JP2005538100A - I.A.慢性関節リウマチの治療においてp38キナーゼ阻害剤として使用される縮合ヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
Aは、縮合5員ヘテロアリール環であって、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mCO2R3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2NR3R4、-(CH2)mNHSO2R3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、C1-2アルキルまたは-(CH2)mCO2R3により置換されていてもよい窒素を含む5または6員ヘテロ環、およびC1-2アルキルにより置換されていてもよい5員ヘテロアリール環から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい;
R1は、メチルおよび塩素から選択される;
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択される;
R3は、水素、2個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mフェニル、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mヘテロアリールから選択される、
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環を形成する;
R5は、3個以下のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル、フェニルにより置換されていてもよいC2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、3個以下のR8および/またはR9基により置換されていてもよいヘテロアリール、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよいフェニルから選択される;
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rフェニルから選択される;
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR13、R11および/またはR12により置換されていてもよいフェニル、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される;
R8およびR9はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR13R14、-COR15、CO2R15、およびヘテロアリールから独立して選択される、または、
R8およびR9は、結合して、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロ環、または縮合ヘテロアリール環を形成する;
R10は、水素およびメチルから選択される;
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR16R17、トリフルオロメチル、1個以上のR12基により置換されていてもよいフェニル、1個以上のR12基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される;
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)sNR16R17から選択される;
R13およびR14はそれぞれ、水素およびC1-6アルキルから独立して選択される、または、
R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環を形成し、ここで上記環は2個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよい;
R15はC1-6アルキルである;
R16は、水素、C1-6アルキル、およびC1-6アルキルにより置換されていてもよい-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択される、
R17は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R16およびR17は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環を形成する;
XおよびYはそれぞれ、水素、メチルおよびハロゲンから独立して選択される;
mは、0、1、2および3から選択される;
nは、0、1、2および3から選択される;
qは、0、1および2から選択される;
rは、0および1から選択される;
sは、0、1、2および3から選択される]
の化合物が提供される。
Aは、縮合5員ヘテロアリール環であって、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2NR3R4、-(CH2)mNHSO2R3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、C1-2アルキルにより置換されていてもよい窒素を含む5または6員ヘテロ環、およびC1-2アルキルにより置換されていてもよい5員ヘテロアリール環から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい;
R1は、メチルおよび塩素から選択される;
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択される;
R3は、水素、2個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mフェニル、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mヘテロアリールから選択される、
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環を形成する;
R5は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよいヘテロアリール、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよいフェニルから選択される;
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rフェニルから選択される;
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR13、R11および/またはR12により置換されていてもよいフェニル、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される;
R8およびR9はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、COR15、CO2R15、およびヘテロアリールから独立して選択される、または、
R8およびR9は、結合して、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロ環を形成する;
R10は、水素およびメチルから選択される;
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR16R17、トリフルオロメチル、1個以上のR12基により置換されていてもよいフェニル、および1個以上のR12基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される;
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)sNR16R17から選択される;
R13およびR14はそれぞれ、水素およびC1-6アルキルから独立して選択される、または、
R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環を形成し、ここで上記環は2個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよい;
R15はC1-6アルキルである;
R16は、水素、C1-6アルキル、およびC1-6アルキルにより置換されていてもよい-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択される、
R17は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R16およびR17は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環を形成する;
mは、0、1、2および3から選択される;
nは、0、1、2および3から選択される;
qは、0、1および2から選択される;
rは、0および1から選択される;
sは、0、1、2および3から選択される]
の化合物が提供される。
N-[4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)フェニル]-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-{1-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-{1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(4-モルホリニル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[2-オキソ-2-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)エチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(4-モルホリニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(1-ピロリジニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[(1-メチルエチル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド);
N-シクロプロピル-3-[1-(エチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(2-チエニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-{1-[(2-シアノフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(2-チエニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-チエニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(1-メチルエチル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(プロピルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-[1-(ブチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
3-{1-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-{1-[(3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[1-(エチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
3-{1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(2-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-{1-[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-{1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド;および
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-メチル-1-(2-チエニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド。
の化合物と、触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で反応させることにより調製することができる。
の化合物を、DMFのような溶媒中で、ビス(ピナコラート)ジボロン、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(PdCl2(ppdf))、および酢酸カリウムと反応させることにより調製される。
のアミンを、式(VI)
R6CO2H (VI)
[式中、R6は上で定義した通りである]
の酸化合物と、アミド形成条件下で反応させることにより調製される。
の対応する酸化合物から、上記酸を、たとえば塩化チオニルにより処理することにより、たとえば酸塩化物のような酸の活性化型に変換した後、形成された活性化された酸を、式(VIII)
R7-(CH2)q-NH2 (VIII)
[式中、R7は上で定義した通りである]
のアミン化合物と、アミド形成条件下で反応させることにより、容易に調製することができる。
同様に、本発明の組成物は、鼻内、眼内、耳内、直腸、局所、静脈内(ボーラス剤および注入の両方)、腹腔内、関節内、皮下または筋肉内に、吸入剤または通気剤として、投与することができ、これらの使用剤形はすべて医薬業界において当業者に公知である。
経皮投与のためには、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチのような経皮パッチの形で提供される。
一般的に、本発明の化合物は、セリン/スレオニンキナーゼp38の阻害剤であり、したがって、p38キナーゼにより媒介されるサイトカイン産生の阻害剤でもある。「セリン/スレオニンキナーゼp38の阻害剤」という用語の意味には、ATPから下記のアッセイにおけるタンパク質基質にリン酸基を転移させるp38の能力に干渉する化合物が含まれる。
3-ヨード-4-メチルアニリン、塩化3-フルオロベンゼンスルホニルおよび塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルは、Avocadoより購入する。
塩化3-メトキシフェニルスルホニルは、Lancasterより購入する。
塩化4-アセチルフェニルスルホニルは、Acrosより購入する。
5-ブロモインダゾールは、Chem Ber, 1922, 55, 1141に記載される方法により調製される。
6-ブロモ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾールは、WO97/49698に記載される方法により調製される。
6-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾールおよび5-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾールは、Indian J Chem Sect B, 1977, 15B, 1058-1063に記載される方法により調製される。
メチル4-[(クロロスルホニル)メチル]ベンゾエートは、Rec Trav Chim Pays-Bas, 1957, 76, 129に記載される方法により調製される。
LC-MS: Rt 3.67分。
LC-MS: Rt 1.75分, MH+ 301,303.
NMR: δH[CDCl3 ] 8.10 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 1.71 (9H, s).
LCMS: Rt 3.55分。
NMR:δH [d6-DMSO] 12.83,(1H, b), 8.23,(1H, d), 7.89,(1H, dd), 7.29,(1H, d), 2.51,(3H, s), 1.30,(12H, s).
LCMS: Rt 3.65分。
NMR:δH [d6-DMSO] 8.42 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 2.85 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.32 (12H, s), 0.67 (2H, m), 0.56 (2H, m).
LCMS: Rt 3.29分, MH+ 302.
NMR:δH [d6-DMSO] 8.31 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 2.43 (3H, s).
NMR: δH [d6-DMSO] 7.68 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 7.49 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 3.76 (4H, dd), 3.24 (4H, dd).
NMR: δH [d6-DMSO] 6.85 (1H, t), 6.12 (2H, m), 6.06 (1H, dd), 4.88 (2H, brs), 3.70 (4H, apparent t), 2.98 (4H, apparent t).
LCMS: Rt 1.08 分 MH+179.
NMR: δH [d6-DMSO] 10.10 (1H,s), 8.39 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.28 (1H, brd), 7.19 (1H, t), 6.71 (1H, dd), 3.75 (4H, apparent t), 3.10 (4H, apparent t), 2.44 (3H, s).
LCMS: Rt 3.52 分 MH+423.
NMR: δH [d6-DMSO] 10.11 (1H,s), 8.19 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.40 (1H, brs), 7.33 (1H, d), 7.28 (1H, brd), 7.19 (1H, t), 6.70 (1H, dd), 3.75 (4H, apparent t), 3.09 (4H, apparent t), 2.54 (3H, s), 1.33 (12H, s).
LCMS: Rt 3.65 分 MH+423.
NMR: δH [d6- DMSO] 10.52 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.99 (1H, b), 7.87 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 2.36 (3H, s).
LCMS: Rt 3.59 分 MH+373.
NMR: δH [d6-DMSO] 10.29 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 6.97 (1H, brd), 6.88 (1H, b), 3.45 (2H, apparent t), 3.09 (2H, m), 2.35 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.82 (2H, m).
LCMS: Rt 2.77 分 MH+408.
NMR: δH (CDCl3) 8.27 (1H, d), 7.99 (1H, dd), 7.76 (1H, b), 7.65 (1H, d), 6.20 (1H, d), 6.82 (1H, b), 6.77 (1H, b), 3.52 (4H, apparent t), 2.52 (3H, s), 2.25 (4H, m), 1.35 (12H, s).
LCMS: Rt 2.90 分 MH+408.
NMR: δH [d6-DMSO] 10.06,(1H, b), 8.34,(1H, m), 8.29,(1H, d), 7.70,(1H, dd), 7.66,(1H, dd), 7.62,(1H, dd), 7.30,(1H, d), 2.34,(3H, s).
LCMS: Rt 3.69分, MH+344.
NMR: δH [d6-DMSO] 9.99,(1H, b), 8.35,(1H, s), 7.90,(1H, d), 7.85,(1H, dd), 7.63,(2H, m), 7.14,(1H, d), 2.42,(3H, s), 1.30,(12H, s).
LCMS: Rt 3.65分, MH+344.
NMR: δH [d6-DMSO] 9.92,(1H, b), 8.36,(1H, d), 8.23,(1H, d), 7.80,(1H, t), 7.66,(1H, dd), 7.29,(1H, d), 6.98,(1H, d), 2.33,(3H, s).
LCMS: Rt 3.52分, MH+328.
NMR: δH [d6-DMSO] 9.86,(1H, b), 8.36,(1H, m), 7.86-7.82,(2H, m), 7.77,(1H, t), 7.14,(1H, d), 6.99,(1H, m), 2.41,(3H, s), 1.30,(12H, s).
LCMS: Rt 3.55分, MH+328.
NMR: δH [d6-DMSO] 12.65,(1H, b), 8.32,(1H, d), 8.08,(1H, dd), 7.56,(1H, d), 7.35,(1h, d), 7.28,(1H, d), 2.54,(3H, s), 1.34,(12H, s).
LCMS: Rt 3.66分, MH+345.
NMR: δH [d6-DMSO] 10.20, (1H, s), 8.17, (1H, s), 7.94-7.91, (1H, dd), 7.45, (1H, s), 7.36-7.32, (2H, t), 7.25-7.21, (1H, t), 6.68-6.65, (1H, dd), 3.74, (3H, s), 2.53, (3H, s), 1.32, (12H, s).
LCMS: Rt 3.80分, MH+368.
NMR: δH [d6-DMSO] 13.08,(1H, b), 9.22,(1H, s), 8.35,(1H, d), 8.11,(1H, dd), 7.38,(1H, d), 2.55,(3H, s), 1.34,(12H, s).
LCMS: Rt 3.34分, MH+346.
NMR: δH [d6-DMSO] 8.54,(1H, t), 8.11,(1H, d), 7.82,(1H, dd), 7.26,(1H, d), 3.12,(2H, t), 1.32,(12H, s), 1.03,(1H, m), 0.42,(2H, m), 0.22,(2H, m).
LCMS: Rt 3.47分, MH+316.
LCMS: Rt 3.42分。
LCMS: Rt 2.64分。
LCMS: Rt 3.30分。
LCMS: Rt 3.62分。
LCMS: Rt 3.50分。
LCMS: Rt 3.01分。
LCMS: Rt 3.0分。
LCMS: Rt 3.2分。
LCMS: Rt 3.25分。
LCMS: Rt 3.47分。
LCMS: Rt 2.99分。
LCMS: Rt 3.21分。
LCMS: Rt 3.16分。
LCMS: Rt 2.42分。
LCMS: Rt 3.09分。
LCMS: Rt 2.59分。
LCMS: Rt 2.48分。
LCMS: Rt 2.99分。
LCMS: Rt 2.87分。
LCMS: Rt 2.74分。
LCMS: Rt 2.78分。
LCMS: Rt 2.69分。
LCMS: Rt 3.20分。
LCMS: Rt 3.11分。
LCMS: Rt 2.07分。
LCMS: Rt 2.00分。
LCMS: Rt 2.46分。
LCMS: Rt 1.88分。
LCMS: Rt 3.15分。
LCMS: Rt 3.11。
LCMS: Rt 2.69分。
LCMS: Rt 3.16分。
LCMS: Rt 3.13分。
LCMS: Rt 3.40分。
LCMS: Rt 3.30分。
LCMS: Rt 2.92分。
LCMS: Rt 2.88分。
LCMS: Rt 3.30分。
LCMS: MH+ 272.
LCMS: Rt 3.39分。
LCMS: Rt 3.16分。
LCMS: Rt 2.19分。
LCMS: Rt 3.20分。
LCMS: Rt 3.73分。
LCMS: Rt 3.33分。
LCMS: Rt 3.16分。
LCMS: Rt 3.43分。
LCMS: Rt 4.09分。
LCMS: Rt 3.91分。
LCMS: Rt 3.35分。
LCMS: Rt 2.72分。
LCMS: Rt 2.42分。
LCMS: Rt 2.85分。
LCMS: Rt 3.81分。
LCMS: Rt 3.82分。
NMR: δH[CDCl3] 8.30 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.63 (1H, d), 2.74 (3H, s), (2.55 (3H, s).
ハロゲン化物(30μmol)をDMEまたはDMF (0.4〜0.5ml)に溶解した。ボロン酸エステル(30μmol, 0.2ml DMEまたはDMF中)、炭酸ナトリウム(10%水溶液、0.25ml)および
(A) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.5μmol, 0.1ml DME中)または
(B) FibreCatTM 1001 (12mg)
を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で18時間加熱した。反応混合物を、
(A) シリカ(100mg)により濾過してメタノールにより洗浄した。
(B) セライトにより濾過して、DMEまたはDMFにより洗浄した。
溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO (0.25ml)に溶解して、分取マスディレクテッド(mass-directed)LC-MSにより精製した。
N-シクロプロピル-3-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド(実施例17、30mg)のジクロロメタン(2ml)溶液を塩化スルホニル(0.11mmol)に加えた。ピリジン(50μmol)を加えて、溶液を20℃で18時間撹拌した(溶液が生成しない場合には、相当な量の2-置換生成物が形成される)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン:酢酸エチル(4:1から1:1)を用いて精製した。
N-シクロプロピル-3-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド(実施例17)、またはN-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド(実施例60)(100mg)のDMF (3ml)溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(60%油中分散物、16.5mg)を加えた。10分後、塩化スルホニル(1.2当量)を加えて、懸濁液を室温で16時間撹拌した。メタノール(5ml)を加えて、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン:酢酸エチル勾配を用いたシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、または逆相分取HPLCにより精製した。
エステル、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(実施例117)またはメチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(実施例123)(0.015g)のメタノール(0.2ml)溶液に、アミン(3当量)を加えた後、窒素雰囲気下、65℃で18時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解して、Varian SCX-2イオン交換カラムに適用し、クロロホルム:メタノール(9:1)により溶離した。必要ならば、生成物をさらに逆相分取HPLCにより精製した。
NMR: δH [ d6-DMSO ] 8.43 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.75 (3H, m), 7.43(2H, t), 3.6 (1H, m), 3.4(2H, m) 3.12 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.2 (2H, m), 2.1 (2H, m), 0.67 (2H, m), 0.56 (2H, m).
LCMS: Rt 2.31分, MH+376.
NMR: δH [d6-DMSO] 10.09 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 7.91 (1H, brs), 7.82 (1H, brs), 7.51 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.39 (1h, brs), 7.29 (1H, brd), 7.19 (1H, t), 6.70 (1H, dd), 3.74 (4H, apparent t), 3.48 (1H, brm), 3.29 (2H, brd), 3.09 (4H, apparent t), 2.95 (2H, brt), 2.34 (3H, s), 2.15 (2H, brd), 2.01 (2H, brt).
LCMS: Rt 2.56分, MH+497.
NMR: δH [ d6-DMSO ] 10.3 (1H, s), 8.4 (1H, s), 8.2 (1H, d), 8.05 (1H,d), 7.75 (3H, m), 7.4(1H, d), 7.3 (1H, d), 6.95(1H, d), 6.85 (1H, s), 3.45 (4H, m), 3.2 (2H, d), 2.9(2H, t), 2.25 (3H, s), 2.1(2H, d), 1.95 (4H, m).
LCMS: Rt 2.26分, MH+482.
NMR δH [d6-DMSO, 600MHz ] 10.3 ( 1H, br.s ), 8.18 ( 1H, d), 7.93 ( 1H, d ), 7.74 ( 1H, dd ), 7.71 ( 1H, d ), 7.67 ( 1H, s ), 7.37 ( 1H, d ), 7.37 ( 1H, d ), 6.97 ( 1H, d ), 6.86 ( 1H, s ), 3.43 ( 4H, br.t ), 2.60 (3H, s ), 2.22 ( 3H, s ), 1.96 (4H, br.t ).
LC-MS: Rt 2.91分, MH+ 413.
NMR:δH [d6-DMSO, 600MHz ] 10.06 ( 1H, br.s ), 8.32 ( 1H, dd ), 7.93 ( 1H, d ), 7.73 ( 1H, dd ), 7.69 ( 1H, d ), 7.67 ( 1H, br.s ) 7.64 ( 1H, dd), 7.62 ( 1H, dd ), 7.37 ( 1H, dd ), 7.31 ( 1H, d ), 2.60 ( 3H, s), 2.21 (3H, s ).
LC-MS: Rt 3.51分, MH+ 349.
LC-MS: Rt 3.39分, MH+ 333.
NMR δH [d6-DMSO, 600MHz ] 10.07 ( 1H, br.s), 7.96-7.88 ( 3H, m), 7.76 ( 1H, S), 7.50 ( 1H, d ), 7.46 ( 1H, d ), 7.38 ( 1H, br.s ), 7.28 ( 1H, br.d ), 7.18 ( 1H, t ), 6.70 ( 1H, dd ), 3.74 ( 4H, m ), 2.60 ( 3H, s ), 2.32 ( 3H, s ).
LC-MS: Rt 3.47分, MH+ 428.
LC-MS: Rt 3.45分, MH+ 350.
NMR δH [d6-DMSO, 600MHz] 8.43 ( 1H, br.d ), 7.92 ( 1H, d ), 7.78 ( 1H, dd ), 7.74 (1H, d ), 7.70 ( 1H, s ), 7.42-7.37 ( 2H, 2xd ), 2.85 ( 1H, m ), 2.60 ( 3H, s ), 2.27 ( 3H, s ), 0.67 ( 2H, m ), 0.55 ( 2H, m ).
LC-MS: Rt 3.19分, MH+ 307.
LC-MS: Rt 2.91分, MH+ 413.
NMR δH [d6-DMSO] 8.43 (1H, br.d ), 8.08 ( 1H, d ), 7.80 ( 1H, dd ), 7.75 ( 1H, d ), 7.73 ( 1H, br.s ), 7.40 ( 2H, 2xd ), 4.48 ( 2H, br.t ), 4.24 ( 2H, s ), 3.42 ( 4H, m ), 2.85 ( 1H, m ), 2.61 ( 1H, m ), 2.28 ( 3H, s ), 0.72-0.53 ( 4H, m ).
LC-MS: Rt 2.15分, MH+ 396.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.05 (1H, d), 7.88-7.97 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.42-7.47 (2H, m), 7.36 (1H, br d), 7.23 (1H, dd), 6.67 (1H, dd), 3.09-3.14 (5H, m), 2.76 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.99 (2H, m), 1.83 (2H, m).
LCMS: Rt 2.66分, MH+ 442.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.95 (1H, s), 8.01-8.09 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.45 (1H, d), 3.25-3.47 (3H, m), 2.97 (2H, dd), 2.32 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.97 (2H, m).
LCMS: Rt 2.44分, MH+ 420.
NMR: δH[d6-DMSO] 10.07 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.00 (1H, dd), 7.59-7.74 (4H, m), 7.35 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 3.02 (2H, m), 2.66 (2H, m), 2.20 (3H, s), 1.96 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.50 (1H, m).
LCMS: Rt 2.71分, MH+ 418.
NMR: δH[d6-DMSO] 9.93 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.00 (1H, dd), 7.78 (1H, s), 7.61-7.69 (2H, m), 7.35 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 6.98 (1H, s), 3.02 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.96 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.49 (1H, m).
LCMS: Rt 2.55分, MH+ 402.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.56 (1H, t), 8.03 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.78 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.38 (1H, d), 3.12 (2H, t), 3.05 (2H, m), 2.68 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.00 (1H, m), 0.41 (2H, m), 0.20 (2H, m).
LCMS: Rt 2.56分, MH+ 390.
NMR: δH [CDCl3] 8.10 (1H, s), 7.31-7.68 (7H, m), 6.26 (1H, br s), 2.89 (1H, m), 2.29 (3H, s), 0.86 (2H, m), 0.60 (2H, m).
LCMS: Rt 2.82分, MH+ 292.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.58 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.97 (2H, d), 7.85 (1H, s), 7.62-7.77 (6H, m), 7.39 (1H, d), 2.82 (1H, m), 2.24 (3H, s), 0.65 (2H, m), 0.53 (2H, m).
LCMS: Rt 3.37分, MH+ 432.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.62 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.86 (1H, s), 7.60-7.84 (7H, m), 7.39 (1H, d), 2.82 (1H, m), 2.24 (3H, s), 0.65 (2H, m), 0.53 (2H, m).
LCMS: Rt 3.44分, MH+ 450.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.64 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.21-8.24 (2H, m), 7.87 (1H, s), 7.83 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.68-7.72 (2H, m), 7.39 (1H, d), 2.82 (1H, m), 2.24 (3H, s), 0.65 (2H, m), 0.51 (2H, m).
LCMS: Rt 3.34分, MH+ 457.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.63 (1H, s), 8.40 (1H, br d), 8.21 (1H, d), 8.16 (1H, td), 7.85-7.90 (2H, m), 7.65-7.80 (4H, m), 7.40 (1H, d), 2.82 (1H, m), 2.25 (3H, s), 0.67 (2H, m), 0.54 (2H, m).
LCMS: Rt 3.49分, MH+ 468.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.64 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.91 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.66 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 3.50 (3H, s), 2.84 (1H, m), 2.28 (3H, s), 0.67 (2H, m), 0.55 (2H, m).
LCMS: Rt 2.97分, MH+ 370.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.54 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.82-7.86 (2H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 7.70 (1H, br s), 7.66 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.62 (2H, dd), 3.21 (2H, dd), 2.83 (1H, m), 2.25 (3H, s), 0.66 (2H, m), 0.54 (2H, m).
MS: e/z+ 474.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.59 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.65-7.73 (2H, m), 7.49-7.54 (2H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.30 (1H, d), 3.78 (3H, s), 2.82 (1H, m), 2.24 (3H, s), 0.66 (2H, m), 0.53 (2H, m).
LCMS: Rt 3.42分, MH+ 462.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.64 (1H, s), 8.41 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 7.12 (2H, dd), 7.00 (2H, d), 5.02 (3H, s), 2.83 (1H, m), 2.21 (3H, s), 0.67 (2H, m), 0.54 (2H, m).
LCMS: Rt 3.34分, MH+ 446.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.73 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.69-7.79 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.16 (1H, d), 2.83 (1H, m), 2.25 (3H, s), 0.66 (2H, m), 0.52 (2H, m).
LCMS: Rt 3.46分, MH+ 505.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.62 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.10 (4H, m), 7.86 (1H, s), 7.76 (1H, dd), 7.69-7.71 (2H, m), 7.39 (1H, d), 2.83 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.24 (3H, s), 0.66 (2H, m), 0.52 (2H, m).
LCMS: Rt 3.32分, MH+ 474.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.64 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.74 (1H, d), 7.66 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.11 (2H, d), 5.17 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.83 (1H, m), 2.13 (3H, s), 0.67 (2H, m), 0.54 (2H, m).
LCMS: Rt 3.38分, MH+ 504.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.56 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.84 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.83 (1H, m), 2.24 (3H, s), 0.65 (2H, m), 0.53 (2H, m).
LCMS: Rt 3.29分, MH+ 492.
NMR: δH[d6-DMSO 8.64 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.17-8.23 (3H, m), 8.02 (2H, d), 7.87 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.39 (1H, d), 2.83 (1H, m), 2.24 (3H, s), 0.65 (2H, m), 0.53 (2H, m).
LCMS: Rt 3.61分, MH+ 500.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.39 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.06 (2H, dd), 7.76 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.29 (2H, dd), 2.82 (1H, m), 2.27 (3H, s), 0.78 (2H, m), 0.61 (2H, m).
LCMS: Rt 3.41分, MH+ 450.
NMR: δH[d6-DMSO] 8.00-8.09 (3H, m), 7.81 (1H, s), 7.44-7.52 (3H, m), 7.19 (1H, d), 3.08 (2H, m), 2.69 (2H, m), 2.34 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.80 (2H, m).
LCMS: Rt 2.53分, MH+ 419.
LCMS: Rt 2.31分, MH+ 377.
LCMS: Rt 3.03分, MH+ 378.
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[2-オキソ-2-(1-ピペラジニル)エチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}ベンズアミド
(実施例36)
メチル(6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)アセテート
実施例35 -- LCMS: Rt 2.27分, MH+ 419.
実施例36 -- LCMS: Rt 3.02分, MH+ 365.
LCMS: Rt 2.60分, MH+ 394.
LCMS: Rt 3.10分, MH+ 418.
LCMS: Rt 2.69分, MH+ 364.
LCMS: Rt 2.60分, MH+ 408.
LCMS: Rt 2.99分, MH+ 404.
LCMS: Rt 3.19分, MH+ 404.
LCMS: Rt 2.81分, MH+ 378.
LCMS: Rt 2.83分, MH+ 390.
LCMS: Rt 2.79分, MH+ 420.
LCMS: Rt 3.16分, MH+ 470.
LCMS: Rt 3.06分, MH+ 433.
LCMS: Rt 2.26分, MH+ 405.
LCMS: Rt 2.28分, MH+ 390.
LCMS: Rt 2.64分, MH+ 392.
LCMS: Rt 2.24分, MH+ 376.
LCMS: Rt 2.75分, MH+ 308.
LCMS: Rt 3.20分, MH+ 366.
LCMS: Rt 3.37分, MH+ 408.
LCMS: Rt 3.32分, MH+ 396.
LCMS: Rt 3.04分, MH+ 368.
LCMS: Rt 3.05分, MH+ 382.
LCMS: Rt 3.18分, MH+ 394.
LCMS: Rt 3.46分, MH+ 410.
LCMS: Rt 2.96分, MH+ 310.
LCMS: Rt 3.71分, MH+ 463.
LCMS: Rt 3.61分, MH+ 449.
LCMS: Rt 3.21分, MH+ 346.
LCMS: Rt 3.55分, MH+ 475.
LCMS: Rt 2.40分, MH+ 375.
LCMS: Rt 2.95分, MH+ 364.
LCMS: Rt 2.88分, MH+ 292.
LCMS: Rt 3.32分, MH+ 450.
LCMS: Rt 2.91分, MH+ 388.
LCMS: Rt 3.02分, MH+ 324.
LCMS: Rt 3.44分, MH+ 470.
LCMS: Rt 3.03分, MH+ 382.
LCMS: Rt 2.99分, MH+ 469.
LCMS: Rt 3.00分, MH+ 439.
LCMS: Rt 3.11分, MH+ 453.
LCMS: Rt 2.68分, MH+ 496.
LCMS: Rt 2.81分, MH+ 391.
LCMS: Rt 2.86分, MH+ 403.
LCMS: Rt 3.06分, MH+ 419.
LCMS: Rt 2.66分, MH+ 419.
LCMS: Rt 3.17分, MH+ 457.
LCMS: Rt 3.28分, MH+ 471.
LCMS: Rt 3.15分, MH+ 487.
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{2-[({4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
LCMS: Rt 2.80分, MH+ 514.
LCMS: Rt 2.92分, MH+ 409.
LCMS: Rt 2.96分, MH+ 421.
LCMS: Rt 2.76分, MH+ 437.
LCMS: Rt 2.82分, MH+ 391.
LCMS: Rt 3.21分, MH+ 437.
LCMS: Rt 2.67分, MH+ 392.
Ac2O 無水酢酸
tBuONO 亜硝酸t-ブチル
CDI カルボニルジイミダゾール
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O エーテル
EtOH エタノール
Hal ハロゲン
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
KOAc 酢酸カリウム
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
Ms メシル
NaOtBu ナトリウムtert-ブトキシド
NaOEt ナトリウムエトキシド
NCS N-クロロコハク酸イミド
PdCl2dppf [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(1:1)
Rt 保持時間
SPE 固相抽出
THF テトラヒドロフラン
生物学的実施例
下記のin vitroアッセイにより、式(I)の化合物のp38阻害剤としての活性を測定する。
キナーゼ酵素、蛍光性リガンドおよびさまざまな濃度の試験化合物を、試験化合物が存在しない状態では蛍光性リガンドが有意に(>50%)酵素に結合し、効力のある阻害剤が十分な濃度(>10x Ki)で存在する状態では結合していない蛍光性リガンドの異方性が結合したものの値と測定可能な程度に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達するまで共にインキュベートする。
すべての成分を、最終組成が、62.5mM HEPES、pH7.5、1.25mM CHAPS、1.25mM DTT、12.5mM MgCl2、3.3% DMSOである緩衝液に溶解する。
p38酵素濃度:12nM
蛍光リガンド濃度:5nM
試験化合物濃度:0.1nM〜100uM
成分をNUNC384ウェルブラックマイクロタイタープレート中、30ulの最終体積で、平衡に達するまでインキュベートする(5-30分)。
蛍光異方性をLJL Acquestにより測定する。
定義: Ki = 阻害剤結合に対する解離定数
Kf = 蛍光性リガンド結合に対する解離定数
蛍光性リガンドは下記の化合物である:
実施例に記載された化合物は、上記の方法により試験した結果、10μM未満のIC50値を有していた。
Claims (11)
- 式(I):
[式中、
Aは、縮合5員ヘテロアリール環であって、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mCO2R3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2NR3R4、-(CH2)mNHSO2R3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、C1-2アルキルまたは-(CH2)mCO2R3により置換されていてもよい窒素を含む5または6員ヘテロ環、およびC1-2アルキルにより置換されていてもよい5員ヘテロアリール環から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい;
R1は、メチルおよび塩素から選択される;
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択される;
R3は、水素、2個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mフェニル、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mヘテロアリールから選択される、
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環を形成する;
R5は、3個以下のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル、フェニルにより置換されていてもよいC2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、3個以下のR8および/またはR9基により置換されていてもよいヘテロアリール、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよいフェニルから選択される;
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rフェニルから選択される;
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR13、R11および/またはR12により置換されていてもよいフェニル、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される;
R8およびR9はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR13R14、-COR15、-CO2R15、およびヘテロアリールから独立して選択される、または、
R8およびR9は、結合して、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロ環、または縮合ヘテロアリール環を形成する;
R10は、水素およびメチルから選択される;
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR16R17、トリフルオロメチル、1個以上のR12基により置換されていてもよいフェニル、1個以上のR12基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される;
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)sNR16R17から選択される;
R13およびR14はそれぞれ、水素およびC1-6アルキルから独立して選択される、または、
R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環を形成し、ここで上記環は2個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよい;
R15はC1-6アルキルである;
R16は、水素、C1-6アルキル、およびC1-6アルキルにより置換されていてもよい-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択される、
R17は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R16およびR17は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環を形成する;
XおよびYはそれぞれ、水素、メチルおよびハロゲンから独立して選択される;
mは、0、1、2および3から選択される;
nは、0、1、2および3から選択される;
qは、0、1および2から選択される;
rは、0および1から選択される;
sは、0、1、2および3から選択される]
の化合物。 - Aが、C1-4アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、-(CH2)mCO2R3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、および、C1-2アルキルまたは-(CH2)mCO2R3により置換されていてもよい窒素を含む5または6員ヘテロ環から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい、酸素および窒素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含む縮合5員へテロアリール環である、請求項1記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1または2記載の化合物。
- R2が-CO-NH-(CH2)q-R7である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
- Xが水素またはフッ素である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
- 実施例1〜141のいずれか1つにより定義される、請求項1記載の化合物。
- 1つ以上の薬学上許容される担体、希釈剤または添加物と混合された請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療を必要とする被験体に請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、p38キナーゼ活性により媒介される、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または疾病を治療する方法。
- p38キナーゼ活性により媒介される、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または疾病の治療に使用するための医薬品の製造における請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 式(IA):
Aは、縮合5員ヘテロアリール環であって、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2NR3R4、-(CH2)mNHSO2R3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、C1-2アルキルにより置換されていてもよい窒素を含む5または6員ヘテロ環、およびC1-2アルキルにより置換されていてもよい5員ヘテロアリール環から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい;
R1は、メチルおよび塩素から選択される;
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択される;
R3は、水素、2個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mフェニル、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mヘテロアリールから選択される、
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環を形成する;
R5は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよいヘテロアリール、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよいフェニルから選択される;
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rフェニルから選択される;
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR13、R11および/またはR12により置換されていてもよいフェニル、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される;
R8およびR9はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、COR15、CO2R15、およびヘテロアリールから独立して選択される、または、
R8およびR9は、結合して、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロ環を形成する;
R10は、水素およびメチルから選択される;
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR16R17、トリフルオロメチル、1個以上のR12基により置換されていてもよいフェニル、および1個以上のR12基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される;
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)sNR16R17から選択される;
R13およびR14はそれぞれ、水素およびC1-6アルキルから独立して選択される、または、
R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環を形成し、ここで上記環は2個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよい;
R15はC1-6アルキルである;
R16は、水素、C1-6アルキル、およびC1-6アルキルにより置換されていてもよい-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択される、
R17は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R16およびR17は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環を形成する;
mは、0、1、2および3から選択される;
nは、0、1、2および3から選択される;
qは、0、1および2から選択される;
rは、0および1から選択される;
sは、0、1、2および3から選択される]
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