ES2906335T3

ES2906335T3 - Aminotiazoles sustituidos como inhibidores de nucleasas

Info

Publication number: ES2906335T3
Application number: ES18167651T
Authority: ES
Inventors: Kamil Paruch; Benoit Carbain; Stepan Havel; Jiri Damborsky; Jan Brezovsky; Lukas Daniel; Alexandra Sisakova; Fedor Nikulenkov; Lumir Krejci
Original assignee: Masarykova Univerzita
Current assignee: Masarykova Univerzita
Priority date: 2018-04-17
Filing date: 2018-04-17
Publication date: 2022-04-18
Anticipated expiration: 2038-04-17
Also published as: IL277866B2; IL277866B1; EP3556755A1; US20220002282A1; IL277866A; JP7175031B2; CA3096935A1; CN112313229A; EP3556755B1; WO2019201865A1; JP2021521235A; AU2019256670A1; US11584742B2; AU2019256670B2

Abstract

Compuesto de fórmula general (1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo; heteroarilo; en el que cada uno del arilo, heteroarilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, N3, =O, O(alquilo C1-C6), =S, SH, S(alquilo C1-C6), S(O)-alquilo C1-C6, S(O)2-alquilo C1-C6, CF3, C2F5, OCF3, OC2F5, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 (tal como N(CH3)2), =N-OH, =N-O(alquilo C1-C6), NO2, COOH, COO(alquilo C1-C6), CO(alquilo C1-C6), CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, (alquil C1-C6)-S(O)2-NH-, (alquil C1-C6)-S(O)2-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)-NH-(SO)2-, (alquil C1-C6)2N-(SO)2-, (alquil C1-C6)-CO-NH-, (alquil C1-C6)-CO-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)-OCO-NH-, (alquil C1-C6)-OCO-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)-CO-NH-CO-, (alquil C1-C6)-CO- N(alquil C1-C6)-CO-, NH2-CO-NH-, (alquil C1-C6)-NH-CO-NH-, (alquil C1-C6)2N-CO-NH-, NH2-CO-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)-NH-CO-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)2N-CO-N(alquil C1-C6)-, NH2-S(O)2-NH-, (alquil C1-C6)-NH-S(O)2-NH-, (alquil C1-C6)2N-S(O)2-NH-, NH2-S(O)2-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)-NH-S(O)2- N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)2N-S(O)2-N(alquil C1-C6)-, alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, O-fenilo, fenilo; mientras que el alquilo C1-C6, O-fenilo, fenilo en estos restos puede estar, de manera opcional, adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: Cl, Br, I, alquilo C1-C6, OH, O-alquilo C1-C6, SH, SCH3, S(O)-alquilo C1-C6, S(O)2-alquilo C1-C6, CF3, OCF3, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 (tal como N(CH3)2), COOH, COO(alquilo C1-C6), CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, NHC(O)-alquilo C1-C6 o NHC(O)NH2; R2 se selecciona de arilo C6-C12 y heteroarilo que tiene de 5 a 12 átomos de anillos, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, OH, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, O(alquilo C1-C4), fenilo, O- fenilo, NH2, N(alquilo C1-C4)2, NO2, NHCO(alquilo C1-C4), CF3, OCF3, CN, S(O)2-alquilo C1-C6, SO2NH(alquilo C1-C6), SO2N(alquilo C1-C6)2; en particular seleccionados de F, Cl, Br, alquilo C1-C6, O(alquilo C1-C4), CF3, OCF3; R6 se selecciona del grupo que consiste en H; heterociclilo; cicloalquilo; heteroarilo; arilo; heteroarilo; en el que cada uno del arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C1-C6, OH, O-alquilo C1-C6, SH, SCH3, S(O)- alquilo C1-C6, S(O)2-alquilo C1-C6, CF3, OCF3, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 (tal como N(CH3)2), NO2, COOH, COO(alquilo C1-C6), CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, NHC(O)-alquilo C1-C6 o NHC(O)NH2; R3 se selecciona del grupo que consiste en H; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquilo; alquilo; y halógeno; en el que cada uno del arilo, cicloalquilo, alquilo o heteroarilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, N3, =O, O(alquilo C1-C6), =S, SH, S(alquilo C1-C6), S(O)-alquilo C1-C6, S(O)2-alquilo C1-C6, CF3, C2F5, OCF3, OC2F5, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 (tal como N(CH3)2), =N-OH, =N-O(alquilo C1-C6), NO2, COOH, COO(alquilo C1-C6), CO(alquilo C1-C6), CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, (alquil C1-C6)-S(O)2-NH-, (alquil C1- C6)-S(O)2-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)-NH-(SO)2-, (alquil C1-C6)2N-(SO)2-, (alquil C1-C6)-CO-NH-, (alquil C1-C6)-CO-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)-OCO-NH-, (alquil C1-C6)-OCO-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)-CO- NH-CO-, (alquil C1-C6)-CO-N(alquil C1-C6)-CO-, NH2-CO-NH-, (alquil C1-C6)-NH-CO-NH-, (alquil C1-C6)2N- CO-NH-, NH2-CO-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)-NH-CO-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)2N-CO-N(alquil C1- C6)-, NH2-S(O)2-NH-, (alquil C1-C6)-NH-S(O)2-NH-, (alquil C1-C6)2N-S(O)2-NH-, NH2-S(O)2-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)-NH-S(O)2-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)2N-S(O)2-N(alquil C1-C6)-, alquilo C1-C6, O-alquilo C1- C6, O-fenilo, fenilo; mientras que el alquilo C1-C6, O-fenilo, fenilo en estos restos puede estar, de manera opcional, adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: F, Cl, Br, alquilo C1-C6, OH, O-alquilo C1-C6, SH, SCH3, S(O)-alquilo C1-C6, S(O)2-alquilo C1-C6, CF3, OCF3, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 (tal como N(CH3)2), NO2, COOH, COO(alquilo C1-C6), CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, NHC(O)-alquilo C1-C6 o NHC(O)NH2, R4 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; R5 se selecciona del grupo que consiste en H y arilo; para su uso en un método de tratamiento de cáncer, envejecimiento prematuro o enfermedades neurológicas, más específicamente de cáncer relacionado con la inestabilidad genómica, envejecimiento prematuro relacionado con la inestabilidad genómica y/o enfermedades neurológicas relacionadas con la inestabilidad genómica, en particular cáncer relacionado con MRE11, envejecimiento prematuro relacionado con MRE11 y/o enfermedades neurológicas relacionadas con MRE11.

Description

DESCRIPCIÓN

Aminotiazoles sustituidos como inhibidores de nucleasas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a aminotiazoles sustituidos como inhibidores de nucleasas, especialmente nucleasa MRE11 y complejos que contienen MRE11, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a métodos de tratamiento que usan los compuestos y las composiciones para tratar enfermedades tales como el cáncer y otras enfermedades asociadas con la inestabilidad genómica.

Técnica anterior

A pesar del intenso desarrollo de nuevas sustancias antineoplásicas, es necesario mejorar el tratamiento clínico de los tumores sólidos diagnosticados con mayor frecuencia, y para algunas neoplasias malignas es necesario desarrollar terapias razonablemente eficientes, ya que son prácticamente inexistentes. La detección temprana seguida de la cirugía sigue siendo la principal herramienta que permite una expansión significativa de la esperanza de vida para la mayoría de los pacientes. En la mayoría de las neoplasias malignas, puede ser necesario modular (preferiblemente de manera sinérgica) varias rutas biológicas relevantes. Por consiguiente, puede provocarse el fenotipo requerido (muerte de células tumorales) mediante la modulación letal sintética de procesos biológicos elegidos de manera apropiada. Las interacciones letales sintéticas tienden a formar agrupaciones; una red significativa de tales interacciones abarca los procesos biológicos implicados en el daño/reparación del ADN. Por tanto, la modulación selectiva y eficiente de la actividad de procesos seleccionados tiene una importancia significativa y puede conducir a una nueva generación de fármacos antineoplásicos modernos.

El mantenimiento de la integridad genómica garantizada por la respuesta multifacética al daño del ADN celular (DDR) es un fenómeno biológico fundamental que comparten todos los organismos. Por un lado, la red de DDR de las rutas de vigilancia del genoma, punto de control y reparación contrarresta los efectos potencialmente mutagénicos de ataques endógenos (lesiones oxidativas y replicativas) y exógenos (por ejemplo, ionización o irradiación UV, humo de cigarrillos) que dañan el ADN. Por otro lado, puede aprovecharse la modulación de componentes seleccionados en el tratamiento eficiente de enfermedades malignas. Es probable que los tratamientos letales sintéticos óptimos sean diferentes para las subpoblaciones tumorales particulares; por tanto, este enfoque es compatible con el concepto de medicina personalizada.

Entre las enzimas de procesamiento de la reparación del ADN, el complejo MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) desempeña un papel importante en conservar la integridad genómica actuando como sensor de daño del ADN de roturas de doble hebra (DSB) y fomentando la reparación a través de unión de extremos no homólogos (NHEJ) o recombinación homóloga (Nature Reviews 2002, 3, 317; Trends Biochem. Sciences 2002, 27, 410). En respuesta a DSB, MRN activa y recluta ATM (perteneciente a la familia de cinasas relacionada con fosfatidilinositol-3' cinasa (PIKK)) a sitios de ADN dañados. ATM inicia una cascada de señales que conduce a la detención del ciclo celular y a la reparación del ADN. MRE11 es el núcleo de la subunidad del complejo MRN y presenta actividad 3'-5' exonucleasa, actividad endonucleasa monocatenaria y de horquilla de ADN. Las funciones del complejo MRE11-RAD50 incluyen unión al ADN, formación de puentes entre los extremos de DSB y su procesamiento. NBS1 no posee ninguna actividad enzimática; su papel se basa en señalizar e interactuar con otras proteínas (DNA Repair 2010, 9, 1299; Cell 2008, 135, 97). La importancia del complejo MRN se destaca por el hecho de que las mutaciones de la línea germinal de MRE11, NBS1 y RAD50 provocan enfermedad de tipo ataxia-telangiectasia (ATLD), síndrome de rotura de Nimega (NBS) y trastorno de tipo NBS (NBSLD), respectivamente (Cell 1998, 93, 477; Cell, 1999, 99, 577; Am. J. Hum. Genet. 2009, 84, 605). ATLD, NBS y NBSLD tienen características similares a las de la ataxia-telangiectasia (AT), provocada por mutaciones en el gen ATM, que incluyen hipersensibilidad a agentes inductores de DSB, fragilidad cromosómica, detención del ciclo celular dependiendo del daño del ADN y alta predisposición al cáncer (Cell 1998, 93, 477; Oncogene 2007, 26, 7749; Cell 1999, 99, 577; Am. J. Hum. Genet.

2009, 84, 605). Además, el agotamiento de MRE11 conduce a la sensibilización a la inhibición de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) (Cancer Res. 2011, 71, 2632). Además, las células deficientes en MRE11 también son sensibles a los venenos de topoisomerasa, lo que sugiere un papel de MRE11 en la eliminación de las lesiones por parte de TOP1/TOP2 y en la estimulación de un efecto de topo-inhibidores (Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 9682). De hecho, recientemente se ha demostrado que la triapina (inhibidor de RNR) bloquea la recombinación mediada por MRN y sensibiliza células de cáncer de ovario a PARP y topo-inhibidores (Mol. Cancer Res. 2014, 12, 381; Cancer Res.

2012, 72, 2814). La importancia terapéutica de los inhibidores de MRE11 en la oncología moderna se ve respaldada adicionalmente por las interacciones genéticas sintéticamente letales recientemente notificadas para MRE11-FEN1 (PLoS Genet. 2013, 9, 1, e1003254) y MRE11-BRCA2 (Cancer Res., 2012, 72, 2814). Los defectos en algunos procesos de reparación del ADN también se manifiestan por sí solos en tejidos neuronales y, por tanto, pueden asociarse con trastornos neurológicos humanos (Cell 2007, 130, 991). La mirina y sus dos análogos estrechamente relacionados a nivel estructural, PFM01 y PfM03 (Mol. Cell 2014, 53, 1; documento WO 2010/075372), son esencialmente los únicos ejemplos notificados de inhibidores (relativamente débiles) de la nucleasa MRE11.

Divulgación de la invención

La presente invención proporciona novedosos compuestos de aminotiazol sustituido, métodos de preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades, preferiblemente enfermedades asociadas con la nucleasa MRE11 y/o rutas de reparación del ADN relacionadas con MRE11 usando tales compuestos o composiciones farmacéuticas.

La presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula general (1):

o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, que son para su uso en un método de tratamiento de cáncer, envejecimiento prematuro y/o enfermedades neurológicas, más específicamente de cáncer relacionado con la inestabilidad genómica, envejecimiento prematuro relacionado con la inestabilidad genómica y/o enfermedades neurológicas relacionadas con la inestabilidad genómica, en particular cáncer relacionado con MRE11, envejecimiento prematuro relacionado con MRE11 y/o enfermedades neurológicas relacionadas con MRE11, en el que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo; heteroarilo;

en el que cada uno del arilo, heteroarilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, N3, =O, O(alquilo C1-C6), =S, SH, S(alquilo C1-C6), S(O)-alquilo C1-C6, S(O)2-alquilo C1-C6,

CFs, C²F⁵, OCF³, OC²F⁵, NH², NH(alquilo C¹-C⁶), N(alquilo C¹-C⁶)²(tal como N(CH³)²), =N-OH, =N-O(alquilo C¹-C⁶),

NO², COOH, COO(alquilo C¹-C⁶), CO(alquilo C¹-C⁶), CONH², CONH(alquilo C¹-C⁶), CON(alquilo C¹-C⁶)², (alquil C¹-C⁶)-S(O)²-NH-, (alquil C¹-C⁶)-S(O)²-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C⁶)-NH-(SO)²-, (alquil C¹-C⁶)²N-(SO)²-, (alquil C¹-C⁶)-c O-NH-, (alquil C¹-C⁶)-CO-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C⁶)-OCO-NH-, (alquil C¹-C⁶)-OCO-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C6)-CO-NH-CO-, (alquil C¹-C⁶)-CO-N(alquil C¹-C⁶)-CO-, NH²-CO-NH-, (alquil C¹-C⁶)-NH-CO-NH-, (alquil C¹-C⁶)²N-CO-NH-, NH²-CO-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C⁶)-NH-CO-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C⁶)²N-CO-N(alquil C¹-C⁶)-, NH²-S(O)²-NH-, (alquil C¹-C⁶)-NH-S(O)²-NH-, (alquil C¹-C⁶)²N-S(O)²-NH-, NH²-S(O)²-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C⁶)-NH-S(O)²-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C⁶)²N-S(O)²-N(alquil C¹-C⁶)-, alquilo C¹-C⁶, O-alquilo C¹-C⁶, O-fenilo, fenilo;

mientras que el alquilo C1-C6, O-fenilo, fenilo en estos restos puede estar, de manera opcional, adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: Cl, Br, I, alquilo C1-C6, OH, O-alquilo

C1-C6, SH, SCH3, S(O)-alquilo C1-C6, S(O)2-alquilo C1-C6, CF3, OCF3, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C como N(CH³)²), COOH, COO(alquilo C¹-C⁶), CONH², CONH(alquilo C¹-C⁶), CON(alquilo C ^ h , NHC(O)-alquilo C¹-C6 o NHC(O)NH²;

R2 se selecciona de arilo C6-C12 y heteroarilo que tiene de 5 a 12 átomos de anillos, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, OH, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, O(alquilo C1-C4), fenilo, O-fenilo, NH2, N(alquilo C1-C4)2, NO2, NHCO(alquilo C1-C4), CF3, OCF3, CN, S(O)2-alquilo C1-C6, SO2NH(alquilo C1-C6), SO2N(alquilo C1-C6)2; en particular seleccionados de F, Cl, Br, alquilo C1-C6, O(alquilo C1-C4), CF3, OCF3;

R6 se selecciona del grupo que consiste en H; heterociclilo; cicloalquilo; heteroarilo; arilo; heteroarilo; en el que cada uno del arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en

F, Cl, Br, alquilo C¹-C⁶, OH, O-alquilo C¹-C⁶, SH, SCH³, S(O)-alquilo C¹-C⁶,S(O)²-alquilo C¹-C⁶, CF³, OCF³, NH², NH(alquilo C¹-C⁶), N(alquilo C¹-C⁶)²(tal como N(CH³)²), NO², COOH, COO(alquilo C¹-C⁶), CONH², CONH(alquilo C¹-C6), CON(alquilo C¹-C⁶)², NHC(O)-alquilo C¹-C⁶o NHC(O)NH²;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquilo; alquilo; y halógeno;

en el que cada uno del arilo, cicloalquilo, alquilo o heteroarilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, N3, =O, O(alquilo C1-C6), =S, SH, S(alquilo C1

Ce), S(O)-alquilo Ci-Ca, S(O)²-alquilo Ci-Ca, CF³, C²F⁵, OCF³, OC²F⁵, NH², NH(alquilo Ci-Ce), N(alquilo Ci-Ce)²(tal como N(CH³)²), =N-OH, =N-O(alquilo Ci-Ca), NO², COOH, COO(alquilo Ci-Ca), CO(alquilo Ci-Ca), CONH², CONH(alquilo Ci-Ca), CON(alquilo Ci-Ca)², (alquil Ci-Ca)-S(O)²-NH-, (alquil Ci-Ca)-S(O)²-N(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)-NH-(SO)²-, (alquil Ci-Ca)²N-(SO)²-, (alquil Ci-Ca)-CO-NH-, (alquil Ci-Ca)-CO-N(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)-OCO-NH-, (alquil Ci-Ca)-OCO-N(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)-CO-NH-CO-, (alquil Ci-Ca)-CO-N(alquil Ci-Ca)-CO-, NH²-CO-NH-, (alquil Ci-Ca)-NH-CO-NH-, (alquil Ci-Ca)²N-CO-NH-, NH²-CO-N(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)-NH-CO-N(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)²N-CO-N(alquil Ci-Ca)-, NH²-S(O)²-NH-, (alquil Ci-Ca)-NH-S(O)²-NH-, (alquil Ci-Ca)²N-S(O)²-NH-, NH²-S(O)²-N(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)-NH-S(O)²-N(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)²N-S(O)²-N(alquil Ci-Ca)-, alquilo Ci-Ca, O-alquilo Ci-Ca, O-fenilo, fenilo;

mientras que el alquilo Ci-Ca, O-fenilo, fenilo en estos restos puede estar, de manera opcional, adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: F, Cl, Br, alquilo Ci-Ca, OH, O-alquilo Ci-Ca, SH, SCH³, S(O)-alquilo Ci-Ca,S(O)²-alquilo Ci-Ca, CF³, OCF³, NH², NH(alquilo Ci-Ca), N(alquilo Ci-Ca)²(tal como N(CH³)²), NO², COOH, COO(alquilo Ci-Ca), CONH², CONH(alquilo Ci-Ca), CON(alquilo Ci-Ca)², NHC(O)-alquilo Ci-Ca o NHC(O)NH²,

R4 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo Ci-Ca;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H y arilo.

Los compuestos de fórmula ( i) se proporcionan para su uso en un método de tratamiento según la reivindicación i. Además, la invención proporciona un subgrupo formado por compuestos de fórmula (ia) según la reivindicación 9. En esta descripción y a menos que se indique lo contrario, los grupos sustituyentes genéricos tienen los siguientes significados:

“alquilo” significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y contiene de i a ⁸átomos de carbono, preferiblemente de i a a átomos de carbono, incluso más preferiblemente de i a 4 átomos de carbono, en la cadena. Ejemplos de alquilos adecuados son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo;

“arilo” significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o policíclico, que contiene de a a i4 átomos de carbono, preferiblemente de a a i0 átomos de carbono. Los arilos pueden ser preferiblemente monocíclicos o bicíclicos o tricíclicos, condensados o no condensados. Ejemplos de arilos adecuados son fenilo, naftilo, bifenilo;

“cicloalquilo” significa un sistema de anillos alifático, monocíclico o policíclico, que comprende de 3 a i0 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, i-decalinilo, norbornilo, adamantilo;

“heterociclilo” significa un sistema de anillos alifático, monocíclico o policíclico, que contiene de 3 a i0 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a ⁸átomos de carbono, y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos adecuados incluyen piperazinilo y morfolinilo;

“heteroarilo” significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o policíclico, que contiene de 3 a i4 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono, y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heteroarilos pueden ser preferiblemente monocíclicos o bicíclicos o tricíclicos, condensados o no condensados. Ejemplos de heteroarilos adecuados son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, indolilo, indolinolilo, imidazopiridazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzofuranilo. Especialmente preferidos son heteroarilos que contienen al menos un átomo de nitrógeno.

El sustituyente =O puede estar presente únicamente en restos alifáticos o en partes alifáticas de los restos.

Sales farmacéuticamente aceptables son sales con ácidos o bases, o sales de adición de ácido. Los ácidos y las bases pueden ser ácidos y bases inorgánicos u orgánicos habitualmente usados en la técnica de formulación, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato, para-toluenosulfonato, amidas primarias, secundarias y terciarias, amoniaco. Los solvatos son estructuras que contienen moléculas de un disolvente, tal como agua (hidratos) o cualquier otra molécula de disolvente farmacéuticamente aceptable.

R1 se selecciona preferiblemente de arilo Ca-Ci²y heteroarilo que tiene de 5 a i2 átomos de anillos, en el que dicho arilo o heteroarilo es monocíclico, bicíclico o tricíclico, y los anillos pueden estar condensados o no condensados. Los arilos y heteroarilos incluyen anillos condensados en los que uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son alifáticos. El arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, OH, alquilo Ci-Ca, O(alquilo C¹-C⁴), fenilo, O-fenilo, NH², N(alquilo Ci-C⁴)², NO², NHCO(alquilo C¹-C⁴), CF³, OCF³, CN, S(O)²-alquilo Ci-Ca, SO²NH(alquilo Ci-Ca), SO2N(alquilo Ci-Ca)2.

Más preferiblemente, el arilo en R1 es fenilo, bifenilo o naftilo.

Más preferiblemente, los sustituyentes unidos al arilo o heteroarilo en R1 se seleccionan de F, Cl, Br, alquilo C¹-Ca, O(alquilo C¹-C⁴), NO², NHCO(alquilo C¹-C⁴), CF³, CN, fenilo, OH; o los sustituyentes pueden seleccionarse de S(O)²-alquilo C¹-C⁶, SO²NH(alquilo C¹-Ca), SO²N(alquilo C¹-Ca)².

Más preferiblemente, R1 se selecciona de arilo Ca-C¹²(preferiblemente fenilo) y heteroarilo que tiene de 5 a

¹²átomos de anillos, dicho arilo o heteroarilo es monocíclico, bicíclico o tricíclico, y los anillos pueden estar condensados o no condensados. Los arilos y heteroarilos incluyen anillos condensados en los que uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son alifáticos. El arilo o heteroarilo está sustituido con de uno a tres grupos OH, preferiblemente con dos grupos OH o un grupo OH y un grupo seleccionado de CN, Cl, Br, F. Preferiblemente, los grupos OH están en posiciones vecinales. El arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adicionales, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C¹-Ca, O(alquilo C¹-C⁴), fenilo, O-fenilo, NH², N(alquilo C¹-C⁴)², NO², NHCO(alquilo C¹-C⁴), CF³, OCF³, CN, S(O)²-alquilo

C¹-C⁶, SO²NH(alquilo C¹-Ca), SO²N(alquilo CrCa)²; en particular seleccionados de F, Cl, Br, alquilo C¹-Ca, O(alquilo

C1-C4), CF3, OCF3.

Lo más preferiblemente, R1 es 3,4-dihidroxifenilo.

Más preferiblemente, R2 se selecciona de fenilo, naftilo, benzofuranilo, piridilo, tiofenilo, piridazinilo, que no están sustituidos o que están sustituidos con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de O(alquilo

C¹-C⁴), OH, alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado, cicloalquilo C³-C⁵, F, Br, Cl, CF³, OCF³.

Ra se selecciona preferiblemente de fenilo, morfolinilo, opcionalmente sustituidos tal como se describió anteriormente en el presente documento.

R3 se selecciona preferiblemente de H, fenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, F, Cl, Br, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, que no están sustituidos o que están sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, OH, alquilo C¹-Ca, fenilo, NH², N(alquilo C¹-C⁴)², NO², NHCO(alquilo C¹-C⁴), CF³, OCF³, Cn , SO²NH(alquilo CrCa), SO²N(alquilo C¹-Ca)², S(O)²-alquilo CrCa.

R4 se selecciona preferiblemente de H, metilo, etilo, isopropilo. Por ejemplo, R4 es H.

R5 se selecciona preferiblemente de H, fenilo. Más preferiblemente, R5 es H.

En todas las realizaciones preferidas, los alquilos, O-fenilos y fenilos pueden estar, de manera opcional, adicionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, alquilo CrCa, OH, O-alquilo C¹-Ca, SH, SCH³, S(O)-alquilo CrCa, S(O)²-alquilo CrCa, CF³, OCF³, NH², NH(alquilo CrCa), N(al como N(CH³)²), NO², COOH, COO(alquilo CrCa), CONH², CONH(alquilo CrCa), CON(alquilo CrCa)², NHC(O)-alquilo CrCa o NHC(O)NH².

Los compuestos de la presente invención pueden estar en configuración (E) o (Z) en el doble enlace C-C. Se prefiere la configuración (E).

Debe entenderse que las realizaciones preferidas y/o específicas pueden combinarse en cualquier combinación, y pueden combinarse en cualquier combinación con las realizaciones más generales de los grupos sustituyentes.

Los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo:

En general, los compuestos descr¡tos en esta ¡nvenc¡ón pueden prepararse a través de las rutas generales descr¡tas a cont¡nuac¡ón en el esquema ¹.

En resumen, la condensac¡ón de la bromocetona (2) aprop¡ada con t¡ourea proporc¡ona el am¡not¡azol (3) correspondente, que reacc¡ona con c¡anoacetato de et¡lo en cond¡c¡ones bás¡cas para proporc¡onar la am¡da (4) correspondente. Alternativamente, puede prepararse la am¡da (4) en dos etapas a part¡r de am¡not¡azol (3) med¡ante reacc¡ón con cloruro de cloroacet¡lo segu¡do de reacc¡ón con c¡anuro de potas¡o. La poster¡or condensac¡ón con el aldehido o la cetona aprop¡ado proporc¡ona el compuesto objetivo (¹).

Esquema 1

Los compuestos de fórmula (1) actúan como inhibidores de nucleasa MRE11, y son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades asociadas con la inestabilidad genómica, por ejemplo, cáncer (en particular, cánceres de mama, de colon, de próstata, de pulmón, de cabeza y cuello, hepático, de ovario, colorrectal, gástrico, melanoma, leucemias, síndrome de rotura de Nimega y síndrome de tipo rotura de Nimega, ataxia-telangiectasia y trastorno de tipo ataxia-telangiectasia, y anemia de Fanconi), envejecimiento prematuro y enfermedades neurológicas.

Por tanto, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (1) para su uso como medicamentos. Más específicamente, proporciona los compuestos de fórmula (¹) para su uso en el tratamiento y la prevención de estados seleccionados de enfermedades asociadas con la inestabilidad genómica, por ejemplo, cáncer (en particular, cánceres de mama, de colon, de próstata, de pulmón, de cabeza y cuello, hepático, de ovario, colorrectal, gástrico, melanoma, leucemias, síndrome de rotura de Nimega y síndrome de tipo rotura de Nimega, ataxiatelangiectasia y trastorno de tipo ataxia-telangiectasia, y anemia de Fanconi), envejecimiento prematuro y enfermedades neurológicas. En una realización, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (1) para su uso en el tratamiento de tumores sólidos con BRCA-2 mutado. Hay pruebas comercialmente disponibles para diagnosticar mutaciones de BRCA-2. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento, la inhibición, mejora o prevención de un estado seleccionado de enfermedades asociadas con la inestabilidad genómica, por ejemplo, cáncer (en particular, cánceres de mama, de colon, de próstata, de pulmón, de cabeza y cuello, hepático, de ovario, colorrectal, gástrico, melanoma, leucemias, síndrome de rotura de Nimega y síndrome de tipo rotura de Nimega, ataxia-telangiectasia y trastorno de tipo ataxia-telangiectasia, y anemia de Fanconi), envejecimiento prematuro y enfermedades neurológicas en un paciente que padece tal estado, que comprende la etapa de administrar al menos un compuesto de fórmula (¹) a dicho paciente.

La presente invención incluye además composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (1) y al menos un compuesto auxiliar farmacéuticamente aceptable. Los compuestos auxiliares pueden incluir, por ejemplo, portadores, diluyentes, cargas, conservantes, estabilizadores, aglutinantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los expertos en la técnica de formulación conocen bien compuestos auxiliares adecuados. Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante métodos conocidos, por ejemplo, mezclado, disolución, etc.

Ejemplos para llevara cabo la invención

La presente invención proporciona aminotiazoles sustituidos que están representados por la fórmula estructural (1), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, ésteres de los mismos, en los que los diversos restos son tal como se describió anteriormente.

Ejemplos preparativos

Materiales y métodos

Todos los reactivos comercialmente disponibles se usaron tal cual se suministraron sin purificación adicional. Los disolventes de reacción se adquirieron anhidros y se almacenaron bajo nitrógeno. A menos que se indique lo contrario, las reacciones se llevaron a cabo en material de vidrio secado al horno bajo una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía en columna se llevó a cabo usando gel de sílice (tamaño de poro de 60 Á, tamaño de partícula de malla de 230-400, tamaño de partícula de 40-63 |im). La purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa se realizó usando placas de Merck (PLC Silica gel 60 F²⁵⁴, 1 mm). La cromatografía en columna de fase inversa se llevó a cabo usando gel de sílice con fase inversa C¹⁸(tamaño de poro de 90 A, tamaño de partícula de malla de 230-400, tamaño de partícula de 40-63 |im). Los espectros de RMN se obtuvieron en los disolventes deuterados indicados; los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (S) referenciados al disolvente deuterado indicado empleado. Las multiplicidades se indican mediante s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), p (pentete), sept (septete), m (multiplete) o (a) ancho, o combinaciones de los mismos. Los valores de constante de acoplamiento se dan en Hz.

Procedimiento general A1: Bromación de acetofenonas con bromo

A una disolución fría (0°C) del sustrato (es decir, derivado de acetofenona apropiado) en CH²Ch (14 ml por 1 mmol del sustrato, a menos que se indique lo contrario) se le añadió Br^{2 (1}eq), se permitió calentar la mezcla resultante hasta 25°C y se agitó durante 1 h (a menos que se indique lo contrario). Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO³(3 ml por 1 mmol del sustrato) y se extrajo la mezcla con CH²Ch (3 ml por 1 mmol del sustrato). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una disolución acuosa al ¹⁰% de Na²S²O^{3 ( 2}ml por ¹mmol del sustrato), salmuera ^{( 2}ml por ¹mmol del sustrato), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se usó el producto resultante, la bromocetona deseada, directamente sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Procedimiento general A2: Bromación de acetofenonas con CuBr²

A una disolución del derivado de acetofenona apropiado en una mezcla de CHCh y acetato de etilo (1:1) (2 ml por ¹mmol del sustrato, a menos que se indique lo contrario), se le añadió CuBr^{2 ( 2}eq.) y se sometió a reflujo la mezcla resultante durante 2 h. Se filtró la mezcla a través de un filtro de HPLC y se evaporó a vacío. Se secó el producto a vacío y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Procedimiento general A3: Bromación de acetofenonas con TMSOTf y NBS:

A una disolución del derivado de acetofenona apropiado en CH²Ch (2 ml por 1 mmol del sustrato, a menos que se indique lo contrario), se le añadieron NEt³(1,2 eq) y TMSOTf (1,1 eq.) a 0°C. Se permitió calentar la mezcla hasta 25°C y se agitó durante 16 h. Luego se enfrió de nuevo la mezcla de reacción hasta 0°C y se le añadió NBS (1,1 eq.). Se agitó la mezcla durante 15-30 min a 0°C. Se absorbió la mezcla en bruto sobre sílice y se filtró rápidamente a través de un lecho de gel de sílice (hexano:EtOAc; 1:1, a menos que se indique lo contrario) para proporcionar la bromoacetofenona deseada, que se usó directamente en la siguiente etapa.

Procedimiento general A4: Bromación de acetofenonas con Br²y HBr (al 47% en H²O):

Se añadió la acetofenona apropiada (1 eq) a una disolución de HBr (al 47% en H²O, 3 eq) y ácido acético (3 ml por 1 mmol del sustrato, a menos que se indique lo contrario) a 25°C. Luego se le añadió Br²(1,1 eq) gota a gota a 25°C y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 16 h a 25°C.

Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO³hasta que el pH fue neutro y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 ml por 1 mmol del sustrato). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se usó el producto resultante directamente sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Procedimiento general B: Condensación de bromocetonas con tiourea

Se sometió a reflujo una mezcla del sustrato (es decir, la bromocetona apropiada) (1 eq) y tiourea (1,5 eq) en EtOH (3 ml por 1 mmol de bromocetona, a menos que se indique lo contrario) durante 2 h (a menos que se indique lo contrario).

Tratamiento final 1:

Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO³(3 ml por 1 mmol de bromocetona) a la mezcla, que luego se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml por 1 mmol de bromocetona). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (3 ml por 1 mmol de bromocetona), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Si era necesario, se purificó el producto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (a menos que se indique lo contrario) para proporcionar el aminotiazol deseado.

Tratamiento final 2:

Se evaporó el disolvente a vacío. Se trituró el sólido resultante con EtOAc (1 ml por 1 mmol de bromocetona) y se filtró la mezcla. Se disolvió el residuo sólido en MeOH (1 ml por 1 mmol de bromocetona). Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3(3 ml por 1 mmol de bromocetona) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x ⁵ml por 1 mmol de bromocetona). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (3 ml por 1 mmol de bromocetona), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. El producto, el aminotiazol deseado, habitualmente era suficientemente puro y se usó directamente sin purificación adicional (a menos que se indique lo contrario) en la siguiente etapa.

Procedimiento general C1: Formación de amida usando NaOEt o NaOMe

A una mezcla del aminotiazol apropiado (1 eq) y cianoacetato de etilo (1,5 eq) en MeOH o EtOH anhidro (2 ml por 1 mmol de aminotiazol, a menos que se indique lo contrario) se le añadió una disolución de NaOEt (al 21% en EtOH) (1,5 eq, a menos que se indique lo contrario) o NaOEt (1 mM en EtOH, recientemente preparado a partir de Na y EtOH anhidro) a 25°C. Se calentó la mezcla hasta 55°C durante 5 h (a menos que se indique lo contrario). Se añadió una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (10 ml por 1 mmol de aminotiazol) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 * 15 ml por 1 mmol de aminotiazol). Se lavaron los extractos orgánicos con agua (10 ml por 1 mmol de aminotiazol), salmuera ^{( 10}ml por ¹mmol de aminotiazol), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (a menos que se indique lo contrario) para proporcionar la amida deseada.

Procedimiento general C2: Formación de amida con cloruro de cloroacetilo en dos etapas

Etapa 1: A una disolución del aminotiazol apropiado (1 eq) en acetonitrilo anhidro (1 ml por 1 mmol) se le añadió NEt³(1 eq, a menos que se indique lo contrario) a 25°C. Se calentó la mezcla hasta 80°C y se añadió una disolución de cloruro de cloroacetilo (1,5 eq.) en acetonitrilo seco (0,5 ml por 1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 2 h. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (10 ml por 1 mmol de aminotiazol) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 * 15 ml por 1 mmol de aminotiazol). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera ^{( 10}ml por ¹mmol de aminotiazol), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se filtró el residuo rápidamente a través de un lecho de gel de sílice (hexano:EtOAc; 1:1, a menos que se indique lo contrario) para proporcionar la cloroacetamida correspondiente.

Etapa 2: Se disolvió la cloroacetamida en DMF anhidra (1 ml por 1 mmol) y se añadió KCN (1 eq, a menos que se indique lo contrario) y se agitó a 25°C durante ⁶h. Se añadió agua (5 ml por 1 mmol) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 * 15 ml por ¹mmol). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para proporcionar la cianoacetamida deseada.

Procedimiento general C3: Formación de amida usando NaH

A una disolución del aminotiazol apropiado (1 eq) en THF anhidro:MeOH (5:1) ^{( 6}ml por 1 mmol, a menos que se indique lo contrario), se le añadió NaH (1,1 eq, al 60% en aceite mineral) a 0°C. Se agitó la mezcla a 55°C y se añadió cianoacetato de etilo (1,5 eq). Después de 4 h, se añadió cianoacetato de etilo adicional (1,5 eq) y se sometió a reflujo la mezcla durante 14 h. Se enfrió la mezcla hasta 25°C, se añadió una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (20 ml por 1 mmol de aminotiazol) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 * 20 ml por 1 mmol de aminotiazol). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera ^{( 20}ml por ¹mmol de aminotiazol), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para proporcionar la cianoacetamida deseada.

Procedimiento general D1: Condensación con trietilamina como base

A una mezcla del aldehído apropiado (0,95 eq) y cianoacetamida (1 eq) en EtOH absoluto (17 ml por 1 mmol de aldehído, a menos que se indique lo contrario) se le añadió trietilamina (1 eq) y se agitó la mezcla a 50°C durante 2 h (a menos que se indique lo contrario).

Tratamiento final 1:

Cuando apareció un precipitado, se eliminó el disolvente mediante filtración. Se disolvió el residuo sólido en EtOAc (5 ml por 0,05 mmol de aldehído) y se añadió una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (5 ml por 0,05 mmol de aldehído). Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 * 5 ml por 0,05 mmol de aldehído). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (aprox. 4 ml por 0,05 mmol de aldehído), salmuera (aprox. 4 ml por 0,05 mmol de aldehído), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. El producto resultante, la acrilamida deseada, habitualmente era suficientemente pura y no requirió purificación adicional (a menos que se indique lo contrario).

Tratamiento final 2:

Cuando no apareció un precipitado, se añadió una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (5 ml por 0,05 mmol de aldehído) a la mezcla de reacción, que luego se extrajo con EtOAc (3 * 5 ml por 0,05 mmol de aldehído). Se lavaron los extractos orgánicos con agua (4 ml por 0,05 mmol de aldehído), salmuera (4 ml por 0,05 mmol de aldehído), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y/o mediante cromatografía en columna de fase inversa sobre gel de sílice C¹⁸para proporcionar la acrilamida deseada.

Procedimiento general D2: Condensación con piperidina como base

A una mezcla del aldehído apropiado (1 eq) y cianoacetamida (1 eq) en CH2Cl2 o CH3CN (10 ml por 1 mmol de aldehído, a menos que se indique lo contrario) se le añadió piperidina (0,1 eq). Se sometió a reflujo la mezcla durante 2 h (a menos que se indique lo contrario). Se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml por 0,1 mmol de aldehído) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 5 ml por 0,1 mmol de aldehído). Se lavaron los extractos orgánicos con agua (5 ml por 0,1 mmol de aldehído), salmuera (5 ml por 0,1 mmol de aldehído), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa y/o mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y/o mediante cromatografía en columna de fase inversa sobre gel de sílice C¹⁸(a menos que se indique lo contrario) para proporcionar la acrilamida deseada. Preparación de productos intermedios individuales y compuestos objetivo como ejemplos:

Ejemplo preparativo 1

2-bromo-1-fenilpropan-1-ona

Se preparó según el procedimiento general A1 a partir de propiofenona (2,5 ml, 18,8 mmol) y bromo (964 |al, 18,8 mmol) en CH2Cl2 (25 ml); tiempo de reacción de 1 h. Se obtuvo el producto como un aceite incoloro (3,873 g, 97%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 8,07 - 7,98 (m, 2H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 5,29 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H);

EMAR calc. para C ^^B rO [M+H]+ 212,9910, hallado 212,9913.

Ejemplo preparativo 2

1-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)etan-1-ona

A una disolución de 4-bromoacetofenona (1 g, 5 mmol) en THF anhidro (6 ml) se le añadieron Cul (38 mg, 0,2 mmol), Et3N (0,75 g, 1 ml, 7,5 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (70 mg, 0,1 mmol). Se añadió una disolución de trimetilsililacetileno (0,52 g, 0,75 ml, 5,3 mmol) en THF anhidro (2 ml) gota a gota a lo largo de 1 h, luego se agitó la mezcla a 25°C durante 4 h. Se adsorbió previamente la mezcla en bruto sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 10:1). Se aisló el producto como un aceite incoloro (0,91 g, 85%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 0,23 (s, 9H);

13C-RMN (126 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 197,5, 136,7, 132,3, 128,3, 128,2, 104,3, 98,3, 26,8, 0,1;

EMAR calc. para C^H^OSi [M+H]+ 217,1043, hallado 217,1042.

Ejemplo preparativo 3

1-(3-bromo-4-metoxifenil)etan-1-ona

Se añadieron 1-(4-metoxifenil)etan-1-ona (0,98 g, 6,5 mmol) y NBS (1,16 g, 6,5 mmol) a 20 ml de agua. Se agitó la mezcla a 60°C y se añadió H²SO⁴al 96% (0,7 ml, 13 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla resultante a 60°C durante 5 h, luego se enfrió hasta 25°C y se extrajo con EtOAc (3 * 15 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una disolución acuosa saturada de NaHCO³(50 ml), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto (670 mg, 45%) como un sólido blanco.

¹H-RMN (500 MHz, CDCh) S (ppm) 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = ⁸,⁶, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J= ^{8 , 6}Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,57 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCh) S (ppm) 195,8, 159,8, 134,1, 131,6, 129,7, 112,1, 111,3, 56,7, 26,5;

EMAR calc. para C a H ^B ^ [M+H]+ 228,9859, hallado 228,9858.

Ejemplo preparativo 4

1-(3-cicloprop¡l-4-metox¡fen¡l)etan-1-ona

Se agitó una mezcla de 1-(3-bromo-4-metoxifenil)etan-1-ona (250 mg, 1,1 mmol), K³PO⁴(250 mg, 1,2 mmol), ácido ciclopropilborónico (103 mg, 1,2 mmol) y Pd(dppf)Ch (36 mg, 0,05 mmol) en dioxano (5 ml) y H²O (1 ml) a 90°C durante 16 h. Se adsorbió previamente la mezcla sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 5:1) para proporcionar el producto como un aceite incoloro (0,13 g, 60%).

1H-RMN (500 MHz, CDCla) S (ppm) 7,79 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 0,99 - 0,93 (m, 2H), 0,74 - 0,68 (m, 2H);

13C-RMN (126 MHz, CDCh) S (ppm) 197,2, 162,5, 132,5, 130,3, 128,2, 125,6, 109,5, 56,0, 26,5, 9,7, 7,9;

EMAR calc. para C¹²H¹⁵O²[M+H]+ 191,1067, hallado 191,1070.

Ejemplo preparativo 5

N-(3-formilfenil)acetamida

Se disolvió (3-nitrofenil)metanol (0,67 g, 4,38 mmol) en THF (5 ml), se añadió Pd/C (5 mg) y se agitó la mezcla a 25°C bajo H²durante 4 h. Se filtró la suspensión a través de Celite y se evaporó el disolvente a vacío. Al residuo se le añadieron THF (5 ml), Et³N (1,8 g, 2,5 ml, 18 mmol) y Ac²O (1,3 g, 1,25 ml, 13 mmol) y se agitó la mezcla a 25°C durante 16 h. Se vertió la mezcla en una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml). Se combinaron las fracciones orgánicas, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se disolvió el producto diacetilado en THF/H²O (4,5/0,5 ml) y se añadió LiOH (190 mg, 7,8 mmol). Se agitó la disolución a 25°C durante 16 h, se añadió H²O (20 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 * 10 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto intermedio deseado (es decir, W-(3-(hidroximetil)fenil)acetamida), purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:2), como un sólido blanco (490 mg, 3 mmol, 70%).

EMAR calc. para C⁹H¹²NO²[M+H]+ 166,0863, hallado 166,0865.

Se suspendieron W-(3-(hidroximetil)fenil)acetamida (100 mg, 0,6 mmol), PCC (390 mg, 1,8 mmol) y Celite (100 mg) en una mezcla de CH²Ch ^{( 6}ml) y DMF (0,5 ml). Se agitó la mezcla a 25°C durante 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (95 mg, 95%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCla) 5 (ppm) 9,99 (s, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 2,23 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCI³) 5 (ppm) 192,2, 168,9, 139,1, 137,3, 130,0, 125,9, 125,8, 120,5, 24,8;

EMAR calc. para C⁹H⁸NO²[M-H]- 162,0561, hallado 162,0560.

Ejemplo preparativo 6

6-hidroxi-[1,1’-bifenil]-3-carbaldehído

Se agitó una mezcla de 3-bromo-4-hidroxibenzaldehído (1 g, 5 mmol), K2CO3 (1,38 mg, 10mmol), ácido fenilborónico (0,66 g, 5,5 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (36 mg, 0,05 mmol) en dioxano desgasificado (8 ml) y agua (2 ml) a 90°C durante 16 h. Se vertió la mezcla en una disolución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x ¹⁰ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se adsorbieron previamente sobre gel de sílice. Se aisló el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 5:1), como un aceite incoloro (0,82 g, 85%).

1H-RMN (500 MHz, CDCla) 5 (ppm) 59,92 (s, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 191,1, 158,3, 135,7, 132,8, 131,7, 130,5, 129,9, 129,3, 129,1, 128,9, 116,8; EMAR calc. para C¹³H¹¹O²[M+H]+ 199,0754, hallado 199,0750.

Ejemplo preparativo 7

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,41oxazin-7-carboxilato de metilo

Se disolvió 3-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo (1,00 g, 5,0 mmol) en THF (15 ml), se añadió Pd/C (10 mg) y se agitó la mezcla bajo H²a 50°C durante 3 h. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado a vacío. Se disolvió el residuo en DMF (15 ml), se añadieron cloruro de cloroacetilo (0,70 g, 0,50 ml, 6,0 mmol) y K²CO³(1,80 g, 13,0 mmol) y se agitó la mezcla a 25°C durante 2 h. Luego se vertió la mezcla en agua (100 ml). Se filtró el precipitado, se lavó con agua (10 ml) y Et2O (15 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (0,65 g, 65%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 (ppm) 11,04 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,81 (s, 3H);

13C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 165,5, 164,9, 142,8, 131,8, 124,1, 124,0, 116,6, 115,7, 66,6, 52,0;

EMAR calc. para C¹⁰H¹⁰NO⁴[M+H]+ 208,0604, hallado 208,0606.

Ejemplo preparativo 8

7-(hidroximetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

Se disolvió 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-carboxilato de metilo (98 mg, 0,473 mmol) en THF (5 ml). Se enfrió la disolución hasta -78°C y se añadió DIBAL (disolución 1 M en Et2O, 2 ml, 2 mmol). Luego se agitó la mezcla a 25°C durante 18 h. Se vertió la mezcla en agua (25 ml), se añadió NaHSO⁴(1 g, 8,3 mmol) y se extrajo la disolución resultante con EtOAc (3 x 10 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:1 a 0:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (47 mg, 55%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 10,62 (s, 1H), 6,89 - ^{6 , 8 6}(m, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,39 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 164,7, 143,0, 137,8, 125,7, 120,3, 115,4, 114,3, 66,7, 62,3;

EMAR calc. para C¹⁰H⁸NO³[M-H]- 178,051, hallado 178,051.

Ejemplo preparativo 9

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,41oxazin-7-carbaldehído

A una suspensión de 7-(hidroximetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (43 mg, 0,24 mmol) en CH²Cl²(2 ml) y DMF (0,2 ml) se le añadieron Celite (103 mg) y PCC (103 mg, 0,48 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 2 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (EtOAc). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (37 mg, 80%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 11,12 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 191,3, 164,9, 143,3, 133,0, 131,7, 125,1, 116,1, 116,0, ^{6 6},⁶;

EMAR calc. para C⁹H⁶NO [M-H]- 176,0353, hallado 176,0355.

Ejemplo preparativo 10

4-acetamido-3-hidroxibenzoato de metilo

Se disolvió 3-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo (0,7 g, 3,5 mmol) en THF (10 ml). Se añadió Pd/C (10 mg) y se agitó la mezcla bajo H²a 50°C durante 3 h, luego se filtró a través de Celite y se concentró el filtrado a vacío. Se disolvió el residuo en THF (10 ml), se añadieron cloruro de acetilo (0,8 g, 0,75 ml, 10,5 mmol) y Et³N (1,4 g, 2 ml, 14 mmol) y se agitó la mezcla a 25°C durante 16 h. Se vertió la mezcla en agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x ¹⁰ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se disolvió el producto en MeOH (5 ml), se añadió EfeN (1,5 g, 2 ml, 14 mmol) y se agitó la disolución a 25°C durante 16 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1) para proporcionar el producto como un sólido amarillo (0,52 g, 70%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 10,28 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,13 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 169,2, 165,9, 146,6, 131,3, 124,5, 120,6, 120,4, 115,4, 51,8, 23,9;

EMAR calc. para C¹⁰H¹²NO⁴[M+H]+ 210,0761, hallado 210,0762.

Ejemplo preparativo 11

4-acetamido-3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)benzoato de metilo

Se disolvió 4-acetamido-3-hidroxibenzoato de metilo (0,5 g, 2,6 mmol) en CH²CI². EtaN (0,5 g, 0,73 ml, 5,2 mmol), se añadieron DMAP (31 mg, 0,26 mmol) y TBSCl (0,43 g, 2,8 mmol) y se agitó la mezcla a 25°C durante 16 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (0,6 g, 75%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,32 (s, 6H);

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 168,2, 166,8, 143,5, 134,3, 125,2, 124,1, 119,2, 118,5, 52,3, 26,0, 25,1, 18,4, -4 1;

EMAR calc. para C¹⁶H*NO⁴Si [M+H]+ 324,1626, hallado 324,1630.

Ejemplo preparativo 12

^{N-(2-((ferc-butildimetilsili} r ^{)oxi)-4-(hidroximetil)fen} N ^)acetamida

Se disolvió 4-acetamido-3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)benzoato de metilo (180 mg, 0,55 mmol) en THF (3 ml) y se enfrió la disolución hasta 0°C. Se añadió DIBAL (1 M en THF, 1,95 ml, 1,95 mmol) y se agitó la mezcla a 25°C durante 16 h. Se vertió la mezcla en una disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), como un sólido pardusco (70 mg, 45%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,68 - 1,62 (m, 1H), 1,06 (s, 9H), 0,28 (s, 6H);

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 168,0, 144,2, 136,7, 129,4, 120,6, 120,3, 116,6, 65,3, 26,0, 25,0, 18,4, -4,1; EMAR calc. para C¹⁵H²⁶NO³Si [M+H]+ 296,1676, hallado 296,1679.

Ejemplo preparativo 13

N-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-4-formilfenil)acetamida

A una disolución de N-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-4-(hidroximetil)fenil)acetamida (65 mg, 0,22 mmol) en CH²Ch (2 ml) se le añadieron Celite (95 mg) y PCC (95 mg, 0,44 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 2 h. Se filtró la mezcla a través de un lecho de gel de sílice y se eluyó el producto con CH²Ch. Se evaporó el disolvente a vacío y se secó el producto a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pálido (65 mg, 100%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 9,86 (s, 1H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,33 (s, 6H);

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 191,1, 168,3, 144,3, 135,9, 132,1, 126,8, 119,4, 115,8, 26,0, 25,2, 18,4, -4,1; EMAR calc. para C¹⁵H²⁴NO³Si [M+H]+ 294,152, hallado 294,1524.

Ejemplo preparativo 14

N-metoxi-N-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida

A una disolución de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de etilo (300 mg, 1,74 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (200 mg, 2,1 mmol) en THF (2 ml) se le añadió /PrMgClLiCl (1,3 M en Th F, 3,4 ml, 4,95 mmol) a -10°C. Se agitó la mezcla de reacción a -5°C durante 1 h, luego se vertió en una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; ^{1 0}:¹). Se obtuvo el producto como un aceite incoloro (225 mg, 70%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 4,00 - 3,91 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,43 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,37 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,17 -2,06 (m, 1H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 1,42 - 1,30 (m, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 174,4, 68,1, 61,4, 39,0, 33,3, 32,3, 31,8.

Ejemplo preparativo 15

1 -fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-ona

A una disolución de N-metoxi-N-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (250 mg, 1,34 mmol) en THF (2 ml) se le añadió PhLi (1,8 M en THF, 0,74 ml, 1,34 mmol) a -78°C. Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 30 min, luego se vertió en una disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1), como un sólido blanco (235 mg, 85%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 7,98 - 7,94 (m, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,45 (td, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 6,7, 2,3 Hz, 2H), 2,34 - 2,20 (m, 1H), 1,76 - 1^{, 66}(m, 2H), 1,48 - 1,33 (m, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 199,4, 137,5, 133,3, 128,8, 128,3, 68,1, 45,6, 33,3, 31,6;

EMAR calc. para C¹³H¹⁷O²[M+H]+ 205,1223, hallado 205,1221.

Ejemplo preparativo 16

Benzoato de (2,6-di-ferc-butilpiridin-4-il)metilo

A una mezcla de 2,6-di-fe/'c-butil-4-metilpiridina (577 mg, 2,81 mmol), NBS (525 mg, 2,95 mmol) y AIBN (138 mg, 0,843 mmol) se le añadió CCl4 (25 ml). Se calentó la mezcla hasta reflujo. Después de 1 h, se añadió AIBN adicional (138 mg, 0,843 mmol) a la mezcla y se repitió dos veces la adición de la misma cantidad de AIBN durante 2 h. Se enfrió la mezcla hasta 25°C, se filtró y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano), proporcionando una mezcla del producto (4-(bromometil)-2,6-di-fercbutilpiridina) con el material de partida (aprox. 1/1,3) como un sólido amorfo (673 mg). Se usó este material como tal en la siguiente etapa.

Se disolvió la mezcla que contenía 4-(bromometil)-2,6-di-/erc-butilpiridina (320 mg) en DMF (10 ml). Se añadieron ácido benzoico (275 mg, 2,252 mmol) y K²CO³(342 mg, 2,48 mmol) y se agitó la mezcla a 50°C durante la noche.

Se evaporó el disolvente a vacío y se diluyó el residuo con EtOAc (25 ml). Se lavó la fase orgánica con H²O (3 x 20 ml), luego con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc; de 1:0 a 10:1). Se obtuvo el producto como un aceite incoloro (364 mg).

¹H-RMN (300 MHz, CDCls) 5 (ppm) 8,13 - 8,08 (m, 2H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 1,36 (s, 18H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 168,4, 166,5, 144,7, 133,3, 130,1, 129,9, 128,6, 114,2, 66,0, 37,8, 30,3.

Ejemplo preparativo 17

(2,6-di-ferc-butilpiridin-4-il)metanol

Se disolvió benzoato de (2,6-di-ferc-butilpiridin-4-il)metilo (359 mg, 1,103 mmol) en MeOH (10 ml) y se enfrió la disolución hasta 0°C. Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 27 mg, 1,103 mmol) y se agitó la mezcla y se permitió calentar hasta 25°C. Después de 1 h, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 30 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc; de 1:0 a 5:1 a 4:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (199 mg, 82%).

¹H-RMN (300 MHz, CDCh) 5 (ppm) 7,08 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 1,35 (s, 18H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 168,2, 149,4, 113,2, 64,9, 37,8, 30,3;

EMAR calc. para C¹⁴H²⁴NO [M+H]+ 222,1852, hallado 222,1856.

Ejemplo preparativo 18

²,⁶-di-ferc-butilisonicotinaldehído

Se agitó una mezcla de (2,6-di-ferc-butilpiridin-4-il)metanol (55 mg, 0,248 mmol), clorocromato de piridinio (107 mg, 0,497 mmol) y Celite (110 mg) en CH²Cl²(2 ml) a 25°C durante 4 h. Se filtró la mezcla a través de un lecho de gel de sílice para proporcionar el producto como un aceite incoloro (40 mg, 73%).

¹H-RMN (300 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,05 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 1,39 (s, 18H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 193,2, 169,9, 142,7, 114,7, 38,1, 30,2.

Ejemplo preparativo 19

²-ciclohexilacetaldehído

Se disolvió 2-ciclohexilacetato de metilo (1,04 g, ^{6 , 6 6}mmol) en THF (5 ml). Se enfrió la disolución hasta 0°C y se añadió una disolución de LiAlH⁴(1 M en Et²O, 13,3 ml, 13,3 mmol) y se agitó la mezcla a 25°C durante 16 h. Se vertió la mezcla resultante en agua (20 ml) con H²SO⁴(4 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Se combinaron las fracciones orgánicas, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO⁴y se concentraron a vacío. Se disolvió el alcohol en bruto resultante en CH²Cl²(1o ml), luego se añadieron PCC (2,9 g, 13,32 mmol) y Celite (2,9 g) y se agitó la mezcla a 25°C durante 2 h. Luego se cargó la mezcla sobre una columna corta de gel de sílice (50 ml) y se eluyó el producto con CH²Cl². Se obtuvo el producto como un aceite incoloro (588 mg, 70%).

¹H-RMN (300 MHz, CDCls) 59,78 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = ⁶,⁸, 2,4 Hz, 2H), 2,00 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,64 (m, ⁶H), 1,42 -1,13 (m, 2H), 1,11 -0,95 (m, 2H);

¹³C-RMN (75 MHz, CDCls) 5203,1, 51,6, 33,5, 32,9, 26,3, 26,3.

Ejemplo preparativo 20

2-ciclohexil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-ol

A una disolución de 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (486 mg, 0,3 ml, 2,0 mmol) en THF (3 ml) se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 435 |l, ⁶mmol) a -78°C y se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 1 h. Se añadió una disolución de 2-ciclohexilacetaldehído (280 mg, 2,2 mmol) en THF (1 ml) y se agitó la mezcla a 25°C durante 5 h. Se vertió la mezcla de reacción en una disolución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc ^{( 3}x ¹⁵ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 10:1). Se obtuvo el producto como un aceite incoloro (450 mg, 80%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,22 - 7,18 (m, 2H), 4,82 (dd, J = ⁸,⁸, 4,9 Hz, 1H), 1,87 -1,79 (m, 1H), 1,79 -1,61 (m, 4H), 1,56 - 1,47 (m, 2H), 1,47 - 1,38 (m, 1H), 1,32 -1,14 (m, 3H), 1,07 -0,89 (m, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 148,7, 144,3, 127,4, 121,2, 120,7 (q, J = 256,9 Hz), 71,6, 47,4, 34,5, 26,8, 26,5, 26,3;

¹⁹F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -57,89.

Ejemplo preparativo 21

2-ciclohexil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-ona

A una disolución de 2-ciclohexil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-ol (300 mg, 1,04 mmol) en CH²Ch (3 ml) se le añadieron Celite (450 mg) y PCC (450 mg, 2,08 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 2 h. Se cargó la mezcla sobre un tapón corto de gel de sílice y se eluyó el producto con CH²Cl². Se obtuvo el producto como un sólido blanco (250 mg, 80%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 8,06 - 7,96 (m, 2H), 7,31 -7,27 (m, 2H), 2,82 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,06 - 1,92 (m, 1H), 1,82 - 1,62 (m, 4H), 1,36 - 1,25 (m, 3H), 1,23 -1,11 (m, 1H), 1,10 -0,96 (m, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 198,9, 152,7, 136,0, 130,4, 120,6, 120,6 (q, J = 258,5 Hz), 46,5, 34,8, 33,7, 26,5, 26,45;

¹⁹F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -57,62;

EMAR calc. para C15H18F3O2 [M+H]+ 287,1253, hallado 287,1256.

Ejemplo preparativo 22

4-feniltiazol-2-amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general B a partir de 2-bromoacetofenona (3,21 g, 16,15 mmol) y tiourea (1,84 g, 24,22 mmol) en EtOH (20 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (2,82 g, 99%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 7,79 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,99 (s, 1H).

Ejemplo preparativo 23

4-(4-bromofenil)tiazol-2-amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general B a partir de 2,4’-dibromoacetofenona (2,07 g, 7,45 mmol) y tiourea (0,85 g, 11,17 mmol) en EtOH (20 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. El producto, obtenido como un sólido amarillo (1,895 g, 100%), no requirió ninguna purificación adicional.

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,06 (s, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,3, 148,6, 134,1, 131,3, 127,5, 120,0, 102,4;

EMAR calc. para CgHsBr^S [M+H]+ 256,9565, hallado 256,9565.

Ejemplo preparativo 24

4-(4-metoxifenil)tiazol-2-amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona (0,521 g, 2,27 mmol) y tiourea (0,26 g, 3,41 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. El producto, obtenido como un sólido amarillo pálido (0,460 g, 98%), no requirió ninguna purificación adicional.

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 7,76 - 7,67 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,95 - 6,88 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,76 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 168,0, 158,5, 149,7, 127,8, 126,8, 113,8, 99,3, 55,0;

EMAR calc. para C10H11N2OS [M+H]+ 207,0587, hallado 207,0585.

Ejemplo preparativo 25

4-(naftalen-2-il)tiazol-2-amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-2’-acetonaftona (0,967 g, 3,88 mmol) y tiourea (0,443 g, 5,82 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. El producto, obtenido como un sólido rosa pálido (0,747 g, 85%), no requirió ninguna purificación adicional.

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 - 7,84 (m, 4H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,2, 149,8, 133,2, 132,3, 132,2, 128,0, 127,8, 127,5, 126,3, 125,7, 124,0, 124,0, 102,4;

EMAR calc. para C¹³H¹¹N²S [M+H]+ 227,0637, hallado 227,0636.

Ejemplo preparativo 26

4-([1,1’-bifenil1-4-il)tiazol-2-amina

Se añadió una mezcla de dioxano y agua (2,0 0,5 ml) a una mezcla de 4-(4-bromofenil)tiazol-2-amina (0,127 g, 0,5 mmol), ácido fenilborónico (0,076 g, 0,62 mmol), K²CO³(0,275 g, 1,99 mmol) y PdCl²(PPh^{3) 2}(0,035 g, 0,05 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con N²durante 5 min, luego se agitó a 80°C durante 16 h. Se enfrió la mezcla hasta 25°C, se diluyó con EtOAc (5 ml), se vertió en una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 25 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 2:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (0,087 g, 55%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 7,9 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,7 - 7,6 (m, 4H), 7,5 - 7,4 (m, 2H), 7,4 - 7,3 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,2, 149,4, 139,7, 138,6, 128,9, 127,3, 126,6, 126,4, 126,0, 101,7;

EMAR calc. para C ^ H ^ S [M+H]+ 253,0794, hallado 253,0796.

Ejemplo preparativo 27

4-(4-(trifuorometoxi)fenil)tiazol-2-amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-4’-(trifluorometoxi)acetofenona (0,260 g, 0,918 mmol) y tiourea (0,105 g, 1,38 mmol) en EtOH (6 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. El producto, obtenido como un sólido blanco (0,227 g, 95%), no requirió ninguna purificación adicional.

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,4, 148,4, 147,2, 134,2, 127,2, 121,0, 120,1 (q, J = 255,7 Hz), 102,5;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) -56,74;

EMAR calc. para C¹⁰H⁸F³N²OS [M+H]+ 261,0304, hallado 261,0303.

Ejemplo preparativo 28

4-(p-tolil)tiazol-2-amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-4’-metilacetofenona (0,598 g, 2,8 mmol) y tiourea (0,320 g, 4,21 mmol) en EtOH (6 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. El producto, obtenido como un sólido amarillo pálido (0,534 g, 100%), no requirió ninguna purificación adicional.

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d⁶) 5 (ppm) 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 2,30 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,0, 149,9, 136,3, 132,3, 129,0, 125,4, 101,0, 20,7;

EMAR calc. para C¹⁰H¹¹N²S [M+H]+ 191,0637, hallado 191,0636.

Ejemplo preparativo 29

5-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxifenol

Se preparó 2-bromo-1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)etan-1-ona según el procedimiento general A1 a partir de 1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)etan-1-ona (0,30 g, 1,8 mmol) y Br²(287,0 mg, 93 ^l, 1,8 mmol) en CH²Cl²(5 ml). Se obtuvo el producto intermedio en bruto (2-bromo-1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)etan-1-ona) como un sólido blanco (0,44 g, 100%) y se usó como tal en la siguiente etapa:

Se preparó 5-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxifenol según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)etan-1-ona (200 mg, 0,8 mmol) y tiourea (90 mg, 1,2 mmol) en EtOH (3 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (110 mg, 30%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 58,88 (ppm) (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,77 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 167,8, 149,9, 147,1, 146,2, 128,3, 116,6, 113,1, 112,1, 99,2, 55,6;

EMAR calc. para C10H11N2O2S [M+H]+ 223,0536, hallado 223,0535.

Ejemplo preparativo 30

2-(2-aminotiazol-4-il)propan-2-ol

A una disolución de 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo en THF anhidro (5 ml) se le añadió lentamente MeMgCl (3 M en THF, 2,9 ml, 8,7 mmol) a 0°C. Se permitió calentar la mezcla hasta 25°C y se agitó durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción en una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (EtOAc). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (160 mg, 60%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 6,76 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 1,34 (s, 6H);

13C-RMN (126 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 168,0, 160,5, 98,2, 70,1, 30,3;

EMAR calc. para C⁶H¹¹N²OS [M+H]+ 159,0587, hallado 159,0588.

Ejemplo preparativo 31

4-(3-bromofenil)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(3-bromofenil)etan-1-ona según el procedimiento general A1 a partir de 1-(3-bromofenil)etan-1-ona (1,50 g, 6,0 mmol) y Br2 (960 mg, 310 |l, 6,0 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). Se obtuvo el producto intermedio en bruto (2-bromo-1-(3-bromofenil)etan-1-ona) como un sólido blanco (1,80 g, 90%) y se usó como tal en la siguiente etapa:

Se preparó 4-(3-bromofenil)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(3-bromofenil)etan-1-ona (1,60 g, 6 mmol) y tiourea (690 mg, 9 mmol) en EtOH (10 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (0,90 g, 60%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 fppm) 7,99 - 7,97 (m, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H);

13C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ6) 5 fppm) 168,3, 148,0, 137,1, 130,6, 129,7, 128,1, 124,3, 121,9, 103,1;

EMAR calc. para CgHsBr^S [M+H]+ 256,9586, hallado 256,9585.

Ejemplo preparativo 32

4-(2-bromofenil)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(2-bromofenil)etan-1-ona según el procedimiento general A1 a partir de 1-(2-bromofenil)etan-1-ona (1,47 g, 7,41 mmol) y Br²(1,18 g, 380 |l, 7,41 mmol) en CH²Cl²(10 ml). Se obtuvo el producto intermedio en bruto (2-bromo-1-(2-bromofenil)etan-1-ona) como un sólido blanco (1,59 g, 80%) y se usó como tal en la siguiente etapa:

Se preparó 4-(2-bromofenil)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(2-bromofenil)etan-1-ona (1,10 g, 4,1 mmol) y tiourea (850 mg, 11,11 mmol) en EtOH (10 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (1,30 g, 70%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 7,70 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,94 (s, 1H);

13C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 167,3, 148,0, 135,8, 133,4, 131,4, 129,0, 127,5, 120,6, 105,7;

EMAR calc. para CgHsBr^S [M+H]+ 256,9565, hallado 256,9564.

Ejemplo preparativo 33

4-(3-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-ona según el procedimiento general A1 a partir de 1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-ona (0,30 g, 1,46 mmol) y Br²(0,24 g, 75 |l, 1,46 mmol) en CH²Cl²(5 ml). Se obtuvo el producto intermedio en bruto (2-bromo-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-ona) como un sólido blanco (370 mg, 90%) y se usó como tal en la siguiente etapa:

Se preparó 4-(3-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-ona (370 mg, 1,3 mmol) y tiourea (166 mg, 2,19 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (170 mg, 45%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 (ppm) 7,85 - 7,79 (m, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (s, 2H);

13C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ6) 5 (ppm) 168,4, 148,7, 148,0, 137,1, 130,4, 124,2, 120,1 (q, J = 256,1 Hz), 119,3, 117,7, 103,4;

19F-RMN (471 MHz, DMSO-CÍ6) 5(ppm) -56,61;

EMAR calc. para C¹⁰H⁸F³N²OS [M+H]+ 261,0304, hallado 261,0302.

Ejemplo preparativo 34

4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(4-fenoxifenil)etan-1-ona según el procedimiento general A1 a partir de 1-(4-fenoxifenil)etan-1-ona (0,90 g, 4,24 mmol) y Br²(0,67 g, 220 |l, 4,24 mmol) en CH²Cl²(10 ml). Se obtuvo el producto intermedio en bruto (2-bromo-1-(4-fenoxifenil)etan-1-ona) como un sólido blanco (1,20 g, 100%) y se usó como tal en la siguiente etapa:

Se preparó 4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(4-fenoxifenil)etan-1-ona (1,20 g, 4,24 mmol) y tiourea (480 mg, 6,36 mmol) en EtOH (10 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (0,60 g, 55%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 (ppm) 7,86 - 7,74 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 7,07 - 6,97 (m, 4H), 6,94 (s, 1H), 6,92 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCla) 5 (ppm) 168,2, 155,8, 155,2, 149,2, 132,8, 130,0, 127,2, 123,5, 120,7, 118,4, 100,6; EMAR calc. para C¹⁵H¹³N²OS [M+H]+ 269,0743, hallado 269,0743.

Ejemplo preparativo 35

4-(benzofuran-2-il)tiazol-2-amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general B a partir de 2-(bromoacetil)benzofurano (0,30 g, 1,25 mmol) y tiourea (0,143 g, 1,88 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. El producto (sólido blanquecino, 0,271 g, 100%) no requirió ninguna purificación adicional.

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,96 (s, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,8, 153,9, 152,2, 141,2, 128,5, 124,4, 123,1, 121,2, 110,8, 104,1, 101,9; EMAR calc. para C¹¹H⁹N²OS [M+H]+ 217,0430, hallado 217,0432.

Ejemplo preparativo 36

4-(adamantan-1-il)tiazol-2-amina (no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó el compuesto según el procedimiento general B a partir de 1-(adamantan-1-il)-2-bromoetanona (0,30 g, ^{1 , 16 6}mmol) y tiourea (0,133 g, 1,75 mmol) en EtOH (3 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se usó el producto (sólido blanquecino, 0,273 g, 100%) como tal en la siguiente etapa.

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 6,72 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 3H), 1,81 (d, J = 3,1 Hz, ⁶H), 1,75 -1,63 (m, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 167,6, 161,8, 97,3, 41,5, 36,4, 35,9, 27,9;

EMAR calc. para C¹³H¹⁸N²S [M+H]+ 235,1263, hallado 235,1262.

Ejemplo preparativo 37

5-ciclohexil-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-2-ciclohexil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-ona según el procedimiento general A1 a partir de 2-ciclohexil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-ona (0,20 g, 0,7 mmol) y Br²(0,11 g, 36 |al, 0,7 mmol) en CH²Cl²(5 ml). Se obtuvo el producto intermedio en bruto (2-bromo-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-ona) como un aceite incoloro (230 mg, 90%) y se usó como tal en la siguiente etapa:

Se preparó 5-ciclohexil-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-2-ciclohexil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-ona (230 mg, 0,63 mmol) y tiourea (72,0 mg, 0,95 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (121 mg, 55%) y no requirió ninguna purificación adicional.

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,45 - 7,34 (m, 2H), 6,79 (s, 2H), 2,91 - 2,78 (m, 1H), 1,92 - 1^{, 88}(m, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 2H), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,37 -1,13 (m, 5H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 164,7, 147,0, 142,1, 135,1, 129,8, 128,9, 120,7, 120,1 (q, J = 256,2 Hz), 36,5, 35,9, 26,0, 25,2;

EMAR calc. para C¹⁶H¹⁸F³N²OS [M+H]+ 343,1086, hallado 343,1080.

Ejemplo preparativo 38

5-bromo-4-feniltiazol-2-amina

Se añadió una disolución de NBS (1,062 g, 5,97 mmol) en CH²Cl²(15 ml) a una disolución de 4-feniltiazol-2-amina (1,052 g, 5,97 mmol) en CH²Cl²(50 ml) y se agitó la mezcla a 25°C durante 2 h. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (25 ml) a la mezcla, se separó la fase orgánica, se lavó con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido violeta pálido (1,211 g, 80%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,28 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 166,9, 147,2, 133,7, 128,1, 127,9, 87,0;

EMAR calc. para CgHsBr^S [M+H]+ 256,9565, hallado 256,9565.

Ejemplo preparativo 39

4,5-difeniltiazol-2-amina

Se añadió una mezcla de dioxano y agua (2,0 ml 0,5 ml) a una mezcla de 5-bromo-4-feniltiazol-2-amina (0,116 g, 0,455 mmol), ácido fenilborónico (0,069 g, 0,568 mmol), K²CO³(0,251 g, 1,82 mmol) y Pd(PPh³)⁴(0,026 g, 0,023 mmol). Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando N²durante 5 min, luego se agitó a 55°C durante 5 h y luego a 75°C durante 16 h. Se enfrió la mezcla hasta 25°C, se diluyó con EtOAc (5 ml), se vertió en una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (0,035 g, 30%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,31 - 7,18 (m, ⁸H), 7,09 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 166,0, 144,9, 135,4, 132,8, 128,9, 128,6, 128,4, 128,0, 127,2, 127,0, 119,0; EMAR calc. para C¹⁵H¹³N²S [M+H]+ 253,0794, hallado 253,0793.

Ejemplo preparativo 40

4-(4-morfolinofenil)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(4-morfolinofenil)etan-1-ona según el procedimiento general A2 a partir de 1-(4-morfolinofenil)etanona (0,29 g, 1,41 mmol), CuBr²(0,789 g, 3,53 mmol) en CHCl³(2 ml) y EtOAc (2 ml). Se usó el producto en bruto como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(4-morfolinofenil)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(4-morfolinofenil)etan-1-ona (400 mg, 1,41 mmol) y tiourea (215 mg, 2,826 mmol) en EtOH (10 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:4), como un sólido rojo anaranjado (76 mg, 21%).

¹H-RMN (300 MHz, CDCls) 5 (ppm) 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,97 - ^{6 , 8 6}(m, 4H), 6,75 (s, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 4H), 3,15 -3,08 (m, 4H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 167,9, 150,1, 126,3, 114,7, 98,6, 66,0, 48,2;

EMAR calc. para C¹³H¹⁶N³OS [M+H]+ 262,1009, hallado 262,1008.

Ejemplo preparativo 41

4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etan-1-ona según el procedimiento general A4 a partir de 1-(5-trifluorometil)piridina-2-il]etanona (0,369 g, 1,95 mmol) y Br²(0,343 g, 100 |al, 2,146 mmol) en AcOH (5 ml). Se obtuvo el producto intermedio en bruto como un sólido blanquecino en un rendimiento cuantitativo y se usó como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etan-1-ona (0,52 g, 1,94 mmol) y tiourea (223 mg, 2,93 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 2:1 a 0:1), como un sólido blanquecino (359 mg, 75%).

¹H-RMN (300 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 8,91 - 8,87 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,23 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,8 , 155,6, 148,6, 146,0 (q, J = 4,1 Hz), 134,7 (q, J = 3,7 Hz), 124,0 (q, J = 271,8 Hz); 123,0 (q, J = 32,2 Hz), 119,9, 108,5;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) -60,68;

EMAR calc. para C9H7F3N3S [M+H]+ 246,0307, hallado 246,0309.

Ejemplo preparativo 42

3-(2-aminotiazol-4-il)benzonitrilo

Se preparó 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo según el procedimiento general A1 a partir de 3-acetilbenzonitrilo (1,00 g, 7,08 mmol) y Br²(1,13 g, 360 |l, 7,08 mmol) en CH²Cl²(10 ml). Se obtuvo el producto intermedio en bruto (3-(2-bromoacetil)benzonitrilo) como un sólido blanco en rendimiento cuantitativo y se usó como tal en la siguiente etapa: Se preparó 3-(2-aminotiazol-4-il)benzonitrilo según el procedimiento general B a partir de 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo (1,6 g, 7,08 mmol) y tiourea (810 mg, 10,6 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (950 mg, 70%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 fppm) 8,21 - 8,18 (m, 1H), 8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 fppm) 168,5, 147,6, 135,9, 130,4, 129,9, 129,8, 128,8, 118,8, 111,6, 103,8;

EMAR calc. para C¹⁰H⁸N³S [M+H]+ 202,0433, hallado 202,0437.

Ejemplo preparativo 43

4-(2-aminotiazol-4-il)-N,N-dimetilbenzamida

Se preparó 4-(2-bromoacetil)-N,N-dimetilbenzamida según el procedimiento general A2 a partir de 4-acetil-N,N-dimetilbenzamida (0,335 g, 1,75 mmol) y CuBr²(0,78 g, 3,5 mmol) en CHCl³(3 ml) y EtOAc (3 ml). Se usó el producto intermedio en bruto como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(2-aminotiazol-4-il)-N,N-dimetilbenzamida según el procedimiento general B a partir de 4-(2-bromoacetil)-N,Ñ-dimetilbenzamida (473 mg, 1,75 mmol) y tiourea (200 mg, 2,6 mmol) en EtOH (3 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (CH²Cl²:EtOAc; de 7:3 a ⁰:¹), como un sólido blanco (220 mg, 50%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 fppm) 7,86 - 7,81 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 2,97 (s, ⁶H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 fppm) 169,8, 168,0, 149,0, 135,5, 134,8, 126,9, 125,0, 102,4;

EMAR calc. para C¹²H¹⁴N³OS [M+H]+ 248,0852, hallado 248,0850.

Ejemplo preparativo 44

4-(2-aminotiazol-4-il)benzoato de metilo

Se preparó 4-(2-bromoacetil)benzoato de metilo según el procedimiento general A1 a partir de 4-acetilbenzoato de metilo (1,00 g, 5,6 mmol) y Br2 (0,90 g, 290 |al, 5,6 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Se obtuvo el producto intermedio en bruto (4-(2-bromoacetil)benzoato de metilo) como un sólido blanco y se usó como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(2-aminotiazol-4-il)benzoato de metilo según el procedimiento general B a partir de 4-(2-bromoacetil)benzoato de metilo (1,40 g, 5,6 mmol) y tiourea (640 mg, 8,4 mmol) en EtOH (10 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (1,06 g, 82%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 7,99 - 7,89 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 3,85 (s, 3H);

13C-RMN (126 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 168,3, 166,0, 148,7, 139,1, 129,5, 127,8, 125,5, 104,4, 52,0;

EMAR calc. para C¹¹H¹¹N²O²S [M+H]+ 235,0536, hallado 235,0533.

Ejemplo preparativo 45

2-(4-(2-aminotiazol-4-il)fenil)propan-2-ol

A una disolución de 4-(2-aminotiazol-4-il)benzoato de metilo (300 mg, 1,28 mmol) en THF (5 ml) se le añadió una disolución de MeMgCl (3 M en THF, 2,1 ml, 6,4 mmol) a -78°C y se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se vertió la mezcla en una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (160 mg, 55%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 1,43 (s, 6H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 168,0, 149,9, 149,4, 132,7, 124,9, 124,6, 100,7, 70,5, 31,8;

EMAR calc. para C¹²H¹⁵N²OS [M+H]+ 235,0900, hallado 235,0902.

Ejemplo preparativo 46

5-(2-aminotiazol-4-il)tiofen-2-carbonitrilo

Se preparó 5-(2-bromoacetil)tiofen-2-carbonitrilo según el procedimiento general A2 a partir de 5-acetiltiofen-2-carbonitrilo (0,25 g, 1,65 mmol) y CuBr²(0,74 g, 3,3 mmol) en CHCh (3 ml) y EtOAc (3 ml). Se usó el producto intermedio en bruto como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 5-(2-aminotiazol-4-il)tiofen-2-carbonitrilo según el procedimiento general B a partir de 5-(2-bromoacetil)tiofen-2-carbonitrilo (380 mg, 1,65 mmol) y tiourea (188 mg, 2,5 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (243 mg, 71%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 7,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,25 (s, 1H); 13C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,7, 146,6, 142,5, 139,7, 122,8, 114,9, 105,4, 104,3;

EMAR calc. para C⁸H⁶N³S²[M+H]+ 207,9998, hallado 207,9995.

Ejemplo preparativo 47

4-(tiofen-2-il)tiazol-2-amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(2-tienil)etanona (0,506 g, 2,47 mmol) y tiourea (0,282 g, 3,70 mmol) en EtOH (7 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. El producto, obtenido como un sólido amarillo pálido (0,447 g, 99%), no requirió ninguna purificación adicional.

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 7,39 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 3,7, 1,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 168,2, 144,5, 139,2, 127,7, 124,6, 122,7, 99,7;

EMAR calc. para C⁷H⁷N²S²[M+H]+ 183,0045, hallado 183,0045.

Ejemplo preparativo 48

4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(3,5-difluorofenil)etan-1-ona según el procedimiento general A1 a partir de 3’,5’-difluoroacetofenona (0,309 g, 1,98 mmol) y Br2 (0,316 g, 101 ^l, 1,98 mmol) en CH2Cl2 (16 ml). Se obtuvo el producto intermedio en bruto (2-bromo-1-(3,5-difluorofenil)etan-1-ona) como un aceite amarillo pálido en rendimiento cuantitativo y se usó como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(3,5-difluorofenil)etan-1-ona (449 mg, 1,91 mmol) y tiourea (226 mg, 2,97 mmol) en EtOH (6 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 2:1), como un sólido blanco (334 mg, 79%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,09 (tt, J = 9,1,2,3 Hz, 1H); 13C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,8, 163,1 (dd, J = 244,3, 13,6 Hz), 148,0, 138,9 (dd, J = 10,0 Hz), 108,8 (d, J = 26,3 Hz), 105,0, 102,7 (dd, J = 25,9 Hz);

19F-RMN (471 MHz, DMSO-^) 5 (ppm)-110,03;

EMAR calc. para C9H7F2N2S [M+H]+ 213,0293, hallado 213,0294.

Ejemplo preparativo 49

4-(piridazin-3-il)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(piridazin-3-il)etan-1-ona según el procedimiento general A4 a partir de 1 -(piridazin-3-il)etanona (0,244 g, 2,0 mmol) y Br2 (0,319 g, 100 |al, 2,0 mmol) en AcOH (5 ml) y HBr (al 47% en H2O, 0,69 ml, 6.0 mmol). Se obtuvo 2-bromo-1-(piridazin-3-il)etan-1-ona en bruto como un sólido naranja y se usó como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(piridazin-3-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(piridazin-3-il)etan-1-ona (0,155 g, 0,771 mmol) y tiourea (230 mg, 3,0 mmol) en EtOH ^{( 8}ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (EtOAc:MeOH; de 1:0 a 5:1), como un sólido rojo anaranjado ^{( 66}mg, 19%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 9,11 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 5.0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,25 (s, 2H);

13C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 fppm) 149,8, 127,2, 123,3, 106,5;

EMAR calc. para C⁹H⁷N⁴S [M+H]+ 179,0386, hallado 179,0388.

Ejemplo preparativo 50

4-(4-fluorofenil)tiazol-2-amina

Se preparó 4-(4-fluorofenil)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-4’-fluoroacetofenona (586 mg, 2,70 mmol) y tiourea (308 mg, 4,05 mmol) en EtOH ^{( 8}ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de ^{1 : 0}a ¹:¹), como un sólido blanco (502 mg, 96%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 fppm) 7,86 - 7,78 (m, 2H), 7,23 -7,13 (m, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,96 (s, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 fppm) 168,3, 161,3 (d, J = 244,3 Hz), 148,8, 131,5, 127,4 (d, J = 8,2 Hz), 115,2 (d, J = 20,9 Hz), 101,2;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 fppm)-115,16;

EMAR calc. para C⁹H⁸FN²S [M+H]+ 195,0387, hallado 195,0388.

Ejemplo preparativo 51

4-(piridin-4-il)tiazol-2-amina

Se añadió 4-acetilpiridina (1,00 ml, 9,04 mmol) a una disolución de HBr (al 47% en H2O, 4,56 ml, 27,12 mmol) en AcOH (20 ml) a 25°C. Se añadió bromo (1,59 g, 0,51 ml, 9,94 mmol) gota a gota a la disolución, luego apareció lentamente un precipitado blanco. Se agitó la mezcla durante 20 h. Se añadió dietil éter (20 ml), se filtró el sólido y se lavó con dietil éter (2 * 5 ml). Después de secar a vacío, se obtuvo bromuro de 4-(2-bromoacetil)piridin-1-io como un sólido blanquecino (2,529 g) que se usó sin purificación adicional.

Se preparó 4-(piridin-4-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de bromuro de 4-(2-bromoacetil)piridin-1-io (1,483 g, 5,28 mmol) y tiourea (0,603 g, 7,92 mmol) en EtOH (15 ml). Se evaporó el disolvente a vacío. Se sometió a sonicación el residuo en dietil éter (10 ml) y se recogió el sólido naranja mediante filtración. Se mezcló el sólido con NaOH (2 M en H²O, 20 ml) y EtOAc (50 ml). Se lavó el extracto orgánico con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido naranja (0,889 g, 95%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 8,57 - 8,50 (m, 2H), 7,77 -7,67 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,17 (s, 2H);

13C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,6, 150,0, 147,5, 141,4, 119,8, 106,1;

EMAR calc. para CsHsNsS [M+H]+ 178,0433, hallado 178,0432.

Ejemplo preparativo 52

4-(2-aminotiazol-4-il)benzoato de metilo

13C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ6) 5 (ppm) 168,3, 166,0, 148,7, 139,1, 129,5, 127,8, 125,5, 104,4, 52,0;

EMAR calc. para C¹¹H¹¹N²O²S [M+H]+ 235,0536, hallado 235,0533.

Ejemplo preparativo 53

4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d1tiazol-2-amina (no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

A ciclohexanona (4,70 g, 5,0 ml, 48,0 mmol) en CH²Cl²(10 ml) a 0°C se le añadió una disolución de NBS (10,23 g, 57 mmol) y TsOH (0,90 g, 4,8 mmol) en CH²Cl²(40 ml). Se agitó la mezcla a 25°C durante 3 h. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla, se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se usó 2-bromociclohexan-1-ona, obtenida como un sólido blanco (7,16 g, 85%), en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Se preparó 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-amina según el procedimiento general B con 2-bromociclohexan-1-ona (0,51 g, 2,9 mmol) y tiourea (330 mg, 4,35 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (350 mg, 80%).

¹H-RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 6,54 (s, 2H), 2,48 - 2,31 (m, 4H), 1,75 - 1,63 (m, 4H);

¹³C-RMN (75 MHz, DMSO-d⁶) 5 (ppm) 165,3, 144,7, 114,5, 26,2, 23,2, 22,6, 22,5;

EMAR calc. para C⁷H¹¹N²S [M+H]+ 155,0598, hallado 155,0596.

Ejemplo preparativo 54

5-metil-4-fenilt¡azol-2-am¡na

Se preparó el compuesto según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-fenilpropan-1-ona (1,555 g, 7,3 mmol) y tiourea (0,839 g, 11,02 mmol) en EtOH (15 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (1,361 g, 98%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d⁶) 5 (ppm) 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 6,74 (s, 2H), 2,32 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-d⁶) 5 (ppm) 164,2, 144,9, 135,4, 128,0, 127,9, 126,6, 114,6, 12,1;

EMAR calc. para C¹⁰H¹¹N²S [M+H]+ 191,0637, hallado 191,0637.

Ejemplo preparativo 55

5-cloro-4-fen¡lt¡azol-2-am¡na

A una disolución de 4-feniltiazol-2-amina (150 mg, 0,84 mmol) en CH²Ch (5 ml) se le añadió lentamente una disolución de NCS (124 mg, 0,93 mmol) en CH²Cl²(5 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 4 h. Se añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 * 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc; 1:1), como un sólido blanco (160 mg, 91%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCla) 5 (ppm) 7,86 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCla) 5 (ppm) 163,2, 145,6, 133,1, 128,5, 128,4, 128,3, 108,7;

EMAR calc. para CgHaCl^S [M+H]+211,0091, hallado 211,0090.

Ejemplo preparativo 56

5-bromo-4-fen¡lt¡azol-2-am¡na

Se añadió una disolución de NBS (1,062 g, 5,97 mmol) en CH²Ch (15 ml) a una disolución de 2-amino-4-feniltiazol (1,052 g, 5,97 mmol) en CH²Ch (50 ml) y se agitó la mezcla a 25°C durante 2 h. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH⁴CI (25 ml) a la mezcla. Se separó la parte orgánica , se lavó con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1), como un sólido violeta pálido (1,211 mg, 80%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,28 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 166,9, 147,2, 133,7, 128,1, 127,9, 87,0;

EMAR calc. para CgHsBr^S [M+H]+ 256,9565, hallado 256,9565.

Ejemplo preparativo 57

4-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)etan-1-ona según el procedimiento general A2 a partir de 1-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)etan-¹-ona (0,25 g, 1,15 mmol) y CuBr²(0,52 g, 2,3 mmol) en CHCl³(4 ml) y EtOAc (4 ml). Se usó el producto intermedio en bruto como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)etan-1-ona (340 mg, 1,15 mmol) y tiourea (133 mg, 1,73 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (100 mg, 30%) y no requirió ninguna purificación adicional.

¹H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 0,27 (s, 9H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 167,3, 150,9, 134,8, 132,5, 125,9, 122,5, 105,4, 104,1, 95,1, 0,2;

EMAR calc. para C ^ H ^ S S i [M+H]+ 273,0876, hallado 273,0873.

Ejemplo preparativo 58

4-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)etan-1-ona según el procedimiento general A2 a partir de 1-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)etan-1-ona (^{0 , 1 2}g, 0,7 mmol) y CuBr²(0,31 g, ¹,4 mmol) en CHCl^{3 (2}ml) y EtOAc ^{( 2}ml). Se usó el producto intermedio en bruto como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)etan-1-ona (188 mg, 0,7 mmol) y tiourea (75 mg, 0,95 mmol) en EtOH (3 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), como un sólido blanco (100 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 7,55 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,18 (tt, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 0,99 - 0,90 (m, 2H), 0,79 - 0,70 (m, 2H); ¹³C-RMN (126 MHz, CDCla) 5 (ppm) 167,3, 158,4, 151,6, 132,3, 127,6, 124,3, 123,2, 110,5, 101,1, 55,9, 9,8, 7,8; EMAR calc. para C¹³H¹⁷N²OS [M+2H+H]+ 249,1056, hallado 249,1060.

Ejemplo preparativo 59

4-(5-bromotiofen-2-il)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(5-bromotiofen-2-il)etan-1-ona según el procedimiento general A2 a partir de 2-acetil-5-bromotiofene (0,53 g, 2,58 mmol) y CuBr2 (1,15 g, 5,16 mmol) en cloroformo (10 ml) y acetato de etilo (10 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h. Se obtuvo el producto intermedio en bruto (2-bromo-1-(5-bromotiofen-2-il)etan-1-ona) como un sólido amarillo (630 mg) que se usó como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(5-bromotiofen-2-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(5-bromotiofen-2-il)etan-1-ona (630 mg, 2,21 mmol) y tiourea (253 mg, 3,32 mmol) en EtOH (15 ml). Tratamiento final 1 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1), como un sólido amarillo pálido (250 mg, 38%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 7,07 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,90 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,17 (s a, 2H); 13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 167,5, 144,7, 140,0, 130,6, 123,6, 111,8, 101,9;

EMAR calc. para C⁷H⁶BrN²S²[M+H]+ 262,9128, hallado 262,9131.

Ejemplo preparativo 60

4-(4-(terc-butil)fenil)tiazol-2-amina

Se preparó 4-(4-(terc-butil)fenil)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 1-(4-(terc-butil)fenil)-2-cloroetanona (570 mg, 2,705 mmol) y tiourea (309 mg, 4,058 mmol) en EtOH (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 90°C durante 3 h. Tratamiento final 1 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc, de 10:1 a 1:1), como un sólido blanco (616 mg, 98%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 1,29 (s, 9H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 168,1, 149,9, 149,5, 132,3, 125,2, 125,1, 100,6, 34,2, 31,1;

EMAR calc. para C¹³H¹⁷N²S [M+H]+ 233,1107, hallado 233,1107.

Ejemplo preparativo 61

4-(5-metiltiofen-2-il)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(5-metiltiofen-2-il)etan-1-ona según el procedimiento general A2 a partir de 1-(5-metiltiofen-2-il)etan-¹-ona (0,37 g, ^{2 , 6 6}mmol) y CuBr²(^{1 , 20}g, 5,3 mmol) en CHCl^{3 ( 2}ml) y EtOAc ^{( 2}ml). Se usó el producto intermedio en bruto como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(5-metiltiofen-2-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(5-metiltiofen-2-il)etan-1-ona (580 mg, 2,66 mmol) y tiourea (300 mg, 4 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (450 mg, 85%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 7,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,41 (d, J = 1,1 Hz, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 168,6, 145,2, 138,4, 137,4, 126,4, 123,1, 99,3, 15,4;

EMAR calc. para CsHsN²S²[M+H]+ 197,0202, hallado 197,0199.

Ejemplo preparativo 62

N-(4-feniltiazol-2-il)formamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-feniltiazol-2-amina (1,23 g, 6,9 mmol), formiato de metilo (0,70 g, 0,85 ml, 10 mmol) (en lugar de cianoacetato de etilo) y NaOEt (al 21% en EtOH, 2,60 ml, 6,9 mmol) en EtOH (2 ml). Se agitó la mezcla a 50°C durante 21 h. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (tolueno:EtOAc; 1:1), como un sólido blanco (1,26 g, 90%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 fppm) 12,37 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,66 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 fppm) 159,7, 156,2, 148,9, 134,1, 128,7, 127,8, 125,7, 108,4;

EMAR calc. para C¹⁰H⁹N²OS [M+H]+ 205,0430, hallado 205,0433.

Ejemplo preparativo 63

N-metil-4-feniltiazol-2-amina

Se añadió una disolución de LiAlH⁴(1 M en THF, 9,80 ml, 9,8 mmol) lentamente a una disolución de N-(4-feniltiazol-2-il)formamida (1,00 g, 4,9 mmol) en THF (5 ml) a 0°C. Se permitió calentar la mezcla hasta 25°C y se agitó durante 16 h. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (15 ml) a 0°C y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 * 10 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (650 mg, 70%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 fppm) 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,05 (d, J = 3,6 Hz, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCla) 5 (ppm) 171,0, 150,1, 133,8, 129,0, 128,4, 126,2, 100,5, 32,6;

EMAR calc. para C¹⁰H¹¹N²S [M+H]+ 191,0637, hallado 191,0639.

Ejemplo preparativo 64

4-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(6-metilpiridin-3-il)etan-1-ona a partir de 1-(6-metilpiridin-3-il)etan-1-ona (0,5 g, 3,7 mmol), que se disolvió en HBr (al 47% en H²O, 0,67ml, 11,1 mmol) y CH^3cO^oH (3 ml), MeOH (3 ml). Se añadió Br²(448 mg, 0,14 ml, 3,7 mmol) y se agitó la mezcla a 25°C durante 16 h. Se evaporó el disolvente a vacío, se vertió el residuo en una disolución acuosa saturada de NaHCO³(50 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO⁴y se evaporó el disolvente a vacío. Se usó el producto intermedio en bruto (2-bromo-1-(6-metilpiridin-3-il)etan-1-ona) como tal en la siguiente etapa: Se preparó 4-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(6-metilpiridin-3- il)etan-1-ona (790 mg, 3,7 mmol) y tiourea (420 mg, 5,5 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (350 mg, 65%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 8,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 2,46 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 168,5, 156,3, 147,1, 146,1, 132,9, 127,8, 122,8, 102,0, 23,7;

EMAR calc. para CgH¹⁰N3S [M+H]+ 192,0590, hallado 192,0588.

Ejemplo preparativo 65

4- fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-ona según el procedimiento general A2 a partir de 1-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-ona (235 mg, 1,15 mmol) y CuBr²(0,51 g, 2,3 mmol, 36 |al) en CHCl³(2 ml) y EtOAc (2 ml). Se usó el producto intermedio en bruto como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(4-metiltiofen-2-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(4-metiltiofen-2-il)etan-1-ona (650 mg, 2,3 mmol) y tiourea (260 mg, 3,45 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco ^{( 66}mg, 45%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCl³) 5 (ppm) 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 11,8, 4,6, 1,1 Hz, 2H), 3,43 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,19 (tt, J = 11,7, 4,0 Hz, 1H), 1,89 -1,81 (m, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCl³) 5 (ppm) 164,5, 145,3, 135,4, 129,4, 128,7, 128,7, 128,0, 68,2, 36,1, 34,5;

EMAR calc. para C¹⁴H¹⁷N²O [M+H]+ 261,1056, hallado 261,1053.

Ejemplo preparativo ^{6 6}

4-(3-fluorofenil)tiazol-2-amina

Se preparó 4-(4-metiltiofen-2-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(3-fluorofenil)etanona (300 mg, 1,382 mmol) y tiourea (158 mg, 2,073 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanquecino (242 mg, 90%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 10,8, 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 -7,02 (m, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,2, 162,4 (d, J = 242,5 Hz), 148,5, 137,3 (d, J = 8,2 Hz), 130,4 (d, J = 9,1 Hz), 121,5, 113,7 (d, J = 20,9 Hz), 112,0 (d, J = 22,7 Hz), 103,0;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) -113,4;

EMAR calc. para C⁹H⁸FN²S [M+H]+ 195,0387, hallado 195,0385.

Ejemplo preparativo 67

4-fenil-5-(pirazin-2-il)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-fenil-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona según el procedimiento general A3 a partir de 1-fenil-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona (0,2 g, 1 mmol), EtaN (0,12 g, 0,17 ml, 1,2 mmol), TMSOTf (0,245 g, 0,2 ml, 1,1 mmol) y NBS (0,2 g, 1,1 mmol) en ^tH^f(3 ml). Se usó el producto intermedio en bruto como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-fenil-5-(pirazin-2-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-fenil-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona (277 mg, 1 mmol) y tiourea (115 mg, 1,5 mmol) en EtOH (3 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (150 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 8,50 - 8,47 (m, 1H), 8,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,43 (dt, J = 4,5, 2,7 Hz, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,8, 150,5, 148,4, 143,9, 141,2, 140,3, 135,7, 128,7, 128,6, 128,6, 117,8; EMAR calc. para C¹³H¹¹N⁴S [M+H]+ 255,0699, hallado 255,0695.

Ejemplo preparativo ^{6 8}

4-(3-metilpiridin-2-il)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(3-metilpiridin-2-il)etan-1-ona según el procedimiento general A3 a partir de 1-(3-metilpiridin-2-il)etan-1-ona (0,34 g, 2,5 mmol), Et³N (0,28 g, 0,39 ml, 2,76 mmol), TMSOTf (0,61 g, 0,5 ml, 2,76 mmol) y NBS (0,49 g, 2,76 mmol) en CH²Cl²(3 ml). Se usó el producto en bruto como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(3-metilpiridin-2-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(3-metilpiridin 2-il)etan-1-ona (0,54 g, 2,5 mmol) y tiourea (285 mg, 3,75 mmol) en EtOH (3 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (340 mg, 70%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 8,37 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 2,52 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 167,4, 151,8, 151,3, 146,2, 139,0, 130,7, 122,1, 107,1,20,2;

EMAR calc. para C⁹H¹⁰N³S [M+H]+ 192,0590, hallado 192,0592.

Ejemplo preparativo 69

4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona según el procedimiento general A3 a partir de 1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (0,3 g, 2 mmol), Et³N (0,25 g, 0,35 ml, 2,51 mmol), TMSOTf (0,51 g, 0,42 ml, 2,31 mmol) y NBS (0,45 g, 2,51 mmol) en CH²Cl²(3 ml). Se usó el producto intermedio en bruto como tal en la siguiente etapa. Se preparó 4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (460 mg, 2 mmol) y tiourea (270 mg, 3,43 mmol) en EtOH (3 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pálido (320 mg, 80%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 8,60 - 8,56 (m, 1H), 7,94 (dd, J = ⁸,⁶, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,97 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 167,9, 163,9, 148,7, 144,8, 136,7, 124,6, 110,8, 102,0, 53,8;

EMAR calc. para C⁹H¹⁰N³OS [M+H]+ 208,0539, hallado 208,0536.

Ejemplo preparativo 70

4-(3-metoxipiridin-2-il)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(3-metoxipiridin-2-il)etan-1-ona según el procedimiento general A3 a partir de 1-(3-metoxipiridin-2-il)etan-1-ona (0,4 g, 2,6 mmol), Et¿N (0,32 g, 440 |al, 3,13 mmol), TMSOTf (0,7 g, 0,57 ml, 3,13 mmol) y NBS (0,55 g, 3,1 mmol) en CH²Cl²(3 ml). Se usó el producto intermedio en bruto como tal en la siguiente etapa. Se preparó 4-(3-metoxipiridin-2-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(3-metoxipiridin-2-il)etan-1-ona (0,6 g, 2,6 mmol) y tiourea (300 mg, 3,9 mmol) en EtOH (3 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (265 mg, 50%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 8,15 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 3,86 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 166,5, 153,2, 147,5, 142,1, 140,3, 122,8, 118,8, 108,6, 55,5;

EMAR calc. para C⁹H¹⁰N³OS [M+H]+ 208,0539, hallado 208,0536.

Ejemplo preparativo 71

4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina

A una disolución de 1-(piridin-2-il)etan-1-ona (1,21 g, 10 mmol) en THF anhidro (2 ml) a -78°C se le añadió NaHMDS (1 M en THF, 11 ml, 11 mmol). Se permitió calentar la mezcla hasta 25°C y se agitó durante 1 h. Luego se enfrió la mezcla hasta -78°C, se añadió TMSCI (1,30 g, 1,50 ml, 12 mmol) y se agitó la mezcla a 25°C durante 16 h. Se enfrió la mezcla hasta 0°C, se añadió NBS (1,96 g, 11 mmol) y se agitó la mezcla a 0°C durante 30 min. Se adsorbió previamente la mezcla en bruto sobre un tapón de gel de sílice y se eluyó rápidamente el producto con hexano:EtOAc (1:1). Se obtuvo el producto intermedio en bruto (2-bromo-1-(piridin-2-il)etan-1-ona) como un sólido amarillo pálido, que se usó como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(piridin-2-il)etan-1-ona (1,47 g, 7,4 mmol) y tiourea (840 mg, 11 mmol) en EtOH (5 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (1,2 g, ^{6 8}%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 fppm) 8,53 (dt, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,84 -7,77 (m, 2H), 7,27 -7,22 (m, 2H), 7,07 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) 5 fppm) 168,4, 152,4, 150,1, 149,2, 136,9, 122,2, 120,1, 105,3;

EMAR calc. para CsHsNsS [M+H]+ 178,0433, hallado 178,0435.

Ejemplo preparativo 72

4-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(4-(metilsulfonil)fenil)etan-1-ona según el procedimiento general A2 a partir de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)etan-1-ona (0,4 g, 2 mmol) y CuBr²(0,89 g, 4 mmol) en CHCl³:EtOAc (1:1, ⁶ml). Se obtuvo el producto intermedio en bruto (2-bromo-1-(4-(metilsulfonil)fenil)etan-1-ona) como un sólido blanco, que se usó como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-amina según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(4-(metilsulfonil)fenil)etan-1-ona (0,55 g, 2 mmol) y tiourea (230 mg, 3 mmol) en EtOH (3 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (390 mg, 75%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 fppm) 8,05 - 8,02 (m, 2H), 7,93 - 7,88 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 3,21 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 fppm) 168,5, 148,2, 139,4, 138,8, 127,3, 126,0, 105,2, 43,6;

EMAR calc. para C¹⁰H¹¹N²O²S²[M+H]+ 255,0256, hallado 255,0259.

Ejemplo preparativo 73

4-(4-(ferc-butil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(4-(ferc-but¡l)-2,6-d¡met¡lfeml)etanona según el procedimiento general A2 a partir de 1-(4-(tercbutil)-2,6-dimetilfenil)etanona (0,110 g, 5,38 mmol) y CuBr²(0,240 g, 10,08 mmol) en CHCh (2 ml) y EtOAc (2 ml). Se usó el producto intermedio en bruto como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(4-(ferc-but¡l)-2,6-d¡met¡lfen¡l)t¡azol-2-am¡na según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(4-(ferc-butil^^-dimetilfeniOetanona (133 mg, 5,38 mmol) y tiourea (62 mg, 8,07 mmol) en EtOH ⁽²ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (85 mg, 71%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 7,07 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 2,18 (s, ⁶H), 1,31 (s, 9H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 fppm) 166,9, 151,0, 149,8, 137,1, 132,2, 124,5, 105,9, 34,5, 31,5, 20,8;

EMAR calc. para C¹⁵H²¹N²S [M+H]+ 261,1420, hallado 261,1423.

Ejemplo preparativo 74

3-(ferc-butil)feniDtiazol-2-amina

Se preparó 2-bromo-1-(3-(ferc-butil)fenil)etanona según el procedimiento general A2 a partir de 1-(3-(fercbutil)fenil)etanona (0,250 g, 1,41 mmol) y CuBr²(0,633 g, 2,83 mmol) en CHCh (4 ml) y EtoAc (4 ml). Se usó el producto intermedio en bruto como tal en la siguiente etapa.

Se preparó 4-(3-(ferc-but¡l)fen¡l)t¡azol-2-am¡na según el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(3-(fercbutil)fenil)etanona (359 mg, 1,41 mmol) y tiourea (160 mg, 2,11 mmol) en EtOH (4 ml). Tratamiento final 2 del procedimiento general B. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (85 mg, 71%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 fppm) 7,83 (m, 1H), 7,57 (dt, J = 6,5, 1,9 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,06 (s a, 2H), 1,36 (s, 9H).

Ejemplo preparativo 75

2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 2-amino-4-feniltiazol (0,5 g, 2,837 mmol), cianoacetato de etilo (0,453 ml, 4,255 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 1,59 ml, 4,255 mmol) en EtOH (10 ml); el tiempo de reacción fue de 3 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (tolueno:EtOAc; de 5:1 a 1:1), como un sólido blanquecino (0,586 g, ^{8 5}%).

IR (cm-1) 3207, 3081,2944, 2913, 2211, 1660, 1554, 1480, 1445, 1389, 1265, 1180, 945, 781,733;

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 12,59 (s, 1H), 7,93 -7,85 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 2H), 7,36 -7,29 (m, 1H), 4,06 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,8, 157,3, 149,0, 134,0, 128,7, 127,9, 125,6, 115,1, 108,6, 25,9;

EMAR calc. para C¹²H¹⁰N³OS [M+H]+ 244,0539, hallado 244,0538.

Ejemplo preparativo 76

2-ciano-N-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(4-metoxifenil)tiazol-2-amina (0,46 g, 2,23 mmol), cianoacetato de etilo (356 |al, 3,345 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 1,25 ml, 3,345 mmol) en MeOH (15 ml); se sometió a reflujo durante 3 h. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna (tolueno:EtOAc; de 1:0 a 1:1) y luego mediante CCF preparativa (tolueno:EtOAc; 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pálido (0,312 g, 51%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 12,54 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,79 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,7, 159,0, 157,1, 148,9, 127,0, 115,2, 114,1, 106,5, 55,1,25,9;

EMAR calc. para C¹³H¹²N³O²S [M+H]+ 274,0645, hallado 274,0646.

Ejemplo preparativo 77

2-ciano-N-(4-(naftalen-2-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(naftalen-2-il)tiazol-2-amina (0,207 g, 0,915 mmol), cianoacetato de etilo (146 |al, 1,37 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 512 |al, 1,37 mmol) en EtOH (2 ml). Se agitó la mezcla a 50°C durante 21 h. Se evaporó el disolvente a vacío, se mezcló el residuo sólido con una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (20 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 * 25 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. El producto, obtenido como un sólido rosa pálido (0,161 g, 60%), no requirió ninguna otra purificación.

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 12,68 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,00 - 7,90 (m, 3H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 4,08 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,9, 157,4, 148,9, 133,1, 132,5, 131,5, 128,3, 128,1, 127,6, 126,5, 126,2, 124,3, 123,9, 115,1, 109,2, 25,9;

EMAR calc. para C¹⁶H¹²N³OS [M+H]+ 294,0696, hallado 294,0695.

Ejemplo preparativo 78

2-ciano-N-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-amina (0,20 g, 0,77 mmol), cianoacetato de etilo (123 |l, 1,15 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 430 |l, 1,15 mmol) en EtOH (2 ml). Se calentó la mezcla a 55°C durante ⁶h. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1), como un sólido blanquecino (0,216 g, 85%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,62 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 162,5, 158,1, 148,3, 148,0, 133,8, 128,0, 121,8, 120,6 (q, J = 256,2 Hz), 115,6, 110,1,26,4;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-d⁶) ⁸(ppm) -56,73;

EMAR calc. para C¹³H⁹F³N³O²S [M+H]+ 328,0362, hallado 328,0360.

Ejemplo preparativo 79

2-ciano-N-(4-(p-tolil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(p-tolil)tiazol-2-amina (0,259 g, 1,36 mmol), cianoacetato de etilo (217 |l, 2,04 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 763 |l, 2,04 mmol) en EtOH (2 ml). Se agitó la mezcla a 55°C durante ⁶h. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1), como un sólido amarillo pálido (0,284 g, 81%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 12,56 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,32 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 161,8, 157,2, 149,1, 137,2, 131,4, 129,3, 125,6, 115,1, 107,7, 25,9, 20,8; EMAR calc. para C¹³H¹²N³OS [M+H]+ 258,0696 hallado 258,0696.

Ejemplo preparativo 80

N-(4-([1,1’-bifenil1-4-il)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-([1,1’-bifenil]-4-il)tiazol-2-amina (197 mg, 0,78 mmol), cianoacetato de etilo (125 |al, 1,17 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 0,437 ml, 1,17 mmol) en EtOH (2 ml). Se agitó la mezcla a 55°C durante ⁶h. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1), como un sólido blanco (210 mg, 84%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,41 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,87 (d, J = 3,1 Hz, ⁶H), 1,77 - 1,66 (m, ⁶H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 161,3, 160,7, 156,5, 115,2, 105,1,41,6, 36,3, 35,8, 27,9, 25,7;

EMAR calc. para C¹⁸H¹²N³OS [M-H]- 318,0707, hallado 3180704.

Ejemplo preparativo 81

N-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(4-bromofenil)tiazol-2-amina (540 mg, 2,12 mmol), cianoacetato de etilo (250 |al, 2,33 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 0,80 ml, 2,12 mmol). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (tolueno:EtOAc; 1:1), como un sólido blanco (425 mg, 65%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 12,60 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 4,06 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 161,9, 157,5, 147,8, 133,2, 131,7, 127,6, 120,9, 115,1, 109,4, 25,9;

EMAR calc. para C^^BrNsOS [M-H]- 321,9478, hallado 321,9479.

Ejemplo preparativo 82

2-ciano-N-(4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 5-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxifenol (90 mg, 0,4 mmol), cianoacetato de etilo (65 |al, 0,6 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 225 |al, 0,6 mmol). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (EtOAc:tolueno; 1:1), como un sólido blanco (43 mg, 40%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) ⁸(ppm) 12,51 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,79 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 161,7, 156,9, 149,1, 147,7, 146,5, 127,3, 116,9, 115,1, 113,1, 112,3, 106,4, 55,6, 25,8;

EMAR calc. para C¹³H¹⁰N³O³S [M-H]- 288,0448, hallado 288,0447.

Ejemplo preparativo 83

2-ciano-N-(4-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 2-(2-aminotiazol-4-il)propan-2-ol (126 mg, 0,8 mmol), cianoacetato de etilo (125 |al, 1,2 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 300 |al, 0,8 mmol). Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con EtOAc (2 ml). Se mezcló el sólido con una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl y EtOAc (25 ml 25 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 * 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO⁴y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (115 mg, 65%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,41 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 1,41 (s, ⁶H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 161,9, 160,3, 157,1, 115,7, 106,7, 70,6, 30,9, 26,2;

EMAR calc. para C⁹H¹²N³O²S [M+H]+ 226,0645, hallado 226,0646.

Ejemplo preparativo 84

N-(4-(3-bromofenil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(3-bromofenil)tiazol-2-amina (0,50 g, 1,98 mmol) en EtOH (5 ml), cianoacetato de etilo (320 |al, 3,0 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 750 |al, 1,98 mmol). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1), como un sólido amarillo (455 mg, 70%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) ⁸(ppm) 12,61 (s, 1H), 8,11 - 8,08 (m, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 162,5, 158,0, 147,7, 136,8, 131,5, 131,0, 128,8, 125,0, 122,7, 115,6, 110,6, 26,4;

EMAR calc. para C^^BrNsOS [M-H]- 321,9478, hallado 321,9478.

Ejemplo preparativo 85

N-(4-(2-bromofenil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(2-bromofenil)tiazol-2-amina (0,30 g, 1,18 mmol) en EtOH (5 ml), cianoacetato de etilo (190 |al, 1,78 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 440 |al, 1,18 mmol). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1), como un sólido blanco (100 mg, 30%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 12,60 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 4,06 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 161,9, 156,5, 147,4, 135,2, 133,5, 131,4, 129,7, 127,7, 121,1, 115,1, 113,0, 25,9;

EMAR calc. para C^^BrNsOS [M-H]- 321,9478, hallado 321,9478.

Ejemplo preparativo ⁸⁶

2-ciano-N-(4-(3-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(3-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-amina (0,10 g, 0,38 mmol), cianoacetato de etilo (62 |al, 0,6 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 140 |al, 0,38 mmol) en EtOH (3 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 3:2), como un sólido blanco (75 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 12,64 (s, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 - 7,84 (m, 1H), 7,59 -7,56 (m, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 4,07 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 162,0, 157,6, 148,9, 147,2, 136,3, 130,8, 124,5, 120,2, 120,1 (q, J = 256,4 Hz), 117,8, 115,1, 110,4, 25,9;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) -56,63;

EMAR calc. para C¹³H⁷F³N³O²S [M-H]- 326,0217, hallado 326,0217.

Ejemplo preparativo 87

2-ciano-N-(4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-amina (270 mg, 1,0 mmol) en EtOH (3 ml), cianoacetato de etilo (130 |l, 1,5 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 370 |l, 1,0 mmol). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (tolueno:EtOAc; 3:2), como un sólido blanco (75 mg, 25%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,59 (s, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 2H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,20 -7,15 (m, 1H), 7,11 -6,99 (m, 4H), 4,05 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 161,8, 157,3, 156,6, 156,3, 148,4, 132,8, 130,1, 127,4, 123,7, 120,9, 118,9, 118,6, 107,7, 25,9;

EMAR calc. para C¹⁸H¹⁴N³O²S [M+H]+ 336,0801, hallado 336,0801.

Ejemplo preparativo ⁸⁸

N-(4-(benzofuran-2-il)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(benzofuran-2-il)tiazol-2-amina (0,148 g, 0,684 mmol), cianoacetato de etilo (109 |l, 1,026 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 383 |l, 0,47 mmol) en EtOH (3 ml). Se calentó la mezcla a 55°C durante 3 h, luego se enfrió hasta 25°C, se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con EtOH frío (1 ml). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (0,129 g, 67%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,77 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 162,1, 158,3, 154,1, 151,5, 140,4, 128,3, 124,8, 123,3, 121,5, 115,1, 111,0, 110,8, 102,6, 25,9;

EMAR calc. para C¹⁴H⁸N³O²S [M-H]- 282,0343, hallado 282,0342.

Ejemplo preparativo 89

N-(4-adamantan-1-il)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida (no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(adamantan-1-il)tiazol-2-amina (0,253 g, 1,079 mmol), cianoacetato de etilo (172 |al, 1,62 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 0,403 ml, 1,079 mmol) en EtOH (2 ml). Se calentó la mezcla a 55°C durante 3 h. Se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1), como un sólido blanquecino (0,223 g, 69%).

EMARcalc. para C¹⁶H²⁰N³OS [M+H]+ 302,1322, hallado 302,1321.

Ejemplo preparativo 90

2-ciano-N-(5-ciclohexil-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 5-ciclohexil-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-amina (0,1 g, 0,3 mmol), cianoacetato de etilo (50 ^l, 0,45 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 110 |al, 0,3 mmol) en EtOH (2 ml). Se agitó la mezcla a 50°C durante 5 h. Se evaporó el disolvente a vacío, se mezcló el residuo con una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (10 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 * 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1), como un semisólido incoloro (0,110 g, 90%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCls) ⁸11,39 (s, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,38 -7,31 (m, 2H), 3,02 -2,97 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,05 - 1,98 (m, 2H), 1,89 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,50 (qd, J = 12,2, 3,1 Hz, 2H), 1,41 - 1,24 (m, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCls) ⁸159,7, 155,7, 149,3, 141,8, 137,6, 133,7, 130,4, 121,5, 120,3 (q, J = 258,0 Hz), 112,8, 37,2, 36,6, 26,7, 25,8, 25,4;

¹⁹F-RMN (471 MHz, CDCh) ⁸-57,72;

EMAR calc. para C¹⁹H¹⁹F³N³O²S [M+H]+410,1145, hallado 410,1149.

Ejemplo preparativo 91

2-ciano-N-(4,5-difeniltiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4,5-difeniltiazol-2-amina (0,079 g, 0,313 mmol), cianoacetato de etilo (50 |al, 0,47 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 175 |al, 0,47 mmol) en EtOH (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 55°C durante 3 h. Se trituró el producto en bruto con CH²Cl²:EtOAc (1:1,2 ml) y se recogió el sólido mediante filtración. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (0,059 g, 59%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) ⁸(ppm) 12,66 (s, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 5H), 7,36 - 7,27 (m, 5H), 4,08 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 162,0, 155,3, 143,9, 134,4, 131,6, 129,3, 128,9, 128,4, 128,3, 128,1, 127,8, 125,9, 115,1,25,9;

EMAR calc. para C¹⁸H¹²N³OS [M-H]- 318,0707, hallado 318,0709.

Ejemplo preparativo 92

2-ciano-N-(4-(4-morfolinofenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C2:

Etapa 1: a partir de 4-(4-morfolinofenil)tiazol-2-amina (72 mg, 0,276 mmol), Et3N (28 mg, 38 ^l, 0,276 mmol) y cloruro de cloroacetilo (47 mg, 33 ^l, 0,413 mmol) en CH3CN anhidro (3 ml). Después del tratamiento final, se filtró el residuo rápidamente a través de un lecho de gel de sílice (hexano:EtOAc; 1:1) para proporcionar la cloroacetamida correspondiente como un sólido blanquecino (62 mg, 0,184 mmol), que se usó en la etapa 2.

Etapa 2: a partir de KCN (13 mg, 0,193 mmol) en DMF (1 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:2), como un sólido blanquecino (27 mg, 30%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 12,52 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,79 - 3,68 (m, 4H), 3,15 (dd, J = 6,0, 3,9 Hz, 4H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 161,7, 157,0, 150,6, 149,2, 126,5, 125,1, 115,2, 114,8, 105,7, 66,0, 48,0, 25,8;

EMAR calc. para C¹⁶H¹⁷N⁴O²S [M+H]+ 329,1067, hallado 329,1070.

Ejemplo preparativo 93

2-ciano-N-(4-(3-cianofenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 3-(2-aminotiazol-4-il)benzonitrilo (300 mg, 1,5 mmol), cianoacetato de etilo (250 mg, 250 ^l, 2,25 mmol) y Na (35 mg, 1,5 mmol) en EtOH (3,5 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1), como un sólido blanco (125 mg, 30%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,64 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 - 8,19 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 4,07 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 162,1, 157,7, 146,8, 135,1, 131,2, 130,1, 129,0, 118,6, 115,1, 111,9, 110,7, 25,9;

EMAR calc. para C¹³H⁹N⁴OS [M+H]+ 269,0492, hallado 269,0495.

Ejemplo preparativo 94

4-(2-(2-cianoacetamido)tiazol-4-il)-N.N-dimetilbenzamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-(2-aminotiazol-4-il)-N,N-dimetilbenzamida (85 mg, 0,34 mmol), cianoacetato de etilo (58 mg, 55 |al, 0,51 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 14 mg, 0,34 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (0,1 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1), como un sólido blanco (80 mg, 75%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,61 (s, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,96 (s, ⁶H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 169,7, 161,9, 157,4, 148,2, 135,7, 134,8, 127,6, 125,4, 115,1, 109,6, 34,8, 25,9;

EMAR calc. para C¹⁵H¹³N⁴O²S [M-H]- 313,0765, hallado 313,0766.

Ejemplo preparativo 95

2-ciano-N-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 2-(4-(2-aminotiazol-4-il)fenil)propan-2-ol (150 mg, 0,64 mmol), cianoacetato de etilo (110 mg, 100 |l, 0,96 mmol) y Na (15 mg, 0,64 mmol) en EtOH (2 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), como un sólido blanco (55 mg, 30%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) ⁸(ppm) 12,58 (s, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,44 (s, ⁶H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 161,8, 157,2, 150,26, 149,04, 131,82, 125,10, 124,89, 115,13, 107,82, 70,52, 31,79, 25,85;

EMAR calc. para C¹⁵H¹⁶N³O²S [M+H]+ 302,0958, hallado 302,0960.

Ejemplo preparativo 96

2-ciano-N-(4-(5-cianotiofen-2-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C2:

Etapa 1: a partir de 5-(2-aminotiazol-4-il)tiofen-2-carbonitrilo (230 mg, 1,11 mmol), cloruro de cloroacetilo (188 mg, 133 |l, 1,67 mmol) y Et³N (168 mg, 230 |l, 1,67 mmol) en CH³CN (2 ml). Después del tratamiento final, se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), se obtuvo la ²-cloroacetamida correspondiente como un sólido blanco (314 mg, 1,11 mmol), que se usó en la etapa 2.

Etapa 2: a partir de KCN (150 mg, 2,22 mmol) en DMF (2 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), como un sólido blanquecino (70 mg, 23%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,81 (s, 1H), 7,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 162,2, 158,1, 145,5, 141,8, 140,1, 124,2, 115,0, 114,6, 111,1, 106,5, 25,9;

EMAR calc. para C¹¹H⁵N⁴OS²[M-H]- 272,991, hallado 272,9906.

Ejemplo preparativo 97

2-ciano-N-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(tiofen-2-il)tiazol-2-amina (0,173 g, 0,949 mmol), cianoacetato de etilo (151 |al, 1,42 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 532 |al, 1,42 mmol) en MeOH (5 ml); tiempo de reacción 3 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de ^{1 :0}a ¹:¹), como un sólido amarillo (0,081 g, 34%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 12,68 (s, 1H), 7,55 -7,51 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 5,0, 1,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 5,0, 3,7 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,9, 157,4, 143,8, 138,1, 128,1, 125,6, 123,9, 115,1, 106,9, 25,8;

EMAR calc. para C¹⁰H⁸N³OS²[M+H]+ 250,0103, hallado 250,0103.

Ejemplo preparativo 98

2-ciano-N-(4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-amina (297 mg, 1,40 mmol), cianoacetato de etilo (237 mg, 0,223 ml, ^{2 , 1 0}mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 62 mg, 1,54 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (1 ml). Después de completarse la reacción, se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con hexano (5 ml) y se mezcló con una disolución acuosa saturada de NaHCO³(15 ml) y EtOAc (25 ml). Se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido rosa pálido (312 mg, 80%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,64 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 4,07 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 162,8 (dd, J = 245,2, 13,6 Hz), 162,1, 157,7, 146,6, 137,5 (d, J = 10,2 Hz), 115,1, 111,3, 109,2- 107,9 (m), 103,1 (dd, J = 26,3 Hz), 25,9;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) -109,41;

EMAR calc. para C¹²H⁸F²N³OS [M+H]+ 280,0351, hallado 280,0349.

Ejemplo preparativo 99

2-ciano-N-(4-(piridazin-3-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C2:

Etapa 1: a partir de 4-(piridazin-3-il)tiazol-2-amina (64 mg, 0,363 mmol), Et3N (37 mg, 51 ^l, 0,363 mmol) y cloruro de cloroacetilo (43 ^l, 62 mg, 0,545 mmol) en CH3CN (3 ml). Después del tratamiento final, se cargó rápidamente el residuo sobre un lecho de gel de sílice y se eluyó con EtOAc para proporcionar la cloroacetamida correspondiente como un sólido naranja (50 mg, 0,196 mmol), que se usó en la etapa 2.

Etapa 2: a partir de KCN (13 mg, 0,206 mmol) en DMF anhidra (1 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:1 a 0:1), como un sólido naranja rosáceo pálido ^{( 8}mg, 50%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,72 (s, 1H), 9,20 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 162,2, 158,1, 154,6, 150,6, 146,2, 127,8, 123,6, 115,1, 113,7, 26,0;

EMAR calc. para C¹⁰H⁸N⁵OS [M+H]+ 246,0444, hallado 246,0447.

Ejemplo preparativo 100

2-ciano-N-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-(4-fluorofenil)tiazol-2-amina (438 mg, 2,25 mmol), cianoacetato de etilo (383 mg, 0,360 ml, 3,38 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 99 mg, 2,48 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (1 ml). Después de completarse la reacción, se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con hexano (5 ml). Se mezcló el sólido con una disolución acuosa saturada de NaHCO³(15 ml) y EtOAc (25 ml). Se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido rosa pálido (499 mg, 85%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,58 (s, 1H), 8,01 -7,83 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 4,06 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 161,9, 161,8 (d, J = 244,3 Hz), 157,4, 148,0, 130,7, 127,7 (d, J = 8,2 Hz), 115,6 (d, J = 20,9 Hz), 115,1, 108,3, 25,9;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) -114,14;

EMAR calc. para C¹²H⁹FN³OS [M+H]+ 262,0445, hallado 262,0447.

Ejemplo preparativo 101

2-ciano-N-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(piridin-4-il)tiazol-2-amina (0,05 g, 0,282 mmol), cianoacetato de etilo (45 |al, 0,423 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 158 |al, 0,423 mmol) en MeOH (2 ml); el tiempo de reacción fue de 3 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (tolueno:EtOAc; de 5:1 a 1:1), como un sólido blanquecino (0,033 g, 48%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) ⁸(ppm) 12,69 (s, 1H), ^{8 , 6 6}- 8,59 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 4,07 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 162,2, 157,9, 150,3, 146,5, 140,7, 119,9, 115,1, 112,8, 25,9;

EMAR calc. para C¹¹H⁹N⁴OS [M+H]+ 245,0492, hallado 245,0491.

Ejemplo preparativo 102

4-(2-(2-cianoacetamido)tiazol-4-il)benzoato de metilo

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C2:

Etapa 1: a partir de 4-(2-aminotiazol-4-il)benzoato de metilo (200 mg, 0,854 mmol), cloruro de cloroacetilo (130 mg, 95 |al, 0,1,18 mmol) y Et3N (85 mg, 120 |al, 0,85 mmol) en CH3CN (2 0,5 ml). Después del tratamiento final, se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3) para proporcionar la cloroacetamida correspondiente como un sólido blanco (263 mg, 0,85 mmol), que se usó en la etapa 2.

Etapa 2: a partir de KCN (55 mg, 0,85 mmol) en DMF (1 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), como un sólido blanquecino (30 mg, 12%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,69 (s, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 4H), 7,90 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,87 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 165,9, 162,0, 157,6, 147,8, 138,3, 129,7, 128,6, 125,8, 115,1, 111,2, 52,1, 25,9;

EMAR calc. para C¹⁴H¹⁰N3O3S [M-H]- 300,0448, hallado 300,0443.

Ejemplo preparativo 103

2-ciano-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d1tiazol-2-il)acetamida (no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-amina (200 mg, 1,3 mmol), cianoacetato de etilo (240 |al, 2,25 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 510 |al, 1,3 mmol). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1), como un sólido blanco (55 mg, 0,24 mmol, ^{2 0}%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,18 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,67 -2,52 (m, 4H), 1,77 (q, J = 3,6 Hz, 4H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 161,2, 144,3, 121,9, 115,3, 25,8, 22,8, 22,2;

EMAR calc. para C¹⁰H¹qN3OS [M-H]- 220,0623, hallado 220,0624.

Ejemplo preparativo 104

2-ciano-N-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 con 5-metil-4-feniltiazol-2-amina (0,686 g, 3,60 mmol), cianoacetato de etilo (575 |al, 5,41 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 1,35 ml, 3,60 mmol) en EtOH (3 ml). Se calentó la mezcla a 55°C durante 3 h, luego se enfrió hasta 25°C, se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con EtOH frío (1 ml). Se obtuvo el producto como un sólido marrón pálido (0,736 g, 79%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,42 (s, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,48 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,5, 153,3, 144,3, 134,6, 128,4, 127,9, 127,3, 121,7, 115,2, 25,8, 11,8; EMAR calc. para C¹³H¹⁰N³OS [M-H]- 256,0550, hallado 256,0552.

Ejemplo preparativo 105

N-(5-cloro-4-feniltiazol-2-il)-2-cianoacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 5-cloro-4-feniltiazol-2-amina (100 mg, 0,48 mmol), cianoacetato de etilo (77 |al, 0,73 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 180 |al, 0,48 mmol). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1), como un sólido blanco (50 mg, 40%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,86 (s, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 4,08 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 162,6, 153,5, 143,5, 132,3, 128,5, 128,5, 127,6, 114,9, 113,2, 25,8;

EMAR calc. para C¹²H⁷ClN³O³S [M-H]- 276,0004, hallado 276,0005.

Ejemplo preparativo 106

N-(5-bromo-4-feniltiazol-2-il)-2-cianoacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 5-bromo-4-feniltiazol-2-amina (0,253 g, 0,99 mmol), cianoacetato de etilo (158 |l, 1,49 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 555 |l, 1,49 mmol) en EtOH (2 ml). Se calentó la mezcla a 55°C durante ⁶h. Después de dos purificaciones mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1), se obtuvo el producto como un sólido amarillo pardo (0,059 g, 18%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) ⁸(ppm) 7,84 - 7,79 (m, 2H), 7,54 - 7,46 (m, 3H), 2,80 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-cfe) ⁸(ppm) 160,2, 158,0, 146,7, 133,0, 129,6, 129,1, 128,9, 126,7, ^{1 1 2},⁶, 25,0;

EMAR calc. para C^HgBr^OS [M+H]+ 321,9644, hallado 321,9645.

Ejemplo preparativo 107

2-ciano-N-(4-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C2:

Etapa 1: a partir de 4-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-amina (87 mg, 0,32 mmol), cloruro de cloroacetilo (54 mg, 38 |l, 0,48 mmol) y EtaN (50 mg, ^{6 8}|l, 0,48 mmol) en CH³CN (1,5 ml). Después del tratamiento final, se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), se obtuvo la cloroacetamida correspondiente como un sólido blanco, que se usó en la etapa ².

Etapa 2: a partir de KCN (33 mg, 0,48 mmol) en DMF anhidra (1 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), como un sólido blanquecino (40 mg, 40%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCh) ⁸(ppm) 11,04 (s, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 3,30 (s, 2H), 0,28 (s, 9H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCh) ⁸(ppm) 159,6, 158,2, 149,5, 133,9, 132,9, 126,2, 123,7, 112,9, 109,9, 104,6, 96,3, 26,0, ⁰,¹;

EMAR calc. para C¹⁷H¹sN³OSS¡ [M+H]+ 340,0934, hallado 340,0928.

Ejemplo preparativo 108

2-ciano-N-(4-(4-etinilfenil)tiazol-2-il)acetamida

A una disolución de 2-ciano-N-(4-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)acetamida (40 mg, 0,11 mmol) disuelta en MeOH (1 ml) se le añadió K²CO³(65 mg, 0,44 mmol) y se agitó la mezcla a 25°C durante 48 h. Se adsorbió previamente la mezcla sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 2:1). Se aisló el producto como un sólido blanco (25 mg, 85%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,61 (s, 1H), 7,93 - 7,88 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,06 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,9, 157,5, 148,0, 134,3, 132,1, 125,8, 120,9, 115,1, 109,9, 83,3, 81,5, 25,9;

EMAR calc. para C¹⁴H¹⁰N³OS [M+H]+ 268,0539, hallado 268,0537.

Ejemplo preparativo 109

2-ciano-N-(4-(3-ciclopropil-4-metoxifenN)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)tiazol-2-amina (100 mg, 0,4 mmol), cianoacetato de etilo ^{( 68}mg, 65 ^l, 0,6 mmol) y Na (9 mg, 0,4 mmol) en EtOH (2 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), como un sólido blanco (70 mg, 55%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,53 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 0,98 - 0,86 (m, 2H), 0,72 - 0,60 (m, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,7, 157,6, 157,0, 149,1, 131,3, 126,7, 123,8, 121,8, 115,1, 110,6, 106,4, 55,5, 25,8, 9,2, 7,8;

EMAR calc. para C¹⁶H¹⁶N³O³S [M+H]+ 314,0958, hallado 314,0955.

Ejemplo preparativo 110

N-(4-(ferc-butil)tiazol-2-iD-2-cianoacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-terc-butiltiazol-2-ilamina (0,228 g, 1,46 mmol), cianoacetato de etilo (233 |al, 2,19 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 817 |al, 2,19 mmol) en EtOH (2 ml). Se calentó la mezcla a 50°C durante 21 h. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 2:1), como un sólido rosa pálido (0,242 g, 74%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,39 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 1,26 (s, 9H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 161,4, 160,3, 156,5, 115,2, 105,2, 34,1,29,7, 25,7;

EMAR calc. para C¹⁰H¹⁴N³OS [M+H]+ 224,0852, hallado 224,0852.

Ejemplo preparativo 111

N-(4-(5-bromotiofen-2-il)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-(5-bromotiofen-2-il)tiazol-2-amina (240 mg, 0,9l9mmol) en MeOH ^{( 6}ml), cianoacetato de etilo (0,147 ml, 1,37 mmol) y NaH (al ^{6 0}% en aceite mineral, 0,040 mg, 1,01 mmol); tiempo de reacción de 14 h a 60°C. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:1 a 0:1), como un sólido amarillo (300 mg, 0,914 mmol, 99%).

¹H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,7 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,4 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,0 (s, 2H);

EMAR calc. para C¹⁰H⁷BrNsOS²[M+H]+ 329,9187, hallado 329,9191.

Ejemplo preparativo 112

N-(4-(4-(terc-butil)fenil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(4-(fe/'c-butil)fenil)tiazol-2-amina (626 mg, 2,694 mmol), cianoacetato de etilo (0,430 ml, 4,041 mmol) y NaOEt (al 21% en EtOH, 1,509 ml, 4,041 mmol) en EtOH ^{( 6}ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (tolueno:EtOAc; de 10:1 a 4:1), como un sólido blanco (575 mg, 71%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,58 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (d, J = ^{8 , 6}Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 1,30 (s, 9H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,8, 157,2, 150,4, 149,0, 131,4, 125,5, 125,4, 115,1, 107,8, 34,3, 31,0, 25,9;

EMAR calc. para C¹⁶H¹⁸N³OS [M+H]+ 300,1165, hallado 300,1168.

Ejemplo preparativo 113

2-ciano-N-(4-(5-metiltiofen-2-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C2:

Etapa 1: a partir de 4-(5-metiltiofen-2-il)tiazol-2-amina (240 mg, 1,22 mmol), cloruro de cloroacetilo (205 mg, 145 |l, 1,84 mmol) y Et3N (186 mg, 255 |l, 1,84 mmol) en CH3CN (2,5 ml). Después del tratamiento final, se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), la cloroacetamida correspondiente se obtuvo como un sólido blanco (331 mg), que se usó en la etapa 2.

Etapa 2: a partir de KCN (165 mg, 2,44 mmol) en DMF (2 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), como un sólido blanquecino (150 mg, 50%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,5, 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,45 (d, J = 1,1 Hz, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 162,3, 157,7, 144,5, 139,6, 136,2, 126,8, 124,3, 115,6, 106,5, 26,3, 15,5; EMAR calc. para C¹¹H¹⁰N³OS²[M+H]+ 264,0260, hallado 264,0256.

Ejemplo preparativo 114

2-ciano-N-metil-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C2:

Etapa 1: a partir de N-metil-4-feniltiazol-2-amina (130 mg, 0,70 mmol), Et³N (70 mg, 0,1 ml, 0,70 mmol) y cloruro de cloroacetilo (120 mg, 85 |l, 1,05 mmol) en CH³CN (1,5 ml). Después del tratamiento final, se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), la cloroacetamida correspondiente se obtuvo como un sólido blanco (187 mg, 0,70 mmol), que se usó en la etapa 2.

Etapa 2: a partir de KCN (90 mg, 1,4mmol) en DMF anhidra (1 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), como un sólido blanco (90 mg, 50%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,70 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 164,2, 158,9, 148,0, 134,0, 128,7, 127,8, 125,7, 115,1, 110,1, 34,7, 26,7; EMAR calc. para C¹³H¹²N³OS [M+H]+ 258,0696, hallado 258,0700.

Ejemplo preparativo 115

2-ciano-N-(4-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-2-amina (320 mg, 1,67 mmol), cianoacetato de etilo (280 mg, 270 |l, 2,5 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 40 mg, 1,67 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (0,1 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 7:3 a ⁰:¹), como un sólido blanco (320 mg, 75%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,64 (s, 1H), 8,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,1,2,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,49 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 162,5, 158,3, 157,7, 146,9, 146,7, 133,7, 127,6, 123,6, 115,6, 109,7, 26,4, 24,3;

EMAR calc. para C¹²H¹¹N⁴OS [M+H]+ 259,0648, hallado 259,0644.

Ejemplo preparativo 116

2-ciano-N-(4-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C2:

Etapa 1: 4-(4-metiltiofen-2-il)tiazol-2-amina (65 mg, 0,24 mmol), cloruro de cloroacetilo (40 mg, 30 |l, 0,5 mmol) y Et3N (24 mg, 34 |l, 0,24 mmol) en CH3CN (2,5 ml). Después del tratamiento final, se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 7:3), la cloroacetamida correspondiente se obtuvo como un sólido blanco (80 mg), que se usó en la etapa ².

Etapa 2: a partir de KCN (31 mg, 0,48 mmol) en DMF (2 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 2:3), como un sólido blanquecino (43 mg, 55%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,46 (s, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,96 - 3,85 (m, 2H), 3,37 (td, J = 11,8, 1,9 Hz, 2H), 3,33 -3,21 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 2H), 1,74 - 1,57 (m, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 161,5, 153,9, 143,9, 134,9, 132,7, 128,5, 128,3, 127,7, 115,1, 67,0, 35,4, 33,7, 25,8;

EMAR calc. para C ^ H ^ N ^ S [M+H]+ 328,1114, hallado 328,1109.

Ejemplo preparativo 117

2-ciano-N-(4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C1 a partir de 4-(3-fluorofenil)tiazol-2-amina (150 mg, 0,772 mmol), cianoacetato de etilo (174 |l, 1,544 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 34 mg, 0,849 mmol) en MeOH (1 ml) y THF (3 ml). Se agitó la mezcla a 50°C durante 24 h. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 10:1 a 2:1), como un sólido blanco (126 mg, 63%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 12,61 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 10,7, 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 1H), 7,22 - 7,07 (m, 1H), 4,06 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 162,5 (d, J = 243,0), 162,0, 157,4, 147,7, 136,4 (d, J = 8,2 Hz), 130,8 (d, J = ^{8 , 8}Hz), 121,7, 115,1, 114,6 (d, J = 21,2 Hz), 112,2 (d, J = 23,4 Hz), 110,0, 25,9;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) -112,94;

EMAR calc. para C¹²H⁹FN³OS [M+H]+ 262,0445, hallado 262,0444.

Ejemplo preparativo 118

2-ciano-N-(4-fenil-5-(pirazin-2-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-fenil-5-(pirazin-2-il)tiazol-2-amina (140 mg, 0,55 mmol), cianoacetato de etilo (95 mg, 90 |l, 0,83 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 22 mg, 0,55 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (0,1 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (CH²Cl²:EtOAc; 2:1), como un sólido amarillo (77 mg, 45%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 12,78 (s, 1H), ^{8 , 6 8}- 8,61 (m, 1H), 8,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,47 (q, J = 3,2, 2,8 Hz, 3H), 4,10 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 162,9, 158,4, 148,6, 148,0, 144,9, 142,9, 142,8, 135,1, 129,5, 129,4, 129,3, 124,8, 115,6, 26,5;

EMAR calc. para C¹⁶H¹²N⁵OS [M+H]+ 322,0757, hallado 322,0759.

Ejemplo preparativo 119

2-ciano-N-(4-(3-metilpiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-(3-metilpiridin-2-il)tiazol-2-amina (290 mg, 1,52 mmol), cianoacetato de etilo (270 mg, 250 |l, 2,3 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 61 mg, 1,52 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (0,1 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (CH²Cl²:MeOH; 10:1), como un sólido naranja (275 mg, 70%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 12,48 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,68 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,55 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 161,9, 156,3, 150,9, 150,2, 146,6, 139,3, 130,9, 122,7, 115,2, 114,1, 25,9, ^{2 0},¹;

EMAR calc. para C¹²H¹¹N⁴OS [M+H]+ 259,0648, hallado 259,0651.

Ejemplo preparativo 120

2-ciano-N-(4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-amina (270 mg, 1,3mmol), cianoacetato de etilo (220 mg, 200 |l, 1,95 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 60 mg, 1,43 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (0,1 ml). Se vertió la mezcla de reacción en una disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml). Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con agua (10 ml) y Et2O (5 ml). Se obtuvo el producto, secado a vacío, como un sólido blanco (270 mg, 75%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) ⁸(ppm) 12,61 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = ⁸,⁶, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,90 (d, J = ^{8 , 6}Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,89 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 163,1, 161,9, 157,6, 146,2, 144,1, 136,5, 123,9, 115,1, 110,6, 107,8, 53,3, 25,9;

EMAR calc. para C¹²H¹¹N⁴O²S [M+H]+ 275,0597, hallado 275,0594.

Ejemplo preparativo 121

2-ciano-N-(4-(3-metoxipiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-(3-metoxipiridin-2-il)tiazol-2-amina (235 mg, 1,13 mmol), cianoacetato de etilo (190 mg, 180 |l, 1,7 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 45 mg, 1,13 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (0,1 ml). Se vertió la mezcla en una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (10 ml). Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con agua (10 ml) y Et²O (5 ml). Se secó el producto a vacío y se obtuvo como un sólido blanco (190 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) ⁸(ppm) 12,72 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,91 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 162,4, 156,5, 154,0, 150,0, 146,9, 141,1, 128,1, 124,1, 119,8, 115,5, 56,1, 26,4;

EMAR calc. para C¹²H¹¹N⁴O²S [M+H]+ 275,0597, hallado 275,0594.

Ejemplo preparativo 122

2-ciano-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (440 mg, 2,2 mmol), cianoacetato de etilo (370 mg, 350 ^l, 3,3 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 90 mg, 2,2 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (0,1 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1), como un sólido blanco (385 mg, 70%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 12,63 (s, 1H), 8,61 (dt, J = 4,66, 1,47 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 3H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 4,07 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 161,9, 157,5, 151,8, 149,5, 149,1, 137,3, 122,9, 119,9, 115,1, 112,1,25,9; EMAR calc. para C¹¹H⁹N⁴OS [M+H]+ 245,0492, hallado 245,0497.

Ejemplo preparativo 123

2-ciano-N-(4-(2-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)acetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-amina (300 mg, 1,18 mmol), cianoacetato de etilo (200 mg, 200 ^l, 1,77 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 52 mg, 1,3 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (0,1 ml). Se vertió la mezcla de reacción en una disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml). Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con agua (10 ml) y Et2O (5 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (320 mg, 85%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 2,61 (s, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 2H), 8,00 - 7,97 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,24 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 162,1, 157,8, 147,2, 139,6, 138,5, 127,6, 126,2, 115,1, 111,8, 43,5, 25,9; EMAR calc. para C¹³H¹²N³O³S²[M+H]+ 322,0315, hallado 322,0318.

Ejemplo preparativo 124

2-ciano-N-(5-feniltiazol-2-il)acetamida (no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 5-feniltiazol-2-amina (250 mg, 1,41 mmol), cianoacetato de etilo (191 mg, 0,18 ml, 1,69 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 56 mg, 1,74 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (7 ml). Se vertió la mezcla de reacción en una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (20 ml), se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con agua (15 ml) y EtOAc (25 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (205 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 7,89 (s, 1H), 7,72-7,53 (m, 2H), 7,48-7,35 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 1H), 4,05 (s, 2H);

EMAR calc. para C¹²H⁸N³OS [M-H]- 242,0394, hallado [M+H]+ 242,0395.

Ejemplo preparativo 125

N-(4-(4-(ferc-butil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-(4-(ferc-butil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina ^{( 8 8}mg, 0,34 mmol), cianoacetato de etilo (38 mg, 0,04 ml, 0,34 mmol) y NaH (13 mg, 0,34 mmol) en THF (1,5 ml) y MeOH (0,1 ml). Se vertió la mezcla de reacción en una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (10 ml), se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con agua (3 ml) y EtOAc (5 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (82 mg, 75%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) ⁸(ppm) 7,22 (s, 2H), ^{6 , 8 6}(s, 1H), 2,44 (s, 2H), 2,13 (s, ⁶H), 1,36 (s, 9H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCls) ⁸(ppm) 160,6, 159,2, 153,0, 147,5, 137,6, 131,2, 125,4, 112,8, 112,4, 34,8, 31,4, 24,3, 20,9, 20,8;

EMAR calc. para C¹⁸H²²N³SO [M+H]+ 328,1478, hallado 328,1481.

Ejemplo preparativo 126

N-(4-(3-(terc-butil)fenil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general C3 a partir de 4-(3-(ferc-butil)fenil)tiazol-2-amina (265 mg, 1,13 mmol, cianoacetato de etilo (128 mg, 0,12 ml, 1,13 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral, 45 mg, 1,13 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (3 ml). Se vertió la mezcla de reacción en una disolución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con agua (5 ml) y EtOAc (10 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (277 mg, 82%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 8 (ppm) 7,81 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,49-7,36 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 3,10 (s, 2H), 1,37 (s, 9H);

Ejemplo preparativo 127

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)acetamida (41 mg, 0,15 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (20 mg, 0,143 mmol) y NEt³(21 |l, 0,15 mmol) en EtOH (1 ml); el tiempo de reacción fue de 3 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se agitó el sólido resultante en CH3CN (2 ml) a 25°C durante 48 h. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con dietil éter (3 x 1 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido naranja (30 mg, 51%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 8,28 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,4, 159,0, 151,7, 148,3, 145,8, 127,1, 126,8, 125,9, 123,1, 116,7, 116,4, 116,1, 114,1, 106,5, 55,1;

EMAR calc. para C²⁰H¹⁴N³O⁴S [M-H]- 392,0711, hallado 392,0712.

Ejemplo preparativo 128

(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(naftalen-2-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-(naftalen-2-il)tiazol-2-il)acetamida (56 mg, 0,191 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (25 mg, 0,181 mmol) y NEt³(27 |al, 0,191 mmol) en EtOH (1 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se agitó el residuo en una mezcla de CH²Cl²y CH³CN (1,5 ml 1,5 ml) a 25°C durante 2 h. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido marrón anaranjado (34 mg, 43%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 8,49 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,04 - 7,90 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,1, 152,0 , 151,6 ,149,0, 145,8, 133,1, 132,5, 128,3, 128,1, 127,6, 126,5, 126,2, 125,9, 124,3, 124,0, 123,1, 116,5, 116,1, 109,3;

EMAR calc. para C²³H¹⁴N³O³S [M-H]- 412,0761, hallado 412,0761.

Ejemplo preparativo 129

(£)-N-(4-([1,1’-bifenil)-4-il)tiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de N-(4-([1,1’-bifenil]-4-il)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida (58 mg, 0,182 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (24 mg, 0,173 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH3CN (2 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h. Tratamiento final 1 del procedimiento general D2. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (48 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 8,30 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 7,80 - 7,67 (m, 5H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 6,95 - 6,87 (m, 1H);

13C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,5, 151,6, 145,9, 139,6, 139,3, 133,2, 128,9, 127,5, 126,9, 126,5, 126,3, 116,8, 116,2, 116,1, 108,6;

EMAR calc. para C²⁵H¹⁶N³O³S [M-H]- 438,0918, hallado 438,0919.

Ejemplo preparativo 130

(£)-N-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de N-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida (50 mg, 0,16 mmol), 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (28 mg, 0,15 mmol) y NEt³(20 |al, 0,15 mmol) en EtOH (3 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Tratamiento final 1 del procedimiento general D1. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (15 mg, 20%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,91 - 7,86 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,67 -7,61 (m, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,5, 158,8, 149,1, 147,1, 133,3, 131,6, 131,4, 127,7, 124,0, 120,9, 117,4, 109,3, 103,0;

EMAR calc. para C¹gH¹⁴BrN³O³S [M-H]- 493,8958, hallado 493,8960.

Ejemplo preparativo 131

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)tiazol-2-il)acetamida (41 mg, 0,14 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (18 mg, 0,13 mmol) y NEt³(20 |al, 0,14 mmol) en EtOH (1,5 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Tratamiento final 1 del procedimiento general D1. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (25 mg, 45%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSOd) 5 (ppm) 12,55 (s, 1H), 9,81 (s, 2H), 9,03 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 151,9, 151,5, 147,7, 146,5, 145,8, 125,8, 123,2, 117,0, 116,5, 116,1, 113,2, 112,2, 106,5, 55,6;

EMAR calc. para C²⁰H¹⁴N³O⁵S [M-H]- 408,0660, hallado 408,0659.

Ejemplo preparativo 132

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-il)acetamida (59 mg, 0,26 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (32 mg, 0,23 mmol) y NEt³(36 |l, 0,26 mmol) en EtOH (1,5 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Tratamiento final 1 del procedimiento general D1. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (33 mg, 40%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,47 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 1,45 (s, ⁶H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 151,6, 151,2, 145,7, 125,6, 123,3, 116,5, 116,0, 70,0, 30,2;

EMAR calc. para C¹⁶H¹⁴N³O⁴S [M+H]+ 344,0711, hallado 344,0711.

Ejemplo preparativo 133

(£)-2-ciano-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N-(4-(p-tolil)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-(p-tolil)tiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,19 mmol), 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (35 mg, 0,18 mmol) y NEt³(26 |l, 0,19 mmol) en EtOH (3 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Tratamiento final 1 del procedimiento general D1. Se obtuvo el producto como un sólido rojo pardo (35 mg, 43%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 fppm) 12,24 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,86 - 7,77 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 fppm) 197,3, 162,4, 148,9, 137,1, 129,2, 125,6, 125,2, 124,2, 117,8, 107,4, 20,7; EMAR calc. para C²⁰H¹²Cl²N³O²S [M-H]- 428,0033, hallado 428,0035.

Ejemplo preparativo 134

(£)-N-(4-(3-bromofenil)tiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de N-(4-(3-bromofenil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida (80 mg, 0,24 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (31 mg, 0,23 mmol) y NEt³(33 |l, 0,24 mmol) en EtOH (3 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Tratamiento final 2 del procedimiento general D1. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 2:1). Se sometió a sonicación el producto semipuro así obtenido en CH3CN (4 ml) y se recogió el sólido mediante filtración. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (40 mg, 40%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 12,67 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 - 8,15 (m, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 161,9, 158,2, 152,2, 151,6, 147,4, 145,8, 136,4, 130,9, 130,4, 128,4, 125,9, 124,6, 123,1, 122,2, 116,5, 116,3, 116,1, 110,2, 99,5;

EMAR calc. para C¹gH¹¹BrN³OsS [M-H]- 441,9691, hallado 441,9689.

Ejemplo preparativo 135

(£)-N-(4-(2-bromofenil)tiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de N-(4-(2-bromofenil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida (100 mg, 0,3 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (41 mg, 0,28 mmol) y NEt³(42 |l, 0,3 mmol) en EtOH (3 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Tratamiento final ²de procedimiento general D¹. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (tolueno:EtOAc; 1:1). Se sometió a sonicación el producto semipuro resultante en CH3CN (4 ml) y se recogió el sólido mediante filtración. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (40 mg, 30%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 12,70 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 161,8, 152,1, 151,5, 145,8, 133,4, 131,5, 129,8, 127,7, 125,8, 123,1, 121,2, 116,5, 116,4, 116,1, 113,1;

EMAR calc. para C¹⁹HnBrN³O3S [M-H]- 441,9691, hallado 441,9692.

Ejemplo preparativo 136

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(3-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(3-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)acetamida (70 mg, 0,22 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (30 mg, 0,22 mmol) y piperidina (2,0 |l, 0,02 mmol) en CH²Cl^{2 ( 2}ml); el tiempo de reacción fue de 4 h a reflujo y luego de 16 h a 25°C. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 45:55:0,05 a 10:90:0,05), como un sólido amarillo (60 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 12,68 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7.93 - 7,87 (m, 2H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8,3 Hz, 1H);

13C-RMN (126 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 162,0, 158,4, 152,2, 151,6, 148,9, 147,4, 145,8, 136,4, 130,8, 128,7, 125,9, 124,6, 123,1, 120,2, 120,1 (q, J = 256,4 Hz), 117,9, 116,6, 116,4, 116,9, 110,5;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) -56,61;

EMAR calc. para C²⁰H¹¹F³N³O⁴S [M-H]- 446,0428, hallado 446,0428.

Ejemplo preparativo 137

(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)acetamida ^{( 68}mg, 0,2 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (28 mg, 0,2 mmol) y piperidina (2,0 |al, 0,02 mmol) en CH²Cl²(2 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h a reflujo y luego de 16 h a 25°C. Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con CH²Cl²(2 ml). Se mezcló el sólido con una disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (15 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 15 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (45 mg, 40%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 12,67 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,97 - 7,95 (m, 2H), 7,68 - 7,56 (m, 3H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,14 -7,01 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 156,6, 156,3, 156,0, 155,9, 151,5, 145,8, 132,8, 130,1, 127,4, 125,7, 123,7, 123,1, 121,0, 119,0, 118,8, 118,5, 116,5, 116,9, 116,1, 115,3, 107,8;

EMAR calc. para C²⁵H¹⁶N³O⁴S [M-H]-454,0867, hallado 454,0868.

Ejemplo preparativo 138

(E)-N-(4-(benzofuran-2-il)tiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de N-(4-(benzofuran-2-il)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida (53 mg, 0,187 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (25 mg, 0,183 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH²Cl²(25 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:1 a 0:1) seguido de cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 10:90:0,05), como un sólido naranja (50 mg, ^{6 6}%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 8,35 - 8,28 (m, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,36 -7,31 (m, 1H), 7,31 -7,26 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 162,6, 154,1, 151,6, 145,8, 140,4, 128,4, 125,9, 124,7, 123,3, 123,1, 121,4, 116,6, 116,4, 116,1, 111,0, 110,8, 102,4;

EMAR calc. para C²¹H¹²N³O⁴S [M-H]- 402,0554, hallado 402,0552.

Ejemplo preparativo 139

^{(E)-N-(4-((1S,3s)-adamantan-1-iDtiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifeni} r ^{)acrilamida (no se encuentra dentro del}alcance de las reivindicaciones)

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de N-(4-adamantan-1-il)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida (65 mg, 0,216 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (28 mg, 0,205 mmol) y NEt³(30 ^l, 0,216 mmol) en EtOH (2 ml). El tiempo de reacción fue de 5 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1) seguido de cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 10:90:0,05). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pardo (17 mg, 19%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 fppm) 8,18 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (d, J = 3,7 Hz, ⁶H), 1,79 - 1^{, 68}(m, ⁶H);

EMAR calc. para C²³H²²N³O³S [M-H]- 420,1387, hallado 420,1385.

Ejemplo preparativo 140

(£)-2-ciano-N-(5-ciclohexil-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(5-ciclohexil-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)acetamida (70 mg, 0,17 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (25 mg, 0,17 mmol) y piperidina (2,0 |al, 0,02 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h a reflujo y luego de 16 h a 25°C. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 45:55:0,05 a 10:90:0,05), como un sólido naranja (55 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 512,52 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,97 - 9,47 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 2H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,09 - 2,87 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,52 - 1,38 (m, 2H), 1,39 - 1,20 (m, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) 5151,8, 151,5, 145,8, 142,0, 134,4, 130,2, 125,8, 123,1, 122,8, 122,7, 122,7, 120,9, 120,1 (q, J = 256,6 Hz) 117,0, 116,5, 116,0, 36,3, 35,7, 26,0, 25,1;

EMAR calc. para C²⁶H²³F³N³O⁴S [M+H]+ 530,1356, hallado 530,1350.

Ejemplo preparativo 141

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4,5-difeniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4,5-difeniltiazol-2-il)acetamida (53 mg, 0,166 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (22 mg, 0,158 mmol) y NEt³(23 |al, 0,166 mmol) en EtOH (1 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 0:1) seguido de cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 70:30:0,05 a 10:90:0,05). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (21 mg, 29%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,70 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 9H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 152,0, 151,6, 145,8, 131,6, 129,2, 128,9, 128,5, 128,3, 128,0, 125,9, 123,1, 116,5, 116,1;

EMAR calc. para C²⁵H¹⁶N³O³S [M-H]- 438,0918, hallado 438,0920.

Ejemplo preparativo 142

(£)-2-ciano-3-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-N-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)acetamida (80 mg, 0,25 mmol), 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (37 mg, 0,25 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH²Cl²anhidro (3 ml). El tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (80 mg, 70%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,71 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,10 - 8,03 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 2,24 (s, ⁶H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 161,8, 158,8, 152,0, 147,8, 133,4, 131,9, 127,5, 125,1, 122,7, 121,3, 120,1 (q, J = 256,2 Hz), 109,7, 16,6;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) -56,68;

EMAR calc. para C²²H¹⁷F³N³O³S [M+H]+ 460,0937, hallado 460,0940.

Ejemplo preparativo 143

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(4-morfolinofenil)tiazo1-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(4-morfolinofenil)tiazol-2-il)acetamida (26 mg, 0,079 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (12 mg, 0,087 mmol) y piperidina (1 |l, 0,009 mmol) en CH²CI²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h a 55°C. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 70:30:0,05 a 0:100:0,05), como un sólido amarillo (5 mg, 0,011 mmol, 14%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 12,57 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 4H), 3,19 - 3,13 (m, 4H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 151,7, 126,4, 125,5, 116,3, 115,8, 114,5, 65,7, 47,7;

EMAR calc. para C²³H¹⁹N⁴O⁴S [M-H]- 447,1132, hallado 447,1135.

Ejemplo preparativo 144

(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó 2-ciano-N-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida según el procedimiento general C3 a partir de 4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-2-amina (321 mg, 1,31 mmol), NaH (35 mg, 1,44 mmol), cianoacetato de etilo (0,222 mg, 209 |l, 1,96 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (1 ml) a reflujo durante 2 h. Se añadió cianoacetato de etilo (0,222 mg, 209 |l, 1,96 mmol) y se sometió a reflujo la mezcla durante 16 h adicionales. Después de la purificación mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de ^{1 :0}a ¹:²), se obtuvo una mezcla de la acetamida correspondiente con el material de partida (aprox. 5/3) como un sólido amarillo pálido (335 mg), que se usó como tal en la siguiente etapa.

Se preparó (£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-2-il)acrilamida según el procedimiento general D2 a partir de la mezcla que contenía 2-ciano-N-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (113 mg de la mezcla correspondiente con respecto a 71 mg del producto intermedio de acetamida puro, 0,226 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (34 mg, 0,249 mmol) y piperidina (2 |l, 0,023 mmol) en CH²Cl²anhidro (5 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 50:50:0,05 a 10:90:0,05), como un sólido naranja oscuro (80 mg, 82%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 8,99 (s, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 162,9, 155,8, 152,5, 152,1, 151,9, 147,07 - 146,64 (m), 146,3, 135,5 (d, J = 3,6 Hz), 126,4, 124,1 (q, J = 31,8 Hz), 123,6, 123,3, 120,5, 117,0, 116,6, 115,6;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) -60,07;

EMAR calc. para C¹⁹H¹²F³N⁴O³S [M+H]+ 433,0577, hallado 433,0578.

Ejemplo preparativo 145

(E)-2-ciano-N-(4-(3-cianofenN)tiazol-2-il)-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(3-cianofenil)tiazol-2-il)acetamida (100 mg, 0,37 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (51 mg, 0,37 mmol) y piperidina (3 |l, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con CH²Cl²(3 ml), MeOH (3 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (80 mg, 55%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSOd) 5 fppm) 12,68 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 fppm) 162,3, 159,5, 152,0, 151,6, 146,7, 145,8, 135,2, 131,2, 130,1, 130,1, 129,1, 125,9, 123,1, 118,6, 116,5, 116,5, 116,1, 111,9, 110,7;

EMAR calc. para C²⁰H¹³N⁴O³S [M+H]+ 389,0703, hallado 389,0704.

Ejemplo preparativo 146

(£)-4-(2-(2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamido)tiazol-4-il)-N.N-dimetilbenzamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 4-(2-(2-cianoacetamido)tiazol-4-il)-N,N-dimetilbenzamida (70 mg, 0,22 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (31 mg, 0,22 mmol) y piperidina (3 |l, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con CH²Cl²(3 ml). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (73 mg, 75%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 fppm) 12,5 (s, 1H), 9,87 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,98 (s, ⁶H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-d⁶) 5 fppm) 169,8, 162,1, 158,2, 152,0, 151,6, 148,2, 145,8, 135,6, 134,9, 127,6, 125,9, 125,4, 123,1, 116,5, 116,1, 109,7, 34,7;

EMAR calc. para C²²H¹⁹N⁴O⁴S [M+H]+ 435,1122, hallado 435,1126.

Ejemplo preparativo 147

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)tiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,17 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (23 mg, 0,17 mmol) y piperidina (3 l^, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (45 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,62 (s, 1H), 9,82 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 1,45 (s, ⁶H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,2, 151,9, 151,6, 150,3, 145,8, 131,7, 125,8, 125,2, 124,9, 123,1, 116,6, 116,5, 116,1, 107,8, 70,5, 31,8;

EMAR calc. para C²²H²⁰N³O⁴S [M+H]+ 422,1169, hallado 422,1167.

Ejemplo preparativo 148

(E)-2-ciano-N-(4-(5-cianotiofen-2-il)tiazol-2-il)-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(5-cianotiofen-2-il)tiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,18 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (25 mg, 0,18 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH²Cl²(2 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (40 mg, 55%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,87 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,1, 158,9, 152,4, 151,7, 145,8, 145,7, 142,0, 140,1, 126,0, 124,2, 123,0, 116,6, 116,3, 116,1, 114,6, 111,3, 106,4, 105,1;

EMAR calc. para C¹⁸H⁹N⁴O³S²[M-H]- 393,0122, hallado 393,0121.

Ejemplo preparativo 149

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)acetamida (41 mg, 0,164 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (22 mg, 0,156 mmol) y NEt³(23 |al, 0,164 mmol) en EtOH (1,5 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se trituró el sólido resultante con una mezcla de CH²Cl²(2 ml) y EtOH (0,1 ml). Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido naranja (22 mg, 36%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 8,31 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 -7,05 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,0, 152,1, 151,6, 145,8, 138,2, 128,0, 125,9, 125,6, 123,9, 123,1, 116,5, 116,4, 116,1, 107,1, 99,7;

EMAR calc. para C¹⁷H¹⁰N³O³S²[M-H]- 368,0169, hallado 368,0169.

Ejemplo preparativo 150

(£)-2-ciano-N-(4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il)-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il)acetamida (102 mg, 0,365 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (50 mg, 0,365 mmol) y piperidina (3,3 mg, 0,037 mmol, 4 |al) en CH²Cl^{2 ( 6}ml). Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con CH²Cl²(3 ml). Se mezcló el sólido con una disolución acuosa saturada de NaHCO³(15 ml) y EtOAc (25 ml). Se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido naranja oscuro (79 mg, 50%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 8,31 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 2H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,24 -7,16 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 163,8 (d, J = 13,6 Hz), 162,1, 161,8 (d, J = 13,6 Hz), 158,5, 151,9 (d, J = 71,8 Hz), 146,7, 145,8, 137,6, 125,9, 123,1, 116,5, 116,1, 111,4, 108,8- 108,4 (m), 103,0 (dd, J = 25,9 Hz);

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) -109,5;

EMAR calc. para C¹⁹H¹²F²N³O³S [M+H]+ 400,0562, hallado 400,0559.

Ejemplo preparativo 151

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(piridazin-3-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(piridazin-3-il)tiazol-2-il)acetamida ^{( 8}mg, 0,033 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (5 mg, 0,036 mmol) y piperidina (0,3 |al, 0,004 mmol) en CH²CI²(1 ml) y DMSO (0,5 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h a 55°C. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; del 70:30:0,05% al 0:100:0,05%), como un sólido amarillo (3 mg, 25%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 9,23 - 9,16 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 - 8,08 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 8,5, 4,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 150,1, 127,6, 125,3, 123,6, 116,0, 115,7;

EMAR calc. para C¹⁷H¹⁰N⁵O³S [M-H]- 364,0510, hallado 364,0513.

Ejemplo preparativo 152

(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)acetamida (108 mg, 0,413 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (57 mg, 0,413 mmol) y piperidina (4 ^l, 0,041 mmol) en CH²Cl^{2 ( 6}ml). Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con CH²Cl²(3 ml). Se mezcló el sólido con una disolución acuosa saturada de NaHCO³(15 ml) y EtOAc (25 ml), se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido naranja (143 mg, 91%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 8,31 (s, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,8, 160,8, 151,8 (d, J = 63,6 Hz), 145,8, 130,6, 127,8 (d, J= 8,2 Hz), 125,9, 123,1, 116,5, 116,1, 115,6 (d, J = 20,9 Hz), 108,5;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) -114,2;

EMAR calc. para C¹⁹H¹³FN³O³S [M+H]+ 382,0656, hallado 382,0656.

Ejemplo preparativo 153

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)acetamida (37 mg, 0,151 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (20 mg, 0,144 mmol) y NEt³(21 |l, 0,151 mmol) en EtOH (2 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con etil éter (2 x 2 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (14 mg, 25%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,77 (sa, 1H), 10,29 (sa, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,64 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,2, 158,9, 152,3, 151,6, 150,3, 146,5, 145,8, 140,8, 126,0, 123,1, 120,0, 116,6, 116,4, 116,1, 112,9, 99,6;

EMAR calc. para C¹⁸H¹¹N⁴O³S [M-H]- 363,0557, hallado 363,0558.

Ejemplo preparativo 154

(E)-4-(2-(2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamido)tiazol-4-il)benzoato de metilo

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 4-(2-(2-cianoacetamido)tiazol-4-il)benzoato de metilo (25 mg, 0,08 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (15 mg, 0,08 mmol) y piperidina (3 |l, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (22 mg, 70%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,74 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,12 - 8,02 (m, 4H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 170,3, 165,9, 161,9, 158,4, 152,1, 151,6, 147,9, 145,8, 138,4, 129,7, 128,6, 125,9, 125,8, 123,1, 116,5, 116,3, 116,1, 111,3, 52,1;

EMAR calc. para C²¹H¹⁶N³O⁵S [M+H]+ 422,0805, hallado 422,0803.

Ejemplo preparativo 155

(E/Z)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-3-fenil-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se calentó una mezcla de 2-ciano-N-(4-femlt¡azol-2-¡l)acetam¡da (201 mg, 0,826 mmol), (3,4-dihidroxifenil)fenilmetanona (177 mg, 0,826 mmol) y NH4OAc (191 mg, 2,48 mmol) en tolueno ^{( 6}ml) a reflujo durante 24 h con eliminación azeotrópica de agua mediante una trampa de Dean-Stark. Se evaporó el disolvente a vacío, se disolvió el residuo en EtOAc (50 ml) y se lavó la disolución con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (25 ml), H2O (25 ml) y salmuera (25 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (tolueno:EtOAc; de 1:0 a 2:1). Se concentraron las fracciones que contenían el producto hasta el volumen residual de 20 ml y se permitió reposar a la mezcla a 25°C. Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto (una mezcla 1:0,8 de isómeros E y Z) como un sólido amarillo (80 mg, 22%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) S (ppm) 12,80 (s, 1H, isómero mayoritario), 12,72 (s, 0,8H, isómero minoritario), 9,70 (s, 0,8H, isómero minoritario), 9,59 (s, 1H, isómero mayoritario), 9,36 (s, 0,8H, isómero minoritario), 9,23 (s, 1H, isómero mayoritario), 7,90 - 7,78 (m, 3,6H), 7,70 (s, 1H, isómero mayoritario), 7,65 (s, 0,8H, isómero minoritario), 7,57 - 7,52 (m, 2,8H), 7,44 - 7,36 (m, ⁸H), 7,35 - 7,29 (m, 1,8H), 7,23 - 7,18 (m, 1,8H), ^{6 , 8 8}- 6,82 (m, 1,8H), 6,77 (dd, J = ⁸,², 2,3 Hz, 0,8H, isómero minoritario), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, ¹H, isómero mayoritario), 6,59 - 6,54 (m, ¹,⁸h);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) S (ppm) 163,9, 163,8, 161,8, 161,6, 157,4, 157,2, 149,2, 149,2, 148,8, 148,6, 145,1, 138,6, 138,0, 134,0, 133,9, 130,5, 130,4, 129,8, 129,7, 128,7, 128,6, 128,5, 128,2, 127,9, 125,7, 122,5, 122,0, 117,4, 117,3, 117,1, 115,4, 115,3, 108,9, 108,9, 102,7, 102,7;

EMAR calc. para C²⁵H¹⁸N³O³S [M+H]+ 440,1063, hallado 440,1061.

Ejemplo preparativo 156

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d1tiazol-2-il)acrilamida (no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d1tiazol-2-il)acetamida (45 mg, 0,2 mmol) , 3,4-dihidroxibenzaldehído (26 mg, 0,2 mmol) y NEt³(30 |al, 0,20 mmol) en EtOH (3 ml); el tiempo de reacción fue de 2,5 h a 50°C y luego de 16 h a 25°C. Tratamiento final 1 del procedimiento general D1. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (73 mg, 77%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) S (ppm) 12,81 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 4H), 1^{, 8 6}(p, J = 3,3 Hz, 4H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) S (ppm) 151,1, 150,8, 145,7, 125,3, 123,6, 117,5, 116,4, 116,0, 23,6, 22,5, 22,2, ^{2 1},⁸;

EMAR calc. para C¹⁷H¹⁴N³O³S [M-H]- 340,0761, hallado 340,0760.

Ejemplo preparativo 157

(£)-2-ciano-3-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-c¡ano-N-(4-fen¡lt¡azol-2-¡l)acetam¡da (60 mg, 0,247 mmol), 3,5-d¡bromo-4-h¡drox¡benzaldehído ^{( 66}mg, 0,234 mmol) y NEt³(34 |al, 0,247 mmol) en EtOH (1 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 0:1). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (74 mg, 59%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,95 - 7,90 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,5, 148,7, 135,1, 134,0, 128,7, 127,9, 125,7, 117,3, 114,1, 108,4;

EMAR calc. para C¹⁹H¹⁰Br²NsO²S [M-H]- 503,8846, hallado 503,8846.

Ejemplo preparativo 158

(£)-2-ciano-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (30 mg, 0,123 mmol), 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (22 mg, 0,117 mmol) y NEt³(17 |al, 0,123 mmol) en EtOH (2 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Tratamiento final 2 del procedimiento general D1. Se obtuvo el producto, purificado mediante CCF preparativa (EtOAc), como un sólido marrón anaranjado (32 mg, 62%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 - 7,90 (m, 5H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 -7,31 (m, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 151,6, 149,1, 131,4, 128,7, 127,9, 125,7, 123,9, 108,4;

EMAR calc. para C¹gH¹⁰Cl²N³O²S [M-H]- 413,9876, hallado 413,9880.

Ejemplo preparativo 159

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)acetamida (63 mg, 0,229 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (30 mg, 0,217 mmol) y NEt³(32 |al, 0,229 mmol) en EtOH (1 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 0:1) seguido de cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 70:30:0,05 a 10:90:0,05). Se obtuvo el producto como un sólido naranja (37 mg, 43%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,49 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 151,8, 151,3, 145,8, 128,4, 128,1, 127,5, 125,7, 123,2, 116,5, 116,0, 11,8; EMAR calc. para C²⁰H¹⁴N³O³S [M-H]- 376,0761, hallado 376,0760.

Ejemplo preparativo 160

(£)-N-(5-cloro-4-feniltiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de N-(5-cloro-4-feniltiazol-2-il)-2-cianoacetamida (56 mg, 0,2 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (27 mg, 0,2 mmol) y piperidina (2,0 ^l, 0,02 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h a 50°C y luego de 16 h a 25°C. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (30 mg, 40%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,96 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,0, 152,5, 151,8, 145,8, 132,3, 128,5, 127,7, 126,1, 123,0, 116,6, 116,2, 116,1;

EMAR calc. para C¹⁹H¹¹ClN³OsS [M-H]- 396,0215, hallado 396,0213.

Ejemplo preparativo 161

(£)-N-(5-bromo-4-feniltiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de N-(5-bromo-4-feniltiazol-2-il)-2-cianoacetamida (53 mg, 0,164 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (22 mg, 0,156 mmol) y NEt³(23 ^l, 0,164 mmol) en EtOH (2 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 0:1) seguido de cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 50:50:0,05 a 0:100:0,05). Se obtuvo el producto como un sólido naranja amarillento (14 mg, 19%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,97 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 162,5, 152,5, 151,8, 145,8, 133,0, 128,5, 128,4, 128,0, 126,1, 123,1, 116,6, 116,1;

EMAR calc. para C¹gH¹²BrN³OsS [M-H]- 439,9710, hallado 439,9709.

Ejemplo preparativo 162

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(4-etinilfenil)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(4-etinilfenil)tiazol-2-il)acetamida (80 mg, 0,25 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (13 mg, 0,09 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (21 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 12,69 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-d⁶) 5 (ppm) 161,9, 158,4, 152,0, 151,6, 148,1, 145,8, 134,4, 132,1, 125,9, 125,8, 123,1, 120,9, 116,5, 116,1, 110,0, 83,4, 81,5;

EMAR calc. para C²¹H¹⁴N³O³S [M+H]+ 388,0750, hallado 388,0752.

Ejemplo preparativo 163

(£)-2-ciano-N-(4-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)tiazol-2-il)-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)tiazol-2-il)acetamida (70 mg, 0,22 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (30 mg, 0,22 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (50 mg, 50%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 12,6 (s, 1H), 9,6 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,21 -2,10 (m, 1H), 0,99 -0,88 (m, 2H), 0,76 -0,61 (m, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 162,1, 157,7, 151,9, 151,4, 145,8, 131,4, 126,5, 125,8, 123,9, 123,2, ^{1 2 2},⁰, 116,5, 116,0, 110,6, 55,5, 9,2, 7,9;

EMAR calc. para C²³H²⁰N³O⁴S [M+H]+ 434,1169, hallado 434,1172.

Ejemplo preparativo 164

(E)-N-(4-(ferc-butil)tiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de N-(4-(terc-butil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida (60 mg, 0,269 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (35 mg, 0,255 mmol) y NEt³(38 |al, 0,269 mmol) en EtOH (1 ml); el tiempo de reacción fue de 3 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1) seguido de cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 70:30:0,05 a 10:90:0,05). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (14 mg, 15%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 8,22 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 1,29 (s, 9H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 151,4, 145,8, 125,7, 123,2, 117,1, 116,3, 116,0, 104,6, 33,7, 29,4;

EMAR calc. para C¹⁷H¹⁶N³O³S [M-H]- 342,0918, hallado 342,0919.

Ejemplo preparativo 165

(E)-2-ciano-3-(5,6-dihidroxipiridin-3-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

A 5,6-dimetoxinicotinaldehído (50 mg, 0,299 mmol) se le añadió AcOH (1 ml) y HBr (al 47% en H²O, 1 ml). Se sometió a irradiación microondas la mezcla durante 30 min a 150°C. Se diluyó el residuo con agua (5 ml) y se ajustó el pH a 7 con una disolución acuosa saturada de NaHCO³. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 * 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo 5,6-dihidroxinicotinaldehído, purificado mediante cromatografía en columna (EtOAc:MeOH:7M NH³en MeOH; de 4:1:0,1 a 0:1:0,1), como un sólido blanquecino (10 mg, 24%) y se usó como tal en la siguiente etapa.

¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,54 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,91 (s, 1H).

Se preparó (£)-2-ciano-3-(5,6-dihidroxipiridin-3-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida ^{( 80}mg, 0,3 mmol), 5,6-dihidroxinicotinaldehído (10 mg, 0,072 mmol) y piperidina ^{( 8}|al, 0,083 mmol) en CH²Cl²(3 ml) y MeOH (2 ml); el tiempo de reacción fue de 5 h a 55°C. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 10:90:0,05), como un sólido amarillo (2 mg, ⁸%).

¹H-RMN (500 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) 8,23 (s, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,37 -7,30 (m, 1H);

EMAR calc. para C¹⁸H¹¹N⁴O³S [M-H]- 363,0557, hallado 363,0557.

Ejemplo preparativo 166

(£)-3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (51 mg, 0,21 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (31 mg, 0,20 mmol) y NEt³(29 ^l, 0,21 mmol) en EtOH (1 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pálido (50 mg, 62%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,74 (sa, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 -7,31 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 157,6, 150,6, 132,4, 131,5, 128,7, 128,0, 125,7, 123,8, 120,7, 117,2, 108,8; EMAR calc. para C ^H u C lN ^S [M-H]- 380,0266, hallado 380,0266.

Ejemplo preparativo 167

(£)-3-(3-bromo-4-hidroxifenil)-2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (75 mg, 0,308 mmol), 3-bromo-4-hidroxibenzaldehído (59 mg, 0,293 mmol) y NEt³(43 |al, 0,308 mmol) en EtOH (5 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Tratamiento final ²del procedimiento general D¹. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1), como un sólido amarillo (32 mg, 24%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,74 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,00 - 7,87 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 158,6, 150,4, 135,6, 132,0, 128,7, 128,0, 125,7, 124,2, 116,9, 110,1, 108,8; EMAR calc. para C ^H u B rN ^S [M-H]- 423,9761, hallado 423,9769.

Ejemplo preparativo 168

(£)-2-ciano-3-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (80 mg, 0,33 mmol) en EtOH (3 ml), 3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (53 mg, 0,31 mmol) y NEt³(46 |al, 0,33 mmol); el tiempo de reacción fue de 4 h. Tratamiento final 1 del procedimiento general D1. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (50 mg, 40%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 12,79 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 - 7,86 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 9,7, 2,0 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 3,90 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,6, 151,8, 151,2, 149,9, 149,5 (d, J = 6,4 Hz), 139,8 (d, J = 14,4 Hz), 136,4, 133,7, 128,7, 128,0, 125,7, 121,7 (d, J = 9,5 Hz), 116,3, 111,7 (d, J = 20,1 Hz), 110,4, 108,7, 56,3;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) -134,29;

EMAR calc. para C²⁰H¹³FN³O³S [M-H]- 394,0667, hallado 394,0666.

Ejemplo preparativo 169

Ácido (E)-4-(2-ciano-3-oxo-3-((4-feniltiazol-2-il)amino)prop-1-en-1-il)benzoico

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (80 mg, 0,33 mmol), ácido 4-formilbenzoico (47 mg, 0,31 mmol) y NEt³(92 |al, 0,66 mmol) en EtOH (3 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h a 50°C y luego de 16 h a 25°C. Tratamiento final 2 del procedimiento general D1. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1). Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se evaporó el disolvente a vacío y se trituró el producto sólido con una mezcla de tolueno (3 ml) y EtOAc (0,3 ml). Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con una mezcla de tolueno y EtOAc (10:1; 2 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (55 mg, 45%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 8,19 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,97 - 7,89 (m, 4H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 169,1, 167,9, 164,4, 148,2, 145,7, 138,4, 136,1, 135,0, 129,4, 129,0, 128,7, 128,3, 126,6, 125,6, 125,5, 118,4, 114,5, 106,5;

EMAR calc. para C²⁰H¹²N³O³S [M-H]- 374,0605, hallado 374,0606.

Ejemplo preparativo 170

(£)-2-ciano-3-(1H-indazol-6-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (60 mg, 0,247 mmol), 1H-indazol-6-carboxaldehído (34 mg, 0,234 mmol) y NEt³(34 |al, 0,247 mmol) en EtOH (1 ml); el tiempo de reacción fue de 3 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se trituró el residuo con una mezcla de CH²Cl²y CH³CN (1,5 ml 1,5 ml). Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (74 mg, ^{8 1}%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 13,55 (s, 1H), 12,90 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,5, 1^,6Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 7,7 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 7,3 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,3, 152,8, 149,4, 139,6, 133,9, 129,2, 128,8, 128,0, 125,7, 124,9, 121,5, 121,5, 116,0, 113,4, 108,9;

EMAR calc. para C²⁰H¹²N⁵OS [M-H]- 370,0768, hallado 370,0767.

Ejemplo preparativo 171

(E)-2-ciano-3-(2-fluorofenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,206 mmol), 2-fluorobenzaldehído (24 mg, 0,195 mmol) y NEt³(29 |al, 0,206 mmol) en EtOH (1 ml); el tiempo de reacción fue de ²h. Tratamiento final ²del procedimiento general D¹. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:0 a 1:1), como un sólido amarillo (42 mg, 59%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 13,13 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,52 - 7,41 (m, 4H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,6, 159,6, 143,8, 135,0, 129,0, 128,8, 128,1, 125,8, 125,2, 125,2, 120,0, 119,9, 116,5, 116,3, 115,2, 108,9;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) -111,17;

EMAR calc. para C¹⁹H¹³FN³OS [M+H]+ 350,0758, hallado 350,0759.

Ejemplo preparativo 172

3-(3-acetamidofenil)-2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de N-(3-formilfenil)acetamida (76 mg, 0,3 mmol), 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,3 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH²Cl²(5 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (40 mg, 35%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 12,93 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 2H), 7,80 - 7,69 (m, 3H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 168,7, 161,1, 152,0, 147,2, 140,0, 133,4, 132,1, 129,6, 128,7, 128,0, 125,7, 124,5, 123,2, 120,7, 115,4, 108,8, 24,0;

EMAR calc. para C²¹H¹⁷N⁴O²S [M+H]+ 389,1067, hallado 389,1069.

Ejemplo preparativo 173

(£)-2-ciano-3-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (69 mg, 0,284 mmol), 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído (45 mg, 0,269 mmol) y NEt³(40 |l, 0,284 mmol) en EtOH (1 ml); el tiempo de reacción fue de 3 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc:MeOH; de 1:1:0 a 0:9:1). Se obtuvo el producto como un sólido naranja (65 mg, 58%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,72 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,97 -7,91 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 2H), 7,38 -7,32 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 162,0, 159,0, 150,1, 148,3, 137,5, 135,4, 133,8, 129,8, 128,7, 128,0, 125,7, 121,9, 120,0, 116,3, 108,7;

EMAR calc. para C¹⁹H¹¹N⁴O⁴S [M-H]- 391,0506, hallado 391,0505.

Ejemplo preparativo 174

(£)-2-ciano-3-(4-nitrofenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (51 mg, 0,209 mmol), 4-nitrobenzaldehído (30 mg, 0,198 mmol) y NEt3 (29 |l, 0,209 mmol) en EtOH (2 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se trituró el residuo con CH3CN (0,7 ml). Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con dietil éter (2 ml). Después de secar a vacío, se obtuvo el producto como un sólido naranja (47 mg, 63%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 (ppm) 13,14 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H);

13C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 160,8, 149,6, 149,0, 137,8, 131,1, 130,6, 128,8, 128,1, 125,8, 124,2, 115,1, 108,9;

EMAR calc. para C ^ H ^ O s S [M+H]+ 377,0703, hallado 377,0701.

Ejemplo preparativo 175

Ácido (E)-3-(2-ciano-3-oxo-3-((4-feniltiazol-2-il)amino)prop-1-en-1-il)benzoico

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (61 mg, 0,251 mmol), ácido 3-formilbenzoico (36 mg, 0,238 mmol) y NEt³(35 |al, 0,251 mmol) en EtOH (1 ml); el tiempo de reacción fue de 3 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se trituró el residuo con una mezcla de C ^C h y CH3CN (1,5 ml 1,5 ml). Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (47 mg, 52%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 13,18 (s, 2H), 8,61 (s, 2H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 2H), 7,81 - 7,66 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 7,7 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 7,4 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 166,4, 151,1, 134,1, 133,0, 132,1, 131,8, 130,8, 129,8, 128,8, 128,0, 125,7, 115,4, 108,9;

EMAR calc. para C²⁰H¹²N³O³S [M-H]- 374,0605, hallado 374,0604.

Ejemplo preparativo 176

(£)-2-ciano-3-(6-hidroxi-[1,1’-bifenil1-3-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (62 mg, 0,25 mmol), 6-hidroxi-[1,1’-bifenil]-3-carbaldehído (50 mg, 0,25 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (70 mg, 65%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 11^{, 66}(s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 4H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 162,2, 159,4, 151,6, 148,7, 137,1, 134,0, 133,7, 132,1, 128,9, 128,7, 128,7, 128,1, 127,9,127,2, 125,7, 123,2, 117,0, 116,6, 108,6;

EMAR calc. para C²⁵H¹⁸N³O²S [M+H]+ 424,1114, hallado 424,1112.

Ejemplo preparativo 177

(£)-2-ciano-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (80 mg, 0,33 mmol), 3,5-difluoro-4-hidroxibenzaldehído (50 mg, 0,31 mmol) y NEt³(46 |al, 0,33 mmol) en EtOH (3 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Tratamiento final 1 del procedimiento general D1. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (90 mg, 71%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 12,87 (s, 1H), 11^{, 66}(s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 2H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,4 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 152,8 (d, J = 7,6 Hz), 150,9 (d, J = 7,5 Hz), 149,9, 138,8, 128,8, 128,0, 125,7, 121,5, 115,8, 115,2 - 113,3 (m), 108,8;

EMAR calc. para C¹⁹H¹⁰F²N³O²S [M-H]- 382,0467, hallado 382,0469.

Ejemplo preparativo 178

(E)-2-ciano-3-(3,4-difluorofenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (80 mg, 0,33 mmol), 3,4-difluorobenzaldehído (44 mg, 0,31 mmol) y NEt³(46 |al, 0,33 mmol) en EtOH (3 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Tratamiento final 1 del procedimiento general D1. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (65 mg, 55%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 13,03 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,03 (ddd, J = 11,6, 7,8, 2,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 2H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 fppm) 161,7, 153,2 (d, J = 12,4 Hz), 151,2 (d, J = 12,8 Hz), 151,0 (d, J = 13,5 Hz), 150,2, 149,0 (d, J = 13,4 Hz), 134,1, 129,9 (dd, J = 3,8 Hz), 129,3, 128,7 (dd, J = 7,4, 3,4 Hz), 128,6, 126,3, 119,3 (dd, J = 17,7, 15,8 Hz), 116,0, 109,4;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-^) 5fppm) -136,40, -136,45;

EMAR calc. para C¹⁹H¹⁰F²N³OS [M-H]- 366,0518, hallado 366,0520.

Ejemplo preparativo 179

(E)- y (Z)-2-ciano-3-(1H-imidazol-4-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se prepararon los compuestos según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (59 mg, 0,242 mmol), 4-imidazolcarboxaldehído (22 mg, 0,23 mmol) y NEt³(34 |al, 0,242 mmol) en EtOH (1 ml); el tiempo de reacción fue de 3 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 70:30:0,05 a 10:90:0,05). Se obtuvo el producto, una mezcla de isómeros (E) y (Z), como un sólido amarillo (14 mg, 18%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 fppm) 2,92 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), 8,46 (s, 0,15H), 8,37 (s, 0,85H), 8,09 (s, 0,15H), 8,05 (s, 0,85H), 8,03 - 7,91 (m, 3H), 7,70 (s, 0,15H), 7,68 (s, 0,85H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 1H); EMAR calc. para C¹⁶H¹⁰N⁵OS [M-H]- 320,0612, hallado 320,0614.

Ejemplo preparativo 180

(E)-2-ciano-3-(2,3-dihidroxifenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (87 mg, 0,358 mmol), 2,3-dihidroxibenzaldehído (49 mg, 0,358 mmol) y piperidina (4 ^l, 0,036 mmol) en CH²Cl²(3 ml). Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con CH²Cl²(3 ml). Se mezcló el sólido con una disolución acuosa saturada de NaHCO³(15 ml) y EtOAc (25 ml). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido verde pálido (120 mg, 91%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 14,46 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,99 - 7,87 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,47 -7,39 (m, 2H), 7,36 -7,31 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 7,3, 2,1 Hz, 1H), 7,18 -7,09 (m, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 160,0, 156,9, 155,6, 149,4, 144,1, 143,4, 142,1, 134,0, 128,7, 127,9, 125,8, 124,3, 120,4, 120,3, 119,2, 117,8, 108,9;

EMAR calc. para C¹⁹H¹⁴N³O³S [M+H]+ 364,0750, hallado 364,0748.

Ejemplo preparativo 181

(£)-2-ciano-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d1imidazol-5-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (49 mg, 0,201 mmol), 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzodiazol-5-carbaldehído (31 mg, 0,191 mmol) y NEt³(28 |al, 0,201 mmol) en EtoH ^{( 2}ml); el tiempo de reacción fue de 3 h. Se evaporó el disolvente a vacío, se mezcló el residuo con una mezcla de CH³CN y EtOH (1 ml 1 ml) y se agitó durante 16 h a 60°C. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (39 mg, 53%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,71 (sa, 1H), 11,21 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,7, 155,2, 152,7, 134,6, 134,1, 130,4, 128,7, 127,9, 127,0, 125,7, 124,1, 116,5, 109,0, 108,8;

EMAR calc. para C²⁰H¹²N⁵O²S [M-H]- 386,0717, hallado 386,0716.

Ejemplo preparativo 182

(£)-2-ciano-3-(4-hidroxi-3-metilfenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D1 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (60 mg, 0,247 mmol), 4-hidroxi-3-metilbenzaldehído (32 mg, 0,234 mmol) y NEt³(34 |al, 0,247 mmol) en EtOH (2 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25°C y se sometió a sonicación durante 10 min. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con EtOH frío (1 ml) y dietil éter (1 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (45 mg, 50%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,68 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,8, 160,8, 151,9, 141,9, 134,2, 133,9, 131,1, 128,7, 127,9, 125,7, 125,2, 122,6, 115,4, 108,7, 15,9;

EMAR calc. para C²⁰H¹⁴N³O²S [M-H]- 360,0812, hallado 360,0812.

Ejemplo preparativo 183

(£)-2-ciano-3-(2,4-dihidroxifenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (242 mg, 1 mmol), 2,4-dihidroxibenzaldehído (138 mg, 1 mmol) y piperidina (3 ^l, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con CH²Cl²(5 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (150 mg, 40%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 14,32 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,24 - 9,02 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 2H), 7,71 - 7,65 (m, 2H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 163,4, 160,4, 157,0, 156,0, 155,7, 149,2, 143,4, 134,0, 132,1, 128,7, 127,8, 125,7, 113,2, 113,1, 110,7, 108,7, 101,4;

EMAR calc. para C¹⁹H¹⁴N³O³S [M+H]+ 364,0750, hallado 364,0757.

Ejemplo preparativo 184

(£)-N-(4-(5-bromotiofen-2-il)tiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de N-(4-(5-bromotiofen-2-il)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida (300 mg, 0,914 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (126 mg, 0,914 mmol) y piperidina (9,0 |al, 0,091 mmol) en Ch²CI^{2 ( 8}ml) y THF (3 ml); el tiempo de reacción fue de 3 h. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH: AcOH; de 50:50:0,05 a 10:90:0,05), como un sólido amarillo oscuro (50 mg, 12%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 12,72 (s a, 1H), 10,28 (s a, 1H), 9,67 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,69 Hz, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,24 (d, J = 3,88 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,28 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 fppm) 152,2, 151,6, 145,8, 131,4, 125,9, 124,3, 123,0, 116,6, 116,4, 116,0, 110,9, 107,7;

EMAR calc. para C^HnBrN³O³S²[M+H]+ 449,9399, hallado 449,9401.

Ejemplo preparativo 185

(£)-2-ciano-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b1[1,41oxazin-7-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (42 mg, 0,17 mmol), 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b1[1,4]oxazin-7-carbaldehído (30 mg, 0,17 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con CH²Cl²(2 ml). Se mezcló el sólido con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 * 10 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (60 mg, 85%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 fppm) 12,72 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 2H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 fppm) 164,8, 150,3, 143,1, 131,5, 128,7, 126,6, 126,5, 125,7, 116,9, 116,5, 116,2, 108,44, ^{6 6},⁶;

EMAR calc. para C²¹H¹⁵N⁴O³S [M+H]+ 403,0859, hallado 403,0863.

Ejemplo preparativo 186

(E)-2-ciano-3-(3,5-di-ferc-butil-4-hidroxifenil)-N-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)acetamida (80 mg, 0,25 mmol), 3,5-di-ferc-butil-4-hidroxibenzaldehído (60 mg, 0,25 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (80 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 12,71 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 - 8,02 (m, 2H), 7,94 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 1,43 (s, 18H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,8, 159,2, 158,3, 153,0, 147,8, 139,0, 133,4, 128,7, 127,5, 122,9, 121,3, 120,1 (q, J = 256,3 Hz), 116,5, 109,7, 100,2, 34,7, 29,9;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) -56,68;

EMAR calc. para C²⁸H²⁹F³N³O³S [M+H]+ 544,1876, hallado 544,1876.

Ejemplo preparativo 187

^{(E)-3-(4-acetamido-3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-ciano-N-(4-fenilmiazol-2-i} r ^)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (40 mg, 0,22 mmol), N-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-4-formilfenil)acetamida (65 mg, 0,22 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; ¹:¹), como un sólido amarillo (65 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 9,61 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 2H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 3H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,40 (s, ⁶H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 168,4, 159,0, 157,0, 154,6, 150,8, 144,2, 135,6, 134,3, 129,1, 129,0, 128,5, 126,7, 126,3, 119,7, 117,3, 116,8, 108,9, 26,0, 25,2, 18,4, -4,2;

EMAR calc. para C²⁷H³¹^ O ³SSi [M+H]+ 519,1881, hallado 519,1880.

Ejemplo preparativo 188

(£)-3-(4-acetamido-3-hidroxifenil)-2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se disolvió 3-(4-acetamido-3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida en THF anhidro (2 ml), se enfrió la disolución hasta 0°C y se añadió TB^aF (1 M en THF, 0,15 ml, 0,15 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 h, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 1:1 a 0:1). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (33 mg, 65%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,78 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 2H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 2,17 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 169,4, 161,6, 151,6, 149,3, 146,9, 134,1, 131,9, 128,7, 127,9, 126,8, 125,7, 124,4, 120,5, 115,1, 108,8, 24,0;

EMAR calc. para C²¹H¹⁷N⁴O³S [M+H]+ 405,1016, hallado 405,1020.

Ejemplo preparativo 189

(E)-N-(4-(4-(terc-butil)fenil)tiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de N-(4-(4-(terc-butil)fenil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida ((50 mg, 0,167 mmol), 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (32 mg, 0,167 mmol) y piperidina (2 l^, 0,017 mmol) en CH²Cl²(4 ml); el tiempo de reacción fue de 3 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; ¹:¹), como un sólido amarillo (52 mg, rendimiento del ^{6 6}%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (d, J = ^{8 , 6}Hz, 2H), 1,31 (s, 9H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5153,4, 150,6, 149,2, 130,8, 125,5, 122,7, 116,0, 34,3, 31,0;

EMAR calc. para C²³H²⁰Cl²NsO²S [M+H]+ 472,0648, hallado 472,0646.

Ejemplo preparativo 190

(£)-2-ciano-3-(4-hidroxi-2-metilfenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (80 mg, 0,329 mmol), 4-hidroxi-2-metilbenzaldehído (45 mg, 0,329 mmol) y piperidina (3 |al, 0,033 mmol) en CH²Cl²(4 ml); el tiempo de reacción fue de 3 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 10:1 a 1:2), como un sólido amarillo (112 mg, rendimiento del 94%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,87 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,7 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 2H), 2,45 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 161,8, 149,4, 143,5, 134,2, 130,3, 128,7, 127,9, 125,8, 121,6, 117,8, 116,6, 113,8, 108,8, 19,7;

EMAR calc. para C²⁰H¹⁶N³O²S [M+H]+ 362,0958, hallado 362,0955.

Ejemplo preparativo 191

(£)-2-ciano-3-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (80 mg, 0,329 mmol), 2-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (46 mg, 0,329 mmol) y piperidina (3 |al, 0,033 mmol) en CH²Cl²(4 ml); el tiempo de reacción fue de ²h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 10:1 a 1:4), como un sólido amarillo (108 mg, 90%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,94 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 12,5, 2,3 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 164,9, 163,4 (d, J = 256,1 Hz), 143,5, 130,4, 129,3, 128,5, 126,3, 116,7, 113,7, 111,2 (d, J = 10,9 Hz), 109,3, 103,7 (d, J = 23,6 Hz);

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) -109,0;

EMAR calc. para C¹⁹H¹³FN³O²S [M+H]+ 366,0707, hallado 366,0704.

Ejemplo preparativo 192

(£)-2-ciano-3-(4-hidroxinaftalen-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (81 mg, 0,331 mmol), 4-hidroxi-1-naftaldehído (57 mg, 0,331 mmol) y piperidina (3 |al, 0,033 mmol) en CH²Cl²(5 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 10:1 a 1:3), como un sólido naranja (118 mg, 90%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ⁶) 5 (ppm) 13,10 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,73 (ddd, J = 8,4, 5,0, 1,5 Hz, 2H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 161,6, 158,7, 158,1, 149,3, 148,8, 134,2, 133,4, 130,1, 128,7, 128,1, 127,9, 125,8, 125,7, 124,4, 123,7, 122,8, 119,1, 116,6, 108,7, 108,2;

EMAR calc. para C²³H¹⁶N³O²S [M+H]+ 398,0958, hallado 398,0956.

Ejemplo preparativo 193

2-ciano-3-(3-ciano-4-hidroxifenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)propanamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (70 mg, 0,4 mmol), 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzaldehído (75 mg, 0,4 mmol) y piperidina (3 |l, 0,027 mmol) en Ch²CI²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (100 mg, 70%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 12,80 (s, 1H), 11,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 - 8,23 (m, 1H), 8,18 (dd, J = ⁸,⁸, 2,2 Hz, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 170,3, 160,1, 150,7, 136,0, 130,2 (q, J = 3,8 Hz), 128,7, 128,0, 125,7, 123,4 (q, J = 272,3 Hz), 122,2, 118,1, 116,3 (q, J = 30,3 Hz), 116,1, 108,7;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) -61,76;

EMAR calc. para C²⁰H¹³F³N³O²S [M+H]+ 416,0675, hallado 416,0678.

Ejemplo preparativo 194

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(5-metiltiofen-2-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(5-metiltiofen-2-il)tiazol-2-il)acetamida (60 mg, 0,23 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (32 mg, 0,23 mmol) y piperidina (3 |l, 0,027 mmol) en CH²Cl²(2 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (70 mg, 80%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 10,01 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,5, 1,3 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,1, 158,4, 151,9, 151,6, 145,8, 144,0, 138,9, 135,9, 126,3, 125,8, 123,8, 123,1, 116,6, 116,5, 116,1, 106,2, 15,0;

EMAR calc. para C¹⁸H¹⁴N³O³S²[M+H]+ 384,0471, hallado 384,0469.

Ejemplo preparativo 195

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-metil-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-metil-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (53 mg, 0,28 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (38 mg, 0,28 mmol) y piperidina (2 |l, 0,02 mmol) en CH²Cl²(2 ml). Se agitó la mezcla durante 4 h a reflujo y luego durante 16 h a 25°C. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (50 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 10,14 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 164,2, 159,7, 153,3, 151,3, 148,6, 145,7, 134,1, 128,7, 127,9, 125,7, 125,5, 123,4, 116,3, 116,2, 115,9, 110,4, 99,0, 38,1;

EMAR calc. para C²⁰H¹⁶N³O³S [M+H]+ 378,0907, hallado 378,0910.

Ejemplo preparativo 196

(£)-2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (220 mg, 0,9 mmol), 3-(trifluorometil)benzaldehído (157 mg, 0,9 mmol) y piperidina (3 |l, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 10:1 a 10:3). Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se evaporó el disolvente y se suspendió el residuo en una mezcla de hexano (5 ml) y EtOAc (0,5 ml). Se sometió a sonicación la mezcla durante ¹⁰min, se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (200 mg, 55%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 12,97 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 160,7, 150,5, 149,2, 133,6, 132,7 (q, J = 4,7 Hz), 132,6, 130,6, 129,9 (q, J = 32,7 Hz), 128,8, 128,0, 126,5 (q, J = 4,7 Hz), 125,8, 123,7 (q, J = 273,2 Hz), 115,2;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) -61,53;

EMAR calc. para C²⁰H¹³F³N³OS [M+H]+ 400,0726, hallado 400,0722.

Ejemplo preparativo 197

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-2-il)acetamida (100 mg, 0,39 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (55 mg, 0,39 mmol) y piperidina (3 |l, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (97 mg, 65%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 12,51 (s, 1H), 10,82 -9,33 (m, 2H), 9,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 157,2, 152,2, 151,6, 146,2, 145,8, 136,1, 133,3, 127,0, 125,9, 123,1, 123,1, 116,6, 116,4, 116,1, 109,3, 99,8, 23,7;

EMAR calc. para C¹⁹H¹⁵N⁴O³S [M+H]+ 379,0859, hallado 379,0854.

Ejemplo preparativo 198

(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenir)-N-(4-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-il)acetamida (37 mg, 0,11 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (15 mg, 0,11 mmol) y piperidina (3 ^l, 0,027 mmol) en CH²Cl²(2 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (30 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,54 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,97 -3,86 (m, 2H), 3,44 -3,34 (m, 2H), 3,30 - 3,33 (m, 1H), 1,86 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 1,68 (qd, J = 12,2, 4,4 Hz, 2H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 151,9, 145,8, 144,0, 134,7, 128,5, 127,7, 125,7, 123,1, 116,5, 116,0, 67,0, 35,4, 33,7;

EMAR calc. para C²⁴H²²N³O⁴S [M+H]+ 448,1326, hallado 448,1321.

Ejemplo preparativo 199

(E-3-(3-(ferc-butil)-4-hidroxi-5-metilfenN)-2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (96 mg, 0,395 mmol), 3-(íerc-butil)-4-hidroxi-5-metilbenzaldehído (76 mg, 0,395 mmol) y piperidina (4 ^l, 0,039 mmol) en CH²Cl²(3 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de ^{10 :1}a ¹:¹), como un sólido amarillo (137 mg, 83%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d⁶) 5 (ppm) 12,65 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,02 - 7,88 (m, 3H), 7,78 - 7,62 (m, 2H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,41 - 7,26 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,42 (s, 9H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-d⁶) 5 (ppm) 161,9, 159,2, 152,4, 149,1, 137,3, 134,1, 132,4, 128,7, 128,2, 127,9, 125,7, 122,6, 116,6, 108,7, 34,8, 29,3, 17,1;

EMAR calc. para C²⁴H²⁴N³O²S [M+H]+ 418,1584, hallado 418,1585.

Ejemplo preparativo 200

(E)-3-(3-(ferc-butil)-4-hidroxifenil)-2-ciano-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (102 mg, 0,421 mmol), 3-(ferc-butil)-4-hidroxibenzaldehído (75 mg, 0,421 mmol) y piperidina (4 |al, 0,041 mmol) en CH²Cl²(4 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de ^{10 : 1}a ¹:¹), como un sólido amarillo (138 mg, 81%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,66 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 161,8, 161,4, 158,1, 152,4, 149,1, 136,4, 134,2, 131,2, 130,4, 128,7, 127,9, 125,7, 122,4, 117,1, 116,6, 108,7, 34,7, 29,0;

EMAR calc. para C²³H²²N³O²S [M+H]+ 404,1427, hallado 404,1429.

Ejemplo preparativo 201

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)acetamida (106 mg, 0,406 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (56 mg, 0,406 mmol) y piperidina (3 |al, 0,041 mmol) en CH²Cl²(4 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 10:1 a 1:2) seguido de cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 50:50:0,05 a 10:90:0,05), como un sólido naranja (132 mg, 85%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 8,20 (s, 1H), 7,82 -7,76 (m, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 -7,43 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = ⁸,⁸, 3,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 163,0, 162,57 (d, J = 243,4 Hz), 150,9, 147,3, 146,1, 137,0 (d, J = 8,1 Hz), 130,6 (d, J = 9,1 Hz), 121,7, 117,4, 116,2, 114,2 (d, J = 20,9 Hz), 112,2 (d, J = 22,7 Hz), 109,5;

¹⁹F-RMN (471 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) -113,1;

EMAR calc. para C¹⁹H¹³FN³O³S [M+H]+ 382,0656, hallado 382,0653.

Ejemplo preparativo 202

(E)-2-ciano-3-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (96 mg, 0,395 mmol), 4-hidroxi-3,5-diisopropilbenzaldehído (81 mg, 0,395 mmol) y piperidina (4 l^, 0,039 mmol) en CH²Cl²(3 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de 10:1 a 1:1), como un sólido amarillo (121 mg, 71%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,65 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 3,36 (hept, J = ^{6 , 8}Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 12H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 161,9, 158,0, 156,4, 152,6, 149,1, 135,8, 134,2, 128,7, 127,9, 127,3, 125,7, 123,2, 116,7, 108,6, 26,1, 22,7;

EMAR calc. para C²⁵H²⁶N³O²S [M+H]+ 432,1740, hallado 432,1739.

Ejemplo preparativo 203

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-fenil-5-(pirazin-2-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-fenil-5-(pirazin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (75 mg, 0,23 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (33 mg, 0,23 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con CH²Cl²(3 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (90 mg, 90%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,84 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), ^{8 , 6 8}- 8,62 (m, 1H), 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 3H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,2, 152,3, 151,6, 147,6, 145,8, 144,4, 142,3, 142,2, 134,6, 131,7, 128,9, 126,0, 123,1, 116,5, 116,1;

EMAR calc. para C²³H¹⁶N⁵O³S [M+H]+ 442,0968, hallado 442,0967.

Ejemplo preparativo 204

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(3-metilpiridin-2-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(3-metilpiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (74 mg, 0,29 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (40 mg, 0,29 mmol) y piperidina (3 |al, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con CH²Cl²(5 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo ^{( 88}mg, 80%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 8,46 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 -7,58 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,7, 151,9, 151,6, 150,8, 146,6, 145,8, 139,2, 131,1, 125,9, 123,1, 122,8, 116,7, 116,4, 116,0, 113,8, 20,0;

EMAR calc. para C¹⁹H¹⁵N⁴O³S [M+H]+ 379,0859, hallado 379,0865.

Ejemplo preparativo 205

(£)-2-ciano-3-(2,6-di-ferc-butilpiridin-4-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (44 mg, 0,182 mmol), 2,6-di-ferc-butilisonicotinaldehído (40 mg, 0,182 mmol) y piperidina (2 ^l, 0,018 mmol) en CH²Cl²(2 ml). Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc; de ^{10 : 1}a ¹:¹), como un sólido amarillo (64 mg, 79%).

¹H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 8,45 (s, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 1,41 (s, 18H);

¹³C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 170,0, 157,8, 156,8, 155,0, 150,8, 138,3, 134,0, 129,0, 128,5, 126,3, 115,6, 109,1, 106,1, 38,2, 30,2;

EMAR calc. para C²⁶H²⁹N⁴OS [M+H]+ 445,2057, hallado 445,2060.

Ejemplo preparativo 206

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(5-ciclohexil-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)acetamida (70 mg, 0,17 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (25 mg, 0,17 mmol) y piperidina (3 ^l, 0,027 mmol) en CH²Cl²(5 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (55 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,52 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 2H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,03 - ^{6 , 8 6}(m, 1H),

3,09 - 2,87 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,52 - 1,38 (m, 2H), 1,39 - 1,20 (m, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 151,8, 151,5, 145,8, 147,6, 142,0, 134,4, 130,2, 125,8, 123,1, 121,1, 120,1 (q, J = 256,6 Hz), 120,9, 116,5, 116,0, 36,3, 35,7, 26,0, 25,1;

EMAR calc. para C²⁶H²³F³N³O⁴S [M+H]+ 530,1356, hallado 530,1353.

Ejemplo preparativo 207

(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-il)acetamida (150 mg, 0,54 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (76 mg, 0,56 mmol) y piperidina (3 |l, 0,027 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se recogió el precipitado mediante filtración, se suspendió en CH²Q ²(5 ml) y se agitó la mezcla durante 2 h. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo ^{( 120}mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 10,65 (s, 3H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,96 - ^{6 , 8 8}(m, 2H), 3,90 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 163,1, 162,3, 159,5, 151,8, 151,7, 145,8, 144,2, 136,6, 125,9, 123,9, 123,1, 116,6, 116,4, 116,1, 110,5, 107,8, 53,3;

EMAR calc. para C¹⁹H¹⁵N⁴O⁴S [M+H]+ 395,0809, hallado 395,0810

Ejemplo preparativo 208

(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(3-metoxipiridin-2-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(3-metoxipiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (76 mg, 0,27 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (38 mg, 0,27 mmol) y piperidina (3 |l, 0,027 mmol) en CH²Cl²(5 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con CH²Cl²(5 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (94 mg, 90%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSOd) 5 (ppm) 10,14 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 4,5, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63 -7,56 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 164,5, 160,3, 153,4, 151,6, 151,4, 145,8, 140,5, 139,4, 125,7, 123,9, 123,3, 119,3, 117,0, 116,4, 116,0, 114,2, 55,7;

EMAR calc. para C¹⁹H¹⁵N⁴O⁴S [M+H]+ 395,0809, hallado 395,0807.

Ejemplo preparativo 209

(E)-2-ciano-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenir)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (80 mg, 0,33 mmol), 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (63 mg, 0,33 mmol) y piperidina (3 ^l, 0,027 mmol) en CH2Cl2 (3 ml); el tiempo de reacción fue de 16 h a reflujo. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con CH2Cl2 (5 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (95 mg, 70%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 12,58 (s, 1H), 8,65 - 8,59 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 3H), 7,95 -7,86 (m, 2H), 7,38 -7,32 (m, 1H);

13C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 162,2, 159,0, 158,3, 151,7, 149,5, 149,2, 137,3, 136,0, 131,2, 126,3, 123,5, 122,9, 120,0, 116,9, 112,2;

EMAR calc. para C¹⁸HnCl²N⁴O²S [M+H]+ 416,9974, hallado 416,9970.

Ejemplo preparativo 210

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-il)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-il)acetamida (100 mg, 0,311 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (43 mg, 0,31 mmol) y piperidina (3 ^l, 0,027 mmol) en CH²Cl²(5 ml); el tiempo de reacción fue de 2 h a reflujo. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con una mezcla de CH²Cl²y MeOH (5 ml 0,5 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (90 mg, 65%).

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 10,39 (s, 3H), 8,27 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H);

¹³C-RMN (126 MHz, DMSO-d⁶) 5 (ppm) 162,6, 160,2, 151,6, 151,5, 147,1, 145,8, 139,4, 138,9, 133,1, 127,6, 126,2, 125,8, 123,1, 116,8, 116,3, 116,0, 111,7, 43,6;

EMAR calc. para C²⁰H¹⁶N³O⁵S²[M+H]+ 442,0526, hallado 442,0528.

Ejemplo preparativo 211

(£)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(5-feniltiazol-2-il)acrilamida (no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de 2-ciano-N-(5-feniltiazol-2-il)acetamida ^{( 66}mg, 0,271 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (0,244 mg, 33 mmol) y piperidina (2 ^l, 0,03 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo ^{( 66}mg, 67%).

¹H-RMN (500 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) 8,29 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 14,8, 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H);

¹³C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 fppm) 153,4, 151,9, 146,6, 132,8, 130,19, 128,8, 127,7, 126,9, 125,4, 117,4, 117,2, 116,9, 79,7, 79,1,78,9;

EMAR calc. para C¹⁹H¹⁴N³O³S [M+H]+ 364,0750, hallado [M+H]+ 364,0752.

Ejemplo preparativo 212

(£)-N-(4-(4-(ferc-butil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de N-(4-(4-(terc-butil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida (80 mg, 0,24 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (33 mg, 0,24 mmol) y piperidina (3 |al, 0,02 mmol) en CH²Cl²(2 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (65 mg, 65%).

¹H-RMN (500 MHz, acetona-^) 5 fppm) 8,25 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 2,13 (s, ⁶H), 1,32 (s, 10H);

¹³C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 fppm) 163,3, 153,2, 151,9, 151,8, 146,5, 137,8, 132,7, 127,6, 125,5, 125,4, 117,5, 117,2, 116,8, 112,0, 102,3, 79,39, 79,1,35,1, 31,7, 20,9;

EMAR calc. para C²⁵H²⁶N³O³S [M+H]+ 448,1689, hallado 448,1691.

Ejemplo preparativo 213

(E)-N-(4-(3-(terc-butil)fenil)tiazol-2-il)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)acrilamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general D2 a partir de N-(4-(2-(terc-butil)fenil)tiazol-2-il)-2-cianoacetamida (100 mg, 0,33 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (46 mg, 0,33 mmol) y piperidina (3 |al, 0,03 mmol) en CH²Cl²(3 ml); el tiempo de reacción fue de 4 h a reflujo. Se obtuvo el producto, purificado mediante cromatografía en columna de fase inversa (H²O:MeOH:AcOH; de 60:40:0,05 a 5:95:0,05), como un sólido amarillo (83 mg, 60%).

¹H-RMN (500 MHz, acetona-^) 5 fppm) 8,31 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 24,3, 11,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H);

¹³C-RMN (126 MHz, acetona-da) 5 (ppm) 172,1, 162,1, 159,1, 153,7, 152,41, 152,1, 151,0, 146,6, 135,1, 129,4, 129,2, 127,9, 126,2, 125,9, 125,3, 124,2, 124,0, 117,2, 116,9, 109,1, 101,2, 31,8, 30,9;

EMAR calc. para C²³H²²N³O³S [M+H]+ 420,1376, hallado 420,1379.

ENSAYOS:

Ensayo HTS

Preparación de sustrato de ADN

Se prepara el sustrato de ADN mezclando los oligonucleótidos enumerados a continuación en una razón 1:1 para conseguir una concentración final de ⁶|iM en un tampón que contenía Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM y MgCh ⁸mM.

Se calienta la mezcla durante 3 min a 65°C y se deja enfriar lentamente hasta TA. Luego se almacena a -20°C. Oligonucleótido 1: 5' CY5 - CTAAGTTCGTCAGGATTCCAGC

Oligonucleótido 2: 5' CTCTATCACTGTTACAATGCTGGAATCCTGACGAACTTAG - BBQ [650]

Este sustrato es una proyección en 5', que es un sustrato preferido de MRE11. La etiqueta fluorescente CY5 se inhibe mediante el inhibidor BBQ [650] y, por tanto, muestra muy poca o ninguna fluorescencia. La fluorescencia aumenta tras la escisión del sustrato por parte de MRE11, cuando se produce la separación de las dos etiquetas. Configuración

Las condiciones del ensayo son las siguientes:

Tipo de microplaca: 1536 pocillos, negra, de fondo redondo, de poliestireno, no tratada (n.° de cat. De Corning 3936) Volumen de reacción total: 5 |il

Concentración de MRE11 en la reacción: 18 nM

Concentración de sustrato de ADN en la reacción: 40 nM

Número de compuestos para someter a prueba: 257

Intervalo de concentración de inhibidor sometido a prueba: 7 nM - 50 |iM

Réplicas: 3

Puntos de concentración: 13

Etapa de dilución: 2,1

Cada placa contiene una serie de pocillos de control de señal alta y baja, en los que no se añade compuesto:

Señal alta: MRE11 sustrato de ADN

Señal baja: sustrato de ADN solamente

Estos se usan durante la evaluación de los datos.

Dos controles de ensayo adicionales:

1) Para comprobar si se produce el desenrollamiento del ADN por parte de los compuestos solos.

Se mezcla el sustrato de ADN [CY5+BBQ(650)] con los compuestos sin ninguna proteína presente. Esto se realiza como medición única a una concentración de inhibidor de 25 |iM.

2) Para comprobar si los compuestos pueden inhibir CY5.

Se mezcla el oligonucleótido de una sola hebra CY5 con los compuestos sin ninguna proteína presente. Esto se realiza como medición única a una concentración de inhibidor de 25 |iM.

Se crea la disposición de las placas mediante el software interno (CZ-Openscreen Prague) y se transfiere esta información a la estación robótica HTS.

Etapas del ensayo

1) Preparar 50 ml de mezcla maestra:

16,7 ml 5x tampón de reacción (Bis Tris 150 mM pH 7; DTT 5 mM)

1042 |il de MnCl²400 mM

32,3 ml de H²O

2) Llenar las placas con 3 |il de mezcla maestra por pocillo usando MultiDrop (Thermo Scientific)

3) Transferir los compuestos a las placas en la estación robótica con el dispensador inalámbrico Echo (Labcyte) 4) Medir la autofluorescencia con el lector EnVision (PerkinElmer)

5) Preparar 20 ml de MRE11 90 nM en tampón T+50 (Tris-HCl 25 mM pH 7,5, KCl 50 mM, glicerol al 8,7%, EDTA 0,5 mM)

⁶) Añadir 1 |il de MRE11 90 nM a los pocillos correspondientes usando MultiDrop

7) Incubar previamente a TA durante 30 min

⁸) Preparar 20 ml de una disolución 200 nM en el sustrato de ADN con proyección en 5':

480 |il de ADN ⁶|iM 19,52 ml de H²O

9) Preparar 4 ml de una disolución 200 nM del ADN de una sola hebra (oligonucleótido 1):

⁸|il de ADN 100 |iM 4 ml de H²O

10) Añadir 1 |il de cada disolución 200 nM de ADN a los pocillos correspondientes con MultiDrop

11) Medir la fluorescencia con el lector EnVision cada 45 minutos

Lectura de fluorescencia: CY5 Xex/em = 620/665 nm

Análisis

La reacción se inicia mediante la adición de ADN y se cuenta el tiempo de reacción a partir ese momento, incluyendo un retardo de 15 min. Se miden diez puntos de tiempo:

El análisis de los datos del ensayo se realizó a t=4 h. Esto corresponde al tiempo cuando la reacción está próxima a su máximo.

El análisis de los datos se realizó usando el software interno para obtener la CI⁵⁰para cada compuesto.

Ensayo HR

Se transfectaron células DR-GFP U2OS (Methods in Molecular Biology 2012, 920, 379) con 2,5 |ig de vector pCAGGS que expresa I-SceI y se trataron con los inhibidores a una concentración de 25 |iM. 72 horas después de la transfección, se sometieron a tripsinización las células y se resuspendieron en BSA al 3% en PBS. Se llevó a cabo la detección de la fluorescencia de GFP usando un citómetro de flujo BD FACSVerse y se analizaron los datos con el software FlowJo.

Ensayo RPA

Se trataron previamente células U2OS durante 1 h con inhibidores de MRE11 seguido de la adición de camptotecina 1 |iM durante 1 h. Se lisaron las células en tampón de carga de SDS-PAGE, se sometieron a sonicación y se sometieron a ebullición a 70°C durante 10 min. Se analizaron cantidades iguales de proteína (50-100 |ig) mediante electroforesis en gel de Tris-glicina. Se cuantificaron los niveles de expresión usando el software Multi Gauge y se expresaron en relación con el control de carga. Se usó una dilución 1:1000 de RPA32 S4/S8 fosforilado (A300-245A, Bethyl Laboratories).

Resultados

La tabla 1 resume las actividades inhibidoras de los compuestos indicados sometidos a prueba en el ensayo de nucleasas HTS in vitro (CI⁵⁰), ensayo HR (inhibición de HR a 25 |iM) y ensayo RPA (% de inhibición de fosforilación de RPA a [10 |iM] o [25 |iM] (concentración del inhibidor)).

Ensayo de nucleasas HTS: (CI⁵⁰)

A: CI⁵⁰< 2 jiM

B: 2 |iM < CI⁵⁰< 10 |iM

C: 10 |iM< CI⁵⁰< 90 |iM

Ensayo HR: inhibición de HR a 25 |iM

A: inhibición de HR > 75%

B: 75% > inhibición de HR > 50%

C: 50% > inhibición de HR

Tabla 1:

Claims

REIVINDICACIONES

Compuesto de fórmula general (1):

o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo,

en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo; heteroarilo;

en el que cada uno del arilo, heteroarilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, N3, =O, O(alquilo C1-C6), =S, SH, S(alquilo C1-C6), S(O)-alquilo C1-C6, S(O)2-alquilo C1-C6, CF3, C2F5, OCF3, OC2F5, n H2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 (tal como N(CH³)²), =N-OH, =N-O(alquilo C¹-C⁶), NO², COOH, COO(alquilo C¹-C⁶), CO(alquilo C¹-C⁶), CONH², CONH(alquilo C¹-C⁶), CON(alquilo C¹-C⁶)², (alquil C rC ⁶)-S(O)²-NH-, (alquil C¹-C⁶)-S(O)²-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C⁶)-NH-(SO)²-, (alquil C¹-C⁶)²N-(SO)²-, (alquil C¹-C⁶)-CO-NH-, (alquil Cr C6)-CO-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C⁶)-OCO-NH-, (alquil Cr C6)-OCO-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C⁶)-CO-NH-CO-, (alquil CrC6)-CO-N(alquil C¹-C⁶)-CO-, NH²-CO-NH-, (alquil CrC6)-NH-CO-NH-, (alquil C¹-C⁶)²N-CO-NH-, NH²-CO-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C⁶)-NH-CO-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C rC ⁶)²N-CO-N(alquil C¹-C⁶)-, NH²-S(O)²-NH-, (alquil C¹-C⁶)-NH-S(O)²-NH-, (alquil C rC ⁶hN-S(O)²-NH-, NH²-S(O)²-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C rC ⁶)-NH-S(O)²-N(alquil C1-C6)-, (alquil Ci-C6)2N-S(O)2-N(alquil C1-C6)-, alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, O-fenilo, fenilo; mientras que el alquilo C¹-C⁶, O-fenilo, fenilo en estos restos puede estar, de manera opcional, adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: Cl, Br, I, alquilo C¹-C⁶, OH, O-alquilo C¹-C⁶, SH, SCH³, S(O)-alquilo C¹-C⁶, S(O)²-alquilo C¹-C⁶, CF³, OCF³, NH², NH(alquilo C¹-C⁶), N(alquilo C¹-C⁶)²(tal como N(CH³)²), COOH, COO(alquilo C¹-C⁶), CONH², CONH(alquilo C¹-C⁶), CON(alquilo C¹-C⁶)², NHC(O)-alquilo C¹-C⁶o NHC(O)NH²;

R2 se selecciona de arilo C⁶-C¹²y heteroarilo que tiene de 5 a 12 átomos de anillos, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, OH, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, O(alquilo C1-C4), fenilo, O-fenilo, NH2, N(alquilo C1-C4)2, NO2, NHCO(alquilo C1-C4), ^cF3, OCF3, CN, S(O)2-alquilo C1-C6, SO2NH(alquilo C1-C6), SO2N(alquilo C1-C6)2; en particular seleccionados de F, Cl, Br, alquilo C1-C6, O(alquilo C1-C4), CF3, OCF3;

R6 se selecciona del grupo que consiste en H; heterociclilo; cicloalquilo; heteroarilo; arilo; heteroarilo; en el que cada uno del arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C1-C6, OH, O-alquilo C1-C6, SH, SCH3, S(O)-alquilo C1-C6, S(O)2-alquilo C1-C6, CF3, OCF3, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 (tal como N(CH3)2), NO², COOH, COO(alquilo C¹-C⁶), CONH², CONH(alquilo C¹-C⁶), CON(alquilo C¹-C⁶)², NHC(O)-alquilo C¹-C⁶o NHC(O)NH²;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquilo; alquilo; y halógeno;

en el que cada uno del arilo, cicloalquilo, alquilo o heteroarilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, N³, =O, O(alquilo C¹-C⁶), =S, SH, S(alquilo C¹-C⁶), S(O)-alquilo C¹-C⁶, S(O)²-alquilo C¹-C⁶, CF³, C²F⁵, OCF³, OC²F⁵, NH², NH(alquilo C¹-C⁶), N(alquilo C¹-C⁶)²(tal como N(CH³)²), =N-OH, =N-O(alquilo C¹-C⁶), NO², COOH, COO(alquilo C¹-C⁶), CO(alquilo C1-C6), CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, (alquil C1-C6)-S(O)2-NH-, (alquil C1-C⁶)-S(O)²-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C⁶)-NH-(SO)²-, (alquil C¹-C⁶)²N-(SO)²-, (alquil C¹-C⁶)-CO-NH-, (alquil C1-C6)-CO-N(alquil C1-C6)-, (alquil C¹-C⁶)-O^cO-NH-, (alquil C1-C6)-OCO-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)-CONH-CO-, (alquil Ci-Ca)-CO-N(alquil Ci-Ca)-CO-, NH²-CO-NH-, (alquil Ci-Ca)-NH-CO-NH-, (alquil Ci-Ca)²N-CO-NH-, NH²-CO-N(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)-NH-CO-N(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)²N-CO-N(alquil Ci

Ca)-, NH²-S(O)²-NH-, (alquil Ci-Ca)-NH-S(O)²-NH-, (alquil Ci-Ca)²N-S(O)²-NH-, NH²-S(O)²-N(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)-NH-S(O)²-N(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)²N-S(O)²-N(alquil Ci-Ca)-, alquilo Ci-Ca, O-alquilo Ci

Ca, O-fenilo, fenilo;

mientras que el alquilo Ci-Ca, O-fenilo, fenilo en estos restos puede estar, de manera opcional, adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: F, Cl, Br, alquilo Ci-Ca, OH, O-alquilo Ci-Ca, SH, SCH³, S(O)-alquilo Ci-Ca, S(O)²-alquilo Ci-Ca, CF³, OCF³, NH², NH(alquilo Ci-Ca), N(alquilo Ci-Ca)²(tal como N(CH³)²), NO², COOH, COO(alquilo Ci-Ca), CONH², CONH(alquilo Ci-Ca), CON(alquilo Ci-Ca)², NHC(O)-alquilo Ci-Ca o NHC(O)NH²,

R4 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo Ci-Ca;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H y arilo;

para su uso en un método de tratamiento de cáncer, envejecimiento prematuro o enfermedades neurológicas, más específicamente de cáncer relacionado con la inestabilidad genómica, envejecimiento prematuro relacionado con la inestabilidad genómica y/o enfermedades neurológicas relacionadas con la inestabilidad genómica, en particular cáncer relacionado con MREii, envejecimiento prematuro relacionado con MREii y/o enfermedades neurológicas relacionadas con MREii.
2. Compuesto para su uso según la reivindicación i, en el que R1 se selecciona de arilo Ca-Ci²y heteroarilo

que tiene de 5 a 12 átomos de anillos, siendo dicho arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el que el arilo o heteroarilo está sustituido con de uno a tres grupos OH, y el arilo o heteroarilo puede estar, de manera opcional, adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo Ci-Ca, O(alquilo C¹-C⁴), fenilo, O-fenilo, NH², N(alquilo Ci-C⁴)², NO², NHCO(alquilo C¹-C⁴), CF³, OCF³, CN, S(O)²-alquilo Ci-Ca, SO²NH(alquilo Ci-C SO²N(alquilo Ci-Ca)²; en particular seleccionados de F, Cl, Br, alquilo Ci-Ca, O(alquilo C¹-C⁴), CF³, OCF³.
3. Compuesto para su uso según la reivindicación i, en el que Ri se selecciona de arilo Ca-Ci²y heteroarilo

que tiene de 5 a i2 átomos de anillos, en el que el arilo o heteroarilo está sustituido con dos grupos OH o un grupo OH y un grupo seleccionado de CN, Cl, Br, F, y el arilo o heteroarilo puede estar, de manera opcional, adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo Ci-Ca, O(alquilo C¹-C⁴), fenilo, O-fenilo, NH², N(alquilo Ci-C⁴)², NO², NHCO(alquilo C¹-C⁴), CF³, OCF³, CN, S(O)²-alquilo Ci-Ca, SO²NH(alquilo Ci-Ca), SO²N(alquilo Ci-Ca)²; en particular seleccionados de F, Cl, Br, alquilo Ci-Ca, O(alquilo C¹-C⁴), CF³, OCF³; preferiblemente, R1 es 3,4-dihidroxifenilo.
4. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 se selecciona

de fenilo, naftilo, benzofuranilo, piridilo, tiofenilo, piridazinilo, que no están sustituidos o que están sustituidos con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de O(alquilo C¹-C⁴), OH, alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado, cicloalquilo C³-C⁵, F, Br, Cl, CF³, OCF³.
5. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ra se selecciona

de H, fenilo, morfolinilo, opcionalmente sustituidos tal como se describió anteriormente en el presente documento.
6. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 se selecciona

de H, fenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, F, Cl, Br, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, que no están sustituidos o que están sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, OH, alquilo Ci-Ca, fenilo, NH², N(alquilo Ci-C⁴)², NO², NHCO(alquilo C¹-C⁴), CF³, OCF³, CN, SO²NH(alquilo Ci-Ca), SO²N(alquilo Ci-Ca)², S(O)²-alquilo Ci-Ca.
7. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones i a a, en el que el uso es en un método de tratamiento de cánceres de mama, de colon, de próstata, de pulmón, de cabeza y cuello, hepático, de ovario, colorrectal, gástrico, melanoma, leucemias, síndrome de rotura de Nimega y síndrome de tipo rotura de Nimega, ataxia-telangiectasia y trastorno de tipo ataxia-telangiectasia, y anemia de Fanconi.
8. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones i a a, en el que el uso es en un método de tratamiento de tumores sólidos con BRCA-2 mutado.
9. Compuesto de fórmula general (la):

i i 3

o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo,

en la que:

R1 se selecciona de arilo C⁶-C¹²y heteroarilo que tiene de 5 a 12 átomos de anillos, en el que el arilo o heteroarilo está sustituido con de uno a tres grupos OH, preferiblemente con dos grupos OH, y el arilo o heteroarilo puede estar, de manera opcional, adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C¹-C⁶, O(alquilo C¹-C⁴), fenilo, O-fenilo, NH2, N(alquilo C1-C4)2, NO2, NHCO(alquilo C1-C4), CF3, OCF3, CN, S(O)2-alquilo C1-C6, SO2NH(alquilo C1-C6), SO2N(alquilo C1-C6)2; en particular seleccionados de F, Cl, Br, alquilo C1-C6, O(alquilo C1-C4), CF3, OCF3; siempre que R1 no sea 4-hidroxi-3-metoxifenilo cuando R2 sea 4-etilfenilo y R3,

R4, R5, R6 sean H;

R2 se selecciona de arilo C6-C12 y heteroarilo que tiene de 5 a 12 átomos de anillos, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, OH, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, O(alquilo C1-C4), fenilo, O-fenilo, NH2, N(alquilo C1-C4)2, NO2, NHCO(alquilo C1-C4), c F³, OCF3, CN, S(O)2-alquilo C1-C6, SO2NH(alquilo C1-C6), SO2N(alquilo C1-C6)2; en particular seleccionados de F, Cl, Br, alquilo C1-C6, O(alquilo C1-C4), CF3, OCF3;

R6 se selecciona del grupo que consiste en H; heterociclilo; cicloalquilo; heteroarilo; arilo; heteroarilo; en el que cada uno del arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C¹-C⁶, OH, O-alquilo C¹-C⁶, SH, SCH³, S(O)-alquilo C¹-C⁶, S(O)²-alquilo C¹-C⁶, CF³, OCF³, NH², NH(alquilo C¹-C⁶), N(alquilo C¹-C⁶)²(tal como N(CH³)²),

NO², COOH, COO(alquilo C¹-C⁶), CONH², CONH(alquilo C¹-C⁶), CON(alquilo C¹-C⁶)², NHC(O)-alquilo C¹-C⁶o NHC(O)NH²;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquilo; alquilo; y halógeno;

en el que cada uno del arilo, cicloalquilo, alquilo o heteroarilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, N3, =O, O(alquilo C1-C6), =S, SH, S(alquilo C1-C6), S(O)-alquilo C1-C6, S(O)2-alquilo C1-C6, Cf³, C2F5, Oc F³, Oc ²F⁵, Nh², NH( N(alquilo C¹-C⁶)²(tal como N(CH³)²), =N-OH, =N-O(alquilo C¹-C⁶), NO², COOH, COO(alquilo C¹-C⁶), CO(alquilo C1-C6), CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, (alquil C1-C6)-S(O)2-NH-, (alquil C1-C⁶)-S(O)²-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C¹-C⁶)-NH-(SO)²-, (alquil C¹-C⁶)²N-(SO)²-, (alquil C¹-C⁶)-CO-NH-, (alquil

C1-C6)-CO-N(alquil C1-C6)-, (alquil C¹-C⁶)-Oc O-NH-, (alquil C1-C6)-OCO-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)-CO-NH-CO-, (alquil C¹-C⁶)-CO-N(alquil Cr C6)-CO-, NH²-CO-NH-, (alquil C¹-CO-NH-CO-NH-, (alquil C ^ fc N -CO-NH-, NH²-CO-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil Cr C6)-NH-CO-N(alquil C¹-C ⁵)-, (alquil C¹-C⁶)²N-CO-N(alquil C¹-C6)-, NH²-S(O)²-NH-, (alquil C¹-C)-NH-S(O)²-NH-, (alquil C¹-Cs)²N-S(O)²-NH-, NH²-S(O)²-N(alquil C¹-C⁶)-, (alquil C1-C6)-NH-S(O)2-N(alquil C1-C6)-, (alquil C1-C6)2N-S(O)2-N(alquil C1-C6)-, alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, O-fenilo, fenilo;

mientras que el alquilo C¹-C⁶, O-fenilo, fenilo en estos restos puede estar, de manera opcional, adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: F, Cl, Br, alquilo C¹-C⁶, OH, O-alquilo C¹-C⁶, SH, SCH³, S(O)-alquilo C¹-C⁶, S(O)²-alquilo C¹-C⁶, CF³, OCF NH(alquilo C¹-C⁶), N(alquilo C¹-C⁶)²(tal como N(CH³)²), NO², COOH, COO(alquilo C¹-C⁶), CONH², CONH(alquilo C¹-C⁶), CON(alquilo C¹-C⁶)², NHC(O)-alquilo C¹-C⁶o NHC(O)NH²,

R4 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C¹-C⁶;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H y arilo.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R2 se selecciona de fenilo, naftilo, benzofuranilo, piridilo, tiofenilo, piridazinilo, que no están sustituidos o que están sustituidos con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de O(alquilo C¹-C⁴), OH, alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado, cicloalquilo C³-C⁵, F, Br, Cl, CF³, OCF³.
11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10, en el que R6 se selecciona de H, fenilo, morfolinilo, opcionalmente sustituidos tal como se describió anteriormente en el presente documento.
12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que R3 se selecciona de H, fenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, F, Cl, Br, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, que no están sustituidos o que están sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, OH, alquilo C¹-C⁶, fenilo, NH², N(alquilo C rC ⁴)², NO², NHCO(alquilo C¹-C⁴), CF³, OCF³, CN, SO²NH(alquilo C¹-C6), SO²N(alquilo C¹-C⁶)², S(O)²-alquilo C¹-C⁶.
13. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (1a) según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 y al menos un compuesto auxiliar farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en portadores, diluyentes, cargas, conservantes, estabilizadores, aglutinantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones farmacéuticamente aceptables.