KR20230165833A - 치환된 피롤 카복스아미드, 이의 제조방법 및 이의 키나제 억제제로서의 용도 - Google Patents

치환된 피롤 카복스아미드, 이의 제조방법 및 이의 키나제 억제제로서의 용도 Download PDF

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헬레나 포스테리
라우라 부파
일라리아 모토
다닐로 미리치
마리아 메니킨케리
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네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘.
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Abstract

본 발명은 사이클 7-관련 단백질 키나제(Cdc7)의 활성을 조절하는 화학식 I의 치환된 피롤 카복스아미드 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 조절이상 키나제 활성과 관련된 질환, 예를 들면, 암, 세포 증식성 장애, 바이러스 감염, 면역 장애, 신경퇴행성 장애, 심혈관 질환 및 골 관련 질환을 치료하는 데 유용하다. 본 발명은 또한, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 의학적 용도를 제공한다.

Description

치환된 피롤 카복스아미드, 이의 제조방법 및 이의 키나제 억제제로서의 용도
본 발명은 단백질 키나제의 활성을 조절하는 특정한 치환된 피롤 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 조절이상 키나제 활성과 관련된 질환, 예를 들면, 암, 세포 증식성 장애, 바이러스 감염, 면역 장애, 신경퇴행성 장애, 심혈관 질환 및 골 관련 질환을 치료하는 데 유용하다.
본 발명은 또한, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 질환의 치료 방법을 제공한다.
단백질 키나제(PK)의 오작동은 수많은 질환의 특징이다. 인간 암과 관련된 종양 유전자 및 원종양 유전자의 상당 부분은 PK를 암호화한다. PK의 강화된 활성은 또한 많은 비악성 질환과 관련이 있다. PK의 오작동 또는 조절이상에 대한 일반적인 참조 사항은 예를 들면, 문헌[Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465] 참조.
암세포의 성장에 영향을 미치는 것으로 당업계에 공지된 여러 단백질 키나제들 중, DNA 복제 기점에서 MCM 헬리카제 활성화를 촉매함에 의한 DNA 복제에 필요한 주요 세포 주기 단백질인 세포 분열 주기 7-관련 단백질 키나제(Cdc7)가 있다. Cdc7 키나제 및 이의 조절 서브유닛 Dbf4는 많은 종양에서 과발현되며, 과발현은 불량한 예후 및 진행된 종양 등급과 상관관계가 있다. Cdc7은 또한, 복제 스트레스 또는 손상이 해결되면 정지된 복제 갈래(replication fork)의 처리의 중재에 영향을 미치고, 병변 DNA 복구에 관여하는 것과 관련이 있다(문헌[Montagnoli A. et al., EMBO Journal, 2002, Vol. 21, No.12, 3171; Montagnoli A. et al., Cancer Research 2004, Vol. 64, October 1, 7110; Hou Y. et al., Mol Oncol 2012, Vol. 29, 3498; Day TA et al, 2010, J Cell Biol Vol. 191, 953] 참조).
피롤 카복스아미드 유도체는 단백질 키나제 억제제로서 당업계에 공지되어 있다. 이들 중, 예를 들면, WO2009/040399는 조절이상 단백질 키나제 활성, 특히 폴로 유사 키나제(PLK) 패밀리와 관련된 질환의 요법에 유용한 피리미디닐-피롤 유도체를 보고하며, WO2013/014039 및 WO2014/019908은 야누스 키나제(JAK) 및 Src 억제 활성이 부여된 피리미디닐-피롤 유도체를 개시하는 반면, WO2007/110344는 Cdc7 단백질 키나제 활성에 대한 억제 활성이 부여된 피리미디닐-피롤 화합물을 청구한다.
약물 대사 및 약동학(DMPK)은 주로 약물 발견 및 약물 개발 과정의 안전성 평가와 관련이 있다. 표적 단백질에 대한 적절한 효능 이외에, 후보 약물이 성공적인 요법이 될 가능성을 높이려면 허용 가능한 안전성 프로파일이 필요하다.
상기 내용을 고려할 때, 암 및 기타 질환을 치료하기 위한 Cdc7 억제제 개발에 대한 필요성이 절실하다. 본 발명자들은, 본 발명에 이르러, Cdc7 단백질 키나제에 대한 억제 활성 부여된 신규한 피롤 카복스아미드 화합물을 확인하였다. 본 발명의 화합물은 Cdc7 키나제의 강력한 억제제이며, 놀랍게도, 선행 기술에 개시된 동일한 화학 부류의 화합물에 비해 향상된 대사 안정성 성질을 나타낸다. 이러한 개선된 성질은 이하의 "실험 파트" 챕터에서 자세히 설명한다.
세포 증식 조절에서 PK, 특히 Cdc7의 주요 역할로 인해, 상기 피롤 카복스아미드 유도체는 암의 치료, 및 다양한 세포 증식성 장애 및 면역 관련 장애의 치료에 특히 유용하다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은 화학식 1로 나타내어지는 치환된 피롤 카복스아미드 화합물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 화학식 1에서,
R1은
으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 그룹이고,
여기서, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로, 수소, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C2-C6) 알케닐이고;
R2는 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C6) 알킬 아미노, 아미노카보닐, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 폴리불화 (C1-C6) 알킬 및 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 폴리불화 (C1-C6) 알콕시로부터 선택되는 1 내지 최대 3개의 치환체를 갖는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 환이고,
단, 2,5-이치환된 페닐 그룹은 제외되며;
R3은 수소, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C4) 알킬, 임의로 치환되는 (C3-C6) 사이클로알킬 그룹 또는 임의로 치환되는 (C5-C6) 헤테로사이클릴 그룹이고;
R4는 수소, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C2-C6) 알케닐이고;
R5는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
R1은 그룹 A, B, C, D 및 E로부터 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴 그룹이고,
여기서, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬이고;
R2는 2,4-이치환된 페닐, 4,6-이치환된 피리딘-3-일, 2,6-이치환된 피리딘-3-일 또는 3,5-이치환된 피리딘-2-일이고;
R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
R2는 2,4-이치환된 페닐이고;
R3은 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C4) 알킬 쇄이고;
R5는 수소이고;
R1 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
보다 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
R4는 수소이고;
R1, R2, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 구체적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기에 열거되는 화합물이다:
2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 1);
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 2);
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 3);
2-(2,4-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 4);
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 5);
2-(2,3-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 6);
2-(2,3-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 7);
2-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 8);
2-(2-클로로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 9);
2-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 10);
2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 11);
2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 12);
2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 13);
2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 14);
2-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 15);
2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 16);
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 17);
2-(3,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 18);
2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 19);
2-(3-에톡시-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 20);
2-(4-메틸-3-니트로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 21);
2-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 22);
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 23);
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 24);
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 25);
N-[(1S,2R)-2-아미노사이클로헥실]-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 26);
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(푸란-2-일메틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 27);
N-(플루오로에틸)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 28);
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[2-(메틸아미노)에틸]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 29);
화합물2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 30);
2-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 31);
2-(4-메틸나프탈렌-1-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 32);
2-(3-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 33);
5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 34);
2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 36);
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 37);
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-요오도-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 38);
4-브로모-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 39);
4-에틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 40);
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-(프로판-2-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 41);
5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 42);
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 43);
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 44);
5-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 45);
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 46);
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 47);
2-(2,4-디클로로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 48);
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 49);
5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 50);
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 51);
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 52);
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 53);
2-(2,4-디클로로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 54);
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 55);
2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 56) 및
2-(2,4-디클로로페닐)-1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 57).
입체 중심 또는 다른 형태의 비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함하는 이러한 광학 이성질체 또는 이성질체의 모든 형태가 본원에 포함되는 것으로 의도된다. 입체 중심을 함유하는 화합물은 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 풍부 혼합물로 사용될 수 있고, 라세미 혼합물은 널리 공지된 기술을 사용하여 분리될 수 있고, 개별 거울상 이성질체가 사용될 수 있다. 이러한 절차에는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 또는 결정화를 포함하는 표준 크로마토그래피 기술이 포함된다. 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 화합물을 분리하는 일반적인 방법은 예를 들면, 문헌[Jacques, Jean; Collet, Andrι; Wilen, Samuel H., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1981]에 보고되어 있다.
화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스(Z) 이성질체 및 트랜스(E) 이성질체 둘 다 본 발명의 범위 내에 있다.
화합물이 토토머 형태, 예를 들면, 케토-에놀 토토머로 존재할 수 있는 경우, 각각의 토토머 형태가 평형 상태로 존재 하든, 주로 하나의 형태로 존재 하든, 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 무기산 또는 유기산, 예를 들면, 질산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 푸마르산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 이세티온산 및 살리실산과의 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 무기 염기 또는 유기 염기, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄 또는 마그네슘 수산화물, 카보네이트 또는 비카보네이트, 비사이클릭(cyclic) 또는 사이클릭 아민와의 염도 포함된다.
본 발명의 추가의 대상은 하나 이상의 수소가 하나 이상의 듀테륨 원자(들)로 대체된 화학식 I의 화합물이다.
용어 "(C1-C6) 알킬"은, 탄소-탄소 단일 결합만 함유하고, 선형 또는 분지형일 수 있는 지방족 (C1-C6) 탄화수소 쇄를 의미한다. 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "(C3-C6) 사이클로알킬"은, 달리 제공되지 않는 한, 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 완전히 공액화된 π-전자를 갖지 않는 3원 내지 6원 전탄소(all-carbon) 모노사이클릭 환을 의미한다.
(C3-C6) 사이클로알킬 그룹의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐이다.
용어 "(C5-C6) 헤테로사이클릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소 및 황으로 대체된 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 의미한다. 헤테로사이클릴 그룹의 비제한적 예는 예를 들면, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등이다. 헤테로사이클릴 환은 임의로, 방향족 및 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 추가로 융합되거나 연결될 수 있다.
용어 "(C2-C6) 알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 선형 또는 분지형 (C2-C6) 탄화수소 쇄를 의미한다. 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1- 또는 2-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 1 내지 4개의 환 시스템을 갖고, 임의로, 단일 결합에 의해 추가로 서로 융합되거나 연결되는 모노-, 비- 또는 폴리-카보사이클릭 탄화수소를 의미하며, 여기서 카보사이클릭 환들 중 적어도 하나는 "방향족"이고, 용어 "방향족"은 완전히 공액화된 π-전자 결합 시스템을 나타낸다. 이러한 아릴 그룹의 비제한적 예는 페닐, α- 또는 β-나프틸, α- 또는 β-테트라하이드로나프탈레닐, 비페닐 및 인다닐 그룹이다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클릭 환, 일반적으로 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클을 나타내며, 헤테로아릴 환은 임의로, 방향족 및 비방향족 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 환에 추가로 융합되거나 연결될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 그룹의 비제한적 예는 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티오페닐, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 인다졸릴, 신놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[1,4]디옥시닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 이소인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1-페닐-1,2,3-트리아졸릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티오페닐, 벤조피라닐, 2,3-디하이드로벤즈옥사지닐, 2,3-디하이드로퀴녹살리닐 등이다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "폴리불화 (C1-C6) 알킬" 또는 "폴리불화 (C1-C6) 알콕시"는, 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 모든 상기 정의된 (C1-C6) 알킬 또는 (C1-C6) 알콕시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필, 트리플루오로메톡시 등을 의미한다.
용어 "하이드록시 (C1-C6) 알킬"은 예를 들면, 하이드록실 그룹을 갖는 모든 상기 정의된 (C1-C6) 알킬 그룹, 예를 들면, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 등을 의미한다.
본 발명에 따르면, 달리 제공되지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb 및 Rc는 이들의 모든 자유 위치에서 하나 이상의 그룹, 예를 들면, 하이드록실, (C1-C6) 알콕시 하이드록시 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 옥소 그룹(=O), 시아노, (C1-C6) 알킬, 폴리불화 (C1-C6) 알킬, 폴리불화 (C1-C6) 알콕시, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 아릴, 아릴 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬아릴, 아릴 (C1-C6) 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬헤테로사이클릴, (C1-C6) 알킬헤테로사이클릴 (C1-C6) 알킬, 트리(C1-C6) 알킬실릴, (C3-C7) 사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 메틸렌디옥시, (C1-C6) 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 디(C1-C6) 알킬아미노헤테로사이클릴 (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클릴카보닐옥시, (C1-C6) 알킬리덴아미노옥시, 카복시, (C1-C6) 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, (C3-C7) 사이클로알킬옥시카보닐, 니트로, 아미노, 헤테로사이클릴 (C1-C6) 알콕시카보닐아미노, 우레이도, (C1-C6) 알킬아미노, 아미노 (C1-C6) 알킬, 디(C1-C6) 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 포르밀아미노, (C1-C6) 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아미노카보닐, (C1-C6) 알킬아미노카보닐, 디(C1-C6) 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 아릴아미노카보닐 (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, (C1-C6) 알콕시카보닐아미노, 하이드록시아미노카보닐, (C1-C6) 알콕시이미노, (C1-C6) 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 포르밀, (C1-C6) 알킬카보닐, 아릴카보닐, (C3-C7) 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬설포닐, 폴리불화 (C1-C6) 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, (C1-C6) 알킬아미노설포닐, 디(C1-C6) 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로사이클릴아미노설포닐, 아릴티오, (C1-C6) 알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 이들에 있어, 적절한 경우, 상기 치환체 각각은 상기 언급된 그룹들 중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있다.
상기 모두로부터, 명칭이 복합명인 임의의 그룹, 예를 들면, "아릴아미노"는 이것이 유래한 부분으로, 예를 들면, 아릴에 의해 치환된 아미노 그룹으로 통상적으로 간주되는 것을 의미하는 것이 당업자에게 명백하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
마찬가지로, 모든 상기 용어들, 예를 들면, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 알킬아미노, 디(C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6) 알콕시카보닐, (C1-C6) 알콕시카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐아미노, (C3-C7) 사이클로알킬옥시카보닐 등은, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, 아릴, (C3-C7) 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 모이어티(moiety)가 상기 정의된 바와 같은 그룹을 포함한다.
본 발명은 또한, 하기 반응 경로 및 합성 반응식을 사용하고, 당업계에서 사용 가능한 기술 및 용이하게 사용 가능한 출발 물질을 사용함에 의한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 특정 양태의 제조는 이하의 실시예들에 기술되어 있지만, 당업자는 기술된 제조가 본 발명의 다른 양태를 제조하기 위해 쉽게 적용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 개질, 예를 들면, 간섭 그룹을 적절하게 보호함으로써, 시약(reagent)을 당업계에 공지된 다른 것으로 적절하게 대체함으로써, 또는 반응 조건의 일상적인 수정을 통해 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 언급되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물의 제조에 대한 적응성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
본 발명의 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 사용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물로부터 널리 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 일반적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물들, 용매들의 몰비, 압력)이 기술되는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 상이한 공정 조건도 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 당업자가 일상적인 최적화 절차에 의해 결정할 수 있다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 A, B 및 C에 기술된 일반적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
R1은 화학식 A, B, C, D 및 E의 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; R2는 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C6) 알킬 아미노, 아미노카보닐, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 폴리불화 (C1-C6) 알킬 및 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 폴리불화 (C1-C6) 알콕시로부터 선택되는 1 내지 최대 3개의 치환체를 갖는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 환이고; R3은 H, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C4) 알킬 쇄, 임의로 치환되는 (C3-C6) 사이클로알킬 그룹 또는 임의로 치환되는 (C5-C6) 헤테로사이클릴 그룹이고; R4는 수소이고; R5는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬인 화학식 I의 화합물의 제조가 이하의 반응식 A에 따라 얻어질 수 있다.
반응식 A
Figure pct00003
따라서, 상기 방법에서는 다음 단계들을 예상한다.
단계 1) 화학식 II의 화합물과 적합한 화학식 III의 유기보론산 유도체의 금속-촉매된 커플링 반응 단계:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서,
R5는 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬이고,
X는 할로겐이다;
[화학식 III]
상기 화학식 III에서,
R1은 화학식 A, B, C, D 또는 E의 헤테로아릴 그룹이다;
단계 2) 이렇게 얻어진 화학식 IV의 화합물을 할로겐화하여 화학식 V의 화합물을 얻는 단계:
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서,
R1 및 R5는 단계 1에 정의된 바와 같다;
[화학식 V]
상기 화학식 V에서,
R1 및 R5는 단계 1에 정의된 바와 같고,
X는 할로겐이다;
단계 3) 화학식 V의 화합물과 적합한 화학식 VI의 유기보론산 유도체를 금속-촉매된 커플링 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 얻는 단계로서, 단계 3에서 얻어지는 R5가 수소인 화학식 VII의 화합물은, 하기 전환식 1)에 따라, 상기 단계 2에 이미 기재된 조건에 따라, R5가 할로겐(X)인 화학식 VII의 다른 화합물로 전환될 수 있는, 상기 단계 3):
[화학식 VI]
상기 화학식 VI에서,
R2는 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C6) 알킬 아미노, 아미노카보닐, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 폴리불화 (C1-C6) 알킬 및 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 폴리불화 (C1-C6) 알콕시로부터 선택되는 1 내지 최대 3개의 치환체를 갖는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 환이다;
[화학식 VII]
상기 화학식 VII에서,
R1 및 R5는 단계 1에 정의된 바와 같고,
R2는 단계 3에 정의된 바와 같다;
전환식 1)
;
단계 4) 적합한 보호 그룹과의 반응에 의해, 단계 3 또는 전환식 1에서 얻은 화학식 VII의 화합물을 보호하여 화학식 VIII의 카복실산 에스테르를 얻을 수 있는 단계로서,
화학식 VII에서, R1 및 R2는 각각 단계 1 및 단계 3에 정의된 바와 같고, R5는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬인, 상기 보호 단계:
[화학식 VIII]
상기 화학식 VIII에서,
R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
PG는 보호 그룹, 예를 들면, 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), tert-부틸옥시카보닐(BOC) 또는 벤젠설포닐이다;
단계 5) 염기성 조건 하에 화학식 VIII의 카복실산 에스테르를 가수분해하여 화학식 IX의 카복실산을 얻는 단계:
[화학식 IX]
상기 화학식 IX에서,
R1, R2, R5 및 PG는 단계 4에 정의된 바와 같다;
단계 6) 화학식 X의 아민 유도체와의 반응에 의한 화학식 IX의 중간체의 아미드화 단계:
[화학식 X]
상기 화학식 X에서,
R3은 수소, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C4) 알킬 쇄, 임의로 치환되는 (C3-C6) 사이클로알킬 그룹 또는 임의로 치환되는 (C5-C6) 헤테로사이클릴 그룹이다;
단계 7) 생성된 화학식 XI의 화합물을 탈보호하여, 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계로서,
여기서, R5가 할로겐인 화학식 VIII의 중간체 화합물은, 하기 반응식 A1에 따라, R5가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알킬 쇄인 화학식 XI의 중간체로 전환될 수 있는, 상기 단계 7):
[화학식 XI]
상기 화학식 XI에서,
R1, R2, R5 및 PG는 단계 5에 정의된 바와 같고,
R3은 단계 6에 정의된 바와 같다;
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R4는 수소이다;
반응식 A1
따라서, 상기 방법에서는 다음 단계들을 예상한다.
전환식 2) 화학식 VIII의 화합물을, 반응식 A의 단계 3에 이미 보고된, 팔라듐-촉매 반응에 대해 당업계에 공지된 조건에 따라, R5가 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알케닐 쇄인 화학식 VIII의 화합물로 전환시키고;
전환식 2)에서 얻어진 화합물 VIII을, 반응식 A의 단계 5 및 6에 기재된 조건 하에 반응시켜, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화합물 XIa를 얻음:
(여기서, R1 및 R2는 단계 1에 정의된 바와 같다)
전환식 3) R5가 상기 정의된 바와 같은 이렇게 얻어진 화학식 XIa의 화합물을, 이중 결합의 환원/수소화에 대해 당업계에 공지된 조건에 따라, R5가 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬인 화학식 XI의 화합물로 전환시킴:
;
다르게는, R1은 임의로 치환되는 화학식 A, B, C, D 또는 E의 헤테로아릴 그룹이고; R2는 1 내지 최대 3개의 치환체를 갖는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 환이고; R3 및 R4는 수소이고; R5는 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬인 화학식 I의 화합물이 이하의 반응식 B에 따라 제조될 수 있다:
반응식 B
따라서, 상기 방법에서는 다음 단계들을 예상한다.
단계 8) 화학식 XII의 화합물의 보호 단계:
[화학식 XII]
상기 화학식 XII에서,
R2는 1 내지 최대 3개의 치환체를 갖는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 환이고,
R5는 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬이다;
단계 9) 이렇게 얻어진 화학식 XIII의 화합물을 할로겐화하는 단계:
[화학식 XIII]
상기 화학식 XIII에서,
R2 및 R5는 단계 8에 정의된 바와 같고,
PG는 보호 그룹, 예를 들면, SEM, BOC 또는 벤젠설포닐이다;
단계 10) 생성된 화학식 XIV의 화합물을 적합한 화학식 III의 유기보론산 유도체로 금속-촉매된 커플링 반응시키는 단계:
[화학식 XIV]
상기 화학식 XIV에서,
R2, R5 및 PG는 단계 9에 정의된 바와 같고,
X는 할로겐이다;
[화학식 III]
상기 화학식 III에서,
R1은 화학식 A, B, C, D 또는 E의 헤테로아릴 그룹이다;
단계 11) 이렇게 얻어진 화학식 XV의 화합물을 가수분해하여 상응하는 화학식 XVI의 아미드 중간체를 얻는 단계:
[화학식 XV]
상기 화학식 XV에서,
R1, R2, R5 및 PG는 단계 10에 상기 정의된 바와 같다;
[화학식 XVI]
;
단계 12) 화학식 XVI의 화합물을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R3 및 R4는 수소이다.
다르게는, R1은 화학식 A, B, C, D 또는 E의 헤테로아릴 그룹이고; R2는 1 내지 최대 3개의 치환체를 갖는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 환이고; R3은 수소이고; R4는 수소, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C2-C6) 알케닐이고; R5는 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C4) 알킬 쇄인 화학식 I의 화합물이, 이하의 반응식 C에 따라 제조될 수 있다:
반응식 C
따라서, 상기 방법에서는 다음 단계들을 예상한다.
단계 13) 염기의 존재 하에 또는 금속 촉매의 첨가에 의한, 화학식 XII의 유도체와 화학식 XVII의 할로 유도체를 반응시키는 단계:
[화학식 XII]
상기 화학식 XII에서,
R2는 1 내지 최대 3개의 치환체를 갖는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 환이고,
R5는 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬이다;
[화학식 XVII]
상기 화학식 XVII에서,
R4는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C2-C6 알케닐이고,
X는 할로겐이다;
단계 14) 이렇게 얻어진 화학식 XVIII의 화합물의 할로겐화 단계:
[화학식 XVIII]
상기 화학식 XVIII에서,
R2, R4 및 R5는 단계 13에 정의된 바와 같다;
단계 15) 생성된 화학식 XIX의 화합물과 적합한 화학식 III의 유기보론산 유도체의 금속-촉매된 커플링 반응 단계:
[화학식 XIX]
상기 화학식 XIX에서,
X는 할로겐이고,
R2, R3 및 R4는 단계 13에 정의된 바와 같다;
[화학식 III]
상기 화학식 III에서,
R1은 헤테로아릴 그룹 A, B, C, D 또는 E이다;
단계 16) 이렇게 얻어진 화학식 XX의 중간체를 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 XX]
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R3은 수소이다.
반응식 A의 단계 1에 따르면, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 유기보론산 유도체의 금속-촉매된 커플링 반응을 통해 화학식 IV의 화합물을 제공하는 것이 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 IV의 화합물은 Pd-촉매화된 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링에 의해 화학식 II의 중간체로부터 제조될 수 있다. (헤테로)아릴 할라이드와 (헤테로)아릴 보론산 또는 보론산-에스테르의 전이 금속-촉매된 커플링은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 문헌[a) Miyaura, Norio; Suzuki, Akira (1979). "Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds". Chemical Reviews 95 (7): 2457-2483; b) Suzuki, A. In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., and Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: New York, 1998, pp. 49-97] 참조. 일명 스즈키-미야우라 반응에서, (헤테로)아릴 보론산 또는 보론산 에스테르와 (헤테로)아릴 할라이드의 커플링 반응은 일반적으로 팔라듐 착체에 의해 촉발된다. 상기 반응에는 포스핀-팔라듐 착체, 예를 들면, [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로 팔라듐(II)이 사용되지만, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)도 사용될 수 있다. 염기, 예를 들면, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡사이드, 테트라에틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민이 첨가되고, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 톨루엔, 물 또는 이들의 혼합물이 반응 매체로서 사용될 수 있다. 일반적으로 온도 범위는 실온 내지 150℃이다. 통상적인 가열이 마이크로파 조사와 함께 사용될 수 있다. 반응 기간은 약 30분 내지 약 96시간의 범위이다. 다양한 Pd-촉매/염기/용매 조합이 문헌에 기재되어 있으며, 이를 통해 커플링 파트너 둘 다에 대해 광범위한 세트의 추가의 관능 그룹을 허용하기 위해, 반응 조건을 미세 조정할 수 있다.
반응식 A의 단계 2에 따르면, 화학식 V의 화합물은 당업계에 공지된 다양한 방식 및 실험 조건으로 화학식 IV의 화합물을 할로겐화함으로써 얻을 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 N-브로모석신이미드, N-요오도석신이미드, N-클로로석신이미드, 브롬, 요오드, 브롬화수소산/과산화수소의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 메탄올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 아세트산, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 약 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 약 1 내지 약 96시간의 다양한 시간 기간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
반응식 A의 단계 3에 따르면, 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 유기보론산 유도체을 금속-촉매된 커플링 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제공하는 것은 반응식 A의 단계 1에 이미 설명된 다양한 방식으로 달성될 수 있다.
반응식 A의 단계 4에 따르면, 화학식 VII의 화합물은, 2급 아미노 그룹의 보호를 위해, 당업계에 널리 공지된 다양한 방식 및 실험 조건을 통해 화학식 VIII의 화합물로 변형될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 염기, 예를 들면, 나트륨 하이드라이드의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 중에서 과량의 (트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드로 처리하여 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 약 30분 내지 약 96시간의 다양한 시간 동안 수행된다. 벤젠설포닐 그룹은, 양성자 스캐빈저, 예를 들면, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴 중에서 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 벤젠설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 도입될 수 있다. tert-부톡시카보닐(Boc) 그룹은, 염기, 예를 들면, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄 중에서 실온 내지 환류의 범위의 온도에서 과량의 디-tert-부틸디카보네이트로 처리하여 도입될 수 있다.
반응식 A의 단계 5에 따르면, 화학식 VIII의 카복실산 에스테르를 화학식 IX의 카복실산으로 가수분해하는 것은 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬, 테트라하이드로푸란 중 H2O의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 중에서 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 실온 내지 150℃의 범위의 온도에서 약 1 내지 약 96시간의 범위의 시간 동안 수행된다. 통상적인 가열을 마이크로파 조사와 함께 사용할 수 있다.
반응식 A의 단계 6에 따르면, 화학식 IX의 카복실산을 화학식 XI의 카복스아미드로 전환하는 것은 카복스아미드의 제조 분야에 널리 공지되어 있는 다양한 방식 및 실험 조건으로 달성될 수 있다. 예를 들면, 화학식 IX의 화합물은 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 하이드록시벤조트리아졸, 디사이클로헥실 카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노)카보디이미드 염산 염의 존재 하에, 1-하이드록시벤조트리아졸의 암모늄 염 또는 아민 NH2R3(X)와 반응할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은, 양성자 스캐빈저, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 중에서 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 약 30분 내지 약 96시간의 범위의 시간 동안 수행된다. 다르게는, 화학식 IX의 화합물은 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 중에서 약 -10℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 약 1 내지 약 96시간의 다양한 시간 기간 동안 상응하는 아실 클로라이드로 전환될 수 있다. 아실 클로라이드는 용매를 증발시켜 단리할 수 있으며, 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 중에서 약 -10℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 약 1 내지 약 96시간의 다양한 시간 기간 동안 33% 수산화암모늄 용액 또는 아민 NH2R3(X)와 추가로 반응할 수 있다.
반응식 A의 단계 7에 따라, 화학식 XI의 화합물의 피롤 환 상의 보호 그룹 PG의 제거는 당업계에 널리 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다. 선택한 보호 그룹에 따라 다음 조건들이 사용될 수 있다: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)은 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 중에서 실온 이하에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 불화수소 피리딘 또는 트리플루오로아세트산으로 제거될 수 있고; 벤젠설포닐(Bs) 그룹은 용매, 예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산 중에서 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 수산화리튬으로 제거할 수 있고; tert-부톡시카보닐(Boc)은 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산의 존재 하에 또는 디메톡시에탄 중 탄산나트륨, N,N-디메틸포름아미드에 의해 실온 내지 130℃의 범위의 온도에서 제거될 수 있다.
반응식 B의 단계 8에 따르면, 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물로 전환하는 것은 반응식 A의 단계 4에 이미 설명된 반응에 의해 달성될 수 있다.
반응식 B의 단계 9에 따라, 화학식 XIII의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 XIV의 화합물을 얻는 것은 반응식 A의 단계 2에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
반응식 B의 단계 10에 따르면, 화학식 XIV의 화합물과 화학식 III의 유기보론산 유도체를 금속-촉매된 커플링 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 제공하는 것은 반응식 A의 단계 1에 이미 설명된 다양한 방식으로 달성될 수 있다.
반응식 B의 단계 11에 따르면, 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물로 가수분해하는 것은 시아노 그룹을 아미드로 전환시키는 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 산 또는 염기, 예를 들면, 황산, 염산, 메탄설폰산, 염화인듐, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 적합한 시약, 예를 들면, 과산화수소, 과붕산나트륨 또는 아세탈독심의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 1,4-디옥산, 톨루엔, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 약 1 내지 약 96시간의 범위의 시간 동안 수행된다.
반응식 B의 단계 12에 따라, 화학식 XVI의 화합물의 피롤 환 상의 보호 그룹 PG를 제거하여 화학식 I의 화합물을 얻는 것은 반응식 A의 단계 7에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
반응식 C의 단계 13에 따라, 화학식 XII의 화합물과 화학식 XVII의 할로 유도체를 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물을 생성하는 것은 염기, 예를 들면, 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 수행될 수 있고, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산이 반응 매체로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 온도 범위는 5 내지 환류 온도까지이다. 반응 지속 시간은 약 30분 내지 약 24시간이다. 다르게는, 화학식 XIV의 화합물과 화학식 V의 할로 유도체를 금속-촉매된 커플링 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 제공하는 것은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 트리-tert-부틸포스핀의 존재 하에 달성될 수 있다. 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨을 첨가하고, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 및 톨루엔을 반응 매체로서 사용할 수 있다. 일반적으로, 온도 범위는 실온 내지 150℃이다. 통상적인 가열이 마이크로파 조사와 함께 사용될 수 있다. 반응 지속 시간은 약 30분 내지 약 24시간이다.
반응식 C의 단계 14에 따라, 화학식 XVIII의 화합물을 할로겐화하여 화학식 XIX의 화합물을 얻는 것은 반응식 A의 단계 2에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
반응식 C의 단계 15에 따르면, 화학식 XIX의 화합물과 화학식 III의 유기보론산 유도체를 금속-촉매된 커플링 반응시켜 화학식 XX의 화합물을 제공하는 것은 반응식 A의 단계 1에 이미 설명된 다양한 방식으로 달성될 수 있다.
반응식 C의 단계 16에 따르면, 화학식 XX의 화합물을 화학식 I의 화합물로 가수분해하는 것은 반응식 B의 단계 11에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
전환식 1)에 기재된 전환에 따르면, 화학식 VII의 화합물의 화학식 VII의 화합물로의 전환은 상이한 방식 및 실험 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응식 A의 단계 2에 대해 보고된 것과 유사한 방식으로 수행된다.
전환식 2)에 기재된 전환에 따르면, 화학식 VIII의 화합물의 화학식 VIII의 화합물로의 유도체화는 반응식 A의 단계 3에 이미 기재된 다양한 방식으로 달성될 수 있다.
전환식 3)에 기재된 전환에 따르면, 화학식 XIa의 화합물의 화학식 XI의 화합물로의 전환은 이중 결합의 환원에 대해 당업계에 널리 공지되어 있는 다양한 방식 및 실험 조건으로 달성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 촉매, 예를 들면, 탄소상 팔라듐(10%), 팔라듐 아세테이트, 로듐 촉매의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 중에서 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 실온 내지 150℃의 범위의 온도에서 약 1 내지 약 96시간의 범위의 시간 동안 수행된다.
상기 모두로부터, 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 작업함으로써, 다른 관능 그룹으로 추가로 유도체화되어 화학식 I의 다른 화합물을 생성할 수 있는 관능 그룹을 갖는 임의의 화학식 I의 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도되는 것이 당업자에게 자명하다.
상기 방법의 변형들 중 어느 하나에 따라 화학식 I의 화합물을 제조할 때, 출발 물질, 시약 또는 이의 중간체 내의 임의의 관능 그룹은 원치 않는 부반응을 일으킬 수 있으므로 통상적인 기술에 따라 적절하게 보호되어야 한다(예를 들면, 문헌[Green, Theodora W. and Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999] 참조). 마찬가지로, 이의 후자를 유리 탈보호된 화합물로 전환시키는 것은 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
모든 화학식의 화합물은 실험 섹션에 보고된 바와 같이 문헌에 널리 공지된 방법에 따라 동일한 화학식의 다른 화합물로 추가로 변환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조방법의 임의의 변형에 따르면, 출발 물질 및 임의의 기타 반응물은 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 쉽게 제조된다.
화학식 XII의 화합물은 WO2009133170A1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 II, III, VI, X 및 XVII의 화합물은 상업적으로 입수 가능하다.
최종 화합물은 통상적인 절차, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 결정화 및 염 형성을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 후속적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제형화되어 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
상기 기재된 합성 방법에 따른 화학식 I의 화합물의 합성은 단계적 방식으로 수행될 수 있으며, 이에 의해 각각의 중간체는 필요에 따라, 후속 반응을 수행하기 전에, 표준 정제 기술, 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제된다. 다르게는, 합성 순서의 2개 이상의 단계는 당업계에 공지된 일명 "원-팟(one-pot)" 절차로 수행될 수 있으며, 이에 의해 2개 이상의 단계로부터 생성된 화합물만이 단리되고 정제된다.
본 발명은 또한, 조절이상 Cdc7 키나제 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 질환의 치료 방법으로서, 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 조절이상 Cdc7 키나제 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 조절이상 Cdk7 키나제 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 치료 방법은 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 조절이상 Cdk7 키나제 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의, 조절이상 Cdc7 키나제 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약(medicament)의 제조에서의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 상기 질환은 암 및 세포 증식성 장애로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 질환은 암이다.
본 발명의 가장 바람직한 양태에 따르면, 상기 암은, 암종, 예를 들면, 방광암종, 유방암종, 신장암종, 간암종, 결장암종, 소세포폐암을 포함하는 폐암종, 식도암종, 담낭암종, 난소암종, 췌장암종, 위암종, 자궁경부암종, 전립선암종, 두경부암종 및 편평세포암종을 포함하는 피부암종; 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종, 혈관면역모구 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 털상 세포 림프종 외투 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함하는 림프 계통(lymphoid lineage)의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 계통(myeloid lineage)의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 신경아교종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 희돌기교종, 신경교종, 신경모세포종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질화낭종, 갑상선암, 예를 들면, 갑상선 유두암종 및 수질 갑상선 암종, 카포시 육종, 연골육종, 담관암종 및 두경부 종양을 포함하는 기타 종양으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
조절이상 Cdc7 키나제 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 다른 바람직한 질환은 세포 증식성 장애, 예를 들면, 양성 전립선 비대증, 가족성 선종증, 용종증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증이다.
조절이상 Cdc7 키나제 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 추가의 바람직한 질환은 이식 거부, 건선과 같은 피부 장애, 알레르기, 천식 및 자가면역 매개 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염(RA), 전신 홍반 루푸스(SLE), 크론병 및 근위축성 측색경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역 관련 장애이다.
또한, 본 발명은 방사선 요법과 병용하여 또는 화학 요법, 표적 요법 또는 면역 요법 레지멘(regimen)과 병용하여 조절이상 Cdc7 키나제 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 질환을 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일 양태에서, 화학 요법 레지멘 및/또는 표적 요법 레지멘은 적어도 하나의 세포증식 억제제 또는 세포 독성제를 포함한다.
세포증식 억제제 또는 세포 독성제에는 항생제 유형 제제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역제, 인터페론 유형 제제, 사이클로옥시게나제 억제제(예를 들면, COX-2 억제제), 매트릭스메탈로프로테아제 억제제, 텔로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항성장 인자 수용체 제제, 항-HER2 제제, 항-EGFR 제제, 항혈관신생제(예를 들면, 혈관신생 억제제), 파네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 신호 전달 경로 억제제, 세포 주기 억제제, cdks 억제제, 튜불린 결합제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 아로마타제 억제제, 키네신 억제제, 치료 단일클론 항체, mTOR 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 백금, 저산소 반응 억제제가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 면역 요법제에는 PD-1 길항제, PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체가 포함된다.
고정 용량으로 제형화되는 경우, 이러한 병용 제품은 이하에 기술되는 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물을 사용하고, 승인된 투여량 범위 내에서 다른 약학적 활성제를 사용한다.
화학식 I의 화합물은, 병용 제형이 적절하지 않은 경우, 공지된 항암제와 순차적으로 사용될 수 있다.
포유동물, 예를 들면, 인간에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 일반적인 경로로 투여할 수 있으며, 용량 수준은 환자의 연령, 체중 및 상태 및 투여 경로에 따라 달라진다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 채택되는 적합한 투여량은 1일 1회 내지 5회 용량당 약 10 내지 약 1,000mg의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 당 또는 필름 코팅 정제, 액체 용액 또는 현탁액 형태로 경구로; 좌약 형태로 직장으로; 비경구적으로, 예를 들면, 근육내 또는 정맥내 및/또는 수막강내 및/또는 척수내 주사 또는 주입을 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 통상적인 방법에 따라 제조되고, 적합한 약제학적 형태로 투여된다.
예를 들면, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께 희석제, 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 수크로스, 셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들면, 전분, 아라비아 검, 젤라틴 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포성 혼합물; 염료; 감미료; 습윤제, 예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및 일반적으로 약제학적 제형에 사용되는 무독성이고 약리학적으로 불활성인 물질을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 제제는 공지된 방식으로, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당 코팅 또는 필름 코팅 공정에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액은 예를 들면, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다.
예를 들면, 시럽은 담체로서, 사카로스를 또는 사카로스와 글리세린 및/또는 만니톨 및 소르비톨을 함께 함유할 수 있다.
현탁액 및 에멀젼은 담체의 예로서 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다.
근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레이트, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜을, 그리고 필요에 따라 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
정맥 주사 또는 주입용 용액은 담체로서 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는, 멸균 수성 등장성 식염수 용액 형태일 수 있거나, 담체로서 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.
좌약은 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 화학 요법제를 추가로 포함하는 화학식 I의 화합물의 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
또한, 본 발명은 Cdc7 단백질 활성을 억제하는 시험관내 방법으로서, 상기 단백질을 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물과 접촉시킴을 포함하는 시험관내 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 화학 요법제를, 항암 요법에서 동시 사용, 개별 사용 또는 순차 사용을 위한 병용 제제로서 포함하는 제품을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
실험 파트
본원에 사용되는 단축 형태 및 약어의 의미는 다음과 같다.
Figure pct00035
생화학적 검정
추정 Cdc7 억제제의 억제 활성 및 선택된 화합물의 효능이 이하에 보고되는 방법을 통해 측정된다.
ADPGlo 검정 형식
화합물의 생화학적 활성은 특정 효소 및 기질과 함께 배양한 후, ADP 생성물을 정량화하여 측정하였다. 화합물을 10uM로부터 0.0006uM까지 4배 연속 희석하였다. 사전 인큐베이션 단계의 경우, 효소를 억제제 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온(r.t.)에서 30분 동안 인큐베이션하도록 방치한다. 반응은, 사전 배양 단계에서 효소가 이미 존재하는 경우 기질 및 ATP를 첨가하여, 또는 사전 배양 단계가 존재 하지 않는 경우 기질, ATP 및 효소를 첨가하여 시작된다. ATP, 기질 및 반응 완충액의 농도는 상기되어 있다. 검정은 384웰 플레이트에서 로봇화된 형식으로 실행하였다. 각각의 384웰 플레이트에는 Z' 및 배경 평가에 대한 신호에 사용된 몇 가지 참조 웰(전체 효소 활성 대 특정 억제제에 의해 완전히 억제된 효소)이 함유되어 있다. 인큐베이션 시간이 끝나면 동량의 ADPGlo 시약 1(Promega)을 첨가하여 반응을 중단하고, 모든 반응되지 않은 ATP를 제거하였다. 60분 후, 동일한 체적의 ADPGlo 시약 2(Promega)를 첨가하여 루시퍼라제 반응에 의해 ADP를 ATP로 전환한 다음 광에서 ATP로 전환하였다. 실온에서 15분 후, 플레이트 리더로 발광 신호를 판독하였다.
검정 형식 둘 다로 얻은 데이터는 4-파라미터 로지스틱 방정식:
y = 하단 + (상단 - 하단)/(1 + 10^((logIC50 - x)*기울기))
(상기 방정식에서, x는 억제제 농도의 로그이고, y는 반응이다. y는 하단에서 시작하여 시그모이드 형상으로 상단으로 이동한다)
을 사용하는 IC50 측정에 대한 8-희석 곡선의 시그모이드 피팅을 제공하는 SW 패키지 "Assay Explorer"의 내부 맞춤형 버전으로 분석하였다.
플레이트 희석, 분포, 검정 유형, 표적 및 억제 원 데이터에 대한 모든 정보는 바코드 판독을 통해 추적되고, Oracle DB에 저장된다.
상기 보고된 방법으로 얻은 본 발명의 화합물의 생화학적 활성은 하기 표 1에 요약되어 있다.
Figure pct00036
표 1에 요약된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세포 분열 주기 7-관련 단백질 키나제(Cdc7)에 대해 현저한 활성을 나타낸다.
대사 안정성 검정
시험 항목의 대사에 알데하이드 산화효소가 관여하는 것은 알데하이드 산화효소 억제제인 하이드랄라진 하이드로클로라이드의 존재 및 부재 하의 고유 청소율 값을 비교하여 결정하였다. 본 연구의 목적은 시험관내 내인성 청소율, 알데하이드 산화효소(AO) 활성에 대한 대사 안정성 및 시험 항목의 인간 간 세포질에서의 대사를 평가하는 것이었다. 인간 간 세포질과 함께 60분간 인큐베이션하면서 기질 소멸을 측정함으로써 반감기 접근법을 사용하여 내인성 청소율을 측정하였다. 인큐베이션은 1μM 농도에서 수행하였다. 1μM의 시작 농도는 <<Km인 것으로 가정하였다. 인큐베이션 동안 남은 화합물을 검출하기 위해 HPLC-MS/MS를 사용하였다. 고유 청소율을 측정하기 위해, 샘플을 질량 분광법(MS) 장비를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 온라인으로 분석하였다. 세포질의 알데하이드 산화효소 활성(즉, 양성 대조군)을 측정하기 위해, 프탈라진을 알데하이드 산화효소 억제제의 존재 및 부재 하에 인간 간 세포질과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 당일, 화합물을 DMSO에 10mM 농도로 용해시켰다. 상기 용액의 분취량을 최종 농도 1이 되도록 시험 시스템에 첨가하였다. 최종 인큐베이션에서 DMSO의 퍼센티지는 0.1%였다.
시험 항목의 분취량을, Dulbecco 완충액, pH 7.4, 37℃에서 인간 간 세포질(1mg/mL 단백질 함량)에 첨가하여 최종 농도 1μM에 도달하였다. 인큐베이션은 48웰 플레이트에서 진탕 하에 수행하였다. 0, 5, 10, 20, 30 및 60분의 인큐베이션에서, 배양액의 50㎕ 분취량을 샘플링하고, 80㎕의 빙냉 아세토니트릴 및 20㎕의 아세토니트릴 중 1μM 와파린(주입 대조군)에 붓고, 2,500rpm으로 20분간 원심분리하였다. 상청액을 즉시 LC-MS/MS로 분석하였다.
시험 항목을, 10μM 하이드랄라진 하이드로클로라이드(알데하이드 산화효소 억제제)의 존재 하에, Dulbecco 완충액, pH 7.4에 1μM 농도로 동시에 중복하여 60분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
시험 항목의 화학적 안정성은, 시험 항목을 Dulbecco 완충액, pH 7.4에서 1 μM 농도로 37℃에서 60분간 단일 인큐베이션하여(음성 대조군) 병행하여 확인하였다.
고유 청소율(CLint)는 반감기 접근법을 사용하여 계산하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 서로 상이한 샘플링 지점에 남아 있는 농도(면적 수)로부터 반감기 및 CLint를 측정하였다. 시간에 따른 잔류 화합물의 자연 로그 면적을 플롯팅하여, 선형 회귀 검정에 의해 기울기를 계산하고 반감기(t1/2)로 환산하여, 이하의 방정식에 따라 CLint를㎕/min/mg 단백질로 표현하였다:
Figure pct00037
프탈라진 대사산물인 프탈라존의 형성은 HPLC-MS/MS 방법을 사용하여 상이한 샘플링 지점들에서의 농도로부터 측정하였다. 시간에 따른 대사물의 농도를 플롯팅하여 기울기를 계산하고, 최대값을 pmol/min/mg 단위의 대사물 형성율로 전환하였다.
이하의 표 2는 가장 가까운 선행 기술로 확인된 참조 화합물 A 및 참조 화합물 B와 비교하여 본 발명의 화합물의 대사 안정성 결과를 보고한다.
참조 화합물 A 및 참조 화합물 B는 각각 국제 PCT 출원 WO2007/110344의 화합물 53 및 55에 해당한다.
Figure pct00039
표 2에 나타낸 바와 같이, 참조 화합물 A는 참조 화합물 B보다 인간 간 세포질에서 인큐베이션했을 때 낮은 대사 안정성을 보여 낮은 반감기(각각 T1/1 = 14.8분 및 154분) 및 60분의 인큐베이션 후의 낮은 잔류 화합물 퍼센티지(각각 40% 및 70%)를 나타낸다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 동일한 실험 조건 하에, 선행 기술의 화합물보다 보다 더 우수한 대사 안정성을 나타내는 것으로 확인되었다.
특히, 본 발명의 신규한 화합물은 증가된 반감기(225분), 더 높은 잔류 화합물 퍼센티지(최악의 경우 85%) 및 감소된 고유 청소율 값을 나타내어, 참조 선행 기술 화합물과 관련하여 DMPK 성질 측면에서 우수하여, 약물 후보가 될 가능성이 높아진다.
화학식 I의 화합물의 제조
임의로는 약제학적으로 허용되는 염의 형태인, 본 발명의 임의의 특정 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 실험 섹션 및 청구범위를 참조. 이하의 실시예들을 참조하면, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 방법 또는 당업계에 널리 공지된 다른 방법을 사용하여 합성되었다.
본 발명을 보다 더 잘 설명하기 위한 목적으로, 제한을 두지 않고, 이하의 실시예들이 제공된다.
본원 명세서에 사용되는 방법, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 관례는 현대 과학 문헌, 예를 들면, 문헌[Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에 사용되는 것과 일치한다.
화합물 명칭은 ACD 명명(Advanced Chemistry Development, Inc. 제공)을 사용하여 생성된 IUPAC명이다.
달리 언급하지 않는 한, 무수 용매, 예를 들면, DMF, THF, DCM를 포함하는 모든 물질은 상업적 공급업체로부터 최고 등급으로 구입하여 별도의 정제 없이 사용하였다. 공기 또는 습기에 민감한 화합물과 관련된 모든 반응은 질소 또는 아르곤 분위기 하에 수행하였다.
일반 정제 및 분석 방법
플래시 크로마토그래피는 실리카 겔(Merck 등급 9395, 60A)에서 수행하였다.
HPLC 장비는 Waters 996 PDA 검출기 및 Waters mod가 장착된 Waters Alliance™ HT 2795 시스템으로 구성하였다. ZQ 2000 단일 사중극자 질량 분광기에는 전기 분무(ESI) 이온 공급원이 장착되어 있다. 장비 제어, 데이터 수집 및 데이터 처리는 Empower 2 및 MassLynx 4.1 소프트웨어에 의해 제공되었다.
HPLC는 YMC-Triart C18(4,6 x 50mm, 3㎛) 컬럼을 사용하여 25℃에서 1.2mL/min의 유속으로 수행하였다. 이동상 B는 아세토니트릴을 함유한 아세트산암모늄 5mM pH = 5.2 완충액(95:5)이었고, 이동상 C는 H2O/아세토니트릴(5:95)이었고, 구배는 5분 만에 10%에서 90% C로, 이후 0.1분 만에 100% C로 상승하였다. 주입 체적은 10㎕였다. 질량 분광기는 양이온 모드 및 음이온 모드에서 작동되었으며, 모세관 전압은 3.5kV(ES+) 및 2.8kV(ES-)로 설정하였고, 콘 전압은 14V(ES+) 및 28V(ES-)였고; 공급원 온도는 120℃였고, 전체 스캔, 질량 범위는 100 내지 800amu로 설정하였다.
제조용 HPLC 장비는 SCL-8A 시스템 컨트롤러, 2개의 LC-8A 펌프, SPD-6A UV 분광 광도계 검출기 및 수동 Rheodyne 주입 시스템이 장착된 Shimadzu HPLC 시스템으로 구성하였다. 데이터 수집(아날로그 신호) 및 데이터 처리는 Empower 2 소프트웨어에 의해 제공되었다. Waters X-Terra MS RP18(150 x 30mm, 10μm) 컬럼을 사용하여 25℃에서 15mL/min의 유속으로 정제를 수행하였다. 이동상 A는 물/아세토니트릴(95:5) 중 0.1% TFA이거나, 다르게는 이동상 A는 물/아세토니트릴(95:5) 중 0.05% NH3였고, 이동상 B는 H2O/아세토니트릴(5:95)이었고, 구배는 15분 만에 10%에서 90% B로, 이후 0.1분 만에 100% B로 상승하였다. 주입 체적은 최대 500㎕이다.
1H-NMR 스펙트럼은, 400.5MHz에서 작동하고 5mm 1H{15N-31P} z축 PFG 간접 검출 프로브가 장착된 Varian INOVA 400 분광계 및 499.7MHz에서 작동하고 5mm 1H{13C-15N} 삼중 공진 간접 검출 프로브가 장착된 Varian INOVA 500 분광계에서 28℃의 일정한 온도에서 기록하였다. 화학적 이동은 잔류 용매 신호(DMSO-d 6 : 1H의 경우 2.50ppm)와 관련하여 참조하였다. 데이터는 다음과 같이 보고된다: 화학적 이동(δ), 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, br.s = 넓은 단일선, dd = 이중선의 이중선, ddd = 이중선의 이중선의 이중선, m = 다중선), 결합 상수(J, Hz) 및 양성자 수.
이전에 보고된 바와 같이(M. Colombo, F. R. Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun Mass Spectrom 2004, 18(4), 511-517), ESI(+) 고해상도 질량 스펙트럼(HRMS)은 Agilent 1100 마이크로-HPLC 시스템(Palo Alto, US)과 직접 연결된 Q-Tof Ultima(Waters, Manchester, UK) 질량 분광기에서 얻었다.
실시예 A
단계 1
메틸 5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(IV)
아르곤 분위기 하의 반응기에, 메틸 5-브로모-1H-피롤-3-카복실레이트(1eq., 5g, 24.51mmol), 1-(페닐설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1eq., 9.41g, 24.51mmol), Na2CO3(3eq., 7.79g, 73.53mmol), 탈기된 1,4-디옥산(25ml) 및 탈기된 증류수(6.25ml)를 첨가하였다. 진공/아르곤의 3회 사이클 후, 디클로로메탄과(0,1eq., 2g, 2.45mmol)의 착체인 촉매 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 첨가하였다. 진공/아르곤의 3회 사이클 후, 반응 혼합물을 T = 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 추출하였다(3회). 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 95/5 - 9/1)로 정제하여 표제 화합물(고체, 4.58g, Y = 49%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.75 (s, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 7.16 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 1 H) 7.97 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 2 H) 8.35 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.30 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 382 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H15N3O4S [M + H]+에 대한 이론치 382.0856 실측치 382.0855;
단계 2
메틸 2-브로모-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(V)
Figure pct00041
MeOH(410ml) 및 THF(205ml) 중 메틸 5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(1eq., 4g, 10.499mmol)의 용액에 T = 0℃에서 0.33eq.의 N-브로모석신이미드(566.3mg, 3.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 0.33eq.ㅇ,; N-브로모석신이미드(566.3mg, 3.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 0℃에서 30분 동안 교반한 후, N-브로모석신이미드의 마지막 부분(0.33eq, 566.3mg, 3.18mmol)을 첨가하였다. 반응물을 T = 0℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하고 AcOEt로 생성물을 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/아세톤 99/1 - 9/1)로 정제하여 표제 화합물(백색 고체, 3.62g, Y = 75%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.76 (s, 3 H) 7.10 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 1 H) 7.97 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.11 - 8.15 (m, 2 H) 8.36 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.93 (s, 1 H). LCMS: m/z 459 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H14BrN3O4S [M + H]+에 대한 이론치 459.9961 실측치 459.996.
단계 3
메틸-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트 [(VII)]
Figure pct00042
아르곤 분위기 하의 반응기에, 메틸 2-브로모-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(1eq., 150mg, 0.33mmol), (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산(1.2eq., 68mg, 0.39mmol), Na2CO3(3eq., 103.7mg, 0.978mmol), 탈기된 1,4-디옥산(4ml) 및 탈기된 증류수(1ml)를 첨가하였다. 진공/아르곤의 3회 사이클 후, 디클로로메탄(0.1eq., 26.6mg, 0.033mmol)과의 착체인 촉매 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 첨가하였다. 진공/아르곤의 3회 사이클 후, 반응 혼합물을 T = 100℃에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 추출하였다(3회). 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 98/2)로 정제하여 표제 화합물(고체, 115mg, Y = 69%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.66 (s, 3 H) 7.17 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.34 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 8.00 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.12 - 8.15 (m, 2 H) 8.37 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.49 (s, 1 H). LCMS: m/z 510 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H17ClFN3O4S [M + H]+에 대한 이론치 510.0685 실측치 510.0681.
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 대체된 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물들을 얻었다:
메틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00043
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.39 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.20 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=1.00 Hz, 2 H) 7.73 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 2 H) 8.35 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.32 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 490 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H20FN3O4S [M + H]+에 대한 이론치 490.1232 실측치 490.1209.
메틸-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00044
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.65 (s, 3 H) 7.16 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.31, 2.06 Hz, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 - 7.67 (m, 3 H) 7.72 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.37 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.43 (d, J=1.52 Hz, 1 H). LCMS: m/z 510 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H17ClFN3O4S [M + H]+에 대한 이론치 510.0685 실측치 510.067
메틸-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00045
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.61 (s, 3 H) 7.16 - 7.19 (m, 1 H) 7.22 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.33 (td, J=8.54, 2.59 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 4 H) 7.71 - 7.75 (m, 1 H) 7.99 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 8.35 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 12.42 (d, J=1.98 Hz, 1 H). LCMS: m/z 510 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H17ClFN3O4S [M + H]+에 대한 이론치 510.0685 실측치 510.0689
메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00046
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.65 (s, 3 H) 7.17 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.39 (td, J=9.84, 2.29 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 3 H) 7.71 - 7.75 (m, 1 H) 7.99 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=7.47 Hz, 2 H) 8.37 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.41 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 494 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H17F2N3O4S [M + H]+에 대한 이론치 494.0981 실측치 494.0977
메틸-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00047
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.62 (s, 3 H) 7.19 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.55 (d, J=5.25 Hz, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.71 - 7.75 (m, 1 H) 7.77 - 7.85 (m, 2 H) 7.99 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.13 (d, J=7.69 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=5.13 Hz, 1 H) 12.48 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 560 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H17ClF3N3O4S [M + H]+에 대한 이론치 560.0653 실측치 560.0656
메틸-2-(2,3-디플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00048
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.66 (s, 3 H) 7.17 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=7.78, 5.03 Hz, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 2 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 8.00 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.38 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.49 (s, 1 H). LCMS: m/z 494 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H17F2N3O4S [M + H]+에 대한 이론치 494.0981 실측치 494.0981
메틸-2-(2,3-디클로로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00049
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.62 (s, 3 H) 7.18 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H) 7.99 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.11 - 8.16 (m, 2 H) 8.36 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.47 (s, 1 H). LCMS: m/z 526 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H17Cl2N3O4S [M + H]+에 대한 이론치 526.039 실측치 526.0383
메틸-2-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00050
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.47 (s, 3 H) 3.54 (s, 3 H) 7.16 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 1 H) 7.98 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.10 - 8.14 (m, 2 H) 8.33 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.39 (d, J=2.14 Hz, 1 H). LCMS: m/z 540 [M+H]+. HRMS (ESI) C27H20F3N3O4S [M + H]+에 대한 이론치 540.1199 실측치 540.1193
메틸-2-(2-클로로-4-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00051
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.38 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 7.16 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.90 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=7.78, 0.76 Hz, 1 H) 7.39 (s, 2 H) 7.56 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 7.98 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 8.34 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 12.34 (d, J=2.29 Hz, 1 H). LCMS: m/z 506 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H20ClN3O4S [M + H]+에 대한 이론치 506.0936 실측치 506.0938
메틸-2-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00052
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.36 (d, J=1.53 Hz, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 7.16 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.18 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.59 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 7.99 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.37 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 12.43 (d, J=2.14 Hz, 1 H). LCMS: m/z 508 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H19F2N3O4S [M + H]+에 대한 이론치 508.1137 실측치 508.1132
메틸-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00053
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.25 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H) 7.18 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H) 7.63 (t, J=7.93 Hz, 3 H) 7.69 - 7.76 (m, 2 H) 7.99 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.54, 1.07 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.36 (s, 1 H). LCMS: m/z 540 [M+H]+. HRMS (ESI) C27H20F3N3O4S [M + H]+에 대한 이론치 540.12 실측치 540.1207
메틸-2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00054
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.64 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 7.10 (td, J=6.83, 1.75 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 3 H) 7.59 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H) 7.98 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.46, 0.99 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.39 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 506 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H20FN3O5S [M + H]+에 대한 이론치 506.1181 실측치 506.1177
메틸-2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00055
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.61 (s, 3 H) 7.17 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.39 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 1 H) 7.99 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.35 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 12.48 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 510 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H17ClFN3O4S [M + H]+에 대한 이론치 510.0685 실측치 510.0686
메틸-2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00056
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.30 (d, J=1.59 Hz, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 7.09 - 7.24 (m, 3 H) 7.37 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=5.25 Hz, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 7.98 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 8.11 - 8.16 (m, 2 H) 8.35 (d, J=5.13 Hz, 1 H) 12.34 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 490 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H20FN3O4S [M + H]+에 대한 이론치 490.1232 실측치 490.1225
메틸-2-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00057
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.25 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 7.17 - 7.20 (m, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.55 - 7.58 (m, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 3 H) 7.70 - 7.75 (m, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 1 H) 7.98 - 8.00 (m, 1 H) 8.10 - 8.15 (m, 2 H) 8.31 - 8.36 (m, 1 H) 12.38 (d, J=2.29 Hz, 1 H). LCMS: m/z 540 [M+H]+. HRMS (ESI) C27H20F3N3O4S [M + H]+에 대한 이론치 540.11994 실측치 540.1203
메틸-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00058
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.55 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 7.15 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.46, 2.52 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 7.71 - 7.75 (m, 1 H) 7.98 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.09 - 8.14 (m, 2 H) 8.33 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 12.37 (d, J=2.29 Hz, 1 H). LCMS: m/z 556 [M+H]+. HRMS (ESI) C27H20F3N3O5S [M + H]+에 대한 이론치 556.1149 실측치 556.1144
메틸-2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00059
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.94 (s, 3 H) 7.18 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.35, 2.52 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H) 7.63 - 7.65 (m, 2 H) 7.71 - 7.74 (m, 1 H) 7.98 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 8.12 - 8.14 (m, 2 H) 8.35 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 12.42 (d, J=2.24 Hz, 1 H). LCMS: m/z 558 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H18ClF2N3O5S [M + H]+에 대한 이론치 558.0697 실측치 558.0714
메틸-2-(3,4-디클로로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00060
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.71 (s, 3 H) 7.15 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 3 H) 7.66 - 7.70 (m, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 2 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 8.14 (dd, J=8.39, 1.07 Hz, 2 H) 8.39 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.32 (d, J=1.98 Hz, 1 H). LCMS: m/z 526 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H17Cl2N3O4S [M + H]+에 대한 이론치 526.039 실측치 526.0387
메틸-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00061
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.70 (s, 3 H) 7.15 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 3 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.99 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.12 - 8.16 (m, 2 H) 8.38 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.27 (s, 1 H). LCMS: m/z 494 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H17F2N3O4S [M + H]+에 대한 이론치 494.0981 실측치 494.0982
메틸-2-(3-에톡시-2-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00062
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.37 (t, J=6.94 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 4.15 (q, J=6.91 Hz, 1 H) 7.08 (td, J=6.90, 1.60 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.59 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 7.99 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.39, 1.07 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.38 (d, J=2.14 Hz, 1 H). LCMS: m/z 520 [M+H]+. HRMS (ESI) C27H22FN3O5S [M + H]+에 대한 이론치 520.1337 실측치 520.1335
메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00063
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.58 (s, 3 H) 3.69 - 3.72 (m, 3 H) 7.16 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 4 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 7.94 (dd, J=7.93, 1.83 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.12 - 8.18 (m, 2 H) 8.32 (d, J=1.68 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 12.36 (s, 1 H). LCMS: m/z 517 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H20N4O6S [M + H]+에 대한 이론치 517.1177 실측치 517.118
메틸-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00064
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.70 (s, 3 H) 7.17 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 4 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 8.00 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.06 - 8.18 (m, 3 H) 8.27 (dd, J=6.18, 2.36 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.35 (d, J=2.14 Hz, 1 H). LCMS: m/z 501 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H17FN4O4S [M + H]+에 대한 이론치 501.1028 실측치 501.102
메틸-2-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00065
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.51 - 3.60 (m, 3 H) 7.23 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.59 - 7.68 (m, 5 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 7.94 - 8.05 (m, 2 H) 8.09 - 8.17 (m, 2 H) 8.37 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.40 - 8.51 (m, 2 H) 12.60 (d, J=2.14 Hz, 1 H). LCMS: m/z 564 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H21N3O4S2 [M + H]+에 대한 이론치 564.1046 실측치 564.1054
메틸-2-(4-메틸나프탈렌-1-일)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00066
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.74 (s, 3 H) 3.49 (s, 3 H) 7.21 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.90 Hz, 1 H) 7.42 - 7.52 (m, 3 H) 7.55 - 7.68 (m, 5 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 7.99 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.07 - 8.17 (m, 3H) 8.33 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.44 (d, J=2.14 Hz, 1 H). LCMS: m/z 522 [M+H]+. HRMS (ESI) C30H23N3O4S [M + H]+에 대한 이론치 522.1482 실측치 522.1477
메틸 2-(3-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
Figure pct00067
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.70 (s, 3 H) 7.15 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 3 H) 7.60 - 7.68 (m, 3 H) 7.73 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.04 - 8.17 (m, 2 H) 8.37 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 12.26 (d, J=2.14 Hz, 1 H). LCMS: m/z 476 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H18FN3O4S [M + H]+에 대한 이론치 476.1075 실측치 476.1072
메틸 5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.69 (s, 3 H) 7.16 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.57 - 7.67 (m, 3 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 8.07 - 8.18 (m, 2 H) 8.37 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.28 (d, J=2.29 Hz, 1 H). LCMS: m/z 542 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H18F3N3O5S [M + H]+에 대한 이론치 542.0992 실측치 542.0999
메틸 2-(1-벤조티오펜-3-일)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.57 (s, 3 H) 7.20 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.57 (m, J=1.98 Hz, 1 H) 7.64 (m, J=5.19 Hz, 3 H) 7.73 (tt, J=7.50, 1.40 Hz, 1 H) 8.00 (m, J=4.12 Hz, 2 H) 8.07 (m, J=1.83 Hz, 1 H) 8.14 (m, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 12.45 (d, J=1.83 Hz, 1 H). LCMS: m/z 514 [M+H]+. HRMS (ESI) C27H19N3O4S2 [M + H]+에 대한 이론치 514.089 실측치 514.0878
메틸 2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.68 (s, 3 H) 4.22 - 4.35 (m, 4 H) 6.93 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 3 H) 7.69 - 7.76 (m, 1 H) 7.97 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.46, 0.99 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.06 (s, 1 H). LCMS: m/z 516 [M+H]+. HRMS (ESI) C27H21N3O6S [M + H]+에 대한 이론치 516.1224 실측치 516.1206
메틸 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.16 (s, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 7.10 (td, J=8.50, 2.67 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.18 - 7.22 (m, 2 H) 7.36 (dd, J=8.39, 6.10 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.61 - 7.65 (m, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 1 H) 7.97 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.11 - 8.13 (m, 2 H) 8.33 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 12.26 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 490 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H20FN3O4S [M + H]+에 대한 이론치 490.1232 실측치 490.1224
전환 1
메틸 2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-요오도-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
DMF(2ml) 중 메틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(1eq., 200mg, 0.40mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(1.15eq., 106mg, 0.47mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얼음 및 증류수를 첨가하여 침전물이 형성되는 것을 관찰하였다. 고체를 여과하고 증류수로 3회(그리고 Et2O로 3회) 세척하여 표제 화합물을 얻었다(베이지색 고체, 960mg, Y = Quant.%)).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.36 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 6.84 (d, J=3.81 Hz, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.45 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.60 - 7.69 (m, 2 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 8.00 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.10 - 8.21 (m, 2 H) 8.46 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 12.49 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 616 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H19FIN3O4S [M + H]+에 대한 이론치 16.0198 실측치 616.0182
메틸 2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-브로모-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(VII)
MeOH(24.4ml) 및 THF(6.1ml) 중 메틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(1eq., 300mg, 0.61mmol)의 용액에 T = 0℃에서 0.33eq.의 N-브로모석신이미드(36mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 0℃에서 30분 동안 교반한 후 0.33eq.의 N-브로모석신이미드(36mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 0℃에서 30분 동안 교반한 후 마지막 부분의 N-브로모석신이미드(0.33eq, 36mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 반응물을 T = 0℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/AcOEt 6/4)로 정제하여 표제 화합물(백색 고체, 188mg, Y = 54%)을 수득하였다.
LCMS: m/z 568 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H19BrFN3O4S [M + H]+에 대한 이론치 568.0336 실측치 568.0331
단계 4
메틸-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
무수 THF(1ml) 중 메틸 2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카복실레이트(1eq., 100mg, 0.196mmol) 용액에 T = 0℃에서 미네랄 오일 중 NaH 60%(1.7eq., 13.4mg, 0.33mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 0℃에서 20분 동안 교반하고 SEMCl(1.8eq., 63㎕, 0.35mmol)을 첨가하였다. T = 0℃에서 10분 후, 반응물을 실온에서 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(Hex/AcOEt 85/15 - 7/3)로 정제하여 표제 화합물(고체, 118mg, Y = 94%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.34 - -0.21 (m, 9 H) 0.40 - 0.59 (m, 2 H) 2.89 - 2.98 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 4.96 - 5.21 (m, 2 H) 6.90 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.36 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 7.71 - 7.77 (m, 2 H) 8.01 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.45 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 640 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H31ClFN3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 640.1499 실측치 640.149
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 대체된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
메틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.33 - -0.26 (m, 9 H) 0.47 (t, J=8.31 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.93 (q, J=8.29 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 4.98 - 5.18 (m, 2 H) 6.87 - 6.94 (m, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 2 H) 7.36 - 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 8.00 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.13 - 8.22 (m, 2 H) 8.44 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 620 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H31ClFN3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 620.2045 실측치 620.2047
메틸-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.30 - -0.28 (m, 9 H) 0.44 - 0.50 (m, 2 H) 2.91 - 2.97 (m, 2 H) 3.59 - 3.64 (m, 3 H) 5.00 - 5.18 (m, 2 H) 6.89 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.44 (dd, J=8.24, 1.98 Hz, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 2 H) 7.63 - 7.67 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H) 8.01 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.45 (d, J=5.19 Hz, 1 H). LCMS: m/z 640 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H31ClFN3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 640.1499 실측치 640.1
메틸-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00077
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.31 - -0.27 (m, 9 H) 0.47 (dd, J=9.38, 6.94 Hz, 2 H) 2.93 (dd, J=9.23, 7.55 Hz, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 4.93 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.36 (td, J=8.46, 2.59 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.62, 6.18 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 3 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H) 8.01 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.44 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 640 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H31ClFN3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 640.1499 실측치 640.1491
메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00078
LCMS: m/z 624 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H31F2N3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 624.1795 실측치 624.1788
메틸-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00079
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.32 - -0.30 (m, 8 H) 0.40 - 0.48 (m, 2 H) 2.87 - 2.95 (m, 2 H) 3.57 - 3.62 (m, 3 H) 4.93 - 5.14 (m, 2 H) 6.87 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 7.79 - 7.82 (m, 1 H) 7.84 - 7.88 (m, 1 H) 8.02 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.54, 1.07 Hz, 2 H) 8.46 (d, J=5.19 Hz, 1 H). LCMS: m/z 690 [M+H]+. HRMS (ESI) C32H31ClF3N3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 690.1467 실측치 690.1469
메틸-2-(2,3-디플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00080
LCMS: m/z 624 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H31F2N3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 624.1795 실측치 624.1791
메틸-2-(2,3-디클로로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00081
LCMS: m/z 656 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H31Cl2N3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 656.1204 실측치 656.1207
메틸-2-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00082
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.33 - -0.29 (m, 9 H) 0.45 (dd, J=9.23, 7.55 Hz, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.90 (dd, J=9.30, 7.47 Hz, 2 H) 3.51 - 3.53 (m, 3 H) 4.75 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.58 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H) 8.01 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.62, 1.14 Hz, 2 H) 8.44 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 670 [M+H]+. HRMS (ESI) C33H34F3N3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 670.2014 실측치 670.2007
메틸-2-(2-클로로-4-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00083
LCMS: m/z 636 [M+H]+. HRMS (ESI) C32H34ClN3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 636.1750 실측치 636.1753
메틸-2-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴))에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00084
LCMS: m/z 638 [M+H]+. HRMS (ESI) C32H33F2N3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 638.1951 실측치 638.1956
메틸-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00085
LCMS: m/z 670 [M+H]+. HRMS (ESI) C33H34F3N3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 670.2013 실측치 670.2017
메틸-2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00086
LCMS: m/z 636 [M+H]+. HRMS (ESI) C32H34FN3O6SSi [M + H]+에 대한 이론치 636.1994 실측치 636.1993
메틸-2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00087
LCMS: m/z 640 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H31ClFN3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 640.1499 실측치 640.1495
메틸-2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00088
LCMS: m/z 620 [M+H]+. HRMS (ESI) C32H34FN3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 620.2045 실측치 620.2039
메틸-2-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
Figure pct00089
LCMS: m/z 670 [M+H]+. HRMS (ESI) C33H34F3N3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 670.2013 실측치 670.2008
메틸-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
LCMS: m/z 686 [M+H]+. HRMS (ESI) C33H34F3N3O6SSi [M + H]+에 대한 이론치 686.1963 실측치 686.1961
메틸-2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.31 - -0.28 (m, 9 H) 0.44 - 0.49 (m, 2 H) 2.91 - 2.95 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 4.42- 5.12 (m, 2 H) 6.85 (d, J=3.85 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.59 (d, J=3.88 Hz, 1 H) 7.63 - 7.66 (m, 2 H) 7.73 - 7.76 (m, 1 H) 8.01 (d, J=4.22 Hz, 1 H) 8.15 - 8.17 (m, 2 H) 8.45 (d, J=5.22 Hz, 1 H). LCMS: m/z 688 [M+H]+. HRMS (ESI) C32H32ClF2N3O6SSi [M + H]+에 대한 이론치 688.1511 실측치 688.1508
메틸-2-(3,4-디클로로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.27 - -0.24 (m, 8 H) 0.47 - 0.57 (m, 2 H) 2.97 - 3.04 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 5.05 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 6.93 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.62 - 7.69 (m, 2 H) 7.71 - 7.78 (m, 2 H) 7.81 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.13 - 8.21 (m, 2 H) 8.45 (d, J=5.19 Hz, 1 H). LCMS: m/z 656 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H31Cl2N3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 656.1204 실측치 656.1215
메틸-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.28 - -0.26 (m, 8 H) 0.48 - 0.56 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 5.06 (s, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 6.92 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.53 - 7.67 (m, 4 H) 7.72 - 7.78 (m, 1 H) 8.01 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.14 - 8.21 (m, 2 H) 8.45 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 624 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H31F2N3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 624.1795 실측치 624.1816
메틸-2-(3-에톡시-2-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.31 - -0.26 (m, 9 H) 0.47 (t, J=8.31 Hz, 2 H) 1.37 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 2.87 - 3.02 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 4.04 - 4.22 (m, 1 H) 4.98 - 5.18 (m, 2 H) 6.84 - 6.94 (m, 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.52 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 8.00 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.44 (d, J=5.19 Hz, 1 H). LCMS: m/z 650 [M+H]+. HRMS (ESI) C33H36FN3O6SSi [M + H]+에 대한 이론치 650.2151 실측치 650.2164
메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.28 - -0.25 (m, 8 H) 0.52 - 0.58 (m, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.98 - 3.05 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 5.04 (s, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 6.93 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 3 H) 7.71 - 7.78 (m, 2 H) 8.01 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.14 - 8.24 (m, 3 H) 8.45 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 647 [M+H]+. HRMS (ESI) C32H34N4O7SSi [M + H]+에 대한 이론치 647.1990 실측치 647.2003
메틸-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.28 - -0.24 (m, 9 H) 0.46 - 0.57 (m, 2 H) 2.92 - 3.04 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 5.05 (s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 6.92 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.62 - 7.71 (m, 3 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 1 H) 8.02 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=6.25, 2.14 Hz, 1 H) 8.15 - 8.20 (m, 2 H) 8.46 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 631 [M+H]+. HRMS (ESI) C32H31FN4O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 631.1841 실측치 631.1846
메틸-2-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
LCMS: m/z 694 [M+H]+. HRMS (ESI) C37H35N3O5S2Si [M + H]+에 대한 이론치 694.1860 실측치 694.1863
메틸-2-(4-메틸나프탈렌-1-일)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.40 - -0.35 (m, 9 H) 0.19 - 0.32 (m, 2H) 2.67 - 2.81 (m, 5 H) 3.44 (s, 3 H) 4.74 - 5.08 (m, 2 H) 6.91 - 7.01 (m, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 4 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.62 - 7.71 (m, 2 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 8.02 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.46, 0.99 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 652 [M+H]+. HRMS (ESI) C36H37N3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 652.2296 실측치 652.2303
메틸 2-(3-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.29 - -0.24 (m, 9 H) 0.49 - 0.56 (m, 2 H) 2.94 - 3.02 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 5.05 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 6.92 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 3 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 8.01 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.45 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 606 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H32FN3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 606.1889 실측치 606.1885
메틸 5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.30 - -0.26 (m, 9 H) 0.46 - 0.55 (m, 2 H) 2.94 - 3.01 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 5.04 (s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 6.92 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 3 H) 7.61 - 7.68 (m, 4 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 8.01 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.45 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 672 [M+H]+. HRMS (ESI) C32H32F3N3O6SSi [M + H]+에 대한 이론치 672.1806 실측치 672.1808
메틸 2-(1-벤조티오펜-3-일)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.39 - -0.33 (m, 9 H) 0.31 - 0.43 (m, 2 H) 2.78 - 2.89 (m, 2 H) 3.49 (s, 3 H) 4.97 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.33 - 7.45 (m, 3 H) 7.56 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 2 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.02 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.04 - 8.12 (m, 1 H) 8.14 - 8.22 (m, 2 H) 8.45 (d, J=5.19 Hz, 1 H). LCMS: m/z 644 [M+H]+. HRMS (ESI) C33H33N3O5S2Si [M + H]+에 대한 이론치 644.1704 실측치 644.17
메틸 2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.25 (s, 9 H) 0.50 - 0.59 (m, 2 H) 2.98 - 3.07 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 4.29 (q, J=4.98 Hz, 4 H) 5.04 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 6.91 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 6.92 - 6.96 (m, 2 H) 7.00 (m, J=1.22 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 2 H) 7.74 (m, J=7.47 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.39, 1.07 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=5.19 Hz, 1 H). LCMS: m/z 646 [M+H]+. HRMS (ESI) C33H35N3O7SSi [M + H]+에 대한 이론치 646.2038 실측치 646.2045
메틸 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.32 - -0.28 (m, 9 H) 0.40 - 0.50 (m, 2 H) 2.08 (s, 3 H) 2.82 - 3.04 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 4.79 - 5.05 (m, 2 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 7.12 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=10.07, 2.59 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.46, 6.02 Hz, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 2 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 8.00 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=5.19 Hz, 1 H). LCMS: m/z 620 [M+H]+. HRMS (ESI) C32H34FN3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 620.2045 실측치 620.2034
메틸-2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-4-요오도-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.30 (s, 9 H) 0.32 (m, J=9.65, 9.65, 6.63 Hz, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.67 - 2.86 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 4.58 - 5.07 (m, 2 H) 6.37 - 6.81 (m, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 2 H) 7.39 (d, J=5.03 Hz, 2 H) 7.61 - 7.71 (m, 2 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 8.02 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=7.47 Hz, 2 H) 8.51 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 746 [M+H]+. HRMS (ESI) C33H33FIN3O5S [M + H]+에 대한 이론치 746.1012 실측치 746.1024
메틸-2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-4-브로모-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.34 - -0.27 (m, 9 H) 0.26 - 0.41 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.80 (m, J=11.13, 11.13, 6.56 Hz, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 4.68 - 5.18 (m, 2 H) 6.47 - 6.85 (m, 1 H) 7.08 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 - 7.48 (m, 2 H) 7.59 - 7.70 (m, 2 H) 7.70 - 7.82 (m, 1 H) 8.03 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.18 - 8.22 (m, 2 H) 8.51 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 698 [M+H]+. HRMS (ESI) C33H33BrFN3O5S [M + H]+에 대한 이론치 698.1151 실측치 698.1159
전환 2
메틸 4-에테닐-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(VIII)
아르곤 분위기 하의 반응기에, 메틸 2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-요오도-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(1eq., 50mg, 0.06mmol), 에테닐보론산(2eq., 23㎕, 0.13mmol), Na2CO3(3eq., 21.3mg, 0.2mmol), 탈기된 1,4-디옥산(1ml) 및 탈기된 증류수(0.25ml)를 첨가하였다. 진공/아르곤의 3사이클 후에 촉매인 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.1eq., 7.7mg, 0.006mmol)을 첨가하였다. 진공/아르곤의 3회 사이클 후, 반응 혼합물을 T = 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 추출하였다(3회). 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 8/2)로 정제하여 표제 화합물(백색 고체, 28mg, Y = 72%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.32 - -0.28 (m, 9 H) 0.27 - 0.37 (m, 2 H) 2.36 - 2.40 (m, 3 H) 2.77 (td, J=10.29, 6.41 Hz, 2 H) 3.50 - 3.54 (m, 3 H) 4.64 (d, J=17.54 Hz, 1 H) 4.84 (dd, J=11.44, 1.68 Hz, 1 H) 4.86 - 5.02 (m, 2 H) 6.79 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.18 (m, 2 H) 7.28 - 7.47 (m, 2 H) 7.60 - 7.69 (m, 2 H) 7.74 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.93 - 8.04 (m, 1 H) 8.11 - 8.22 (m, 2 H) 8.45 - 8.53 (m, 1 H). LCMS: m/z 645 [M+H]+. HRMS (ESI) C34H36FN3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 646.2202 실측치 646.2194
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 치환된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
메틸 2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-4-(프로프-1-엔-2-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트12((VIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.34 - -0.23 (m, 9 H) 0.27 - 0.39 (m, 2 H) 1.88 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.74 - 2.81 (m, 2 H) 3.49 (s, 3 H) 4.44 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 4.76 (s, 3 H) 6.39 - 6.76 (m, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 3 H) 7.32 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.95 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.47 Hz, 2 H) 8.42 (d, J=5.03 Hz, 1 H). LCMS: m/z 659 [M+H]+. HRMS (ESI) C35H38FN3O5SSi [M + H]+에 대한 이론치 660.2358 실측치 660.2358
단계 5
2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
디옥산(0.5ml) 중 메틸 2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실레이트(1eq., 100mg, 0.156mmol)의 용액에 NaOH 4M 용액(0.5ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산을 첨가하여 pH = 6이 되도록 하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(백색 고체, 70mg, Y = 92%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.24 - -0.18 (m, 9 H) 0.46 - 0.58 (m, 2 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 5.04 - 5.21 (m, 2 H) 6.53 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.23 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 8.29 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.86 (br. s., 1 H) 12.04 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 486 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H25ClFN3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 486.1411 실측치 486.1397
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 대체된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.23 - -0.18 (m, 9 H) 0.48 - 0.56 (m, 2 H) 2.94 - 3.00 (m, 2 H) 5.04 - 5.22 (m, 2 H) 6.52 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.22 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.31, 2.06 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.61 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.85 (br. s., 1 H) 12.08 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 486 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H25ClFN3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 486.1411 실측치 486.1417
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 486 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H25ClFN3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 486.1411 실측치 486.1408
2-(2,4-디플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 470 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H25F2N3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 470.1706 실측치 470.1711
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.24 - -0.22 (m, 7 H) 0.42 - 0.52 (m, 2 H) 2.89 - 2.98 (m, 2 H) 4.96 - 5.18 (m, 2 H) 6.49 (dd, J=3.36, 1.83 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.20 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.56 - 7.59 (m, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 8.29 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.87 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 536 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H25ClF3N3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 536.1379 실측치 536.1384
2-(2,3-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 470 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H25F2N3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 470.1706 실측치 470.1701
2-(2,3-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 502 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H25Cl2N3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 502.1112 실측치 502.1119
2-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.25 - -0.19 (m, 9 H) 0.49 (ddd, J=9.76, 7.02, 2.29 Hz, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.86 - 2.99 (m, 2 H) 4.76 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 6.39 (dd, J=3.36, 1.83 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.16 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 8.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.85 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 516 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H28F3N3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 516.1925 실측치 516.1931
2-(2-클로로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 482 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H28ClN3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 482.1661 실측치 482.1664
2-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00117
LCMS: m/z 484 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H27F2N3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 484.1863 실측치 484.1866
2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00118
LCMS: m/z 516 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H28F3N3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 516.1925 실측치 516.1927
2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00119
LCMS: m/z 482 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H28FN3O4Si [M + H]+에 대한 이론치 482.1906 실측치 482.1904
2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00120
LCMS: m/z 486 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H25ClFN3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 486.1411 실측치 486.1409
2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00121
LCMS: m/z 466 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H28FN3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 466.1957 실측치 466.1951
2-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00122
LCMS: m/z 516 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H28F3N3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 516.1925 실측치 516.1919
2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00123
LCMS: m/z 532 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H28F3N3O4Si [M + H]+에 대한 이론치 532.1874 실측치 532.1871
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00124
LCMS: m/z 534 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H26ClF2N3O4Si [M + H]+에 대한 이론치 534.1422 실측치 534.1423
2-(3,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00125
LCMS: m/z 502 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H25Cl2N3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 502.1115 실측치 502.1121
2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00126
LCMS: m/z 470 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H25F2N3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 470.1706 실측치 470.1715
2-(3-에톡시-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00127
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.24 - -0.16 (m, 9 H) 0.48 - 0.58 (m, 2 H) 1.38 (t, J=6.94 Hz, 1 H) 2.87 - 3.08 (m, 2 H) 4.04 - 4.25 (m, 1 H) 4.95 - 5.23 (m, 2 H) 6.52 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.81 - 6.91 (m, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 1 H) 7.18 - 7.32 (m, 3 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 8.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.85 (br. s., 1 H) 11.95 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 496 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H30FN3O4Si [M + H]+에 대한 이론치 496.2063 실측치 496.2069
2-(4-메틸-3-니트로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00128
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.20 - -0.14 (m, 2 H) 0.57 - 0.67 (m, 1 H) 2.61 (s, 1 H) 2.99 - 3.11 (m, 1 H) 5.09 (s, 1 H) 6.57 (dd, J=3.36, 1.98 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.26 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 7.80 (dd, J=7.85, 1.75 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=1.68 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.60 - 12.24 (m, 1 H). LCMS: m/z 493 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H28N4O5Si [M + H]+에 대한 이론치 493.1902 실측치 493.1903
2-(3-카복시-4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
Figure pct00129
LCMS: m/z 496 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H26FN3O5Si [M + H]+에 대한 이론치 496.1699 실측치 496.1701
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 466 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H28FN3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 466.1957 실측치 466.1959
2-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 540 [M+H]+. HRMS (ESI) C30H29N3O3SSi [M + H]+에 대한 이론치 540.1772 실측치 540.1775
2-(4-메틸나프탈렌-1-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 498 [M+H]+. HRMS (ESI) C29H31N3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 498.2207 실측치 498.2209
2-(3-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 452 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H26FN3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 452.1800 실측치 452.1811
5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 518 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H26F3N3O4Si [M + H]+에 대한 이론치 518.1718 실측치 518.1725
2-(1-벤조티오펜-3-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 490 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H27N3O3SSi [M + H]+에 대한 이론치 490.1615 실측치 490.1624
2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 492 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H29N3O5Si [M + H]+에 대한 이론치 492.1949 실측치 492.1952
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 466 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H28N3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 466.1957 실측치 466.1959
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-요오도-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 592 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H27FIN3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 592.0923 실측치 592.0929
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-브로모-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 544 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H27BrFN3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 544.1062 실측치 544.1067
4-에테닐-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 492 [M+H]+. HRMS (ESI) C27H30FN3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 492.2113 실측치 492.2114
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(IX)
LCMS: m/z 506 [M+H]+. HRMS (ESI) C28H32FN3O3Si [M + H]+에 대한 이론치 506.2270 실측치 506.2271
단계 6
2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
DMA(1ml) 중 메틸 2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(1eq., 70mg, 0.144mmol)의 용액에 DIPEA(6eq., 143㎕, 0.87mmol), TBTU(2eq., 93mg, 0.289mmol), HOBt NH3(2eq., 44mg, 0.289mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 3회 추출하였다. 유기층을 NaOH 0.5M 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 7/3)로 정제하여 표제 화합물(고체, 67mg, Y = 96%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.21 - -0.18 (m, 9 H) 0.52 - 0.58 (m, 2 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H) 5.01 - 5.19 (m, 2 H) 6.67 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.23 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.54 (br. s., 1 H) 7.56 - 7.58 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 8.28 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.82 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 485 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H26ClFN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 485.1571 실측치 485.1555
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 대체된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00143
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.23 - -0.16 (m, 9 H) 0.50 - 0.59 (m, 2 H) 2.94 - 3.04 (m, 2 H) 4.96 - 5.17 (m, 2 H) 6.65 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.86 (br. s., 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.22 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.46 - 7.60 (m, 4 H) 8.27 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.82 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 485 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H26ClFN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 485.1571 실측치 485.1567
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00144
LCMS: m/z 485 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H26ClFN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 485.1571 실측치 485.1566
2-(2,4-디플루오로페닐)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00145
LCMS: m/z 469 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H26F2N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 469.1866 실측치 469.1861
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00146
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.24 - -0.20 (m, 9 H) 0.45 - 0.55 (m, 0 H) 2.90 - 2.96 (m, 2 H) 4.87 - 5.20 (m, 2 H) 6.62 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.20 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.54 (br. s., 1 H) 7.57 - 7.60 (m, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.97 (d, J=0.92 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.84 (s, 1 H). LCMS: m/z 535 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H26ClF3N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 535.1539 실측치 535.1536
2-(2,3-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00147
LCMS: m/z 469 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H26F2N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 469.1866 실측치 469.1862
2-(2,3-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00148
LCMS: m/z 501 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H26Cl2N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 501.1275 실측치 501.1278
2-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00149
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.23 - -0.19 (m, 9 H) 0.46 - 0.57 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.83 - 3.02 (m, 2 H) 4.71 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 6.52 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.73 (br. s., 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.16 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.38 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.55 - 7.57 (m, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 8.26 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 515 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H29F3N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 515.2085 실측치 515.2093
2-(2-클로로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00150
LCMS: m/z 481 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H29ClN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 481.1821 실측치 481.1825
2-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00151
LCMS: m/z 483 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H28F2N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 483.2022 실측치 483.2025
2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00152
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.25 - -0.19 (m, 9 H) 0.46 - 0.54 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.82 - 2.98 (m, 2 H) 4.89 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.21 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.41 (br. s., 1 H) 7.51 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.55 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 8.27 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 515 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H29F3N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 515.2085 실측치 515.2084
2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00153
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.22 - -0.17 (m, 9 H) 0.54 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 2.92 - 3.04 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.99 - 5.05 (m, 1 H) 5.12 - 5.17 (m, 1 H) 6.66 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.81 (br. s., 1 H) 6.98 - 7.03 (m, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.38 (br. s., 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 8.26 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.80 (s, 1 H). LCMS: m/z 481 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H29FN4O3Si [M + H]+에 대한 이론치 481.2066 실측치 481.2061
2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00154
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.24 - -0.17 (m, 9 H) 0.48 - 0.56 (m, 2 H) 2.90 - 3.00 (m, 2 H) 4.96 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.21 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=7.47, 1.22 Hz, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 3 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 8.27 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.82 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 485 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H26ClFN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 485.1571 실측치 485.1562
2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00155
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.21 - -0.17 (m, 9 H) 0.55 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.95 - 3.04 (m, 2 H) 4.97 - 5.04 (m, 1 H) 5.12 - 5.17 (m, 1 H) 6.66 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.79 (br. s., 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.25 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.55 - 7.57 (m, 1 H) 8.26 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.80 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 465 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H29FN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 465.2117 실측치 465.2108
2-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00156
LCMS: m/z 515 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H29F3N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 515.2085 실측치 515.2081
2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00157
LCMS: m/z 531 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H29F3N4O3Si [M + H]+에 대한 이론치 531.2034 실측치 531.2029
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00158
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.22 - -0.19 (m, 9 H) 0.48 - 0.55 (m, 2 H) 2.91 - 3.00 (m, 2 H) 4.91 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=3.36, 1.98 Hz, 1 H) 6.81 (br. s., 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 3 H) 7.37 - 7.45 (m, 3 H) 7.52 - 7.59 (m, 3 H) 8.25 - 8.29 (m, 1 H) 11.82 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 533 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H27ClF2N4O3Si [M + H]+에 대한 이론치 533.1582 실측치 533.1585
2-(3,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00159
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.17 -0.13 (m, 8 H) 0.61 - 0.68 (m, 1 H) 1.95 (s, 1 H) 2.78 (s, 1 H) 2.94 (s, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 5.06 (s, 1 H) 6.71 (dd, J=3.36, 1.98 Hz, 1 H) 6.93 (br. s., 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.25 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 - 7.58 (m, 1 H) 7.70 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.82 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 501 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H26Cl2N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 501.1275 실측치 501.1282
2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00160
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.18 - -0.13 (m, 8 H) 0.58 - 0.66 (m, 2 H) 3.03 - 3.11 (m, 2 H) 5.07 (s, 2 H) 6.69 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.89 (br. s., 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.25 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.48 - 7.60 (m, 3 H) 8.27 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 469 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H26F2N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 469.1866 실측치 469.1864
2-(3-에톡시-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00161
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.22 - -0.18 (m, 8 H) 0.55 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 1.34 - 1.40 (m, 3 H) 4.12 (quin, J=7.40 Hz, 2 H) 4.98 - 5.19 (m, 2 H) 6.66 (dd, J=3.36, 1.98 Hz, 1 H) 6.81 (br. s., 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.13 - 7.29 (m, 3 H) 7.37 (br. s., 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 8.26 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.80 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 495 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H31FN4O3Si [M + H]+에 대한 이론치 495.2222 실측치 495.2216
2-(4-메틸-3-니트로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00162
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.22 - -0.09 (m, 1 H) 0.57 - 0.73 (m, 1 H) 2.59 (s, 1 H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 5.05 (s, 1 H) 6.72 (dd, J=3.36, 1.98 Hz, 1 H) 6.93 (br. s., 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.27 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.74 (dd, J=7.85, 1.75 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=1.68 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.82 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 492 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H29N5O4Si [M + H]+에 대한 이론치 492.2062 실측치 492.2056
2-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00163
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.13 (s, 9 H) 0.63 - 0.75 (m, 2 H) 3.03 - 3.16 (m, 2 H) 5.00 - 5.07 (m, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 1 H) 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 7.82 - 7.87 (m, 1 H) 8.26 - 8.31 (m, 1 H) 11.66 - 11.98 (m, 1 H). LCMS: m/z 494 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H28FN5O3Si [M + H]+에 대한 이론치 494.2018 실측치 494.2011
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00164
DMA(1.5ml) 중 2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복실산(1eq., 90mg, 0.19mmol)의 용액에 DIPEA(3eq., 131㎕, 07.6mmol), TBTU(2eq., 118.5mg, 0.38mmol), 2-(모르폴린-1-일)에탄아민(1.5eq., 38㎕, 0.28mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 3회 추출하였다. 유기층을 NaOH 0.5M 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)로 정제하여 표제 화합물(베이지색 고체, 92mg, Y = 84%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.24 - -0.17 (m, 2 H) 0.54 (t, J=8.39 Hz, 1 H) 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 2.90 - 3.04 (m, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.52 (t, J=4.50 Hz, 1 H) 4.92 - 5.27 (m, 1 H) 6.64 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 7.24 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.65 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.81 (s, 1 H). LCMS: m/z 578 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H40FN5O3Si [M + H]+에 대한 이론치 578.2957 실측치 578.2952
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 대체된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00165
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.23 - -0.16 (m, 9 H) 0.54 (t, J=8.39 Hz, 1 H) 2.10 (s, 6 H) 2.27 (t, J=6.79 Hz, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.90 - 3.04 (m, 2 H) 3.13 - 3.24 (m, 2 H) 4.94 - 5.23 (m, 2 H) 6.64 (dd, J=3.35, 1.98 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.04 - 7.15 (m, 2 H) 7.24 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=2.97 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 536 [M+H]+. HRMS (ESI) C29H38FN5O2Si [M + H]+에 대한 이론치 536.2852 실측치 536.2849
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00166
LCMS: m/z 562 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H40FN5O2Si [M + H]+에 대한 이론치 562.3008 실측치 562.3012
tert-부틸-[(1R,2S)-2-({[2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-일]카보닐}아미노)사이클로헥실]카바메이트(XI)
Figure pct00167
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.21 (s, 9 H) 0.52 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 1.16 - 1.67 (m, 15 H) 2.38 (s, 3 H) 2.92 - 3.01 (m, 2 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.89 (br. s., 1 H) 4.92 - 5.26 (m, 2 H) 6.47 - 6.64 (m, 2 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.11 (d, J=10.22 Hz, 3 H) 7.23 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 1 H) 7.56 (t, J=2.97 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.82 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 662 [M+H]+. HRMS (ESI) C36H48FN5O4Si [M + H]+에 대한 이론치 662.3533 실측치 662.3553
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(푸란-2-일메틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00168
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.25 - -0.16 (m, 9 H) 0.55 (t, J=8.31 Hz, 2 H) 2.37 - 2.41 (m, 3 H) 2.95 - 3.05 (m, 2H) 4.27 - 4.39 (m, 2 H) 4.95 - 5.26 (m, 2 H) 6.18 (dd, J=3.13, 0.69 Hz, 1 H) 6.37 (dd, J=3.20, 1.83 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=3.36, 1.98 Hz, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 3 H) 7.25 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 8.26 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.42 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 545 [M+H]+. HRMS (ESI) C30H33FN4O3Si [M + H]+에 대한 이론치 545.2379 실측치 545.2383
tert-부틸-[2-({[2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴))에톡시]메틸}-1H-피롤-3-일]카보닐}아미노)에틸]메틸카바메이트(XI)
Figure pct00169
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.24 - -0.18 (m, 9 H) 0.54 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 1.27 - 1.41 (m, 9 H) 2.36 - 2.42 (m, 3 H) 2.77 (d, J=10.37 Hz, 2 H) 2.89 - 3.05 (m, 2 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 4.87 - 5.31 (m, 2 H) 6.64 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 6.97 - 7.12 (m, 3 H) 7.24 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.34 (br. s., 1 H) 7.57 (t, J=2.82 Hz, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 8.26 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 622 [M+H]+. HRMS (ESI) C33H44FN5O4Si [M + H]+에 대한 이론치 622.322 실측치 622.3234
N-(2-플루오로에틸)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00170
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.21 - -0.17 (m, 9 H) 0.55 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 2.36 - 2.41 (m, 3 H) 2.95 - 3.05 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 4.39 (t, J=5.19 Hz, 1 H) 4.48 (t, J=5.19 Hz, 1 H) 4.89 - 5.28 (m, 2 H) 6.68 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 3 H) 7.26 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 1 H) 8.16 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 511 [M+H]+. HRMS (ESI) C27H32F2N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 511.2336 실측치 511.2336
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00171
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.28 - -0.14 (m, 9 H) 0.54 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 1.53 (d, J=9.15 Hz, 2 H) 1.74 (br. s., 2 H) 2.15 - 2.35 (m, 2 H) 2.38 (s, 3H) 2.74 - 3.05 (m, 4 H) 3.65 (br. s., 1 H) 4.91 - 5.29 (m, 2 H) 6.65 (dd, J=3.36, 1.98 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.24 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.63 (br. s., 1 H) 8.26 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 562 [M+H]+. HRMS (ESI) C31H40FN5O2Si [M + H]+에 대한 이론치 562.3008 실측치 562.2991
2-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00172
LCMS: m/z 539 [M+H]+. HRMS (ESI) C30H30N4O2SSi [M + H]+에 대한 이론치 539.1932 실측치 539.1938
2-(4-메틸나프탈렌-1-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00173
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.32 - -0.26 (m, 9 H) 0.26 - 0.36 (m, 2 H) 2.68 - 2.83 (m, 5 H) 4.73 - 5.08 (m, 2 H) 6.65 - 6.77 (m, 2 H) 6.86 - 6.99 (m, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.28 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 4 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 8.09 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 497 [M+H]+. HRMS (ESI) C29H32N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 497.2368 실측치 497.2369
2-(3-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00174
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.20 - -0.12 (m, 9 H) 0.57 - 0.67 (m, 2 H) 3.01 - 3.10 (m, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 6.70 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.88 (br. s., 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.39 (br. s., 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 8.27 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.80 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 451 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H27FN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 451.196 실측치 451.1948
5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00175
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.22 - -0.14 (m, 9 H) 0.52 - 0.67 (m, 2 H) 2.92 - 3.11 (m, 2 H) 5.05 (s, 2 H) 6.70 (dd, J=3.36, 1.98 Hz, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.26 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.43 (m, 3 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 2 H) 8.27 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.80 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 517 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H27F3N4O3Si [M + H]+에 대한 이론치 517.1878 실측치 517.1857
2-(1-벤조티오펜-3-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00176
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.28 - -0.25 (m, 9 H) 0.39 - 0.49 (m, 2 H) 2.88 (dd, J=9.00, 7.78 Hz, 2 H) 4.97 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.78 - 6.86 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.29 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.43 - 7.47 (m, 1 H) 7.57 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.04 (m, J=7.09, 1.14 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 489 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H28N4O2SSi [M + H]+에 대한 이론치 489.1775 실측치 489.1761
2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00177
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.17 - -0.12 (m, 9 H) 0.61 - 0.70 (m, 2 H) 3.03 - 3.13 (m, 2 H) 4.21 - 4.34 (m, 4 H) 5.04 (s, 2 H) 6.68 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.84 (br. s., 1 H) 6.89 - 6.98 (m, 3 H) 7.01 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.27 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.77 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 491 [M+H]+. HRMS (ESI) C26H30N4O4Si [M + H]+에 대한 이론치 491.2109 실측치 491.2094
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00178
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.22 - -0.19 (m, 9 H) 0.54 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.86 - 3.01 (m, 2 H) 4.88 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=3.36, 1.98 Hz, 1 H) 6.79 (br. s., 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.09 (td, J=8.58, 2.82 Hz, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.22 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.39, 6.10 Hz, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 8.25 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.79 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 465 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H29FN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 465.2117 실측치 465.2126
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-요오도-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00179
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.27 - -0.23 (m, 9 H) 0.36 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 2.36 - 2.40 (m, 3 H) 2.74 - 2.89 (m, 2 H) 4.93 (br. s., 1 H) 6.04 - 6.40 (m, 1 H) 6.99 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 7.07 - 7.21 (m, 3 H) 7.43 (br. s., 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 8.28 - 8.38 (m, 1 H) 11.87 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 591 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H28FIN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 591.1083 실측치 591.1073
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-브로모-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00180
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.35 - -0.19 (m, 9 H) 0.37 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.76 - 2.92 (m, 2 H) 4.90 - 5.23 (m, 2 H) 6.32 (br. s., 1 H) 6.84 - 7.25 (m, 4 H) 7.43 (br. s., 1 H) 7.59 (t, J=2.97 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.88 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 543 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H28BrFN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 543.1222 실측치 543.1221
4-에테닐-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XIa)
Figure pct00181
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.32 - -0.18 (m, 9 H) 0.38 (br. s., 2 H) 2.33 - 2.42 (m, 3 H) 2.72 - 2.91 (m, 2 H) 4.90 (d, J=12.81 Hz, 3 H) 5.28 (d, J=17.69 Hz, 1 H) 6.22 (br. s., 1 H) 6.44 (dd, J=17.77, 11.67 Hz, 1 H) 7.01 - 7.29 (m, 5 H) 7.44 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.56 (br. s., 1 H) 8.26 - 8.39 (m, 1 H) 11.84 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 491 [M+H]+. HRMS (ESI) C27H31FN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 491.2273 실측치 491.2267
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XIa)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.23 (s, 9 H) 0.38 (t, J=8.31 Hz, 2 H) 1.76 (s, 3 H) 2.36 - 2.39 (m, 3 H) 2.71 - 2.89 (m, 2 H) 4.75 (d, J=1.68 Hz, 1 H) 4.86 (br. s., 3 H) 6.22 (br. s., 1 H) 6.75 (br. s., 1 H) 6.93 - 7.06 (m, 2 H) 7.07 - 7.17 (m, 2 H) 7.37 - 7.66 (m, 2 H) 8.25 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.77 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 505 [M+H]+. HRMS (ESI) C28H33FN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 505.243 실측치 505.2415
전환 3
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-(프로판-2-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴))에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00183
DCM/MeOH 1/1(2ml) 중 2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(1eq., 50mg, 0.1mmol)의 용액을 온도 60℃, 유속 1ml/min 및 압력 60bar의 H-Cube® 장치로 펌핑하였다. 촉매의 사용은 CatCart®에 패키징된 Pd/C 10%였다. 생성물을 25ml의 생성물 용액으로부터 단리하고 HPLC로 분석하였다. 용매를 증발시키고 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 85/15)로 정제하여 표제 화합물(백색 고체, 48mg, Y = 97%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.23 (s, 9 H) 0.29 - 0.40 (m, 2 H) 1.12 - 1.22 (m, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.75 (br. s., 2 H) 2.84 (quin, J=7.02 Hz, 1 H) 4.64 - 5.02 (m, 2 H) 6.19 (br. s., 1 H) 6.54 - 6.86 (m, 1 H) 6.92 (br. s., 1 H) 6.99 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.39 (br. s., 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 8.29 (d, J=4.73 Hz, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 507[M+H]+. HRMS (ESI) C28H35FN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 507.2586 실측치 507.2566
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 치환된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
4-에틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XI)
Figure pct00184
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.24 (s, 9 H) 0.37 (br. s., 2 H) 0.92 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 2.37 (s, 4 H) 2.70 - 2.91 (m, 2 H) 4.87 (br. s., 2 H) 6.25 (br. s., 1 H) 6.64 (br. s., 1 H) 6.92 (br. s., 1 H) 7.03 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.08 - 7.19 (m, 2 H) 7.43 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=2.90 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.80 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 493 [M+H]+. HRMS (ESI) C27H33FN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 493.243 실측치 493.2415
단계 7
2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1= 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 3-클로로-2-플루오로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 1
Figure pct00185
DCM(2.6ml) 중 2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(1eq., 60mg, 0.12mmol)의 용액에, TFA(75eq., 9.3mmol, 711㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 물질을 톨루엔으로 3회 처리하였다. 동일한 반응기에서 2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시메틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드를 EtOH 95%(0.6ml)에 용해시키고, 수산화암모늄 용액 30-32%(0.3ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 결과, 침전물의 형성이 관찰되었다. 고체를 여과하고 (CF3COO-NH4 +를 제거하기 위해) 증류수로 3회 세척하고 DCM/Et2O 1/1로 3회 세척하여 표제 화합물(담황색 고체, 36mg, Y = 82%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.84 (br. s., 1 H) 7.01 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.62 (m, 1 H) 7.63 (br. s., 1 H) 8.20 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 11.71 (br. s., 1 H) 12.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H). LCMS: m/z 355 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H12ClFN4O [M + H]+에 대한 이론치 355.0757 실측치 355.0758
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 대체된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 4-클로로-2-플루오로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 2
Figure pct00186
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 6.83 (br. s., 1 H) 7.00 (dd, J=3.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.59 (m, 1 H) 7.60 (br. s., 1 H) 8.20 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 11.71 (br. s., 1 H) 11.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H). LCMS: m/z 355 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H12ClFN4O [M + H]+에 대한 이론치 355.0757 실측치 355.0757
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-클로로-4-플루오로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 3
Figure pct00187
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 6.76 (br. s., 1 H) 7.02 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.28 (td, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 4 H) 8.17 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 11.69 (br. s., 1 H) 11.96 (d, J=2.1 Hz, 1 H). LCMS: m/z 355 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H12ClFN4O [M + H]+에 대한 이론치 355.0757 실측치 355.0756
2-(2,4-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2,4-디플루오로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 4
Figure pct00188
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 6.80 (br. s., 1 H) 7.01 (dd, J=3.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.15 (td, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 7.30 (td, J=9.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.53 - 7.56 (m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 8.19 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 11.70 (br. s., 1 H) 11.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H). LCMS: m/z 339 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H12F2N4O [M + H]+에 대한 이론치 339.1052 실측치 339.1048
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 5
Figure pct00189
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 6.80 (br. s., 1 H) 7.03 (dd, J=3.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.61 (br. s., 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 8.19 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 11.69 (br. s., 1 H) 12.04 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 405 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H12ClF3N4O [M + H]+에 대한 이론치 405.0725 실측치 405.0724
2-(2,3-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2,3-디플루오로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 6
Figure pct00190
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 6.81 (br. s., 1 H) 7.01 (dd, J=3.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 1 H) 7.33 - 7.49 (m, 4 H) 7.55 (t, J=3.1 Hz, 1 H) 7.60 (br. s., 1 H) 8.20 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 11.69 (br. s., 1 H) 12.01 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 339 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H12F2N4O [M + H]+에 대한 이론치 339.1052 실측치 339.1046
2-(2,3-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2,3-디클로로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 7
Figure pct00191
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 6.78 (br. s., 1 H) 7.02 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 2 H) 7.54 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.68 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 11.70 (br. s., 1 H) 12.01 (d, J=1.8 Hz, 1 H). LCMS: m/z 371 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H12Cl2N4O [M + H]+에 대한 이론치 371.0461 실측치 371.0463
2-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 8
Figure pct00192
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.46 (s, 3 H) 6.66 (br. s., 1 H) 7.01 (dd, J=3.51, 1.83 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.15 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 11.67 (br. s., 1 H) 11.91 (d, J=1.98 Hz, 1 H). LCMS: m/z 385 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H15F3N4O [M + H]+에 대한 이론치 385.1271 실측치 385.1270
2-(2-클로로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-클로로-4-메틸페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 9
Figure pct00193
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.35 - 2.40 (m, 3 H) 6.68 - 6.78 (m, 1 H) 7.01 (dd, J=3.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 3 H) 7.39 - 7.43 (m, 2 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 11.67 (br. s., 1 H) 11.88 (d, J=1.8 Hz, 1 H). LCMS: m/z 351 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H15ClN4O [M + H]+에 대한 이론치 351.1007 실측치 351.1008
2-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2,3-디플루오로-4-메틸페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 10
Figure pct00194
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.32 - 2.36 (m, 3 H) 6.82 (br. s., 1 H) 7.00 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 7.39 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.53 - 7.56 (m, 1 H) 7.59 (br. s., 1 H) 8.20 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 11.70 (br. s., 1 H) 11.97 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 353 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H14F2N4O [M + H]+에 대한 이론치 353.1209 실측치 353.121
2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 11
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.28 (s, 3 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.03 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.47 - 7.49 (m, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 7.66 (s, 1 H) 8.17 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 11.68 (br. s., 1 H) 11.90 (d, J=2.1 Hz, 1 H). LCMS: m/z 385 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H15F3N4O [M + H]+에 대한 이론치 385.1271 실측치 385.127
2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-3-메톡시페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 12
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.87 (s, 3 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.00 (dd, J=3.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 2 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H) 7.51 (br. s., 1 H) 7.53 - 7.55 (m, 1 H) 8.18 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 11.68 (br. s., 1 H) 11.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H). LCMS: m/z 351 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H15FN4O2 [M + H]+에 대한 이론치 351.1252 실측치 351.1252
2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-클로로-3-플루오로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 13
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.79 (br. s., 1 H) 7.03 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.32 - 7.36 (m, 1 H) 7.38 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 3 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 8.18 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 11.72 (br. s., 1 H) 12.02 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 355 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H12ClFN4O [M + H]+에 대한 이론치 355.0757 실측치 355.0755
2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-3-메틸페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 14
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.28 (d, J=0.9 Hz, 3 H) 6.76 (br. s., 1 H) 7.00 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.32 (dt, J=19.9, 7.2 Hz, 2 H) 7.38 - 7.42 (m, 2 H) 7.50 (br. s., 0 H) 7.53 - 7.56 (m, 1 H) 8.18 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 11.68 (br. s., 1 H) 11.90 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 335 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H15FN4O [M + H]+에 대한 이론치 335.1303 실측치 335.1299
2-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 15
Figure pct00199
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.27 (s, 3 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.33 (br. s., 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.61 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 7.74 - 7.86 (m, 3 H) 8.37 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 12.34 (br. s., 1 H) 12.56 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 385 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H15F3N4O [M + H]+에 대한 이론치 385.1271 실측치 385.1276
2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 16
Figure pct00200
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.89 (s, 3 H) 6.65 (br. s., 1 H) 7.01 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.33 (d, J=5.03 Hz, 2 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 8.15 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.66 (br. s., 1 H) 11.89 (d, J=2.29 Hz, 1 H). LCMS: m/z 401 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H15F3N4O2 [M + H]+에 대한 이론치 401.122 실측치 401.1208
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 17
Figure pct00201
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.89 (s, 3 H) 6.65 (br. s., 1 H) 7.01 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.33 (d, J=5.03 Hz, 2 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.52 - 7.55 (m, 3 H) 8.15 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.66 (br. s., 1 H) 11.89 (d, J=2.29 Hz, 1 H). LCMS: m/z 403 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H13ClF2N4O2 [M + H]+에 대한 이론치 403.07679 실측치 403.0769
2-(3,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 3,4-디클로로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 18
Figure pct00202
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.92 - 7.04 (m, 2 H) 7.36 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 3 H) 8.00 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.71 (br. s., 1 H) 11.88 (d, J=1.83 Hz, 1 H). LCMS: m/z 371 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H12Cl2N4O [M + H]+에 대한 이론치 371.0461 실측치 371.0458
2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 3,4-디플루오로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 19
Figure pct00203
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.88 - 7.03 (m, 2 H) 7.35 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.43 - 7.61 (m, 4 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.83 (ddd, J=12.32, 8.12, 1.98 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.46 - 11.96 (m, 2 H). LCMS: m/z 339 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H12F2N4O [M + H]+에 대한 이론치 339.1052 실측치 339.1049
2-(3-에톡시-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 3-에톡시-2-플루오로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 20
Figure pct00204
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.38 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 4.13 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.00 (dd, J=3.51, 1.98 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.46 - 7.58 (m, 2 H) 8.18 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.36 - 12.12 (m, 2 H). LCMS: m/z 365 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H17FN4O2 [M + H]+에 대한 이론치 365.1409 실측치 365.141
2-(4-메틸-3-니트로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 4-메틸-3-니트로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 21
Figure pct00205
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.57 (s, 3 H) 6.96 (br. s., 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.39 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.72 (br. s., 1 H) 7.97 (dd, J=7.85, 1.75 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 11.43 - 12.13 (m, 2 H). LCMS: m/z 362 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H15N5O3 [M + H]+에 대한 이론치 362.1248 실측치 362.1241
2-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 3-카바모일-4-플루오로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 22
Figure pct00206
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.87 (br. s., 1 H) 7.01 (dd, J=3.36, 1.83 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=10.37, 8.69 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 - 7.78 (m, 1 H) 7.85 (ddd, J=8.46, 4.88, 2.36 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=7.02, 2.29 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 11.71 (br. s., 1 H) 11.84 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 364 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H14FN5O2 [M + H]+에 대한 이론치 364.1205 실측치 364.1204
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = N-2-(피롤리딘-1-일)에틸, R4 = R5 = H] 화합물 23
Figure pct00207
상기 화합물은 TFA 염으로 단리되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.78 - 1.91 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 2 H) 2.37 - 2.40 (m, 3H) 2.97 - 3.10 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.56 - 3.65 (m, 2 H) 6.94 - 6.98 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.38 - 7.47 (m, 3 H) 7.57 - 7.60 (m, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 1 H) 8.24 - 8.31 (m, 1 H) 9.25 - 9.63 (m, 1 H) 11.67 - 11.83 (m, 1 H) 11.99 - 12.09 (m, 1 H). LCMS: m/z 432 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H26FN5O [M + H]+에 대한 이론치 432.2194 실측치 432.2197
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = N-2-(디메틸아미노)에틸, R4 = R5 = H] 화합물 24
Figure pct00208
상기 화합물은 TFA 염으로 단리되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.37 - 2.41 (m, 3 H) 2.78 - 2.88 (m, 6 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.46 - 3.56 (m, 2 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 3 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 8.13 - 8.24 (m, 1 H) 8.25 - 8.32 (m, 1 H) 11.59 - 11.85 (m, 1 H) 11.95 - 12.12 (m, 1 H). LCMS: m/z 406 [M+H]+. HRMS (ESI) C23H24FN5O [M + H]+에 대한 이론치 406.2038 실측치 406.2036
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = N-2-(모르폴린-4-일)에틸, R4 = R5 = H] 화합물 25
Figure pct00209
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.37 - 2.39 (m, 3 H) 2.9 - 4.02 (m, 12 H) 6.95 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 2 H) 7.32 - 7.47 (m, 2 H) 7.57 (t, J=2.82 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.47 - 12.21 (m, 2 H). LCMS: m/z 448 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H26FN5O2 [M + H]+에 대한 이론치 448.2144 실측치 448.2132
N-[(1S,2R)-2-아미노사이클로헥실]-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = N-(1S,2R)-2-아미노사이클로헥실, R4 = R5 = H] 화합물 26
Figure pct00210
상기 화합물은 TFA 염으로 단리되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 - 1.45 (m, 2 H) 1.48 - 1.78 (m, 6 H) 2.38 (s, 3 H) 4.23 (br. s., 1 H) 6.98 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.40 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 3 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.71 (br. s., 2 H) 8.21 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 11.74 (br. s., 1 H) 11.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H). LCMS: m/z 432 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H26FN5O [M + H]+에 대한 이론치 432.2194 실측치 432.2189
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(푸란-2-일메틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = N-(푸란-2-일메틸), R4 = R5 = H] 화합물 27
Figure pct00211
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.38 (s, 1 H) 4.38 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 6.20 - 6.25 (m, 1 H) 6.39 (dd, J=3.13, 1.91 Hz, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 8.22 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 8.50 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 11.64 - 12.14 (m, 1 H). LCMS: m/z 415 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H19FN4O2 [M + H]+에 대한 이론치 415.1565 실측치 415.1569
N-(플루오로에틸)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = N-(플루오로에틸), R4 = R5 = H] 화합물 28
Figure pct00212
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.36 - 2.40 (m, 3 H) 3.41 - 3.54 (m, 2 H) 4.38 - 4.58 (m, 2 H) 7.00 (dd, J=3.51, 1.83 Hz, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 2 H) 7.38 - 7.44 (m, 3 H) 7.54 - 7.56 (m, 1 H) 8.19 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=5.64 Hz, 1 H) 11.53 - 12.04 (m, 2 H). LCMS: m/z 381 [M+H]+. HRMS (ESI) C21H18F2N4O [M + H]+에 대한 이론치 381.1522 실측치 381.1518
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[2-(메틸아미노)에틸]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = N-(2-(메틸아미노)에틸, R4 = R5 = H] 화합물 29
Figure pct00213
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.37 - 2.40 (m, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 3.04 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.45 (q, J=6.00 Hz, 2 H) 6.96 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 8.20 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 8.26 (t, J=5.64 Hz, 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 11.51 - 12.14 (m, 2 H). LCMS: m/z 392 [M+H]+. HRMS (ESI) C22H22FN5O [M + H]+에 대한 이론치 392.1881 실측치 392.1878
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = N-(1-메틸피페리딘-4-일), R4 = R5 = H] 화합물 30
Figure pct00214
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.45 - 1.59 (m, 2 H) 1.72 (d, J=10.37 Hz, 2 H) 1.90 (t, J=11.21 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.35 - 2.39 (m, 3 H) 2.74 (d, J=11.13 Hz, 2 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=3.51, 1.98 Hz, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 3 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H) 7.70 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.53 - 12.01 (m, 2 H). LCMS: m/z 432 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H26FN5O [M + H]+에 대한 이론치 432.2194 실측치 432.2186
2-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 디벤조[b,d]티오펜-4-일, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 31
Figure pct00215
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.81 (br. s., 1 H) 7.07 (dd, J=3.51, 1.83 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 3 H) 7.56 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 1 H) 8.19 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.36 - 8.46 (m, 2 H) 11.71 (br. s., 1 H) 12.13 (d, J=1.83 Hz, 1 H). LCMS: m/z 409 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H16N4OS [M + H]+에 대한 이론치 409.1118 실측치 409.1119
2-(4-메틸나프탈렌-1-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 4-메틸나프탈렌-1-일, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 32
Figure pct00216
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.73 (s, 3 H) 6.68 (br. s., 1 H) 7.05 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.40 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 3 H) 7.51 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.68 (br. s., 1 H) 11.98 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 367 [M+H]+. HRMS (ESI) C23H18N4O [M + H]+에 대한 이론치 367.1554 실측치 367.1545
2-(3-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 3-플루오로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 33
Figure pct00217
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.92 (br. s., 1 H) 7.00 (dd, J=3.51, 1.83 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.34 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 8.21 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 11.70 (br. s., 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 321 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H13FN4O [M + H]+에 대한 이론치 321.1146 실측치 321.1143
5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 4-(트리플루오로메톡시)페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 34
Figure pct00218
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.89 (br. s., 1 H) 7.01 (dd, J=3.51, 1.83 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.64 (br. s., 1 H) 7.77 - 7.85 (m, 1 H) 8.20 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.69 (br. s., 1 H) 11.83 (d, J=1.98 Hz, 1 H). LCMS: m/z 387 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H13F3N4O2 [M + H]+에 대한 이론치 387.1064 실측치 387.106
2-(1-벤조티오펜-3-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 1-벤조티오펜-3-일, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 35
Figure pct00219
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.79 - 6.82 (m, 1 H) 7.03 - 7.05 (m, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.43 - 7.45 (m, 1 H) 7.47 - 7.49 (m, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.61 (m, 1 H) 7.90 - 7.92 (m, 1 H) 8.03 - 8.06 (m, 1 H) 8.16 - 8.20 (m, 1 H) 11.66 - 11.71 (m, 1 H) 11.97 - 12.02 (m, 1 H). LCMS: m/z 359 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H14N4OS [M + H]+에 대한 이론치 359.0961 실측치 359.0962
2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 36
Figure pct00220
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.28 (s, 4 H) 6.81 (br. s., 1 H) 6.88 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=3.51, 1.83 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.39, 2.14 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.51 - 7.52 (m, 1 H) 8.18 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.58 - 11.67 (m, 2 H). LCMS: m/z 361 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H16N4O3 [M + H]+에 대한 이론치 361.1295 실측치 361.1295
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 4-플루오로-2-메틸페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 37
Figure pct00221
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.20 (s, 3 H) 6.73 (br. s., 1 H) 7.01 (dd, J=3.51, 1.98 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=10.22, 2.75 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.46, 6.18 Hz, 1 H) 7.36 - 7.40 (m, 1 H) 7.43 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.52 - 7.54 (m, 1 H) 8.15 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 11.66 (br. s., 1 H) 11.81 (d, J=1.98 Hz, 1 H). LCMS: m/z 335 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H15FN4O [M + H]+에 대한 이론치 335.1303 실측치 335.13
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-요오도-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(I)[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = R4 = H, R5 = 요오도] 화합물 38
Figure pct00222
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.35 (s, 3 H) 6.54 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=11.44 Hz, 1 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.26 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 1 H) 8.29 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.78 (br. s., 1 H) 11.99 (s, 1 H). LCMS: m/z 461 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H14FIN4O [M + H]+에 대한 이론치 461.0269 실측치 461.0263
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-브로모-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = R4 = H, R5 = 브로모] 화합물 39
Figure pct00223
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.36 (s, 3 H) 6.58 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=11.44 Hz, 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.25 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.44 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 8.28 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.79 (br. s., 1 H) 12.00 (s, 1 H). LCMS: m/z 413 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H14FBrN4O [M + H]+에 대한 이론치 413.0408 실측치 413.0407
4-에틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 4-플루오로-2-메틸페닐, R3 = R4 = R5 = 에틸] 화합물 40
Figure pct00224
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.05 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.71 (q, J=7.37 Hz, 2 H) 6.51 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.95 (s, 2 H) 7.02 - 7.11 (m, 3 H) 7.44 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.28 (s, 1 H) 11.70 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 363 [M+H]+. HRMS (ESI) C21H19FN4O [M + H]+에 대한 이론치 363.1616 실측치 363.1601
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-(프로판-2-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 4-플루오로-2-메틸페닐, R3 = R4 = H, R5 = 프로판-2-일] 화합물 41
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.31 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 2.34 (s, 3 H) 3.10 (spt, J=7.00 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=3.36, 1.98 Hz, 1 H) 6.89 - 7.14 (m, 5 H) 7.39 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=2.90 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.18 (s, 1 H) 11.71 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 377 [M+H]+. HRMS (ESI) C22H21FN4O [M + H]+에 대한 이론치 377.1772 실측치 377.1767
실시예 B
단계 8
2-(2,4-디클로로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XIII)
무수 THF(20ml) 중 2-(2,4-디클로로페닐)-1H-피롤-3-카보니트릴(1eq., 1.0g, 4.22mmol) 용액에 T = 0℃에서 미네랄 오일 중 NaH 60%(1,7eq., 287mg, 7.17mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 0℃에서 20분 동안 교반하고 SEMCl(1,8eq., 1.35ml, 7.59mmol)을 첨가하였다. T = 0℃에서 10분 후, 반응물을 실온에서 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하고 DCM으로 생성물을 추출하였다. 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(Hex/AcOEt 9/1)로 정제하여 표제 화합물(연황색 오일, 1.45g, Y = 94%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.13 - -0.06 (m, 9 H) 0.65 - 0.75 (m, 2 H) 3.19 - 3.31 (m, 2 H) 5.01 - 5.07 (m, 1 H) 5.19 - 5.22 (m, 1 H) 6.64 - 6.69 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 - 7.62 (m, 1 H) 7.87 - 7.90 (m, 1 H). LCMS: m/z 367 [M+H]+. HRMS (ESI) C17H21Cl2N2OSi [M + H]+에 대한 이론치 367.0795 실측치 367.08
유사한 방식으로 조작하고 2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피롤-3-카보니트릴을 출발 물질로 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XIII)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.15 - -0.07 (m, 9 H) 0.66 - 0.72 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 3.18 - 3.32 (m, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 6.65 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 2 H) 7.40 (t, J=7.78 Hz, 1 H). LCMS: m/z 331 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H24FN2OSi [M + H]+에 대한 이론치 331.1637 실측치 331.1628
2-(2,4-디클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-카보니트릴(XIII)
Figure pct00228
무수 DMF(10ml) 중 2-(2,4-디클로로페닐)-1H-피롤-3-카보니트릴(1eq., 1.0g, 4.22mmol) 용액에 T = 0℃에서 미네랄 오일 중 NaH 60%(1.3eq., 219mg, 5.49mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 0℃에서 20분 동안 교반하고 벤젠설포닐 클로라이드(1.2eq., 0.64ml, 5.06mmol)를 첨가하였다. 반응물을 T = 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. T = 0℃에서 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(Hex/AcOEt 9/1 - Hex/AcOEt 8/2)로 정제하여 표제 화합물(백색 고체, 1.32g, Y = 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.96 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 4 H) 7.78 (d, J=2.13 Hz, 1 H) 7.81 (tt, J=5.85, 2.76 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=3.51 Hz, 1 H). LCMS: m/z 378 [M+H]+. HRMS (ESI) C17H11Cl2N2O2S [M + H]+에 대한 이론치 378.9732 실측치 378.9744
단계 9
5-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XIV)
Figure pct00229
MeOH(20ml) 및 THF(10ml) 중 2-(2,4-디클로로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(1eq., 1.44g, 3.93mmol)의 용액에 T = 0℃에서 0.5eq.의 N-브로모석신이미드(349.5mg, 1.96mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 0℃에서 30분 동안 교반한 후 0.5eq.의 N-브로모석신이미드(349.5mg, 1.96mmol)를 첨가하였다. 반응물을 T = 0℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(Hex/AcOEt 95/5)로 정제하여 표제 화합물(투명 - 담황색 오일, 1.44g, Y = 82%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.15 - -0.06 (m, 9 H) 0.69 (t, J=8.16 Hz, 2 H) 3.17 - 3.32 (m, 2 H) 5.06 (d, J=11.44 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=11.44 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.92 (d, J=1.98 Hz, 1 H). LCMS: m/z 444 [M+H]+. HRMS (ESI) C17H20BrCl2N2OSi [M + H]+에 대한 이론치 444.99 실측치 444.9915
유사한 방식으로 조작하고 2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴을 출발 물질로 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
5-브로모-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XIV)
Figure pct00230
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.13 - -0.09 (m, 9 H) 0.63 - 0.71 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 3.17 - 3.27 (m, 2 H) 5.18 (br. s., 2 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H). LCMS: m/z 409 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H23BrFN2OSi [M + H]+에 대한 이론치 409.0742 실측치 409.0743
5-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-카보니트릴(XIV)
Figure pct00231
LCMS: m/z 454 [M+H]+. HRMS (ESI) C17H10BrCl2N2O2S [M + H]+에 대한 이론치 454.9018 실측치 454.9125
단계 10
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XV)
Figure pct00232
아르곤 분위기 하의 반응기에, 5-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(1eq., 100mg, 0.22mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.5eq., 99mg, 0.34mmol), Na2CO3(3eq., 71mg, 0.67mmol), 탈기된 1,4-디옥산(4ml) 및 탈기된 증류수(1ml)를 첨가하였다. 3회의 진공/아르곤 사이클 후, 촉매인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1:1)(0,1eq., 18mg, 0.022mmol)을 첨가하였다. 3회의 진공/아르곤 사이클 후, 반응 혼합물을 T = 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 추출하였다(3회). 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 98/2)로 정제하여 표제 화합물(황색 고체, 43mg, Y = 45%)을 수득하였다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.12 (s, 9 H) 0.65 (t, J=8.30 Hz, 2 H) 1.28 - 1.28 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 4.99 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.63 - 7.67 (m, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.91 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H). LCMS: m/z 433 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H23Cl2N4OSi [M + H]+에 대한 이론치 433.1013 실측치 433.1014
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 대체된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XV)
Figure pct00233
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.13 (s, 9 H) 0.61 (t, J=8.31 Hz, 2 H) 2.15 - 2.29 (m, 3 H) 3.07 (q, J=7.83 Hz, 2 H) 4.91 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 6.61 - 6.72 (m, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 3 H) 7.84 - 7.96 (m, 2 H) 12.72 - 12.97 (m, 1 H). LCMS: m/z 447 [M+H]+. HRMS (ESI) C21H25Cl2N4OSi [M + H]+에 대한 이론치 447.1169 실측치 447.1173
5-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XV)
Figure pct00234
LCMS: m/z 465 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H23Cl2N4OSSi [M + H]+에 대한 이론치 465.0733 실측치 465.0764
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XV)
Figure pct00235
LCMS: m/z 483 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H25Cl2N4OSi [M + H]+에 대한 이론치 483.1169 실측치 483.1185
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XV)
Figure pct00236
LCMS: m/z 484 [M+H]+. HRMS (ESI) C23H24Cl2N5OSi [M + H]+에 대한 이론치 484.1122 실측치 484.1157
2-(2,4-디클로로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XV)
Figure pct00237
LCMS: m/z 501 [M+H]+. HRMS (ESI) C21H22Cl2F3N4OSi [M + H]+에 대한 이론치 501.0887 실측치 501.0894
유사한 방식으로 조작하고, 5-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-카보니트릴을 출발 물질로 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-카보니트릴(XV)
Figure pct00238
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.60 (d, J=0.91 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.41 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.31, 2.06 Hz, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=8.46, 0.99 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.80 (t, J=7.50 Hz, 0 H) 8.40 (d, J=0.92 Hz, 1 H). LCMS: m/z 470 [M+H]+. HRMS (ESI) C21H14Cl2N5O2S [M + H]+에 대한 이론치 470.0240 실측치 470.0256
유사한 방식으로 조작하고, 5-브로모-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴을 출발 물질로 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XV)
Figure pct00239
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.15 - -0.12 (m, 9 H) 0.59 - 0.69 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 3.09 - 3.19 (m, 2 H) 5.14 (br. s., 2 H) 6.76 (s, 1 H) 7.22 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 13.14 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 397 [M+H]+. HRMS (ESI) C21H26FN4OSi [M + H]+에 대한 이론치 397.1855 실측치 397.1857
5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XV)
Figure pct00240
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.16 (s, 9 H) 0.46 - 0.58 (m, 2 H) 2.02 (s, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.86 - 3.00 (m, 2 H) 4.93 (s, 2 H) 6.56 (s, 1 H) 7.20 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 12.50 (s, 1 H). LCMS: m/z 425 [M+H]+. HRMS (ESI) C23H30FN4OSi [M + H]+에 대한 이론치 425.2168 실측치 425.2172
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XV)
Figure pct00241
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.13 (s, 9 H) 0.65 (dd, J=9.00, 7.63 Hz, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 3.08 - 3.19 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 5.14 (br. s., 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.22 (dsxt, J=7.78, 0.80, 0.80, 0.80, 0.80, 0.80 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H). LCMS: m/z 411 [M+H]+. HRMS (ESI) C22H28FN4OSi [M + H]+에 대한 이론치 411.2011 실측치 411.2011
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XV)
Figure pct00242
LCMS: m/z 411 [M+H]+. HRMS (ESI) C22H28FN4OSi [M + H]+에 대한 이론치 411.2011 실측치 411.2035
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XV)
Figure pct00243
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.27 - -0.19 (m, 9 H) 0.40 - 0.55 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 5.23 (br. s., 2 H) 6.53 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 2 H) 7.32 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 8.30 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.90 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 447 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H28FN4OSi [M + H]+에 대한 이론치 447.2011 실측치 447.2020
단계 11
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XVI)
Figure pct00244
톨루엔(7ml) 중 2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(1eq., 220mg, 0.51mmol)의 용액에 아세탈독심(20eq., 0.62ml, 10.16mmol) 및 InCl3(0.1eq., 11mg, 0.051mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 추출하였다(3회). 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 95/5)로 정제하여 표제 화합물(백색 고체, 106g, Y = 47%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.14 - -0.10 (m, 8 H) 0.59 - 0.69 (m, 2 H) 3.05 - 3.17 (m, 2 H) 4.81 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 6.71 - 6.76 (m, 2 H) 7.18 (br. s., 1 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 2 H) 7.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 13.05 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 451 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H25Cl2N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 451.1119 실측치 451.1119
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 대체된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XVI)
Figure pct00245
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.22 - -0.04 (m, 9 H) 0.61 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 2.26 (br. s., 3 H) 2.89 - 3.13 (m, 2 H) 4.73 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 6.48 - 6.69 (m, 1 H) 6.73 (br. s., 1 H) 7.22 (br. s., 1 H) 7.40 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.20, 2.10 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 12.46 - 13.03 (m, 1 H). LCMS: m/z 465 [M+H]+. HRMS (ESI) C21H27Cl2N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 465.1275 실측치 465.1289
5-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카보니트릴(XVI)
Figure pct00246
LCMS: m/z 483 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H24Cl2N4O2SSi [M + H]+에 대한 이론치 483.0839 실측치 483.0852
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XVI)
Figure pct00247
LCMS: m/z 501 [M+H]+. HRMS (ESI) C24H27Cl2N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 501.1275 실측치 501.1268
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XVI)
Figure pct00248
LCMS: m/z 502 [M+H]+. HRMS (ESI) C23H26Cl2N5O2Si [M + H]+에 대한 이론치 502.1227 실측치 502.1236
2-(2,4-디클로로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XVI)
Figure pct00249
LCMS: m/z 519 [M+H]+. HRMS (ESI) C21H24Cl2F3N4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 519.0992 실측치 519.0996
5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-카복스아미드(XVI)
Figure pct00250
LCMS: m/z 488 [M+H]+. HRMS (ESI) C21H16Cl2N5O3S [M + H]+에 대한 이론치 488.0345 실측치 488.0352
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XVI)
Figure pct00251
LCMS: m/z 415 [M+H]+. HRMS (ESI) C21H28FN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 415.1960 실측치 415.1975
5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XVI)
Figure pct00252
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.15 (s, 9 H) 0.42 - 0.60 (m, 2 H) 2.05 (br. s., 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.89 (q, J=8.80 Hz, 2 H) 4.56 - 4.95 (m, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 6.69 (br. s., 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 2 H) 7.26 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 12.38 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 443 [M+H]+. HRMS (ESI) C23H32FN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 443.2273 실측치 443.2272
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XVI)
Figure pct00253
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.12 (s, 9 H) 0.64 (t, J=8.31 Hz, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.97 - 3.09 (m, 1 H) 3.12 (t, J=8.24 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.80 - 4.98 (m, 1 H) 4.98 - 5.18 (m, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.70 (br. s., 1 H) 7.04 (br. s., 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 7.23 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H). LCMS: m/z 429 [M+H]+. HRMS (ESI) C22H30FN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 429.2117 실측치 429.2116
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XVI)
Figure pct00254
LCMS: m/z 429 [M+H]+. HRMS (ESI) C22H30FN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 429.2117 실측치 429.2116
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(XVI)
Figure pct00255
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.21 - -0.17 (m, 9 H) 0.55 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.87 - 3.10 (m, 2 H) 4.95 - 5.22 (m, 2 H) 6.66 (br. s., 0 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.09 (d, J=9.15 Hz, 2 H) 7.24 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 8.26 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.80 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 465 [M+H]+. HRMS (ESI) C25H30FN4O2Si [M + H]+에 대한 이론치 465.2117 실측치 465.2132
단계 12
5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 6-아미노피리미딘-4-일, R2 = 2,4-디클로로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 42
Figure pct00256
THF(2.3ml) 및 H2O(1.8ml) 중 5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-카복스아미드(1eq., 100mg, 0.20mmol)의 용액에 LiOH(4eq., 0.8mmol, 33.5mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 감압 하에 용매를 부분적으로 제거하고 HCl 2N을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 표제 화합물(백색 고체, 67mg, Y = 95%)을 여과하여 수집하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.65 (s, 1 H) 6.76 (br. s., 1 H) 6.91 (br. s., 2 H) 7.29 (s, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.65 (d, J=1.68 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 12.09 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 348 [M+H]+. HRMS (ESI) C15H12Cl2N5O [M + H]+에 대한 이론치 348.0414 실측치 348.0424
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피라졸-4-일, R2 = 2,4-디클로로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 43
Figure pct00257
DCM(4.9ml) 중 2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카복스아미드(1eq., 100mg, 0.22mmol)의 용액에 TFA(75eq., 16.5mmol, 1.26ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 물질을 톨루엔으로 3회 처리하였다. 동일한 반응기에서 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(하이드록시메틸)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드를 EtOH 95%(8.5ml)에 용해시키고 수산화암모늄 용액 30-32%(1.2ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 (CF3COO-NH4 +를 제거하기 위해) 고체를 증류수로 5회 세척하고 DCM/Et2O 1/1로 3회 세척하여 표제 화합물(담황색 고체, 31mg, Y = 44%)을 달성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.65 (br. s., 1 H) 6.67 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.66 (dd, J=1.4, 0.8 Hz, 1 H) 7.73 (br. s., 1 H) 7.93 (br. s., 1 H) 11.46 (s, 1 H) 12.84 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 321 [M+H]+. HRMS (ESI) C14H11Cl2N4O [M + H]+에 대한 이론치 321.0305 실측치 321.0305
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 대체된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 3-메틸-1H-피라졸-4-일, R2 = 2,4-디클로로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 44
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.61 (br. s., 1 H) 6.64 (br. s., 2 H) 7.20 (br. s., 1 H) 7.44 (d, J=1.2 Hz, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 11.15 - 11.47 (m, 1 H) 12.30 - 12.76 (m, 1 H). LCMS: m/z 335 [M+H]+. HRMS (ESI) C15H13Cl2N4O [M + H]+에 대한 이론치 335.0461 실측치 335.0464
5-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 2-아미노-1,3-티아졸-4-일, R2 = 2,4-디클로로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 45
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.70 (br. s., 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.83 (d, J=2.59 Hz, 1 H) 7.19 (br. s., 1 H) 7.42 - 7.45 (m, 1 H) 7.45 - 7.47 (m, 1 H) 7.67 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 11.70 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 353 [M+H]+. HRMS (ESI) C14H11Cl2N4OS [M + H]+에 대한 이론치 353.0025 실측치 353.0023
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2,4-디클로로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 46
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.78 (br. s., 1 H) 7.02 (dd, J=3.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 9.50 - 9.51 (m, 1 H) 11.69 (br. s., 1 H) 11.98 (d, J=1.7 Hz, 1 H). LCMS: m/z 371 [M+H]+. HRMS (ESI) C18H12Cl2N4O [M + H]+에 대한 이론치 371.0461 실측치 371.0462
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, R2 = 2,4-디클로로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 47
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.88 (br. s., 1 H) 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.59 (br. s., 1 H) 7.67 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 12.23 (br. s., 1 H) 13.68 (s, 1 H). LCMS: m/z 372 [M+H]+. HRMS (ESI) C17H12Cl2N5O [M + H]+에 대한 이론치 372.0414 실측치 372.0417
2-(2,4-디클로로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, R2 = 2,4-디클로로페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 48
Figure pct00262
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.68 (d, J=1.7 Hz, 2 H) 7.22 (br. s., 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.67 (dd, J=1.7, 0.6 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 11.53 (br. s., 1 H) 13.61 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 389 [M+H]+. HRMS (ESI) C15H10Cl2F3N4O [M + H]+에 대한 이론치 389.0178 실측치 389.0184
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피라졸-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 49
Figure pct00263
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.39 (s, 3 H) 6.65 (br. s, 1 H) 6.66 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.04 (br. s., 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H) 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 11.38 (br. s., 1 H) 12.86 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 285 [M+H]+. HRMS (ESI) C15H14FN4O [M + H]+에 대한 이론치 285.1146 실측치 285.1147
5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 50
Figure pct00264
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.20 (br. s., 3 H) 2.25 (br. s., 3 H) 2.34 (s, 3 H) 6.43 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 10.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.24 (s, 1 H). LCMS: m/z 313 [M+H]+. HRMS (ESI) C17H18FN4O [M + H]+에 대한 이론치 313.1459 실측치 313.1456
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1-메틸-1H-피라졸-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 51
Figure pct00265
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.35 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.60 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.63 (br. s., 1 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.03 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=0.6 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 11.37 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 299 [M+H]+. HRMS (ESI) C16H16FN4O [M + H]+에 대한 이론치 299.1303 실측치 299.1299
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 3-메틸-1H-피라졸-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 52
Figure pct00266
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.35 (s, 6 H) 6.51 - 6.68 (m, 2 H) 7.00 - 7.07 (m, 2 H) 7.10 (br. s., 1 H) 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.75 (br. s., 1 H) 11.23 (br. s., 1 H) 12.18 - 12.82 (m, 1 H). LCMS: m/z 299 [M+H]+. HRMS (ESI) C16H16FN4O [M + H]+에 대한 이론치 299.1303 실측치 299.1299
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2-플루오로-4-메틸페닐, R3 = R4 = R5 = H] 화합물 53
Figure pct00267
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.38 (s, 3 H) 6.81 (br. s., 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 3 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 3 H) 7.63 (t, J=2.90 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 11.89 - 12.15 (m, 2 H). LCMS: m/z 335 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H16FN4O [M + H]+에 대한 이론치 335.1303 실측치 335.1302
실시예 C
단계 13
1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-피롤-3-카보니트릴(XVIII)
Figure pct00268
무수 THF(6ml) 중 2-(2,4-디클로로페닐)-1H-피롤-3-카보니트릴(1eq., 300mg, 1.27mmol) 용액에 T = 0℃ 미네랄 오일 중 NaH 60%(1,8eq., 92mg, 2.29mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 0℃에서 20분 동안 교반하고 (2-브로모-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란(XVII)(1,8eq., 0.49ml, 2.29mmol)을 첨가하였다. T = 0℃에서 10분 후, 반응물을 실온에서 가온하고 6시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(Hex/AcOEt 9/1)로 정제하여 표제 화합물(연황색 오일, 336mg, Y = 67%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.14 - -0.08 (m, 6 H) 0.73 - 0.80 (m, 9 H) 3.54 - 3.78 (m, 3 H) 3.89 - 3.97 (m, 1 H) 6.63 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.14 Hz, 1 H). LCMS: m/z 395 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H25Cl2N2OSi [M + H]+에 대한 이론치 395.1108 실측치 395.1110
유사한 방식으로 조작하고, 중간체(XVII)로서 적합한 치환 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
2-(2,4-디클로로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피롤-3-카보니트릴(XVIII)
Figure pct00269
LCMS: m/z 333 [M+H]+. HRMS (ESI) C14H9Cl2F3N2 [M + H]+에 대한 이론치 333.0168 실측치 333.0172
2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤-3-카보니트릴(XVIII)
Figure pct00270
LCMS: m/z 251 [M+H]+. HRMS (ESI) C12H8Cl2N2 [M + H]+에 대한 이론치 251.0137 실측치 251.0139
2-(2,4-디클로로페닐)-1-에틸-1H-피롤-3-카보니트릴(XVIII)
Figure pct00271
LCMS: m/z 265 [M+H]+. HRMS (ESI) C13H10Cl2N2 [M + H]+에 대한 이론치 265.0294 실측치 265.0297
단계 14
5-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤-3-카보니트릴(XIX)
Figure pct00272
MeOH(4ml) 및 THF(2ml) 중 1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-피롤-3-카보니트릴(1eq., 330mg, 0.84mmol)의 용액에 T = 0℃에서 0.5eq.의 N-브로모석신이미드(74.5mg, 0.42mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 0℃에서 30분 동안 교반한 후 0.5eq.의 N-브로모석신이미드(74.5mg, 0.42mmol)를 첨가하였다. 반응물을 T = 0℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(Hex/AcOEt 95/5)로 정제하여 표제 화합물(투명 - 담황색 오일, 360mg, Y = 48%)을 수득하였다.
LCMS: m/z 358 [M+H]+. HRMS (ESI) C13H10BrCl2N2O [M + H]+에 대한 이론치 358.9348 실측치 358.9352
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 대체된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
5-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피롤-3-카보니트릴(XIX)
Figure pct00273
LCMS: m/z 410 [M+H]+. HRMS (ESI) C14H9BrCl2F3N2 [M + H]+에 대한 이론치 410.9273 실측치 410.9274
5-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤-3-카보니트릴(XIX)
Figure pct00274
LCMS: m/z 328 [M+H]+. HRMS (ESI) C12H7BrCl2N2 [M + H]+에 대한 이론치 328.9242 실측치 328.9240
5-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-1-에틸-1H-피롤-3-카보니트릴(XIX)
Figure pct00275
LCMS: m/z 342 [M+H]+. HRMS (ESI) C13H9BrCl2N2 [M + H]+에 대한 이론치 342.9399 실측치 342.9398
단계 15
2-(2,4-디클로로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카보니트릴(XX)
Figure pct00276
아르곤 분위기 하의 반응기에, 5-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤-3-카보니트릴(1eq., 140mg, 0.39mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.5eq., 142mg, 0.58mmol), Na2CO3(3eq., 124mg, 1.17mmol), 탈기된 1,4-디옥산(4ml) 및 탈기된 증류수(1ml)를 첨가하였다. 3회의 진공/아르곤 사이클 후, 촉매인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1:1)(0,1eq., 32mg, 0.039mmol)을 첨가하였다. 3회의 진공/아르곤 사이클 후, 반응 혼합물을 T = 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 추출하였다(3회). 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(AcOEt)로 정제하여 표제 화합물(황색 고체, 110mg, Y = 71%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.01 (quind, J=11.74, 11.74, 11.74, 11.74, 6.10 Hz, 2 H) 3.77 (dt, J=14.03, 6.86 Hz, 1 H) 3.99 - 4.07 (m, 1 H) 4.63 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 6.42 - 6.44 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.18 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.59 - 7.61 (m, 1 H) 7.67 - 7.69 (m, 1 H) 7.74 - 7.72 (m, 1 H) 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 11.91 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 397 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H15Cl2N4O [M + H]+에 대한 이론치 397.0618 실측치 397.0623
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 대체된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피롤-3-카보니트릴(XX)
Figure pct00277
LCMS: m/z 449 [M+H]+. HRMS (ESI) C21H14Cl2F3N4 [M + H]+에 대한 이론치 449.0542 실측치 449.0541
2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카보니트릴(XX)
Figure pct00278
LCMS: m/z 367 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H12Cl2N4 [M + H]+에 대한 이론치 367.0512 실측치 367.0513
2-(2,4-디클로로페닐)-1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카보니트릴(XX)
Figure pct00279
LCMS: m/z 381 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H14Cl2N4 [M + H]+에 대한 이론치 381.0668 실측치 381.0670
단계 15
2-(2,4-디클로로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2,4-디클로로페닐, R3 = R5 = H, R4 = 2-하이드록시에틸] 화합물 54
Figure pct00280
톨루엔(3.6ml) 중 2 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카보니트릴(1eq., 100mg, 0.25mmol)의 용액에 아세탈독심(20eq., 0.307ml, 5.05mmol) 및 InCl3(0.1eq., 5.6mg, 0.025mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 T = 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 증류수를 첨가하고 생성물을 AcOEt로 추출하였다(3회). 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/EtOH 95/5)로 정제하여 표제 화합물(백색 고체, 21mg, Y = 20%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.94 - 3.07 (m, 2 H) 3.68 (dt, J=14.2, 7.1 Hz, 1 H) 3.88 - 3.97 (m, 1 H) 6.53 (dd, J=3.4, 1.8 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.18 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.33 (br. s., 1 H) 7.50 - 7.52 (m, 1 H) 7.53 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 - 7.60 (m, 1 H) 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 11.91 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 415 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H17Cl2N4O2 [M + H]+에 대한 이론치 415.0723 실측치 415.0722
유사한 방식으로 조작하고 적합하게 대체된 출발 물질을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다.
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2,4-디클로로페닐, R3 = R5 = H, R4 = 3,3,3-트리플루오로프로필] 화합물 55
Figure pct00281
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.99 - 2.17 (m, 2 H) 3.88 - 3.97 (m, 1 H) 4.11 - 4.20 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.14 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.39 (br. s., 1 H) 7.53 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 2 H) 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 11.86 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 467 [M+H]+. HRMS (ESI) C21H16Cl2F3N4O [M + H]+에 대한 이론치 467.0648 실측치 467.0656
2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2,4-디클로로페닐, R3 = R5 = H, R4 = 메틸] 화합물 56
Figure pct00282
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.30 (s, 1 H) 6.60 (dd, J=3.43, 1.91 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.11 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.38 (br. s., 1 H) 7.50 - 7.52 (m, 2 H) 7.56 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.27 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 385 [M+H]+. HRMS (ESI) C19H14Cl2N4O [M + H]+에 대한 이론치 385.0618 실측치 385.0616
2-(2,4-디클로로페닐)-1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드[R1 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, R2 = 2,4-디클로로페닐, R3 = R5 = H, R4 = 에틸] 화합물 57
Figure pct00283
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 0.73 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 3.61 - 3.90 (m, 2 H) 6.51 (dd, J=3.36, 1.83 Hz, 1 H) 6.72 (br. s., 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.10 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.32 (br. s., 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 3 H) 7.75 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 11.83 (br. s., 1 H). LCMS: m/z 399 [M+H]+. HRMS (ESI) C20H16Cl2N4O [M + H]+에 대한 이론치 399.0774 실측치 399.0767.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00284

    상기 화학식 I에서,
    R1은
    Figure pct00285

    으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 그룹이고,
    여기서, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로, 수소, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C2-C6) 알케닐이고;
    R2는 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C6) 알킬 아미노, 아미노카보닐, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 폴리불화 (C1-C6) 알킬 및 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 폴리불화 (C1-C6) 알콕시로부터 선택되는 1 내지 최대 3개의 치환체를 갖는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 환이고,
    단, 2,5-이치환된 페닐 그룹은 제외되며;
    R3은 수소, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C4) 알킬, 임의로 치환되는 (C3-C6) 사이클로알킬 그룹 또는 임의로 치환되는 (C5-C6) 헤테로사이클릴 그룹이고;
    R4는 수소, 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C2-C6) 알케닐이고;
    R5는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬이고;
    R2는 2,4-이치환된 페닐, 4,6-이치환된 피리딘-3-일, 2,6-이치환된 피리딘-3-일 또는 3,5-이치환된 피리딘-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R2는 2,4-이치환된 페닐이고;
    R3은 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C4) 알킬 쇄이고;
    R5는 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R4는 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 1);
    2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 2);
    2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 3);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 4);
    2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 5);
    2-(2,3-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 6);
    2-(2,3-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 7);
    2-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 8);
    2-(2-클로로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 9);
    2-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 10);
    2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 11);
    2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 12);
    2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 13);
    2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 14);
    2-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 15);
    2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 16);
    2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 17);
    2-(3,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 18);
    2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 19);
    2-(3-에톡시-2-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 20);
    2-(4-메틸-3-니트로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 21);
    2-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 22);
    2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 23);
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 24);
    2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 25);
    N-[(1S,2R)-2-아미노사이클로헥실]-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 26);
    2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(푸란-2-일메틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 27);
    N-(플루오로에틸)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 28);
    2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[2-(메틸아미노)에틸]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 29);
    화합물2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 30);
    2-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 31);
    2-(4-메틸나프탈렌-1-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 32);
    2-(3-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 33);
    5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 34);
    2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 36);
    2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 37);
    2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-요오도-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 38);
    4-브로모-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 39);
    4-에틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 40);
    2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-(프로판-2-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 41);
    5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 42);
    2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 43);
    2-(2,4-디클로로페닐)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 44);
    5-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 45);
    2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 46);
    2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 47);
    2-(2,4-디클로로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 48);
    2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 49);
    5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 50);
    2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 51);
    2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 52);
    2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 53);
    2-(2,4-디클로로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 54);
    2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 55);
    2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 56) 및
    2-(2,4-디클로로페닐)-1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카복스아미드(화합물 57).
  6. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법으로서,
    제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 단계 1) 내지 단계 7)의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되고, 이러한 제조방법은,
    단계 1) 화학식 II의 화합물과 적합한 화학식 III의 유기보론산 유도체의 금속-촉매된 커플링 반응 단계:
    [화학식 II]
    Figure pct00286

    상기 화학식 II에서,
    R5는 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬이고,
    X는 할로겐이다;
    [화학식 III]
    Figure pct00287

    상기 화학식 III에서,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같다;
    단계 2) 이렇게 얻어진 화학식 IV의 화합물을 할로겐화하여 화학식 V의 화합물을 얻는 단계:
    [화학식 IV]
    Figure pct00288

    상기 화학식 IV에서,
    R1 및 R5는 단계 1에 정의된 바와 같다;
    [화학식 V]
    Figure pct00289

    상기 화학식 V에서,
    R1 및 R5는 단계 1에 정의된 바와 같고,
    X는 할로겐이다;
    단계 3) 화학식 V의 화합물과 적합한 화학식 VI의 유기보론산 유도체를 금속-촉매된 커플링 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 얻는 단계로서, 단계 3에서 얻어지는 R5가 수소인 화학식 VII의 화합물은, 하기 전환식 1)에 따라, 상기 단계 2에 이미 기재된 조건에 따라, R5가 할로겐(X)인 화학식 VII의 다른 화합물로 전환될 수 있는, 상기 단계 3):
    [화학식 VI]
    Figure pct00290

    상기 화학식 VI에서,
    R2는 제1항에 정의된 바와 같다;
    [화학식 VII]
    Figure pct00291

    상기 화학식 VII에서,
    R1 및 R5는 단계 1에 정의된 바와 같고,
    R2는 단계 3에 정의된 바와 같다.
    전환식 1)
    ;
    단계 4) 적합한 보호 그룹과의 반응에 의해, 단계 3 또는 전환식 1)에서 얻은 화학식 VII의 화합물을 보호하여 화학식 VIII의 카복실산 에스테르를 얻을 수 있는 보호 단계로서,
    상기 화학식 VII에서, R1 및 R2는 각각 단계 1 및 단계 3에 정의된 바와 같고, R5는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬인, 상기 보호 단계:
    [화학식 VIII]

    상기 화학식 VIII에서,
    R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
    PG는 보호 그룹, 예를 들면, 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), tert-부틸옥시카보닐(BOC) 또는 벤젠설포닐이다;
    단계 5) 염기성 조건 하에 화학식 VIII의 카복실산 에스테르를 가수분해하여 화학식 IX의 카복실산을 얻는 단계:
    [화학식 IX]

    상기 화학식 IX에서,
    R1, R2, R5 및 PG는 단계 4에 정의된 바와 같다;
    단계 6) 화학식 X의 아민 유도체와의 반응에 의한 화학식 IX의 중간체의 아미드화 단계:
    [화학식 X]

    상기 화학식 X에서,
    R3은 제1항에 정의된 바와 같다;
    단계 7) 생성된 화학식 XI의 화합물을 탈보호하여, 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계로서,
    여기서, R5가 할로겐인 화학식 VIII의 중간체 화합물이 하기 전환식 2) 및 전환식 3)을 포함하는 방법에 따라 화학식 XI의 중간체로 전환될 수 있고,
    전환식 2)는 화학식 VIII의 화합물을, 단계 3에 이미 기재한, 팔라듐-촉매 반응에 대해 당업계에 공지된 조건에 따라, R5가 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알케닐 쇄인 화학식 VIII의 화합물로 전환시키고:
    전환식 2)에서 얻어진 화합물 VIII을, 단계 5 및 6에 기재된 조건 하에 반응시켜, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화합물 XIa를 얻고,
    전환식 3)은, 위에서 얻어진 화학식 XIa의 화합물을, 이중 결합의 환원/수소화에 대해 당업계에 공지된 조건에 따라, R1, R2 및 R3이 제1항에 정의된 바와 같고, R5가 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬인 화학식 XI의 화합물로 전환시키는, 상기 단계 7을 포함하고:
    [화학식 XI]
    Figure pct00296

    상기 화학식 XI에서,
    R1, R2, R5 및 PG는 단계 5에 정의된 바와 같고,
    R3은 단계 6에 정의된 바와 같다;
    [화학식 I]
    Figure pct00297

    상기 화학식 I에서,
    R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같고,
    R4는 수소이고;
    전환식 2)

    (여기서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다)
    전환식 3)
    Figure pct00299
    ;
    또는, R1 및 R2가 제1항에 정의된 바와 같고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬인 화학식 I의 화합물이 단계 8) 내지 단계 12)의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되고, 이러한 제조방법은,
    단계 8) 화학식 XII의 화합물의 보호 단계:
    [화학식 XII]
    Figure pct00300

    상기 화학식 XII에서,
    R2는 제1항에 정의된 바와 같고,
    R5는 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬이다;
    단계 9) 이렇게 얻어진 화학식 XIII의 화합물을 할로겐화하는 단계:
    [화학식 XIII]
    Figure pct00301

    상기 화학식 XIII에서,
    R2 및 R5는 단계 8에 정의된 바와 같고,
    PG는 보호 그룹, 예를 들면, SEM, BOC 또는 벤젠설포닐이다;
    단계 10) 생성된 화학식 XIV의 화합물을 적합한 화학식 III의 유기보론산 유도체로 금속-촉매된 커플링 반응시키는 단계:
    [화학식 XIV]
    Figure pct00302

    상기 화학식 XIV에서,
    R2, R5 및 PG는 단계 9에 정의된 바와 같고,
    X는 할로겐이다;
    [화학식 III]
    Figure pct00303

    상기 화학식 III에서,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같다;
    단계 11) 이렇게 얻어진 화학식 XV의 화합물을 가수분해하여 상응하는 화학식 XVI의 아미드 중간체를 얻는 단계:
    [화학식 XV]
    Figure pct00304

    상기 화학식 XV에서,
    R1, R2, R5 및 PG는 단계 10에 상기 정의된 바와 같다;
    [화학식 XVI]
    Figure pct00305

    단계 12) 화학식 XVI의 화합물을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하고:
    [화학식 I]
    Figure pct00306

    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고,
    R3 및 R4는 수소이고,
    R5는 단계 8에 정의된 바와 같다;
    또는, R1, R2 및 R4가 제1항에 정의된 바와 같고, R3이 수소이고. R5가 수소 또는 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4) 알킬 쇄인 화학식 I의 화합물이 단계 13) 내지 단계 16)의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되고, 이러한 제조방법은,
    단계 13) 염기의 존재 하에 또는 금속 촉매의 첨가에 의한, 화학식 XII의 유도체와 화학식 XVII의 할로 유도체를 반응시키는 단계:
    [화학식 XII]
    Figure pct00307

    상기 화학식 XII에서,
    R2는 제1항에 정의된 바와 같고,
    R5는 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C4) 알킬이다;
    [화학식 XVII]
    Figure pct00308

    상기 화학식 XVII에서,
    R4는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C2-C6 알케닐이고,
    X는 할로겐이다;
    단계 14) 이렇게 얻어진 화학식 XVIII의 화합물의 할로겐화 단계:
    [화학식 XVIII]
    Figure pct00309

    상기 화학식 XVIII에서,
    R2, R4 및 R5는 단계 13에 정의된 바와 같다;
    단계 15) 생성된 화학식 XIX의 화합물과 적합한 화학식 III의 유기보론산 유도체의 금속-촉매된 커플링 반응 단계:
    [화학식 XIX]
    Figure pct00310

    상기 화학식 XIX에서,
    X는 할로겐이고,
    R2, R3 및 R4는 단계 13에 정의된 바와 같다;
    [화학식 III]
    Figure pct00311

    상기 화학식 III에서,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같다;
    단계 16) 이렇게 얻어진 화학식 XX의 중간체를 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다:
    [화학식 XX]
    Figure pct00312

    [화학식 I]
    Figure pct00313

    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고,
    R3은 수소이고,
    R4는 단계 13에 정의된 바와 같고,
    R5는 수소 또는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C4) 알킬 쇄이다.
  7. 조절이상 Cdc7 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기 치료 방법은 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물을 조절이상 Cdc7 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 질환이 암 및 세포 증식성 장애로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 암이, 암종, 예를 들면, 방광암종, 유방암종, 신장암종, 간암종, 결장암종, 소세포폐암을 포함하는 폐암종, 식도암종, 담낭암종, 난소암종, 췌장암종, 위암종, 자궁경부암종, 전립선암종, 두경부암종 및 편평세포암종을 포함하는 피부암종; 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종, 혈관면역모구 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 털상 세포 림프종 외투 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함하는 림프 계통(lymphoid lineage)의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 계통(myeloid lineage)의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 신경아교종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 희돌기교종, 신경교종, 신경모세포종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질화낭종, 갑상선암, 예를 들면, 갑상선 유두암종 및 수질 갑상선 암종, 카포시 육종, 연골육종, 담관암종 및 두경부 종양을 포함하는 기타 종양으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 세포 증식성 장애가 양성 전립선 비대증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제 중 적어도 하나를 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 하나 이상의 화학 요법제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. Cdc7 키나제 활성을 억제하기 위한 시험관내 방법으로서, 상기 단백질과 유효량의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 접촉시킴을 포함하는, 방법.
  14. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 화학 요법제를, 항암 요법에서 동시 사용, 개별 사용 또는 순차 사용하기 위한 병용 제제로서 포함하는, 제품 또는 키트.
  15. 의약(medicament)으로서 사용하기 위한, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 조절이상 Cdc7 키나제 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 질환의 치료 방법으로서, 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물을 조절이상 Cdc7 키나제 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서, 조절이상 Cdc7 키나제 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 상기 포유동물이 인간인, 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질환이 암 및 세포 증식성 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 암이 암종, 예를 들면, 방광암종, 유방암종, 신장암종, 간암종, 결장암종, 소세포폐암을 포함하는 폐암종, 식도암종, 담낭암종, 난소암종, 췌장암종, 위암종, 자궁경부암종, 전립선암종, 두경부암종 및 편평세포암종을 포함하는 피부암종; 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종, 혈관면역모구 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 털상 세포 림프종 외투 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함하는 림프 계통의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 신경아교종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 희돌기교종, 신경교종, 신경모세포종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질화낭종, 갑상선암, 예를 들면, 갑상선 유두암종 및 수질 갑상선 암종, 카포시 육종, 연골육종, 담관암종 및 두경부 종양을 포함하는 기타 종양으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 치료 방법.
  20. 제16항에 있어서, 방사선 요법, 표적 요법, 면역 요법 또는 화학 요법 레지멘(regimen)과 병용되는, 치료 방법.
  21. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의, 조절이상 Cdc7 키나제 활성에 의해 유발되고/유발되거나 이와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질환이 암 및 세포 증식성 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 암이 암종, 예를 들면, 방광암종, 유방암종, 신장암종, 간암종, 결장암종, 소세포폐암을 포함하는 폐암종, 식도암종, 담낭암종, 난소암종, 췌장암종, 위암종, 자궁경부암종, 전립선암종, 두경부암종 및 편평세포암종을 포함하는 피부암종; 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종, 혈관면역모구 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 털상 세포 림프종 외투 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함하는 림프 계통(lymphoid lineage)의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 계통(myeloid lineage)의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 신경아교종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 희돌기교종, 신경교종, 신경모세포종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질화낭종, 갑상선암, 예를 들면, 갑상선 유두암종 및 수질 갑상선 암종, 카포시 육종, 연골육종, 담관암종 및 두경부 종양을 포함하는 기타 종양으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  24. 제21항에 있어서, 방사선 요법, 표적 요법, 면역 요법 또는 화학 요법 레지멘과 병용되는, 용도.
KR1020237037977A 2021-04-02 2022-03-22 치환된 피롤 카복스아미드, 이의 제조방법 및 이의 키나제 억제제로서의 용도 KR20230165833A (ko)

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