JP7175031B2 - ヌクレアーゼの阻害剤としての置換アミノチアゾール - Google Patents
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Description
本発明は、ヌクレアーゼ、特にヌクレアーゼMRE11およびMRE11含有錯体の阻害剤としての置換アミノチアゾール、該化合物を含む薬学的組成物、ならびに癌および他のゲノム不安定性関連疾患などの疾患を治療するために該化合物および組成物を使用する治療方法に関する。
新しい抗癌物質の熱心な開発にもかかわらず、最も頻繁に診断される固形腫瘍の臨床治療は改善される必要があり、いくつかの悪性腫瘍については、合理的に効率的な治療法が実際には存在しないので、それらの治療法を開発する必要がある。早期発見およびその後の手術が、大半の患者の生存期間の大幅な延長を可能にする主な手段であることに変わりはない。ほとんどの悪性腫瘍において、いくつかの関連する生物学的経路を(好ましくは相乗的な様式で)調節することが必要であり得る。従って、必要な表現型(腫瘍細胞の死)は、適切に選択された生物学的プロセスの合成致死的な調節によって誘発され得る。合成致死相互作用はクラスターを形成する傾向があり、このような相互作用の1つの重要なネットワークは、DNA損傷/修復に関与する生物学的プロセスを包含する。したがって、選択されたプロセスの選択的かつ効率的な活性調節は非常に重要であり、現代の抗癌剤の新しい世代をもたらすことができる。
本発明は、新規な置換アミノチアゾール化合物、そのような化合物を調製する方法、そのような化合物の1つ以上を含む薬学的組成物、そのような化合物の1つ以上を含む薬学的製剤を調製する方法、およびそのような化合物または薬学的組成物を使用する1つ以上の疾患、好ましくはMRE11ヌクレアーゼおよび/またはMRE11関連DNA修復経路に関連する疾患の治療、予防、抑制または改善の方法を提供する。
ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、シクロアルキルの各々は、非置換であるか、または同一もしくは異なってもよい1つ以上の部分(moieties)によって任意に置換されていてもよく、各々の部分はF、Cl、Br、I、OH、CN、N3、=O、O(C1~C6-アルキル)、=S、SH、S(C1~C6-アルキル)、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、C2F5、OCF3、OC2F5、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル)2((N(CH3)2等)、=N-OH、=N-O(C1~C6-アルキル)、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、(C1~C6-アルキル)-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-(SO)2-、(C1~C6-アルキル)2N-(SO)2-、(C1~C6-アルキル)-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-OCO-NH-、(C1~C6-アルキル)-OCO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-CO-NH-CO-、(C1~C6-アルキル)-CO-N(C1~C6-アルキル)-CO-、NH2-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)-NH-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)2N-CO-NH-、NH2-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)2N-CO-N(C1~C6-アルキル)-、NH2-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)-NH-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)2N-S(O)2-NH-、NH2-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)2N-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、C1~C6-アルキル、O-C1~C6-アルキル、O-フェニル、フェニルからなる群から独立して選択され;
ここで、これらの部分におけるC1~C6-アルキル、O-フェニル、フェニルは任意にさらにF、Cl、Br、I、C1~C6-アルキル、OH、O-C1~C6-アルキル、SH、SCH3、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、OCF3、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル)2((N(CH3)2等)、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、NHC(O)C1~C6-アルキル、またはNHC(O)NH2から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R2は、アリール;ヘテロアリール;シクロアルキル;ヘテロシクリル;およびヒドロキシアルキル残基からなる群から選択され;
ここで、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、の各々は、非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、N3、=O、O(C1~C6-アルキル)、=S、SH、S(C1~C6-アルキル)、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、C2F5、OCF3、OC2F5、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル)2((N(CH3)2等)、=N-OH、=N-O(C1~C6-アルキル)、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、(C1~C6-アルキル)-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-(SO)2-、(C1~C6-アルキル)2N-(SO)2-、(C1~C6-アルキル)-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-OCO-NH-、(C1~C6-アルキル)-OCO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-CO-NH-CO-、(C1~C6-アルキル)-CO-N(C1~C6-アルキル)-CO-、NH2-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)-NH-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)2N-CO-NH-、NH2-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)2N-CO-N(C1~C6-アルキル)-、NH2-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)-NH-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)2N-S(O)2-NH-、NH2-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)2N-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、C1~C6-アルキル、O-C1~C6-アルキル、O-フェニル、フェニルからなる群から独立して選択される同一もしくは異なってもよい1つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく;
ここで、これらの部分におけるC1~C6-アルキル、O-フェニル、フェニルは任意にさらにF、Cl、Br、C1~C6-アルキル、OH、O-C1~C6-アルキル、SH、SCH3、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、OCF3、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル)2((N(CH3)2等)、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、NHC(O)C1~C6-アルキル、またはNHC(O)NH2から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R6は、H;ヘテロシクリル;シクロアルキル;ヘテロアリール;アリール;ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、の各々は、非置換であるか、またはF、Cl、Br、C1~C6-アルキル、OH、O-C1~C6-アルキル、SH、SCH3、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、OCF3、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル)2((N(CH3)2等)、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、NHC(O)C1~C6-アルキル、またはNHC(O)NH2からなる群から独立して選択される同一もしくは異なってもよい1つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく;
R3は、H;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;シクロアルキル;アルキル;およびハロゲンからなる群から選択され;
ここで、アリール、シクロアルキル、アルキル、またはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同一もしくは異なってもよい1つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく、各々の部分はF、Cl、Br、I、OH、CN、N3、=O、O(C1~C6-アルキル)、=S、SH、S(C1~C6-アルキル)、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、C2F5、OCF3、OC2F5、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル)2((N(CH3)2等)、=N-OH、=N-O(C1~C6-アルキル)、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、(C1~C6-アルキル)-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-(SO)2-、(C1~C6-アルキル)2N-(SO)2-、(C1~C6-アルキル)-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-OCO-NH-、(C1~C6-アルキル)-OCO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-CO-NH-CO-、(C1~C6-アルキル)-CO-N(C1~C6-アルキル)-CO-、NH2-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)-NH-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)2N-CO-NH-、NH2-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)2N-CO-N(C1~C6-アルキル)-、NH2-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)-NH-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)2N-S(O)2-NH-、NH2-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)2N-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、C1~C6-アルキル、O-C1~C6-アルキル、O-フェニル、フェニルからなる群から独立して選択され;
ここで、これらの部分におけるC1~C6-アルキル、O-フェニル、フェニルは任意にさらにF、Cl、Br、C1~C6-アルキル、OH、O-C1~C6-アルキル、SH、SCH3、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、OCF3、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル)2((N(CH3)2等)、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、NHC(O)C1~C6-アルキル、またはNHC(O)NH2から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に、脂肪族または芳香族の環構造、好ましくはC、N、O、Sから選択される5~10個の環原子を有する単環式または多環式の環構造を形成してもよく;
R4は、HおよびC1~C6-アルキルからなる群から選択され;
R5は、Hおよびアリールからなる群から選択される。
「アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に1~8個の炭素原子、好ましくは1~6個の炭素原子、さらにより好ましくは1~4個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。適切なアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルである;
「アリール」は、6~14個の炭素原子、好ましくは6~10個の炭素原子を含むヒドロカルビルを意味し、前記ヒドロカルビルは芳香族の単環式または多環式の環系を含む。アリールは、好ましくは単環式または二環式または三環式、縮合または非縮合であり得る。適切なアリールの例は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ビフェニルである。いくつかの実施形態において、アリールは、6~14個の炭素原子、好ましくは6~10個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する;
「シクロアルキル」は、3~10個の炭素原子、好ましくは5~7個の炭素原子を含む脂肪族の単環式または多環式の環系を意味する。適切な例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1-デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルが挙げられる;
「ヘテロシクリル」は、3~10個の炭素原子、好ましくは4~8個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む脂肪族ヒドロヘテロカルビルを意味し、前記ヒドロヘテロカルビルは、脂肪族の単環式または多環式の環系を含む。適切な例としては、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、3~10個の炭素原子、好ましくは4~8個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む脂肪族の単環式または多環式の環系を意味する;
「ヘテロアリール」は、3~14個の炭素原子、好ましくは3~7個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含むヒドロヘテロカルビルを意味し;前記ヒドロカルビルは、芳香族の単環式または多環式の環系を含む。ヘテロアリールは、好ましくは単環式または二環式または三環式、縮合または非縮合であり得る。適切なヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、インドリノリル、イミダゾピリダジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾフラニルである。特に好ましいのは、少なくとも1個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、3~14個の炭素原子、好ましくは3~7個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。
本発明は、構造式(1)によって表される置換アミノチアゾール、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供し、ここで、種々の部分は上記の通りである。
材料および方法
市販の試薬はすべて、供給されたまま、それ以上精製せずに使用した。反応溶媒は無水で購入し、窒素下で保存した。特に断らない限り、反応は、窒素雰囲気下で、オーブン乾燥したガラス製品中で行った。シリカゲル(孔径60Å、230~400メッシュ粒径、40~63μm粒径)を用いてカラムクロマトグラフィーを行った。分取薄層クロマトグラフィーによる精製は、Merck製のプレート(PLCシリカゲル60 F254、1mm)を用いて行った。逆相カラムクロマトグラフィーは、C18逆相シリカゲル(孔径90Å、230~400メッシュ粒径、40~63μm粒径)を用いて行った。NMRスペクトルは、示された重水素化溶媒中で得られた;化学シフトは、使用された適切な重水素化溶媒を参照した百万分率(δ)で示される。多重度は、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、p(ペンテット)、sept(セプテット)、m(マルチプレット)もしくは(br)ブロード、またはそれらの組み合わせによって示される。結合定数の値は単位Hzで示される。
CH2Cl2(特に断らない限り、基質1mmolあたり14mL)中の基質(すなわち適切なアセトフェノン誘導体)の低温溶液(0℃)にBr2(1当量)を加え、得られた混合液は25℃に温め、1時間(特に断らない限り)撹拌した。NaHCO3の飽和水溶液(基質1mmolあたり3mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(基質1mmolあたり3mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2S2O3の10%水溶液(基質1mmolあたり2mL)、ブライン(基質1mmolあたり2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた生成物(所望のブロモケトン)を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
CHCl3および酢酸エチル(1:1)の混合物(特に断らない限り、基質1mmolあたり2mL)中の適切なアセトフェノン誘導体の溶液に、CuBr2(2当量)を添加し、得られた混合物を2時間還流した。混合物を、HPLCフィルターを通して濾過し、真空中で蒸発させた。生成物を真空下で乾燥させ、さらに精製することなく次の工程で使用した。
CH2Cl2(特に断らない限り、基質1mmolあたり2mL)中の適切なアセトフェノン誘導体の溶液に、NEt3(1.2当量)およびTMSOTf(1.1当量)を0℃で加えた。混合物を25℃に温め、16時間撹拌した。次いで、得られた混合物を再度0℃に冷却し、NBS(1.1当量)を加えた。混合物を0℃で15~30分間撹拌した。粗混合物をシリカに吸収させ、シリカゲルのパッド(特に断らない限り、ヘキサン:EtOAc;1:1)を通して迅速に濾過して、所望のブロモアセトフェノンを得、これを次の工程で直接使用した。
適切なアセトフェノン(1当量)を、25℃で、HBr(H2O中47%、3当量)および酢酸(特に断らない限り、基質1mmolあたり3mL)の溶液に添加した。次に、Br2(1.1当量)を25℃で滴下し、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。
EtOH(特に断らない限り、ブロモケトン1mmolあたり3mL)中の基質(すなわち、適切なブロモケトン)(1当量)およびチオ尿素(1.5当量)の混合物を2時間還流した(特に断らない限り)。
NaHCO3の飽和水溶液(ブロモケトン1mmolあたり3mL)を混合物に加え、次いでEtOAc(ブロモケトン1mmolあたり3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(ブロモケトン1mmolあたり3mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。必要であれば、生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(特に断らない限り)によって精製して、所望のアミノチアゾールを得た。
溶媒を真空中で蒸発させた。得られた固体をEtOAc(ブロモケトン1mmolあたり1mL)で粉砕し、混合物を濾過した。固体残渣をMeOH(ブロモケトン1mmolあたり1mL)に溶解した。NaHCO3の飽和水溶液(ブロモケトン1mmolあたり3mL)を添加し、混合物をEtOAc(ブロモケトン1mmolあたり3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(ブロモケトン1mmolあたり3mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物(所望のアミノチアゾール)は通常、十分に純粋であり、さらに精製することなく(特に断らない限り)、次の工程に直接使用した。
無水EtOHまたはMeOH(特に断らない限り、1mmolのアミノチアゾールあたり2mL)中の適切なアミノチアゾール(1当量)およびシアノ酢酸エチル(1.5当量)の混合物に、NaOEt(EtOH中21%)(特に断らない限り1.5当量)またはNaOEt(EtOH中1mM、Naおよび無水EtOHから新たに作製)の溶液を25℃で添加した。混合物を55℃まで5時間加熱した(特に断らない限り)。NH4Clの飽和水溶液(アミノチアゾール1mmolあたり10mL)を添加し、混合物をEtOAc(アミノチアゾール1mmolあたり3×15mL)で抽出した。有機抽出物を水(アミノチアゾール1mmolあたり10mL)、ブライン(アミノチアゾール1mmolあたり10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(特に断らない限り)により精製して、所望のアミドを得た。
工程1:無水アセトニトリル(1mmolあたり1mL)中の適切なアミノチアゾール(1当量)の溶液に、NEt3(特に断らない限り、1当量)を25℃で添加した。混合物を80℃に加熱し、乾燥アセトニトリル(1mmolあたり0.5mL)中の塩化クロロアセチル(1.5当量)の溶液を添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌した。NH4Clの飽和水溶液(アミノチアゾール1mmolあたり10mL)を添加し、混合物をEtOAc(アミノチアゾール1mmolあたり3×15mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(アミノチアゾール1mmolあたり10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルのパッド(特に断らない限り、ヘキサン:EtOAc;1:1)を通して迅速に濾過して、対応するクロロアセトアミドを得た。
無水THF:MeOH(5:1)(特に断らない限り、1mmolあたり6mL)中の適切なアミノチアゾール(1当量)の溶液に、NaH(1.1当量、鉱油中60%)を0℃で添加した。混合物を55℃で撹拌し、シアノ酢酸エチル(1.5当量)を加えた。4時間後、追加のシアノ酢酸エチル(1.5当量)を加え、混合物を14時間還流した。混合物を25℃に冷却し、NH4Clの飽和水溶液(アミノチアゾール1mmolあたり20mL)を添加し、混合物をEtOAc(アミノチアゾール1mmolあたり3×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(アミノチアゾール1mmolあたり20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のシアノアセトアミドを得た。
無水EtOH(特に断らない限り、アルデヒド1mmolあたり17mL)中の適切なアルデヒド(0.95当量)およびシアノアセトアミド(1当量)の混合物に、トリエチルアミン(1当量)を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した(特に断らない限り)。
析出物が現れたら、溶媒を濾過により除去した。固体残渣をEtOAc(アルデヒド0.05mmolあたり5mL)に溶解し、NH4Clの飽和水溶液(アルデヒド0.05mmolあたり5mL)を加えた。混合物をEtOAc(アルデヒド0.05mmolあたり3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(アルデヒド0.05mmolあたり約4mL)、ブライン(アルデヒド0.05mmolあたり約4mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた生成物(所望のアクリルアミド)は通常、十分に純粋であり、さらなる精製を必要としなかった(特に断らない限り)。
析出物が現れなくなった時点で、NH4Clの飽和水溶液(アルデヒド0.05mmolあたり5mL)を反応混合物に加え、EtOAc(アルデヒド0.05mmolあたり3×5mL)で抽出した。有機抽出物を水(アルデヒド0.05mmolあたり4mL)、ブライン(アルデヒド0.05mmolあたり4mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーおよび/またはC18シリカゲルでの逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアクリルアミドを得た。
CH2Cl2またはCH3CN(特に断らない限り、アルデヒド1mmolあたり10mL)中の適切なアルデヒド(1当量)およびシアノアセトアミド(1当量)の混合物にピペリジン(0.1当量)を加えた。混合物を2時間還流した(特に断らない限り)。NH4Clの飽和水溶液(アルデヒド0.1mmolあたり5mL)を添加し、混合物をEtOAc(アルデヒド0.1mmolあたり3×5mL)で抽出した。有機抽出物を水(アルデヒド0.1mmolあたり5mL)、ブライン(アルデヒド0.1mmolあたり5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を分取TLCおよび/またはシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーおよび/またはC18シリカゲルでの逆相カラムクロマトグラフィー(特に断らない限り)によって精製して、所望のアクリルアミドを得た。
トリフルオロ酢酸(特に断らない限り、基質1mmolあたり4mL)をtert-ブチル(置換チアゾール-2-イル)カルバメート(1当量)に添加し、70℃で2時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をNaHCO3の飽和水溶液(基質1mmolあたり30mL)でクエンチし、CH2Cl2またはEtOAc(基質1mmolあたり2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の脱保護化合物を得た。
調製例1
2-ブロモ-1-フェニルプロパン-1-オン
C9H10BrO[M+H]+に対するHRMS計算値:212.9910、実測値:212.9913。
1-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)エタン-1-オン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)197.5、136.7、132.3、128.3、128.2、104.3、98.3、26.8、0.1;
C13H17OSi[M+H]+に対するHRMS計算値:217.1043、実測値:217.1042。
1-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)エタン-1-オン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)195.8、159.8、134.1、131.6、129.7、112.1、111.3、56.7、26.5;
C9H10BrO2[M+H]+に対するHRMS計算値:228.9859、実測値:228.9858。
1-(3-シクロプロピル-4-メトキシフェニル)エタン-1-オン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)197.2、162.5、132.5、130.3、128.2、125.6、109.5、56.0、26.5、9.7、7.9;
C12H15O2[M+H]+に対するHRMS計算値:191.1067、実測値:191.1070。
N-(3-ホルミルフェニル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)192.2、168.9、139.1、137.3、130.0、125.9、125.8、120.5、24.8;
C9H8NO2[M-H]-に対するHRMS計算値:162.0561、実測値:162.0560。
6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルバルデヒド
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)191.1、158.3、135.7、132.8、131.7、130.5、129.9、129.3、129.1、128.9、116.8;
C13H11O2[M+H]+に対するHRMS計算値:199.0754、実測値:199.0750。
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸メチル
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)165.5、164.9、142.8、131.8、124.1、124.0、116.6、115.7、66.6、52.0;
C10H10NO4[M+H]+に対するHRMS計算値:208.0604、実測値:208.0606。
7-(ヒドロキシメチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)164.7、143.0、137.8、125.7、120.3、115.4、114.3、66.7、62.3;
C10H8NO3[M-H]-に対するHRMS計算値:178.051、実測値:178.051。
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルバルデヒド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)191.3、164.9、143.3、133.0、131.7、125.1、116.1、116.0、66.6;
C9H6NO[M-H]-に対するHRMS計算値:176.0353、実測値:176.0355。
4-アセトアミド-3-ヒドロキシ安息香酸メチル
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)169.2、165.9、146.6、131.3、124.5、120.6、120.4、115.4、51.8、23.9;
C10H12NO4[M+H]+に対するHRMS計算値:210.0761、実測値:210.0762。
4-アセトアミド-3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)安息香酸メチル
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)168.2、166.8、143.5、134.3、125.2、124.1、119.2、118.5、52.3、26.0、25.1、18.4、-4.1;
C16H26NO4Si[M+H]+に対するHRMS計算値:324.1626、実測値:324.1630。
N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)168.0、144.2、136.7、129.4、120.6、120.3、116.6、65.3、26.0、25.0、18.4、-4.1;
C15H26NO3Si[M+H]+に対するHRMS計算値:296.1676、実測値:296.1679。
N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ホルミルフェニル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)191.1、168.3、144.3、135.9、132.1、126.8、119.4、115.8、26.0、25.2、18.4、-4.1;
C15H24NO3Si[M+H]+に対するHRMS計算値:294.152、実測値:294.1524。
N-メトキシ-N-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)174.4、68.1、61.4、39.0、33.3、32.3、31.8。
1-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1-オン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)199.4、137.5、133.3、128.8、128.3、68.1、45.6、33.3、31.6;
C13H17O2[M+H]+に対するHRMS計算値:205.1223、実測値:205.1221。
(2,6-ジ-tert-ブチルピリジン-4-イル)安息香酸メチル
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)168.4、166.5、144.7、133.3、130.1、129.9、128.6、114.2、66.0、37.8、30.3。
(2,6-ジ-tert-ブチルピリジン-4-イル)メタノール
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)168.2、149.4、113.2、64.9、37.8、30.3;
C14H24NO[M+H]+に対するHRMS計算値:222.1852、実測値:222.1856。
2,6-ジ-tert-ブチルイソニコチンアルデヒド
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)193.2、169.9、142.7、114.7、38.1、30.2。
2-シクロヘキシルアセトアルデヒド
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ203.1、51.6、33.5、32.9、26.3、26.3。
2-シクロヘキシル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-オール
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)148.7、144.3、127.4、121.2、120.7(q、J=256.9Hz)、71.6、47.4、34.5、26.8、26.5、26.3;
19F NMR(471MHz、CDCl3)δ(ppm)-57.89。
2-シクロヘキシル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-オン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)198.9、152.7、136.0、130.4、120.6、120.6(q、J=258.5Hz)、46.5、34.8、33.7、26.5、26.45;
19F NMR(471MHz、CDCl3)δ(ppm)-57.62;
C15H18F3O2[M+H]+に対するHRMS計算値:287.1253、実測値:287.1256。
5-ホルミル-2-ヒドロキシベンズアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)190.5、171.1、166.1、134.6、131.5、127.8、118.3、114.8;
C8H8NO3[M+H]+に対するHRMS計算値:166.0499、実測値:166.0499。
6-ブロモ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)150.6、131.3、127.6、121.6、119.2、112.7、100.1、60.6、24.9。
6-ブロモ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)190.9、157.0、130.7、129.7、127.1、120.0、118.0、101.0、60.8、25.0;
C11H13O3[M+H]+に対するHRMS計算値:193.0859、実測値:193.0858。
4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ベンズアルデヒド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)191.1、160.0、130.4、129.7、128.7、128.2、114.8、57.6;
C8H7O3[M-H]-に対するHRMS計算値:151.0401、実測値:151.0401。
tert-ブチル(4-メトキシベンジル)(チアゾール-2-イル)カルバメート
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)162.0、159.0、153.3、137.6、130.2、129.3、114.3、113.8、83.5、55.4、49.8、28.4;
C16H21N2O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:321.1267、実測値:321.1264。
tert-ブチル(4-メトキシベンジル)(5-(ピラジン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ(ppm)163.7、159.2、153.1、148.2、144.3、142.1、140.9、136.9、131.0、129.9、129.4、113.9、84.2、55.4、49.5、28.4;
C20H23N4O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:399.1485、実測値:399.1483。
2-(ピラジン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エタン-1-オン
(1H NMRは、ケト-およびエノール-の混合物中における比率が約1:1であることを示す)
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)13.65(s、1H)、8.71(ddd、J=0.9、1.8、4.8Hz、1H)、8.67~8.64(m、2H)、8.58(d、J=1.1Hz、1H)、8.52(dd、J=1.6、2.6Hz、1H)、8.46(d、J=2.6Hz、1H)、8.36~8.31(m、2H)、8.12~8.05(m、1H)、8.00~7.94(m、1H)、7.88~7.83(m、1H)、7.83~7.77(m、1H)、7.50(ddd、J=1.2、4.7、7.5Hz、1H)、7.32(ddd、J=1.2、4.7、7.5Hz、1H)、6.94(s、1H)、4.80(s、2H);
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)197.7、162.0、154.2、152.9、152.6、152.1、149.3、149.3、146.3、145.2、144.4、142.9、140.2、140.0、137.2、137.2、127.7、124.4、122.5、120.5、94.2、44.5;
C11H10N3O[M+H]+に対するHRMS計算値:200.0818、実測値:200.0816。
N-Bocチオ尿素
13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ(ppm)181.5、152.2、81.9、27.6;
C6H11N2O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:175.0547、実測値:175.0548。
tert-ブチル(4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート
13C NMR(75MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)168.8、161.2、152.4、120.1、82.8、77.4、62.1、47.1、28.3;C13H19BN3O6S[M+H]+に対するHRMS計算値:356.1085、実測値:356.1085。
tert-ブチル(4-メトキシベンジル)(4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート
13C NMR(126MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)167.5、162.2、158.8、130.6、128.1、121.3、114.0、61.9、55.5、50.2、46.2、28.4;
C21H27BN3O7S[M+H]+に対するHRMS計算値:476.1661、実測値:476.1661。
tert-ブチル(4-メトキシベンジル)(4-(6-モルホリノピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート
13C NMR(126MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)161.1、159.1、159.0、153.3、151.1、150.2、138.5、130.4、129.7、113.7、112.1、111.0、106.1、83.5、67.0、55.3、49.8、45.8、28.4;
C25H31N4O4S[M+H]+に対するHRMS計算値:483.2061、実測値:483.2061。
tert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)(4-メトキシベンジル)カルバメート
13C NMR(126MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)161.6、159.2、153.3、138.4、129.8、129.4、113.9、103.6、84.1、55.4、49.0、28.4;
C16H20BrN2O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:399.0373、実測値:399.0371。
tert-ブチル(4-ブロモチアゾール-2-イル)(4-メトキシベンジル)カルバメート
13C NMR(126MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)161.9、159.1、153.0、129.7、129.6、120.5、113.8、112.1、84.1、55.4、49.7、28.3;
C16H20BrN2O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:401.0353、実測値:401.0359。
tert-ブチル(4-メトキシベンジル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート
13C NMR(126MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)162.2、158.9、153.5、130.7、129.5、128.1、113.7、84.3、83.7、55.4、28.4、25.1;
11B NMR(96MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)30.80;
C22H32BN2O5S[M+H]+に対するHRMS計算値:447.2124、実測値:447.2128。
tert-ブチル(4-メトキシベンジル)(4-(6-モルホリノピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート
13C NMR(126MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)161.5、159.1、159.0、153.4、147.4、146.1、135.4、130.4、129.8、121.8、113.9、106.7、106.3、83.7、67.0、55.4、49.9、46.0、28.5;
C25H31N4O4S[M+H]+に対するHRMS計算値:483.2061、実測値:483.2063。
3-ブロモ-4,5-ジヒドロキシベンズアルデヒド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)190.5、149.3、146.5、129.1、127.3、112.8、109.5;
C7H4BrO3[M-H]-に対するHRMS計算値:214.9349、実測値:214.9348。
3-フルオロ-4,5-ジヒドロキシベンズアルデヒド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)190.7、151.6(d、J=239.9Hz)、147.8(d、J=5.5Hz)、140.0(d、J=14.4Hz)、127.1(d、J=7.2Hz)、111.5、109.2(d、J=19.5Hz);
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-134.5;
C7H4FO3[M-H]-に対するHRMS計算値:155.0150、実測値:155.0151。
5-ホルミル-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾニトリル
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)190.1、155.7、148.5、129.1、128.6、115.8、113.2、99.2、56.3;
C9H6NO3[M-H]-に対するHRMS計算値:176.0353、実測値:176.0351。
5-ホルミル-2,3-ジヒドロキシベンゾニトリル
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)190.2、155.0、146.5、128.8、128.0、116.3、116.0、99.4;
C8H4NO3[M-H]-に対するHRMS計算値:162.0197、実測値:162.0195。
1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)エタン-1-オン
13C NMR(126MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)197.0(d、J=4.5Hz)、157.9(d、J=280.5Hz)、146.1(d、J=4.7Hz)、140.5(d、J=5.4Hz)、128.7(d、J=22.5Hz)、124.6(d、J=3.6Hz)、28.0;
19F NMR(471MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)-116.90。
5-ブロモ-3-フルオロ-2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン
19F NMR(471MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)-117.32;
C9H10BrFNO2[M+H]+に対するHRMS計算値:261.9873、実測値:261.9873。
4-(5-フルオロ-6-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-3-イル)モルホリン
19F NMR(471MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)-120.95。
1-(3-フルオロ-5-モルホリノピリジン-2-イル)エタン-1-オン
13C NMR(126MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)196.4(d、J=4.6Hz)、160.5(d、J=272.3Hz)、150.7、131.2(d、J=3.2Hz)、107.7(d、J=23.7Hz)、66.3、47.0、27.9;
C11H14FN2O2[M+H]+に対するHRMS計算値:225.1034、実測値:225.1035。
4-フェニルチアゾール-2-アミン
4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.3、148.6、134.1、131.3、127.5、120.0、102.4;
C9H8BrN2S[M+H]+に対するHRMS計算値:256.9565、実測値:256.9565。
4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.0、158.5、149.7、127.8、126.8、113.8、99.3、55.0;
C10H11N2OS[M+H]+に対するHRMS計算値:207.0587、実測値:207.0585。
4-(ナフタレン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.2、149.8、133.2、132.3、132.2、128.0、127.8、127.5、126.3、125.7、124.0、124.0、102.4;
C13H11N2S[M+H]+に対するHRMS計算値:227.0637、実測値:227.0636。
4-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.2、149.4、139.7、138.6、128.9、127.3、126.6、126.4、126.0、101.7;
C15H13N2S[M+H]+に対するHRMS計算値:253.0794、実測値:253.0796。
4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.4、148.4、147.2、134.2、127.2、121.0、120.1(q、J=255.7Hz)、102.5;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-56.74;
C10H8F3N2OS[M+H]+に対するHRMS計算値:261.0304、実測値:261.0303。
4-(p-トリル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.0、149.9、136.3、132.3、129.0、125.4、101.0、20.7;
C10H11N2S[M+H]+に対するHRMS計算値:191.0637、実測値:191.0636。
5-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-メトキシフェノール
EtOH(3mL)中における2-ブロモ-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)エタン-1-オン(200mg、0.8mmol)およびチオ尿素(90mg、1.2mmol)から、5-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-メトキシフェノールを一般的手順Bにしたがい調製した。一般的手順Bのワークアップ2。白色固体としての生成物が得られた(110mg、30%)。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)167.8、149.9、147.1、146.2、128.3、116.6、113.1、112.1、99.2、55.6;
C10H11N2O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:223.0536、実測値:223.0535。
2-(2-アミノチアゾール-4-イル)プロパン-2-オール
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.0、160.5、98.2、70.1、30.3;
C6H11N2OS[M+H]+に対するHRMS計算値:159.0587、実測値:159.0588。
4-(3-ブロモフェニル)チアゾール-2-アミン
EtOH(10mL)中における2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタン-1-オン(1.60g、6mmol)およびチオ尿素(690mg、9mmol)から、4-(3-ブロモフェニル)チアゾール-2-アミンを一般的手順Bにしたがい調製した。一般的手順Bのワークアップ2。白色固体としての生成物が得られた(0.90g、60%)。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.3、148.0、137.1、130.6、129.7、128.1、124.3、121.9、103.1;
C9H8BrN2S[M+H]+に対するHRMS計算値:256.9586、実測値:256.9585。
4-(2-ブロモフェニル)チアゾール-2-アミン
EtOH(10mL)中における2-ブロモ-1-(2-ブロモフェニル)エタン-1-オン(1.10g、4.1mmol)およびチオ尿素(850mg、11.11mmol)から、4-(2-ブロモフェニル)チアゾール-2-アミンを一般的手順Bにしたがい調製した。一般的手順Bのワークアップ2。白色固体としての生成物が得られた(1.30g、70%)。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)167.3、148.0、135.8、133.4、131.4、129.0、127.5、120.6、105.7;
C9H8BrN2S[M+H]+に対するHRMS計算値:256.9565、実測値:256.9564。
4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-アミン
EtOH(5mL)中における2-ブロモ-1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-オン(370mg、1.3mmol)およびチオ尿素(166mg、2.19mmol)から、4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-アミンを一般的手順Bにしたがい調製した。一般的手順Bのワークアップ2。白色固体としての生成物が得られた(170mg、45%)。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.4、148.7、148.0、137.1、130.4、124.2、120.1(q、J=256.1Hz)、119.3、117.7、103.4;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-56.61;
C10H8F3N2OS[M+H]+に対するHRMS計算値:261.0304、実測値:261.0302。
4-(4-フェノキシフェニル)チアゾール-2-アミン
EtOH(10ml)中における2-ブロモ-1-(4-フェノキシフェニル)エタン-1-オン(1.20g、4.24mmol)およびチオ尿素(480mg、6.36mmol)から、4-(4-フェノキシフェニル)チアゾール-2-アミンを一般的手順Bにしたがい調製した。一般的手順Bのワークアップ2。白色固体としての生成物が得られた(0.60g、55%)。
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)168.2、155.8、155.2、149.2、132.8、130.0、127.2、123.5、120.7、118.4、100.6;
C15H13N2OS[M+H]+に対するHRMS計算値:269.0743、実測値:269.0743。
4-(ベンゾフラン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.8、153.9、152.2、141.2、128.5、124.4、123.1、121.2、110.8、104.1、101.9;
C11H9N2OS[M+H]+に対するHRMS計算値:217.0430、実測値:217.0432。
4-(アダマンタン-1-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)167.6、161.8、97.3、41.5、36.4、35.9、27.9;
C13H18N2S[M+H]+に対するHRMS計算値:235.1263、実測値:235.1262。
5-シクロヘキシル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-アミン
EtOH(5mL)中における2-ブロモ-2-シクロヘキシル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-オン(230mg、0.63mmol)およびチオ尿素(72.0mg、0.95mmol)から、5-シクロヘキシル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-アミンを一般的手順Bにしたがい調製した。一般的手順Bのワークアップ2。白色固体としての生成物が得られ(121mg、55%)、さらなる精製を必要としなかった。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)164.7、147.0、142.1、135.1、129.8、128.9、120.7、120.1(q、J=256.2Hz)、36.5、35.9、26.0、25.2;
C16H18F3N2OS[M+H]+に対するHRMS計算値:343.1086、実測値:343.1080。
5-ブロモ-4-フェニルチアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)166.9、147.2、133.7、128.1、127.9、87.0;
C9H8BrN2S[M+H]+に対するHRMS計算値:256.9565、実測値:256.9565。
4,5-ジフェニルチアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)166.0、144.9、135.4、132.8、128.9、128.6、128.4、128.0、127.2、127.0、119.0;
C15H13N2S[M+H]+に対するHRMS計算値:253.0794、実測値:253.0793。
4-(4-モルホリノフェニル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)167.9、150.1、126.3、114.7、98.6、66.0、48.2;
C13H16N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:262.1009、実測値:262.1008。
4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.8、155.6、148.6、146.0(q、J=4.1Hz)、134.7(q、J=3.7Hz)、124.0(q、J=271.8Hz);123.0(q、J=32.2Hz)、119.9、108.5;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-60.68;
C9H7F3N3S[M+H]+に対するHRMS計算値:246.0307、実測値:246.0309。
3-(2-アミノチアゾール-4-イル)ベンゾニトリル
EtOH(5mL)中における3-(2-ブロモアセチル)ベンゾニトリル(1.6g、7.08mmol)およびチオ尿素(810mg、10.6mmol)から、3-(2-アミノチアゾール-4-イル)ベンゾニトリルを一般的手順Bにしたがい調製した。一般的手順Bのワークアップ2。白色固体としての生成物が得られた(950mg、70%)。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.5、147.6、135.9、130.4、129.9、129.8、128.8、118.8、111.6、103.8;
C10H8N3S[M+H]+に対するHRMS計算値:202.0433、実測値:202.0437。
4-(2-アミノチアゾール-4-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)169.8、168.0、149.0、135.5、134.8、126.9、125.0、102.4;
C12H14N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:248.0852、実測値:248.0850。
4-(2-アミノチアゾール-4-イル)安息香酸メチル
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.3、166.0、148.7、139.1、129.5、127.8、125.5、104.4、52.0;
C11H11N2O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:235.0536、実測値:235.0533。
2-(4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)プロパン-2-オール
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.0、149.9、149.4、132.7、124.9、124.6、100.7、70.5、31.8;
C12H15N2OS[M+H]+に対するHRMS計算値:235.0900、実測値:235.0902。
5-(2-アミノチアゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボニトリル
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.7、146.6、142.5、139.7、122.8、114.9、105.4、104.3;
C8H6N3S2[M+H]+に対するHRMS計算値:207.9998、実測値:207.9995。
4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.2、144.5、139.2、127.7、124.6、122.7、99.7;
C7H7N2S2[M+H]+に対するHRMS計算値:183.0045、実測値:183.0045。
4-(3,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.8、163.1(dd、J=244.3、13.6Hz)、148.0、138.9(dd、J=10.0Hz)、108.8(d、J=26.3Hz)、105.0、102.7(dd、J=25.9Hz);
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-110.03;
C9H7F2N2S[M+H]+に対するHRMS計算値:213.0293、実測値:213.0294。
4-(ピリダジン-3-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)149.8、127.2、123.3、106.5;
C9H7N4S[M+H]+に対するHRMS計算値:179.0386、実測値:179.0388。
4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.3、161.3(d、J=244.3Hz)、148.8、131.5、127.4(d、J=8.2Hz)、115.2(d、J=20.9Hz)、101.2;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-115.16;
C9H8FN2S[M+H]+に対するHRMS計算値:195.0387、実測値:195.0388。
4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.6、150.0、147.5、141.4、119.8、106.1;
C8H8N3S[M+H]+に対するHRMS計算値:178.0433、実測値:178.0432。
4-(2-アミノチアゾール-4-イル)安息香酸メチル
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.3、166.0、148.7、139.1、129.5、127.8、125.5、104.4、52.0;
C11H11N2O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:235.0536、実測値:235.0533。
4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ(ppm)165.3、144.7、114.5、26.2、23.2、22.6、22.5;
C7H11N2S[M+H]+に対するHRMS計算値:155.0598、実測値:155.0596。
5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)164.2、144.9、135.4、128.0、127.9、126.6、114.6、12.1;
C10H11N2S[M+H]+に対するHRMS計算値:191.0637、実測値:191.0637。
5-クロロ-4-フェニルチアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)163.2、145.6、133.1、128.5、128.4、128.3、108.7;
C9H8ClN2S[M+H]+に対するHRMS計算値:211.0091、実測値:211.0090。
5-ブロモ-4-フェニルチアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)166.9、147.2、133.7、128.1、127.9、87.0;
C9H8BrN2S[M+H]+に対するHRMS計算値:256.9565、実測値:256.9565。
4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)167.3、150.9、134.8、132.5、125.9、122.5、105.4、104.1、95.1、0.2;
C14H17N2SSi[M+H]+に対するHRMS計算値:273.0876、実測値:273.0873。
4-(3-シクロプロピル-4-メトキシフェニル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)167.3、158.4、151.6、132.3、127.6、124.3、123.2、110.5、101.1、55.9、9.8、7.8;
C13H17N2OS[M+2H+H]+に対するHRMS計算値:249.1056、実測値:249.1060。
4-(5-ブロモチオフェン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)167.5、144.7、140.0、130.6、123.6、111.8、101.9;
C7H6BrN2S2[M+H]+に対するHRMS計算値:262.9128、実測値:262.9131。
4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.1、149.9、149.5、132.3、125.2、125.1、100.6、34.2、31.1;
C13H17N2S[M+H]+に対するHRMS計算値:233.1107、実測値:233.1107。
4-(5-メチルチオフェン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.6、145.2、138.4、137.4、126.4、123.1、99.3、15.4;
C8H8N2S2[M+H]+に対するHRMS計算値:197.0202、実測値:197.0199。
N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ホルムアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)159.7、156.2、148.9、134.1、128.7、127.8、125.7、108.4;
C10H9N2OS[M+H]+に対するHRMS計算値:205.0430、実測値:205.0433。
N-メチル-4-フェニルチアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)171.0、150.1、133.8、129.0、128.4、126.2、100.5、32.6;
C10H11N2S[M+H]+に対するHRMS計算値:191.0637、実測値:191.0639。
4-(6-メチルピリジン-3-イル)チアゾール-2-アミン
EtOH(5mL)中における2-ブロモ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エタン-1-オン(790mg、3.7mmol)およびチオ尿素(420mg、5.5mmol)から、4-(6-メチルピリジン-3-イル)チアゾール-2-アミンを一般的手順Bにしたがい調製した。一般的手順Bのワークアップ2。白色固体としての生成物が得られた(350mg、65%)。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.5、156.3、147.1、146.1、132.9、127.8、122.8、102.0、23.7;
C9H10N3S[M+H]+に対するHRMS計算値:192.0590、実測値:192.0588。
4-フェニル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)164.5、145.3、135.4、129.4、128.7、128.7、128.0、68.2、36.1、34.5;
C14H17N2O[M+H]+に対するHRMS計算値:261.1056、実測値:261.1053。
4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.2、162.4(d、J=242.5Hz)、148.5、137.3(d、J=8.2Hz)、130.4(d、J=9.1Hz)、121.5、113.7(d、J=20.9Hz)、112.0(d、J=22.7Hz)、103.0;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-113.4;
C9H8FN2S[M+H]+に対するHRMS計算値:195.0387、実測値:195.0385。
4-フェニル-5-(ピラジン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.8、150.5、148.4、143.9、141.2、140.3、135.7、128.7、128.6、128.6、117.8;
C13H11N4S[M+H]+に対するHRMS計算値:255.0699、実測値:255.0695。
4-(3-メチルピリジン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)167.4、151.8、151.3、146.2、139.0、130.7、122.1、107.1、20.2;
C9H10N3S[M+H]+に対するHRMS計算値:192.0590、実測値:192.0592。
4-(6-メトキシピリジン-3-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)167.9、163.9、148.7、144.8、136.7、124.6、110.8、102.0、53.8;
C9H10N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:208.0539、実測値:208.0536。
4-(3-メトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)166.5、153.2、147.5、142.1、140.3、122.8、118.8、108.6、55.5;
C9H10N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:208.0539、実測値:208.0536。
4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.4、152.4、150.1、149.2、136.9、122.2、120.1、105.3;
C8H8N3S[M+H]+に対するHRMS計算値:178.0433、実測値:178.0435。
4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.5、148.2、139.4、138.8、127.3、126.0、105.2、43.6;
C10H11N2O2S2[M+H]+に対するHRMS計算値:255.0256、実測値:255.0259。
4-(4-(tert-ブチル)-2,6-ジメチルフェニル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)166.9、151.0、149.8、137.1、132.2、124.5、105.9、34.5、31.5、20.8;
C15H21N2S[M+H]+に対するHRMS計算値:261.1420、実測値:261.1423。
3-(tert-ブチル)フェニル)チアゾール-2-アミン
(2-アミノチアゾール-4-イル)(フェニル)メタノン
13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ(ppm)186.5、168.1、149.8、137.7、132.2、129.6、128.1、118.7;
C10H9N2OS[M+H]+に対するHRMS計算値:205.0430、実測値:205.0427。
5-(ピラジン-2-イル)-4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.6、153.6、148.6、148.3、147.9、143.3、143.2、140.6、137.1、123.7、123.6、120.7;
C12H10N5S[M+H]+に対するHRMS計算値:256.0651、実測値:256.0650。
4-(6-モルホリノピリジン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、クロロホルム-d)δ(ppm)167.3、159.1、151.9、150.7、138.5、111.1、107.1、106.2、67.0、45.8;
C12H15N4OS[M+H]+に対するHRMS計算値:263.0961、実測値:263.0961。
4-(6-モルホリノピリジン-3-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.3、158.1、147.6、144.9、134.7、121.1、106.5、98.9、65.9、45.1;
C12H15N4OS[M+H]+に対するHRMS計算値:263.0961、実測値:263.0963。
4-(3-フルオロ-5-モルホリノピリジン-2-イル)チアゾール-2-アミン
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)167.7、156.6(d、J=260.6Hz)、147.2(d、J=5.4Hz)、146.4(d、J=7.9Hz)、132.2(d、J=3.6Hz)、130.8(d、J=10.1Hz)、108.8(d、J=23.6Hz)、105.3(d、J=7.1Hz)、65.7、47.2;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-120.88;
C12H14FN4OS[M+H]+に対するHRMS計算値:281.0867、実測値:281.0864。
2-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アセトアミド
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ(ppm)12.59(s、1H)、7.93~7.85(m、2H)、7.69(s、1H)、7.43(dd、J=8.3、7.0Hz、2H)、7.36~7.29(m、1H)、4.06(s、2H);
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、157.3、149.0、134.0、128.7、127.9、125.6、115.1、108.6、25.9;
C12H10N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:244.0539、実測値:244.0538。
2-シアノ-N-(4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.7、159.0、157.1、148.9、127.0、115.2、114.1、106.5、55.1、25.9;
C13H12N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:274.0645、実測値:274.0646。
2-シアノ-N-(4-(ナフタレン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、157.4、148.9、133.1、132.5、131.5、128.3、128.1、127.6、126.5、126.2、124.3、123.9、115.1、109.2、25.9;
C16H12N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:294.0696、実測値:294.0695。
2-シアノ-N-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.5、158.1、148.3、148.0、133.8、128.0、121.8、120.6(q、J=256.2Hz)、115.6、110.1、26.4;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-56.73;
C13H9F3N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:328.0362、実測値:328.0360。
2-シアノ-N-(4-(p-トリル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、157.2、149.1、137.2、131.4、129.3、125.6、115.1、107.7、25.9、20.8;
C13H12N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:258.0696、実測値:258.0696。
N-(4-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)チアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.3、160.7、156.5、115.2、105.1、41.6、36.3、35.8、27.9、25.7;
C18H12N3OS[M-H]-に対するHRMS計算値:318.0707、実測値:3180704。
N-(4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、157.5、147.8、133.2、131.7、127.6、120.9、115.1、109.4、25.9;
C12H7BrN3OS[M-H]-に対するHRMS計算値:321.9478、実測値:321.9479。
2-シアノ-N-(4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.7、156.9、149.1、147.7、146.5、127.3、116.9、115.1、113.1、112.3、106.4、55.6、25.8;
C13H10N3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:288.0448、実測値:288.0447。
2-シアノ-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、160.3、157.1、115.7、106.7、70.6、30.9、26.2;
C9H12N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:226.0645、実測値:226.0646。
N-(4-(3-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.5、158.0、147.7、136.8、131.5、131.0、128.8、125.0、122.7、115.6、110.6、26.4;
C12H7BrN3OS[M-H]-に対するHRMS計算値:321.9478、実測値:321.9478。
N-(4-(2-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
C12H7BrN3OS[M-H]-に対するHRMS計算値:321.9478、実測値:321.9478。
2-シアノ-N-(4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.0、157.6、148.9、147.2、136.3、130.8、124.5、120.2、120.1(q、J=256.4Hz)、117.8、115.1、110.4、25.9;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-56.63;
C13H7F3N3O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:326.0217、実測値:326.0217。
2-シアノ-N-(4-(4-フェノキシフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、157.3、156.6、156.3、148.4、132.8、130.1、127.4、123.7、120.9、118.9、118.6、107.7、25.9;
C18H14N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:336.0801、実測値:336.0801。
N-(4-(ベンゾフラン-2-イル)チアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.1、158.3、154.1、151.5、140.4、128.3、124.8、123.3、121.5、115.1、111.0、110.8、102.6、25.9;
C14H8N3O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:282.0343、実測値:282.0342。
N-(4-アダマンタン-1-イル)チアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.3、160.7、156.5、115.2、105.1、41.6、36.3、35.8、27.9、25.7;
C16H20N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:302.1322、実測値:302.1321。
2-シアノ-N-(5-シクロヘキシル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ159.7、155.7、149.3、141.8、137.6、133.7、130.4、121.5、120.3(q、J=258.0Hz)、112.8、37.2、36.6、26.7、25.8、25.4;
19F NMR(471MHz、CDCl3)δ-57.72;
C19H19F3N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:410.1145、実測値:410.1149。
2-シアノ-N-(4,5-ジフェニルチアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.0、155.3、143.9、134.4、131.6、129.3、128.9、128.4、128.3、128.1、127.8、125.9、115.1、25.9;
C18H12N3OS[M-H]-に対するHRMS計算値:318.0707、実測値:318.0709。
2-シアノ-N-(4-(4-モルホリノフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
工程1:無水CH3CN(3mL)中における4-(4-モルホリノフェニル)チアゾール-2-アミン(72mg、0.276mmol)、Et3N(28mg、38μL、0.276mmol)、および塩化クロロアセチル(47mg、33μL、0.413mmol)から調製した。ワークアップ後、残渣をシリカゲルのパッド(ヘキサン:EtOAc;1:1)に通して迅速に濾過し、オフホワイト固体としての対応するクロロアセトアミド(62mg、0.184mmol)を得て、工程2で使用した。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.7、157.0、150.6、149.2、126.5、125.1、115.2、114.8、105.7、66.0、48.0、25.8;
C16H17N4O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:329.1067、実測値:329.1070。
2-シアノ-N-(4-(3-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.1、157.7、146.8、135.1、131.2、130.1、129.0、118.6、115.1、111.9、110.7、25.9;
C13H9N4OS[M+H]+に対するHRMS計算値:269.0492、実測値:269.0495。
4-(2-(2-シアノアセトアミド)チアゾール-4-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)169.7、161.9、157.4、148.2、135.7、134.8、127.6、125.4、115.1、109.6、34.8、25.9;
C15H13N4O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:313.0765、実測値:313.0766。
2-シアノ-N-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、157.2、150.26、149.04、131.82、125.10、124.89、115.13、107.82、70.52、31.79、25.85;
C15H16N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:302.0958、実測値:302.0960。
2-シアノ-N-(4-(5-シアノチオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
工程1:CH3CN(2mL)中における5-(2-アミノチアゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(230mg、1.11mmol)、塩化クロロアセチル(188mg、133μL、1.67mmol)、およびEt3N(168mg、230μL、1.67mmolmmol)から調製した。ワークアップ後、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc;7:3)によって精製し、白色固体としての対応する2-クロロアセトアミド(314mg、1.11mmol)を得て、工程2で使用した。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.2、158.1、145.5、141.8、140.1、124.2、115.0、114.6、111.1、106.5、25.9;
C11H5N4OS2[M-H]-に対するHRMS計算値:272.991、実測値:272.9906。
2-シアノ-N-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、157.4、143.8、138.1、128.1、125.6、123.9、115.1、106.9、25.8;
C10H8N3OS2[M+H]+に対するHRMS計算値:250.0103、実測値:250.0103。
2-シアノ-N-(4-(3,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.8(dd、J=245.2、13.6Hz)、162.1、157.7、146.6、137.5(d、J=10.2Hz)、115.1、111.3、109.2~107.9(m)、103.1(dd、J=26.3Hz)、25.9;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-109.41;
C12H8F2N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:280.0351、実測値:280.0349。
2-シアノ-N-(4-(ピリダジン-3-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
工程1:CH3CN(3mL)中における4-(ピリダジン-3-イル)チアゾール-2-アミン(64mg、0.363mmol)、Et3N(37mg、51μL、0.363mmol)、および塩化クロロアセチル(43μL、62mg、0.545mmol)から調製した。ワークアップ後、残渣を迅速にシリカゲルのパッドに充填し、EtOAcで溶出することにより、オレンジ色固体としての対応するクロロアセトアミド(50mg、0.196mmol)を得て、工程2で使用した。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.2、158.1、154.6、150.6、146.2、127.8、123.6、115.1、113.7、26.0;
C10H8N5OS[M+H]+に対するHRMS計算値:246.0444、実測値:246.0447。
2-シアノ-N-(4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、161.8(d、J=244.3Hz)、157.4、148.0、130.7、127.7(d、J=8.2Hz)、115.6(d、J=20.9Hz)、115.1、108.3、25.9;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-114.14;
C12H9FN3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:262.0445、実測値:262.0447。
2-シアノ-N-(4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.2、157.9、150.3、146.5、140.7、119.9、115.1、112.8、25.9;
C11H9N4OS[M+H]+に対するHRMS計算値:245.0492、実測値:245.0491。
4-(2-(2-シアノアセトアミド)チアゾール-4-イル)安息香酸メチル
工程1:CH3CN(2+0.5mL)中における4-(2-アミノチアゾール-4-イル)安息香酸メチル(200mg、0.854mmol)、塩化クロロアセチル(130mg、95μL、0.1.18mmol)、およびEt3N(85mg、120μL、0.85mmolmmol)から調製した。ワークアップ後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc;7:3)によって粗混合物を精製することにより、白色固体としての対応するクロロアセトアミド(263mg、0.85mmol)を得て、工程2で使用した
工程2:DMF(1mL)中におけるKCN(55mg、0.85mmol)から調製した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc;7:3)によって精製することにより、オフホワイト固体としての生成物を得た(30mg、12%)。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)165.9、162.0、157.6、147.8、138.3、129.7、128.6、125.8、115.1、111.2、52.1、25.9;
C14H10N3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:300.0448、実測値:300.0443。
2-シアノ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.2、144.3、121.9、115.3、25.8、22.8、22.2;
C10H10N3OS[M-H]-に対するHRMS計算値:220.0623、実測値:220.0624。
2-シアノ-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.5、153.3、144.3、134.6、128.4、127.9、127.3、121.7、115.2、25.8、11.8;
C13H10N3OS[M-H]-に対するHRMS計算値:256.0550、実測値:256.0552。
N-(5-クロロ-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.6、153.5、143.5、132.3、128.5、128.5、127.6、114.9、113.2、25.8;
C12H7ClN3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:276.0004、実測値:276.0005。
N-(5-ブロモ-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)160.2、158.0、146.7、133.0、129.6、129.1、128.9、126.7、112.6、25.0;
C12H9BrN3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:321.9644、実測値:321.9645。
2-シアノ-N-(4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
工程1:CH3CN(1.5mL)中における4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)チアゾール-2-アミン(87mg、0.32mmol)、塩化クロロアセチル(54mg、38μL、0.48mmol)、およびEt3N(50mg、68μL、0.48mmol)から調製した。ワークアップ後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc;7:3)によって粗混合物を精製し、白色固体としての対応するクロロアセトアミドを得て、工程2で使用した。
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)159.6、158.2、149.5、133.9、132.9、126.2、123.7、112.9、109.9、104.6、96.3、26.0、0.1;
C17H18N3OSSi[M+H]+に対するHRMS計算値:340.0934、実測値:340.0928。
2-シアノ-N-(4-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、157.5、148.0、134.3、132.1、125.8、120.9、115.1、109.9、83.3、81.5、25.9;
C14H10N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:268.0539、実測値:268.0537。
2-シアノ-N-(4-(3-シクロプロピル-4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.7、157.6、157.0、149.1、131.3、126.7、123.8、121.8、115.1、110.6、106.4、55.5、25.8、9.2、7.8;
C16H16N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:314.0958、実測値:314.0955。
N-(4-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.4、160.3、156.5、115.2、105.2、34.1、29.7、25.7;
C10H14N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:224.0852、実測値:224.0852。
N-(4-(5-ブロモチオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
C10H7BrN3OS2[M+H]+:に対するHRMS計算値:329.9187、実測値:329.9191。
N-(4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、157.2、150.4、149.0、131.4、125.5、125.4、115.1、107.8、34.3、31.0、25.9;
C16H18N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:300.1165、実測値:300.1168。
2-シアノ-N-(4-(5-メチルチオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
工程1:CH3CN(2.5mL)中における4-(5-メチルチオフェン-2-イル)チアゾール-2-アミン(240mg、1.22mmol)、塩化クロロアセチル(205mg、145μL、1.84mmol)、およびEt3N(186mg、255μL、1.84mmolmmol)から調製した。ワークアップ後、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc;7:3)によって精製し、白色固体としての対応するクロロアセトアミド(331mg)を得て、工程2で使用した。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.3、157.7、144.5、139.6、136.2、126.8、124.3、115.6、106.5、26.3、15.5;
C11H10N3OS2[M+H]+に対するHRMS計算値:264.0260、実測値:264.0256。
2-シアノ-N-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アセトアミド
工程1:CH3CN(1.5mL)中におけるN-メチル-4-フェニルチアゾール-2-アミン(130mg、0.70mmol)、Et3N(70mg、0.1mL、0.70mmol)、および塩化クロロアセチル(120mg、85μL、1.05mmol)から調製した。ワークアップ後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc;7:3)によって粗混合物を精製することにより、白色固体としての対応するクロロアセトアミド(187mg、0.70mmol)を得て、工程2で使用した。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)164.2、158.9、148.0、134.0、128.7、127.8、125.7、115.1、110.1、34.7、26.7;
C13H12N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:258.0696、実測値:258.0700。
2-シアノ-N-(4-(6-メチルピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.5、158.3、157.7、146.9、146.7、133.7、127.6、123.6、115.6、109.7、26.4、24.3;
C12H11N4OS[M+H]+に対するHRMS計算値:259.0648、実測値:259.0644。
2-シアノ-N-(4-フェニル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
工程1:CH3CN(2.5mL)中における4-(4-メチルチオフェン-2-イル)チアゾール-2-アミン(65mg、0.24mmol)、塩化クロロアセチル(40mg、30μL、0.5mmol)およびEt3N(24mg、34μL、0.24mmol)から調製した。ワークアップ後、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc;7:3)によって精製し、白色固体としての対応するクロロアセトアミド(80mg)を得て、工程2で使用した。
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.5、153.9、143.9、134.9、132.7、128.5、128.3、127.7、115.1、67.0、35.4、33.7、25.8;
C17H18N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:328.1114、実測値:328.1109。
2-シアノ-N-(4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.5(d、J=243.0)、162.0、157.4、147.7、136.4(d、J=8.2Hz)、130.8(d、J=8.8Hz)、121.7、115.1、114.6(d、J=21.2Hz)、112.2(d、J=23.4Hz)、110.0、25.9;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-112.94;
C12H9FN3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:262.0445、実測値:262.0444。
2-シアノ-N-(4-フェニル-5-(ピラジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.9、158.4、148.6、148.0、144.9、142.9、142.8、135.1、129.5、129.4、129.3、124.8、115.6、26.5;
C16H12N5OS[M+H]+に対するHRMS計算値:322.0757、実測値:322.0759。
2-シアノ-N-(4-(3-メチルピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、156.3、150.9、150.2、146.6、139.3、130.9、122.7、115.2、114.1、25.9、20.1;
C12H11N4OS[M+H]+に対するHRMS計算値:259.0648、実測値:259.0651。
2-シアノ-N-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)163.1、161.9、157.6、146.2、144.1、136.5、123.9、115.1、110.6、107.8、53.3、25.9;
C12H11N4O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:275.0597、実測値:275.0594。
2-シアノ-N-(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.4、156.5、154.0、150.0、146.9、141.1、128.1、124.1、119.8、115.5、56.1、26.4;
C12H11N4O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:275.0597、実測値:275.0594。
2-シアノ-N-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、157.5、151.8、149.5、149.1、137.3、122.9、119.9、115.1、112.1、25.9;
C11H9N4OS[M+H]+に対するHRMS計算値:245.0492、実測値:245.0497。
2-シアノ-N-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.1、157.8、147.2、139.6、138.5、127.6、126.2、115.1、111.8、43.5、25.9;
C13H12N3O3S2[M+H]+に対するHRMS計算値:322.0315、実測値:322.0318。
2-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)アセトアミド
C12H8N3OS[M-H]-に対するHRMS計算値:242.0394、実測値[M+H]+:242.0395。
N-(4-(4-(tert-ブチル)-2,6-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)160.6、159.2、153.0、147.5、137.6、131.2、125.4、112.8、112.4、34.8、31.4、24.3、20.9、20.8;
C18H22N3SO[M+H]+に対するHRMS計算値:328.1478、実測値:328.1481。
N-(4-(3-(tert-ブチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
調製例155
N-(4-ベンゾイルチアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)186.7、162.5、157.3、148.1、137.1、132.7、129.7、128.3、124.3、115.0、25.9;
C13H10N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:272.0488、実測値:272.0491。
2-シアノ-N-(5-(ピラジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.1、159.4、146.9、144.2、142.5、141.0、137.6、130.0、115.1、26.0;
C10H8N5OS[M+H]+に対するHRMS計算値:246.0444、実測値:246.0442。
2-シアノ-N-(5-(ピラジン-2-イル)-4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)169.6、163.0、158.2、153.3、149.4、148.0、146.3、144.8、144.1、142.9、137.9、124.4、123.9、115.5、26.5;
C15H11N6OS[M+H]+に対するHRMS計算値:323.0710、実測値:323.0707。
2-シアノ-N-(4-(6-モルホリノピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(176MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、158.6、157.2、149.9、149.7、138.5、115.1、111.6、109.7、106.5、66.0、45.0、25.9;
C15H16N5O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:330.1019、実測値:330.1022。
2-シアノ-N-(4-(6-モルホリノピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.2、158.9、157.9、147.5、145.6、135.4、120.6、115.6、107.2、106.6、66.4、45.5、26.4;
C15H16N5O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:330.1019、実測値:330.1017。
2-シアノ-N-(4-(3-フルオロ-5-モルホリノピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、156.9(d、J=260.6Hz)、156.8、147.8(d、J=5.4Hz)、145.7、132.5(d、J=3.9Hz)、129.8(d、J=10.7Hz)、115.1、112.1(d、J=6.4Hz)、108.7(d、J=23.5Hz)、65.6、47.1、25.8;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-121.44;
C15H15FN5O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:348.0925、実測値:348.0926。
N-(4-ベンジルチアゾール-2-イル)-2-シアノアセトアミド
13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.4、157.0、150.4、139.4、128.7、128.2、126.1、115.1、109.0、37.0、25.7;
C13H12N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:258.0696、実測値:258.0696。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.4、159.0、151.7、148.3、145.8、127.1、126.8、125.9、123.1、116.7、116.4、116.1、114.1、106.5、55.1;
C20H14N3O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:392.0711、実測値:392.0712。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ナフタレン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.1、152.0、151.6、149.0、145.8、133.1、132.5、128.3、128.1、127.6、126.5、126.2、125.9、124.3、124.0、123.1、116.5、116.1、109.3;
C23H14N3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:412.0761、実測値:412.0761。
(E)-N-(4-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)チアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.5、151.6、145.9、139.6、139.3、133.2、128.9、127.5、126.9、126.5、126.3、116.8、116.2、116.1、108.6;
C25H16N3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:438.0918、実測値:438.0919。
(E)-N-(4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.5、158.8、149.1、147.1、133.3、131.6、131.4、127.7、124.0、120.9、117.4、109.3、103.0;
C19H14BrN3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:493.8958、実測値:493.8960。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)151.9、151.5、147.7、146.5、145.8、125.8、123.2、117.0、116.5、116.1、113.2、112.2、106.5、55.6;
C20H14N3O5S[M-H]-に対するHRMS計算値:408.0660、実測値:408.0659。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)151.6、151.2、145.7、125.6、123.3、116.5、116.0、70.0、30.2;
C16H14N3O4S[M+H]+に対するHRMS計算値:344.0711、実測値:344.0711。
(E)-2-シアノ-3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-(p-トリル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)197.3、162.4、148.9、137.1、129.2、125.6、125.2、124.2、117.8、107.4、20.7;
C20H12Cl2N3O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:428.0033、実測値:428.0035。
(E)-N-(4-(3-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、158.2、152.2、151.6、147.4、145.8、136.4、130.9、130.4、128.4、125.9、124.6、123.1、122.2、116.5、116.3、116.1、110.2、99.5;
C19H11BrN3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:441.9691、実測値:441.9689。
(E)-N-(4-(2-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、152.1、151.5、145.8、133.4、131.5、129.8、127.7、125.8、123.1、121.2、116.5、116.4、116.1、113.1;
C19H11BrN3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:441.9691、実測値:441.9692。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.0、158.4、152.2、151.6、148.9、147.4、145.8、136.4、130.8、128.7、125.9、124.6、123.1、120.2、120.1(q、J=256.4Hz)、117.9、116.6、116.4、116.9、110.5;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-56.61;
C20H11F3N3O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:446.0428、実測値:446.0428。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(4-フェノキシフェニル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)156.6、156.3、156.0、155.9、151.5、145.8、132.8、130.1、127.4、125.7、123.7、123.1、121.0、119.0、118.8、118.5、116.5、116.9、116.1、115.3、107.8;
C25H16N3O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:454.0867、実測値:454.0868。
(E)-N-(4-(ベンゾフラン-2-イル)チアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.6、154.1、151.6、145.8、140.4、128.4、125.9、124.7、123.3、123.1、121.4、116.6、116.4、116.1、111.0、110.8、102.4;
C21H12N3O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:402.0554、実測値:402.0552。
(E)-N-(4-((1S,3s)-アダマンタン-1-イル)チアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
C23H22N3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:420.1387、実測値:420.1385。
(E)-2-シアノ-N-(5-シクロヘキシル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ151.8、151.5、145.8、142.0、134.4、130.2、125.8、123.1、122.8、122.7、122.7、120.9、120.1(q、J=256.6Hz)117.0、116.5、116.0、36.3、35.7、26.0、25.1;
C26H23F3N3O4S[M+H]+に対するHRMS計算値:530.1356、実測値:530.1350。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4,5-ジフェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)152.0、151.6、145.8、131.6、129.2、128.9、128.5、128.3、128.0、125.9、123.1、116.5、116.1;
C25H16N3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:438.0918、実測値:438.0920。
(E)-2-シアノ-3-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、158.8、152.0、147.8、133.4、131.9、127.5、125.1、122.7、121.3、120.1(q、J=256.2Hz)、109.7、16.6;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-56.68;
C22H17F3N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:460.0937、実測値:460.0940。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(4-モルホリノフェニル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)151.7、126.4、125.5、116.3、115.8、114.5、65.7、47.7;
C23H19N4O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:447.1132、実測値:447.1135。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.9、155.8、152.5、152.1、151.9、147.07~146.64(m)、146.3、135.5(d、J=3.6Hz)、126.4、124.1(q、J=31.8Hz)、123.6、123.3、120.5、117.0、116.6、115.6;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-60.07;
C19H12F3N4O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:433.0577、実測値:433.0578。
(E)-2-シアノ-N-(4-(3-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.3、159.5、152.0、151.6、146.7、145.8、135.2、131.2、130.1、130.1、129.1、125.9、123.1、118.6、116.5、116.5、116.1、111.9、110.7;
C20H13N4O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:389.0703、実測値:389.0704。
(E)-4-(2-(2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド)チアゾール-4-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)169.8、162.1、158.2、152.0、151.6、148.2、145.8、135.6、134.9、127.6、125.9、125.4、123.1、116.5、116.1、109.7、34.7;
C22H19N4O4S[M+H]+に対するHRMS計算値:435.1122、実測値:435.1126。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.2、151.9、151.6、150.3、145.8、131.7、125.8、125.2、124.9、123.1、116.6、116.5、116.1、107.8、70.5、31.8;
C22H20N3O4S[M+H]+に対するHRMS計算値:422.1169、実測値:422.1167。
(E)-2-シアノ-N-(4-(5-シアノチオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.1、158.9、152.4、151.7、145.8、145.7、142.0、140.1、126.0、124.2、123.0、116.6、116.3、116.1、114.6、111.3、106.4、105.1;
C18H9N4O3S2[M-H]-に対するHRMS計算値:393.0122、実測値:393.0121。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.0、152.1、151.6、145.8、138.2、128.0、125.9、125.6、123.9、123.1、116.5、116.4、116.1、107.1、99.7;
C17H10N3O3S2[M-H]-に対するHRMS計算値:368.0169、実測値:368.0169。
(E)-2-シアノ-N-(4-(3,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)163.8(d、J=13.6Hz)、162.1、161.8(d、J=13.6Hz)、158.5、151.9(d、J=71.8Hz)、146.7、145.8、137.6、125.9、123.1、116.5、116.1、111.4、108.8~108.4(m)、103.0(dd、J=25.9Hz);
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-109.5;
C19H12F2N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:400.0562、実測値:400.0559。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリダジン-3-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)150.1、127.6、125.3、123.6、116.0、115.7;
C17H10N5O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:364.0510、実測値:364.0513。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.8、160.8、151.8(d、J=63.6Hz)、145.8、130.6、127.8(d、J=8.2Hz)、125.9、123.1、116.5、116.1、115.6(d、J=20.9Hz)、108.5;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-114.2;
C19H13FN3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:382.0656、実測値:382.0656。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.2、158.9、152.3、151.6、150.3、146.5、145.8、140.8、126.0、123.1、120.0、116.6、116.4、116.1、112.9、99.6;
C18H11N4O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:363.0557、実測値:363.0558。
(E)-4-(2-(2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド)チアゾール-4-イル)安息香酸メチル
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)170.3、165.9、161.9、158.4、152.1、151.6、147.9、145.8、138.4、129.7、128.6、125.9、125.8、123.1、116.5、116.3、116.1、111.3、52.1;
C21H16N3O5S[M+H]+に対するHRMS計算値:422.0805、実測値:422.0803。
(E/Z)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-フェニル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)163.9、163.8、161.8、161.6、157.4、157.2、149.2、149.2、148.8、148.6、145.1、138.6、138.0、134.0、133.9、130.5、130.4、129.8、129.7、128.7、128.6、128.5、128.2、127.9、125.7、122.5、122.0、117.4、117.3、117.1、115.4、115.3、108.9、108.9、102.7、102.7;
C25H18N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:440.1063、実測値:440.1061。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)151.1、150.8、145.7、125.3、123.6、117.5、116.4、116.0、23.6、22.5、22.2、21.8;
C17H14N3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:340.0761、実測値:340.0760。
(E)-2-シアノ-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.5、148.7、135.1、134.0、128.7、127.9、125.7、117.3、114.1、108.4;
C19H10Br2N3O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:503.8846、実測値:503.8846。
(E)-2-シアノ-3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)151.6、149.1、131.4、128.7、127.9、125.7、123.9、108.4;
C19H10Cl2N3O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:413.9876、実測値:413.9880。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)151.8、151.3、145.8、128.4、128.1、127.5、125.7、123.2、116.5、116.0、11.8;
C20H14N3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:376.0761、実測値:376.0760。
(E)-N-(5-クロロ-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.0、152.5、151.8、145.8、132.3、128.5、127.7、126.1、123.0、116.6、116.2、116.1;
C19H11ClN3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:396.0215、実測値:396.0213。
(E)-N-(5-ブロモ-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.5、152.5、151.8、145.8、133.0、128.5、128.4、128.0、126.1、123.1、116.6、116.1;
C19H12BrN3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:439.9710、実測値:439.9709。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、158.4、152.0、151.6、148.1、145.8、134.4、132.1、125.9、125.8、123.1、120.9、116.5、116.1、110.0、83.4、81.5;
C21H14N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:388.0750、実測値:388.0752。
(E)-2-シアノ-N-(4-(3-シクロプロピル-4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.1、157.7、151.9、151.4、145.8、131.4、126.5、125.8、123.9、123.2、122.0、116.5、116.0、110.6、55.5、9.2、7.9;
C23H20N3O4S[M+H]+に対するHRMS計算値:434.1169、実測値:434.1172。
(E)-N-(4-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)151.4、145.8、125.7、123.2、117.1、116.3、116.0、104.6、33.7、29.4;
C17H16N3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:342.0918、実測値:342.0919。
(E)-2-シアノ-3-(5,6-ジヒドロキシピリジン-3-イル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
CH2Cl2(3mL)およびMeOH(2mL)中における2-シアノ-N-(4-(6-メトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド(80mg、0.3mmol)、5,6-ジヒドロキシニコチンアルデヒド(10mg、0.072mmol)、およびピペリジン(8μL、0.083mmol)から、(E)-2-シアノ-3-(5,6-ジヒドロキシピリジン-3-イル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミドを一般的手順D2にしたがい調製した;55℃での反応時間は5時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー(H2O:MeOH:AcOH;60:40:0.05~10:90:0.05)によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た(2mg、8%)。
C18H11N4O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:363.0557、実測値:363.0557。
(E)-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)157.6、150.6、132.4、131.5、128.7、128.0、125.7、123.8、120.7、117.2、108.8;
C19H11ClN3O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:380.0266、実測値:380.0266。
(E)-3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-2-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)158.6、150.4、135.6、132.0、128.7、128.0、125.7、124.2、116.9、110.1、108.8;
C19H11BrN3O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:423.9761、実測値:423.9769。
(E)-2-シアノ-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.6、151.8、151.2、149.9、149.5(d、J=6.4Hz)、139.8(d、J=14.4Hz)、136.4、133.7、128.7、128.0、125.7、121.7(d、J=9.5Hz)、116.3、111.7(d、J=20.1Hz)、110.4、108.7、56.3;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-134.29;
C20H13FN3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:394.0667、実測値:394.0666。
(E)-4-(2-シアノ-3-オキソ-3-((4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)安息香酸
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)169.1、167.9、164.4、148.2、145.7、138.4、136.1、135.0、129.4、129.0、128.7、128.3、126.6、125.6、125.5、118.4、114.5、106.5;
C20H12N3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:374.0605、実測値:374.0606。
(E)-2-シアノ-3-(1H-インダゾール-6-イル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.3、152.8、149.4、139.6、133.9、129.2、128.8、128.0、125.7、124.9、121.5、121.5、116.0、113.4、108.9;
C20H12N5OS[M-H]-に対するHRMS計算値:370.0768、実測値:370.0767。
(E)-2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.6、159.6、143.8、135.0、129.0、128.8、128.1、125.8、125.2、125.2、120.0、119.9、116.5、116.3、115.2、108.9;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-111.17;
C19H13FN3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:350.0758、実測値:350.0759。
3-(3-アセトアミドフェニル)-2-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)168.7、161.1、152.0、147.2、140.0、133.4、132.1、129.6、128.7、128.0、125.7、124.5、123.2、120.7、115.4、108.8、24.0;
C21H17N4O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:389.1067、実測値:389.1069。
(E)-2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.0、159.0、150.1、148.3、137.5、135.4、133.8、129.8、128.7、128.0、125.7、121.9、120.0、116.3、108.7;
C19H11N4O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:391.0506、実測値:391.0505。
(E)-2-シアノ-3-(4-ニトロフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)160.8、149.6、149.0、137.8、131.1、130.6、128.8、128.1、125.8、124.2、115.1、108.9;
C19H13N4O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:377.0703、実測値:377.0701。
(E)-3-(2-シアノ-3-オキソ-3-((4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)安息香酸
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)166.4、151.1、134.1、133.0、132.1、131.8、130.8、129.8、128.8、128.0、125.7、115.4、108.9;
C20H12N3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:374.0605、実測値:374.0604。
(E)-2-シアノ-3-(6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.2、159.4、151.6、148.7、137.1、134.0、133.7、132.1、128.9、128.7、128.7、128.1、127.9、127.2、125.7、123.2、117.0、116.6、108.6;
C25H18N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:424.1114、実測値:424.1112。
(E)-2-シアノ-3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)152.8(d、J=7.6Hz)、150.9(d、J=7.5Hz)、149.9、138.8、128.8、128.0、125.7、121.5、115.8、115.2~113.3(m)、108.8;
C19H10F2N3O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:382.0467、実測値:382.0469。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.7、153.2(d、J=12.4Hz)、151.2(d、J=12.8Hz)、151.0(d、J=13.5Hz)、150.2、149.0(d、J=13.4Hz)、134.1、129.9(dd、J=3.8Hz)、129.3、128.7(dd、J=7.4、3.4Hz)、128.6、126.3、119.3(dd、J=17.7、15.8Hz)、116.0、109.4;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-136.40、-136.45;
C19H10F2N3OS[M-H]-に対するHRMS計算値:366.0518、実測値:366.0520。
(E)-および(Z)-2-シアノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
C16H10N5OS[M-H]-に対するHRMS計算値:320.0612、実測値:320.0614。
(E)-2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)160.0、156.9、155.6、149.4、144.1、143.4、142.1、134.0、128.7、127.9、125.8、124.3、120.4、120.3、119.2、117.8、108.9;
C19H14N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:364.0750、実測値:364.0748。
(E)-2-シアノ-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.7、155.2、152.7、134.6、134.1、130.4、128.7、127.9、127.0、125.7、124.1、116.5、109.0、108.8;
C20H12N5O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:386.0717、実測値:386.0716。
(E)-2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、160.8、151.9、141.9、134.2、133.9、131.1、128.7、127.9、125.7、125.2、122.6、115.4、108.7、15.9;
C20H14N3O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:360.0812、実測値:360.0812。
(E)-2-シアノ-3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)163.4、160.4、157.0、156.0、155.7、149.2、143.4、134.0、132.1、128.7、127.8、125.7、113.2、113.1、110.7、108.7、101.4;
C19H14N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:364.0750、実測値:364.0757。
(E)-N-(4-(5-ブロモチオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)152.2、151.6、145.8、131.4、125.9、124.3、123.0、116.6、116.4、116.0、110.9、107.7;
C17H11BrN3O3S2[M+H]+に対するHRMS計算値:449.9399、実測値:449.9401。
(E)-2-シアノ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)164.8、150.3、143.1、131.5、128.7、126.6、126.5、125.7、116.9、116.5、116.2、108.44、66.6;
C21H15N4O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:403.0859、実測値:403.0863。
(E)-2-シアノ-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、159.2、158.3、153.0、147.8、139.0、133.4、128.7、127.5、122.9、121.3、120.1(q、J=256.3Hz)、116.5、109.7、100.2、34.7、29.9;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-56.68;
C28H29F3N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:544.1876、実測値:544.1876。
(E)-3-(4-アセトアミド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-2-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)168.4、159.0、157.0、154.6、150.8、144.2、135.6、134.3、129.1、129.0、128.5、126.7、126.3、119.7、117.3、116.8、108.9、26.0、25.2、18.4、-4.2;
C27H31N4O3SSi[M+H]+に対するHRMS計算値:519.1881、実測値:519.1880。
(E)-3-(4-アセトアミド-3-ヒドロキシフェニル)-2-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)169.4、161.6、151.6、149.3、146.9、134.1、131.9、128.7、127.9、126.8、125.7、124.4、120.5、115.1、108.8、24.0;
C21H17N4O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:405.1016、実測値:405.1020。
(E)-N-(4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ153.4、150.6、149.2、130.8、125.5、122.7、116.0、34.3、31.0;
C23H20Cl2N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:472.0648、実測値:472.0646。
(E)-2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、149.4、143.5、134.2、130.3、128.7、127.9、125.8、121.6、117.8、116.6、113.8、108.8、19.7;
C20H16N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:362.0958、実測値:362.0955。
(E)-2-シアノ-3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)164.9、163.4(d、J=256.1Hz)、143.5、130.4、129.3、128.5、126.3、116.7、113.7、111.2(d、J=10.9Hz)、109.3、103.7(d、J=23.6Hz);
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-109.0;
C19H13FN3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:366.0707、実測値:366.0704。
(E)-2-シアノ-3-(4-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.6、158.7、158.1、149.3、148.8、134.2、133.4、130.1、128.7、128.1、127.9、125.8、125.7、124.4、123.7、122.8、119.1、116.6、108.7、108.2;
C23H16N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:398.0958、実測値:398.0956。
2-シアノ-3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)プロパンアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)170.3、160.1、150.7、136.0、130.2(q、J=3.8Hz)、128.7、128.0、125.7、123.4(q、J=272.3Hz)、122.2、118.1、116.3(q、J=30.3Hz)、116.1、108.7;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-61.76;
C20H13F3N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:416.0675、実測値:416.0678。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(5-メチルチオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.1、158.4、151.9、151.6、145.8、144.0、138.9、135.9、126.3、125.8、123.8、123.1、116.6、116.5、116.1、106.2、15.0;
C18H14N3O3S2[M+H]+に対するHRMS計算値:384.0471、実測値:384.0469。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)164.2、159.7、153.3、151.3、148.6、145.7、134.1、128.7、127.9、125.7、125.5、123.4、116.3、116.2、115.9、110.4、99.0、38.1;
C20H16N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:378.0907、実測値:378.0910。
(E)-2-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)160.7、150.5、149.2、133.6、132.7(q、J=4.7Hz)、132.6、130.6、129.9(q、J=32.7Hz)、128.8、128.0、126.5(q、J=4.7Hz)、125.8、123.7(q、J=273.2Hz)、115.2;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-61.53;
C20H13F3N3OS[M+H]+に対するHRMS計算値:400.0726、実測値:400.0722。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(6-メチルピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)157.2、152.2、151.6、146.2、145.8、136.1、133.3、127.0、125.9、123.1、123.1、116.6、116.4、116.1、109.3、99.8、23.7;
C19H15N4O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:379.0859、実測値:379.0854。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-フェニル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)151.9、145.8、144.0、134.7、128.5、127.7、125.7、123.1、116.5、116.0、67.0、35.4、33.7;
C24H22N3O4S[M+H]+に対するHRMS計算値:448.1326、実測値:448.1321。
(E)-3-(3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-2-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、159.2、152.4、149.1、137.3、134.1、132.4、128.7、128.2、127.9、125.7、122.6、116.6、108.7、34.8、29.3、17.1;
C24H24N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:418.1584、実測値:418.1585。
(E)-3-(3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシフェニル)-2-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、161.4、158.1、152.4、149.1、136.4、134.2、131.2、130.4、128.7、127.9、125.7、122.4、117.1、116.6、108.7、34.7、29.0;
C23H22N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:404.1427、実測値:404.1429。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)163.0、162.57(d、J=243.4Hz)、150.9、147.3、146.1、137.0(d、J=8.1Hz)、130.6(d、J=9.1Hz)、121.7、117.4、116.2、114.2(d、J=20.9Hz)、112.2(d、J=22.7Hz)、109.5;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-113.1;
C19H13FN3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:382.0656、実測値:382.0653。
(E)-2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、158.0、156.4、152.6、149.1、135.8、134.2、128.7、127.9、127.3、125.7、123.2、116.7、108.6、26.1、22.7;
C25H26N3O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:432.1740、実測値:432.1739。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-フェニル-5-(ピラジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.2、152.3、151.6、147.6、145.8、144.4、142.3、142.2、134.6、131.7、128.9、126.0、123.1、116.5、116.1;
C23H16N5O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:442.0968、実測値:442.0967。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3-メチルピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.7、151.9、151.6、150.8、146.6、145.8、139.2、131.1、125.9、123.1、122.8、116.7、116.4、116.0、113.8、20.0;
C19H15N4O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:379.0859、実測値:379.0865。
(E)-2-シアノ-3-(2,6-ジ-tert-ブチルピリジン-4-イル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ(ppm)170.0、157.8、156.8、155.0、150.8、138.3、134.0、129.0、128.5、126.3、115.6、109.1、106.1、38.2、30.2;
C26H29N4OS[M+H]+に対するHRMS計算値:445.2057、実測値:445.2060。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)163.1、162.3、159.5、151.8、151.7、145.8、144.2、136.6、125.9、123.9、123.1、116.6、116.4、116.1、110.5、107.8、53.3;
C19H15N4O4S[M+H]+に対するHRMS計算値:395.0809、実測値:395.0810。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)164.5、160.3、153.4、151.6、151.4、145.8、140.5、139.4、125.7、123.9、123.3、119.3、117.0、116.4、116.0、114.2、55.7;
C19H15N4O4S[M+H]+に対するHRMS計算値:395.0809、実測値:395.0807。
(E)-2-シアノ-3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.2、159.0、158.3、151.7、149.5、149.2、137.3、136.0、131.2、126.3、123.5、122.9、120.0、116.9、112.2;
C18H11Cl2N4O2S[M+H]+に対するHRMS計算値:416.9974、実測値:416.9970。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.6、160.2、151.6、151.5、147.1、145.8、139.4、138.9、133.1、127.6、126.2、125.8、123.1、116.8、116.3、116.0、111.7、43.6;
C20H16N3O5S2[M+H]+に対するHRMS計算値:442.0526、実測値:442.0528。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、アセトン-d6)δ(ppm)153.4、151.9、146.6、132.8、130.19、128.8、127.7、126.9、125.4、117.4、117.2、116.9、79.7、79.1、78.9;
C19H14N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:364.0750、実測値[M+H]+:364.0752。
(E)-N-(4-(4-(tert-ブチル)-2,6-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、アセトン-d6)δ(ppm)163.3、153.2、151.9、151.8、146.5、137.8、132.7、127.6、125.5、125.4、117.5、117.2、116.8、112.0、102.3、79.39、79.1、35.1、31.7、20.9;
C25H26N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:448.1689、実測値:448.1691。
(E)-N-(4-(3-(tert-ブチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、アセトン-d6)δ(ppm)172.1、162.1、159.1、153.7、152.41、152.1、151.0、146.6、135.1、129.4、129.2、127.9、126.2、125.9、125.3、124.2、124.0、117.2、116.9、109.1、101.2、31.8、30.9;
C23H22N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:420.1376、実測値:420.1379。
(E)-2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.0、158.8、152.0、151.8、149.5、137.3、131.9、125.1、122.9、122.7、120.0、116.5、112.3、100.0、16.6;
C20H15N4O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:375.0921、実測値:375.0918。
(E)-2-シアノ-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.5、158.8、154.9、150.3、149.2、148.2、139.0、134.5、125.6、123.5、120.7、115.6、113.8、112.0、103.9;
C18H9Br2N4O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:502.8818、実測値:502.8814。
(E)-2-シアノ-N-(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)164.3、156.2(d、J=261.6Hz)、148.3、145.1(d、J=5.1Hz)、144.5、141.2、131.2、125.0、124.4(d、J=20.0Hz)、123.8(d、J=3.9Hz)、122.7、118.5、114.0、16.6;
C20H14FN4O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:393.0827、実測値:393.0823。
(E)-2-シアノ-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)166.6、163.4、158.5、156.4(d、J=261.7Hz)、148.4、145.3(d、J=5.1Hz)、140.3、135.6、124.6(d、J=14.0Hz)、124.5、118.6、115.8、115.2(d、J=8.2Hz)、113.8;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-121.0;
C18H8Br2FN4O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:520.8724、実測値:520.8723。
(E)-2-シアノ-3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)156.5(d、J=262.2Hz)、154.2、149.3、145.4(d、J=5.3Hz)、130.8、124.8、124.7(d、J=19.5Hz)、122.7;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-121.1;
C18H8Cl2FN4O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:432.9735、実測値:432.9733。
(E)-5-(2-シアノ-3-オキソ-3-((4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-2-ヒドロキシ安息香酸メチル
1H NMR(701MHz、DMSO-d6)δ(ppm)12.74(s、1H)、11.20(s、1H)、8.51(s、1H)、8.48(d、J=2.4Hz、1H)、8.20(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.94(d、J=7.6Hz、2H)、7.70(s、1H)、7.45(t、J=7.7Hz、2H)、7.35(t、J=7.3Hz、1H)、7.22(d、J=8.7Hz、1H)、3.92(s、3H);
13C NMR(176MHz、DMSO-d6)δ(ppm)167.5、162.8、150.7、136.3、134.5、128.8、127.9、125.7、122.9、118.8、115.1、108.8、52.7;
C21H14N3O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:404.0711、実測値:404.0711。
(E)-5-(2-シアノ-3-オキソ-3-((4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-2-ヒドロキシ安息香酸
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ(ppm)12.75(s、1H)、8.57(d、J=2.5Hz、1H)、8.50(s、1H)、8.18(dd、J=8.8、2.5Hz、1H)、7.94(d、J=7.1Hz、2H)、7.70(s、1H)、7.45(t、J=7.6Hz、2H)、7.35(t、J=7.4Hz、1H)、7.19(d、J=8.7Hz、1H);
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)170.8、164.7、150.9、136.9、134.2、128.8、128.0、125.7、122.7、118.6、116.0、114.4、108.8;
C20H12N3O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:390.0554、実測値:390.0554。
(E)-5-(2-シアノ-3-オキソ-3-((4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-2-ヒドロキシベンズアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)169.9、163.9、161.3、151.4、149.3、134.2、134.1、128.7、128.0、125.7、122.5、118.6、116.4、116.0、108.8;
C20H13N4O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:389.0714、実測値:389.0715。
(E)-3-(2-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-2-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.2、161.2、134.2、131.3、128.7、128.0、127.7、125.8、122.1、120.2、115.7、108.9、105.1;
C19H11BrN3O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:423.9761、実測値:423.9764。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.5、150.3、148.3、146.4、137.2、133.8、128.8、128.0、125.7、121.6、120.1、117.9、115.7、108.8、103.3;
C19H11N4O5S[M-H]-に対するHRMS計算値:407.0456、実測値:407.0456。
(E)-4-(2-シアノ-3-オキソ-3-((4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-2-ヒドロキシ安息香酸メチル
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)167.8、160.8、159.1、150.5、137.4、133.8、130.9、128.8、128.0、125.7、120.6、118.4、117.1、115.2、108.9、52.6;
C21H16N3O4S[M+H]+に対するHRMS計算値:406.0856、実測値:406.0859。
(E)-4-(2-シアノ-3-オキソ-3-((4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-2-ヒドロキシ安息香酸
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)170.7、160.6、150.6、137.6、133.5、131.1、128.8、128.0、125.8、120.5、118.1、116.6、115.3、108.9;
C20H12N3O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:390.0554、実測値:390.0556。
(E)-2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.9、159.3、152.1、149.1、134.1、131.3、130.9、130.1、128.7、127.9、125.7、122.6、116.5、115.4、108.6、57.6;
C20H16N3O3S[M+H]+に対するHRMS計算値:378.0907、実測値:378.0910。
(E)-N-(4-ベンゾイルチアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)191.0、186.9、162.5、158.3、152.4、151.7、148.1、145.8、137.3、132.7、129.7、128.4、126.0、124.6、123.0、116.6、116.3、116.1;
C20H12N3O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:390.0554、実測値:390.0553。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(5-(ピラジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)151.8、151.3、146.9、145.8、144.1、142.4、141.0、127.8、125.8、123.3、117.0、116.4、116.0;
C17H10N5O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:364.0510、実測値:364.0507。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(5-(ピラジン-2-イル)-4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(176MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.2、158.5、152.9、152.5、151.7、148.9、147.6、146.0、145.8、144.2、143.7、142.3、137.4、126.9、126.1、124.0、123.6、123.1、116.6、116.3、116.1;
C22H13N6O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:441.0775、実測値:441.0777。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(6-モルホリノピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ(ppm)8.30(s、1H)、7.79(s、1H)、7.65(dd、J=8.5、7.4Hz、1H)、7.61(d、J=2.2Hz、1H)、7.38(dd、J=8.4、2.3Hz、1H)、7.34(d、J=7.3Hz、1H)、6.93(d、J=8.3Hz、1H)、6.80(d、J=8.5Hz、1H)、3.76~3.70(m、4H)、3.57~3.52(m、4H);
13C NMR(126MHz、アセトン-d6)δ(ppm)162.1、158.6、151.9、151.6、150.0、145.8、138.5、125.9、123.1、116.5、116.1、111.6、109.7、106.4、66.0、45.0;
C22H20N5O4S[M+H]+に対するHRMS計算値:450.1231、実測値:450.1235。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(6-モルホリノピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.1、158.4、152.0、151.5、145.8、145.1、135.0、125.8、123.1、116.5、116.0、106.7、65.9、45.0;
C22H18N5O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:448.1085、実測値:448.1089。
(E)-3-(3-ブロモ-4,5-ジヒドロキシフェニル)-2-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)162.3、158.8、150.4、148.5、146.8、133.9、129.4、128.7、127.9、125.7、116.8、113.4、110.0、108.5;
C19H11BrN3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:439.9710、実測値:439.9706。
(E)-2-シアノ-3-(3-フルオロ-4,5-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.5、158.0、151.2、151.2(d、J=239.4Hz)、149.3、147.7(d、J=6.3Hz)、139.0(d、J=14.3Hz)、134.1、128.7、127.9、125.7、121.7(d、J=9.1Hz)、116.0、113.5、108.8、101.8;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-134.3;
C19H11FN3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:380.0511、実測値:380.0509。
(E)-2-シアノ-3-(3-シアノ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.8、154.6、152.1、150.4、148.2、133.6、128.7、128.0、125.7、115.8、115.8、108.7、99.9、56.2;
C21H13N4O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:401.0714、実測値:401.0711。
(E)-2-シアノ-3-(3-シアノ-4,5-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)161.6、154.6、150.4、146.6、133.8、128.7、128.5、128.0、125.7、118.1、116.1、108.7、99.8;
C20H11N4O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:387.0557、実測値:387.0556。
(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3-フルオロ-5-モルホリノピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)157.1(d、J=260.5Hz)、151.7(d、J=63.2Hz)、147.8、145.8、132.3、125.8、123.2、116.5、116.1、108.6(d、J=23.4Hz)、65.7、47.1;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-121.43;
C22H17FN5O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:466.0991、実測値:466.0991。
(E)-2-シアノ-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-(3-フルオロ-5-モルホリノピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)157.1(d、J=260.0Hz)、148.5、147.7(d、J=5.6Hz)、135.1、132.3(d、J=3.4Hz)、117.5、114.3、111.7、108.6(d、J=23.4Hz)、65.7、47.1;
19F NMR(471MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-121.42;
C22H15Br2FN5O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:605.9252、実測値:605.9258。
(E)-3-(3-ブロモ-4,5-ジヒドロキシフェニル)-2-シアノ-N-(4-(3-フルオロ-5-モルホリノピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)157.1(d、J=259.9Hz)、150.6、148.1(d、J=76.3Hz)、147.8、146.4、132.3、127.9、123.8、116.1、114.9、109.7、108.6(d、J=23.4Hz)、65.7、47.0;
19F NMR(282MHz、DMSO-d6)δ(ppm)-121.40;
C22H16BrFN5O4S[M-H]-に対するHRMS計算値:544.0096、実測値:544.0091。
(E)-N-(4-ベンジルチアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)151.5、145.8、138.9、128.7、128.3、126.3、125.7、123.2、116.4、116.0、108.5;
C20H14N3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:376.0761、実測値:376.0761。
(E)-N-(4-ベンジルチアゾール-2-イル)-3-(3-ブロモ-4,5-ジヒドロキシフェニル)-2-シアノアクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)150.0、146.6、138.8、128.7、128.3、126.2、117.0、113.8、109.8、108.4、35.8;
C20H13BrN3O3S[M-H]-に対するHRMS計算値:453.9866、実測値:453.9864。
(E)-N-(4-ベンジルチアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)152.9、148.5、138.2、135.5、130.6、128.7、128.4、126.4、122.6、108.6、35.3;
C20H12Cl2N3O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:428.0033、実測値:428.0033。
(E)-N-(4-ベンジルチアゾール-2-イル)-2-シアノ-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)アクリルアミド
13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ(ppm)148.2、134.4、128.7、128.4、126.4、112.2;
C20H12Br2N3O2S[M-H]-に対するHRMS計算値:515.9022、実測値:515.9022。
HTSアッセイ
DNA基質調製
DNA基質は50mM Tris(pH7.5)、100mM NaClおよび8mM MgCl2を含む緩衝液中で、6μMの最終濃度に達するように、以下に列挙されるオリゴヌクレオチドを1:1の比率で混合することによって調製される。
オリゴ1: 5’CY5-CTAAGTTCGTCAGGATTCCAGC
オリゴ2: 5’CTCTATCACTGTTACAATGCTGGAATCCTGACGAACTTAG-BBQ[650]
この基質は5’オーバーハングであり、これはMRE11の好ましい基質である。CY5蛍光標識はクエンチャーBBQ[650]によってクエンチされ、したがって、それは蛍光を示さないか、または非常に低い蛍光を示す。蛍光は、2つの標識の分離が起こる場合、MRE11による基質切断の際に増加する。
アッセイの条件は以下の通りである:
マイクロプレートタイプ:1536 Well Black Round Bottom Polystyrene Not Treated(Corningカタログ番号3936)
全反応容量:5μL
反応中のMRE11濃度:18nM
反応中のDNA基質濃度:40nM
試験した化合物数:257
試験した阻害剤濃度範囲:7nM~50μM
マルチプリケート(Multiplicates):3
濃度点(concentration points):13
希釈工程:2.1
各プレートは、化合物が添加されていない一連の高シグナルおよび低シグナル対照ウェルを含む:
高シグナル:MRE11+DNA基質
低シグナル:DNA基質のみ
これらは、データ評価中に使用される。
1)化合物単独によるDNAの巻き戻しが起こるかどうかをチェックするため。
DNA基質[CY5+BBQ(650)]を、タンパク質が存在しない条件下で化合物と混合する。これは、25μM阻害剤濃度での単一測定として行われる。
2)化合物がCY5をクエンチできるかどうかをチェックするため。
CY5一本鎖オリゴを、タンパク質が存在しない条件下で化合物と混合する。これは、25μM阻害剤濃度での単一測定として行われる。
1)マスターミックス50mLを調製する:
16.7mL 5×反応緩衝液(150mM Bis Tris pH 7;5mM DTT)
1042μL 400mM MnCl2
32.3mL H2O
2)MultiDrop(Thermo Scientific)を使用して、ウェルあたり3μLのマスターミックスでプレートを満たす
3)非接触エコーディスペンサー(Labcyte)によるロボットステーションでのプレートへの化合物の移動
4)EnVisionリーダー(PerkinElmer)による自己蛍光の測定
5)T+50バッファ(25mM Tris-HCl pH7.5、50mM KCl 8.7%グリセロール、0.5mM EDTA)中の20mLの90nM MRE11を調製する
6)MultiDropを使用して、1μLの90nM MRE11を対応するウェルに添加する
7)室温で30分間のプレインキュベーション
8)5’オーバーハングDNA基質の200nM溶液20mLを調製する:
480μL 6μM DNA+19.52mL H2O
9)一本鎖DNA(オリゴ1)の200nM溶液4mLを調製する:
8μL 100μM DNA+4mL H2O
10)各200nM DNA溶液を1μL、MultiDropを有する対応するウェルに添加する
11)45分毎のEnVisionリーダーによる蛍光測定
蛍光測定: CY5 λex/em=620/665nm
分析
DNAの添加により反応を開始し、15分間の遅延を含めて、その時点から反応時間を計数する。10時点を測定する:
DR-GFP U2OS細胞(Methods in Molecular Biology 2012, 920, 379.)を、2.5μgのI-SceI発現pCAGGSベクターを用いてトランスフェクトし、25μM濃度の阻害剤で処理した。トランスフェクションの72時間後、細胞をトリプシン処理し、PBS中の3%BSAに再懸濁した。GFP蛍光検出を、BD FACSVerseフローサイトメーターを使用して実施し、データをFlowJoソフトウェアで分析した。
U2OS細胞をMRE11阻害剤で1時間前処理し、続いて1uMカンプトテシンを1時間添加した。細胞をSDS-PAGEローディングバッファー中で溶解し、超音波処理し、70℃で10分間煮沸した。等量のタンパク質(50~100μg)を、トリスグリシンゲル電気泳動を用いて分析した。Multi Gaugeソフトウェアを用いて発現レベルを定量し、ローディングコントロールと比較して表現した。リン酸化RPA32 S4/S8(A300-245A,Bethyl Laboratories)1:1000希釈を使用した。
表1は、インビトロHTSヌクレアーゼアッセイ(IC50)、HRアッセイ(25μMでのHRの阻害)およびRPAアッセイ([10μM]または[25μM]でのRPAリン酸化の阻害の%(阻害剤の濃度))において試験された、示された化合物の阻害活性を要約する。
A:IC50<2μM
B:2μM<IC50<10μM
C:10μM<IC50<90μM
HRアッセイ:25μMでのHRの阻害
A:HR阻害>75%
B:75%>HR阻害>50%
C:50%>HR阻害
Claims (13)
- 一般式(1)の化合物
またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む、癌、早期老化または神経系疾患の治療方法に使用するための薬学的組成物。
(式中、R1は、アリール;ヘテロアリールからなる群から選択され;
ここで、アリール、ヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同一もしくは異なってもよい1つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく、各々の部分はF、Cl、Br、I、OH、CN、N3、=O、O(C1~C6-アルキル)、=S、SH、S(C1~C6-アルキル)、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、C2F5、OCF3、OC2F5、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル) 2 、=N-OH、=N-O(C1~C6-アルキル)、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、(C1~C6-アルキル)-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-(SO)2-、(C1~C6-アルキル)2N-(SO)2-、(C1~C6-アルキル)-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-OCO-NH-、(C1~C6-アルキル)-OCO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-CO-NH-CO-、(C1~C6-アルキル)-CO-N(C1~C6-アルキル)-CO-、NH2-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)-NH-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)2N-CO-NH-、NH2-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)2N-CO-N(C1~C6-アルキル)-、NH2-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)-NH-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)2N-S(O)2-NH-、NH2-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)2N-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、C1~C6-アルキル、O-C1~C6-アルキル、O-フェニル、フェニルからなる群から独立して選択され;
ここで、これらの部分におけるC1~C6-アルキル、O-フェニル、フェニルは任意にさらにCl、Br、I、C1~C6-アルキル、OH、O-C1~C6-アルキル、SH、SCH3、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、OCF3、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル) 2 、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、NHC(O)C1~C6-アルキル、またはNHC(O)NH2から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R2は、C6~C12アリールおよび5~12個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、F、Cl、Br、OH、C1~C4の直鎖または分枝鎖のアルキル、C3~C5シクロアルキル、O(C1~C4アルキル)、フェニル、O-フェニル、NH2、N(C1~C4アルキル)2、NO2、NHCO(C1~C4アルキル)、CF3、OCF3、CN、S(O)2C1~C6-アルキル、SO2NH(C1~C6-アルキル)、SO2N(C1~C6-アルキル)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく;
R 6 は、H;ヘテロシクリル;シクロアルキル;ヘテロアリール;アリール;ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、の各々は、非置換であるか、またはF、Cl、Br、C1~C6-アルキル、OH、O-C1~C6-アルキル、SH、SCH3、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、OCF3、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル) 2 、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、NHC(O)C1~C6-アルキル、またはNHC(O)NH2からなる群から独立して選択される同一もしくは異なってもよい1つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく;
R3は、H;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;シクロアルキル;アルキル;およびハロゲンからなる群から選択され;
ここで、アリール、シクロアルキル、アルキル、またはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同一もしくは異なってもよい1つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく、各々の部分はF、Cl、Br、I、OH、CN、N3、=O、O(C1~C6-アルキル)、=S、SH、S(C1~C6-アルキル)、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、C2F5、OCF3、OC2F5、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル) 2 、=N-OH、=N-O(C1~C6-アルキル)、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、(C1~C6-アルキル)-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-(SO)2-、(C1~C6-アルキル)2N-(SO)2-、(C1~C6-アルキル)-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-OCO-NH-、(C1~C6-アルキル)-OCO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-CO-NH-CO-、(C1~C6-アルキル)-CO-N(C1~C6-アルキル)-CO-、NH2-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)-NH-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)2N-CO-NH-、NH2-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)2N-CO-N(C1~C6-アルキル)-、NH2-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)-NH-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)2N-S(O)2-NH-、NH2-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)2N-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、C1~C6-アルキル、O-C1~C6-アルキル、O-フェニル、フェニルからなる群から独立して選択され;
ここで、これらの部分におけるC1~C6-アルキル、O-フェニル、フェニルは任意にさらにF、Cl、Br、C1~C6-アルキル、OH、O-C1~C6-アルキル、SH、SCH3、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、OCF3、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル) 2 、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、NHC(O)C1~C6-アルキル、またはNHC(O)NH2から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R4は、HおよびC1~C6-アルキルからなる群から選択され;
R5は、Hおよびアリールからなる群から選択される) - 前記癌、早期老化または神経系疾患が、ゲノム不安定性関連癌、ゲノム不安定性関連早期老化および/またはゲノム不安定性関連神経系疾患である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- R1は、C6~C12アリールおよび5~12個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式であり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、1~3個のOH基で置換され、アリールまたはヘテロアリールは任意にさらにF、Cl、Br、C1~C6アルキル、O(C1~C4アルキル)、フェニル、O-フェニル、NH2、N(C1~C4アルキル)2、NO2、NHCO(C1~C4アルキル)、CF3、OCF3、CN、S(O)2C1~C6-アルキル、SO2NH(C1~C6-アルキル)、SO2N(C1~C6-アルキル)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
- R1は、C6~C12アリールおよび5~12個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、アリールまたはヘテロアリールは、2個のOH基で置換されるか、または1個のOH基とCN、Cl、Br、Fから選択される1個の基とで置換され、アリールまたはヘテロアリールは任意にさらにF、Cl、Br、C1~C6アルキル、O(C1~C4アルキル)、フェニル、O-フェニル、NH2、N(C1~C4アルキル)2、NO2、NHCO(C1~C4アルキル)、CF3、OCF3、CN、S(O)2C1~C6-アルキル、SO2NH(C1~C6-アルキル)、SO2N(C1~C6-アルキル)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
- R2は、非置換であるか、またはO(C1~C4アルキル)、OH、C1~C4の直鎖または分枝鎖のアルキル、C3~C5シクロアルキル、F、Br、Cl、CF3、OCF3から独立して選択される1~2個の置換基によって置換されている、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ピリジル、チオフェニル、ピリダジニルから選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R6は、H、フェニル、モルホリニルから選択され、ここでフェニル、モルホリニルは、F、Cl、Br、C 1 ~C 6 -アルキル、OH、O-C 1 ~C 6 -アルキル、SH、SCH 3 、S(O)C 1 ~C 6 -アルキル、S(O) 2 C 1 ~C 6 -アルキル、CF 3 、OCF 3 、NH 2 、NH(C 1 ~C 6 -アルキル)、N(C 1 ~C 6 -アルキル) 2 、NO 2 、COOH、COO(C 1 ~C 6 -アルキル)、CONH 2 、CONH(C 1 ~C 6 -アルキル)、CON(C 1 ~C 6 -アルキル) 2 、NHC(O)C 1 ~C 6 -アルキル、またはNHC(O)NH 2 からなる群から独立して選択される同一もしくは異なってもよい1つ以上の部分によって任意に置換されている、請求項1~5のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R3は、非置換であるか、またはF、Cl、Br、OH、C1~C6アルキル、フェニル、NH2、N(C1~C4アルキル)2、NO2、NHCO(C1~C4アルキル)、CF3、OCF3、CN、SO2NH(C1~C6-アルキル)、SO2N(C1~C6-アルキル)2、S(O)2C1~C6-アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、H、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルから選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記使用は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、頭部および頸部癌、肝癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫癌、白血病、ナイメーヘン染色体不安定症候群およびナイメーヘン染色体不安定様症候群、毛細血管拡張性運動失調症および毛細血管拡張性運動失調様障害、ならびにファンコニ貧血の治療方法における使用である、請求項1~7のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記使用は、変異BRCA-2を伴う固形腫瘍の治療方法における使用である、請求項1~8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 一般式(1a)の化合物
またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、充填剤、防腐剤、安定剤、結着剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な補助化合物とを含む、薬学的組成物。
(式中、R1は、C6~C12アリールおよび5~12個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、ここでアリールまたはヘテロアリールは、1~3個のOH基で置換され、アリールまたはヘテロアリールは任意にさらにF、Cl、Br、C1~C6アルキル、O(C1~C4アルキル)、フェニル、O-フェニル、NH2、N(C1~C4アルキル)2、NO2、NHCO(C1~C4アルキル)、CF3、OCF3、CN、S(O)2C1~C6-アルキル、SO2NH(C1~C6-アルキル)、SO2N(C1~C6-アルキル)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;ただし、R2が4-エチルフェニルであり且つR3、R4、R5、R6がHである場合にR1が4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルではなく;
R2は、C6~C12アリールおよび5~12個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、F、Cl、Br、OH、C1~C4の直鎖または分枝鎖のアルキル、C3~C5シクロアルキル、O(C1~C4アルキル)、フェニル、O-フェニル、NH2、N(C1~C4アルキル)2、NO2、NHCO(C1~C4アルキル)、CF3、OCF3、CN、S(O)2C1~C6-アルキル、SO2NH(C1~C6-アルキル)、SO2N(C1~C6-アルキル)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく;
R 6 は、H;ヘテロシクリル;シクロアルキル;ヘテロアリール;アリール;ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、の各々は、非置換であるか、またはF、Cl、Br、C1~C6-アルキル、OH、O-C1~C6-アルキル、SH、SCH3、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、OCF3、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル) 2 、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、NHC(O)C1~C6-アルキル、またはNHC(O)NH2からなる群から独立して選択される同一もしくは異なってもよい1つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく;
R3は、H;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;シクロアルキル;アルキル;およびハロゲンからなる群から選択され;
ここで、アリール、シクロアルキル、アルキル、またはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同一もしくは異なってもよい1つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく、各々の部分はF、Cl、Br、I、OH、CN、N3、=O、O(C1~C6-アルキル)、=S、SH、S(C1~C6-アルキル)、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、C2F5、OCF3、OC2F5、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル) 2 、=N-OH、=N-O(C1~C6-アルキル)、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、(C1~C6-アルキル)-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-(SO)2-、(C1~C6-アルキル)2N-(SO)2-、(C1~C6-アルキル)-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-OCO-NH-、(C1~C6-アルキル)-OCO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-CO-NH-CO-、(C1~C6-アルキル)-CO-N(C1~C6-アルキル)-CO-、NH2-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)-NH-CO-NH-、(C1~C6-アルキル)2N-CO-NH-、NH2-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-CO-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)2N-CO-N(C1~C6-アルキル)-、NH2-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)-NH-S(O)2-NH-、(C1~C6-アルキル)2N-S(O)2-NH-、NH2-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)-NH-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、(C1~C6-アルキル)2N-S(O)2-N(C1~C6-アルキル)-、C1~C6-アルキル、O-C1~C6-アルキル、O-フェニル、フェニルからなる群から独立して選択され;
ここで、これらの部分におけるC1~C6-アルキル、O-フェニル、フェニルは任意にさらにF、Cl、Br、C1~C6-アルキル、OH、O-C1~C6-アルキル、SH、SCH3、S(O)C1~C6-アルキル、S(O)2C1~C6-アルキル、CF3、OCF3、NH2、NH(C1~C6-アルキル)、N(C1~C6-アルキル) 2 、NO2、COOH、COO(C1~C6-アルキル)、CONH2、CONH(C1~C6-アルキル)、CON(C1~C6-アルキル)2、NHC(O)C1~C6-アルキル、またはNHC(O)NH2から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R4は、HおよびC1~C6-アルキルからなる群から選択され;
R5は、Hおよびアリールからなる群から選択される) - R2は、非置換であるか、またはO(C1~C4アルキル)、OH、C1~C4の直鎖または分枝鎖のアルキル、C3~C5シクロアルキル、F、Br、Cl、CF3、OCF3から独立して選択される1~2個の置換基によって置換されている、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ピリジル、チオフェニル、ピリダジニルから選択される、請求項10に記載の薬学的組成物。
- R6は、H、フェニル、モルホリニルから選択され、ここでフェニル、モルホリニルは、F、Cl、Br、C 1 ~C 6 -アルキル、OH、O-C 1 ~C 6 -アルキル、SH、SCH 3 、S(O)C 1 ~C 6 -アルキル、S(O) 2 C 1 ~C 6 -アルキル、CF 3 、OCF 3 、NH 2 、NH(C 1 ~C 6 -アルキル)、N(C 1 ~C 6 -アルキル) 2 、NO 2 、COOH、COO(C 1 ~C 6 -アルキル)、CONH 2 、CONH(C 1 ~C 6 -アルキル)、CON(C 1 ~C 6 -アルキル) 2 、NHC(O)C 1 ~C 6 -アルキル、またはNHC(O)NH 2 からなる群から独立して選択される同一もしくは異なってもよい1つ以上の部分によって任意に置換されている、請求項10または11に記載の薬学的組成物。
- R3は、非置換であるか、またはF、Cl、Br、OH、C1~C6アルキル、フェニル、NH2、N(C1~C4アルキル)2、NO2、NHCO(C1~C4アルキル)、CF3、OCF3、CN、SO2NH(C1~C6-アルキル)、SO2N(C1~C6-アルキル)2、S(O)2C1~C6-アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、H、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルから選択される、請求項10~12のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
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