RU2727177C1 - Соединение, ингибирующее образование комплекса с-myc/max/днк - Google Patents

Соединение, ингибирующее образование комплекса с-myc/max/днк Download PDF

Info

Publication number
RU2727177C1
RU2727177C1 RU2019105499A RU2019105499A RU2727177C1 RU 2727177 C1 RU2727177 C1 RU 2727177C1 RU 2019105499 A RU2019105499 A RU 2019105499A RU 2019105499 A RU2019105499 A RU 2019105499A RU 2727177 C1 RU2727177 C1 RU 2727177C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acetyl
bromo
quinolin
sulfinyl
chloro
Prior art date
Application number
RU2019105499A
Other languages
English (en)
Inventor
Кюнк Чхэ ЧОН
Хван Чон ЛИМ
Сон Чон ПАК
Хо Кюнк СО
Кюнк Ок АН
Са Чин ЛИ
Ын Сук ЛИ
Original Assignee
Нэшнл Кэнсер Сентер
Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нэшнл Кэнсер Сентер, Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи filed Critical Нэшнл Кэнсер Сентер
Priority claimed from PCT/KR2017/008020 external-priority patent/WO2018021810A1/ko
Application granted granted Critical
Publication of RU2727177C1 publication Critical patent/RU2727177C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим образование комплекса c-Myc/Max/ДНК. Предложено соединение, соответствующее структурной формуле 3a или 3b, где R–Rкаждый независимо представляют собой атом водорода, галоген или Cалкокси; Rпредставляет собой Cалкил, изоалкил, циклоалкил или фенил; n представляет собой целое число от 0 до 2; Rи Rкаждый независимо представляют собой атом водорода или Cалкил; Ar представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 8-12-членный бигетероарил, и гетероарил содержит по меньшей мере один или больше из N, S и O в цикле, и Ar может быть незамещенным или может необязательно быть замещен одним или больше из следующих заместителей: галоген, Cалкил, Cалкилтио, Cгалогеналкил, Cгалогеналкилтио, Cалкокси, Cгалогеналкокси, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, (C)алкокси(C)алкиламиногруппа, SF, S(O)CF, SCF, NHC(=O)CH, C(=O)NHCH, NHSOCH, пиразол, сложный эфир или Cарилкарбонил. Предложена также содержащая указанное соединение композиция для лечения или профилактики рака мочевого пузыря. Технический результат – предложенные соединения оказывают ингибирующее действие на образование комплекса c-Myc/Max/ДНК с высокой селективностью. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 табл.3a3b

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается нового класса соединений, оказывающих ингибирующее действие на образование комплекса c-Myc / Max / ДНК.
Предшествующий уровень техники
c-myc – это протоокоген, кодирующий c-Myc онкобелок, регулирующий трансформацию, рост и дифференциацию клеток, апоптоз, прохождение клеточного цикла и т.п.. Белки семейства Myc, включая c-Myc, формируют гетеродимер с основание/спираль-петля-спираль/лейциновая застежка (bHLHZip) доменом белка Max, и Myc/Max гетеродимер связывается со специфичной последовательностью ДНК (CACGTG, т.е. E-бокс). Образование гетеродимера с белком Max и последующее связывание ДНК с данным гетеродимером представляют собой стадии, необходимые для транскрипционной активации c-Myc таргетных генов, и играют важную роль в промотировании пролиферации клеток, злокачественном перерождении, апоптозе и т.п. (см. публикацию Международной заявки на патент № WO2015/089180).
Сообщалось, что атипичная экспрессия c-myc ассоциирована с различными видами рака, включая рак легких, рак толстой и прямой кишок, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак груди, рак мочевого пузыря, лейкоз, миелогенный лейкоз, лимфому, мелкоклеточный рак легких, рак легких, карциному шейки матки, остеосаркому, глиобластому, меланому и т.п. (см. Nature 1983 Nov 10-16; 306(5939): 194-196; Cancer Res 1985 Apr; 45(4): 1823-1827; и Mol. BioSyst., 2010, 6: 1503-1509). Кроме того, сообщалось, что экспрессия c-myc повышена или нарушена при различных видах рака человека и ассоциирована с опухолями (Oncogene, 1999, 18(19), 3004-16). Поэтому предпринималось много усилий для разработки противораковых средств или противоопухолевых средств, действующих путем регулировки экспрессии c-myc.
Однако при разработке соответствующих лекарственных средств технически невозможно было разработать вещества, которые напрямую ингибируют работу c-Myc, и поэтому большинство попыток было направлено на непрямую регуляцию работы c-Myc. Однако такие непрямые ингибиторы c-Myc могут вызвать много неожиданных побочных эффектов. В частности, поскольку c-Myc играет важную роль в регулировке клеточной активности в организме, могут возникнуть серьезные побочные эффекты, когда ингибиторы c-Myc не являются высокоселективными в отношении c-Myc. В реальности, разработка многих веществ была остановлена из-за проблем с токсичностью. Например, недавно сообщалось, что JQ1 может применяться для лечения миеломы путем непрямой регулировки экспрессии c-Myc (см. Cell. 2011, 146(6): 904-917 и Blood. 2012, 120(14): 2843-2852), но разработка JQ1 была остановлена из-за серьезных побочных эффектов.
Конкретнее, участком, ответственным за связывание Myc и Max, является лейциновая молния, широко распространенная в структурах белков. Так, некоторые белки, которые связываются с лейциновой застежкой, ингибируют образование гетеродимера Myc/Max, но имеют низкую селективность. Другими словами, при поиске вещества-кандидата, следует выбирать вещество, которое связывается с уникальным фрагментом, присутствующим в гетеродимере Myc/Max, и необходимо убедиться в его селективности, иначе могут иметь место побочные эффекты. Например, некоторые ингибиторы c-Myc проявляются низкую селективность, ингибируя активность факторов транскрипции c-Jun/Fos, имеющих похожие структуры. Поэтому важно разработать ингибитор, способный селективно воздействовать на гетеродимер Myc/Max. Кроме того, вещество, ингибирующее образование комплекса между c-Myc/Max димером и ДНК, может иметь более высокую селективность, чем вещество, ингибирующее образование димера c-Myc/Max.
Таким образом, есть потребность в разработке ингибитора, способного напрямую ингибировать активность c-Myc. Конкретнее, имеется потребность в разработке ингибитора, который имеет высокую селективность к c-Myc и способен ингибировать активность c-Myc, тем самым снижая риск побочных эффектов.
Технические проблемы
Настоящее изобретение было сделано в свете описанных выше проблем, и целью настоящего изобретения является разработка новых соединений, оказывающих ингибирующее действие на образование комплекса c-Myc/Max/ДНК.
Решение технических проблем
Согласно настоящему изобретению, указанные выше и другие цели были достигнуты посредством соединений, имеющих структуру, отвечающую изображенной ниже формуле 1a или 1b, или их фармацевтически приемлемых солей:
Формула 1a
Figure 00000001
Формула 1b
Figure 00000002
в формуле 1,
R1a - R1d каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C2-10 алкенил, C2-10 галогеналкенил, C2-10 алкинил, C2-10 галогеналкинил, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C1-6 алкоксикарбонил, аминогруппу, C1-6 алкиламиногруппу, ди(Cl-6 алкил)аминогруппу, амино(C1-6)алкил, (C1-6)алкиламино(C1-6)алкил, C1-6 алканоил, C3-7 циклоалкил, арил, гетероцикл или гетероарил, где R1a - R1d каждый независимо могут быть незамещенными, или один или больше атомов водорода могут быть необязательно замещены;
R2 представляет собой атом водорода, C1-6 алкил, (C1-6)алкокси(C1-6)алкил, C1-6 галогеналкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C2-10 алкенил, C2-10 алкенилкарбокси, C2-10 галогеналкенил, C2-10 алкинил, C2-10 галогеналкинил, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C1-6 алкоксикарбонил, аминогруппу, C1-6 алкиламиногруппу, C1-6 цианоалкил, ди(Cl-6алкил)аминогруппу, амино(C1-6)алкил, (C1-6)алкиламино(C1-6)алкил, C1-6 алканоил, C3-7 циклоалкил, (C1-6)алкил(C3-7)циклоалкил, арил, (C1-6)алкиларил, (C1-6)галогеналкиларил, (C2-6)алкениламид(C1-6)алкилалкокси, гетероцикл, (C1-6)алкилгетероцикл, гетероарил или (C1-6)алкилгетероарил, где R2 может быть незамещенным или необязательно замещенным;
R3 представляет собой C1-4 алкил, изоалкил, циклоалкил, фенил или C1-4 галогеналкил;
n представляет собой целое число от 0 до 2; и
Y представляет собой атом водорода, алкил, галогеналкил, -C(O)алкил, -C(O)арил, сульфонилалкил, сульфониларил, арил или алкиларил, где алкил содержит 1 - 10 атомов углерода, предпочтительно 1 - 4 атомов углерода, и арил может быть незамещенным, или один или больше атомов водорода могут быть необязательно замещены.
В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие приведенную ниже формулу 2a или 2b, или их фармацевтически приемлемые соли:
Формула 2a
Figure 00000003
Формула 2b
Figure 00000004
в формуле 2,
R1a - R1d, R3, n и Y имеют значения, указанные для формулы 1;
m представляет собой целое число от 0 до 4; и
R6 представляет собой фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол, 1,2,5-оксадиазол, пирроло[2,3-b]пиридин или бензотиофен, которые могут быть незамещенными или могут необязательно быть замещены одним или больше из следующих заместителей: атом водорода, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, C1-6 алкоксигруппа, галоген, или могут необязательно быть замещены одним или больше из следующих заместителей: атом водорода, фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол или бензотиофен, или могут быть замещены незамещенным фенилом.
В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие приведенную ниже формулу 3a или 3b, или их фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000005
Формула 3a
Figure 00000006
Формула 3b
в формуле 3,
R1a - R1d, R3 и n имеют значения, указанные для формулы 1;
R4a и R4b каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил или C1-4 алкил, в которых один или больше атомов водорода замещены заместителями, отличными от галогена;
Ar представляет собой фенил, гетероарил, являющийся 5-6-членным и содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N, S или O, или бигетероарил, являющийся 8-12-членным и содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N, S или O,
где Ar может быть незамещенным или может необязательно быть замещен одним или больше из следующих заместителей: галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкилтио, C1-6 галогеналкил, C1-6 галогеналкилтио, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C2-10 алкенил, C2-10 галогеналкенил, C2-10 алкинил, C2-10 галогеналкинил, гидроксильная группа, COOH, нитрогруппа, цианогруппа, C1-6 алкоксикарбонил, аминогруппа, C1-6 алкиламиногруппа, ди(Cl-6алкил)аминогруппа, амино(C1-6)алкил, (C1-6)алкиламино(C1-6)алкил, (C1-6)алкокси(C1-6)алкиламиногруппа, (C1-6)алкиламино(C1-6)алкиламиногруппа, C1-6 алканоил, SF5, S(O)CF3, SCF3, NHC(=O)CH3, C(=O)NHCH3, NHSO2CH3, C3-7 циклоалкил, арил, бензоил, гетероцикл, гетероарил, фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол или бензотиофен,
где заместители в Ar могут быть незамещенными или могут необязательно быть замещены одним или больше из следующих заместителей: CF3, галоген, (C1-3)алкил, (C1-3)галогеналкил, атом водорода, COOH, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, ди(C1-3 алкил)аминогруппа, NHC(=O)CH3 или C(=O)NHCH3.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения, указанные выше и другие цели могут быть достигнуты с помощью (фармацевтической) композиции, включающей соединения, имеющие формулу 1, 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель или добавку.
Согласно разным аспектам, (фармацевтическая) композиция может дополнительно включать один или больше дополнительных фармацевтически активных агентов.
Новые соединения по настоящему изобретению, имеющие структуры, отвечающие формуле 1, 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, и поэтому их можно применять для лечения или профилактики раковых заболеваний. Раковые заболевания, новообразования или опухоли, которые можно лечить посредством ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, включают, например, рак легких (включая мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рак толстой и прямой кишок, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак груди, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, миелому, лейкоз, миелогенный лейкоз, лимфому, карциному шейки матки, остеосаркому, глиобластому, меланому, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак почки, рак желчного пузыря, рак желчных протоков и рак пищевода.
Новые соединения по настоящему изобретению и (фармацевтическая) композиция, включающая эти соединения, подробно описаны ниже.
Следующее далее описание является иллюстративным и не ограничиввает настоящее изобретение какими-либо областями применения.
При использовании в настоящем тексте, перечисленные ниже термины имеют указанные ниже значения.
В настоящей спецификации, термины «заместитель», «радикал», «группа» и «фрагмент» могут использоваться взаимозаменяемо.
При использовании в настоящем тексте, термин «пациент» означает животное (например, корову, лошадь, овцу, свинью, курицу, индейку, перепелку, кошку, собаку, мышь, крысу, кролика или морскую свинку), предпочтительно млекопитающее, такое как примат (например, обезьяна или человек), и наиболее предпочтительно – человека.
При использовании в настоящем тексте, термин «алкил», когда число атомов углерода не ограничено особо, означает насыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий 1 - 10 атомов углерода. Термин «низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 - 4 атомов углерода. Репрезентативные насыщенные линейные алкилы включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил, -н-гексил, -н-гептил, -н-октил, -н-нонил и -н-децил, где насыщенные разветвленные алкилы включают -изопропил, -вторбутил, -изобутил, -третбутил, изопентил, 2-метилгексил, 3-метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилпентил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, 2-метил-4-этилпентил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2-метил-4-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и 3,3-диэтилгексил.
В настоящей спецификации, «C1-6» означает 1 - 6 атомов углерода. Например, C1-6 алкил означает алкил, содержащий 1 - 6 атомов углерода.
При использовании в настоящем тексте, термин «алкенил» означает насыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий 2 - 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Репрезентативные линейные и разветвленные (C2-C10) алкенилы включают -винил, -аллил, -1-бутенил, -2-бутенил, -изобутиленил, -1-пентенил, -2-пентенил, -3-метил-1-бутенил, -2-метил-2-бутенил, -2,3-диметил-2-бутенил, -1-гексенил, -2-гексенил, -3-гексенил, -1-гептенил, -2-гептенил, -3-гептенил, -1-октенил, -2-октенил, -3-октенил, -1-ноненил, -2-ноненил, -3-ноненил, -1-деценил, -2-деценил и -3-деценил. Эти алкенильные группы необязательно могут быть замещенными. Термин «циклический алкилиден» означает кольцо, содержащее 3 - 8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, и кольцо может содержать 1 - 3 гетероатомов.
При использовании в настоящем тексте, термин «алкинил» означает линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий 2 - 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Репрезентативные линейные и разветвленные (C2-C10) алкинилы включают -ацетиленил, -пропинил, -1-бутинил, -2-бутинил, -1-пентинил, -2-пентинил, -3-метил-1-бутинил, -4-пентинил, -1-гексинил, -2-гексинил, -5-гексинил, -1-гептинил, -2-гептинил, -6-гептинил, -1-октинил, -2-октинил, -7-октинил, -1-нонинил, -2-нонинил, -8-нонинил, -1-децинил, -2-децинил и -9-децинил. Эти алкинильные группы необязательно могут быть замещенными.
При использовании в настоящем тексте, термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод.
При использовании в настоящем тексте, термин «галогеналкил», «галогеналкокси», «галогеналкенил» или «галогеналкинил» означает алкильную, алкокси, алкенильную или алкинильную группу, где один или больше атомов водорода замещены атомами галогена, соответственно. Например, галогеналкилы включают -CF3, -CHF2, -CH2F, -CBr3, -CHBr2, -CH2Br, -CC13, -CHC12, -CH2CI, -CI3, -CHI2, -CH2I, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CH2-CBr3, -CH2-CHBr2, -CH2-CH2Br, -CH2-CC13, -CH2-CHC12, -CH2-CH2CI, -CH2-CI3, -CH2-CHI2, -CH2-CH2I и т.п.. В данном случае, алкил и галоген имеют указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «алканоил» или «ацил» означает -C(O)алкильные группы, включая -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)(CH2)2CH3, -C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3, -C(O)(CH2)5CH3 и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «алканоилокси» или «ацилокси» означает -OC(O)алкильные группы, включая -OC(O)CH3, -OC(O)CH2CH3, -OC(O)(CH2)2CH3, -OC(O)(CH2)3CH3, -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)(CH2)5CH3 и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «алкокси» означает -O-(алкил), включая -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, -O(CH2)5CH3 и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «низший алкокси» означает -O-(низший алкил), где низший алкил имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «арил» означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 5–10 атомов в цикле. Репрезентативные примеры включают фенил, толил, ксилил, нафтил, тетрагидронафтил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и т.п., но не ограничиваются только ими. Карбоциклическая ароматическая группа необязательно может быть замещенной.
Термин «арилокси» означает RO-, где R представляет собой описанный выше арил. Термин «арилтио» означает RS-, где R представляет собой описанный выше арил.
При использовании в настоящем тексте, термин «циклоалкил» означает моноциклическое или полициклическое насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и водорода и не содержащее кратных связей углерод-углерод. Например, циклоалкильная группа включает (C3-C7)циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил), но не ограничивается только ими. Циклоалкильная группа необязательно может быть замещенной. В одном варианте осуществления, циклоалкильная группа представляет собой моноциклическое или полициклическое кольцо.
При использовании в настоящем тексте, термин «моноалкиламино» означает
-NH(алкил), включая -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3 и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «диалкиламино» означает N(алкил)(алкил), включая -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) и т.п., где каждый алкил представляет собой описанный выше алкил.
При использовании в настоящем тексте, термин «алкиламино» включает описанные выше моноалкиламино и диалкиламино.
При использовании в настоящем тексте, термины «карбоксил» и «карбокси» означают -COOH.
При использовании в настоящем тексте, термин «аминоалкил» означает -(алкил)-NH2, включая -CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)5-NH2 и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «моноалкиламиноалкил» означает -(алкил)-NH(алкил), включая -CH2-NH-CH3, -CH2-NHCH2CH3, -CH2-NH(CH2)2CH3, -CH2-NH(CH2)3CH3, -CH2-NH(CH2)4CH3, -CH2-NH(CH2)5CH3, -(CH2)2-NH-CH3 и т.п., где каждый алкил представляет собой описанный выше алкил.
При использовании в настоящем тексте, термин «гетероарил» означает 5-10-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и которое включает моно- или бициклическую системы и по меньшей мере один атом углерода. Репрезентативные гетероарилы включают триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридил, фурил, бензофуранил, тиофенил, бензотиофенил, хинолинил, пирролил, индолил, оксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, пиримидил, оксетанил, азепинил, пиперазинил, морфолинил, диоксанил, тиетанил и оксазолил.
При использовании в настоящем тексте, термин «гетероцикл» означает насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное моноциклическое кольцо или 7-10-членное бициклическое/гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы, и включены бициклические кольца, в которых часть гетероцикла сконденсирована с бензольным кольцом. Гетероцикл может присоединяться через гетероатомы или атомы углерода. Гетероцикл включает описанный выше гетероарил. Репрезентативные гетероциклы включают морфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил.
«Гетероцикл, сконденсированный с фенилом» означает гетероцикл, присоединенный к двум соседним атомам углерода фенильного цикла, где гетероцикл имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «гидроксиалкил» означает алкил, в котором один или больше атомов водорода замещены на гидроксигруппы, и включает
-CH2OH, -CH2CH2OH, -(CH2)2CH2OH, -(CH2)3CH2OH, -(CH2)4CH2OH, -(CH2)5CH2OH,
-CH(OH)-CH3, -CH2CH(OH)CH3 и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «сульфонил» означает -SO3H.
При использовании в настоящем тексте, термин «сульфонилалкил» означает -SO2-(алкил), включая -SO2-CH3, -SO2-CH2CH3, -SO2-(CH2)2CH3, -SO2-(CH2)3CH3, -SO2-(CH2)4CH3 и -SO2-(CH2)5CH3, где алкил имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «сульфинилалкил» означает -SO-(алкил), включая -SO-CH3, -SO-CH2CH3, -SO-(CH2)2CH3, -SO-(CH2)3CH3, -SO-(CH2)4CH3,
-SO-(CH2)5CH3 и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.
«Тиоалкил» включает -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-(CH2)2CH3, -S-(CH2)3CH3, -S-(CH2)4CH3, -S-(CH2)5CH3 и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.
При использовании в настоящем тексте, термин «замещенный» указывает, что атом водорода в указанном фрагменте (например, в алкиле, ариле, гетероариле, гетероцикле или циклоалкиле) заменен на заместитель. В одном варианте осуществления, никакой атом углерода в замещаемой группе не имеет два или больше заместителей. В другом варианте осуществления, никакой атом углерода в замещаемой группе не имеет один или больше заместителей. В случае кето-заместителя, два атома водорода заменены на атом кислорода, присоединенный к атому углерода двойной связью.
Если иное не указано в отношении конкретного заместителя, в качестве заместителей в настоящем изобретении могут использоваться галоген, гидроксил, (низший) алкил, галогеналкил, моно- или диалкиламиногруппа, арил, гетероцикл, -NO2,
-NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -PO3Ra,
-PO(ORa)(ORb), -SO2Ra, -S(O)Ra, -SO(NRa)Rb (например, сульфоксимин), -S(NRa)Rb (например, сульфилимин) и -SRa, где Ra и Rb одинаковые или разные, и каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, аминогруппу, алкил, алкоксиалкил, галогеналкил, арил или гетероцикл, или могут иметь форму гетероцикла, содержащего атомы азота. В настоящем контексте, может быть несколько Ra и Rb в зависимости от атома, с которым они связаны.
При использовании в настоящем тексте, «базовая структура хинолина» означает изображенную ниже структуру.
Figure 00000007
Согласно настоящему изобретению, «фармацевтически приемлемые соли» включают соли действующих веществ, полученные из относительно нетоксичных кислот и оснований, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислую функциональную группу, можно получить соли с основаниями путем контакта нейтральной формы соединения с достаточным количеством желаемого основания в чистом виде или в подходящем инертном растворителе. Например, фармацевтически приемлемые соли с основаниями включают соли натрия, калия, кальция, аммония, магния или органических аминов, или похожие соли. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основную функциональную группу, можно получить соли с кислотами путем контакта нейтральной формы соединения с достаточным количеством желаемой кислоты в чистом виде или в подходящем инертном растворителе. Например, фармацевтически приемлемые соли с кислотами включают соли с относительно нетоксичными органическими кислотами, включая уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, метансульфокислоту и их аналоги. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли с кислотами включают соли с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, моногидрокарбонаты, с фосфорной кислотой, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, с серной кислотой, моногидросульфаты, с иодистоводородной кислотой или фосфорной кислотой и их аналоги. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли с кислотами включают соли с аминокислотами, такие как аргинаты и их аналоги, и с аналогами органических кислот, такими как глюкуроновая или галактуроновая кислота, и их аналоги (см., например, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19). Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат и кислотные, и основные функциональные группы, что позволяет превратить такие соединения в соли с основаниями или кислотами. Другие примеры солей описаны в литературе (например, Remington's Pharmaceutical Sciences, l8th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)), известных в той области, к которой относится настоящее изобретение.
При использовании в настоящем тексте, «эффективная доза» означает количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для разрушения, модификации, борьбы или устранения первичных, локализованных или метастатических раковых клеток или раковых тканей; для замедления или минимизации распространения рака; или для достижения терапевтических преимуществ при лечении или борьбе с раком, новообразованиями или опухолями. Кроме того, «эффективная доза» означает количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для вызывания гибели клеток новообразований, включая раковые клетки. Кроме того, «эффективная доза» означает количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для ингибирования или уменьшения образования комплекса c-Myc/Max/ДНК in vitro или in vivo.
При использовании в настоящем тексте, выражение «ингибирование образования комплекса c-Myc/Max/ДНК» означает, что по сравнению с клетками, которые не подвергались воздействию соединений по настоящему изобретению, количество комплексов c-Myc/Max/ДНК снижено, или степень связывания c-Myc/Max гетеродимера с ДНК снижена в клетках, которые подвергались воздействию соединений по настоящему изобретению.
При использовании в настоящем тексте, «профилактическая эффективная доза» означает количество соединений по настоящему изобретению, достаточное для подавления развития рака у пациентов, подверженных повторному проявлению или распространению рака, подверженных раковым заболеваниям, или у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию канцерогена. Но тип пациента не ограничивается только перечисленными.
При использовании в настоящем тексте, термин «опухоль» означает аномальный рост клеток или тканей (например, образование бугорков), который может быть доброкачественным или раковым.
При использовании в настоящем тексте, «профилактика» означает предотвращение повторного проявления, распространения или возникновения ракового заболевания у пациента.
При использовании в настоящем тексте, термин «лечение» включает устранение, удаление, модификацию или борьбу с первичными, локализованными или метастатическими раковыми тканями, и означает минимизацию или задержку распространения рака.
При использовании в настоящем тексте, термин «соединения по настоящему изобретению» означает соединения, отвечающие каждой из формул 1 (1a и 1b), 2 (2a и 2b) и 3 (3a и 3b), а также включает их клатраты, гидраты, сольваты или полиморфы. Кроме того, термин «соединения по настоящему изобретению» включает также фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, когда их фармацевтически приемлемые соли не указаны отдельно. В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в виде стереомерно чистых соединений (например, соединения, практически не содержащие других стереоизомеров (например, 85% ee или больше, 90% ee или больше, 95% ee или больше, 97% ee или больше, или 99% ee или больше)). То есть помимо соединений, имеющих формулу 1, 2 или 3, когда соли данных соединений являются таутомерными изомерами и/или стереоизомерами (например, геометрическими изомерами и конформационными изомерами), их выделенные изомеры и соответствующие их смеси входят в понятие «соединения по настоящему изобретению». Когда соединения по настоящему изобретению или их соли имеют асимметрические атомы углерода в структуре, оптически активные соединения и их рацемические смеси также входят в понятие «соединения по настоящему изобретению». Например, как показано на схеме ниже, когда соединения по настоящему изобретению имеют сульфоксидную (SOR) структуру, соединения могут обладать хиральностью. R и S формы этих изомеров включены в категорию «соединения по настоящему изобретению», и полученные смеси R и S форм также включены в категорию «соединения по настоящему изобретению».
Схема 1
Figure 00000008
Кроме того, как показано на Схеме 1, соединения по настоящему изобретению могут существовать в кето- или енольной форме, которые обе включены в категорию «соединения по настоящему изобретению».
При использовании в настоящем тексте, термин «полиморф» означает твердые кристаллические формы соединений по настоящему изобретению или их комплексов. Разные полиморфы одного и того же соединения имеют разные физические, химические и/или спектральные характеристики. Различия в физических характеристиках включают устойчивость (например, устойчивость к нагреву или к воздействию света), сжимаемость и плотность (важно для приготовления готовых форм и производства конечных продуктов), и скорость растворения (которая может влиять на биодоступность), но не ограничиваются только ими. Различия в устойчивости вызывают изменения в химической реакционной способности (например, дифференцированное окисление, что иллюстрируется более быстрым изменением цвета в случае одного полиморфа, по сравнению с другим полиморфом) или в механических свойствах (например, динамически предпочтительные полиморфы при хранении таблеток превращаются в более термодинамически предпочтительные полиморфы), или в обоих показателях (таблетки из одного полиморфа более склонны к разложению при высокой влажности). Другие физические характеристики полиморфов могут влиять на их технологические свойства. Например, один полиморф может с большей вероятностью формировать сольватированные соединения, чем другой полиморф, например вследствие различий в форме частиц или их распределения по размеру, или может труднее фильтроваться или промываться, чем другой полиморф.
При использовании в настоящем тексте, термин «сольватированные соединения» означает соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентно. Предпочтительными растворителями являются летучие и нетоксичные, и они могут вводиться людям в небольших количествах.
При использовании в настоящем тексте, термин «гидраты» означает соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентно.
При использовании в настоящем тексте, термин «клатраты» означает соединения по настоящему изобретению или их соли в форме кристаллической решетки, содержащей пространство (например, канал), в котором заключены молекулы гостя (например, растворителя или воды).
Когда какие-либо соединения (пролекарства), будучи помещенными в организм, способны давать соединения по настоящему изобретению или их соли, такие соединения также входят в объем настоящего изобретения. При использовании в настоящем тексте и если не указано иное, термин «пролекарства» означает соединения по настоящему изобретению, способные претерпевать гидролиз, окисление или другие реакции в биологических условиях (in vitro или in vivo), давая активные соединения, в частности соединения по настоящему изобретению. Например, пролекарства включают биогидролизуемые соединения, которые подвергаются биоразложению с получением соединений по настоящему изобретению, включающие биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфаты, но не ограничиваются только ими. Предпочтительно, пролекарства соединений, имеющих карбоксильную группу, представляют собой низшие алкиловые эфиры карбоновых кислот. Эфиры карбоновых кислот обычно получают этерификацией карбоксильной группы, присутствующей в молекуле. Пролекарства можно получить хорошо известными способами, такими как описанные в следующих источниках: Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
При использовании в настоящем тексте, термин «очищенный» означает, что когда вещество выделено, его чистота составляет по меньшей мере 90%. Чистота вещества может составлять по меньшей мере 95% в одном варианте осуществления, 99% в другом варианте осуществления, и 99,9% в другом варианте осуществления.
Термин «гидридо» означает отдельный атом -H (H), и может применяться взаимозаменяемо с символом «H» или термином «атом водорода».
Когда заместители описаны как «необязательно замещенные» или «необязательно замещенные», заместители может быть незамещенными (1) или могут иметь по меньшей мере один из указанных заместителей (2). Когда подходящее положение не является замещенным, заместителем по умолчанию является атом водорода.
При использовании в настоящем тексте, форма единственного числа может включать множественное число, если иное не следует явным образом из контекста.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает подходящий для применения в составе фармацевтических препаратов и в целом рассматриваемый как безопасный для такого использования. Кроме того, фармацевтически приемлемые вещества означают вещества, которые были формально одобрены регулирующим государственным органом для такого применения или которые находятся в списке Корейской фармакопеи или Фармакопеи США.
Соединения по настоящему изобретению
В настоящем изобретении описаны соединения, имеющие структуру, отвечающую приведенной ниже формуле 1 (1a или 1b), или их фармацевтически приемлемые соли:
Формула 1a
Figure 00000001
Формула 1b
Figure 00000002
в формуле 1,
R1a - R1d каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C2-10 алкенил, C2-10 галогеналкенил, C2-10 алкинил, C2-10 галогеналкинил, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C1-6 алкоксикарбонил, аминогруппу, C1-6 алкиламиногруппу, ди(Cl-6 алкил)аминогруппу, амино(C1-6)алкил, (C1-6)алкиламино(C1-6)алкил, C1-6 алканоил, C3-7 циклоалкил, арил, гетероцикл или гетероарил, где R1a - R1d каждый независимо могут быть незамещенными или необязательно замещенными;
R2 представляет собой атом водорода, C1-6 алкил, (C1-6)алкокси(C1-6)алкил, C1-6 галогеналкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C2-10 алкенил, C2-10 алкенилкарбокси, C2-10 галогеналкенил, C2-10 алкинил, C2-10 галогеналкинил, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C1-6 алкоксикарбонил, аминогруппу, C1-6 алкиламиногруппу, C1-6 цианоалкил, ди(Cl-6 алкил)аминогруппу, амино(C1-6)алкил, (C1-6)алкиламино(C1-6)алкил, C1-6 алканоил, C3-7 циклоалкил, (C1-6)алкил(C3-7)циклоалкил, арил, (C1-6)алкиларил, (C1-6)галогеналкиларил, (C2-6)алкениламид(C1-6)алкилалкокси, гетероцикл, (C1-6)алкилгетероцикл, гетероарил или (C1-6)алкилгетероарил, где R2 может быть незамещенным или необязательно замещенным;
R3 представляет собой C1-4 алкил, изоалкил, циклоалкил, фенил или C1-4 галогеналкил;
n представляет собой целое число от 0 до 2; и
Y представляет собой атом водорода, алкил, галогеналкил, -C(O)алкил, -C(O)арил, сульфонилалкил, сульфониларил, арил или алкиларил, где алкил содержит 1–10 атомов углерода, предпочтительно 1–4 атомов углерода, и арил может быть незамещенным или необязательно замещенным.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие структуру, отвечающую приведенной ниже формуле 2 (2a или 2b), или их фармацевтически приемлемые соли:
Формула 2a
Figure 00000003
Формула 2b
Figure 00000004
в формуле 2,
R1a - R1d, R3, n и Y имеют значения, указанные для формулы 1;
m представляет собой целое число от 0 до 4; и
R6 представляет собой фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол, 1,2,5-оксадиазол, пирроло[2,3-b]пиридин или бензотиофен, которые могут быть незамещенными или необязательно могут быть замещены одним или больше из следующих заместителей: атом водорода, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, C1-6 алкокси, галоген, или необязательно могут быть замещены одним или больше из следующих заместителей: атом водорода, фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол или бензотиофен, или могут быть замещены незамещенным фенилом.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие структуру, отвечающую формуле 3a или 3b, или их фармацевтически приемлемые соли:
Формула 3a
Figure 00000009
Формула 3b
Figure 00000010
в формуле 3,
R1a - R1d, R3 и n имеют значения, указанные для формулы 1;
R4a и R4b каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил или C1-4 алкил, в которых один или больше атомов водорода замещены заместителями, отличными от галогена ;
Ar представляет собой фенил, гетероарил, являющийся 5-6-членным и содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N, S или O, или бигетероарил, являющийся 8-12-членным и содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N, S или O,
где Ar может быть незамещенным или может необязательно быть замещен одним или больше из следующих заместителей: галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкилтио, C1-6 галогеналкил, C1-6 галогеналкилтио, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C2-10 алкенил, C2-10 галогеналкенил, C2-10 алкинил, C2-10 галогеналкинил, гидроксильная группа, COOH, нитрогруппа, цианогруппа, C1-6 алкоксикарбонил, аминогруппа, C1-6 алкиламиногруппа, ди(Cl-6алкил)аминогруппа, амино(C1-6)алкил, (C1-6)алкиламино(C1-6)алкил, (C1-6)алкокси(C1-6)алкиламиногруппа, (C1-6)алкиламино(C1-6) алкиламиногруппа, C1-6алканоил, SF5, S(O)CF3, SCF3, NHC(=O)CH3, C(=O)NHCH3, NHSO2CH3, C3-7 циклоалкил, арил, бензоил, гетероцикл, гетероарил, фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол или бензотиофен,
где заместители в Ar могут быть незамещенными или могут необязательно быть замещены одним или больше из следующих заместителей: CF3, галоген, (C1-3)алкил, (C1-3)галогеналкил, атом водорода, COOH, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, ди(C1-3 алкил)аминогруппа, NHC(=O)CH3, или C(=O)NHCH3.
Для получения новых соединений, обладающих высокой ингибирующей активностью в отношении образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, имеющих высокую селективность в отношении комплексов c-Myc/Max/ДНК и, как следствие, оказывающих подавляющее действие на раковые клетки, авторы настоящего изобретения синтезировали различные соединения и провели серию экспериментов по оценке активности полученных соединений. В результате авторы настоящего изобретения завершили работу подтверждением того, что новые соединения по настоящему изобретению можно применять для достижения перечисленных целей.
Например, соединение, имеющее заместитель, связанный с -S- в положении 2 базовой структуры хинолина, является предпочтительным по безопасности, в сравнении с соединением, имеющим заместитель, связанный с -NH-. Конкретнее, соединение, имеющее заместитель, связанный с -NH-, несколько активнее, но обладает очень сильной кардиотоксичностью. Например, в эксперименте с мышиной моделью с использованием соединения KSI-3716, имеющего изображенную ниже формулу 4, все мыши в экспериментальной группе (30 мг/кг, интраперитонеально (IP)) погибли. С другой стороны, когда соединения по настоящему изобретению (например, Соединение 4) испытывали в тесте на токсичность при однократном внутривенном (IV) и IP введении в дозировке 40 мг/кг, не наблюдалось ни случаев гибели, ни заметных изменений веса, а также не было аномальных общих симптомов, таких как нарушение потребления пищи и воды.
Формула 4
Figure 00000011
Таблица 1
Результаты теста на токсичность при однократном введении Соединения 4 по настоящему изобретению
Вид Пол Доза Процент
Мышь Муж IV 40 мг/кг 0 (0/2)
Мышь Муж IP 40 мг/кг 0 (0/2)
Мышь Жен IV 40 мг/кг 0 (0/2)
Мышь Жен IP 40 мг/кг 0 (0/2)
- Не наблюдалось случаев гибели при однократном введении дозировки 40 мг/кг.
- Общие симптомы: Аппетит и поглощение воды в норме, не наблюдалось никаких других аномальных симптомов.
- Изменение веса: В целом, наблюдался набор веса, но набор веса был немного снижен у отдельных особей.
- В случае KSI-3716, все животные погибли при дозе 30 мг/кг (IP).
Кроме того, в тесте кардиотоксичности на рыбах данио, все особи (n=10) погибли при применении 5 мкМ соединения (например, KSI-3716, имеющего формулу 4), имеющего заместитель, связанный с -NH-. С другой стороны, когда применяли соединения по настоящему изобретению, летальность была очень низкой, и соединения не вызывали изменений частоты сердечных сокращений. Результаты экспериментов с репрезентативными соединениями показаны ниже в таблице 2.
Таблица 2
Изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в зависимости от введения соединений рыбам данио (среднее значение, n=10)
Соединения Изменение ЧСС (%) Летальность Примечание
10 мкМ Астемизол 46,2 0/10
5 мкМ KSI-3716 - 10/10 Неизмеримо из-за гибели всех рыб
5 мкМ Соединение 4 88,5 1/10
5 мкМ Соединение 33 97,3 0/10 Нет заметного ингибирования ЧСС
В другом примере, R2, связанный с S в положении 2 базовой структуры хинолина, предпочтительно имеет фенильную структуру в свете различных аспектов настоящего изобретения. Кроме того, с точки зрения активности предпочтительно, чтобы фенильная группа была связана через -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- или -CH2CH2CH2CH2- в качестве мостика, а не напрямую с S. Более предпочтительно, в качестве мостика используется -CH2- или -CH2CH2-.
Например, с точки зрения активности, один или больше из R1a - R1d предпочтительно имеют заместители, более предпочтительно – атомы галогена в качестве заместителей. В частности, когда R1a и R1d одновременно замещены галогенами, наблюдалась еще более высокая активность.
В случае R3, C1-4 алкил, изоалкил, циклоалкил, фенил или C1-4 галогеналкил показали прекрасную активность. В особенности, лучшую активность показали такие группы как метил или галогенметил. Кроме того, когда R3 представлял собой -CF3, метаболическая устойчивость была повышена. С другой стороны, когда R3 представлял собой гетероатомы O или N, целевая активность была слабая.
В свете различных целей настоящего изобретения, Y предпочтительно представляет собой атом водорода.
R4 (R4a и/или R4b) является важным сайтом для метаболической устойчивости и предпочтительно представляет собой низший алкил или галоген, для различных целей настоящего изобретения.
Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению включают соединения из приведенной ниже таблицы 3 и их фармацевтически приемлемые соли.
Таблица 3
Номер соединения Структура Название ИЮПАК
1
Figure 00000012
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
2
Figure 00000013
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
3
Figure 00000014
 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
4
Figure 00000015
 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
5
Figure 00000016
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-метил-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
6
Figure 00000017
 3-ацетил-5,8-дихлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
7
Figure 00000018
 3-ацетил-6-фтор-1-метил-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
8
Figure 00000019
 1-(6-фтор-4-гидрокси-2-(метилтио)хинолин-3-
ил)этан-1-он
9
Figure 00000020
 3-ацетил-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
10
Figure 00000021
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)тио)хинолин-4(1H)-он
11
Figure 00000022
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
12
Figure 00000023
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилтио)хинолин-4(1H)-он
13
Figure 00000024
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
14
Figure 00000025
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)тио)хинолин-4(1H)-он
15
Figure 00000026
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
16
Figure 00000027
 3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)тио)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
17
Figure 00000028
 3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
18
Figure 00000029
 1,1'-(8-бром-5-хлор-2-(метилтио)-4-оксохинолин-1,3(4H)-диил)бис(этан-1-он)
19
Figure 00000030
 1,1'-(8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)-4-оксохинолин-1,3(4H)-диил)бис(этан-1-он)
20
Figure 00000031
 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
21
Figure 00000032
 3-ацетил-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлор-2-(метилсульфонил)хинолин-4(1H)-он
22
Figure 00000033
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(3-хлор-4-фторбензил)-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
23
Figure 00000034
 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
24
Figure 00000035
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(изопропилтио)хинолин-4(1H)-он
25
Figure 00000036
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(изопропилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
26
Figure 00000037
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((1-фенилэтил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
27
Figure 00000038
 3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)метил)бензонитрил
28
Figure 00000039
 3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил
29
Figure 00000040
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,4-дифторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
30
Figure 00000041
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил) тио)хинолин-4(1H)-он
31
Figure 00000042
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
32
Figure 00000043
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)тио) хинолин-4(1H)-он
33
Figure 00000044
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
34
Figure 00000045
 3-ацетил-2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
35
Figure 00000046
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(метилсульфонил)-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
36
Figure 00000047
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)-1-((трифторметил)сульфонил)хинолин-4(1H)-он
37
Figure 00000048
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-((4-хлорфенил) сульфонил)-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
38
Figure 00000049
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)-1-((4-нитрофенил)сульфонил)хинолин-4(1H)-он
39
Figure 00000050
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(этилсульфонил)-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
40
Figure 00000051
 3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил) сульфонил)-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он
41
Figure 00000052
 3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил) сульфонил)-5-хлор-2-(метилсульфонил)хинолин-4(1H)-он
42
Figure 00000053
 3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил) сульфонил)-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он
43
Figure 00000054
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил) тио)хинолин-4(1H)-он
44
Figure 00000055
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
45
Figure 00000056
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил)тио) хинолин-4(1H)-он
46
Figure 00000057
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
47
Figure 00000058
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)тио) хинолин-4(1H)-он
48
Figure 00000059
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
49
Figure 00000060
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)тио) хинолин-4(1H)-он
50
Figure 00000061
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
51
Figure 00000062
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
Figure 00000063
 1-(2-(бензилтио)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он
52
53
Figure 00000064
 1-(2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он
54
Figure 00000065
 1-(2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он
55
Figure 00000066
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-метоксибензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
56
Figure 00000067
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил)тио) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
57
Figure 00000068
 3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-нитробензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
58
Figure 00000069
 2-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил
59
Figure 00000070
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-диметоксибензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
60
Figure 00000071
 3-ацетил-8-бром-2-((4-(трет-бутил)бензил) сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он
61
Figure 00000072
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((метоксиметил)тио) хинолин-4(1H)-он
62
Figure 00000073
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-меркаптохинолин-4(1H)-он
63
Figure 00000074
 3-ацетил-2-((4-бензоилбензил)сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
64
Figure 00000075
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил) сульфинил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
65
Figure 00000076
 2-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)ацетонитрил
66
Figure 00000077
 2-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)ацетонитрил
67
Figure 00000078
 (Z)-3-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)акриловая кислота
68
Figure 00000079
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
69
Figure 00000080
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-фтор-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
70
Figure 00000081
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметил) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
71
Figure 00000082
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметокси)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
72
Figure 00000083
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
73
Figure 00000084
 4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил
74
Figure 00000085
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-хлор-6-фторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
75
Figure 00000086
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метокси-4-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
76
Figure 00000087
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фтор-5-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
77
Figure 00000088
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
78
Figure 00000089
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((перфторфенил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
79
Figure 00000090
 3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-((трифторметил)тио) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
80
Figure 00000091
 3-ацетил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
81
Figure 00000092
 3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-(трифторметил) фуран-2-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
82
Figure 00000093
 3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
83
Figure 00000094
 3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-иодбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
84
Figure 00000095
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((пиридин-3-илметил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
85
Figure 00000096
 5,8-дифтор-3-изобутирил-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
86
Figure 00000097
 5,8-дихлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
87
Figure 00000098
 3-бензоил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
88
Figure 00000099
 3-бензоил-5,8-дихлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
89
Figure 00000100
 метил 5-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)фуран-2-карбоксилат
90
Figure 00000101
 2-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) изоиндолин-1,3-дион
91
Figure 00000102
 метил 4-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензоат
92
Figure 00000103
 3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)тио)хинолин-4(1H)-он
93
Figure 00000104
 3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
94
Figure 00000105
 3-ацетил-5-метокси-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
95
Figure 00000106
 8-бром-5-хлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
96
Figure 00000107
 8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
97
Figure 00000108
 5,8-дихлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
98
Figure 00000109
 5-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) тиофен-2-карбонитрил
99
Figure 00000110
 2-(((6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил) сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
100
Figure 00000111
 3-ацетил-2-(((6-аминопиридин-3-ил)метил) сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
101
Figure 00000112
 8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он
102
Figure 00000113
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((2-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
103
Figure 00000114
 N-(4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) фенил)метансульфамид
104
Figure 00000115
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-хлорпиридин-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
105
Figure 00000116
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он
106
Figure 00000117
 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он
107
Figure 00000118
 2-(((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метил) сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны терапевтически эффективные количества соединений, имеющих формулу 1, 2 или 3, или их фармацевтически приемлемых солей, и (фармацевтическая) композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны терапевтически эффективные количества соединений, имеющих формулу 1, 2 или 3, или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель, и описана (фармацевтическая) композиция, включающая терапевтически эффективное количество активной фармацевтической субстанции, выбранной из группы, состоящей из других противораковых средств, отличных от соединений по настоящему изобретению, цитостатических лекарственных средств, ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов киназ, блокаторов цитокинов и ингибиторов молекул клеточной адгезии.
Когда новые соединения по настоящему изобретению применяются в качестве противораковых средств, их дозировки соответствуют описанным ниже. Можно выбирать любой подходящий путь введения соединений по настоящему изобретению, можно подобрать тип фармацевтической композиции, подходящий для выбранного пути введения, и соединение вводят в эффективной для выбранного лечения дозировке. Эффективная доза обычно составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг веса тела/день, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 30 мг/кг/день, в виде одной или нескольких отдельных дозировок. В зависимости от возраста, вида и заболеваний или патологических состояний, подвергающихся лечению, может оказаться приемлемой дозировка ниже нижнего указанного предела. В других случаях можно применять более высокие дозировки без вредных побочных эффектов. Более высокие дозировки можно разделять на меньшие дозы и вводить ежедневно. Способы определения подходящей дозировки хорошо известны в области, к которой относится настоящее изобретение. Например, можно использовать литературные источники, такие как, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000.
Ссылки по приготовлению (фармацевтической) композиции
Способы приготовления фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболеваний или патологических состояний хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области. Например, как описано в литературных источниках, таких как Handbook of Pharmaceutical Excipients (7th ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3rd ed.), Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (1978), фармацевтически приемлемый носитель, добавки и т.п. можно смешивать с соединениями по настоящему изобретению для приготовления фармацевтической композиции для задач по настоящему изобретению.
Полезный эффект изобретения
В настоящем изобретении описаны новые соединения, способные ингибировать образование комплекса c-Myc/Max/ДНК и проявлять различную фармакологическую активность. Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли обладают отличной безопасностью и высокой селективностью в плане ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, поэтому они могут оказывать различное отлично выраженное действие.
Способы реализации изобретения
Далее настоящее изобретение описано более подробно с привлечением приведенных ниже примеров. Однако, примеры по настоящему изобретению можно модифицировать в различные другие формы, и объем настоящего изобретения не ограничивается только приведенными примерами. Примеры приведены для более полного понимания настоящего изобретения квалифицированными специалистами в данной области.
Получение соединений по настоящему изобретению
Реагенты и растворители, использовавшиеся в описанных ниже экспериментах, приобретались у Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). 1H-ЯМР спектры записывали с помощью Varian Gemini 400 МГц ЯМР спектрометра.
Получение 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-она (4a), 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-она (4b), 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-она (5a) и 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-она (5b)
Figure 00000119
Синтез 2-бром-5-хлорфенил изотиоцианата (2) (формирование изотиоцианата)
2-Бром-5-хлоранилин (1) (10 г, 48,5 ммоль) растворяли в безводном дихлорэтане (CH2Cl2, 250 мл) и добавляли карбонат натрия (Na2CO3, 11 г, 97 ммоль). Раствор охлаждали до 5°C ледяной водой в атмосфере азота, и очень медленно добавляли тиофосген (5,5 мл, 72,7 ммоль) в раствор. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре 12 часов и затем фильтровали для удаления неорганических соединений. После удаления растворителя упариванием при пониженном давлении, добавляли в полученный твердый остаток гексан (н-гексан, 50 мл), и затем реакционную смесь перемешивали 10 минут и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение с количественным выходом в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,49 (д, J = 8,61 Гц, 1H), 7,26-7,25 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,13-7,09 (дд, J = 2,46, 6,18 Гц, 1H).
Данные LC/MS: 249,52 г/моль.
Синтез этил (Z)-2-(((2-бром-5-хлорфенил)амино)(метилтио)метилен)-3-оксобутаноата, Соединение 3a (формирование связи C=C)
Изотиоцианат (2) (10 г, 40 ммоль), синтезированный на стадии 1, растворяли в безводном ДМФА (20 мл), и полученный раствор медленно добавляли в раствор этил оксобутаноата (5,2 г, 40 ммоль) и K2CO3 (5,6 г, 40 ммоль) в ДМФА (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 12 часов при комнатной температуре, и затем медленно добавляли иодметан (5,7 г, 40 ммоль) при комнатной температуре. Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После подтверждения окончания реакции методом ТСХ, добавляли воду и этилацетат, и целевое соединение экстрагировали в органический слой. Воду удаляли из органического слоя с помощью MgSO4, и экстрагированный органический слой перегоняли при пониженном давлении, и затем проводили очистку продукта на колонке, получая целевое Соединение 3a.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,90 (с, 1H), 7,45-7,42 (д, J = 8,41 Гц, 1H), 6,90–6,86 (д, J = 7,74 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,36–4,29 (м, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,37–1,33 (т, J = 7,26 Гц, 3H).
Данные LC/MS: 393,69 г/моль.
Синтез 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-она, Соединение 4a (Циклизация)
Соединение 3a, синтезированное на стадии 2, растворяли в o-дихлорбензоле и перемешивали в течение 12 часов, нагревая при 180°C. После окончания реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перегоняли при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляли гексан, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут и фильтровали, получая Соединение 4a.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 7,91-7,88 (д, J = 8,19 Гц, 1H), 7,71-7,68 (д, J = 8,49 Гц, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,79 (с, 3H).
Данные LC/MS: 347,62 г/моль.
Синтез 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-она, Соединение 5a (Окисление)
Хинолоновое соединение 4a, полученное на стадии 3, окисляли с помощью MCPBA (1,5 экв.) в безводном дихлорэтане (CH2Cl2, 10 мл) получая целевое Соединение 5a.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,13 (с, 1H), 7,82-7,79 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,38-7,36 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,78 (с, 3H).
Данные LC/MS: 363,62 г/моль.
Синтез этил (Z)-2-((бензилтио)((2-бром-5-хлорфенил)амино)метилен)-3-оксобутаноата, Соединение 3b
Целевое Соединение 3b синтезировали, используя бензил бромид вместо MeI, по методике, аналогичной синтезу Соединения 3a.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,90 (с, 1H), 7,46-7,44 (м, 2H), 7,35-7,24 (м, 4H), 6,91-6,89 (д, J = 7,95 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,49-4,19 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 1,36-1,31 (т, J = 7,11 Гц, 3H).
Данные LC/MS: 469,79 г/моль.
Синтез 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-она, Соединение 4b
Целевое Соединение 4b синтезировали по методике, аналогичной синтезу Соединения 4a.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 7,93-7,90 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,52-7,47 (м, 2H), 7,42-7,21 (м, 4H), 4,80 (с, 2H), 2,93 (с, 3H).
Данные LC/MS: 423,72 г/моль.
Синтез 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-она, Соединение 5b
Целевое Соединение 5b синтезировали по методике, аналогичной синтезу Соединения 5a.
Используя описанные выше методы, синтезировали перечисленные ниже соединения по настоящему изобретению, надлежащим образом модифицируя реагенты и/или исходные вещества. Данные LC/MS и 1H ЯМР собраны в таблице 4. В приведенной ниже таблице 4, MW означает средний молекулярный вес, а MS представляет собой число, полученное при анализе реального полученного соединения.
Таблица 4
Соед-е номер Название MW
(Мол. вес)		 LC/MS 1H ЯМР
1 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 362,62 363 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,13 (ушир, 1H), 7,81 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,78 (с, 3H).
2 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 346,63 348 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 7,91-7,88 (д, J = 8,19 Гц, 1H), 7,71-7,68 (д, J = 8,49 Гц, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,79 (с, 3H).
3 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 422,72 423 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 16,43 (с, 0,5H), 8,59 (ушир, 0,5H), 7,91 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J = 8,4 Гц, 0,5H), 7,48 –7,52 (м, 3H), 7,27 –7,43 (м, 5H), 7,22 (д, J = 8,4 Гц, 0,5H), 4,80 (с, 2H), 4,32 (с, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,69 (с, 1,5H).
4 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 438,72 439 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,24 (ушир, 1H), 7,67 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,13 –7,22 (м, 3H), 7,08 –7,11 (м, 2H), 4,59 –4,25 (м, 2H), 2,84 (с, 3H).
5 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-метил-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 360,65 360 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92-7,89 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,36-7,33 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,65 (с, 3H).
6 3-ацетил-5,8-дихлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 318,17 318 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,07 (с, 1H), 7,67-7,64 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,44-7,41 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,78 (с, 3H).
7 3-ацетил-6-фтор-1-метил-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 265,30 266 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92-7,87 (кв, J = 5,1, 3,99 Гц, 1H), 7,69-7,65 (кв, J = 2,88, 6,45 Гц, 1H), 7,48-7,39 (м, 1H), 4,53-4,46 (кв, J = 7,14, 7,14 Гц, 2H), 4,08 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 1,48-1,44 (т, J = 7,14 Гц, 3H).
8 1-(6-фтор-4-гидрокси-2-(метилтио)хинолин-3-ил)этан-1-он 251,28 252 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83-7,78 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 1H), 4,59-4,52 (кв, J = 7,14 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H), 1,56-1,51 (т, J = 7,14 Гц, 3H).
9 3-ацетил-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 545,63 544 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,07 (д, J = 5,73 Гц, 1H), 8,06-8,04 (д, J = 6,15 Гц, 2H), 7,73-7,70 (д, J = 8,58 Гц, 2H), 7,56-7,54 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,63 (с, 3H).
10 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)тио)хинолин-4(1H)-он 457,16 456 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,65-7,62 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 7,45-7,42 (д, J = 6,69 Гц, 2H), 7,29-7,26 (д, J = 8,34 Гц, 2H), 6,91-6,88 (д, J = 8,19 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 2,40 (с, 3H).
11 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 473,16 472 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,21 (с, 1H), 7,73-7,71 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,33-7,31 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 7,18-7,15 (д, J = 9 Гц, 2H), 7,05-7,03 (д, J = 8,25 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 2,84 (с, 3H).
12 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилтио)хинолин-4(1H)-он 408,69 408 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,51-7,48 (м, 2H), 7,46-7,43 (д, J = 8,11 Гц, 1H), 7,31-7,28 (д, J = 7,71 Гц, 3H), 6,81-6,78 (д, J = 8,19 Гц, 1H).
13 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 424,69 424 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,84-7,75 (м, 2H), 7,68-7,64 (м, 2H), 7,52-7,50 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,48-7,45 (м, 1H), 7,38-7,35 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 2,78 (с, 3H).
14 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)тио)хинолин-4(1H)-он 438,72 438 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 7,709 (м, 1H), 7,633 (м, 1H), 7,511 (д, 1H, J = 8,43 Гц), 7,158 (м, 3H), 3,861 (с, 3H), 2,781 (с, 3H).
15 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 454,72 454 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,383 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,415 (м, 1H), 6,949 (с, 1H), 6,956 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,634 (с, 3H)
16 3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)тио)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 487,59 486 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,30 (с, 1H), 7,779 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,614 (д, J = 8,46 Гц, 2H), 7,541 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,183 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H).
17 3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 503,59 502 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,37 (с, 1H), 7,84-7,81 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,73-7,70 (д, J = 8,73 Гц, 2H), 7,60-7,57 (д, J = 8,67 Гц, 2H), 7,39-7,38 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 2,70 (с, 3H).
18 1,1'-(8-бром-5-хлор-2-(метилтио)-4-оксохинолин-1,3(4H)-диил)бис(этан-1-он) 388,66 388 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,84 (д, J = 8,25, 1H), 7,19 (д, J = 8,25, 1H), 2,72 (с, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
19 1,1'-(8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)-4-оксохинолин-1,3(4H)-диил)бис(этан-1-он) 404,66 404 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,07 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 2,78 (с, 3H).
20 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 621,72 620 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 7,96-7,93 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,73-7,60 (м, 7H), 7,45-7,42 (д, J = 8,25 Гц, 2H), 7,16-7,13 (д, J = 8,19 Гц, 1H), 2,86 (с, 3H).
21 3-ацетил-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлор-2-(метилсульфонил)хинолин-4(1H)-он 561,63 560 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 8,03-7,67 (дд, J = 8,61, 88,8 Гц, 4H), 7,60(J = 8,22 Гц, 1H), 3,53 (с, 3H), 2,67 (с, 3H).
22 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(3-хлор-4-фторбензил)-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 505,18 504 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,42-7,37 (м, 2H), 7,24-7,09 (м, 3H), 4,49 (с, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
23 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 605,73 604 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,06-8,03 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 7,93-7,91 (д, J = 8,64 Гц, 2H), 7,71-7,68 (д, 8,64 Гц, 2H), 7,54-7,51 (д, J = 7,02 Гц, 2H), 7,49-7,46 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,30-7,27 (д, J = 7,33 Гц, 2H), 6,97 (с, 1H), 4,71 (с, 2H).
24 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(изопропилтио)хинолин-4(1H)-он 374,68 374 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 16,32 (с, 1H), 7,77-7,86 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 7,26-7,23 (д, J = 8,61 Гц, 1H), 4,54-4,45 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 1,54-1,51 (м, 6H).
25 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(изопропилсульфинил) хинолин-4(1H)-он 390,68 390 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,99 (с, 1H), 7,80-7,77 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 7,36-7,34 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 3,61-3,51 (м, 1H), 2,77 (с, 3H), 1,63-1,61 (д, J = 7,12 Гц, 3H), 1,01-0,99 (д, J = 6,78 Гц, 3H).
26 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((1-фенилэтил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 452,75 452 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,06 (ушир,1H), 7,82 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,60-7,65 (м, 2H), 7,41-7,50 (м, 3H), 7,38 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 4,72 (кв, J = 7,3 Гц, 1H), 2,84 (с, 3H), 1,42 (д, J = 7,1 Гц, 3H).
27 3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)метил)бензонитрил 447,73 447 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,76 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 4,82 (с, 2H), 2,94 (с, 3H).
28 3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил 463,73 463 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,27 (ушир, 1H), 7,72 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,53-7,57 (м, 1H), 7,27-7,40 (м, 2H), 4,59 – 4,22 (м, 2H), 2,85 (с, 3H).
29 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,4-дифторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 474,70 474 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,34 (ушир, 1H), 7,74 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 1H), 6,81-6,87 (м, 1H), 6,60-6,75 (м, 1H), 4,53 (дд, J = 48,9, 13,2 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H).
30 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил)тио) хинолин-4(1H)-он 475,15 474 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,76 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 4,82 (с, 2H), 2,94 (с, 3H).
31 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 491,15 490 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,27 (ушир, 1H),7,73 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,22-7,24 (м, 1H), 6,95-6,98 (м, 2H), 4,33 (кв, J = 12,8 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H).
32 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)тио)хинолин-4(1H)-он 467,72 467 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,16 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,92 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,32 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 4,90 (с, 2H), 2,94 (с, 3H).
33 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 483,72 483 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,23 (ушир, 1H), 8,08 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,70 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,34 (дд, J = 8,5, 3,9 Гц, 3H), 4,49 (дд, J = 27,8, 12,6 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H).
34 3-ацетил-2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 454,72 454 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,25 (с, 1H), 7,66 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,20-7,08 (м, 5H), 4,41 (д, J = 3, 2H), 2,84 (с, 3H).
35 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(метилсульфонил)-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 424,71 424 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,96 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,42 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 2,73 (с, 3H).
36 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)-1-((трифторметил)сульфонил) хинолин-4(1H)-он 494,68 494 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,05 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,69-7,65 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 3,11 (с, 3H), 2,78 (с, 3H).
37 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-((4-хлорфенил)сульфонил)-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 521,22 520 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,93-7,91 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,74-7,71 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,50-7,47 (д, J = 8,61 Гц, 2H), 7,32-7,30 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,62 (с, 3H).
38 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)-1-((4-нитрофенил) сульфонил)хинолин-4(1H)-он 531,78 531 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,39-8,36 (д, J = 8,85 Гц, 2H), 8,03-8,00 (д, J = 8,85, 2H), 7,96-9,93 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,35-7,32 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,62 (с, 3H).
39 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(этилсульфонил)-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 454,73 454 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,96-7,93 (д, J = 8,23 Гц, 1H), 7,42-7,39 (д, J = 8,16 Гц, 1H), 3,54-3,46 (кв, J = 7,41, 7,5 Гц, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 1,58-1,53 (т, J = 7,38,7,44, 3H).
40 3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 542,89 542 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,88-7,85 (д, J = 8,16 Гц, 1H), 7,69-7,66 (д, J = 8,67 Гц, 2H), 7,47-7,44 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,25-7,23 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 1,33 (с, 9H).
41 3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-5-хлор-2-(метилсульфонил) хинолин-4(1H)-он 574,89 574 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,07 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,80-7,78 (д, J = 8,64 Гц, 2H), 7,62-7,59 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,58-7,55 (д, J = 8,64 Гц, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 1,37 (с, 9H).
42 3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-5-хлор-2-(метилсульфинил) хинолин-4(1H)-он 558,89 558 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,05-8,03 (д, J = 8,16 Гц, 1H), 7,71-7,68 (д, J = 8,64 Гц, 2H), 7,52-7,49 (д, J = 8,28 Гц, 3H), 3,13 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 1,35 (с, 9H).
43 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил)тио) хинолин-4(1H)-он 491,61 490 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,93-7,90 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,52-7,49 (д, J = 8,52 Гц, 1H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,25-7,22 (д, J = 8,34 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H).
44 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 507,60 506 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,35 (с, 1H), 7,73-7,72 (д, J = 10,86 Гц, 1H), 7,32 (с, 2H), 7,17 (с, 2H), 4,81-4,49 (дд, J = 13,33, 69,53 Гц, 2H), 2,81 (с, 3H).
45 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил)тио) хинолин-4(1H)-он 458,70 458 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,93-7,91 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 7,33-7,30 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 7,06-7,04 (м, 3H), 4,78 (с, 2H), 2,94 (с, 3H).
46 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 474,70 474 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,43 (с, 1H), 7,75-7,72 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,35-7,32 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 6,80-6,68 (м, 3H), 4,44-4,23(кв, J = 12,63, 36,84 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H).
47 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)тио)хинолин-4(1H)-он 548,62 548 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,97-7,94 (д, J = 5,55 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,61-7,58 (д, J = 8,16 Гц, 1H), 7,49-7,46 (д, J = 7,11 Гц, 1H), 7,31-7,29 (м, 1H), 7,13-7,80 (т, J = 7,76 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H).
48 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 564,62 564 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,19 (с, 1H), 7,74-7,71 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,56-7,54 (д, J = 8,07 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,35-7,32 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,09-7,07 (д, J = 8,01 Гц, 1H), 6,97-6,92 (т, J = 7,74 Гц, 1H), 4,40-4,30 (кв, J = 12,71, 6,06 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H).
49 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)тио)хинолин-4(1H)-он 440,71 440 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,93-7,91 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,32-7,30 (д, J = 8,19 Гц, 2H), 7,28-7,27 (м, 2H), 6,97 (с, 1H), 4,79 (с, 2H), 2,94 (с, 3H).
50 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 456,71 456 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,30 (с, 1H), 7,70-7,67 (д, J = 8,56 Гц, 1H), 7,30-7,27 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,15-7,07 (м, 1H), 6,98-6,88 (м, 2H), 6,83-6,81 (д, J = 7,68 Гц, 1H), 4,42-4,32 (кв, J = 12,66, 3,33 Гц, 2H), 2,82 (с, 3H).
51 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 443,70 442 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,50 (ушир, 1H), 7,77 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 4,33-4,67 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
52 1-(2-(бензилтио)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он 422,72 422 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 7,32-7,48 (м, 3H), 7,26 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,77 (с, 2H), 5,24 (с, 3H).
53 1-(2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он 438,72 438 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,54-7,57 (м, 2H), 7,51 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,37-7,48 (м, 3H), 5,39 (с, 2H), 3,48 (с, 3H).
54 1-(2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он 454,72 454 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,94 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,45 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,38-7,41 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 3,01 (с, 3H).
55 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-метоксибензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 468,75 468 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,32 (с, 1H), 7,71-7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,33-7,30 (д, J = 8,43, 1H), 7,09-7,04 (т, J = 7,8 Гц,1H), 6,76-6,70 (м, 2H), 6,65-6,63 (д, J = 7,47 Гц, 1H), 4,44-4,34 (кв, J = 12,7, 4,86 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,86 (с, 3H).
56 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил)тио)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 538,78 538 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,27 (с, 1H), 7,69-7,66 (д, J = 8,40 Гц, 1H), 7,49-7,46 (д, J = 8,01 Гц, 2H), 7,31-7,28 (д, J = 8,40 Гц, 1H), 7,18-7,15 (д, J = 8,16 Гц, 2H), 4,52-4,37 (кв, J = 12,7, 17,1 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H).
57 3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-нитробензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 439,26 439 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9,95 (с, 1H), 8,22-8,20 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,73-7,70 (д, J = 8,31 Гц, 2H), 7,63-7,60 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,29-7,26 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 4,59-4,10 (кв, J = 12,3, 12,2 Гц, 2H), 2,72 (с, 3H).
58 2-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил 463,73 463 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,30 (ушир, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,47 - 7,61 (м, 2H), 7,34 - 7,45 (м, 2H), 7,31 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 4,71 (кв, J = 13,1 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H).
59 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-диметоксибензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 498,77 498 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,36 (с, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,23 (с, 3H), 4,25-4,39 (м, 2H), 3,62 (с, 6H), 2,83 (с, 3H).
60 3-ацетил-8-бром-2-((4-(трет-бутил)бензил)сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 494,83 494 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,15 (ушир, 1H), 7,62 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 6,96 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 4,40 (дд, J = 53,3, 12,7 Гц, 2H),, 2,83 (с, 3H), 1,11 (с, 9H).
61 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((метоксиметил)тио)хинолин-4(1H)-он 376,65 376 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,62 (ушир, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 2,69 (с, 3H).
62 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-меркаптохинолин-4(1H)-он 332,60 332 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,11 (ушир, 1H), 7,74 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 3,15 (с, 3H).
63 3-ацетил-2-((4-бензоилбензил)сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 542,83 542 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,29 (ушир, 1H), 7,67 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,37 - 7,59 (м, 5H), 7,31 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 4,51 (кв, J = 12,6 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H).
64 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил)сульфинил) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 554,78 554 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,30 (ушир.с, 1H), 7,70-7,62 (м, 3H), 7,41-7,26 (м, 3H), 4,55-4,45 (кв, J = 16,3 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H).
65 2-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)ацетонитрил 387,63 387 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,97 (ушир, 1H), 7,87 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 4,27 (кв, J = 16,3 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H).
66 2-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)ацетонитрил 371,63 371 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,96 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 4,30 (с, 2H), 2,94 (с, 3H).
67 (Z)-3-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио) акриловая кислота 402,64 402 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ9,03 (ушир, 0,5H), 8,84 (ушир, 1H), 7,97 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J = 8,3 Гц, 0,5H), 7,37 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J = 8,3 Гц, 0,5H), 6,34 (д, J = 10,8 Гц, 0,5H), 6,22 (д, J = 10,3 Гц, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,72 (с, 1,5H).
68 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 564,76 564 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,14 (с, 1H), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,33 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 4,47 (дд, J = 30,2, 12,6 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H).
69 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-фтор-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 582,75 582 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,19 (с, 1H), 7,71-7,68 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,33-7,30 (д, J = 8,31 Гц, 1H), 4,73-4,40(кв, J = 13,0, 72,1 Гц, 2H), 2,83 (с, 3H).
70 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметил)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 506,72 506 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,16 (с, 1H), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,33 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 4,60 –4,34 (м, 2H), 2,87 (с, 3H).
71 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметокси)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 522,72 522 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,24 (ушир, 1H), 7,69 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 4,42 (кв, J = 12,8 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H).
72 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 496,68 496 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,34 (с, 1H), 7,75 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,59 (д, J = 3,1 Гц, 1H), 4,58 (дд, J = 71,0, 14,1 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H).
73 4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил 463,73 463 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,21 (с, 1H), 775-7,72 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,52-7,50 (д, J = 8,04 Гц, 2H), 7,36-7,33 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,27-7,25 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 4,50-4,39 (кв, J = 12,4, 6,33 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H).
74 3-ацетил-8-бром-5-хл ор-2-((2-хлор-6-фторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 491,15 491 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,6 (с, 1H), 7,75-7,72 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,35-7,33 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,31-7,28 (м, 1H), 7,24-7,18 (т, J = 8,8 Гц, 1H), 7,01-6,96 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 5,08-5,05 (кв, J = 1,9, 11, 120 Гц, 2H), 2,82 (с, 3H).
75 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метокси-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 594,79 594 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,26 (с, 1H), 7,69-7,67 (д, J = 8,40 Гц, 1H), 7,31-7,28 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 4,80-4,40 (кв, J = 13,0, 95,7 Гц, 2H), 2,82 (с, 3H).
76 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фтор-5-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 582,75 582 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,13 (с, 1H), 7,70 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,33 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 4,44 (с, 2H), 2,84 (с, 3H).
77 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 564,76 564 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,06 (с, 1H), 7,59 –7,68 (м, 2H), 7,29 –7,38 (м, 4H), 4,47 (кв, J = 12,8 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H).
78 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((перфторфенил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 528,67 528 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,48 (с, 1H), 7,79-7,77 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,38-7,36 (д, J = 8,31 Гц, 1H), 4,49-4,40 (кв, J = 13,0, 128 Гц, 2H), 2,83 (с, 3H).
79 3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-((трифторметил)тио)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 494,32 494 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,24 (ушир.с, 1H), 7,56-7,49 (м, 4H), 7,39-7,37 (д, J = 8,52 Гц, 2H), 7,21-7,18 (д, J = 7,68 Гц, 2H), 4,52-4,40 (кв, J = 13,4 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H).
80 3-ацетил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 487,40 487 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,78 (ушир.с, 1H), 7,59-7,58 (д, J = 8,49 Гц, 1H), 7,37-7,22 (м, 3H), 7,06-6,98 (м, 1H), 4,41 (с, 2H), 2,84 (с, 3H).
81 3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 419,32 419 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,93 (ушир.с, 1H), 7,41-7,33 (м, 1H), 7,08-7,00 (м, 1H), 6,71-6,69 (м, 1H), 6,56-6,55 (м, 1H), 4,66 (д, J = 14,1 Гц, 1H), 4,48-4,44 (д, J = 14,07 Гц, 1H), 2,83 (с, 3H).
82 3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 366,34 366 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,45 (ушир.с, 1H), 7,61-7,59 (д, J = 8,49 Гц, 2H), 7,41-7,38 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,51-4,39 (кв, J = 13,5, 21,8 Гц, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,37 (с, 3H).
83 3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-иодбензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 520,16 520 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,11 (ушир.с, 1H), 7,60-7,57 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,51-7,49 (д, J = 8,22 Гц, 2H), 7,40-7,37 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 6,83-6,81 (д, J = 8,22 Гц, 2H), 4,32 (с, 2H), 2,83 (с, 3H).
84 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((пиридин-3-илметил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 439,71 439 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,41 (д, J = 4,6 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,99 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,52 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,25 (дд, J = 7,6, 4,6 Гц, 1H), 4,71 (д, J = 13,1 Гц, 1H), 4,37 (д, J = 13,0 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H).
85 5,8-дифтор-3-изобутирил-2-((4-((трифторметил)тио) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 489,48 489 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3+MeOD) δ 7,60-6,92 (м, 6H), 4,45-4,41 (м, 1H), 4,35-4,31 (м, 1H), 4,09-4,00 (м, 1H), 1,19-1,17 (д, J = 6 Гц, 3H), 1,11-1,08 (д, J = 7,17 Гц, 3H).
86 5,8-дихлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 427,30 427 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,43 (ушир.с, 1H), 7,59-7,56 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,38-7,35 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,50-4,39 (д, J = 8,54 Гц, 2H), 4,14-4,05 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,21-1,15 (дд, J = 6,8, 11,6 Гц, 6H).
87 3-бензоил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 549,48 549 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,74-7,27 (м, 10H), 7,00-6,92 (м, 1H), 4,80-4,76 (д, J = 12,66 Гц, 1H), 4,53-4,49 (д, J = 12,6 Гц, 1H).
88 3-бензоил-5,8-дихлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 461,31 461 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,77-7,75 (д, J = 6,75 Гц, 2H), 7,74-7,70 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 7,59-7,31 (м, 5H), 6,18 (с, 1H), 4,68 (с, 2H), 3,10 (с, 3H).
89 метил 5-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил)фуран-2-карбоксилат 442,26 442 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,24 (с, 1H), 7,56 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,05 (д, J = 3,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J = 3,4 Гц, 1H), 4,65 (д, J = 13,9 Гц, 1H), 4,44 (д, J = 13,9 Гц, 1H), 3,60 (с, 3H), 2,85 (с, 3H).
90 2-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) изоиндолин-1,3-дион 463,29 463 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,52 (с, 1H), 8,00 –7,74 (м, 4H), 7,62 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 5,74 (д, J = 12,6 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 12,6 Гц, 1H), 2,87 (с, 3H).
91 метил 4-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил)бензоат 452,30 452 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,23 (с, 1H), 7,87 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,52 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 4,44 (кв, J = 12,5 Гц, 2H), 3,89 (д, J = 5,4 Гц, 3H), 2,85 (с, 3H).
92 3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил) бензил)тио)хинолин-4(1H)-он 465,45 465 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,18 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,08 (дд, J = 9,0, 2,5 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,00 (с, 3H), 2,92 (с, 3H).
93 3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 481,45 481 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,63 (с, 1H), 8,28 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,04 (дд, J = 9,0, 2,2 Гц, 1H), 6,54 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 4,39 (дд, J = 36,0, 12,5 Гц, 2H), 3,87 (д, J = 10,5 Гц, 3H), 2,87 (с, 3H).
94 3-ацетил-5-метокси-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 360,38 360 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,43 (с, 1H), 8,34 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J = 8,9 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,45 (дд, J = 60,6, 13,3 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).
95 8-бром-5-хлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 471,75 471 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,49 (ушир.с, 1H), 7,75-7,72 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,34-7,31 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,16-4,07 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 1,23-1,17 (дд, J = 6,7, 12,0 Гц, 6H).
96 8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 469,73 469 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,44 (ушир.с, 1H), 7,75-7,72 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,34-7,31 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,11 (с, 1H), 4,48-4,37(кв, J = 10,5 Гц, 2H), 3,70-3,62 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 1,28-1,05 (м, 4H).
97 5,8-дихлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 425,28 425 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,42 (ушир.с, 1H), 7,61-7,58 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,41-7,38 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,49-4,37 (кв, J = 11,7 Гц, 2H), 3,71-3,62 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 1,29-1,06 (м, 4H).
98 5-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)тиофен-2-карбонитрил 469,75 469 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,31 (ушир.с, 1H), 7,79-7,77 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 2H), 6,91-6,86 (д, J = 3,84 Гц, 1H), 4,77-4,72 (д, J = 13,74 , 1H), 4,63-4,59 (д, J = 13,71, 1H), 2,86 (с, 3H).
99 2-(((6-(1H-пиразол-1-ил) пиридин-3-ил)метил) сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 505,77 505 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,00 (ушир.с, 1H), 8,46-8,45 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,89-7,86 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,79-7,71 (м, 2H), 7,41-7,38 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 4,79-4,75 (д, J = 12,99 Гц, 1H), 4,43-4,38 (д, J = 13,08 Гц, 1H), 2,70 (с, 3H).
100 3-ацетил-2-(((6-аминопиридин-3-ил)метил) сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 454,72 454 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,22-7,65 (м, 4H), 7,09-7,06 (м, 1H), 4,36-4,32 (м, 1H), 4,14-4,11 (м, 1H), 2,88 (с, 3H).
101 8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-((4-((трифторметил)тио)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 564,82 564 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,11 (ушир.с, 1H), 8,08-8,06 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,55-7,52 (д, J =7,71 Гц, 2H), 7,45-7,43 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 7,20-7,17 (д, J = 7,71 Гц, 2H), 4,65-4,61 (д, J = 12,66 Гц, 1H), 4,42-4,37 (д, J = 12,87 Гц, 1H), 3,55-3,47 (м, 1H), 1,28-1,02 (м, 4H).
102 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((2-метил-6-(трифторметил) пиридин-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 521,73 521 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (ушир.с, 1H), 8,02-7,99 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,68-7,65 (д, J = 7,98 Гц, 1H), 7,55-7,52 (д, J = 7,89 Гц, 1H), 7,45-7,42 (д, J = 8,49 Гц, 1H), 4,95-4,91 (д, J = 13,41 Гц, 1H), 4,51-4,46 (д, J = 13,08 Гц, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,61 (с, 3H).
103 N-(4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил)фенил) метансульфамид 531,82 531 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,25 (ушир.с, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,67-7,64 (м, 1H), 7,41-6,98 (м, 6H), 4,79-4,50 (м, 2H), 4,30-4,22 (м, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,68 (с, 3H).
104 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-хлорпиридин-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 474,15 474 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,20 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,76 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 4,41 (дд, J = 26,8, 13,0 Гц, 2H), 2,86 (с, 3H).
105 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-((2-метоксиэтил)амино) пиридин-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 512,80 512 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,59 (с, 1H), 7,75 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 6,11 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,61 – 4,53 (м, 1H), 3,90 – 3,84 (м, 1H), 3,71 – 3,65 (м, 2H), 3,64 – 3,55 (м, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,33 (с, 3H).
106 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 444,68 444 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,76-7,73 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,08-7,06 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 4,52-4,48 (д, J = 12,0 Гц, 1H), 4,28-4,23 (д, J = 12,0 Гц, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,44 (с, 3H).
107 2-(((1H-пирроло[2,3-b] пиридин-5-ил)метил) сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 478,75 478 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,62 (ушир.с, 1H), 8,00-7,32 (м, 5H), 6,38 (с, 1H), 4,62-4,58 (м, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 2,60 (с, 3H).
Тестирование соединений по настоящему изобретению
Оценка ингибирующего действия соединений на связывание ДНК с c-Myc/Max
1. Исследование на белках
1) Получение рекомбинантных белков c-Myc и Max
Рекомбинантные белки получали как описано ранее в литературе: K. C. Jung et al., Fatty Acids, Inhibitors for the DNA Binding of c-Myc/Max Dimer, Suppress Proliferation and Induce Apoptosis of Differentiated HL-60 Human Leukemia Cell, Leukemia, 2006, 20(1), 122-7 или Kyung-Chae Jeong et al., Small-Molecule Inhibitors of c-Myc Transcriptional Factor Suppress Proliferation and Induce Apoptosis of Promyelocytic Leukemia Cell via Cell Cycle Arrest, Mol. BioSyst., 2010, 6, 1503-1509.
2) Анализ изменения электрофоретической подвижности (EMSA)
Ингибирующую активность каждого соединения-кандидата в отношении связывания ДНК с рекомбинантным c-Myc/Max определяли с помощью анализа изменения электрофоретической подвижности (EMSA). Количество комплексов белок-ДНК в каждом образце определяли по интенсивности полос. Олигонуклеотиды (E-box, 5'-биотин-GGAAGCAGACCACGTGGTCTGCTTCC-3'-биотин), соответствующие комплементарному сайту связывания Myc/Max, димеризовались в ходе процесса отжига. Смесь белков инкубировали при комнатной температуре 5 минут и добавляли раствор в ДМСО, содержащий каждое соединение-кандидат. Смесь дополнительно инкубировали 5 минут и добавляли биотинилированную ДНК. Для достижения состояния равновесия инкубировали финальную смесь при комнатной температуре 10 минут. Комплексы белок-ДНК отделяли от несвязанной свободной ДНК в ходе преэлектрофореза с применением 8% полиакриламидного геля и 1× TBE буфера. После преэлектрофореза проводили электрофорез при 120 В в течение 1 часа в 1×TBE буфере. Каждую полосу визуализировали с применением стрептавидина, конъюгированного с пероксидазой хрена, и ЭХЛ-раствора, и интенсивность полос замеряли с помощью программы анализа изображения.
2. Исследование на клетках
Коммерчески доступные линии клеток рака мочевого пузыря обрабатывали реагентом трипсин-ЭДТА и высевали в каждую лунку 96-луночного планшета, затем инкубировали 24 часа. После инкубирования в каждую лунку добавляли соединения-кандидаты (финальная концентрация от 0 до 2 мкМ). Клетки, обработанные соединениями, далее инкубировали 72 часа. Выживаемость клеток определяли методом детектирования АТФ (CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, Promega).
Значения IC50, вычисленные по данным теста in vitro и анализа пролиферации с соединениями по настоящему изобретению, обобщены ниже в таблице 5.
Таблица 5
Соединение № Иссл. на белках Исследование на клетках
линия клеток 1
MBT-2		 линия клеток 2
KU19-19		 линия клеток 3
253J		 линия клеток 4
UM-UC-3
1 < 1 мкМ 1,19 мкМ 1,94 мкМ 1,35 мкМ 1,51 мкМ
2 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
3 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
4 < 1 мкМ 0,96 мкМ 1,05 мкМ 1,00 мкМ 1,33 мкМ
5 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
6 < 1 мкМ 1,44 мкМ > 2 мкМ 1,22 мкМ 1,46 мкМ
7 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
8 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
9 < 1 мкМ 1,20 мкМ 1,97 мкМ 1,10 мкМ 1,18 мкМ
10 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
11 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 1,41 мкМ 1,49 мкМ
12 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
13 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
14 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
15 < 1 мкМ > 2 мкМ 1,91 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
16 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
17 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
18 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
19 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
20 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
21 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
22 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
23 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
24 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
25 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
26 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
27 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
28 < 1 мкМ 0,79 мкМ 1,46 мкМ 0,74 мкМ 0,79 мкМ
29 < 1 мкМ 1,20 мкМ 1,68 мкМ 0,96 мкМ 1,13 мкМ
30 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
31 < 1 мкМ 1,28 мкМ 1,45 мкМ 0,89 мкМ 1,02 мкМ
32 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
33 < 1 мкМ 0,90 мкМ 1,42 мкМ 1,39 мкМ 1,11 мкМ
34 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
35 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
36 < 1 мкМ 1,28 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
37 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
38 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
39 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
40 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
41 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
42 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 1,89 мкМ
43 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
44 < 1 мкМ 1,15 мкМ 1,27 мкМ 1,24 мкМ 0,97 мкМ
45 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
46 < 1 мкМ 1,84 мкМ 1,80 мкМ 1,96 мкМ 1,22 мкМ
47 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
48 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 1,82 мкМ
49 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
50 < 1 мкМ 1,58 мкМ 1,69 мкМ 1,43 мкМ 1,26 мкМ
51 < 1 мкМ 0,76 мкМ 1,26 мкМ 1,13 мкМ 0,63 мкМ
52 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
53 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
54 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
55 < 1 мкМ > 2 мкМ 1,38 мкМ 1,33 мкМ 1,58 мкМ
56 < 1 мкМ 1,18 мкМ 0,94 мкМ 1,11 мкМ 1,25 мкМ
57 < 1 мкМ > 2 мкМ 1,83 мкМ 1,92 мкМ > 2 мкМ
58 < 1 мкМ 0,86 мкМ 0,92 мкМ 0,92 мкМ 1,22 мкМ
59 < 1 мкМ 1,30 мкМ 1,23 мкМ 1,14 мкМ 1,37 мкМ
60 < 1 мкМ > 2 мкМ 1,56 мкМ 1,71 мкМ > 2 мкМ
61 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
62 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
63 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
64 < 1 мкМ 0,84 мкМ 1,41 мкМ 0,95 мкМ 1,06 мкМ
65 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
66 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
67 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
68 < 1 мкМ 1,07 мкМ 1,25 мкМ 0,97 мкМ 1,11 мкМ
69 < 1 мкМ 1,26 мкМ 1,50 мкМ 1,08 мкМ 1,20 мкМ
70 < 1 мкМ 1,33 мкМ 1,75 мкМ 1,04 мкМ 1,26 мкМ
71 < 1 мкМ 1,47 мкМ 1,60 мкМ 1,11 мкМ 1,61 мкМ
72 < 1 мкМ 1,01 мкМ 1,37 мкМ 0,83 мкМ 0,82 мкМ
73 < 1 мкМ 1,00 мкМ 2,00 мкМ 1,34 мкМ 1,62 мкМ
74 < 1 мкМ 1,15 мкМ 1,64 мкМ 0,81 мкМ 1,54 мкМ
75 < 1 мкМ 1,05 мкМ 1,21 мкМ 0,86 мкМ 1,01 мкМ
76 < 1 мкМ 1,86 мкМ 1,86 мкМ 1,24 мкМ 1,39 мкМ
77 < 1 мкМ 1,45 мкМ 1,38 мкМ 0,90 мкМ 1,18 мкМ
78 < 1 мкМ 1,53 мкМ > 2 мкМ 1,29 мкМ 1,39 мкМ
79 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
80 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
81 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
82 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
83 < 1 мкМ 1,35 мкМ 1,60 мкМ 1,42 мкМ 1,31 мкМ
84 < 1 мкМ 0,67 мкМ 1,50 мкМ 0,87 мкМ 0,76 мкМ
85 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
86 < 1 мкМ 0,81 мкМ 1,41 мкМ 1,06 мкМ 1,26 мкМ
87 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
88 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
89 < 1 мкМ 1,27 мкМ > 2 мкМ 1,84 мкМ 1,47 мкМ
90 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
91 < 1 мкМ 1,37 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 1,56 мкМ
92 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
93 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
94 < 1 мкМ 1,53 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
95 < 1 мкМ 0,80 мкМ 1,29 мкМ 0,77 мкМ 1,06 мкМ
96 < 1 мкМ 1,06 мкМ > 2 мкМ 1,49 мкМ 1,63 мкМ
97 < 1 мкМ 0,81 мкМ 1,62 мкМ 1,20 мкМ 1,27 мкМ
98 < 1 мкМ 0,84 мкМ 1,90 мкМ 1,38 мкМ 1,52 мкМ
99 < 1 мкМ 0,47 мкМ 1,12 мкМ 0,80 мкМ 0,77 мкМ
100 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
101 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 1,82 мкМ 1,93 мкМ
102 < 1 мкМ 0,77 мкМ 1,58 мкМ 0,83 мкМ 1,07 мкМ
103 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
104 < 1 мкМ 0,71 мкМ 1,50 мкМ 0,87 мкМ 1,13 мкМ
105 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
106 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
107 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ
Как показано в таблице 5, соединения по настоящему изобретению были высокоэффективны в ингибировании образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, и были особенно эффективны в подавлении линии клеток рака мочевого пузыря.
Определение селективности соединений по настоящему изобретению
Селективность соединений по настоящему изобретению в отношении раковых клеток определяли таким же образом, как описано в пункте «2. Исследование на клетках». В качестве образца сравнения использовали соединение KSI-3716, имеющее формулу 4, являющееся известным соединением. Результаты собраны ниже в таблице 6.
Таблица 6
Соединение Цитотоксичность (мкМ)
Соед. MBT-2 KU19-19 UM-UC-3 253J RT4
KSI-3716 1,0 0,4 0,9 1,2 1,5
Соединение 4 1,0 1,1 1,5 1,1 > 10
Соединение 33 0,9 1,4 1,6 1,6 > 10
253J: переходноклеточный рак мочевыводящих путей человека
UM-UC-3: переходноклеточный рак мочевого пузыря человека
RT4: переходноклеточная сосочковая опухоль мочевого пузыря человека
Как показано в таблице 6, соединение KSI-3716 вызывает неселективную гибель клеток и доброкачественной (RT4), и злокачественной (253J и UM-UC-3) линий клеток опухоли мочевого пузыря, а соединения по настоящему изобретению с высокой селективностью убивают только злокачественные опухолевые клетки.
В настоящем изобретении описаны новые соединения, которые могут обладать различной фармакологической активностью вследствие ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК. Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли очень безопасны и имеют высокую селективность ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК. Благодаря этому они могут оказывать различное благоприятное действие.
Все документы, упомянутые в настоящем тексте, включены в текст посредством ссылки. При описании элементов настоящего изобретения или предпочтительных вариантов осуществления, применение единственного числа в отношении элементов означает, что может присутствовать один или больше таких элементов. Термины «содержащий», «включающий» и «имеющий» являются неисключающими и означают, что могут присутствовать дополнительные элементы, отличающиеся от перечисленных. Несмотря на то, что настоящее изобретение описано с указанием частных аспектов, оно не ограничивается только данными аспектами и не ограничивает детали каждого аспекта.
Промышленная применимость
В настоящем изобретении описано новое соединение, способное ингибировать образование комплекса c-Myc/Max/ДНК и оказывать различное фармакологическое действие. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает прекрасным профилем безопасности и имеет высокую селективность ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, и благодаря этому может оказывать различное благоприятное действие.

Claims (94)

1. Соединение формулы 3a или 3b или его фармацевтически приемлемые соли:
Формула 3a
Figure 00000120
,
Формула 3b
Figure 00000121
,
где
R1a–R1d каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген или C1-6 алкокси;
R3 представляет собой C1-4 алкил, изоалкил, циклоалкил или фенил;
n представляет собой целое число от 0 до 2; и
R4a и R4b каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-4 алкил;
Ar представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 8-12-членный бигетероарил, и гетероарил содержит по меньшей мере один или больше из N, S и O в цикле,
где Ar может быть незамещенным или может необязательно быть замещен одним или больше из следующих заместителей: галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкилтио, C1-6 галогеналкил, C1-6 галогеналкилтио, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, (C1-6)алкокси(C1-6)алкиламиногруппа, SF5, S(O)CF3, SCF3, NHC(=O)CH3, C(=O)NHCH3, NHSO2CH3, пиразол, сложный эфир или C1-6 арилкарбонил.
2. Соединение по п. 1, где любые один или больше из R1a-R1d представляют собой галогены, R3 представляет собой C1-4 алкил, изоалкил, циклоалкил или фенил и R4a и R4b представляют собой C1-4 алкил или галоген.
3. Соединение, выбранное из группы, включающей:
3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)тио)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилтио)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилсульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)тио)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)тио)-5-хлорхинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((1-фенилэтил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)метил)бензонитрил,
3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,4-дифторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил)тио)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)тио)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил)тио)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил)тио)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)тио)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)тио)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
1-(2-(бензилтио)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он,
1-(2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он,
1-(2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-метоксибензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-нитробензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
2-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)бензонитрил,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-диметоксибензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-2-((4-(трет-бутил)бензил)сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-2-((4-бензоилбензил)сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил)сульфинил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-фтор-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметокси)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-хлор-6-фторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метокси-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фтор-5-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((перфторфенил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-иодбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((пиридин-3-илметил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
5,8-дифтор-3-изобутирил-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
5,8-дихлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-бензоил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-бензоил-5,8-дихлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
метил 5-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)фуран-2-карбоксилат,
метил 4-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензоат,
3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)тио)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-5-метокси-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
8-бром-5-хлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,
5,8-дихлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,
5-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)тиофен-2-карбонитрил,
2-(((6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-2-(((6-аминопиридин-3-ил)метил)сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,
8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((2-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,
N-(4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) фенил)метансульфамид,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-хлорпиридин-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,
3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,
2-(((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метил)сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,
или его фармацевтически приемлемые соли.
4. Композиция для лечения или профилактики рака мочевого пузыря, содержащая соединение по любому из пп. 1–3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
RU2019105499A 2016-07-29 2017-07-25 Соединение, ингибирующее образование комплекса с-myc/max/днк RU2727177C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160097429 2016-07-29
KR10-2016-0097429 2016-07-29
KR1020170093661A KR101879992B1 (ko) 2016-07-29 2017-07-24 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성을 억제하는 화합물
KR10-2017-0093661 2017-07-24
PCT/KR2017/008020 WO2018021810A1 (ko) 2016-07-29 2017-07-25 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성을 억제하는 화합물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2727177C1 true RU2727177C1 (ru) 2020-07-21

Family

ID=61203724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019105499A RU2727177C1 (ru) 2016-07-29 2017-07-25 Соединение, ингибирующее образование комплекса с-myc/max/днк

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP3495350B1 (ru)
KR (1) KR101879992B1 (ru)
CN (1) CN109715607B (ru)
AU (1) AU2017304434B2 (ru)
BR (1) BR112019001805A2 (ru)
CA (1) CA3032270C (ru)
MX (1) MX2019001202A (ru)
RU (1) RU2727177C1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102532517B1 (ko) * 2021-02-05 2023-05-15 한국화학연구원 신규한 설폰아미드 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1192617A3 (ru) * 1981-01-19 1985-11-15 Дзе Бутс Компани Плс (Фирма) Способ получени хинолонов
EA003933B1 (ru) * 1998-07-15 2003-10-30 Лаборатуар Л. Лафон Способ лечения рака, фармацевтические композиции, содержащие 2-хинолоны

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100574351B1 (ko) * 2004-05-18 2006-04-27 한국화학연구원 4-퀴놀린온 유도체를 포함하는 농원예용 살균제 조성물
KR100916160B1 (ko) * 2007-02-21 2009-09-08 (주)바이오버드 약제학적 항암 조성물
WO2008102932A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Biobud Co., Ltd. Compositions for treating hyperproliferative vascular disorders and cancers
KR101074212B1 (ko) * 2009-05-18 2011-10-14 한국화학연구원 4－퀴놀린온 유도체 화합물을 포함하는 수목용 살충제 조성물 및 이를 이용한 살충방법
WO2012093741A1 (ko) * 2011-01-04 2012-07-12 국립암센터 백혈병 치료용 약학조성물
US9567301B2 (en) 2012-11-02 2017-02-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrrol-1-yl benzoic acid derivatives useful as myc inhibitors
WO2015089180A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 The Scripps Research Institute Small molecule c-myc inhibitors
KR20150083353A (ko) * 2014-01-09 2015-07-17 국립암센터 경요도적 주입용 방광암 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1192617A3 (ru) * 1981-01-19 1985-11-15 Дзе Бутс Компани Плс (Фирма) Способ получени хинолонов
EA003933B1 (ru) * 1998-07-15 2003-10-30 Лаборатуар Л. Лафон Способ лечения рака, фармацевтические композиции, содержащие 2-хинолоны

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bo Hyun Hwang et al. A methodology for the synthesis ofhighly functionalized 2- and 4-aminoquinoline derivatives. Tetrahedron, 2008, vol.64,pp.6698-6704. *
Kwang HoYoo et al. Beckmann Rearrangemen5t Using Iridium (III) Chloride: Synthesis of SubstitutedOxazoloquinolines from the Corresponding Keto[imes of 3-Acyl-1H-quinolin-4-ones. Synthesis,2006, No.10, pp.1599-1612. *
База данных REGISTRY [онлайн], *
База данных REGISTRY [онлайн], RN 1258711-66-8, 07.01.2011 Найдено в STN. *
База данных REGISTRY [онлайн], RN 548929-89-1, 16.07.2003 Найдено в STN. *
База данных REGISTRY [онлайн], RN 548929-99-3, 16.07.2003 Найдено в STN. *
База данных REGISTRY [онлайн], RN 899793-55-6, 09.08.2006 Найдено в STN. *
База данных REGISTRY[онлайн], RN 548929-96-0, 16.07.2003 Найдено в STN. *
Базаданных REGISTRY [онлайн], RN 548929-92-6, 16.07.2003 Найдено в STN. *
Найдено в STN. *
Найдено в STN. Kwang Ho Yoo et al. Beckmann Rearrangemen5t Using Iridium (III) Chloride: Synthesis of Substituted Oxazoloquinolines from the Corresponding Keto[imes of 3-Acyl-1H-quinolin-4-ones. Synthesis, 2006, No.10, pp.1599-1612. Bo Hyun Hwang et al. A methodology for the synthesis of highly functionalized 2- and 4-aminoquinoline derivatives. Tetrahedron, 2008, vol.64, pp.6698-6704. База данных REGISTRY [онлайн], *
Найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн], *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101879992B1 (ko) 2018-07-19
AU2017304434B2 (en) 2020-07-09
CN109715607A (zh) 2019-05-03
BR112019001805A2 (pt) 2019-05-07
EP3495350B1 (en) 2021-10-20
MX2019001202A (es) 2019-09-04
EP3495350A1 (en) 2019-06-12
CN109715607B (zh) 2022-07-12
CA3032270C (en) 2021-02-16
CA3032270A1 (en) 2018-02-01
KR20180013739A (ko) 2018-02-07
AU2017304434A1 (en) 2019-02-28
EP3495350A4 (en) 2020-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190120766A (ko) O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물 및 이의 제조 방법과 용도
EP3653620B1 (en) New heteroaryl amide derivatives as selective inhibitors of histone deacetylases 1 and 2 (hdac1-2)
CN107176933B (zh) 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
WO2013078771A1 (zh) 一种多聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂
TW201002694A (en) Quinazoline derivatives
US10227306B2 (en) Compounds for inhibiting c-myc/max/DNA complex formation
JP2017534653A (ja) ブロモドメイン及びエキストラ末端タンパク質の阻害のための方法及び組成物
JP2013510137A (ja) イミダゾピリジン誘導体
JP2022115888A (ja) アンドロゲン受容体のｎ末端ドメインの阻害剤
RU2727177C1 (ru) Соединение, ингибирующее образование комплекса с-myc/max/днк
RU2724340C1 (ru) Противораковая фармацевтическая композиция
JP7175031B2 (ja) ヌクレアーゼの阻害剤としての置換アミノチアゾール
WO2018021849A1 (ko) 항암용 약학 조성물
JP2015117182A (ja) 抗癌剤