; 327: 1478-1484):
Курс лечения включает 3 цикла при проведении 1 цикла каждые 28 дней.
3.1.4. ЕУА протокол.
В соответствии с С.Р.Сапе11о5 е! а1. (Ргос.
Ат. 8ос. Сйп. Опсо1. 1991; 10: 273):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м^день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Ρι-Оз, Ои-Ощ
• доксорубицин (А) 25 мг/м2 болюс в/в ϋι, ϋΐί
• блеомицин (В) 10 ед./м2 болюс в/в ϋΐ,
Доза Путь Дни
• винбластин (V) 6 мг/м2 болюс в/в ϋΐ,ϋΐ!
• дакарбазин (ϋ) 375 мг/м2 болюс в/в
Курс лечения включает от 6 до 8 циклов, при проведении 1 цикла каждые 28 дней.
3.1.2. МОРР/АВУЭ протокол.
В соответствии с 6. Воппабоппа е! а1. (Апп. 1п!егп. Меб. 1986; 104: 739-746) и С.Р. Сапе11ок е! а1. (Ν. Епд1. 1. Меб. 1993; 327: 1478-1484): МОРР протокол должен чередоваться с АВУЭ протоколом (см. § 3.1.1) каждые 28 дней, и курс лечения включает 6 циклов:
Курс лечения включает 6 циклов при проведении 1 цикла каждые 28 дней.
3.1.5. В-САУе протокол.
В соответствии с XV.С. Нагкег е! а1. (Апп. 1п!егп. Меб. 5 1984; 101: 440-446):_______________
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι-ϋ
• блеомицин (В) 5 и/м2 болюс в/в ϋι
МОРР протокол: Доза Путь Дни
♦ 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Οι-Оз, ϋβ-Οιι И ϋ)4-Βΐ7
• мехлоретамин (М) 6 мг/м2 болюс в/в ϋι, Οβ
• винкристин (0) 1.4 мг/м2 болюс (нет максимума) в/в ϋι, ϋβ
• прокарбазин (Р) 100 мг/м2/день перорально ϋ]-ϋ14
преднизон (Р) 40 мг/м^день перорально ϋ|-Ο14
Курс лечения включает 8 циклов, при проведении 1 цикла каждые 28 дней.
3.2. Лимфомы, не относящиеся к типу Ходжкина.
3.2.1. С низкой степенью злокачественности.
ί). СУР протокол
- В соответствии с С.М. Вад1еу е! а1. (Апп. 1п!егп. Меб. 1972; 76: 227-234) и С.8. Рогбоск е! а1. (В1ооб 1976; 47: 747-756)
Этот цикл повторяют каждые 21 день до получения максимальной ответной реакции.
ίί). ΚΌΡΑ протокол.
- В соответствии с Я.У. 8та11еу е! а1. (Ν. Епд. 1. Меб. 1992; 327: 1336-1341)
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в О.-Эз
• циклофосфамид (С) 600 мг/м2 день в/в В1
• винкристин (О) 1.2 мг/м2 болюс (макс. 2 мг) в/в и,
♦ преднизон (Р) 100 мг/м2/день в/в ОГО5
• доксорубицин (А) 50 мг/м2 болюс в/в ϋ.
• альфа-интерферон (I) бми/м2 в/м ϋ22*Β26
Курс лечения включает от 8 до 10 циклов, при проведении 1 цикла каждые 28 дней.
ϊϊΐ). Флударабин-СбА протокол.
- В соответствии с Р.8о1о1-С?е11дпу е! а1. (В1ооб 1994; 84 (8ирр. I): 383а), Н.НоексГйег е! а1.; (В1ооб 1994; 84 (8ирр1. I): 564а) и А.С. Кау (1. СИп. Опсо1. 1992; 10: 371-377)
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι-βι
• флударабин 25 мг/м2 день вливание в течение 0.5 часа в/в ϋι-Οί
или • флударабин 20 мг/м2/день в/в ϋ,-Ο,
и циклофосфамид 600-1000 мг/м2/день в/в И.
или кладрибин 0.1 мг/м2/день в/в ϋ.-ϋ.
вливание в течение 24 часов
Для флударабина каждый цикл повторяют каждые 28 дней; для кладрибина каждый цикл повторяют каждые 35 дней.
3.2.2. Со средней степенью злокачествен ности.
ί). СНОР или СNОΡ протокол
- В соответствии с ЕМ МсКекеу е! а1. (Сапсег 1976; 38: 1484-1493), 1.О. Агтйаде е! а1. (1. СИп. Опсо1. 1984; 2: 898-902), 8. Раи1оу§ку е! а1. (Апп. Опсо1. 1992; 3: 205-209)
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋ,-ϋί
• циклофосфамид (С) 750 мг/м2 день в/в И1
• доксорубицин (Н) 50 мг/м2 болюс в/в ϋι
Доза Путь Дни
• винкристин (О) 1.4 мг/м2 болюс (макс: 2 мг) в/в β|
• преднизон (Р) 100 мг/м^день (как 1 доза/день) перорально О.-О5
для СНОР протокола
Можно использовать митоксантрон (Ν) вместо доксорубицина (ί,'ΝΘΡ протокол) для пациентов старше 60 лет (доза: 12 мг/м2 в виде в/в болюс в день Ό1 каждого цикла).
Курс лечения по СНОР или СNΘΡ протоколу включает от 6 до 8 циклов при проведении 1 цикла каждые 21 день.
ίί). МАСОР-В протокол.
В соответствии с Р.КИто е! а1. (Апп. !п1егп.
Меб. 1985; 102: 596-602) и ГА. Соорег е! а1. (1. СИп. Опсо1. 1994; 12: 769-778)
метотрексат (М) лейковорин мг/м2 болюс доксорубицин (А) циклофосфамид (с) винкристин (0) преднизон (Р) течение 12 недель блеомицин (В)
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м^день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 Ь в/в Οΐ-ϋί, Оя-012 0.5-022, О29-ОЗЗ 043-047, О37-О61, О71-Р75
100 мг/м2 болюс затем 300 мг/м2 каждый день в
Этот лечебный протокол распространяется на 12 недель и составляет 1 цикл.
ш). УАСОР-В протокол.
- В соответствии с ГМ. Соппогк е! а1. (Ргос.
Ат. 8ос. СИп. Опсо1. 1990; 9:254):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м^день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в 01-05,08-0.2 Ο|5_θ22, 029-ОздО О«-О47,О57-Об1, 071-075
• этопозид (V) 50 мг/м2 в/в 0.5.043,071
• этопозид 100 мг/м2 перорально 0.6,0.7,044,045, 072,073
• доксорубицин (А) 50 мг/м2 болюс в/в 01,0.5,029, 0«, Οί7, 071
• циклофосфамид (с) 350 мг/м2/день болюс в/в О8.О22,О36, П'о, Об4 , О?8
Уе1ахциех е! а1. (1. С1т. Опсо1. 1994; 12: 11691176)
• винкристин (0) 1.2 мг/м2 болюс в/в Οβ,Πϊζ,ϋϊδ, ϋίΟ, Рб4 , ϋ/χ
♦ преднизон (Р) 45 мг/м2/день перорально 1/день в течение 1 недели, затем 4/день в течение следующих 11 недель
Каждый цикл длится 12 недель.
ίν). т-ВЛСОЭ/М-ВЛСОЭ протокол.
В соответствии с М.А. 8Ырр е! а1. (Αηη. Ιηΐ. Меб. 1986; 140; 757-765) и А.Т. 8кагш е! а1. (1.
С1ш, Опсо1. 1983; 1: 91-98)
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день ог 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 Ь в/в Ο1-θ5,θ8-ϋ|2 Ο15-ϋ|9
• метотрексат (т) ИЛИ (М) 200 мг/м2 вливание в течение 4 3000 мг/м2 вливание в течение 4 часз в/в в/в Οβ,Οΐί или Он
•'лейковорин 10 мг/м2 четыре раза в (всего 6 доз) перорально 00)16 ИЛИ ϋ|6
• блеомицин (В) 4 и/м2 болюс в/в ϋι
• доксорубицин (А) 45 мг/м2 болюс в/в ϋ,
• циклофосфамид (С) 600 мг/м2 болюс в/в ϋι
• винкристин (0) 1 мг/м2 болюс в/в Ο|
• дексаметазон (О) 6 мг/м2/день перорально Ο3-ϋ,
Курс лечения включает 6 циклов, при проведении 1 цикла каждые 28 дней.
ίί). МШЕ вспомогательный протокол.
В случае рецидива или неудачного первичного курса лечения, в соответствии с Е. СаЬаш11ак е! а1. (8етш. Опсо1. 1990; 17 (кирр1. 10): 28-33)
Курс лечения включает 10 циклов, при проведении 1 цикла каждые 21 день.
ν). РгоМЛСЕ/Су1аВОМ протокол.
- В соответствии с Э.Ь. Боидо е! а1. (1. С1т. Опсо1. 1991; 9: 25-38):__________________________
Доза Путь Дни
200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 часа ифосфамида вливание в течение 1 ч
1330 мг/м2
1330 мг/м2 путем вливания ифосфамида и затем 266 мг/м2 болюс через 4 и 8 часов после каждой дозы
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι-Οί,ϋϊ-ϋυ
• циклофосфамид (С) 650 мг/м2 вливание в течение 0.5 часа в/в ϋι
• доксорубицин (А) 25 мг/м2 болюс в/в ϋι
• этопозид 120 мг/м2 вливание в течение 1 часа в/в ϋι
• преднизон (Р) 60 мг/день перорально Э1-О14
• цитарабин 300 мг/м2 болюс в/в ϋ8
• блеомицин (В) 5 и/м2 болюс в/в ϋ8
• винкристин (0) 1.4 мг/м2 болюс в/в ο8
• метотрексат 120 мг/м2 болюс в/в ο8
• лейковорин 25 мг/м2 четыре раза в день (всего 4 дозы) перорально 09
Доза Путь Дни
• митоксантрон (Μ) 8 мг/м2 вливание в течение 15 минут в/в Όι
♦ этопозид (Ε) 65 мг/м2/деш>- вливание в течение 1 часа в/в ϋι-ϋ3
Курс лечения включает от 6 до 8 циклов, при проведении 1 цикла каждые 14 дней.
3.2.3. С низкой или средней степенью злоЭтот цикл повторяют каждые 21 день.
3.3. Лимфомы, не относящиеся к типу Ходжкина: лимфома Беркитта, мелкоклеточная лимфома, лимфобластома.
3.3.1. МадгаШ протокол.
- Заявленные продукты можно использовать в сочетании с МадгаШ протоколами в соответствии со следующими схемами:
ί). Цикл 1.
В соответствии с 1.Т. МадгаШ е! а1. (В1ооб 1984; 63: 1102-1111) качественности.
ί). Е8НЛР вспомогательный протокол.
В случае рецидива или неудачного первичного курса лечения, в соответствии с XV.8.
83: 1452-1459) и С.8. Роге1оск е! а1. (В1ооб 1976;
47: 747-756):
ίί). Циклы со 2 по 15.
В соответствии с !.Т. МадгаШ е! а1. (1984) там же.
• доксорубицин винкристин метотрексат
подобоподобочасу лечения метотрексатом
14, 015 циклофосфамид (циклы 4, (циклы 2 и 6) (циклы 7-15)
Курс лечения включает 14 циклов, при проведении 1 цикла каждые 28 дней.
3.4. Макроглобулинемия Вальденстрома.
3.4.1. СУР протокол.
В соответствии с СУР протоколом, описанным в М.А. ОппороЫот е! а1. (В1ооб 1994;
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м^/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋ,-ϋ.
• циклофосфамид (С) 300-400 мг/м2/день перорально ϋί-ϋ»
• винкристин (V) 1.4 мг/м^день болюс (макс.: 2 мг) в/в ϋ.
• преднизон (Р) 100 мг/м2/день перорально ϋι-Ο5
Курс лечения продолжается неограниченно (1 цикл каждые 21 день).
3.4.2. Флударабин-СбА протокол.
В соответствии с Н.М. Кап1аграп е! а1. (В1ооб 1990; 75 1928-1931) и М. А.ЭтороЫот е! а1. (Апп. Ш!етМеб. 1993; 118: 195-198):
или
Доза Путь Дай
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Οι-Пт
• кладрибин (СбА) 0.09 мг/м7день непрерывное вливание в/в РгОт
Курс лечения включает от 6 до 12 циклов с интервалом в 28 дней в случае флударабина и 2 цикла также с интервалом в 28 дней в случае кладрибин.
3.5. Множественная миелома.
3.5.1. МР протокол.
1969; 208: 1680-1685), А. Ве1с11 е! а1 (Вг. 1. Сапсег 1988; 57: 94-99) и Р.МапбеШ е! а1. (Ν. Епдк 1.
теб. 1990; 322: 1430-1434):
3.5.1. МР протокол.
В соответствии с К. А1ехашап е! а1. (1АМА 1969; 208: 1680-1685), А. Ве1с11 е! а1 (Вг. 1. Сапсег 1988; 57: 94-99) и Р.МапбеШ е! а1. (Ν. Епдк 1. теб. 1990; 322: 1430-1434):
В соответствии с К. А1ехашап е! а1. (1АМА
Доза
Путь • 2-хинолон в/в
200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч
или
Курс лечения включает по меньшей мере циклов, при проведении 1 цикла каждые от 4 до 6 недель.
3.5.2. УАЭ протокол.
В соответствии с В. Ваг1од1е е! а1. (Ν. Епдк
1. Меб. 1984; 310: 1353-1356):
1). Саркома Юинга/первичная невроэкто-
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м^/деяь или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Б1-Б5
• винкристин (V) 0.4 мг/день непрерывное 24-часовое вливание в/в БгБд
• доксорубицин (А) 9 мг/м2/день непрерывное 24-часовое вливание в/в БгБ4
Доза Путь Дни
• дексаметазон (Б) 40 мг/день в/в Β,-Б,, Бд-Бп, Б17- Бго
3.5.3. МР -α интерферон протокол.
В соответствии с О. ОЧегЬогд с! а1. (В1ооб 1993; 81: 1428-1434):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение I ч в/в Б.-Б5
• мелфалан (М) 0.25 мг/кг/день пероральн БгБ*
• преднизон (Р) 2 мг / кг / день пероральн Б1-Б4
• альфа интерферон 7 м.ед/кг/день подкожно Б1-Б$и Бгг-Бгв
Курс лечения включает неограниченное число таких повторяющихся циклов, при проведении 1 цикла каждые 42 дня.
3.5.4. УСАР или УВАР протокол.
В соответствии с 8.Е.8а1топ с! а1. (1. С1т.
Опсо1. 1983; 1:453-461):
УСАР протокол:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 200-2000 мг/м2/день или 5-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в Б1-Б,
• винкристин (V) I мг/м2 болюс (макс.: 1.5 мг) в/в Βι
• доксорубицин (А) 30 мг/м2 болюс в/в Б,
• преднизон (Р) 60 мг/м2/день пероральн БгБл
Доза Путь Дни
• циклофосфамид (С) 125 мг/м2 вливание в течение 1 часа пероральн БкБч
УВАР протокол: циклофосфамид заменен на кармустин (ВСЫИ), остальное аналогично:
Доза Путь Дни
30 мг/м2 вливание в течение 1 часа в/в В1
С. Опухоли у детей. - Детская онкология.
В состав полихимиотерапевтических протоколов для лечения детских опухолей также можно включать изофлавоны, чтобы повысить противоопухолевую эффективность при одновременном уменьшении тяжести побочных эффектов путем воздействия на выздоровление и мобилизацию клоногенных клеток, а также за счет возможности снижения активных доз.
дермальная опухоль.
2-Хинолоны могут быть включены в состав УСК-Эохо-СУ-ГГок-Мскпа-Е протокола (Ε.Ό. Всгдсг с! а1., 1. СИп Опсо1. 1990; 8:15141524; №.Н. Мсусг с! а1., 1. С1т Опсо1. 1992; 10:1737-1742):
мг/м2/день
доксорубицин циклофосфамид ифосфамид вводится вместе с мг/м2 болюс (максимальная доза = 2 мг) путем внимания в течение 24
360 мг/м2
циклофосфамидом и ифосфамидом
Курс лечения включает от 6 до 10 таких циклов в зависимости от первоначальной тяжести саркомы и амплитуды ответной реакции.
2). Острый детский лимфобластный лей коз.
2.1. Индукционная химиотерапия (дни Оэ0)·
2-Хинолоны могут быть добавлены к рекомендованным протоколам (Р.8. Саупоп с! а1., 1. СНп. Опсо1., 1993/11, 2234-2242; 1. Ри11сп с! а1., 1. СИп. Опсо1. 1993; 11: 2234-2242; 1. Ри11сп с! а1., 1. СИп. Опсо1. 1993; 11: 839-849; УЛ. Ьапб с! а1., 1. СИп. Опсо1. 1994; 12: 1939-1945):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 100-200 мг/м2/день или 2-50 мг/кг/день вливание втечение 1 ч в/в Б|-Бб, Ба-Бп, Б15-Б|з, Бгг-Бг?
• винкристин 1.5 мг/м2 болюс (максимальная доза »2 мг) в/в Бь Ба, Би, 012
• Ь-аспарагиназа 6000 м.ед./м2 в/м 3 раза/неделю в течение 3 недель
• преднизон 60 мг/м2 ίη 3 дозы/день перорально Б[ Ю Бгз
• даунорубицин 25 мг/м2/день путем вливания в течение 15 минут в/в Б]. Бе, Б)5 и Б22
• метотрексат в зависимости от возраста подоболо- чечно θ15. Озз
• цитарабин в зависимости от возраста подоболо- чечно Б.
В зависимости от результата обследования костного мозга, переход к фазе консолидации происходит в день Ό28 лечебного протокола.
2.2. Укрепляющая/поддерживающая химиотерапия.
2-Хинолоны могут быть включены в поддерживающий протокол (Р.8. Саупоп е! а1., 1. С1ш. Опсо1., 1993, 11, 2234-2242; 1. Ри11еп е! а1., 1. С1ш. Опсо1. 1993; 11: 839-849; V.! Ьапб е! а1., 1. С11п. Опсо1. 1994; 12: 1939-1945) в соответстДоза Путь Дни
• 2-хинолон 100-200 мг/м^день или 2-50 мг/кг/день вливание в течение 1 часа в/в ϋι-θί, Οιο-Οΐ3
• цитарабин в зависимости от возраста подоболо -чечно ϋί
• даунорубицин 20 мг/м^день путем вливания в течение 24 часов в/в θιΌί, ΟΐοΌΐ3
вии со следующей схемой:
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 100-200 мг/м2/день или 2-50 мг/кг/день вливание в течение 1 ч в/в ϋι-ϋί, Пн-ϋίο и 1>94-ϋ99, ϋίΟΙ-ϋΐΜ
•циклофосфамид 1000 мг/м2 путем вливания в течение 0.5 часа в/в ϋί, ϋ», ϋ)22
• Ь-аспарагиназа 6000 ед./м2 в/м 3 раза/неделю между ϋ$7 И 0122
• цитарабин 75 мг/м2/день путем вливания в течение 15 минут в/в/ подкожно Последовательность из 4 дней, начиная с ϋί, ϋί, О]б, ϋυ, Э.гз, ϋι
• доксорубицин 25 мг/ь?/день путем вливания в течение 15 минут в/в Ο?4, ϋιοι, ϋΐηβ
меркаптопурин метотрексат преднизон мг/м2/день тиогуанин
окончанием лечения окончанием лечения месяца между Онз и окончанием лечения дней подряд в месяц между ϋι« и междуОзб и Е>72 и между Рнзи затем один раз/месяц между ϋΐ43 и
Доза Путь Дни
• цитарабин 200 мг/м2/день путем вливания в течение 24 часов в/в ϋι-Оч, Οιο-ϋΐ3
• тиогуанин 100мг/м2/день разделено на 2 дозы/день перорально ϋ]-θ4, ϋΐο-ϋη
• этопозид 100 мг/м2/день путем вливания в течение 24 часов в/в Π1-ϋ4, ϋ(0-ϋ13
• дексаметазон 6 мг/м2 разделено на 3 дозы/день в/в/перорально ϋ|-ϋ4, Оц)-О]3
Этот цикл повторяют с 028.
3.2. Укрепляющая/поддерживающая химиотерапия.
В соответствии с Υ. КаутбгаиаШ е! а1., 1. С1ш. Опсо1 1991; 9: 572-580; М.Е. №§Ый е! а1., 1. С1ш. Опсо1 1994; 12: 127-135; К.1. №е1к е! а1., 1. С1ш. Опсо1 1994; 12: 2367-2377:
мг/ьг/день (разделено на 3 дозы/день)
1.5 мг/м2 болюс (максимальная доза один раз/неделю окончанием лечения
• цитарабин в зависимости от возраста подоболо -чечно ϋι, Огя, Οϊ6
• 2-хинолон 100-200 мг/м2/день или 2-50 мг/кг/день вливание в течение 1 часа в/в ϋι-ϋ5, Οβ-013, ЕЪв-Озз, Рзб-Об! ϋί9-094
• цитарабин 3000 мг/м2 путем вливания в течение 3 часов каждые 12 часов в/в ϋι-Ог, и
3). Острый детский миелоидный лейкоз.
2-Хинолоны добавляют к индукционным и улепляющим/поддерживающим протоколам в соответствии со следующими схемами.
3.1. Индукционная химиотерапия.
В соответствии с Υ. КаутбгаиаШ е! а1., 1.
С1т. Опсо1 1991; 9: 572-580; М.Е. №зЫ1 е! а1., 1.
С1т. Опсо1 1994; 12: 127-135; К.1. №е1к е! а1., 1.
С1т. Опсо1 1994; 12:2367-2377:
винкристин тиогуанин цитарабин •циклофосфамид цитарабин тиогуанин этопозид дексаметазон даунорубицин
мг/м2
путем вливания в течение 15 минут
4). Детская болезнь Ходжкина.
2-Хинолоны могут быть добавлены к М0РР-ЛВУЭ протоколу в соответствии с Е.А. СеИап е! а1. (Сапсег 1990; 65: 1429-1437), 8.Р. Нипдег е! а1. (1. СИп. 0псо1. 1994; 12: 2160-2166) и М.М. Нибкоп е! а1. (1. СИп. 0псо1. 1993; 11: 100-108):
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 100-200 мг/м^день или 2-50 мг/кг/день вливание в течение 1 часа в/в ϋι-Οι и ϋ»-ϋΐ2
• мехлоретамин (М) 6 мг/м2 болюс в/в ϋι,ϋβ
• винкристии (О) 1.5 мг/м2 болюс (максимально 2 мг) в/в ϋί, ϋβ
• прокарбазин (Р) 100мг/м2/день пероральн ϋι-ϋι*
• преднизон (Р) 40 мг/м2/день (разделено на 3 дозы/день) пероральн о Οι-ϋκ
• доксорубицин (А) 25 мг/м2/день путем вливания в течение 15 минут в/в θ29,
• блеомицин (В) 10 ед./м2 путем вливания в течение 15 минут в/в ϋϊ9, ^43
• винбластин (V) 6 мг/м2 болюс (максимально 2 мг) в/в
• дакарбазин (Ό) 375 мг/м2 путем вливания в течение 15 минут в/в ^29, Ο·(3
Этот цикл следует повторять 6 раз при проведении 1 цикла каждые 8 недель, курс лечения включает 6 циклов.
•циклофосфамид
Если предписана пересадка собственного костного мозга (аутотрансплантация), может быть использован СУВ протокол, описанный в
В. СИорга е! а1. (В1ооб 1993; 81: 1137-1145), С. УИее1ег е! а1. (1. СИп. 0псо1. 1990; 8: 648-656) и В.Е 1опек е! а1. (1. СИп. 0псо1. 1990, 8, 527-537), в соответствии со следующей схемой (аутотрансплантация происходит в день Ό0):
• 2-хинолон 100-200 мг/м2/день или 2-50 мг/кг/день вливание в течение 1 часа в/в ϋ.7, ϋ-1
• цикпофосфамид 1800 мг/м2/день путем 2 вливаний в течение 1 часа в/в ϋ-7, Щ О-5,
• кармустин (вели) 112 мг/м^/деиь путем вливания в течение 0.5 часа в/в 0-7, ϋ.6 0-5,
♦ этопозид 500 мг/м2/день путем 2 вливаний в течение 1 часа в/в σ.7, ϋ.6 σ.5,
5). Детская лимфобластома.
Заявленные соединения могут также использоваться в сочетании с протоколами индукционной химиотерапии (А.Т. Меабо№ е! а1., 1. СИп. 0псо1. 1989; 7: 92-99-С. Ра!!е е! а1., Меб. Реб. 0псо1. 1992; 20: 105-113 и А. Вейег е! а1., 1. СИп. 0псо1. 1995; 13: 359-372) протоколами поддерживающей химиотерапии.
5.1. Индукционная химиотерапия.
1.5 мг/м2 болюс мг/м2
минут путем вливания в течение минут циклофосфамид
100-200 мг/м2/день или 2-50 мг/кг/день
1.6 (максимально 2 мг) мг/м^день разделено на дозы/день винкристии
даунорубицин
100-200 мг/м2/день или 2-50 мг/кг/день (максимально 2 мг) лейковорин даунорубицин
5.2. Поддерживающая химиотерапия. В соответствии со следующей схемой:
300 мг/м2/день (60% путем вливания в течение 15
один раз/ месяц (циклы с 2 по 10) вливание в течение 1 часа 1000 мг/м2 путем вливания
1.5 мг/м2 болюс минут и 40% путем вливания в течение 4
Курс лечения включает 10 циклов.
6). Детская нейробластома.
Рекомендованный химиотерапевтический протокол Эохо-Е-Су-Р! адаптирован из В.Р. Са§!1еЬепу е! а1. (1. СИп. 0псо1. 1992; 10: 12991304), А. Сагауеп!а е! а1. (1. СИп. 0псо1. 1993; 11: 1770-1779) и Э.С. Уек! е! а1. (1. СИп. 0псо1. 1992; 11: 84-90):
• 2-хинолон • доксорубицин
Доза Путь Дни
100-200 мг/м2/день или 2-50 мг/кг/день вливание в течение 1 часа в/в О1-Эз, Огв-Изз,
25 мг/м2/день путем вливания в течение 15 минут в/в Οι, Изо, ϋίβ
• этопозид 100 мг/м2 путем вливания в течение 1 часа перорально/ назальножелудочн о Иг, Οί, Озо, ОзЗ, ϋίβ, Об!
• циклофосфамид 1000 мг/м2 путем вливания в течение 0.5 часа в/в Эз, Оф, Озь О32, ϋίΟ, Обо
Доза Путь Дни
60 мг/м2 путем вливания в течение 6 часов в/в О|, 028,
Доза Пуп» Дни
• 2-хинолон 100-200 мг/м2/день или 2-50 мг/кг/день вливание в течение 1 часа в/в ϋΐ-Οί, ΟβΟ|2, 012-027, 043-047
• вивкристин 1.5 мг/м2 болюс (макс. 2 мг) в/в ϋΐ, ϋβ, О|5, 022, Ог«, Озб, ОфЗ, Им и О57
• дактиномицин 0.015 мг/кг болюс (макс, дневная доза: 0.5 мг) в/в Οι-Из, Огз-Ог?, О43-И47
• циклофосфамид 2.2 г/м2 путем вливания в течение 1 часа в/в ϋΐ, ϋ22, И43
• месна 360 мг/м2 путем вливания в течение 1 часа каждые 3 часа в течение 5 доз в/в ϋΐ, Е>?2, ϋφ3
Оценку ответной реакции на проведенное лечение осуществляют через 9 недель для определения дальнейших действий: хирургическое вмешательство, радиотерапия или новая химиотерапия.
7). Детская остеосаркома.
2-Хинолоны могут быть добавлены к Оохо-Р1-М1х-Ьсу протоколу, описанному в М. Нибкоп е! а1. (1. С1т. Опсо1. 1990; 8: 1988-1997), Р.А. Меуегк (1. С1ш. Опсо1. 1992; 10: 5-15) и У.Н.С. Вгат\уе11 е! а1. (1. С1ш. Опсо1. 1992; 10: 1579-1591):
В конце 9 недели лечения следует оценить его эффективность, чтобы определить дальнейшее лечение (хирургическая операция, радиотерапия, продолжение химиотерапии).
9). Опухоль Вильмса у детей.
В Усг-Эас! протоколе, как описано в 0.1. О'Апдю е! а1. (Сапсег, 1989; 64: 349-360) и О.М. Огееп е! а1. (1. СНп. Опсо1. 1993; 11: 91-95):
• 2-хинолон 100-200 мг/и^/девь или 2-50 мг/кг/день вливание в течение 1 часа в/в Οι-ϋί, ОггОгб, Ога-Озз
• доксорубицин 25 мг/м2/день путем вливания в течение 24 часов в/в ϋ,-ϋ.
• цисплатин 120 мг/м2 путем вливания в течение 6 часов в/в ϋι
Доза Путь Дни
• 2-хинолон 100-200 мг/м2/день или 2-50 мг/кг/день вливание в течение 1 часа в/в ϋΐ-ϋί, ϋβ-012 и затем каждую неделю
• винкристин 2 мг/м2 болюс (макс. Доза: 2 мг) в/в 07 и затем каждую неделю
•дактиномицин 0.045 мг/кг болюс (Р £ 30 кг) 1.35 мг/т2 (Р > 30 кг) (макс, доза: 3 мг) в/в ϋι и затем каждые 3 недели
• метотрексат 12 мгЛ^/день путем вливания в течение 1 часа в/в Огь Ος8
• лейковорин 100 мг/м2 каждые 6 часов перорально Он, О»
Этот протокол начинается после хирургической операции.
В случае пересадки собственного костного мозга (аутотрансплантата) в соответствии с А. Оагауеп!аг е! а1. (Меб. Реб1а!г. Опсо1. 1994; 22: 11-14), Е-ТЫо-Су протокол может быть модифицирован следующим образом:
8). Детская рабдомиосаркома.
Усг-Эас1-СУ-Ме5па протокол (Н. Маигег е! а1., Сапсег 1993; 71: 1904-1922 и Ь.К. Мапбе11 е! а1., Опсо1о§у 1993; 7: 71-83) может включать внутривенное вливание заявленных соединений в соответствии со следующей схемой:
Пересадка костного мозга происходит в день Όα.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения рака, включающий введение эффективного количества противоопухолевого агента, выбранного из цитотоксических агентов, и эффективного количества соединения, выбранного из соединений формулы
    К, 1’ ί№· /К3 ДА < Υ 1 О или (I) (1а)
    где Х выбирают из =О, =8 и =Ν-ΝΉ-Β7, В7 представляет собой фенильную или пиридильную группу,
    В1, В2, В3 и В4 независимо друг от друга выбирают из Н, ОН, С1-С4алкильной группы, С1-С4алкоксигруппы, группы -ОСО-В8, В8 представляет собой С1-С4алкильную группу и группу, производную от сахарида, по меньшей мере один из заместителей В1, В2, В3 или В4 отличен от Н, и В2 и В3 вместе возможно образуют метилендиоксигруппу,
    В5 представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную от 1 до 3 раз группами, выбранными из Н, ОН, С1С4алкоксигруппы, группы -ОСО-В8, фенил(С1С4алкокси)группы, группы -О-8О2-В8', В8' представляет собой С1-С4алкильную группу или группу СЕ3, и группу, производную от сахарида,
    В6 выбирают из Н, С1-С4алкильной группы, группы -СО-В9 и группы -А-В10,
    В6а выбирают из С1-С4алкильной группы, группы -СО-В9 и группы -А-В10,
    В9 является С1-С4алкильной группой,
    А является С1-С4алкиленовой группой,
    В10 выбирают из 5- или 6-членных гетероциклических групп, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, СN группы, группы -СООВ11, -СОNΒ12Β13, группы -№В14В15 и группы -СОВ16,
    В11, В12, В13, В14, В15 и В16 независимо выбирают из атома водорода, С1-С4алкильной группы и фенил(С1-С4алкильной) группы,
    В4 и В6 вместе также возможно образуют -СО-СН2-СН2-группу.
  2. 2. Способ по п.1, в котором указанное соединение является соединением формулы (I), где В1 представляет собой С1-С4алкоксигруппу,
    В2 представляет собой атом водорода,
    В3 представляет собой С1-С4алкоксигруппу,
    В4 представляет собой атом водорода.
  3. 3. Способ по п.2, в котором указанное соединение является соединением формулы (I), где В5 представляет собой 4-(С1-С4алкокси) фенильную группу.
  4. 4. Способ по п.3, в котором
    В1 представляет собой метоксигруппу,
    В3 представляет собой метоксигруппу и
    В5 представляет собой 4-метоксифенильную группу.
  5. 5. Способ по п.4, в котором указанное соединение представляет собой 5,7-диметокси-3(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-2-хинолинон.
  6. 6. Способ по п.4, в котором указанное соединение представляет собой 3-[5,7-диметокси3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил]пропаннитрил.
  7. 7. Способ по п.4, в котором указанное соединение представляет собой 1-[2-(1Н-1,2,3,4тетразол-5-ил)этил]-5,7-диметокси-3-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-2-хинолинон.
  8. 8. Способ по п.4, в котором указанное соединение представляет собой Н^диэтил-3-|5.7диметокси-3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2дигидро-1-хинолинил]пропанамид.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, воздействующая на пролиферацию клоногенных клеток в опухолях и содержащая эффективное количество соединения, выбранного из соединений формулы (I) (1а) где Х выбирают из =О, =8 и =N-NН-Β7, а В7 представляет собой фенильную или пиридильную группу,
    В1, В2, В3 и В4 независимо друг от друга выбирают из Н, ОН, С1-С4алкильной группы, С1-С4алкоксигруппы, группы -ОСО-В8, В8 представляет собой С1-С4алкильную группу, и группу, производную от сахарида, по меньшей мере один из заместителей В1, В2, В3 или В4 отличен от Н, и В2 и В3 вместе возможно образуют метилендиоксигруппу,
    В5 представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную от 1 до 3 раз группами, выбранными из Н, ОН, С1С4алкоксигруппы, группы -ОСО-В8, фенил(С1С4алкокси)группы, группы -О-8О2-В8', В8' представляет собой С1-С4алкильную группу или группу СЕ3, и группу, выбранную из сахарида,
    В6 выбирают из Н, С1-С4алкильной группы, группы -СО-В9 и группы -А-В10,
    В6а выбирают из группы -СО-В9 и группы А В10,
    В9 является С1-С4алкильной группой,
    А является С1 -С4алкиленовой группой,
    В10 выбирают из 5- или 6-членных гетероциклических групп, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, СN группы, группы -СООВ11, -СОNΒ12Β13, группы -№В14В15 и группы -СОВ16,
    В11, В12, В13, В14, В15 и В16 независимо выбирают из атома водорода, С1-С4алкильной группы и фенил(С1-С4алкильной) группы,
    К4 и К6 вместе возможно образуют -СОСН2-СН2-группу.
  10. 10. Композиция по п.9, в которой указанное соединение является соединением формулы (I), где К1 представляет собой С1-С4алкоксигруппу,
    К2 представляет собой атом водорода,
    К3 представляет собой С1-С4алкоксигруппу,
    К4 представляет собой атом водорода.
  11. 11. Композиция по п.10, в которой указанное соединение является соединением формулы (I), где К5 представляет собой 4-(С1-С4алкокси)фенильную группу.
  12. 12. Композиция по п.11, в которой указанное соединение является соединением формулы (I), К1 представляет собой метоксигруппу, К3 представляет собой метоксигруппу и К5 представляет собой 4-метоксифенильную группу.
  13. 13. Композиция по п.12, в которой указанное соединение представляет собой 5,7диметокси-3-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-2хинолинон.
  14. 14. Композиция по п.12, в которой указанное соединение представляет собой 3-[5,7диметокси-3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2дигидро-1-хинолинил]пропаннитрил.
  15. 15. Композиция по п.12, в которой указанное соединение представляет собой 1-[2-(1Н1,2,3,4-тетразол-5-ил)этил]-5,7-диметокси-3-(4метоксифенил)-1,2-дигидро-2-хинолинон.
  16. 16. Композиция по п.12, в которой указанное соединение представляет собой Ν,Ν-диэтил3-[5,7-диметокси-3-(4-метоксифенил)-2-оксо1,2-дигидро-1-хинолинил]пропанамид.
  17. 17. Соединение формулы (I) (1а) где Х выбирают из =О, =8 и =Ν-ΝΉ-Κ7, а К7 представляет собой фенильную или пиридильную группу,
    К1, К2, К3 и К4 независимо друг от друга выбирают из Н, ОН, С1-С4алкильной группы, С1-С4алкоксигруппы, группы -ОСО-К8, а К8 представляет собой С1-С4алкильную группу и группу, производную от сахарида, по меньшей мере один из заместителей К1, К2, К3 или К4 является иным, чем Н, и К2 и К3 вместе возможно образуют метилендиоксигруппу,
    К5 представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную от 1 до 3 раз группами, выбранными из Н, ОН, С1С4алкоксигруппы, группы -ОСО-К8, фенил(С1С4алкокси)группы, группы -О-8О2-К8', К8' представляет собой С1-С4алкильную группу или группу СР3, и группу, производную от сахарида,
    Кб выбирают из С1-С4алкильной группы, группы -СО-К9 и группы -А-К10,
    К6а выбирают из группы -СО-К9 и группы -А-К10,
    К9 является С1-С4алкильной группой,
    А является С1 -С4алкиленовой группой,
    К10 выбирают из 5- или 6-членных гетероциклических групп, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, СN группы, группы -СООК11, группы -ΝΚ12Κ13, группы -ΝΚ14Κ15 и группы -СОК16,
    К11, К12, К13, К14, К15 и К16 независимо выбирают из атома водорода, С1-С4алкильной группы и фенил(С1-С4алкильной) группы,
    К4 и К5 вместе возможно также образуют -СО-СН2-СН2-группу.
  18. 18. Соединение по п.17, представляющее собой 3 -[5,7-диметокси-3 -(4-метоксифенил)-2оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил]пропаннитрил.
  19. 19. Соединение по п.17, представляющее собой 1-[2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)этил]-5,7диметокси-3-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-2хинолинон.
  20. 20. Соединение по п.17, представляющее собой Ν, Х-диэтил-3 -[5,7-диметокси-3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1-хинолинил] пропанамид.
  21. 21. Соединение формулы где Х выбирают из =О, =8 и =Х-ЫН-К7, а К7 представляет собой фенильную или пиридильную группу,
    К1, К2, К3 и К4 независимо друг от друга выбирают из Н, ОН, С1-С4алкильной группы, С1-С4алкоксигруппы, группы -ОСО-К8, К8 представляет собой С1-С4алкильную группу, и группу, производную от сахарида, по меньшей мере один из заместителей К1, К2, К3 или К4 отличен от Н, и К2 и К3 вместе возможно образуют метилендиоксигруппу,
    К5 представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную от 1 до 3 раз группами, выбранными из Н, ОН, С1С4алкоксигруппы, группы -ОСО-К8, фенил(С1С4алкокси)группы, группы -О-8О2-К8', а К8' представляет собой С1-С4алкильную группу или группу СР3, и группу, производную от сахарида,
    Кб выбирают из группы -А-К10,
    А является С1 -С4алкиленовой группой,
    К10 выбирают из 5- или 6-членных гетероциклических групп, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, ί’Ν группы, группы -СООК11, -СОИК.12К13, группы -ΝΚ14Κ15 и группы -СОК16,
    Ки, К12, К13, К14, К15 и К16 независимо выбирают из атома водорода, С1-С4алкильной группы и фенил(С1-С4алкильной) группы.
  22. 22. Соединение формулы
    ААД (Ь)
    где Кь К2, К3 и К4 независимо друг от друга выбирают из Н, ОН, С1-С4алкильной группы, С1С4алкоксигруппы, группы -ОСО-К8, а К8 представляет собой С1-С4алкильную группу, и группу, производную от сахарида, по меньшей мере один из заместителей К, К2, К3 и К4 является иным, чем Н, и К2 и К3 вместе возможно образуют метилендиоксигруппу,
    К5 представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную от 1 до 3 раз группами, выбранными из Н, ОН, С1С4алкоксигруппы, группы -ОСО-К8, фенил(С1
    С4алкокси)группы, группы -О-8О2-К8', а К8' представляет собой С1-С4алкильную группу или группу СЕ3, и группу, производную от сахарида,
    К6а выбирают из группы -СО-К9 и группы -А-К10,
    К9 является С1-С4алкильной группой,
    А является С1-С4алкиленовой группой,
    К10 выбирают из 5- или 6-членных гетероциклических групп, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, СN группы, группы -СООК11, -СОХК.12К.13, группы -ΝΚ14Κ15 и группы -СОК16,
    К11, К12, К13, К14, К15 и К16 независимо выбирают из атома водорода, С1-С4алкильной группы и фенил(С1-С4алкильной) группы.
  23. 23. Соединение по п.17, в котором К11 представляет собой фенил(С1-С4алкильную) группу.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой соединение формулы (I) представляет собой соединение по п.17 или 23.
EA200100139A 1998-07-15 1999-07-13 Способ лечения рака, фармацевтические композиции, содержащие 2-хинолоны EA003933B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9809060A FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 1998-07-15 Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
PCT/FR1999/001716 WO2000003990A1 (fr) 1998-07-15 1999-07-13 Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100139A1 EA200100139A1 (ru) 2001-06-25
EA003933B1 true EA003933B1 (ru) 2003-10-30

Family

ID=9528650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100139A EA003933B1 (ru) 1998-07-15 1999-07-13 Способ лечения рака, фармацевтические композиции, содержащие 2-хинолоны

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6593342B1 (ru)
EP (1) EP1097138B1 (ru)
JP (1) JP2002520394A (ru)
KR (1) KR20010071859A (ru)
CN (1) CN1195740C (ru)
AT (1) ATE312080T1 (ru)
AU (1) AU766282B2 (ru)
BR (1) BR9912073A (ru)
CA (1) CA2337115A1 (ru)
CZ (1) CZ2001148A3 (ru)
DE (1) DE69931925D1 (ru)
EA (1) EA003933B1 (ru)
FR (1) FR2781218B1 (ru)
HU (1) HUP0103507A3 (ru)
IL (1) IL140437A0 (ru)
NO (1) NO319771B1 (ru)
NZ (1) NZ509076A (ru)
PL (1) PL345550A1 (ru)
SK (1) SK162001A3 (ru)
TR (1) TR200100075T2 (ru)
WO (1) WO2000003990A1 (ru)
ZA (1) ZA200100235B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2727177C1 (ru) * 2016-07-29 2020-07-21 Нэшнл Кэнсер Сентер Соединение, ингибирующее образование комплекса с-myc/max/днк
US10959979B2 (en) 2015-12-17 2021-03-30 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
US11129824B2 (en) 2015-12-17 2021-09-28 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules for inhibiting chemokine activity and/or cancer cells growth
US11261159B2 (en) 2019-05-15 2022-03-01 Alonbio Ltd. Small molecules for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60140456D1 (de) 2000-09-01 2009-12-24 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
EA006711B1 (ru) 2000-09-11 2006-02-24 Чирон Корпорейшн Хинолиноновые производные в качестве ингибиторов тирозинкиназы
FR2813791B1 (fr) * 2000-09-14 2004-03-12 Lafon Labor Utilisation de 2- et 4-quinolones pour inhiber la neo-proliferation intimale
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
EP1565187A4 (en) 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1883403A4 (en) * 2005-04-29 2011-02-16 Univ Ohio State Res Found KERATINOCYTE GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE-SPECIFIC INHIBITORS FOR THE PREVENTION OF CANCER METASTASE
AU2006247062A1 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Novartis Ag Methods for synthesizing heterocyclic compounds
AU2007210061A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of fatty acid synthase (FAS)
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
EP1860104A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-28 Aptanomics Anti-proliferative compounds deriving from a 3-aryl-coumarine or 3-aryl-quinolin-2-one and uses thereof
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
US8252937B2 (en) 2007-09-14 2012-08-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
ES2330495B1 (es) * 2007-11-07 2010-09-20 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Titular Al 51%) Inhibidores de la enzima o6-alquilguanina-adn-metil-transferasa para el tratamiento del cancer.
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN103242231B (zh) * 2013-05-21 2015-10-28 天津青松华药医药有限公司 喹啉类衍生物及其制备方法与应用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2249217A1 (de) * 1972-10-07 1974-04-18 Hoechst Ag Verfahren zum faerben von synthetischen fasermaterialien aus organischen loesemitteln
EP0024638A1 (en) * 1979-08-30 1981-03-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituted quinolinone-alkanecarboxylic acids, their preparation, and medicaments containing them
GB9125515D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU4780793A (en) * 1992-07-22 1994-02-14 Genelabs Technologies, Inc. 2-aryl-4-quinolones as antitumor compounds
ES2088822B1 (es) * 1994-02-24 1997-08-01 Univ Madrid Complutense Nuevos derivados antraquinonicos con actividad antitumoral y sus aplicaciones.
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10959979B2 (en) 2015-12-17 2021-03-30 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
US11129824B2 (en) 2015-12-17 2021-09-28 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules for inhibiting chemokine activity and/or cancer cells growth
RU2727177C1 (ru) * 2016-07-29 2020-07-21 Нэшнл Кэнсер Сентер Соединение, ингибирующее образование комплекса с-myc/max/днк
US11261159B2 (en) 2019-05-15 2022-03-01 Alonbio Ltd. Small molecules for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death
US11780814B2 (en) 2019-05-15 2023-10-10 Alonbio Ltd. Small molecules for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000003990A1 (fr) 2000-01-27
BR9912073A (pt) 2001-04-10
SK162001A3 (en) 2002-04-04
DE69931925D1 (de) 2006-07-27
NO20010228D0 (no) 2001-01-12
ZA200100235B (en) 2002-01-09
HUP0103507A3 (en) 2002-05-28
HUP0103507A2 (hu) 2002-02-28
KR20010071859A (ko) 2001-07-31
IL140437A0 (en) 2002-02-10
EP1097138A1 (fr) 2001-05-09
AU4789199A (en) 2000-02-07
NO20010228L (no) 2001-03-15
CA2337115A1 (en) 2000-01-27
PL345550A1 (en) 2001-12-17
JP2002520394A (ja) 2002-07-09
EP1097138B1 (fr) 2005-12-07
FR2781218A1 (fr) 2000-01-21
CN1195740C (zh) 2005-04-06
NO319771B1 (no) 2005-09-12
EA200100139A1 (ru) 2001-06-25
CN1309639A (zh) 2001-08-22
ATE312080T1 (de) 2005-12-15
US6593342B1 (en) 2003-07-15
NZ509076A (en) 2003-10-31
FR2781218B1 (fr) 2001-09-07
CZ2001148A3 (cs) 2001-12-12
AU766282B2 (en) 2003-10-16
TR200100075T2 (tr) 2001-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003933B1 (ru) Способ лечения рака, фармацевтические композиции, содержащие 2-хинолоны
JP6947781B2 (ja) 抗がん剤のニトロベンジル誘導体
EP0977750B1 (en) Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones
TWI359142B (en) Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
WO2014040549A1 (zh) 炔杂芳环化合物及其应用
JP2006523681A (ja) Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤としてのキサントン、チオキサントンおよびアクリジノン
EP4194441A1 (en) Nitroxoline derivative, preparation method therefor, and use thereof
WO2019144875A1 (zh) 酞嗪酮衍生物前药或其药学上可接受的盐及其药物组合物和应用
US6645983B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 4-quinolones for treating cancers
CN115803326B (zh) Egfr抑制剂及其制备方法与在药学上的应用
EP4316491A1 (en) Application of compound in preparation of inhibitory drug targeting erbb2 mutant
KR20140136436A (ko) 백혈병을 치료하기 위한 화합물과 방법
CN107056754B (zh) 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂
EP1433789A1 (en) Pyrrolopyrazines and their use as selective apoptosis inducers
MXPA01000393A (en) Pharmaceutical compositions comprising 2-quinolones
TWI415611B (zh) 喹啉衍生物及其應用
EP2130829A1 (en) Novel hydroxyindole derivative
WO2022240966A1 (en) Compounds and methods for yap/tead modulation and indications therefor
EP4337207A1 (en) Compounds and methods for yap/tead modulation and indications therefor
KR101188688B1 (ko) Ｐａｒｐ 저해제로서의 퀴나졸린디온 유도체
MXPA99009763A (en) Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU