WO2018021849A1 - 항암용 약학 조성물 - Google Patents

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WO2018021849A1
WO2018021849A1 PCT/KR2017/008106 KR2017008106W WO2018021849A1 WO 2018021849 A1 WO2018021849 A1 WO 2018021849A1 KR 2017008106 W KR2017008106 W KR 2017008106W WO 2018021849 A1 WO2018021849 A1 WO 2018021849A1
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bromo
chloro
quinolin
alkyl
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PCT/KR2017/008106
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정경채
임환정
박성준
서호경
안경옥
이상진
이은숙
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국립암센터
한국화학연구원
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of cancer comprising a group of compounds having inhibitory activity of c-Myc / Max / DNA complex formation as an active ingredient.
  • the present invention relates to useful methods of treating or preventing certain diseases, including cancer or tumors, using such compounds. That is, the present invention relates to the use of a medicament for treating or preventing cancer or a tumor of certain compounds.
  • C- myc which encodes c-Myc oncoprotein, is a proto-oncogene that regulates cell transformation, growth, differentiation, apoptosis, and cell-cycle progression.
  • These Myc family proteins form a heterodimer with the basic / helix-loop-helix / leucine zipper (bHLHZip) domain of Max protein, which allows Myc-Max heterodimer to bind to a specific DNA sequence (CACGTG) (E-box motif).
  • bHLHZip basic / helix-loop-helix / leucine zipper
  • Max protein which allows Myc-Max heterodimer to bind to a specific DNA sequence (CACGTG) (E-box motif).
  • c- myc The abnormal expression of c- myc is lung cancer, colon cancer, colon cancer, rectal cancer, breast cancer, bladder cancer, leukemia, myeloid leukemia, lymphoma, small cell lung cancer, lung cancer, cervical carcinoma, osteosarcoma, glioblastoma , Melanoma and the like, have been reported to be associated with a variety of cancers (Nature 1983 Nov 10-16; 306 (5939): 194-196; Cancer Res 1985 Apr; 45 (4): 1823-1827; and Mol. BioSyst., 2010, 6, 1503-1509), c- myc expression is elevated or deregulated in various human cancers, and its expression is associated with tumors. Reported (Oncogene, 1999, 18 (19), 3004-16). Therefore, many efforts have been made to develop anticancer or anti-tumor agents by controlling the expression of c- myc .
  • the part where Myc and Max bind is a Leu-ZIP part which is commonly found in the protein structure, and the protein that binds this part has relatively low selectivity although it inhibits the formation of the dimer of Myc / Max. . That is, side effects are likely to be a problem if the selectivity is not selected by selecting a part having a structure unique to Myc / Max during the search for the candidate substance. For example, some c-Myc inhibitors showed low selectivity that also inhibited the activity of c-Jun / Fos transcription factors with similar structures. Therefore, it is important to develop inhibitors capable of selectively acting only on Myc / Max, and thus targeting c-Myc / Max dimer inhibition of DNA complex formation rather than targeting dimer formation will give higher selectivity.
  • c-Myc inhibitors have been reported to increase the anticancer effect by combining the mechanism of action with other anticancer agents (eg, "Modelling Myc inhibition as a cancer therapy.” Nature 2008, 455 (7213): 679
  • K-Ras alone lung cancer still progressed, but the inhibition of K-Ras and Myc at the same time resulted in the disappearance of lung cancer. It has been identified as a good anticancer sensitizer.
  • Mol Pharm 2009, 6 (2): 627-33 discloses the combination of such c-Myc inhibitors with other anticancer agents.
  • This study evaluated the increased expression of ABC transporter following the overexpression of c-Myc in cancer cells.
  • the mechanism of resistance to most cytotoxic drugs used is known to be the ABC transporter to release anticancer drugs to cancer cells.
  • Many companies have tried to develop inhibitors of ABC transporter to overcome this problem, but many problems have been found in the clinic.
  • Recent studies have shown that overexpression of c-Myc in cancer cells increases the expression of ABC transporter, thereby attenuating the effects of anticancer drugs. Based on the background of this study, the combination of c-Myc inhibitor and conventional anticancer drugs is expected to overcome the resistance of conventional anticancer drugs and maximize synergistic effects.
  • the present invention has been made to solve the above problems, the present inventors have a particularly high c-Myc / Max / DNA complex formation inhibitory activity, high selectivity to them, as a result good cancer cell inhibitory effect is good Various evaluation experiments were performed after synthesizing various compounds in order to secure compounds and other uses having reduced side effects other than the inhibitory effect, and finally confirmed that the compounds of the present invention were suitable for the purpose of the present invention. Completed.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound having a c-Myc / Max / DNA complex formation inhibitory activity as an active ingredient, and a pharmaceutical use thereof for treating or preventing cancer.
  • Another object of the present invention is to administer a compound according to the present invention to a patient in need of treatment, amelioration or prevention of cancer, which is characterized by inhibiting c-Myc / Max / DNA complex formation. It is to provide a method for treating or improving cancer.
  • Another problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound that can produce a synergistic effect by co-administration with other anticancer agents, and a pharmaceutical use thereof for the treatment or prevention of cancer.
  • Another problem to be solved by the present invention is a compound that inhibits the formation of the c-Myc / Max / DNA complex (c-Myc / Max / DNA complex) and anticancer agent having a mechanism different from these compounds simultaneously or sequentially to patients in need of treatment, improvement or prevention of cancer It is to provide a method for treating or improving cancer, characterized in that the administration.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancer comprising a compound of Formula 1a or 1b or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1a to R 1d are each independently of the other hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2- 10 alkenyl, C 2-10 haloalkenyl, C 2-10 alkynyl, C 2-10 haloalkynyl, hydroxyl, nitro, cyano, C 1-6 alkoxycarbonyl, amino, C 1-6 alkyl Amino, di (Ci -6 alkyl) amino, amino (C 1-6 ) alkyl, (C 1-6 ) alkylamino (C 1-6 ) alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 3-7 cycloalkyl , Aryl, heterocycle, or heteroaryl, R 1a to R 1d may be unsubstituted independently of one another, or optionally, one or more hydrogen may be substituted,
  • R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, (C 1-6 ) alkoxy (C 1-6 ) alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 haloalkoxy, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkenyl carboxy, C 2-10 haloalkenyl, C 2-10 alkynyl, C 2-10 haloalkynyl, hydroxyl, nitro, cyano, C 1-6 alkoxycarbonyl, amino, C 1-6 alkylamino, C 1-6 cyanoalkyl, di (C l-6 alkyl) amino, amino (C 1-6) alkyl, (C 1-6) alkylamino (C 1-6) alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 3-7 cycloalkyl, (C 1-6) alkyl (C 3-7) cycloalkyl, aryl, (C 1- 6) alkyl, aryl
  • R 3 is C 1-4 alkyl, isoalkyl, cycloalkyl, phenyl, or C 1-4 haloalkyl,
  • n is an integer from 0 to 2
  • Y is hydrogen, alkyl, haloalkyl, -C (O) alkyl, -C (O) aryl, sulfonylalkyl, sulfonylaryl, aryl, or alkylaryl, where alkyl is 1 to 10 carbon atoms, preferably Having 1 to 4 carbon atoms, where aryl is unsubstituted or optionally one or more hydrogens may be substituted.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancer, comprising a compound of formula 2a or 2b or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1a to R 1d , R 3 , n, and Y are as defined in Formula 1,
  • n is an integer from 0 to 4,
  • R 6 is phenyl, oxazole, pyrazole, pyrrole, imidazole, thiazole, thiophene, pyridine, pyrimidine, furan, indole, benzopyrazole, benzothiazole, benzoxazole, isoxazole, benzoimidazole , 1,2,5-oxadiazole, pyrrolo [2,3-b] pyridine, or benzothiophene, which are unsubstituted or optionally one or more hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 1-6 alkoxy, halogen or one or more hydrogen, phenyl, oxazole, pyrazole, pyrrole, imidazole, thiazole, thiophene, pyridine, pyrimidine, furan, indole, benzopyrazole, benzothiazole, benzo May be substituted with oxazole, isoxazo
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancer comprising the compound of Formula 3a or 3b or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1a to R 1d , R 3 , and n are as defined in Formula 1,
  • R 4a and R 4b are independently hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or at least one hydrogen with a substituent substituted by C 1-4 alkyl other than halogen,
  • Ar is phenyl, a 5-6 membered heteroaryl, or an 8-12 membered biheteroaryl, wherein the heteroaryl includes at least one of N, S, and O in the ring,
  • Ar is unsubstituted or optionally one or more halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkylthio, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Haloalkoxy, C 2-10 alkenyl, C 2-10 haloalkenyl, C 2-10 alkynyl, C 2-10 haloalkynyl, hydroxyl, COOH, nitro, cyano, C 1-6 alkoxycarbonyl , amino, C 1-6 alkylamino, di (C l-6 alkyl) amino, amino (C 1-6) alkyl, (C 1-6) alkylamino (C 1-6) alkyl, (C 1-6 Alkoxy (C 1-6 ) alkylamino, (C 1-6 ) alkylamino (C 1-6 ) alkylamino, C 1-6 alkanoyl, SF 5 , S (O) CF 3 ,
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of cancer comprising a compound of Formula 1, 2 or 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or additive.
  • the pharmaceutical composition may further comprise one or more additional pharmaceutically active agents.
  • the invention provides a method of treating a disease comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1, 2 or 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Diseases include, but are not limited to, lung cancers (including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), colon cancer, colon cancer, rectal cancer, breast cancer, prostate cancer, bladder cancer, blood cancer, leukemia, myeloid leukemia, lymphoma, cervical carcinoma Cancer, neoplasia, including osteosarcoma, glioblastoma, melanoma, pancreatic cancer, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, esophageal cancer, etc. Or a tumor. That is, the present invention provides a medicinal use for treating or preventing said disease of a compound of formula 1, 2 or 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the method comprises administering a combination of a compound of the present invention or a salt thereof with at least one other pharmaceutically active compound. That is, the present invention provides a pharmaceutical use for the treatment or prophylaxis of said disease or disorder, wherein the combination comprises (a) a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (b) another active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound capable of inhibiting the formation of c-Myc / Max / DNA complex to exhibit a variety of pharmacological activity as an active ingredient, their pharmaceutical use (especially anti-cancer use) and those in need of treatment or prevention
  • a method of treatment comprising administering is provided.
  • the compounds according to the present invention or their pharmaceutically acceptable salts can exhibit excellent medicinal effects with excellent safety and high selectivity in terms of inhibition of c-Myc / Max / DNA complex formation.
  • 1 is a graph showing the results of confirming the tumor growth inhibitory effect after the compound intraperitoneally administered three times a week in an animal model using a human lung cancer cell line (NCI-H1299).
  • Figure 2 is a graph showing the results of confirming the growth inhibitory effect of the tumor after intraperitoneal administration of Compound 56 in an animal model using a human prostate cancer cell line (DU145).
  • Figure 3 is a graph showing the result of confirming the tumor growth inhibitory effect after oral administration of compound 51 three times a week in an animal model using a human lung cancer cell line (NCI-H1299).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancer comprising a compound having the structure of Formula 1 (1a or 1b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1a to R 1d are each independently of the other hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2- 10 alkenyl, C 2-10 haloalkenyl, C 2-10 alkynyl, C 2-10 haloalkynyl, hydroxyl, nitro, cyano, C 1-6 alkoxycarbonyl, amino, C 1-6 alkyl Amino, di (Ci -6 alkyl) amino, amino (C 1-6 ) alkyl, (C 1-6 ) alkylamino (C 1-6 ) alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 3-7 cycloalkyl , Aryl, heterocycle, or heteroaryl, R 1a to R 1d may be unsubstituted or optionally substituted independently of each other,
  • R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, (C 1-6 ) alkoxy (C 1-6 ) alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 haloalkoxy, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkenyl carboxy, C 2-10 haloalkenyl, C 2-10 alkynyl, C 2-10 haloalkynyl, hydroxyl, nitro, cyano, C 1-6 alkoxycarbonyl, amino, C 1-6 alkylamino, C 1-6 cyanoalkyl, di (C l-6 alkyl) amino, amino (C 1-6) alkyl, (C 1-6) alkylamino (C 1-6) alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 3-7 cycloalkyl, (C 1-6) alkyl (C 3-7) cycloalkyl, aryl, (C 1- 6) alkyl, aryl
  • R 3 is C 1-4 alkyl, isoalkyl, cycloalkyl, phenyl, or C 1-4 haloalkyl,
  • n is an integer from 0 to 2
  • Y is hydrogen, alkyl, haloalkyl, -C (O) alkyl, -C (O) aryl, sulfonylalkyl, sulfonylaryl, aryl, or alkylaryl, where alkyl is 1 to 10 carbon atoms, preferably Having 1 to 4 carbon atoms, where aryl is unsubstituted or optionally substituted.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancer comprising a compound having the structure of Formula 2 (2a or 2b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1a to R 1d , R 3 , n, and Y are as defined in Formula 1,
  • n is an integer from 0 to 4,
  • R 6 is phenyl, oxazole, pyrazole, pyrrole, imidazole, thiazole, thiophene, pyridine, pyrimidine, furan, indole, benzopyrazole, benzothiazole, benzoxazole, isoxazole, benzoimidazole , 1,2,5-oxadiazole, pyrrolo [2,3-b] pyridine, or benzothiophene, which are unsubstituted or optionally one or more hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 1-6 alkoxy, halogen or one or more hydrogen, phenyl, oxazole, pyrazole, pyrrole, imidazole, thiazole, thiophene, pyridine, pyrimidine, furan, indole, benzopyrazole, benzothiazole, benzo May be substituted with oxazole, isoxazo
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancer comprising a compound having the structure of Formula 3 (3a or 3b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1a to R 1d , R 3 , and n are as defined in Formula 1,
  • R 4a and R 4b are independently hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or at least one hydrogen with a substituent substituted by C 1-4 alkyl other than halogen,
  • Ar is phenyl, a 5-6 membered heteroaryl, or an 8-12 membered biheteroaryl, wherein the heteroaryl includes at least one of N, S, and O in the ring,
  • Ar is unsubstituted or optionally one or more halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkylthio, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Haloalkoxy, C 2-10 alkenyl, C 2-10 haloalkenyl, C 2-10 alkynyl, C 2-10 haloalkynyl, hydroxyl, COOH, nitro, cyano, C 1-6 alkoxycarbonyl , amino, C 1-6 alkylamino, di (C l-6 alkyl) amino, amino (C 1-6) alkyl, (C 1-6) alkylamino (C 1-6) alkyl, (C 1-6 Alkoxy (C 1-6 ) alkylamino, (C 1-6 ) alkylamino (C 1-6 ) alkylamino, C 1-6 alkanoyl, SF 5 , S (O) CF 3 ,
  • the term “patient” is an animal (eg, cow, horse, sheep, pig, chicken, turkey, quail, cat, dog, mouse, rat, rabbit or guinea pig), preferably Mammals such as non-primates and primates (eg, monkeys and humans), most preferably humans.
  • alkyl means a saturated straight or branched non-cyclic hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms (when not particularly limited).
  • “Lower alkyl” means straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • saturated linear alkyls are -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, -n-hexyl, -n-heptyl, -n-octyl, -n-nonyl and -n- Decyl, while saturated branched alkyl, while -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, -tert-butyl, isopentyl, 2-methylhexyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl, 3- Methylpentyl, 4-methylpentyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylpentyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5- Meth
  • C 1-6 alkyl refers to alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl refers to a saturated straight or branched non-cyclic hydrocarbon containing from 2 to 10 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond.
  • Representative linear and branched (C 2 -C 10 ) alkenyls are -vinyl, -allyl, -1-butenyl, -2-butenyl, -isobutylenyl, -1-pentenyl, -2-pentenyl , -3-methyl-1-butenyl, -2-methyl-2-butenic, -2,3-dimethyl-2-butenyl, -1-hexenyl, -2-hexenyl, -3 -Hexenyl, -1-heptenyl, -2-heptenyl, -3-heptenyl, -1-octenyl, -2-octenyl, -3 octenyl, -1-nonenyl, -2
  • alkynyl refers to a straight or branched, non-cyclic hydrocarbon having from 2 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon triple bond.
  • Representative straight or branched (C 2 -C 10 ) alkynyl are -acetylenyl, -propynyl, -1-butynyl, -2-butynyl, -1-pentynyl, -2-pentynyl,- 3-methyl-1-butynyl, -4-pentynyl, -1-hexynyl, -2-hexynyl, -5-hexynyl, -1-heptinyl, -2-heptinyl, -6-heptinyl , -1-octynyl, -2-octynyl, -7-octinyl, -1-noninyl, -2-nonin
  • haloalkyl As used herein, the terms "haloalkyl”, “haloalkoxy”, “haloalkenyl” or “haloalkynyl” refer to alkyl, alkoxy, alkenyl or alkynyl groups, each of which one or more hydrogen atoms are replaced with halogen atoms. .
  • haloalkyl is -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CBr 3 , -CHBr 2 , -CH 2 Br, -CC1 3 , -CHC1 2 , -CH 2 CI, -CI 3 , -CHI 2 , -CH 2 I, -CH 2 -CF 3 , -CH 2 -CHF 2 , -CH 2 -CH 2 F, -CH 2 -CBr 3 , -CH 2 -CHBr 2 , -CH 2 -CH 2 Br, -CH 2 -CC1 3 , -CH 2 -CHC1 2 , -CH 2 -CH 2 CI, -CH 2 -CI 3 , -CH 2 -CHI 2 , -CH 2 -CH 2 I, and the like It includes. Wherein alkyl and halogen are as defined above.
  • alkanoyl or “acyl” refers to -C (O) CH 3 , -C (O) CH 2 CH 3 , -C (O) (CH 2 ) 2 CH 3 , -C (O ) (CH 2 ) 3 CH 3 , -C (O) (CH 2 ) 4 CH 3 , -C (O) (CH 2 ) 5 CH 3 , and the like.
  • alkyl is as defined above.
  • alkanoyloxy or "acyloxy” refers to -OC (O) CH 3 , -OC (O) CH 2 CH 3 , -OC (O) (CH 2 ) 2 CH 3 -OC (O) (CH 2 ) 3 CH 3 , -OC (O) (CH 2 ) 4 CH 3 , -OC (O) (CH 2 ) 5 CH 3 , and the like, -OC (O Alkyl group, where alkyl is as defined above.
  • alkoxy refers to —OCH 3 , —OCH 2 CH 3 , —O (CH 2 ) 2 CH 3 , —O (CH 2 ) 3 CH 3 , —O (CH 2 ) 4 CH 3 , -O- (alkyl) including -O (CH 2 ) 5 CH 3 , and the like, wherein alkyl is as defined above.
  • lower alkoxy means -O- (lower alkyl), where lower alkyl is as defined above.
  • aryl means a carbocyclic aromatic group containing 5 to 10 ring atoms. Representative examples include phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, anthracenyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl, and the like. Including but not limited to. Carbocyclic aromatic groups may be optionally substituted.
  • aryloxy is RO- and R is aryl as defined above.
  • Arylthio is RS- and R is aryl as defined above.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic or polycyclic saturated ring having carbon and hydrogen atoms and no carbon-carbon multiple bonds.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl). Cycloalkyl groups may be optionally substituted.
  • the cycloalkyl group is a monocyclic or bicyclic ring (ring).
  • mono-alkylamino refers to -NHCH 3 , -NHCH 2 CH 3 , -NH (CH 2 ) 2 CH 3 , -NH (CH 2 ) 3 CH 3 , -NH (CH 2 ) 4 -NH (alkyl), including CH 3 , -NH (CH 2 ) 5 CH 3 , and the like, wherein alkyl is as defined above.
  • di-alkylamino refers to -N (CH 3 ) 2 , -N (CH 2 CH 3 ) 2 , -N ((CH 2 ) 2 CH 3 ) 2 , -N (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ), and the like, including -N (alkyl) (alkyl), wherein each alkyl is independently alkyl above one another.
  • alkylamino as used herein is a concept including mono-alkylamino and di-alkylamino as defined above.
  • aminoalkyl refers to -CH 2 -NH 2 ,-(CH 2 ) 2 -NH 2 ,-(CH 2 ) 3 -NH 2 ,-(CH 2 ) 4 -NH 2 ,-( CH 2 ) — (alkyl) —NH 2 , including 5 —NH 2 and the like, wherein alkyl is as defined above.
  • mono-alkylaminoalkyl refers to -CH 2 -NH-CH 3 , -CH 2 -NHCH 2 CH 3 , -CH 2 -NH (CH 2 ) 2 CH 3 , -CH 2 -NH (CH 2 ) 3 CH 3 , -CH 2 -NH (CH 2 ) 4 CH 3 , -CH 2 -NH (CH 2 ) 5 CH 3 ,-(CH 2 ) 2 -NH-CH 3 , and the like Including-(alkyl) -NH (alkyl), wherein each alkyl is independently of each other alkyl defined above.
  • Heteroaryl as used herein has 5 to 10 having at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and comprising at least one carbon atom including mono- and bicyclic ring systems Aromatic heterocycle ring of the member.
  • Representative heteroaryls are triazolyl, tetrazolyl, oxadiazoleyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, thiophenyl, benzothiophenyl, quinolinyl, pyrrolyl, indolyl, oxazolyl, benzoxazolyl ( benzoxazolyl), imidazolyl, benzimidazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tria Genyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quina
  • heterocycle is a saturated, unsaturated 5- to 7-membered monocyclic containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, or 7- to 10-membered bicyclic, heterocyclic ring (ring) wherein nitrogen and sulfur heteroatoms can be selectively oxidized and nitrogen heteroatoms can be optionally quaternized And some of the heterocycles include bicyclic rings fused to benzene rings. Heterocycles may be attached by heteroatoms or carbon atoms. Heterocycles include heteroaryls as defined above.
  • heterocycles are morpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, hydantoinyl, valerolactamyl, oxanyl, oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiophenyl, and tetrahydrothiothio Pyranyl.
  • Heterocycle fused to phenyl means a heterocycle attached to two adjacent carbon atoms of a phenyl ring, wherein the heterocycle is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH,-(CH 2 ) 2 CH 2 OH,-(CH 2 ) 3 CH 2 0H,-(CH 2 ) 4 Alkyl substituted with one or more hydrogen atoms, including CH 2 0H, — (CH 2 ) 5 CH 2 OH, —CH (OH) —CH 3 , —CH 2 CH (OH) CH 3 , and the like Wherein alkyl is as defined above.
  • sulfonyl as used herein, means -S0 3 H.
  • sulfonylalkyl refers to -SO 2 -CH 3 , -SO 2 -CH 2 CH 3 , -SO 2- (CH 2 ) 2 CH 3 , -SO 2- (CH 2 ) 3 CH -S0 2- (alkyl) comprising 3 , -SO 2- (CH 2 ) 4 CH 3 , and -S0 2- (CH 2 ) 5 CH 3 , wherein alkyl is as defined above.
  • sulfinylalkyl refers to -SO-CH 3 , -SO-CH 2 CH 3 , -SO- (CH 2 ) 2 CH 3 , -SO- (CH 2 ) 3 CH 3 -SO- (CH 2 ) 4 CH 3 , -SO- (CH 2 ) 5 CH 3 , and the like, including -SO- (alkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • Thioalkyl means -S-CH 3 , -S-CH 2 CH 3 , -S- (CH 2 ) 2 CH 3 , -S- (CH 2 ) 3 CH 3 , -S- (CH 2 ) 4 CH 3 , -S- (CH 2 ) 5 CH 3 , and the like, wherein alkyl is as defined above.
  • substituted means that the hydrogen atom of the moiety being replaced (eg, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl) is replaced with a substituent.
  • each carbon atom of the group being substituted is not substituted more than two substituents. In other embodiments, each carbon atom of the group being substituted is not substituted more than one substituent.
  • the two hydrogen atoms are replaced by oxygen attached to the carbon by a double bond.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” in the present invention include salts of the active compounds prepared with relatively nontoxic acids and bases which depend on the particular substituents found on the compounds mentioned herein.
  • base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired base, pure or suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amino or magnesium salts or similar salts.
  • acidic addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired acid, pure or suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts are acetic acid, propionic acid, isobutyl acid, oxalic acid, maleic, malonic, benzoic acid, succinic acid, suberic, fumaric ), Mandelic, phthalic, benzenesulfonic, p-tolylsulfonic, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic, and the like
  • salts derived from toxic organic acids hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric acid, carbonic acid, monohydrogencarbonic acid, phosphoric acid, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, sulfuric acid, monohydrosulfuric acid, hydrogen iodide or phosphorous acid acid) and analogs thereof.
  • salts of amino acids such as arginate and the like and analogs of glucuronic or galactunoric acids and organic acids such as the like (eg, Berge et al. (1977). J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
  • Some specific compounds of the present invention have both basic and acidic functionality that allows the compounds to be converted into basic or acidic addition salts.
  • Other examples of salts include those known in the art, such as Remington's Pharmaceutical Sciences , l8 th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 19 th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
  • an “effective amount” means destroying, modifying, controlling or removing primary, local or metastatic cancer cells or cancer tissues; Slowing or minimizing cancer expansion; Or an amount of a compound of the invention sufficient to provide a therapeutic benefit in the treatment or management of cancer, neoplastic disease, or tumor.
  • Effective amount also refers to an amount of a compound of the present invention sufficient to cause cancer or neoplastic cell death.
  • An “effective amount” also refers to an amount sufficient to inhibit or reduce the formation of the c-Myc / Max / DNA complex, either in vitro or in vivo.
  • inhibiting c-Myc / Max / DNA complex formation refers to the amount of c-Myc / Max / DNA complex in cells contacted with a compound of the present invention as compared to cells that were not in contact with the compound of the present invention. It means decreasing, or inhibiting or delaying the extent to which the heterodimer of c-Myc / Max binds to DNA.
  • a “prophylactically effective amount” of the present invention is sufficient to inhibit the onset of cancer in a patient, including, but not limited to, cancer recurrence or cancer expansion, or those susceptible to, or previously exposed to carcinogens. Mean amount of compound.
  • neoplastic refers to abnormal growth of cells or tissues (eg, boils) that may be benign or cancerous.
  • prevention includes preventing, expanding or preventing the recurrence of cancer in a patient.
  • treatment includes eradication, removal, modification, or control of primary, local or metastatic cancer tissue; Minimize or delay the expansion of cancer.
  • the term “compound of the present invention” refers to the compounds of Formula 1 (1a and 1b), Formula 2 (2a and 2b) and Formula 3 (3a and 3b), as well as cladrates thereof. clathrates), hydrates, solvates, or polymorphs.
  • the term “compound of the invention” is also meant to include pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention when no pharmaceutically acceptable salt thereof is mentioned.
  • the compound of the invention is a stereoisomerically pure compound (eg, substantially free of other stereoisomers (eg, at least 85% ee, at least 90% ee, at least 95% ee, 97%) ee or greater, or 99% ee or greater)).
  • the compounds of the present invention may exist in any one form of Keto form or Enol form, all of these forms are included in the compound category of the present invention.
  • polymorph means a solid crystalline form of a compound of the present invention or a complex thereof. Different polymorphs of the same compound show different physical, chemical and / or spectral properties. Differences in physical properties include, but are not limited to, stability (eg, thermal or light stability), compressibility and density (important for formulation and product manufacture), and dissolution rate (which may affect bioavailability). Not.
  • Differences in stability can be attributed to chemical reactivity changes (eg, differential oxidation, such as discoloration faster when composed of one polymorph than when composed of another polymorphism) or mechanical features (eg kinematically Tablet fragments stored as preferred polymorphs convert to thermodynamically more stable polymorphs) or both (purification of one polymorph is more susceptible to degradation at higher humidity).
  • chemical reactivity changes eg, differential oxidation, such as discoloration faster when composed of one polymorph than when composed of another polymorphism
  • mechanical features eg kinematically Tablet fragments stored as preferred polymorphs convert to thermodynamically more stable polymorphs
  • purification of one polymorph is more susceptible to degradation at higher humidity.
  • Other physical properties of polymorphs can affect their processing. For example, one polymorph may be more likely to form a solvate, for example due to its shape or the size distribution of particles, or may be more difficult to filter or wash, compared to another.
  • solvent compound refers to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof that includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by noncovalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents are volatile, non-toxic and can be administered in very small amounts to humans.
  • hydrate means a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by force between non-covalent molecules.
  • clathrate refers to a compound of the present invention in the form of a crystal lattice comprising a space (e.g., a channel) that traps a guest molecule (e.g., a solvent or water). Or salts thereof.
  • prodrug is hydrolyzed, oxidized, and other reactions under biological conditions (in vitro or in vivo) to supply the active compound, in particular the compound of the present invention. It means the compound of the present invention that can be.
  • prodrugs include biohydrolyzable amides, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable carbamates, biohydrolyzable carbonates, and biohydrolyzable ureides.
  • the prodrug of the compound having a carboxyl group is a lower alkyl ester of carboxylic acid.
  • Carboxylic esters are typically formed by esterifying a portion of the carboxylic acid present in the molecule.
  • Prodrug B urger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6 th ed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) can be readily prepared using well known methods.
  • the term "purified" means that when separated, the separator is at least 90% pure, in one embodiment at least 95% pure, in other embodiments at least 99% pure, and In another embodiment, at least 99.9% pure.
  • hydro means a single -H atom (H) and can be used interchangeably with the symbol "H” or the term "hydrogen".
  • substituent may be substituted with (1) unsubstituted or (2) or one or more of the defined substituents. If a substitutable position is not substituted, the default substituent is a hydrido radical.
  • pharmaceutically acceptable means suitable for use as a pharmaceutical preparation and is generally considered safe for such use and is officially approved by the national control authority for such use or has been obtained from the Korean Pharmacopoeia or the United States. It means being on the list of pharmacopoeias.
  • the inventors of the present invention have particularly high c-Myc / Max / DNA complex formation inhibitory activity and high selectivity thereto, and as a result, the cancer cell inhibitory effect is good and other side effects other than the cancer inhibitory effect.
  • various evaluation experiments were carried out after synthesis of various compounds, and finally, the compounds of the present invention were confirmed to be suitable for the purpose of the present invention to complete the present invention.
  • a compound having a substituent linked to -S- at position 2 of the quinoline basic structure is superior to a compound having a substituent linked to -NH-.
  • the activity is somewhat superior, but the cardiotoxicity is very severe.
  • the compounds of the present invention for example, Compound 4 were 40 In the IV and IP single toxicity studies conducted by mpk, there were no deaths, no significant body weight changes, and no abnormal symptoms were observed in terms of general symptoms such as feed and drinking.
  • Weight change Normally increases but slightly decreases in some individuals.
  • Compound Heart rate change (%) Lethality Remarks 10uM Astemizole 46.2 0/10 5uM of KSI-3716 - 10/10 Not measurable due to death of all individuals 5 uM of Compound 4 88.5 1/10 5 uM of Compound 33 97.3 0/10 No significant heart rate inhibition
  • R 2 linked to S in the quinoline basic structure is preferably a phenyl structure for various purposes of the present invention, and a phenyl group is -CH 2- , -CH 2 CH 2 rather than being directly linked to S.
  • a phenyl group is -CH 2- , -CH 2 CH 2 rather than being directly linked to S.
  • -, -CH 2 CH 2 CH 2- , or -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -It is preferable in the linkage (bridge) in terms of activity, and -CH 2 -or -CH 2 CH 2 -group bridge It is more preferable to connect to.
  • R 1a to R 1d at least one is preferably substituted with a substituent in terms of activity, and more preferably, when substituted with halogen, more particularly, when R 1a and R 1d are simultaneously substituted with halogen. Showed better activity.
  • C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 haloalkoxy have good activity, especially in the case of small groups such as methyl or halomethyl Better.
  • metabolic stability increases when R 3 is -CF 3 .
  • R 3 is a heteroatom of O or N, the desired activity in the present invention is weak.
  • R 4 (R 4a and / or R 4b ) is a position which is important for metabolic stability and is preferably lower alkyl or halogen for various purposes of the invention.
  • Examples of non-limiting, compounds used as active ingredients of the pharmaceutical compositions according to the present invention include the compounds of Table 3 below and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the invention is for the treatment or prevention of cancer comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula 1, 2 or 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. It provides a pharmaceutical composition.
  • the present invention provides a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1, 2 or 3 according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable carrier, and other than a compound of the present invention.
  • An activity selected from the group consisting of anticancer agents, cytostatic drugs, angiogenesis inhibitors, kinase inhibitors, cytokine blockers and inhibitors of cell adhesion molecules It provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancer comprising a therapeutically effective amount of an active pharmaceutical ingredient.
  • the invention provides a disease or condition comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1, 2 or 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the disease or condition is lung cancer (including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), colon cancer, colon cancer, rectal cancer, breast cancer, prostate cancer, bladder cancer, blood cancer, leukemia, myeloid leukemia, Lymphoma, cervical carcinoma, osteosarcoma, glioblastoma, melanoma, pancreatic cancer, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, neuroblastoma Cancer, neoplasia, or tumor, and the like.
  • the subject is a human.
  • the disease or condition is bladder cancer.
  • the disease or condition is prostate cancer.
  • the disease or condition is lung cancer.
  • the disease or condition is breast cancer.
  • the disease or condition is blood cancer.
  • the disease or condition is pancreatic cancer.
  • the disease or condition is colorectal cancer.
  • the disease or condition is glioblastoma.
  • the disease or condition is neuroblastoma.
  • the disease or condition is melanoma.
  • the disease or condition is liver cancer.
  • the disease or condition is cervical cancer.
  • the disease or condition is kidney cancer.
  • the present invention provides a medicinal use, characterized in that the compound of formula 1, 2 or 3 according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an active ingredient.
  • the pharmaceutical use of the present invention is for the treatment or prophylaxis of the disease or condition described herein.
  • the present invention further provides a method of treating the following diseases or conditions in a subject having or prone to have the following diseases or conditions by administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more such compounds.
  • the treatment is preventive treatment.
  • the treatment is a palliative treatment.
  • the treatment is restorative treatment.
  • Compounds for inhibiting c-Myc / Max / DNA complex formation of the present invention are useful in a variety of therapeutic or prophylactic uses (eg anti-tumor). Such compounds may be used to inhibit c-Myc mediated cell activity and may be used for the treatment of tumors or cancers or to prevent exacerbation of such diseases. Accordingly, the present invention provides a method for inhibiting c-Myc mediated biochemical activity or c-Myc signaling pathway in cells. In this method the cell is brought into contact with an effective amount of a compound of the invention. In one embodiment, the cell is in an individual (eg, a cancer patient).
  • the present invention provides a therapeutic use to prevent tumor progression or to treat cancer in an individual characterized by using a compound of the present invention.
  • the methods of the present invention comprise administering to a subject in need thereof a pharmaceutical composition comprising a therapeutically or prophylactically effective amount of a c-Myc / Max / DNA formation inhibitor.
  • the invention provides a method of inhibiting the c-Myc signaling pathway in tumor or cancer cells.
  • the present invention includes lung cancer (including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), colon cancer, colon cancer, rectal cancer, breast cancer, prostate cancer, bladder cancer, hematologic cancer, leukemia, myeloid leukemia, lymphoma, cervical carcinoma, osteosarcoma c-Myc / Max in cells such as osteosarcoma, glioblastoma, melanoma, pancreatic cancer, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, and neuroblastoma It can be used to inhibit / DNA complex formation.
  • the invention provides a method of inhibiting the growth or proliferation of cells, in particular tumor or cancer cells, in an individual.
  • the tumor cells are present in vivo in the subject.
  • the compounds of the present invention can be administered to the subject in the form of a pharmaceutical composition described herein.
  • the present invention provides a method of treating or preventing cancer or a tumor in an individual, wherein the cancer includes lung cancer (including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), colon cancer, colon cancer, rectal cancer, breast cancer, prostate cancer, bladder cancer , Hematologic cancer, leukemia, myeloid leukemia, lymphoma, cervical carcinoma, osteosarcoma, glioblastoma, melanoma, pancreatic cancer, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, gallbladder cancer, biliary cancer, esophageal cancer Ovarian cancer and neuroblastoma can be exemplified.
  • Such methods include administering to a subject in need thereof a sufficient amount of the compound of the invention, ie, a therapeutically effective amount, to inhibit c-Myc / Max / DNA complex formation.
  • Cancers and tumors suitable for treatment with the compositions and methods of the present invention may vary depending on the tissue and organ.
  • Such cancers and tumors include, for example, brain tumors (such as glioblastoma multiforme), spinal tumors, maxillary sinus cancer, pancreatic cancer, pancreatic gland cancer, gum cancer cancer, tongue cancer, lip cancer, nasopharyngeal cancer, esophageal cancer, hypharyngeal cancer, laryngeal cancer, thyroid cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, Lung cancer, pleural tumor, cancerous peritonitis, cancerous pleuritic, esophageal cancer, gastric cancer, colorectal cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, liver cancer, Kidney cancer, gallbladder cancer, prostate cancer, penile cancer, testicular tumor, cancer of the adrenal gland, uterocervical cancer, endometrial cancer, vaginal cancer Vulvar cancer, ovarian cancer, ciliated epitheli
  • the cancer and tumors include lung cancer (including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), colon cancer, colon cancer, rectal cancer, breast cancer, prostate cancer, bladder cancer, hematological cancer, leukemia, myeloid leukemia, lymphoma, cervical carcinoma , Osteosarcoma, glioblastoma, melanoma, pancreatic cancer, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, esophageal cancer, ovarian cancer or neuroblastoma.
  • lung cancer including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer
  • colon cancer including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer
  • colon cancer including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer
  • rectal cancer breast cancer
  • breast cancer prostate cancer
  • bladder cancer hematological cancer
  • leukemia myeloid leukemia
  • lymphoma lymphoma
  • cervical carcinoma cervical carcinoma
  • Osteosarcoma glioblastoma
  • the cancer is bladder cancer.
  • the cancer is prostate cancer and the prostate cancer may be hormone dependent or hormone independent prostate cancer.
  • the cancer is lung cancer and the lung cancer may be small cell or non-small cell lung cancer.
  • the cancer is breast cancer and the breast cancer may be HER2 receptor positive or triple negative breast cancer.
  • the cancer is hematologic cancer
  • the hematologic cancer may be selected from the group consisting of acute and chronic leukemia, lymphoma, multiple myeloma, and myelodysplastic syndrome.
  • the cancer is pancreatic cancer and the pancreatic cancer may be a pancreatic cystic tumor or a malignant pancreatic tumor.
  • the cancer is colorectal cancer
  • the colorectal cancer may be selected from the group consisting of adenocarcinoma, lymphoma, malignant carcinoid and leiomyosarcoma occurring in the large intestine.
  • the disease or condition is glioblastoma
  • the glioblastoma may be glioma, meningioma, pituitary adenoma, metastatic brain tumor, and auditory neuroma.
  • the disease or condition is a neuroblastoma
  • the neuroblastoma may be neuroblastoma, ganglion cell tumor, and ganglion cell tumor.
  • the disease or condition is melanoma
  • the melanoma may be a leading melanoma, nodular melanoma, superficial melanoma, and malignant melanoma.
  • the disease or condition is liver cancer and may be hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, hepatoblastoma and angiosarcoma.
  • the disease or condition is uterine cancer
  • the uterine cancer may be cervical cancer, endometrial cancer, and uterine sarcoma.
  • the disease or condition is kidney cancer and may be clear cell type renal cell carcinoma, papillary renal cell carcinoma, nucleochromic renal cell carcinoma and urinary tract renal cell carcinoma.
  • Suitable subjects to be treated in accordance with the invention include mammalian subjects.
  • Mammals according to the present invention include, but are not limited to, humans, dogs, felines, bovines, goats, horses, horses, pigs, pigs. (porcine), rodents, lagomorphs, primates and the like, and includes in utero mammals.
  • the individual can be both sexes and can be at any stage of development.
  • the suitable subject to be treated according to the invention is a human.
  • Compounds of the invention are generally administered in a therapeutically effective amount.
  • the compounds of the present invention may be administered by any suitable route in the form of a pharmaceutical composition suitable for this route, and in dosages effective for the intended treatment.
  • Effective dosages are generally from about 0.001 to about 100 mg / kg body weight / day in single or divided doses, preferably from about 0.01 to about 30 mg / kg / day. Dosage levels below the lower limit of this range may be appropriate, depending on age, species, and disease or condition to be treated. In other cases, larger doses can still be used without deleterious side effects. Larger doses may be divided into several smaller doses for administration throughout the day. Methods for determining appropriate dosages are well known in the art, and for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000 can be used.
  • the compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered as follows.
  • the compounds of the present invention may be administered orally, with the concept that the mouth includes swallowing.
  • oral administration the compounds of the present invention may enter the gastrointestinal tract or be absorbed directly from the mouth into the bloodstream, such as, for example, buccal or sublingual administration.
  • compositions for oral administration may be in solid, liquid, gel or powder form and may have formulations such as tablets, lozenges, capsules, granules, powders and the like. .
  • compositions for oral administration may optionally be enteric coated and may exhibit delayed or sustained release through the enteric coating.
  • the composition for oral administration according to the present invention may be a formulation with an immediate or modified release pattern.
  • Liquid formulations may include solutions, syrups and suspensions, and such liquid compositions may be in forms contained in soft or hard capsules.
  • Such formulations may include pharmaceutically acceptable carriers such as water, ethanol, polyethylene glycol, cellulose, or oils.
  • the formulation may also include one or more emulsifiers and / or suspending agents.
  • the amount of drug that is the active ingredient may be present from about 0.05% to about 95% by weight, more generally from about 2% to about 50% by weight of the formulation.
  • tablets may contain a disintegrant comprising from about 0.5% to about 35%, more generally from about 2% to about 25% by weight of the formulation.
  • disintegrants include, but are not limited to, lactose, starch, sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose sodium, maltodextrin, or mixtures thereof.
  • Suitable glidants included for the manufacture of tablets may be present in amounts from about 0.1% to about 5% by weight and include talc, silicon dioxide, stearic acid, calcium, zinc or magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and the like. It can be used as a lubricant, but the present invention is not limited to these kinds of additives.
  • a binder for preparing tablets gelatin, polyethylene glycol, sugar, gum, starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and the like may be used.
  • Suitable diluents for preparing tablets may include mannitol, xylitol, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose, etc., but the present invention is not limited to these types of additives. .
  • the solubilizer that may be included in the tablet may be used in an amount of about 0.1% to about 3% by weight based on the total weight of the tablet, for example, polysorbate, sodium lauryl sulfate, sodium dodecyl sulfate, propylene carbonate, Diethylene glycol monoethyl ether, dimethylisosorbide, polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated castor oil, HCOR TM (Nikkol), oleyl ester, Gelucire TM , caprylic / caprylic acid mono / Diglycerides, sorbitan fatty acid esters, Solutol HS TM and the like can be used in the pharmaceutical composition according to the present invention, but the present invention is not limited to these specific types of solubilizers.
  • Compounds of the invention can be administered directly into the bloodstream, muscle, or intestine.
  • suitable methods for parenteral administration include intravenous, intra-muscular, subcutaneous intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intracranial injection, and the like. Include.
  • Suitable devices for parenteral administration include syringes (including needles and needleless syringes) and infusion methods.
  • compositions for parenteral administration can be formulations with immediate or modified release patterns, and modified release patterns can be delayed or sustained release patterns.
  • parenteral formulations are liquid compositions, which are aqueous solutions comprising the active ingredient, salts, buffers, isotonic agents and the like according to the invention.
  • Parenteral formulations can also be prepared in dried form (eg, lyophilized) or as sterile non-aqueous solutions. These formulations can be used with a suitable vehicle, such as sterile water. Solubility-enhancing agents can also be used to prepare parenteral solutions.
  • compositions of the present invention can be administered topically to the skin or transdermally.
  • Formulations for this topical administration include lotions, solutions, creams, gels, hydrogels, ointments, foams, implants, patches and the like.
  • Pharmaceutically acceptable carriers for topical dosage forms may include water, alcohols, mineral oils, glycerin, polyethyleneglycol, and the like. Topical administration can also be performed by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, or the like.
  • compositions for topical administration may be in dosage form with immediate or modified release patterns, and modified release patterns may be delayed or sustained release patterns.
  • compositions for the proper treatment or prevention of a disease or condition are well known to those of ordinary skill in the art.
  • pharmaceutically acceptable carriers, carriers, additives and the like may be mixed with the compounds according to the present invention to prepare pharmaceutical compositions for the purposes of the present invention.
  • the compounds of the present invention can be used to treat conditions as described above, either alone or in combination with other pharmaceutically active compounds.
  • the compound (s) and other pharmaceutically active compound (s) of the invention may be administered simultaneously (in the same or in separate formulations) or sequentially.
  • the invention includes a method for treating a condition by administering to a subject a therapeutically effective amount of one or more compounds of the invention and one or more additional pharmaceutically active compounds. do.
  • composition comprising one or more compounds of the invention, one or more additional pharmaceutically active compounds, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the at least one additional pharmaceutically active compound is an anticancer agent.
  • anticancer agents include EGFR kinase inhibitors, MEK inhibitors, VEGFR inhibitors, anti-VEGFR2 antibodies, KDR antibodies, AKT inhibitors, PDK-1 inhibitors, PI3K inhibitors, c-kit / Kdr tyrosine kinase inhibitors, Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors , VEGFR2 inhibitors, PDGFR-beta inhibitors, KIT inhibitors, Flt3 tyrosine kinase inhibitors, PDGF receptor family inhibitors, Flt3 tyrosine kinase inhibitors, RET tyrosine kinase receptor family inhibitors, VEGF- 3 receptor antagonists, Raf protein kinase family inhibitors, angiogenesis inhibitors, Erb2 inhibitors, mTOR inhibitors, IGF-1R antibodies, NFkB inhibitors, prote
  • the active ingredient used in the combination and / or combination therapy according to the invention with a compound of the invention is an anticancer agent. That is, certain compounds according to the invention may be administered simultaneously or sequentially to a subject undergoing chemotherapy with one or more anticancer agents.
  • anticancer agents include, for example, nitrogen mustard, chlorambucil, cyclophosphamide (cytoxan), isosfamide, melphalan, thiptepa and laying Alkylating agents including busulfans; Methotrexate, 5-fluorouracil, cytoxin arabinoside (ara-C), 5-azasidididine, 6-methcaptopurine, 6-thioguanine, and fludarabine phosphate
  • Anti-metabolic agents including; Todoxorubicin (adriamycin), daunorubicin, dactinomycin, bleomycin, mitomycin C, plicamycin, plicamycin, idarubicin anticancer antibiotics, including (idarubicin), and mitoxantrone; Vinca alkaloids and epidophylloxins, including vincristine, vinblastine, vindesine, etoposide, and teniposide; Nitrosoureas including car
  • the anticancer agent used in the combination and / or combination treatment according to the present invention with a compound of the present invention is a bladder cancer therapeutic agent.
  • the bladder cancer treatment agents are gemcitabine, paclitaxel, doxorubicin, and / or mitomycin C.
  • the compound of the present invention may be used for the topical treatment by intra- bladder drug injection therapy for the treatment of non-invasive bladder cancer.
  • the anticancer agent used in the combination and / or combination treatment according to the present invention with a compound of the present invention is a prostate cancer therapeutic agent.
  • prostate cancer treatments include Angelzatamide (Enzalutamide), Satraplatin (Satraplatin, SPARC Clinical), Cabazitaxel (Cabazitaxel, TROPIC Clinical), Abiraterone Acetate (COU-AA-301), and And / or MDV3100.
  • the anticancer agent used in the combination and / or combination treatment according to the present invention with a compound of the present invention is an anticancer agent.
  • the therapeutic agents for blood cancer include Angelzatamide (Enzalutamide), Satraplatin (Satraplatin, SPARC Clinical), Cabazitaxel (Cabazitaxel, TROPIC Clinical), Abiraterone Acetate (COU-AA-301), and And / or MDV3100.
  • the anticancer agent used in the combination and / or combination treatment according to the present invention with a compound of the present invention is a pancreatic cancer therapeutic agent.
  • treatments for pancreatic cancer include gemcitabine, erlotinib, capecitabine, platinum-based drugs, 5-FU, capecitabine, or tegapur. (tegafur) / gemeracil / oteracil.
  • the anticancer agent used in the combination and / or combination treatment according to the present invention with a compound of the present invention is a colorectal cancer therapeutic agent.
  • the treatment for colorectal cancer includes fluoropyrimidine-based drugs such as 5-fluorouracil (5-FU), tegafur-uracil (UFT), capecitabine, and irinotecan.
  • irinotecan oxaliplatin, oxaliplatin, bevacizumab (trade name Avastin), cetuximab (trade name Erbitux), regorafenib (trademark Stivaga) and aflibercept (Azlibrapcept). .
  • the therapeutically effective dosage may vary.
  • the combination treatment may further include periodic treatments that start and stop at various times to assist the clinical management of the patient.
  • multiple therapeutic agents one of which is a c-Myc / Max / DNA complex formation inhibitor as described herein, are administered in any order, or simultaneously.
  • multiple therapeutic agents are optionally provided in a single, unified form, or in multiple forms (eg, as one pill or two separate pills).
  • one of the therapeutic agents is given in multiple doses, or both are given in multiple doses. If not simultaneous, the timing between multiple doses can optionally vary from more than zero weeks to less than twenty weeks.
  • compositions and formulations are not limited to the use of only two agents, and multiple therapeutic combinations are envisioned.
  • Dosage regimens for treating, preventing, or ameliorating pathological condition (s) can be arbitrarily changed depending on various factors. These elements include the age, weight, sex, diet, and medical condition of the individual, as well as the disorder that the individual suffers from.
  • compositions that constitute the combination therapy disclosed herein are optionally combined formulations or predominantly separate formulations for co-administration.
  • the pharmaceutical agents that make up the combination treatment may also be administered sequentially to any of the agents administered by a therapy requiring two stages of administration.
  • Two-step dosage regimens may require sequential administration of the active agent or separate administration of separate active agents.
  • the time period between the multiple administration steps can vary from several minutes depending on the nature of each pharmaceutical agent, such as potency, solubility, bioavailability, plasma half-life, and the kinetic profile of the pharmaceutical agent. Up to several hours. Circadian variation in target molecule concentration is used to determine the optimal dosing interval.
  • 2-Bromo-5-chloroaniline 1 (10 g, 48.5 mmol) was dissolved in anhydrous dichloroethane (CH 2 Cl 2 , 250 mL), and sodium carbonate (Na 2 CO 3 , 11 g, 97 mmol) was added thereto.
  • Thiophosgene (5.5 mL, 72.7 mmol) was added very slowly while the solution was cooled to 5 ° C. using ice water under nitrogen gas.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours and then filtered to remove inorganic materials. After distillation under reduced pressure to remove the solvent, nucleic acid (n-Hexane, 50 mL) was added to the resulting solid, stirred for 10 minutes, and filtered.
  • the title compound was quantitatively obtained as a yellow solid.
  • the quinolone 4a obtained in step 3 was oxidized using MCPBA (1.5 eq.) Under anhydrous dichloroethane (CH 2 Cl 2 , 10 mL) to obtain the title compound 5a .
  • the title compound 4b was synthesized in a similar manner to the synthesis of 4a .
  • the title compound 5b was synthesized in a similar manner to the synthesis of 5a .
  • c-Myc and Max proteins are described in KC Jung et al ., Fatty acids, inhibitors for the DNA binding of c-Myc / Max dimer, suppress proliferation and induce apoptosis of differentiated HL-60 human leukemia cell, Leukemia, 2006, 20 (1), 122-7 or Kyung-Chae Jeong et al ., Small-molecule inhibitors of c-Myc transcriptional factor suppress proliferation and induce apoptosis of promyelocytic leukemia cell via cell cycle arrest, Mol. Prepared according to the method described in BioSyst., 2010, 6, 1503-1509.
  • DNA binding inhibition activity of recombinant c-Myc / Max by each candidate compound was measured by electrophoretic mobility shift assay (EMSA). The proportion of protein-DNA complex in each sample was assessed by measuring the intensity of the bands.
  • Myc-Max binding site (consensus) oligonucleotides (E-box, 5'-biotin-GGAAGCAGACCACGTGGTCTGCTTCC-3'-biotin) were dimerized by annealing. After the protein mixture was incubated at room temperature for 5 minutes, DMSO solution containing each candidate compound was added. Further incubation for 5 minutes and biotinylated DNA was added. To achieve a state of equilibrium, the final mixture was incubated at room temperature for 10 minutes.
  • Protein-DNA complexes were separated from unbound free DNA by pre-electrophoresis using 8% polyacrylamide gel and 01 ⁇ TBE buffer. Then electrophoresis was performed under 1 ⁇ TBE buffer for 1 hour at 120V. Each band was visualized using HRP-conjugated streptavidin and ECL solution, and the intensity of the band was measured using image analysis software.
  • bladder cancer prostate cancer, lung cancer, breast cancer, hematologic cancer, pancreatic cancer, colon cancer, brain cancer, neuroblastoma, melanoma, liver cancer, cervical cancer, ovarian cancer, kidney cancer, and papilloma cell lines, respectively
  • trypsin-EDTA the cells were seeded in 96 well plates. After 24 hours of incubation, each cell was treated with the candidate compound to a final concentration of 0-2 ⁇ M. Treated cells were incubated for an additional 72 hours and cell viability was measured by ATP detection method (CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay, Promega).
  • Prostate cancer cell line Compound number PC-3 DU145 DU145 / TXR LNcap CWR22
  • Colorectal cancer cell line Compound number HT-29 HCT 116 SW620 LoVo HCT-15 RKO HCT-8 DLD-1 SW480
  • the compounds according to the present invention were very effective in inhibiting c-Myc / Max / DNA complex formation, and was very effective in inhibiting bladder cancer cell lines.
  • NCI-H23 and NCI-H1229 cells which are highly dependent on c-Myc, showed high cell survival inhibition effects.
  • MIA PaCa-2 cells which are highly dependent on c-Myc, showed high cell survival inhibition effects.
  • the selectivity of cancer compounds of the compounds of the present invention was evaluated in the same manner as in the cell based assay of Example 3-2.
  • a KSI-3716 compound of Chemical Formula 4 which is a known compound, was used.
  • the measurement results are shown in Table 14 below.
  • MBT-2 Mouse bladder transitional cell carcinoma
  • UM-UC-3 human urinary bladder transitional cell carcinoma
  • RT4 human urinary bladder transitional cell papilloma
  • compound KSI-3716 causes non-selective apoptosis in both benign (RT4) and malignant (MBT-2, KU19-19, UM-UC-3, and 253J) bladder cancer cells but of the present invention Compounds killed only malignant tumor cells with high selectivity.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound capable of inhibiting the formation of c-Myc / Max / DNA complex to exhibit a variety of pharmacological activity as an active ingredient, their pharmaceutical use (especially anti-cancer use) and those in need of treatment or prevention
  • a method of treatment comprising administering is provided.
  • the compounds according to the present invention or their pharmaceutically acceptable salts can exhibit excellent medicinal effects with excellent safety and high selectivity in terms of inhibition of c-Myc / Max / DNA complex formation.

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Abstract

본 발명은 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성을 억제하는 활성을 갖는 특정 화학구조의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물의 암 치료 또는 예방용 의약 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, 이의 염 또는 이들을 포함하는 조성물의 유효한 양을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

Description

항암용 약학 조성물
본 발명은 c-Myc/Max/DNA 복합체(complex) 형성 억제 활성을 가지는 일 군의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 화합물을 이용하여, 암 또는 종양을 포함하는, 특정 질환을 치료 또는 예방하는 유용한 방법에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 특정 화합물들의 암 또는 종양을 치료 또는 예방하기 위한 의약 용도에 관한 것이다.
c-Myc oncoprotein을 코딩하는 c-myc는 세포의 변환(transformation), 성장, 분화, 세포자살(apoptosis), 세포-사이클 진행(progression) 등을 조절하는 원암유전자이다. 이러한 Myc 패밀리 단백질은 Max 단백질의 basic/helix-loop-helix/leucine zipper (bHLHZip) 도메인과 헤테로다이머를 형성하며, Myc-Max 헤테로다이머는 특정 DNA 서열 (CACGTG) (E-box motif)과 결합하게 된다. Max 단백질과의 헤테로다이머 형성 및 DNA 결합은 c-Myc에 의한 타깃 유전자의 전사(transcriptional) 활성화를 위해 필요한 단계이며, 세포증식, 악성 전환 (malignant transformation), 아폽토시스 등의 촉진을 위해 매우 중요하다(국제특허공보 WO2015/089180 참조).
이러한 c-myc의 이상 발현은 폐암, 대장암, 결장암, 직장암, 유방암, 방광암, 백혈병, 골수성 백혈병, 림프종, 소세포 폐암, 폐암, 자궁경부암(cervical carcinoma), 골육종(osteosarcoma), 교아종(glioblastoma), 흑색종(melanoma) 등을 포함하는 다양한 암에 관련된다고 보고되어 왔으며(Nature 1983 Nov 10-16; 306(5939): 194-196; Cancer Res 1985 Apr; 45(4): 1823-1827; 및 Mol. BioSyst., 2010, 6, 1503-1509 참조), 다양한 인간 암(cancer)에 있어 c-myc의 발현이 높아져 있거나 이상조절(deregulation)되어 있고, 이의 발현이 종양(tumor)과 관련되어 있다고 보고되었다(Oncogene, 1999, 18(19), 3004-16). 따라서, c-myc의 발현을 조절하여 항암제 또는 항-종양제를 개발하려는 많은 노력이 있었다.
그러나, 관련 의약품의 개발에 있어 c-Myc의 기능을 직접적으로 저해하는 물질의 개발이 기술적으로 용이하지 않아 c-Myc의 기능을 간접적으로 제어하려는 시도들이 대부분이었다. 그러나, 이와 같은 간접적 c-Myc 저해제는 예기치 않은, 여러 부작용을 유발할 수 있다. 특히 c-Myc는 체내에서 세포 활성을 조절하는 중요한 역할을 하기 때문에 선택성이 높지 않을 경우 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 실제로 많은 물질들이 독성의 문제로 인해 그 개발이 중단되었다. 예를 들어, 최근 JQ1이라는 물질이 c-Myc의 발현을 간접적으로 조절하여 혈액암(myeloma) 치료에 유용하다는 발표가 있었으나(Cell. 2011, 146(6): 904-917 및 Blood. 2012, 120(14): 2843-2852 참조), 이러한 JQ1은 심각한 부작용으로 인해 그 개발이 중단되었다고 알려졌다.
구체적으로, Myc과 Max가 결합하는 부분은 일반적으로 단백질 구조에서 흔히 발견되는 Leu-ZIP 부분이며, 이 부분에 결합하는 단백질은 Myc/Max의 이합체 형성을 억제하기는 하지만 상대적으로 선택성이 낮아지게 된다. 즉, 후보 물질의 탐색 과정에서 Myc/Max 고유의 구조를 갖는 부분을 선별해서 선택성을 확인하지 않으면 부작용이 문제될 가능성이 높다. 실례로 일부 c-Myc 저해제는 유사한 구조를 지니는 c-Jun/Fos 전사인자의 활성도 저해하는 낮은 선택성을 보였다. 따라서 Myc/Max에 대해서만 선택적으로 작용할 수 있는 저해제 개발이 중요하며, 따라서 이합체 형성 억제를 타깃으로 하기보다는 c-Myc/Max 이합체의 DNA 복합체 형성 억제를 타깃으로 하는 것이 더 높은 선택성을 줄 것이다.
또한, c-Myc 저해제의 경우 작용 기전이 다른 항암제와 병용 투여하여 항암 효과를 높일 수 있다는 보고가 있으며 (예를 들어, "Modelling Myc inhibition as a cancer therapy." Nature 2008, 455(7213): 679-83의 실험 결과 K-Ras 단독으로 저해할 경우는 폐암이 여전히 진행되지만, K-Ras와 Myc을 동시에 저해할 경우 폐암은 소멸하였음.), 또 Myc 저해제는 항암 효과뿐만 아니라, 항암제 내성암에서도 좋은 항암 감작제로 확인되고 있다. 구체적으로 최근 연구에 따르면 내성이 강한 hepatocellular carcinoma cell에 항암제(doxorubicin, 5-FU, 및 cisplatin)를 단독으로 처리하였을 경우에는 암세포가 사멸에 이르지 않지만, 이러한 항암제와 Myc 저해제를 함께 처리하였을 때 항암 효과가 폭발적으로 증가하는 것이 확인되었다(Anticancer Drugs, 2007. 18(2): p. 161-70 참조). 이러한 연구 결과들은 Myc 저해제를 다른 항암제와의 병용 투여함으로써 높은 항암 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다.
문헌 Mol Pharm 2009, 6(2): 627-33는 이러한 c-Myc 저해제와 다른 항암제의 병용에 대해 개시하고 있다. 이 문헌은 암세포 내 c-Myc의 과다발현에 따른 ABC transporter의 발현 증가를 평가하였다. 기존에 사용하는 대부분의 cytotoxic drug에 대해서 내성이 나타나는 기전은 항암제를 암세포 외부로 배출하는 ABC transporter가 주된 이유인 것으로 알려져 있다. 이를 극복하기 위해 ABC transporter의 저해제를 개발하기 위해 많은 회사들이 노력하였으나, 임상에서 많은 문제점이 발견되었다. 최근 연구 결과에 따르면 암세포에서 c-Myc이 과다 발현되었을 경우에 ABC transporter의 발현이 증가하고, 이에 따라 항암제의 효과를 약화시키는 것으로 확인되었다. 이러한 연구 배경을 토대로 c-Myc 저해제와 기존 항암제를 병행 투여할 경우 기존 항암제의 내성을 극복하고, 시너지 효과를 극대화시킬 수 있을 것으로 기대된다.
따라서, 가능한 c-Myc의 작용을 직접적으로 억제할 수 있는 저해제의 개발이 요구되고 있으며, 구체적으로 c-Myc 저해 활성의 선택성이 높아 부작용이 발생할 가능성이 낮은 저해제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 특히 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성 억제 활성은 높고, 또 이들에 대한 선택성 또한 높으며, 결과적으로 암 세포 억제 효과는 좋고 암 억제 효과 이외의 다른 부작용이 감소한 화합물들 및 이들의 용도를 확보하기 위하여 다양한 화합물들을 합성 후 다양한 평가실험을 수행하였으며, 최종적으로 본 발명의 화합물들이 본 발명의 목적에 적합함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 c-Myc/Max/DNA 복합체(complex) 형성 억제 활성을 가지는 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물, 및 이들의 암 치료 또는 예방용 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 c-Myc/Max/DNA 복합체(complex) 형성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화합물을 암의 치료, 개선 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료 또는 개선 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 다른 항암제와 병용 투여하여 시너지 효과를 낼 수 있는 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물, 및 이들의 암 치료 또는 예방용 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 c-Myc/Max/DNA 복합체(complex) 형성을 억제하는 화합물 및 이러한 화합물과 다른 기전을 가지는 항암제를 암의 치료, 개선 또는 예방이 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료 또는 개선 방법을 제공하는 것이다.
상기 해결하고자 하는 과제를 달성하기 위하여, 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000001
[화학식 1b]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000002
상기 화학식 1에서,
R1a 내지 R1d는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, C1-6 알카노일, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로, R1a 내지 R1d은 서로 독립적으로 치환되지 않거나 또는 선택적으로 하나 이상의 수소가 치환될 수 있고,
R2는 수소, C1-6 알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알케닐 카르복시, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 시아노알킬, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, C1-6 알카노일, C3-7 사이클로알킬, (C1-6)알킬(C3-7)사이클로알킬, 아릴, (C1- 6)알킬아릴, (C1- 6)할로알킬아릴, (C2-6)알케닐아마이드(C1-6)알킬알콕시, 헤테로사이클, (C1- 6)알킬헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 (C1- 6)알킬헤테로아릴로, R2는 치환되지 않거나 또는 선택적으로 치환될 수 있고,
R3는 C1-4 알킬, 이소알킬, 사이클로알킬, 페닐, 또는 C1-4 할로알킬이며,
n은 0 내지 2의 정수이고,
Y는 수소, 알킬, 할로알킬, -C(O)알킬, -C(O)아릴, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 아릴, 또는 알킬아릴이며, 여기에서 알킬은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4이고, 여기서 아릴은 치환되지 않거나 선택적으로 하나 이상의 수소가 치환될 수 있음.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2a 또는 2b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 2a]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000003
[화학식 2b]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000004
상기 화학식 2에서,
R1a 내지 R1d, R3, n 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
m은 0 내지 4의 정수이고,
R6는 페닐, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 싸이아졸, 싸이오펜, 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 인돌, 벤조피라졸, 벤조싸이아졸, 벤조옥사졸, 이소옥사졸, 벤조이미다졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 피롤로[2,3-b]피리딘, 또는 벤조싸이오펜이며, 이들은 치환되지 않거나 선택적으로 하나 이상의 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 또는 하나 이상의 수소, 페닐, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 싸이아졸, 싸이오펜, 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 인돌, 벤조피라졸, 벤조싸이아졸, 벤조옥사졸, 이소옥사졸, 벤조이미다졸, 또는 벤조싸이오펜으로 치환 또는 비치환된 페닐로 치환될 수 있음.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3a 또는 3b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 3a]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000005
[화학식 3b]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000006
상기 화학식 3에서,
R1a 내지 R1d, R3, 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
R4a 및 R4b는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 할로겐 이외의 치환기로 하나 이상의 수소가 치환된 C1-4 알킬이며,
Ar은 페닐, 5 ~ 6원의 헤테로아릴, 또는 8 ~ 12원의 바이헤테로아릴 이고, 상기 헤테로아릴은 고리 내 N, S, 및 O 중 적어도 하나를 1개 이상 포함하며,
상기 Ar은 치환되지 않거나 선택적으로 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬티오, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, COOH, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬아미노, C1-6 알카노일, SF5, S(O)CF3, SCF3 , NHC(=O)CH3 , C(=O)NHCH3 , NHSO2CH3 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 벤조일, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 페닐, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 싸이아졸, 싸이오펜, 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 인돌, 벤조피라졸, 벤조싸이아졸, 벤조옥사졸, 이소옥사졸, 벤조이미다졸, 또는 벤조싸이오펜으로 치환될 수 있고,
상기 Ar의 치환기들은 치환되지 않거나, CF3, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 수산기, COOH, 나이트로, 시아노, 아미노, 다이(Cl-3 알킬)아미노, NHC(=O)CH3 , 및 C(=O)NHCH3 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있음.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
다양한 양태에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 성분(pharmaceutically active agent)을 더 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하는 방법이 제공하며, 상기 치료될 질환은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 폐암(소세포 폐암 및 비소세포 폐암 포함), 대장암, 결장암, 직장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 혈액암, 백혈병, 골수성 백혈병, 림프종, 자궁경부암(cervical carcinoma), 골육종(osteosarcoma), 교아종(glioblastoma), 흑색종(melanoma), 췌장암, 위암, 간암, 신장암, 담낭암, 담도암, 식도암 등을 포함하는, 암(cancer), 종양형성증(neoplasia), 또는 종양(tumor)이다. 즉, 본 발명은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 상기 질병을 치료 또는 예방하기 위한 의약 용도를 제공한다.
다양한 양태에서, 상기 방법은 본 발명 화합물 또는 이의 염과 적어도 하나의 다른 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)의 복합제(combination)를 투여하는 단계를 포함한다. 즉, 본 발명은 (a) 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 (b) 다른 활성 성분으로 이루어진 복합제의 상기 질병 또는 질환의 치료 또는 예방용 의약 용도를 제공한다.
본 발명은 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성을 억제하여 다양한 약리 활성을 나타낼 수 있는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 의약 용도(특히 항암 용도) 및 이들을 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 안전성이 우수하고, c-Myc/Max/DNA 복합체 형성 억제 측면에서의 선택성이 높아 우수한 의약 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 사람의 폐암 세포주(NCI-H1299)를 이용한 동물 모델에서 화합물 56을 주 3회 복강 투여한 후 종양의 성장 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 사람의 전립선암 세포주(DU145)를 이용한 동물 모델에서 화합물 56을 주 2회 복강 투여한 후 종양의 성장 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 사람의 폐암 세포주(NCI-H1299)를 이용한 동물 모델에서 화합물 51을 주 3회 경구 투여한 후 종양의 성장 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 하기 화학식 1(1a 또는 1b)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000007
[화학식 1b]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000008
상기 화학식 1에서,
R1a 내지 R1d는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, C1-6 알카노일, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로, R1a 내지 R1d은 서로 독립적으로 치환되지 않거나 또는 선택적으로 치환될 수 있고,
R2는 수소, C1-6 알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알케닐 카르복시, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 시아노알킬, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, C1-6 알카노일, C3-7 사이클로알킬, (C1-6)알킬(C3-7)사이클로알킬, 아릴, (C1- 6)알킬아릴, (C1- 6)할로알킬아릴, (C2-6)알케닐아마이드(C1-6)알킬알콕시, 헤테로사이클, (C1- 6)알킬헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 (C1- 6)알킬헤테로아릴로, R2는 치환되지 않거나 또는 선택적으로 치환될 수 있고,
R3는 C1-4 알킬, 이소알킬, 사이클로알킬, 페닐, 또는 C1-4 할로알킬이며,
n은 0 내지 2의 정수이고,
Y는 수소, 알킬, 할로알킬, -C(O)알킬, -C(O)아릴, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 아릴, 또는 알킬아릴이며, 여기에서 알킬은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4이고, 여기서 아릴은 치환되지 않거나 선택적으로 치환될 수 있음.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 2(2a 또는 2b)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 2a]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000009
[화학식 2b]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000010
상기 화학식 2에서,
R1a 내지 R1d, R3, n 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
m은 0 내지 4의 정수이고,
R6는 페닐, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 싸이아졸, 싸이오펜, 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 인돌, 벤조피라졸, 벤조싸이아졸, 벤조옥사졸, 이소옥사졸, 벤조이미다졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 피롤로[2,3-b]피리딘, 또는 벤조싸이오펜이며, 이들은 치환되지 않거나 선택적으로 하나 이상의 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 또는 하나 이상의 수소, 페닐, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 싸이아졸, 싸이오펜, 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 인돌, 벤조피라졸, 벤조싸이아졸, 벤조옥사졸, 이소옥사졸, 벤조이미다졸, 또는 벤조싸이오펜으로 치환 또는 비치환된 페닐로 치환될 수 있음.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 3(3a 또는 3b)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 3a]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000011
[화학식 3b]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000012
상기 화학식 3에서,
R1a 내지 R1d, R3, 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
R4a 및 R4b는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 할로겐 이외의 치환기로 하나 이상의 수소가 치환된 C1-4 알킬이며,
Ar은 페닐, 5 ~ 6원의 헤테로아릴, 또는 8 ~ 12원의 바이헤테로아릴 이고, 상기 헤테로아릴은 고리 내 N, S, 및 O 중 적어도 하나를 1개 이상 포함하며,
상기 Ar은 치환되지 않거나 선택적으로 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬티오, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, COOH, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬아미노, C1-6 알카노일, SF5, S(O)CF3, SCF3 , NHC(=O)CH3 , C(=O)NHCH3 , NHSO2CH3 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 벤조일, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 페닐, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 싸이아졸, 싸이오펜, 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 인돌, 벤조피라졸, 벤조싸이아졸, 벤조옥사졸, 이소옥사졸, 벤조이미다졸, 또는 벤조싸이오펜으로 치환될 수 있고,
상기 Ar의 치환기들은 치환되지 않거나, CF3, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 수산기, COOH, 나이트로, 시아노, 아미노, 다이(Cl-3 알킬)아미노, NHC(=O)CH3 , 및 C(=O)NHCH3 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있음.
본 명세서에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같이 정의된다.
본 명세서에서 용어 "치환기(substituent)", "라디칼(radical)", "기(group)", "모이어티(moiety)", 및 "절편(fragment)"은 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "환자"는 동물(예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 생쥐, 쥐, 토끼 또는 기니피그)이고, 바람직하게는 비-영장류 및 영장류와 같은 포유류(예를 들어, 원숭이 및 인간)이고, 가장 바람직하게는 인간이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 (탄소수가 특별히 한정되지 않은 경우) 탄소수 1 내지 10을 가진 포화된 직쇄상 또는 분지상의 비-고리(cyclic) 탄화수소를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄상 또는 분지상 알킬을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄상 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 과 -n-데실을 포함하고, 반면에 포화 분지상 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5- 메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-데틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 3,3-디에틸헥실을 포함한다.
본 명세서에서 "C1- 6"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 포화된 직쇄상 또는 분지상 비-고리 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄상 및 분지상 (C2-C10) 알케닐은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닉, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐(hexenyl), -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵텐닐, -2-헵텐닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3옥테닐, -1-노네닐(nonenyl), -2-노네닐, -3-노네닐, -1-디세닐, -2-디세닐, 및 -3-디세닐을 포함한다. 이러한 알케닐 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. "고리 알킬리덴"(cyclic alkylidene)은 3 내지 8개의 탄소원자를 가진 고리이고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하고, 그 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐" 은 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함한 직쇄상 또는 곁가지의 비-고리 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄상 또는 분지상 (C2-C10)알키닐은 -아세티레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, 및 -9-데시닐을 포함한다. 이러한 알키닐 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로알킬", "할로알콕시", "할로알케닐" 또는 "할로알키닐"은 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 의미한다. 예를 들어, 할로알킬은 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CBr3, -CHBr2, -CH2Br, -CC13, -CHC12, -CH2CI, -CI3, -CHI2, -CH2I, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CH2-CBr3, -CH2-CHBr2, -CH2-CH2Br, -CH2-CC13, -CH2-CHC12, -CH2-CH2CI, -CH2-CI3, -CH2-CHI2, -CH2-CH2I, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 여기에서 알킬 및 할로겐은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알카노일" 또는 "아실"은 -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)(CH2)2CH3, -C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3, -C(O)(CH2)5CH3, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -C(O)알킬 그룹을 의미하여, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알카노일옥시" 또는 "아실옥시(Acyloxy)"는 -OC(O)CH3, -OC(O)CH2CH3, -OC(O)(CH2)2CH3, -OC(O)(CH2)3CH3, -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)(CH2)5CH3, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -OC(O)알킬 그룹을 의미하여, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, -O(CH2)5CH3, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -O-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "저급알콕시"는 -O-(저급알킬)을 의미하며, 여기에서 저급 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 탄소고리 방향족 그룹을 의미한다. 대표적인 예는 페닐, 톨일(tolyl), 자이릴(xylyl), 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl), 아주레닐(azulenyl) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 탄소고리 방향족 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 RO-이며, R은 상기 정의된 아릴이다. "아릴씨오"는 RS-이며, R은 상기 정의된 아릴이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 탄소 및 수소 원자를 가지며 탄소-탄소 다중 결합을 가지지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 고리(ring)를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 (C3-C7)사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 사이클로알킬 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링(고리)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "모노-알킬아미노"는 -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3, 및 이와 유사한 것을 포함하는, -NH(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "디-알킬아미노"는 -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), 및 이와 유사한 것을 포함하는 -N(알킬)(알킬)을 의미하며, 여기에서 각 알킬은 서로 독립적으로 위에서 정의된 알킬이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬아미노"는 위에서 정의된 모노-알킬아미노 및 디-알킬아미노를 포함하는 개념이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르복실" 및 "카르복시"는 -COOH를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노알킬"은 -CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)5-NH2 및 이와 유사한 것을 포함하는 -(알킬)-NH2을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "모노-알킬아미노알킬"은 -CH2-NH-CH3, -CH2-NHCH2CH3, -CH2-NH(CH2)2CH3, -CH2-NH(CH2)3CH3, -CH2-NH(CH2)4CH3, -CH2-NH(CH2)5CH3, -(CH2)2-NH-CH3, 및 이와 유사한 것을 포함하는, -(알킬)-NH(알킬)을 의미하며, 여기에서 각 알킬은 서로 독립적으로 위에서 정의된 알킬이다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가지고, 모노- 및 바이사이클릭 링 시스템을 포함하는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 10 멤버의 방향족 헤테로고리(heterocycle) 링이다. 대표적인 헤테로아릴은 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리딜, 퓨릴, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴노리닐, 피롤일(pyrrolyl), 인돌일, 옥사졸일, 벤족사졸일(benzoxazolyl), 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일(thiazolyl), 벤조티아졸일, 이속사졸일, 파이라졸일(pyrazolyl), 이소티아졸일, 피리다지닐, 피리미디닐, 파이라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 피리미딜, 옥세타닐, 아제피닐, 피페라지닐, 모포리닐(morpholinyl), 디옥사닐, 티에타닐 및 옥사졸일이다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로사이클(헤테로고리)"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나, 포화되지 않은 5- 내지 7-멤버의 모노사이클릭, 또는 7- 내지 10-멤버의 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 링(고리)를 의미하며, 여기에서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사가화(quaternized)될 수 있으며, 상기 헤테로고리 중 일부가 벤젠 고리에 융합한 바이사이클릭 링을 포함한다. 헤테로고리는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 의하여 부착될 수 있다. 헤테로고리는 위에서 정의된 헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 헤테로고리는 모포리닐(morpholinyl), 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐, 히단토이닐(hydantoinyl), 발레롤락타밀(valerolactamyl), 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 및 테트라하이드로티오피라닐을 포함한다.
"페닐에 융합된 헤테로고리"는 페닐 고리의 두 개의 인접한 탄소 원자에 부착된 헤테로고리를 의미하며, 여기에서 헤테로고리는 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -(CH2)2CH2OH, -(CH2)3CH20H, -(CH2)4CH20H, -(CH2)5CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2CH(OH)CH3, 및 이와 유사한 것을 포함하는, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시로 치환된 알킬을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설포닐"은 -S03H를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설포닐알킬"은 -SO2-CH3, -SO2-CH2CH3, -SO2-(CH2)2CH3, -SO2-(CH2)3CH3, -SO2-(CH2)4CH3, 및 -S02-(CH2)5CH3을 포함하는 -S02-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설피닐알킬(sulfinylalkyl)"은 -SO-CH3, -SO-CH2CH3, -SO-(CH2)2CH3, -SO-(CH2)3CH3, -SO-(CH2)4CH3, -SO-(CH2)5CH3, 및 이와 유사한 것을 포함하는, -SO-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
"티오알킬"은 -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-(CH2)2CH3, -S-(CH2)3CH3, -S-(CH2)4CH3, -S-(CH2)5CH3, 및 이와 유사한 것을 포함하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환된"(substituted)은 치환되는 부분(예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 사이클로알킬)의 수소 원자가 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 일 실시예에서, 치환되는 그룹의 각각의 탄소원자는 2개의 치환기 이상 치환되지 않는다. 다른 실시예에서, 치환되는 그룹의 각각의 탄소원자는 1개의 치환기 이상 치환되지 않는다. 케토치환기의 경우, 두개의 수소원자는 이중결합에 의해 탄소에 부착되는 산소로 치환된다. 치환체와 관련하여 별도의 기재가 없는 한, 본 발명의 치환체로는 할로겐, 하이드록실, (저급)알킬, 할로알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아릴, 헤테로사이클, -NO2, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -PO3Ra, -PO(ORa)(ORb), -SO2Ra, -S(O)Ra, -SO(NRa)Rb (예를 들어, sulfoximine), -S(NRa)Rb (예를 들어, sulfilimine) 및 -SRa가 이용될 수 있으며, 여기에서 Ra와 Rb는 같거나 다르고 서로 독립적으로 하이드로겐, 할로겐, 아미노, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고, 또는 부착된 질소원자와 같이 Ra와 Rb는 헤테로사이클 형태가 될 수 있다. 여기서 Ra와 Rb는 결합된 원자에 따라 복수 개일 수 있다.
본 명세서에서 말하는 "퀴놀린 기본구조"는 하기 구조를 말한다.
Figure PCTKR2017008106-appb-I000013
본 발명에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 여기서 언급한 화합물들에서 발견되는 특정 치환체에 의존하는 비교적 비독성 산 및 염기로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 상대적으로 산성 기능성을 포함할 때, 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예들은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 상대적으로 염기성 기능성을 포함할 때, 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 마레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향산, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만데릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젠설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄솔포닉(methanesulfonic), 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기산에서 유래한 염들 뿐만 아니라, 염화수소, 브롬화 수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다(예를 들어, Berge 등 (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19). 본 발명의 일부 특정한 화합물들은 화합물들을 염기성 또는 산성 부가(addition) 염들로 전환하게 하는 염기성 및 산성 기능성 모두를 갖는다. 염들의 다른 예들은 본 발명이 속한 분야에서 공지된 문헌들, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, l8th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 "유효량"은 원발, 국소성 또는 전이성(metastatic) 암세포 또는 암조직을 파괴, 변형, 통제 또는 제거하거나; 암의 확장을 늦추거나 또는 최소화하거나; 또는 암, 신생물 질환, 또는 종양의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량" 은 또한 암 또는 신생물 세포 사멸을 야기하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량"은 또한 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 어떤 쪽이든 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성을 억제 또는 줄이기에 충분한 양을 말한다.
본 명세서에서 사용된 "c-Myc/Max/DNA 복합체 형성 억제"은 본 발명의 화합물과 접촉되지 않았던 세포와 비교하여 본 발명의 화합물과 접촉된 세포에서 c-Myc/Max/DNA 복합체의 양이 감소하는 것을 의미하거나, 또는 c-Myc/Max의 헤테로다이머가 DNA와 결합하는 정도의 억제 또는 지연을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "예방적인 유효량" 은 암의 재발 또는 암의 확장 또는 암에 걸리기 쉽거나 전에 발암물질에 노출된 것들을 포함하나 이에 한정되지 아니하는 환자에서 암의 발병을 억제하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "신생물(neoplastic)"은 양성이거나 암성일지 모르는 세포 또는 조직(예를 들어, 종기)의 비정상적 성장을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "예방(prevention)"은 환자에 암의 재발의 방지, 확장 또는 발병의 예방을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 원발, 국소성 또는 전이성 암조직의 근절, 제거, 변형, 또는 통제를 포함하고; 암의 확장을 최소화하거나 지연시키는 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1(1a 및 1b), 화학식 2(2a 및 2b) 및 화학식 3(3a 및 3b)의 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 "본 발명의 화합물"은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다. 예를 들어, 하기 도식에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물들이 설폭사이드(sulfoxide)(SOR) 구조를 가질 경우 이들이 chirality를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물에는 이러한 이성질체의 R 및 S form이 포함되며, R 및 S form들의 혼합물들 또한 본 발명의 화합물 범주에 포함된다.
[도식 1]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000014
또한, 상기 도식 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 Keto form 또는 Enol form 중 어느 하나의 형태로 존재할 수 있으며, 이들 형태 모두 본 발명의 화합물 범주에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
만약 어떠한 화합물(프로드러그(prodrug))이 체내에서 분리되어 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 생성하게 된다면, 그러한 화합물 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에서 사용되고 다르게 지적되지 않는다면, 용어 "프로드러그(prodrug)"는 활성 화합물, 특히 본 발명의 화합물을 공급하기 위해 가수분해되고, 산화되고, 생물학 조건(생체 외 또는 생체 내)하에 다른 반응을 할 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 프로드러그의 예들은, 생가수분해될수 있는(biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해될수 있는 에스테르, 생가수분해될수 있는 카르바메이트(carbamates), 생가수분해될수 있는 탄산염, 생가수분해될수 있는 우레이드(ureides), 그리고 생가수분해될수 있는 인산염 유사체들 같은 생가수분해될수 있는 부분을 포함하는, 생가수분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물들을 포함하나, 이러한 구체적 태양에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 카르복시기 작용기를 가지고 있는 화합물의 프로드러드는 카르복실릭 산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실릭 에스테르는 분자에 존재하는 카르복실릭 산 일부분을 에스테르화 함으로서 통상적으로 형성된다. 프로드러그는 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 기재된 것들과 같이 잘 알려진 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시예에서는 95% 이상 순수하고, 다른 실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시예에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
용어 "하이드리도(hydrido)"는 단일 -H 원자(H)를 의미하고, 기호 "H" 또는 용어 "수소"와 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
만약 치환기가 "임의로 치환된"으로 설명된다면, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나 (2) 또는 정의된 치환기들 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 만약 치환 가능한 위치가 치환되지 않은 경우 기본(default) 치환기는 하이드리도 라디칼이다.
본 명세서에 사용된, 단수 "하나의(a)" 및 "하나의(an)"는 맥락에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수형 형태를 포함할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
본 발명자들은 앞서 언급한 목적을 달성하기 위하여, 특히 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성 억제 활성은 높고, 또 이들에 대한 선택성 또한 높으며, 결과적으로 암 세포 억제 효과는 좋고 암 억제 효과 이외의 다른 부작용이 감소한 화합물들 및 이들의 용도를 확보하기 위하여 다양한 화합물들을 합성 후 다양한 평가실험을 수행하였으며, 최종적으로 본 발명의 화합물들이 본 발명의 목적에 적합함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
일 예로, 퀴놀린 기본구조의 2번 위치에 -S-로 연결된 치환기를 가지는 화합물이 -NH-로 연결된 치환기를 가지는 화합물보다 안전성이 우월하다. 구체적으로, -NH-로 연결된 치환기를 가지는 화합물의 경우 활성은 어느 정도 우수하지만 독성(cardiotoxicity)이 매우 심하다. 예를 들어, 하기 화학식 4의 화합물 KSI-3716을 이용한 mouse xenocraft model 실험에서 실험군 전체가 사망(30 mpk, 복강투여(IP))하였으나, 본 발명의 화합물들(예를 들어, 화합물 4)은 40 mpk으로 실시한 IV 및 IP 단회독성시험에서 사망개체가 없었으며 큰 체중변화도 없었고, 사료 및 음수 섭취 등 일반증상 측면에서 별다른 이상 증상이 관찰되지 않았다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2017008106-appb-I000015
Species Sex Dose Percentage
Mouse Male IV 40 mg/kg 0 (0/2)
Mouse Male IP 40 mg/kg 0 (0/2)
Mouse Female IV 40 mg/kg 0 (0/2)
Mouse Female IP 40 mg/kg 0 (0/2)
* 본 발명에 따른 화합물 4의 단회독성평가 결과
- 40mpk 단회 투여실험에서 사망개체 없음.
- 일반증상: 사료 및 음수섭취 양호, 별다른 이상증상이 관찰되지 않음.
- 체중변화: 대게 정상적으로 증가하나 일부 개체에서 체중 증가 약간 감소.
- KSI-3716은 30mpk (IP)에서 전 개체 사망.
또한, zebrafish를 이용한 cardiotoxicity 실험에서도 -NH-로 연결된 치환기를 가진 화합물들(예를 들어, 상기 화학식 4의 KSI-3716)은 5uM에서 zebrafish가 전체(n=10) 사망하였으나, 본 화합물들은 사망개체가 없었으며 심장박동의 변화도 없었다. 대표적인 화합물들의 실험결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Compound 심장박동변화(%) 치사율 비고
10uM Astemizole 46.2 0/10
5uM of KSI-3716 - 10/10 전 개체 사망으로 측정불가
5uM of 화합물 4 88.5 1/10
5uM of 화합물 33 97.3 0/10 유의적 심박수 저해 없음
* 제브라피쉬에서 화합물의 처리에 따른 심장박동의 변화 (mean, n=10)
또 다른 예로, 퀴놀린 기본구조 2번 위치의 S에 연결된 R2의 경우 본 발명의 여러 목적상 페닐 구조인 것이 바람직하며, 페닐 기는 S에 직접 연결되는 것보다 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-를 링커(bridge)로 연결되는 것이 활성 측면에서 바람직하며, -CH2- 또는 -CH2CH2- 기를 bridge로 연결되는 것이 더욱 바람직하다.
일 예로, R1a 내지 R1d의 경우 어느 하나 이상이 치환기로 치환되는 경우가 활성 측면에서 바람직하며, 할로겐으로 치환되는 경우가 더욱 바람직하고, 특히 R1a 및 R1d가 동시에 할로겐으로 치환되는 경우 더욱 더 좋은 활성을 보였다.
R3의 경우 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알콕시일 경우 활성이 우수하고, 특히 메틸 또는 할로메틸과 같이 작은 그룹일 때 활성이 더 우수하다. 또한, R3이 -CF3일 경우 대사 안정성이 증가한다. 반대로 R3이 O 또는 N의 헤테로원자인 경우 본 발명에서 목적하는 활성이 미약하다.
Y가 수소인 경우 본 발명의 여러 목적상 보다 바람직하다.
R4 (R4a 및/또는 R4b)는 대사 안정성에 중요한 위치로 저급알킬 또는 할로겐인 것이 본 발명의 여러 목적상 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 유효성분으로 사용되는, 비-한정적인, 화합물의 예는 하기 표 3의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
화합물 번호 구조 IUPAC 명칭
1
Figure PCTKR2017008106-appb-I000016
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one
2
Figure PCTKR2017008106-appb-I000017
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one
3
Figure PCTKR2017008106-appb-I000018
 3-acetyl-2-(benzylthio)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one
4
Figure PCTKR2017008106-appb-I000019
 3-acetyl-2-(benzylsulfinyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one
5
Figure PCTKR2017008106-appb-I000020
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-methyl-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one
6
Figure PCTKR2017008106-appb-I000021
 3-acetyl-5,8-dichloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one
7
Figure PCTKR2017008106-appb-I000022
 3-acetyl-6-fluoro-1-methyl-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one
8
Figure PCTKR2017008106-appb-I000023
 1-(6-fluoro-4-hydroxy-2-(methylthio)quinolin-3-yl)ethan-1-one
9
Figure PCTKR2017008106-appb-I000024
 3-acetyl-8-bromo-1-(4-bromobenzoyl)-5-chloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one
10
Figure PCTKR2017008106-appb-I000025
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-chlorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one
11
Figure PCTKR2017008106-appb-I000026
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-chlorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
12
Figure PCTKR2017008106-appb-I000027
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(phenylthio)quinolin-4(1H)-one
13
Figure PCTKR2017008106-appb-I000028
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(phenylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one
14
Figure PCTKR2017008106-appb-I000029
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-methoxyphenyl)thio)quinolin-4(1H)-one
15
Figure PCTKR2017008106-appb-I000030
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-methoxyphenyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
16
Figure PCTKR2017008106-appb-I000031
 3-acetyl-8-bromo-2-((4-bromophenyl)thio)-5-chloroquinolin-4(1H)-one
17
Figure PCTKR2017008106-appb-I000032
 3-acetyl-8-bromo-2-((4-bromophenyl)sulfinyl)-5-chloroquinolin-4(1H)-one
18
Figure PCTKR2017008106-appb-I000033
 1,1'-(8-bromo-5-chloro-2-(methylthio)-4-oxoquinoline-1,3(4H)-diyl)bis(ethan-1-one)
19
Figure PCTKR2017008106-appb-I000034
 1,1'-(8-bromo-5-chloro-2-(methylsulfinyl)-4-oxoquinoline-1,3(4H)-diyl)bis(ethan-1-one)
20
Figure PCTKR2017008106-appb-I000035
 3-acetyl-2-(benzylsulfinyl)-8-bromo-1-(4-bromobenzoyl)-5-chloroquinolin-4(1H)-one
21
Figure PCTKR2017008106-appb-I000036
 3-acetyl-8-bromo-1-(4-bromobenzoyl)-5-chloro-2-(methylsulfonyl)quinolin-4(1H)-one
22
Figure PCTKR2017008106-appb-I000037
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one
23
Figure PCTKR2017008106-appb-I000038
 3-acetyl-2-(benzylthio)-8-bromo-1-(4-bromobenzoyl)-5-chloroquinolin-4(1H)-one
24
Figure PCTKR2017008106-appb-I000039
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(isopropylthio)quinolin-4(1H)-one
25
Figure PCTKR2017008106-appb-I000040
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(isopropylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one
26
Figure PCTKR2017008106-appb-I000041
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((1-phenylethyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
27
Figure PCTKR2017008106-appb-I000042
 3-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)methyl)benzonitrile
28
Figure PCTKR2017008106-appb-I000043
 3-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)benzonitrile
29
Figure PCTKR2017008106-appb-I000044
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2,4-difluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
30
Figure PCTKR2017008106-appb-I000045
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one
31
Figure PCTKR2017008106-appb-I000046
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
32
Figure PCTKR2017008106-appb-I000047
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-nitrobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one
33
Figure PCTKR2017008106-appb-I000048
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-nitrobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
34
Figure PCTKR2017008106-appb-I000049
 3-acetyl-2-(benzylsulfonyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one
35
Figure PCTKR2017008106-appb-I000050
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-(methylsulfonyl)-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one
36
Figure PCTKR2017008106-appb-I000051
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylsulfinyl)-1-((trifluoromethyl)sulfonyl)quinolin-4(1H)-one
37
Figure PCTKR2017008106-appb-I000052
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one
38
Figure PCTKR2017008106-appb-I000053
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylthio)-1-((4-nitrophenyl)sulfonyl)quinolin-4(1H)-one
39
Figure PCTKR2017008106-appb-I000054
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-(ethylsulfonyl)-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one
40
Figure PCTKR2017008106-appb-I000055
 3-acetyl-8-bromo-1-((4-(tert-butyl)phenyl)sulfonyl)-5-chloro-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one
41
Figure PCTKR2017008106-appb-I000056
 3-acetyl-8-bromo-1-((4-(tert-butyl)phenyl)sulfonyl)-5-chloro-2-(methylsulfonyl)quinolin-4(1H)-one
42
Figure PCTKR2017008106-appb-I000057
 3-acetyl-8-bromo-1-((4-(tert-butyl)phenyl)sulfonyl)-5-chloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one
43
Figure PCTKR2017008106-appb-I000058
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2,5-dichlorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one
44
Figure PCTKR2017008106-appb-I000059
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2,5-dichlorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
45
Figure PCTKR2017008106-appb-I000060
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3,5-difluorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one
46
Figure PCTKR2017008106-appb-I000061
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3,5-difluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
47
Figure PCTKR2017008106-appb-I000062
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-iodobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one
48
Figure PCTKR2017008106-appb-I000063
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-iodobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
49
Figure PCTKR2017008106-appb-I000064
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-fluorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one
50
Figure PCTKR2017008106-appb-I000065
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-fluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
51
Figure PCTKR2017008106-appb-I000066
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
52
Figure PCTKR2017008106-appb-I000067
 1-(2-(benzylthio)-8-bromo-5-chloro-4-hydroxyquinolin-3-yl)ethan-1-one
53
Figure PCTKR2017008106-appb-I000068
 1-(2-(benzylsulfinyl)-8-bromo-5-chloro-4-hydroxyquinolin-3-yl)ethan-1-one
54
Figure PCTKR2017008106-appb-I000069
 1-(2-(benzylsulfonyl)-8-bromo-5-chloro-4-hydroxyquinolin-3-yl)ethan-1-one
55
Figure PCTKR2017008106-appb-I000070
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-methoxybenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
56
Figure PCTKR2017008106-appb-I000071
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
57
Figure PCTKR2017008106-appb-I000072
 3-acetyl-5,8-dichloro-2-((4-nitrobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
58
Figure PCTKR2017008106-appb-I000073
 2-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)benzonitrile
59
Figure PCTKR2017008106-appb-I000074
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3,5-dimethoxybenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
60
Figure PCTKR2017008106-appb-I000075
 3-acetyl-8-bromo-2-((4-(tert-butyl)benzyl)sulfinyl)-5-chloroquinolin-4(1H)-one
61
Figure PCTKR2017008106-appb-I000076
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((methoxymethyl)thio)quinolin-4(1H)-one
62
Figure PCTKR2017008106-appb-I000077
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-mercaptoquinolin-4(1H)-one
63
Figure PCTKR2017008106-appb-I000078
 3-acetyl-2-((4-benzoylbenzyl)sulfinyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one
64
Figure PCTKR2017008106-appb-I000079
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-((trifluoromethyl)sulfinyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
65
Figure PCTKR2017008106-appb-I000080
 2-((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)acetonitrile
66
Figure PCTKR2017008106-appb-I000081
 2-((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetonitrile
67
Figure PCTKR2017008106-appb-I000082
 (Z)-3-((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acrylic acid
68
Figure PCTKR2017008106-appb-I000083
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
69
Figure PCTKR2017008106-appb-I000084
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-fluoro-4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
70
Figure PCTKR2017008106-appb-I000085
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-(trifluoromethyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
71
Figure PCTKR2017008106-appb-I000086
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-(trifluoromethoxy)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
72
Figure PCTKR2017008106-appb-I000087
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
73
Figure PCTKR2017008106-appb-I000088
 4-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)benzonitrile
74
Figure PCTKR2017008106-appb-I000089
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-chloro-6-fluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
75
Figure PCTKR2017008106-appb-I000090
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-methoxy-4-(pentafluoro--sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
76
Figure PCTKR2017008106-appb-I000091
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-fluoro-5-(pentafluoro--sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
77
Figure PCTKR2017008106-appb-I000092
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-(pentafluoro--sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
78
Figure PCTKR2017008106-appb-I000093
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((perfluorophenyl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
79
Figure PCTKR2017008106-appb-I000094
 3-acetyl-5,8-dichloro-2-((4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
80
Figure PCTKR2017008106-appb-I000095
 3-acetyl-5,8-difluoro-2-((4-(pentafluoro--sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
81
Figure PCTKR2017008106-appb-I000096
 3-acetyl-5,8-difluoro-2-(((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
82
Figure PCTKR2017008106-appb-I000097
 3-acetyl-5,8-difluoro-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
83
Figure PCTKR2017008106-appb-I000098
 3-acetyl-5,8-dichloro-2-((4-iodobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
84
Figure PCTKR2017008106-appb-I000099
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
85
Figure PCTKR2017008106-appb-I000100
 5,8-difluoro-3-isobutyryl-2-((4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
86
Figure PCTKR2017008106-appb-I000101
 5,8-dichloro-3-isobutyryl-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
87
Figure PCTKR2017008106-appb-I000102
 3-benzoyl-5,8-difluoro-2-((4-(pentafluoro--sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
88
Figure PCTKR2017008106-appb-I000103
 3-benzoyl-5,8-dichloro-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
89
Figure PCTKR2017008106-appb-I000104
 methyl 5-(((3-acetyl-5,8-dichloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)furan-2-carboxylate
90
Figure PCTKR2017008106-appb-I000105
 2-(((3-acetyl-5,8-dichloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)isoindoline-1,3-dione
91
Figure PCTKR2017008106-appb-I000106
 methyl 4-(((3-acetyl-5,8-dichloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)benzoate
92
Figure PCTKR2017008106-appb-I000107
 3-acetyl-5-methoxy-2-((4-(pentafluoro--sulfanyl)benzyl)thio)quinolin-4(1H)-one
93
Figure PCTKR2017008106-appb-I000108
 3-acetyl-5-methoxy-2-((4-(pentafluoro--sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
94
Figure PCTKR2017008106-appb-I000109
 3-acetyl-5-methoxy-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
95
Figure PCTKR2017008106-appb-I000110
 8-bromo-5-chloro-3-isobutyryl-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
96
Figure PCTKR2017008106-appb-I000111
 8-bromo-5-chloro-3-(cyclopropanecarbonyl)-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
97
Figure PCTKR2017008106-appb-I000112
 5,8-dichloro-3-(cyclopropanecarbonyl)-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
98
Figure PCTKR2017008106-appb-I000113
 5-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)thiophene-2-carbonitrile
99
Figure PCTKR2017008106-appb-I000114
 2-(((6-(1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)-3-acetyl-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one
100
Figure PCTKR2017008106-appb-I000115
 3-acetyl-2-(((6-aminopyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one
101
Figure PCTKR2017008106-appb-I000116
 8-bromo-5-chloro-3-(cyclopropanecarbonyl)-2-((4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
102
Figure PCTKR2017008106-appb-I000117
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((2-methyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
103
Figure PCTKR2017008106-appb-I000118
 N-(4-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)phenyl)methanesulfonamide
104
Figure PCTKR2017008106-appb-I000119
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((6-chloropyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
105
Figure PCTKR2017008106-appb-I000120
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((6-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
106
Figure PCTKR2017008106-appb-I000121
 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((4-methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one
107
Figure PCTKR2017008106-appb-I000122
 2-(((1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)methyl)sulfinyl)-3-acetyl-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 치료적으로 유효한 양 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 본 발명의 화합물이 아닌 다른 항암제, 세포 증식 억제제(cytostatic drug), 혈관 신생 억제제(angiogenesis inhibitor), 키나아제 억제제(kinase inhibitor), 사이토카인 차단제(cytokine blocker) 및 세포 접착 분자(cell adhesion molecule)의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient)의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 질병(disease) 또는 상태(condition)를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 질병 또는 상태(condition)는 폐암(소세포 폐암 및 비소세포 폐암 포함), 대장암, 결장암, 직장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 혈액암, 백혈병, 골수성 백혈병, 림프종, 자궁경부암(cervical carcinoma), 골육종(osteosarcoma), 교아종(glioblastoma), 흑색종(melanoma), 췌장암, 위암, 간암, 신장암, 담낭암, 담도암, 식도암, 난소암, 신경아세포종(neuroblastoma) 등을 포함하는, 암(cancer), 종양형성증(neoplasia), 또는 종양(tumor)이다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 인간이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태(condition)는 방광암이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 전립선암이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 폐암이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 유방암이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 혈액암이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 췌장암이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 대장암이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 교아종이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 신경아세포종이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 흑색종이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 간암이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 자궁경부암이다. 또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 신장암이다.
즉, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 의약 용도는 본 명세서에서 설명된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 용도이다.
본 발명은 하나 이상의 상기와 같은 화합물의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여함으로써 하기 질병 또는 상태(condition)를 갖거나 갖기 쉬운 개체에서 하기 질병 또는 상태(condition)를 치료하는 방법을 더 제공한다. 일 양태에서, 상기 치료는 예방 치료(preventative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 완화 치료(palliative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 회복 치료(restorative treatment)이다.
본 발명의 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성 억제용 화합물들은 다양한 치료학적 또는 예방학적 용도(예를 들어, 항-종양)에 유용하다. 이러한 화합물들은 c-Myc 매개 세포 활성을 억제하기 위하여 사용될 수 있으며, 또 종양 또는 암의 치료를 위해서 또는 이러한 질병의 악화를 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 세포 내 c-Myc 매개 생화학적 활성 또는 c-Myc 시그널링 경로(pathway)를 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에서 상기 세포는 본 발명의 화합물의 유효한 양과 접촉하게 된다. 일 실시예에서, 상기 세포는 개체 (예를 들어, 암 환자) 내에 존재한다. 일 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이용하는 것을 특징으로 하는 개체 내에서 종양의 진전을 예방하거나 암을 치료하는 치료적 용도를 제공한다. 본 발명의 방법은 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 치료적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의 c-Myc/Max/DNA 형성 억제제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 종양 또는 암 세포 내에서 c-Myc 시그널링 경로(pathway)을 억제하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 폐암(소세포 폐암 및 비소세포 폐암 포함), 대장암, 결장암, 직장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 혈액암, 백혈병, 골수성 백혈병, 림프종, 자궁경부암(cervical carcinoma), 골육종(osteosarcoma), 교아종(glioblastoma), 흑색종(melanoma), 췌장암, 위암, 간암, 신장암, 담낭암, 담도암, 식도암, 난소암, 신경아세포종(neuroblastoma) 등의 세포 내에서 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성을 억제하기 위하여 이용될 수 있다. 이러한 방법에서 본 발명은 개체 내에서 세포, 특히 종양 또는 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에서 종양 세포는 개체에 in vivo 상태로 존재한다. 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 설명되는 약학 조성물의 형태로 상기 개체에 투여될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 개체 내에서 암 또는 종양을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이러한 암으로 폐암(소세포 폐암 및 비소세포 폐암 포함), 대장암, 결장암, 직장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 혈액암, 백혈병, 골수성 백혈병, 림프종, 자궁경부암(cervical carcinoma), 골육종(osteosarcoma), 교아종(glioblastoma), 흑색종(melanoma), 췌장암, 위암, 간암, 신장암, 담낭암, 담도암, 식도암, 난소암 및 신경아세포종(neuroblastoma)을 예시할 수 있다. 이러한 방법은 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성을 억제하기 위해 충분한 양, 즉, 치료학적으로 유효한 양의 본 발명 화합물을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법으로 치료하기에 적합한 암 및 종양은 조직 및 기관에 따라 다양할 수 있다. 이러한 암 및 종양으로는, 예를 들어, 뇌 종양 (다형교아종(glioblastoma multiforme) 등), 척수 종양(spinal tumor), 상악동 암(maxillary sinus cancer), 췌장 암, 췌장 샘 암, 치육 암(gum cancer), 혀 암(tongue cancer), 입술 암(lip cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 식도 암(hypopharyngeal cancer), 후두암(laryngeal cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 부갑상선암(parathyroid cancer), 폐 암, 늑막 종양(pleural tumor), 암성 복막염(cancerous peritonitis), 암성 늑막염(cancerous pleuritic), 식도 암(esophageal cancer), 위암, 대장암, 담관 암(bile duct cancer), 쓸개암, 간 암, 신장 암, 담낭 암, 전립선 암, 음경 암(penile cancer), 고환 암(testicular tumor), 부신 암(cancer of the adrenal gland), 자궁경 암(uterocervical cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 질 암, 외음부 암(vulvar cancer), 난소 암(ovarian cancer), 섬모 상피 암(ciliated epithelial cancer), 악성 골 암(malignant bone tumor), 유연-조직(soft-tissue) 육종(sarcoma), 유방 암, 피부 암, 악성 흑색종, 기저 세포 종양(basal cell tumor), 백혈병, 골수성 백혈병, 골수 섬유증(myelofibrosis)(특히 골수 화생(myeloid metaplasia)을 가진 골수섬유증), 림프종, 호지킨 질환(Hodgkin's disease), 형질세포종(plasmacytoma), 및 신경교종(glioma)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 태양에서, 상기 암 및 종양은 폐암(소세포 폐암 및 비소세포 폐암 포함), 대장암, 결장암, 직장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 혈액암, 백혈병, 골수성 백혈병, 림프종, 자궁경부암(cervical carcinoma), 골육종(osteosarcoma), 교아종(glioblastoma), 흑색종(melanoma), 췌장암, 위암, 간암, 신장암, 담낭암, 담도암, 식도암, 난소암 또는 신경아세포종(neuroblastoma)이다.
다른 태양에서, 상기 암은 방광암이다.
또 다른 양태에서, 상기 암은 전립선암이고, 상기 전립선암은 호르몬 의존성 또는 호르몬 비의존성 전립선암 일 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 암은 폐암이고, 상기 폐암은 소세포 또는 비소세포 폐암일 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 암은 유방암이고, 상기 유방암은 HER2 수용체 양성 또는 삼중음성 유방암일 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 암은 혈액암이고, 상기 혈액암은 급성 및 만성 백혈병, 림프종, 다발골수종, 및 골수형성이상증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 암은 췌장암이고, 상기 췌장암은 췌장 낭성 종양 또는 악성 췌장 종양일 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 암은 대장암이고, 상기 대장암은 대장에서 발생한 선암(腺癌), 림프종, 악성 유암종 및 평활근육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 교아종이고, 상기 교야종은 신경교종, 뇌수막종, 뇌하수체 선종, 전이성 뇌종양 및 청신경초종일 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 신경아세포종이고, 상기 신경아세포종은 신경모세포종, 신경절모세포종 및 신경절세포종일 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 흑색종이고, 상기 흑색종은 선단 흑자성 흑색종, 결절성 흑색종, 표재 확장성 흑색종 및 악성 흑자 흑색종일 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 간암이고, 간세포암종, 담관상피암종, 간모세포종 및 혈관육종일 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 자궁암이고, 상기 자궁암은 자궁경부암, 자궁내막암 및 자궁육종일 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 신장암이고, 투명세포형 신세포암, 유두상 신세포암, 혐색소 신세포암 및 집뇨관 신세포암일 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 적합한 개체는 포유동물 개체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 인간, 개(canine), 고양잇과동물(feline), 소(bovine), 염소(caprine), 말(equine), 양(ovine), 돼지(porcine), 설치류(rodents), 토끼목(lagomorphs), 영장류(primates) 등을 포함하고, 자궁 내의(in utero) 포유동물을 포함한다. 개체는 양쪽 성(性) 모두 일 수 있고 발생(development)의 임의의 단계일 수 있다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 치료될 적합한 개체는 인간이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000이 이용될 수 있다.
상기 설명된 질병 또는 상태(condition)의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다. 이 국소 투여를 위한 제형은 로션, 용액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 폼(foam), 임플란트(implant), 패치 등을 포함한다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 전기천공법(electroporation), 이온도입법(iontophoresis), 음파영동(phonophoresis) 등에 의하여 수행될 수 있다.
국소 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
질병 또는 상태의 적절한 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조 방법은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Excipients (7th ed.), Remington : The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3rd ed.), Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (1978) 등에 기재된 바에 따라, 약학적으로 허용 가능한 담체, 운반체, 첨가제들 등을 본 발명에 따른 화합물과 적절히 혼합하여 본 발명의 목적을 위한 약학 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)과 조합하여 상기에 설명된 것과 같은 상태(condition)를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)(들)은 동시에(동일한 제형 또는 분리된 제형으로) 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양 및 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)을 개체에게 투여하여 상태(condition)를 치료하기 위한 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound), 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 상기 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)은 항암제이다. 예를 들어, 항암제는 EGFR 키나아제 억제제, MEK 억제제, VEGFR 억제제, 항-VEGFR2 항체, KDR 항체, AKT 억제제, PDK-1 억제제, PI3K 억제제, c-kit/Kdr 타이로신 키나아제 억제제, Bcr-Abl 타이로신 키나아제 억제제, VEGFR2 억제제, PDGFR-베타 억제제, KIT 억제제, Flt3 타이로신 키나아제 억제제, PDGF 수용체 집단 억제제(PDGF receptor family inhibitor), Flt3 타이로신 키나아제 억제제, RET 타이로신 키나아제 수용체 집단 억제제(RET tyrosine kinase receptor family inhibitor), VEGF-3 수용체 길항제, Raf 단백질 키나아제 집단 억제제(Raf protein kinase family inhibitor), 혈관 신생 억제제(angiogenesis inhibitor), Erb2 억제제, mTOR 억제제, IGF-1R 항체, NFkB 억제제, 프로테오좀 억제제, 화학요법제(chemotherapy agent), 또는 포도당 환원제(glucose reduction agent)이다.
일 태양에서, 본 발명의 화합물과 함께 본 발명에 따른 복합제 및/또는 병용 치료에 이용되는 약효 성분은 항암제이다. 즉, 본 발명에 따른 특정 화합물은 1종 이상의 항암제로 화학요법을 받고 있는 개체에 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 항암제로는 예를 들어, 질소 머스타드, 클로말부실(chlorambucil), 사이클로포스포미드(사이톡산(cytoxan)), 이소프파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 티프테파(thiptepa) 및 부설판(busulfan)을 포함하는 알킬화제; 메토드렉세이트(methotrexate), 5-플루오로우라실, 사이톡신 아라비노사이드(ara-C), 5-아자시디딘, 6-메트캅토푸린, 6-티오구아닌, 및 블루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate)를 포함하는 항대사제; 토독소루비신(todoxorubicin)(아드리아마이신(adriamycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 블레오마이신(bleomycin), 미토마이신(mitomycin) C, 플리카마이신(plicamycin), 이다루비신(idarubicin), 및 미톡산트론(mitoxantrone)을 포함하는 항암성 항생제; 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine), 에톱사이드(etoposide), 및 테니포사이드(teniposide)를 포함하는 빈카알카로이드 및 에피도필록독신제; 카르머스틴(carmustine), 로머스틴(lomustine), 세머스틴(semustine) 및 스트렙토조신(streptozocin)을 포함하는 니트로소우레아; 다크라바진(Dacrabazine), 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 미토탄 프로카바진(mitotane procabazine), 시스플라틴(cisplatin), 시스플라시티늄(cisplatinum) 및 카르보플라틴(carboplatin)을 포함하는 합성 약제; 코르티코스테로이드류(코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸 프레드니솔론 및 덱사메타손(dexamethasone)), 에스트로겐류(디에틸스티베스테롤(diethylstibesterol), 에스트라디올(estradiol), 에스테르화 에스트로겐류, 접합 에스트로겐, 클로로티아스넨(chlorotiasnene)), 프로게스틴류(메드록시프로게스테론 아세테이드(medroxyprogesterone acetate), 하이드록시 프로게스테론 카프로에이트, 메게스테롤(megestrol) 아세테이트), 항에스트로겐류(타목시펜(tamoxifen)), 아로마스타제(aromastase) 억제제(아미노글루테티미드(aminoglutethimide)), 안드로겐류(테스토스테론 프로피오네이트(testosterone propionate), 메틸테스토스테론, 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 데스톨락톤(testolactone)), 항안드로겐류(플루타미드(flutamide)), LHRH 유사체(루프롤이드(leuprolide) 아세테이드), 및 전립선 암용 내분비물(케토코나졸(ketoconazole))을 포함하는 액성 치료제를 예시할 수 있으나, 본 발명은 이러한 제2 활성 성분의 종류에 한정되는 것은 아니다.
일 태양에서, 본 발명의 화합물과 함께 본 발명에 따른 복합제 및/또는 병용 치료에 이용되는 항암제는 방광암 치료제이다. 일 태양에서, 방광암 치료제로는 젬시타빈(gemcitabine), 파크리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 및/또는 미토마이신 C(mitomycin C)이다. 다른 방광암 치료제와 함께 본 발명의 화합물이 이용될 때 본 발명의 화합물은 비근침윤성 방광암의 치료를 위해 방광 내 약물 주입요법에 의한 국소 처치의 방법이 이용될 수 있다.
일 태양에서, 본 발명의 화합물과 함께 본 발명에 따른 복합제 및/또는 병용 치료에 이용되는 항암제는 전립선암 치료제이다. 일 태양에서, 전립선암 치료제로는 엔젤루타마이드(Enzalutamide), 사트라플라틴(Satraplatin, SPARC 임상), 카바지탁셀(Cabazitaxel, TROPIC 임상), 아비라테론(Abiraterone Acetate, COU-AA-301), 및/또는 MDV3100이다.
일 태양에서, 본 발명의 화합물과 함께 본 발명에 따른 복합제 및/또는 병용 치료에 이용되는 항암제는 혈액암 치료제이다. 일 태양에서, 혈액암 치료제로는 엔젤루타마이드(Enzalutamide), 사트라플라틴(Satraplatin, SPARC 임상), 카바지탁셀(Cabazitaxel, TROPIC 임상), 아비라테론(Abiraterone Acetate, COU-AA-301), 및/또는 MDV3100이다.
일 태양에서, 본 발명의 화합물과 함께 본 발명에 따른 복합제 및/또는 병용 치료에 이용되는 항암제는 췌장암 치료제이다. 일 태양에서, 췌장암 치료제로는 젬시타빈(gemcitabine), 엘로티닙(erlotinib), 카페시타빈(capecitabine), 플라티눔(platinum)계 약물, 5-FU, 카페시타빈(capecitabine), 혹은 테가푸르(tegafur)/기메라실(gemeracil)/오테라실(oteracil) 이다.
일 태양에서, 본 발명의 화합물과 함께 본 발명에 따른 복합제 및/또는 병용 치료에 이용되는 항암제는 대장암 치료제이다. 일 태양에서, 대장암 치료제로는 5-플루오로유라실(5-FU, fluorouracil), UFT(tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine) 같은 플루오로피리미딘(flouropyrimidine)계열 약물들과 이리노테칸(irinotecan), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 베바시주맙(bevacizumab, 상품명 아바스틴), 세툭시맙(cetuximab, 상품명 얼비툭스), 레고라페닙(regorafenib, 상품명 스티바가) 및 아플리버셉트(aflibercept, 상품명 잘트랩)이다.
본 발명의 화합물이 복합제 중 일 약효 성분으로 사용될 경우 치료적으로 효과적인 투여량은 달라질 수 있다. 병용 치료는 환자의 임상적 관리를 보조하기 위하여 다양한 시간에서 시작 및 정지하는 주기적인 치료를 더 포함할 수 있다. 임의의 경우에서, 다중 치료제(multiple therapeutic agent)(그 중 하나는 본원에 설명된 바와 같은 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성 억제제이다)는 임의의 순서, 또는 동시에도 투여된다. 동시에라면, 다중 치료제(multiple therapeutic agent)는 단일, 통일된 형태, 또는 다중 형태(일 예로, 하나의 알약 또는 두 개의 분리된 알약으로서)로 임의로 제공된다.
일 양태에서, 치료제 중 하나는 다중 투여(multiple doses)로 주어지거나, 또는 둘 다 다중 투여(multiple doses)로 주어진다. 만약 동시가 아니라면, 다중 투여(multiple doses) 사이의 시기는 0주 초과 내지 20주 미만에서 임의로 달라질 수 있다.
또한, 병용 방법, 조성물 및 제형은 단지 두 가지 제제의 사용에 한정되지 않고, 다중 치료 조합도 구상된다. 병적인 상태(condition)(들)를 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 투여 요법(dosage regimen)은 다양한 요소에 따라 임의로 변경될 수 있다. 이들 요소는 개체의 나이, 체중, 성(性), 식이(diet), 및 의학적 상태(condition)뿐만 아니라, 개체가 앓고 있는 장애(disorder)를 포함한다.
본 명세서에 개시된 병용 치료를 구성하는 약학적 제제는 임의로 결합된 제형 또는 주로 동시투여를 위한 분리된 제형이다. 병용 치료를 구성하는 약학적 제제는 또한 두 단계 투여를 필요로 하는 요법에 의하여 투여되는 제제 중 어느 하나로 순차적으로 투여될 수 있다. 두 단계 투여 요법은 활성제의 순차적인 투여 또는 분리된 활성제의 이격 투여를 필요로 할 수 있다. 다중 투여 단계 사이의 시간 주기는 역가(potency), 용해도, 생물학적 이용가능성(bioavailability), 혈장 반감기 및 약학적 제제의 동역학적 프로필(kinetic profile)과 같은 각각의 약학적 제제의 특성에 따라 몇 분에서 수 시간까지 이른다. 표적 분자 농도의 일중 변화(Circadian variation)는 최적의 투여 간격을 결정하는데 사용된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[실시예]
실시예 1. 본 발명 유효성분으로 사용된 화합물의 제조
아래에 사용된 시약 및 용매들은 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)에서 구입할 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼은 Varian Gemini 400 MHz NMR spectrometer를 사용하여 측정하였다.
실시예 2. 3-acetyl-8- bromo -5- chloro -2-( methylthio ) quinolin -4(1H)-one (4a), 3-acetyl-2-( benzylthio )-8- bromo -5- chloroquinolin -4(1H)-one (4b), 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one (5a), 및 3-acetyl-2-(benzylsulfinyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one (5b)의 제조
Figure PCTKR2017008106-appb-I000123
2-1. 2- bromo -5- chlorophenyl isothiocyanate 2의 합성 ( Isothiocyanate formation)
2-Bromo-5-chloroaniline 1 (10 g, 48.5mmol)을 무수 디클로로에탄(CH2Cl2, 250mL)에 녹인 후 여기에 탄산나트륨(Na2CO3, 11g, 97mmol)을 넣었다. 질소기체 하에서 얼음물을 이용하여 용액을 5℃로 냉각한 상태에서 thiophosgene (5.5mL, 72.7mmol)을 매우 천천히 가하였다. 반응용액을 상온에서 12시간 교반한 후 필터링하여 무기물들을 제거하였다. 감압 증류하여 용매를 제거한 후 생성된 고체에 핵산(n-Hexane, 50 mL)을 가한 후 10분간 교반 후 필터링하였고, 결과물로 노란색 고체인 표제화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49(d, J=8.61 Hz, 1H), 7.26-7.25(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13-7.09(dd, J=2.46, 6.18 Hz, 1H).
LC/MS data: 249.52 g/mol
2-2. ethyl (Z)-2-(((2- bromo -5-chlorophenyl)amino)(methylthio)methylene)-3-oxobutanoate 3a의 합성 (C=C bond formation)
단계 1에서 합성된 isothiothianate 2 (10g, 40mmol)를 무수 DMF (20mL)에 녹인 후 이 용액을 상온에서 에틸 옥소부타노에이트 (ethyl oxobutanoate, 5.2g, 40mmol) 및 K2CO3 (5.6g, 40mmol)가 DMF (100mL)에 녹여져 있는 용액에 천천히 가하였다. 이 용액을 상온에서 12시간동안 교반 후 iodomethane (5.7g, 40mmol)을 상온에서 천천히 가하였다. 그 후 용액을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응이 완결되었음을 TLC로 확인한 후 물과 에틸아세테이트를 넣고 원하는 화합물을 유기층으로 추출하였다. 추출된 유기층의 물을 MgSO4로 제거하고 감압증류한 후 컬럼을 이용하여 정제하여 표제화합물 3a를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.90(s, 1H), 7.45-7.42(d, J=8.41 Hz, 1H), 6.90-6.86(d, J=7.74 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 4.36-4.29(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.37-1.33(t, J=7.26 Hz, 3H).
LC/MS data: 393.69 g/mol
2-3. 3-acetyl-8- bromo -5- chloro -2-( methylthio ) quinolin -4(1H)-one 4a의 합성 (Cyclization)
단계 2에서 합성된 화합물 3a를 o-dichlorobenzene에 녹인 후 180℃에서 가열하며 12시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 상온으로 식히고 감압증류하였다. 생성된 고체에 핵산을 가한 후 10분간 교반한후 필터링하여 원하는 화합물 4a을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67(s, 1H), 7.91-7.88(d, J=8.19 Hz, 1H), 7.71-7.68(d, J=8.49 Hz, 1H), 2.97(s, 3H), 2.79(s, 3H).
LC/MS data: 347.62 g/mol
2-4. 3-acetyl-8- bromo -5- chloro -2-( methylsulfinyl ) quinolin -4(1H)-one 5a의 합성 (Oxidation)
단계 3에서 얻어진 quinolone 4a를 MCPBA (1.5 eq.)를 이용하여 무수 디클로로에탄(CH2Cl2, 10mL)하에서 산화하여 표제화합물 5a를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.13(s, 1H), 7.82-7.79(d, J=8.43 Hz, 1H), 7.38-7.36(d, J=8.46 Hz, 1H), 3.02(s, 3H), 2.78(s, 3H).
LC/MS data: 363.62 g/mol
2-5. ethyl (Z)-2-(( benzylthio )((2- bromo -5-chlorophenyl)amino)methylene)-3-oxobutanoate 3b의 합성
3a를 합성할 때와 유사한 방법으로 MeI 대신 benzyl bromide를 이용하여 표제화합물 3b를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.90(s, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.35-7.24(m, 4H), 6.91-6.89(d, J=7.95 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 4.49-4.19(m, 4H), 2.05(s, 3H), 1.36-1.31(t, J=7.11 Hz, 3H).
LC/MS data: 469.79 g/mol
2-6. 3-acetyl-2-( benzylthio )-8- bromo -5- chloroquinolin -4(1H)-one 4b의 합성
4a를 합성할 때와 유사한 방법으로 표제화합물 4b를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 7.93-7.90(d, J=8.25 Hz, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.42-7.21 (m, 4H), 4.80(s, 2H), 2.93(s, 3H).
LC/MS data: 423.72 g/mol
2-7. 3-acetyl-2-( benzylsulfinyl )-8- bromo -5- chloroquinolin -4(1H)-one 5b의 합성
5a를 합성할 때와 유사한 방법으로 표제화합물 5b를 합성하였다.
상기 언급된 방법을 이용하여, 반응물 및/또는 출발물질을 적절히 변경하여 본 발명에 따른 하기 화합물들을 합성하였으며 LC/MS 및 1H NMR 측정 결과는 하기 표 4에 종합하여 기재하였다. 하기 표 4에서 MW 는 평균분자량을 의미하며, MS는 실제 제조된 화합물 분석해서 나온 값이다.
화합물번호 화학식 명칭 MW (분자량) LC/MS data 1H NMR
1 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one 362.62 363 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ11.13 (br, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
2 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one 346.63 348 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.67(s,1H),7.91-7.88(d,J=8.19 Hz, 1H), 7.71-7.68(d, J=8.49 Hz, 1H), 2.97(s, 3H), 2.79(s, 3H).
3 3-acetyl-2-(benzylthio)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one 422.72 423 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ16.43 (s, 0.5H), 8.59 (br, 0.5H), 7.91 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 0.5H), 7.48 7.52 (m, 3H), 7.27 7.43 (m, 5H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 0.5H), 4.80 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.69 (s, 1.5H).
4 3-acetyl-2-(benzylsulfinyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one 438.72 439 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.24 (br, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 7.22 (m, 3H), 7.08 7.11 (m, 2H), 4.59 4.25 (m, 2H), 2.84 (s, 3H).
5 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-methyl-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one 360.65 360 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.92-7.89(d,J=8.22 Hz, 1H), 7.36-7.33(d, J=8.13 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 2.74(s, 3H), 2.65(s, 3H).
6 3-acetyl-5,8-dichloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one 318.17 318 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ11.07(s,1H),7.67-7.64(d,J=8.46 Hz, 1H), 7.44-7.41(d, J=8.46 Hz, 1H), 3.02(s, 3H), 2.78(s, 3H).
7 3-acetyl-6-fluoro-1-methyl-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one 265.30 266 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.92-7.87(q,J=5.1, 3.99 Hz, 1H), 7.69-7.65(q, J=2.88, 6.45 Hz, 1H), 7.48-7.39(m, 1H), 4.53-4.46(q, J=7.14, 7.14 Hz, 2H), 4.08(s, 3H), 3.66(s, 3H), 1.48-1.44(t, J=7.14 Hz, 3H).
8 1-(6-fluoro-4-hydroxy-2-(methylthio)quinolin-3-yl)ethan-1-one 251.28 252 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.83-7.78(m,2H),7.49-7.42(m,1H),4.59-4.52(q,J=7.14 Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 1.56-1.51(t, J=7.14 Hz, 3H).
9 3-acetyl-8-bromo-1-(4-bromobenzoyl)-5-chloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one 545.63 544 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.09-8.07(d,J=5.73 Hz, 1H), 8.06-8.04(d, J=6.15 Hz, 2H), 7.73-7.70(d, J=8.58 Hz, 2H), 7.56-7.54(d, J=8.22 Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 2.63(s, 3H).
10 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-chlorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one 457.16 456 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.65-7.62(d, J=8.13 Hz, 1H), 7.45-7.42(d, J=6.69 Hz, 2H), 7.29-7.26(d, J=8.34 Hz, 2H), 6.91-6.88(d, J=8.19 Hz, 1H), 4.44(s, 2H), 2.40(s, 3H).
11 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-chlorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 473.16 472 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.21(s,1H),7.73-7.71(d,J=8.43 Hz, 1H), 7.33-7.31(d, J=8.37 Hz, 1H), 7.18-7.15(d, J=9 Hz, 2H), 7.05-7.03(d, J=8.25 Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 2.84(s, 3H).
12 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(phenylthio)quinolin-4(1H)-one 408.69 408 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.51-7.48(m, 2H), 7.46-7.43(d, J=8.11 Hz, 1H), 7.31-7.28(d, J=7.71 Hz, 3H), 6.81-6.78(d, J=8.19 Hz, 1H).
13 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(phenylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one 424.69 424 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.84-7.75(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.52-7.50(d,J=8.43 Hz, 1H), 7.48-7.45(m, 1H), 7.38-7.35(d, J=8.43 Hz, 1H), 2.78(s, 3H).
14 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-methoxyphenyl)thio)quinolin-4(1H)-one 438.72 438 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.55(s,1H),7.709(m,1H),7.633(m,1H),7.511(d,1H,J= 8.43 Hz), 7.158(m, 3H), 3.861(s, 3H), 2.781(s, 3H).
15 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-methoxyphenyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 454.72 454 1H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ7.84(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.383 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.53 (m, 1H), 7.415 (m, 1H), 6.949 (s, 1H), 6.956 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.634 (s, 3H)
16 3-acetyl-8-bromo-2-((4-bromophenyl)thio)-5-chloroquinolin-4(1H)-one 487.59 486 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.30(s,1H),7.779(d,J=8.4Hz, 2H), 7.614(d, J=8.46Hz, 2H), 7.541(d, J=8.4Hz, 1H), 7.183(d, J=8.46Hz, 1H), 2.77(s, 3H).
17 3-acetyl-8-bromo-2-((4-bromophenyl)sulfinyl)-5-chloroquinolin-4(1H)-one 503.59 502 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ11.37(s,1H),7.84-7.81(d,J=8.46 Hz, 1H), 7.73-7.70(d, J=8.73 Hz, 2H), 7.60-7.57(d, J=8.67 Hz, 2H), 7.39-7.38(d, J=8.43 Hz, 1H), 2.70(s, 3H).
18 1,1'-(8-bromo-5-chloro-2-(methylthio)-4-oxoquinoline-1,3(4H)-diyl)bis(ethan-1-one) 388.66 388 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.84 (d, J=8.25, 1H), 7.19(d, J=8.25, 1H), 2.72(s, dH), 2.57(s, 3H), 2.18(s, 3H).
19 1,1'-(8-bromo-5-chloro-2-(methylsulfinyl)-4-oxoquinoline-1,3(4H)-diyl)bis(ethan-1-one) 404.66 404 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.07(m,1H),7.60(m,1H),3.03(s,3H),3.02(s,3H),2.78(s,3H).
20 3-acetyl-2-(benzylsulfinyl)-8-bromo-1-(4-bromobenzoyl)-5-chloroquinolin-4(1H)-one 621.72 620 1H NMR (300 MHz, (CD3)2CO)δ7.96-7.93(d,J=8.22 Hz, 1H), 7.73-7.60(m, 7H), 7.45-7.42(d, J=8.25 Hz, 2H), 7.16-7.13(d, J=8.19 Hz, 1H), 2.86(s, 3H).
21 3-acetyl-8-bromo-1-(4-bromobenzoyl)-5-chloro-2-(methylsulfonyl)quinolin-4(1H)-one 561.63 560 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.10(d,J=8.22 Hz, 1H), 8.03-7.67 (dd, J=8.61, 88.8 Hz, 4H), 7.60(J=8.22 Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 2.67(s, 3H).
22 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one 505.18 504 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.42-7.37(m,2H),7.24-7.09(m,3H),4.49(s,2H),3.44(s,3H),2.14(s,3H).
23 3-acetyl-2-(benzylthio)-8-bromo-1-(4-bromobenzoyl)-5-chloroquinolin-4(1H)-one 605.73 604 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.06-8.03(d,J=8.28 Hz, 1H), 7.93-7.91(d, J= 8.64 Hz, 2H), 7.71-7.68(d, 8.64 Hz, 2H), 7.54-7.51(d, J=7.02 Hz, 2H), 7.49-7.46(d, J=8.25 Hz, 1H), 7.30-7.27(d, J=7.33 Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 4.71(s, 2H).
24 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(isopropylthio)quinolin-4(1H)-one 374.68 374 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ16.32(s,1H),7.77-7.86(d,J=8.13 Hz, 1H), 7.26-7.23(d, J=8.61 HZ, 1H), 4.54-4.45(m, 1H), 2.94(s, 3H), 1.54-1.51(m, 6H).
25 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(isopropylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one 390.68 390 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.99(s,1H),7.80-7.77(d,J=8.37 Hz, 1H), 7.36-7.34(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.61-3.51(m, 1H), 2.77(s, 3H), 1.63-1.61(d, J=7.12 Hz, 3H), 1.01-0.99(d, J=6.78 Hz, 3H).
26 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((1-phenylethyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 452.75 452 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ11.06(br,1H),7.82(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.72 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
27 3-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)methyl)benzonitrile 447.73 447 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.92(d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.94 (s, 3H).
28 3-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)benzonitrile 463.73 463 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.27(br,1H),7.72(d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 4.59 4.22 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
29 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2,4-difluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 474.70 474 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.34(br,1H),7.74(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.60-6.75 (m, 1H), 4.53 (dd, J= 48.9, 13.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H).
30 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one 475.15 474 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.92(d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.94 (s, 3H).
31 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 491.15 490 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.27(br,1H),7.73(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 4.33 (q, J= 12.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H).
32 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-nitrobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one 467.72 467 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.16(d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.94 (s, 3H).
33 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-nitrobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 483.72 483 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.23(br,1H),8.08(d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.5, 3.9 Hz, 3H), 4.49 (dd, J= 27.8, 12.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H).
34 3-acetyl-2-(benzylsulfonyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one 454.72 454 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.25(s,1H),7.66(d,J=8.46 Hz, 1H), 7.28(d, J=8.43 Hz, 1H), 7.20-7.08(m, 5H), 4.41(d, J=3, 2H), 2.84(s, 3H).
35 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-(methylsulfonyl)-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one 424.71 424 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.96(d,J=8.25 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.28 Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.73(s, 3H).
36 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylsulfinyl)-1-((trifluoromethyl)sulfonyl)quinolin-4(1H)-one 494.68 494 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.08-8.05(d,J=8.22 Hz, 1H), 7.69-7.65(d, J=8.25 Hz, 1H), 3.11(s, 3H), 2.78(s, 3H).
37 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one 521.22 520 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.93-7.91(d,J=8.22 Hz, 1H), 7.74-7.71(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.50-7.47(d, J=8.61 Hz, 2H), 7.32-7.30(d, J=8.25 Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.62(s, 3H).
38 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylthio)-1-((4-nitrophenyl)sulfonyl)quinolin-4(1H)-one 531.78 531 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.39-8.36(d,J=8.85 Hz, 2H), 8.03-8.00(d, J=8.85, 2H), 7.96-9.93 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.35-7.32(d, J=8.22 Hz, 1H), 2.74(s, 3H), 2.62(s, 3H).
39 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-(ethylsulfonyl)-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one 454.73 454 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.96-7.93(d,J=8.23 Hz, 1H), 7.42-7.39(d, J=8.16 Hz, 1H), 3.54-3.46(q, J=7.41, 7.5 Hz, 2H), 2.76(s, 3H), 2.73(s, 3H), 1.58-1.53(t, J=7.38,7.44, 3H).
40 3-acetyl-8-bromo-1-((4-(tert-butyl)phenyl)sulfonyl)-5-chloro-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one 542.89 542 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.88-7.85(d,J=8.16 Hz, 1H), 7.69-7.66(d, J=8.67 Hz, 2H), 7.47-7.44(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.25-7.23(d, J = 8.13 Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.63(s, 3H), 1.33 (s, 9H).
41 3-acetyl-8-bromo-1-((4-(tert-butyl)phenyl)sulfonyl)-5-chloro-2-(methylsulfonyl)quinolin-4(1H)-one 574.89 574 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.10-8.07(d,J=8.22 Hz, 1H), 7.80-7.78(d, J=8.64 Hz, 2H), 7.62-7.59(d, J=8.25 Hz, 1H), 7.58-7.55(d, J = 8.64 Hz, 2H), 3.48(s, 3H), 2.71(s, 3H), 1.37(s, 9H).
42 3-acetyl-8-bromo-1-((4-(tert-butyl)phenyl)sulfonyl)-5-chloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one 558.89 558 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.05-8.03(d,J=8.16 Hz, 1H), 7.71-7.68(d, J=8.64 Hz, 2H), 7.52-7.49(d, J=8.28 Hz, 3H), 3.13(s, 3H), 2.69(s, 3H), 1.35(s, 9H).
43 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2,5-dichlorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one 491.61 490 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.93-7.90(d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52-7.49(d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.25-7.22(d, J= 8.34 Hz, 1H), 4.65(s, 2H).
44 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2,5-dichlorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 507.60 506 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.35(s,1H),7.73-7.72(d,J=10.86 Hz, 1H), 7.32(s, 2H), 7.17(s, 2H), 4.81-4.49(dd, J= 13.33, 69.53 Hz, 2H), 2.81(s, 3H).
45 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3,5-difluorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one 458.70 458 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.93-7.91(d,J=8.28 Hz, 1H), 7.33-7.30(d, J=8.28 Hz, 1H), 7.06-7.04(m, 3H), 4.78(s, 2H), 2.94(s, 3H).
46 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3,5-difluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 474.70 474 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.43(s,1H),7.75-7.72(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.32(d. J= 8.46 Hz, 1H), 6.80-6.68(m, 3H), 4.44-4.23(q, J= 12.63, 36.84 Hz, 2H), 2.84(s, 3H).
47 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-iodobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one 548.62 548 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.97-7.94(d,J= 5.55 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.61-7.58(d, J=8.16 Hz, 1H), 7.49-7.46(d, J= 7.11 Hz, 1H), 7.31-7.29(m, 1H), 7.13-7.80(t, J= 7.76 Hz, 1H), 4.55(s, 2H).
48 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-iodobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 564.62 564 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.19(s,1H),7.74-7.71(d,J=8.46 Hz, 1H), 7.56-7.54(d, J=8.07 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.35-7.32(d, J=8.46 Hz, 1H), 7.09-7.07(d, J=8.01 Hz, 1H), 6.97-6.92(t, J= 7.74 Hz, 1H), 4.40-4.30(q, J=12.71, 6.06 Hz, 2H), 2.87(s, 3H).
49 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-fluorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one 440.71 440 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.93-7.91(d,J= 8.25 Hz, 1H), 7.32-7.30(d, J= 8.19 Hz, 2H), 7.28-7.27(m, 2H), 6.97(s, 1H), 4.79(s, 2H), 2.94(s, 3H).
50 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-fluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 456.71 456 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.30(s,1H),7.70-7.67(d,J=8.56 Hz, 1H), 7.30-7.27(d, J=8.43 Hz, 1H), 7.15-7.07(m, 1H), 6.98-6.88(m, 2H), 6.83-6.81(d, J=7.68 Hz, 1H), 4.42-4.32(q, J=12.66, 3.33 Hz, 2H), 2.82(s, 3H).
51 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 443.70 442 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.50(br,1H),7.77(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.33-4.67 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
52 1-(2-(benzylthio)-8-bromo-5-chloro-4-hydroxyquinolin-3-yl)ethan-1-one 422.72 422 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.82(d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.32-7.48 (m, 3H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.24 (s, 3H).
53 1-(2-(benzylsulfinyl)-8-bromo-5-chloro-4-hydroxyquinolin-3-yl)ethan-1-one 438.72 438 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.99(d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 5.39 (s, 2H), 3.48 (s, 3H).
54 1-(2-(benzylsulfonyl)-8-bromo-5-chloro-4-hydroxyquinolin-3-yl)ethan-1-one 454.72 454 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.94(d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.01 (s, 3H).
55 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-methoxybenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 468.75 468 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.32(s,1H),7.71-7.69(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.33-7.30(d, J=8.43, 1H), 7.09-7.04(t, J=7.8 Hz,1H), 6.76-6.70(m, 2H), 6.65-6.63(d, J=7.47 Hz, 1H), 4.44-4.34(q, J=12.7, 4.86 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 2.86(s, 3H).
56 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 538.78 538 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.27(s,1H),7.69-7.66(d,J=8.40 Hz, 1H), 7.49-7.46(d, J=8.01 Hz, 2H), 7.31-7.28(d, J=8.40 Hz, 1H), 7.18-7.15(d, J=8.16 Hz, 2H), 4.52-4.37(q, J=12.7, 17.1 Hz, 2H), 2.84(s, 3H).
57 3-acetyl-5,8-dichloro-2-((4-nitrobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 439.26 439 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ9.95(s, 1H), 8.22-8.20(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.73-7.70(d, J=8.31 Hz, 2H), 7.63-7.60(d, J=8.22 Hz,1H), 7.29-7.26(d, J=8.13 Hz, 1H), 4.59-4.10(q, J=12.3, 122 Hz, 2H), 2.72(s, 3H).
58 2-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)benzonitrile 463.73 463 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.30(br,1H),7.69(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 2H), 7.34 - 7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.71 (q, J= 13.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H).
59 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3,5-dimethoxybenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 498.77 498 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.36(s,1H),7.69(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 3H), 4.25-4.39 (m, 2H), 3.62 (s, 6H), 2.83 (s, 3H).
60 3-acetyl-8-bromo-2-((4-(tert-butyl)benzyl)sulfinyl)-5-chloroquinolin-4(1H)-one 494.83 494 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.15(br,1H),7.62(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.40 (dd, J= 53.3, 12.7 Hz, 2H),, 2.83 (s, 3H), 1.11 (s, 9H).
61 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((methoxymethyl)thio)quinolin-4(1H)-one 376.65 376 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.62(br,1H),7.69(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
62 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-mercaptoquinolin-4(1H)-one 332.60 332 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.11(br,1H),7.74(d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H).
63 3-acetyl-2-((4-benzoylbenzyl)sulfinyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one 542.83 542 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.29(br,1H),7.67(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.59 (m, 5H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.51 (q, J= 12.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H).
64 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-((trifluoromethyl)sulfinyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 554.78 554 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.30 (br s, 1H), 7.70-7.62(m, 3H), 7.41-7.26(m, 3H), 4.55-4.45(q, J= 16.3 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H).
65 2-((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)acetonitrile 387.63 387 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.97(br,1H),7.87(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J= 16.3 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H).
66 2-((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetonitrile 371.63 371 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.96(d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.94 (s, 3H).
67 (Z)-3-((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acrylic acid 402.64 402 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ9.03 (br, 0.5H), 8.84 (br, 1H), 7.97 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.3 Hz, 0.5H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 0.5H), 6.34 (d, J= 10.8 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.72 (s, 1.5H).
68 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 564.76 564 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.14 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.47 (dd, J= 30.2, 12.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H).
69 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-fluoro-4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 582.75 582 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.19(s,1H),7.71-7.68(d,J=8.43 Hz, 1H), 7.33-7.30(d, J=8.31 Hz, 1H), 4.73-4.40(q, J=13.0, 72.1 Hz, 2H), 2.83(s, 3H).
70 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-(trifluoromethyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 506.72 506 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.16 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.60 4.34 (m, 2H), 2.87 (s, 3H).
71 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-(trifluoromethoxy)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 522.72 522 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.24(br,1H),7.69(d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.42 (q, J= 12.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H).
72 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 496.68 496 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.34 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.58 (dd, J= 71.0, 14.1 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H).
73 4-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)benzonitrile 463.73 463 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.21(s, 1H), 775-7.72(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52-7.50(d, J=8.04 Hz, 2H), 7.36-7.33(d, J=8.43 Hz, 1H), 7.27-7.25(d, J=8.1 Hz, 2H), 4.50-4.39(q, J=12.4, 6.33 Hz, 2H), 2.84(s, 3H).
74 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-chloro-6-fluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 491.15 491 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.6(s,1H),7.75-7.72(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.24-7.18(t, J=8.8 Hz, 1H), 7.01-6.96(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.08-5.05(q, J=1.9, 11, 120 Hz, 2H), 2.82(s, 3H).
75 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-methoxy-4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 594.79 594 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.26(s,1H),7.69-7.67(d,J=8.40 Hz, 1H), 7.31-7.28(d, J=8.43 Hz, 1H), 4.80-4.40(q, J=13.0, 95.7 Hz, 2H), 2.82(s, 3H).
76 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-fluoro-5-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 582.75 582 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.13 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.84 (s, 3H).
77 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 564.76 564 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.06 (s, 1H), 7.59 7.68 (m, 2H), 7.29 7.38 (m, 4H), 4.47 (q, J= 12.8 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H).
78 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((perfluorophenyl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 528.67 528 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.48(s,1H),7.79-7.77(d,J=8.43 Hz,1H), 7.38-7.36(d, J=8.31 Hz, 1H), 4.49-4.40(q, J=13.0, 128 Hz, 2H), 2.83(s, 3H).
79 3-acetyl-5,8-dichloro-2-((4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 494.32 494 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.24(br s, 1H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.39-7.37(d,J=8.52 Hz, 2H), 7.21-7.18(d, J=7.68 Hz, 2H), 4.52-4.40(q, J=13.4 Hz, 2H), 2.87(s, 3H).
80 3-acetyl-5,8-difluoro-2-((4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 487.40 487 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ9.78(br s, 1H), 7.59-7.58 (d, J=8.49 Hz, 1H), 7.37-7.22(m, 3H), 7.06-6.98(m, 1H), 4.41(s, 2H), 2.84(s, 3H).
81 3-acetyl-5,8-difluoro-2-(((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 419.32 419 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ9.93(br s, 1H), 7.41-7.33(m, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.71-6.69(m, 1H), 6.56-6.55(m, 1H), 4.66(d, J=14.1 Hz, 1H), 4.48-4.44(d, J=14.07 Hz, 1H), 2.83(s, 3H).
82 3-acetyl-5,8-difluoro-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 366.34 366 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 10.45(br s, 1H), 7.61-7.59(d, J=8.49 Hz, 2H), 7.41-7.38 (d, J=8.46 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 4.51-4.39(q, J=13.5, 21.8 Hz, 2H), 2.81(s, 3H), 2.37(s, 3H).
83 3-acetyl-5,8-dichloro-2-((4-iodobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 520.16 520 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.11(br s, 1H), 7.60-7.57(d, J= 8.46 Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J= 8.22 Hz, 2H), 7.40-7.37(d, J= 8.43 Hz, 1H), 6.83-6.81(d, J= 8.22 Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 2.83(s, 3H).
84 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 439.71 439 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.41 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).
85 5,8-difluoro-3-isobutyryl-2-((4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 489.48 489 1H NMR (300 MHz, CDCl3+MeOD)δ7.60-6.92(m, 6H), 4.45-4.41(m, 1H), 4.35-4.31(m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 1.19-1.17(d, J= 6 Hz, 3H), 1.11-1.08(d, J= 7.17 Hz, 3H).
86 5,8-dichloro-3-isobutyryl-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 427.30 427 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.43(br s, 1H), 7.59-7.56(d, J= 8.43 Hz, 1H), 7.38-7.35(d, J= 8.43 Hz, 1H), 6.13(s, 1H), 4.50-4.39(d, J= 8.54 Hz, 2H), 4.14-4.05(m, 1H), 2.34(s, 3H). 1.21-1.15(dd, J= 6.8, 11.6 Hz, 6H).
87 3-benzoyl-5,8-difluoro-2-((4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 549.48 549 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.74-7.27(m, 10H), 7.00-6.92 (m, 1H), 4.80-4.76(d, J= 12.66 Hz, 1H), 4.53-4.49(d, J= 12.6 Hz, 1H).
88 3-benzoyl-5,8-dichloro-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 461.31 461 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.77-7.75(d, J= 6.75 Hz, 2H), 7.74-7.70 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 7.59-7.31(m, 5H), 6.18(s, 1H), 4.68(s, 2H), 3.10(s, 3H).
89 methyl 5-(((3-acetyl-5,8-dichloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)furan-2-carboxylate 442.26 442 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.24 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
90 2-(((3-acetyl-5,8-dichloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)isoindoline-1,3-dione 463.29 463 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.52 (s, 1H), 8.00 7.74 (m, 4H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H).
91 methyl 4-(((3-acetyl-5,8-dichloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)benzoate 452.30 452 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.23 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.44 (q, J= 12.5 Hz, 2H), 3.89 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H).
92 3-acetyl-5-methoxy-2-((4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)thio)quinolin-4(1H)-one 465.45 465 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.18 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.92 (s, 3H).
93 3-acetyl-5-methoxy-2-((4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 481.45 481 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ9.63 (s, 1H), 8.28 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 36.0, 12.5 Hz, 2H), 3.87 (d, J= 10.5 Hz, 3H), 2.87 (s, 3H).
94 3-acetyl-5-methoxy-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 360.38 360 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.43 (s, 1H), 8.34 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.45 (dd, J= 60.6, 13.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.87 (s,3H), 2.32 (s, 3H).
95 8-bromo-5-chloro-3-isobutyryl-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 471.75 471 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.49(br s, 1H), 7.75-7.72 (d, J=8.43 Hz, 1H), 7.34-7.31(d, J=8.37 Hz, 1H), 6.13(s, 1H), 4.47(s, 2H), 4.16-4.07(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.23-1.17(dd, J=6.7, 12.0 Hz, 6H).
96 8-bromo-5-chloro-3-(cyclopropanecarbonyl)-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 469.73 469 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.44(br s, 1H), 7.75-7.72 (d, J=8.43 Hz, 1H), 7.34-7.31(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.11(s, 1H), 4.48-4.37(q, J=10.5 Hz, 2H), 3.70-3.62(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.28-1.05(m, 4H).
97 5,8-dichloro-3-(cyclopropanecarbonyl)-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 425.28 425 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.42(br s, 1H), 7.61-7.58 (d, J=8.43 Hz, 1H), 7.41-7.38(d, J=8.43 Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 4.49-4.37(q, J=11.7 Hz, 2H), 3.71-3.62(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.29-1.06(m, 4H).
98 5-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)thiophene-2-carbonitrile 469.75 469 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.31(br s, 1H), 7.79-7.77 (d, J= 8.43 Hz, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 6.91-6.86(d, J= 3.84 Hz, 1H), 4.77-4.72(d, J= 13.74 , 1H), 4.63-4.59(d, J= 13.71, 1H), 2.86(s, 3H).
99 2-(((6-(1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)-3-acetyl-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one 505.77 505 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.00(br s, 1H), 8.46-8.45 (s,1H), 8.11(s, 1H), 7.89-7.86(d, J=8.46 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.79-7.71(m, 2H), 7.41-7.38(d, J=8.37 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 4.79-4.75(d, J=12.99 Hz, 1H), 4.43-4.38(d, J=13.08 Hz, 1H), 2.70(s, 3H).
100 3-acetyl-2-(((6-aminopyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one 454.72 454 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.22-7.65 (m, 4H), 7.09-7.06(m, 1H), 4.36-4.32(m,1H), 4.14-4.11(m, 1H), 2.88(s, 3H).
101 8-bromo-5-chloro-3-(cyclopropanecarbonyl)-2-((4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 564.82 564 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.11(br s, 1H), 8.08-8.06 (d,J=8.43 Hz, 1H), 7.55-7.52(d, J =7.71 Hz, 2H), 7.45-7.43(d, J=8.37 Hz, 1H), 7.20-7.17(d, J=7.71 Hz, 2H), 4.65-4.61(d, J=12.66 Hz, 1H), 4.42-4.37(d, J=12.87 Hz, 1H), 3.55-3.47(m, 1H), 1.28-1.02(m, 4H).
102 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((2-methyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 521.73 521 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.32(br s, 1H), 8.02-7.99(d, J=8.46 Hz, 1H), 7.68-7.65(d, J=7.98 Hz, 1H), 7.55-7.52(d, J=7.89 Hz, 1H), 7.45-7.42(d, J=8.49 Hz, 1H), 4.95-4.91(d, J=13.41 Hz, 1H), 4.51-4.46(d,J= 13.08 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.61(s, 3H).
103 N-(4-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)phenyl)methanesulfonamide 531.82 531 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.25(br s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.67-7.64(m, 1H), 7.41-6.98(m, 6H), 4.79-4.50(m, 2H), 4.30-4.22(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.68(s, 3H).
104 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((6-chloropyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 474.15 474 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 26.8, 13.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H).
105 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((6-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 512.80 512 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.59 (s,1H), 7.75 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.61 4.53 (m, 1H), 3.90 3.84 (m, 1H), 3.71 3.65 (m, 2H), 3.64 3.55 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
106 3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((4-methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one 444.68 444 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 7.76-7.73(d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.08-7.06(d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.52-4.48(d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.28-4.23 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 2.44(s, 3H).
107 2-(((1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)methyl)sulfinyl)-3-acetyl-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one 478.75 478 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.62(br s, 1H), 8.00-7.32 (m, 5H), 6.38(s, 1H), 4.62-4.58(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 2.60(s, 3H).
실시예 3. 본 발명 유효성분의 평가(c-Myc/Max의 DNA 결합 저해 효과 평가)
3-1. Protein assay
1) 재조합 c-Myc 및 Max 단백질의 제조
먼저 재조합 c-Myc 및 Max 단백질은 문헌 K. C. Jung et al., Fatty acids, inhibitors for the DNA binding of c-Myc/Max dimer, suppress proliferation and induce apoptosis of differentiated HL-60 human leukemia cell, Leukemia, 2006, 20(1), 122-7 또는 Kyung-Chae Jeong et al., Small-molecule inhibitors of c-Myc transcriptional factor suppress proliferation and induce apoptosis of promyelocytic leukemia cell via cell cycle arrest, Mol. BioSyst., 2010, 6, 1503-1509에 기재된 방법대로 제조하였다.
2) Electrophoretic mobility shift assay (EMSA)
각 후보 화합물에 의한 재조합 c-Myc/Max의 DNA 결합 저해 활성은 electrophoretic mobility shift assay (EMSA)에 의해 측정하였다. 각 샘플에서 단백질-DNA 복합체의 비율은 밴드의 강도(intensity)를 측정하여 평가되었다. Myc-Max 결합부위(consensus) 올리고뉴클레오타이드 (E-box, 5'-biotin-GGAAGCAGACCACGTGGTCTGCTTCC-3'-biotin)를 어닐링(annealing) 과정을 통해 다이머화(dimerization)하였다. 단백질 혼합물을 실온에서 5분 동안 항온처리(incubation)한 후에, 각 후보 화합물을 포함하는 DMSO 용액을 첨가하였다. 5분 동안 추가로 항온처리하고, 비오틴화된(biotinylated) DNA를 첨가하였다. 평형상태(a state of equilibrium)를 달성하기 위하여, 최종 혼합물을 실온에서 10분간 항온처리(incubation)하였다. 단백질-DNA 복합체는 결합되지 않은 유리 DNA로부터 8% polyacrylamide gel 및 01× TBE 완충액을 이용한 사전-전기영동(pre-electrophoresis)으로 분리하였다. 그 후 120V로 1시간 동안 1× TBE 완충액 하에서 전기영동을 수행하였다. 각 밴드는 HRP-conjugated streptavidin 및 ECL 용액을 이용하여 가시화되었고(visualized), 밴드의 강도는 image analysis software를 이용하여 측정되었다.
3-2. Cell based assay
시중에서 구입 가능한 방광암, 전립선암, 폐암, 유방암, 혈액암, 췌장암, 대장암, 뇌암, 신경아세포종, 흑색종, 간암, 자궁경부암, 난소암, 신장암, 및 유두종 셀 라인(cell line)들을 각각 trypsin-EDTA 처리하여 배양한 후에 96 well plate에 시딩하였다. 24시간 항온처리한 후에, 각 세포들은 최종 농도가 0~2 μM이 되도록 후보 화합물로 처리되었다. 처리된 세포들은 추가적으로 72시간 동안 배양되었으며, 세포 생존력(cell viability)을 ATP detection method (CellTiter-Glo® LuminescentCell Viability Assay, Promega)로 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물들의 in vitro assay 및 proliferation assay 결과를 통해 측정한 IC50 값을 하기 표 5 내지 13 에 종합하여 나타내었다.
　 방광암세포주
화합물 번호 KU-19-19 253J 5637 J82 T24 MBT-2 UM-UC-3
1 1.94 μM 1.35 μM 1.67 μM > 2 μM 1.34 μM 1.19 μM 1.51 μM
2 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
3 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
4 1.05 μM 1.00 μM 1.91 μM > 2 μM 1.31 μM 0.96 μM 1.33 μM
5 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
6 > 2 μM 1.22 μM 1.69 μM > 2 μM 1.42 μM 1.44 μM 1.46 μM
7 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
8 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
9 1.97 μM 1.10 μM 1.63 μM > 2 μM 1.16 μM 1.20 μM 1.18 μM
10 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
11 > 2 μM 1.41 μM > 2 μM > 2 μM 1.83 μM > 2 μM 1.49 μM
12 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
13 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
14 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
15 1.91 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
16 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
17 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
18 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
19 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
20 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
21 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
22 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
23 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
24 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
25 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
26 > 2 μM > 2 μM 1.60 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
27 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
28 1.46 μM 0.74 μM 1.03 μM 1.33 μM 0.82 μM 0.79 μM 0.79 μM
29 1.68 μM 0.96 μM 1.33 μM > 2 μM 1.09 μM 1.20 μM 1.13 μM
30 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
31 1.45 μM 0.89 μM 1.23 μM 1.38 μM 1.12 μM 1.28 μM 1.02 μM
32 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
33 1.42 μM 1.39 μM > 2 μM > 2 μM 1.03 μM 0.90 μM 1.11 μM
34 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
35 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
36 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.28 μM > 2 μM
37 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
38 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
39 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
40 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
41 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
42 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.89 μM
43 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
44 1.27 μM 1.24 μM 1.35 μM 2.07 μM 0.92 μM 1.15 μM 0.97 μM
45 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
46 1.80 μM 1.96 μM 1.77 μM > 2 μM 1.57 μM 1.84 μM 1.22 μM
47 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
48 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.82 μM
49 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
50 1.69 μM 1.43 μM 1.47 μM > 2 μM 1.43 μM 1.58 μM 1.26 μM
51 1.26 μM 1.13 μM 1.07 μM > 2 μM 0.89 μM 0.76 μM 0.63 μM
52 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
53 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
54 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
55 1.38 μM 1.33 μM > 2 μM > 2 μM 1.54 μM > 2 μM 1.58 μM
56 0.90 μM 1.11 μM > 2 μM 1.46 μM 0.98 μM 1.18 μM 1.25 μM
57 1.83 μM 1.92 μM > 2 μM > 2 μM 1.79 μM > 2 μM > 2 μM
58 0.92 μM 0.92 μM > 2 μM > 2 μM 0.82 μM 0.86 μM 1.22 μM
59 1.23 μM 1.14 μM > 2 μM > 2 μM 1.11 μM 1.30 μM 1.37 μM
60 1.56 μM 1.71 μM > 2 μM > 2 μM 1.72 μM > 2 μM > 2 μM
61 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
62 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
63 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
64 1.41 μM 0.95 μM 1.52 μM 1.96 μM 1.04 μM 0.84 μM 1.06 μM
65 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
66 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
67 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
68 1.25 μM 0.97 μM 1.46 μM 1.49 μM 1.47 μM 1.07 μM 1.11 μM
69 1.50 μM 1.08 μM 1.62 μM 1.89 μM 1.50 μM 1.26 μM 1.20 μM
70 1.75 μM 1.04 μM 1.73 μM 1.94 μM 1.69 μM 1.33 μM 1.26 μM
71 1.60 μM 1.11 μM 1.51 μM 1.98 μM 1.39 μM 1.47 μM 1.61 μM
72 1.37 μM 0.83 μM 1.64 μM 1.63 μM 1.25 μM 1.01 μM 0.82 μM
73 > 2 μM 1.34 μM > 2 μM > 2 μM 1.34 μM 1.00 μM 1.62 μM
74 1.64 μM 0.81 μM 1.60 μM > 2 μM 1.07 μM 1.15 μM 1.54 μM
75 1.21 μM 0.86 μM 1.57 μM 1.48 μM 1.33 μM 1.05 μM 1.01 μM
76 1.86 μM 1.24 μM > 2 μM > 2 μM 1.79 μM 1.86 μM 1.39 μM
77 1.38 μM 0.90 μM 1.68 μM 1.62 μM 1.51 μM 1.45 μM 1.18 μM
78 > 2 μM 1.29 μM > 2 μM > 2 μM 1.80 μM 1.53 μM 1.39 μM
79 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
80 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
81 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
82 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
83 1.60 μM 1.42 μM 1.37 μM > 2 μM 1.50 μM 1.35 μM 1.31 μM
84 1.50 μM 0.87 μM > 2 μM > 2 μM 1.03 μM 0.67 μM 0.76 μM
85 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
86 1.41 μM 1.06 μM 1.36 μM 1.61 μM 1.02 μM 0.81 μM 1.26 μM
87 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
88 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
89 > 2 μM 1.84 μM > 2 μM > 2 μM 1.75 μM 1.27 μM 1.47 μM
90 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
91 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.37 μM 1.56 μM
92 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
93 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
94 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.53 μM > 2 μM
95 1.29 μM 0.77 μM 1.23 μM 1.47 μM 0.98 μM 0.80 μM 1.06 μM
96 > 2 μM 1.49 μM > 2 μM > 2 μM 1.66 μM 1.06 μM 1.63 μM
97 1.62 μM 1.20 μM 1.91 μM > 2 μM 1.20 μM 0.81 μM 1.27 μM
98 1.90 μM 1.38 μM > 2 μM > 2 μM 1.32 μM 0.84 μM 1.52 μM
99 1.12 μM 0.80 μM 1.62 μM 1.50 μM 0.85 μM 0.47 μM 0.77 μM
100 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
101 > 2 μM 1.82 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.93 μM
102 1.58 μM 0.83 μM > 2 μM > 2 μM 1.03 μM 0.77 μM 1.07 μM
103 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
104 1.50 μM 0.87 μM > 2 μM > 2 μM 1.03 μM 0.71 μM 1.13 μM
105 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
106 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
107 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
　 전립선암세포주
화합물 번호 PC-3 DU145 DU145/TXR LNcap CWR22
1 1.64 μM 1.90 μM 1.65 μM > 2 μM 1.83 μM
2 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
3 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
4 1.52 μM 1.41 μM 1.19 μM > 2 μM 1.67 μM
5 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
6 1.68 μM 1.80 μM 1.54 μM > 2 μM 1.99 μM
7 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
8 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
9 1.47 μM 1.59 μM 1.35 μM > 2 μM 1.60 μM
10 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
11 > 2 μM > 2 μM 1.81 μM > 2 μM > 2 μM
12 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
13 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
14 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
15 > 2 μM > 2 μM 1.88 μM > 2 μM > 2 μM
16 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
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20 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
21 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
22 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
23 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
24 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
25 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
26 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
27 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
28 1.16 μM 1.28 μM 1.01 μM 1.34 μM 1.07 μM
29 1.46 μM 1.73 μM 0.96 μM 1.55 μM 1.77 μM
30 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
31 1.41 μM 1.44 μM 0.93 μM 1.64 μM 1.59 μM
32 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
33 1.58 μM 1.63 μM 1.34 μM 1.84 μM 1.34 μM
34 > 2 μM > 2 μM 1.59 μM > 2 μM > 2 μM
35 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
36 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
37 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
38 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
39 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
40 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
41 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
42 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
43 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
44 1.49 μM 1.60 μM 1.00 μM 1.98 μM 1.58 μM
45 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
46 > 2 μM > 2 μM 1.56 μM > 2 μM > 2 μM
47 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
48 > 2 μM > 2 μM 1.57 μM > 2 μM > 2 μM
49 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
50 1.60 μM 1.77 μM 1.28 μM > 2 μM > 2 μM
51 1.36 μM 1.24 μM 1.12 μM 1.24 μM 1.03 μM
52 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
53 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
54 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
55 1.93 μM > 2 μM 1.39 μM > 2 μM > 2 μM
56 1.30 μM 1.42 μM 0.86 μM 1.82 μM 1.55 μM
57 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
58 1.30 μM 1.23 μM 1.21 μM 1.44 μM 1.20 μM
59 1.64 μM 1.49 μM 1.14 μM > 2 μM 1.56 μM
60 1.82 μM > 2 μM 1.26 μM > 2 μM > 2 μM
61 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
62 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
63 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
64 1.43 μM 1.57 μM 1.16 μM 1.71 μM 1.49 μM
65 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
66 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
67 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
68 1.24 μM 0.83 μM 0.94 μM > 2 μM 1.62 μM
69 1.30 μM 1.00 μM 1.11 μM > 2 μM 1.87 μM
70 1.25 μM 1.09 μM 1.19 μM > 2 μM 1.89 μM
71 1.70 μM 1.74 μM 1.23 μM > 2 μM > 2 μM
72 1.28 μM 0.71 μM 0.89 μM 1.91 μM 1.52 μM
73 1.87 μM > 2 μM 1.77 μM > 2 μM > 2 μM
74 1.47 μM > 2 μM 1.46 μM 1.76 μM 1.72 μM
75 1.44 μM 1.02 μM 1.03 μM > 2 μM 1.88 μM
76 1.70 μM 1.14 μM 1.17 μM > 2 μM > 2 μM
77 1.48 μM 0.93 μM 0.93 μM > 2 μM > 2 μM
78 1.53 μM 1.15 μM 1.38 μM > 2 μM > 2 μM
79 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
80 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
81 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
82 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
83 > 2 μM 1.34 μM 1.05 μM > 2 μM 1.94 μM
84 > 2 μM 1.39 μM 1.23 μM > 2 μM 1.42 μM
85 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
86 1.67 μM 1.31 μM 1.11 μM > 2 μM 1.26 μM
87 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
88 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
89 > 2 μM > 2 μM 1.96 μM > 2 μM > 2 μM
90 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
91 > 2 μM > 2 μM 1.98 μM > 2 μM > 2 μM
92 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
93 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
94 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
95 1.70 μM 0.84 μM 0.94 μM 1.98 μM 1.08 μM
96 > 2 μM 1.74 μM 1.77 μM > 2 μM 1.90 μM
97 1.70 μM 1.28 μM 1.50 μM > 2 μM 1.48 μM
98 > 2 μM 1.92 μM 1.91 μM > 2 μM 1.55 μM
99 1.51 μM 0.97 μM 1.06 μM > 2 μM 1.24 μM
100 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
101 > 2 μM 1.34 μM 1.42 μM > 2 μM > 2 μM
102 1.83 μM 1.65 μM 1.12 μM > 2 μM 1.49 μM
103 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
104 > 2 μM 1.64 μM 1.23 μM > 2 μM 1.55 μM
105 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
106 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
107 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
　 폐암세포주
화합물 번호 NCI-H522 NCI-H1437 A549 NCI-H460 MRC-5 DMS 114 NCI-H23 NCI-H1299
1 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.34 μM > 2 μM 1.34 μM 1.88 μM
2 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
3 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
4 > 2 μM > 2 μM 1.97 μM 1.65 μM 0.91 μM > 2 μM 0.92 μM 1.40 μM
5 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
6 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.31 μM 1.84 μM
7 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
8 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
9 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 0.90 μM 1.26 μM
10 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
11 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.55 μM > 2 μM
12 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
13 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
14 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
15 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.56 μM > 2 μM
16 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
17 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
18 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
19 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
20 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.58 μM > 2 μM > 2 μM 1.39 μM 1.58 μM
21 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
22 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
23 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
24 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
25 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
26 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
27 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
28 1.88 μM > 10 μM > 2 μM 1.60 μM 0.70 μM > 2 μM 0.75 μM 1.11 μM
29 > 2 μM > 10 μM > 2 μM 1.77 μM > 2 μM > 2 μM 0.91 μM 1.42 μM
30 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
31 > 2 μM > 10 μM 1.72 μM 1.42 μM > 2 μM > 2 μM 0.81 μM 1.22 μM
32 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
33 > 2 μM > 10 μM > 2 μM 1.78 μM 0.82 μM > 2 μM 0.86 μM 1.38 μM
34 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.39 μM 2.00 μM
35 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
36 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
37 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
38 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
39 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
40 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
41 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
42 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.84 μM > 2 μM
43 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
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45 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
46 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.27 μM 1.87 μM
47 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
48 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.51 μM > 2 μM
49 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
50 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.14 μM 1.94 μM
51 1.73 μM > 10 μM > 2 μM 1.62 μM 0.58 μM > 2 μM 0.77 μM 1.13 μM
52 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
53 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
54 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
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63 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.70 μM > 2 μM
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81 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
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107 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
　 유방암세포주
화합물 번호 MCF7 MDA-MB-231 MDA-MB-231-L/DOX SK-BR-3 BT-20 HCC1395 HCC1954 JIMT-1 MDA-MB-468
1 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.09 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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5 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
6 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.12 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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12 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
13 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
14 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
15 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.68 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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17 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
18 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
19 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
20 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
21 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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28 > 2 μM 1.41 μM > 2 μM 0.66 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
29 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 0.85 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
30 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
31 > 2 μM 1.33 μM > 2 μM 0.95 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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34 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.27 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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37 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
38 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
39 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
40 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
41 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
42 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.57 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
43 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
44 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.06 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
45 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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48 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
49 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
50 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.01 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
51 > 2 μM 1.55 μM > 2 μM 0.54 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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80 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
81 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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　 혈액암세포주
화합물 번호 HL-60 U-937 Raji Ramos (RA 1) Daudi Jurkat MV-4-11 MOLT-4
1 1.72 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.39 μM 1.85 μM
2 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
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4 1.98 μM 1.24 μM 1.15 μM 1.76 μM > 2 μM 1.07 μM 1.61 μM 1.37 μM
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53 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
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107 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
　 췌장암세포주
화합물 번호 PANC-1 AsPC-1 Capan-1 MIA PaCa-2 BxPC-3 CFPAC-1 Capan-2
1 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.59 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
2 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
3 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
4 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.34 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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7 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
8 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
9 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.03 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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11 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
12 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
13 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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19 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
20 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
21 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
22 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
23 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
24 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
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37 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
38 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
39 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
40 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
41 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
42 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
43 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
44 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.23 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
45 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
46 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.57 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
47 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
48 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
49 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
50 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.45 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
51 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 0.76 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
52 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
53 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
54 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
55 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.69 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
56 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.37 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
57 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
58 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 0.81 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
59 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.38 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
60 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
61 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
62 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
63 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
64 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.22 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
65 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
66 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
67 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
68 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.12 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
69 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.37 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
70 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.44 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
71 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.65 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
72 > 2 μM 2.01 μM > 2 μM 1.00 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
73 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.65 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
74 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.18 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
75 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.32 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
76 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.55 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
77 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.39 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
78 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.40 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
79 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
80 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
81 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
82 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
83 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.44 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
84 > 2 μM 1.80 μM 1.50 μM 0.92 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
85 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
86 > 2 μM 1.28 μM 1.26 μM 0.64 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
87 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
88 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
89 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.41 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
90 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
91 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.42 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
92 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
93 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
94 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.65 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
95 > 2 μM 1.06 μM 1.25 μM 0.59 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
96 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.14 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
97 > 2 μM 1.74 μM 1.52 μM 0.86 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
98 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.27 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
99 > 2 μM 1.49 μM 1.99 μM 0.72 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
100 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
101 > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.83 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
102 > 2 μM 1.54 μM 1.66 μM 0.69 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
103 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
104 > 2 μM > 2 μM 1.59 μM 0.79 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
105 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
106 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
107 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM > 2 μM
　 대장암세포주
화합물 번호 HT-29 HCT 116 SW620 LoVo HCT-15 RKO HCT-8 DLD-1 SW480
1 > 10 μM 1.67 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 0.81 μM > 2 μM
2 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
3 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
4 > 10 μM 1.15 μM 1.33 μM 1.80 μM 1.33 μM 1.55 μM 1.58 μM 1.84 μM > 2 μM
5 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
6 > 10 μM 1.48 μM 1.55 μM > 2 μM 1.70 μM 1.84 μM > 2 μM 0.70 μM > 2 μM
7 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
8 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
9 > 10 μM 1.05 μM 1.36 μM > 2 μM 1.24 μM 1.93 μM 1.75 μM 0.87 μM 1.28 μM
10 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
11 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 0.82 μM > 2 μM
12 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
13 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
14 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
15 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
16 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
17 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
18 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
19 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
20 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
21 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
22 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
23 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
24 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
25 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
26 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.79 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
27 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
28 > 10 μM 0.96 μM 1.09 μM 1.90 μM 1.06 μM 1.09 μM 1.30 μM 0.94 μM 1.22 μM
29 > 10 μM 1.21 μM 1.38 μM > 2 μM 1.40 μM 1.57 μM 1.71 μM 0.87 μM > 2 μM
30 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
31 > 10 μM 1.18 μM 1.35 μM > 2 μM 1.25 μM 1.42 μM 1.42 μM 0.82 μM 1.66 μM
32 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
33 > 10 μM 1.33 μM 1.51 μM > 2 μM 1.53 μM 1.50 μM 1.65 μM 0.94 μM > 2 μM
34 > 10 μM 1.84 μM 1.87 μM > 2 μM 1.95 μM > 2 μM > 2 μM 1.32 μM > 2 μM
35 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
36 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
37 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
38 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
39 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
40 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
41 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
42 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.96 μM > 2 μM
43 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
44 > 10 μM 1.20 μM 1.45 μM > 2 μM 1.48 μM 1.15 μM 1.66 μM 0.89 μM 1.34 μM
45 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
46 > 10 μM 1.82 μM 1.75 μM > 2 μM 1.94 μM 1.83 μM > 2 μM 1.26 μM > 2 μM
47 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
48 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.60 μM > 2 μM
49 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
50 > 10 μM 1.39 μM 1.58 μM > 2 μM 1.59 μM 1.77 μM 1.99 μM 0.99 μM > 2 μM
51 > 10 μM 0.84 μM 1.00 μM 1.64 μM 1.01 μM 1.10 μM 1.21 μM 0.66 μM 0.95 μM
52 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
53 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
54 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
55 > 10 μM 1.81 μM 1.91 μM > 2 μM 1.81 μM > 2 μM > 2 μM 1.15 μM > 2 μM
56 > 10 μM 1.19 μM 1.91 μM > 2 μM 1.32 μM 1.53 μM 1.69 μM 0.80 μM > 2 μM
57 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
58 > 10 μM 1.09 μM 1.16 μM 2.02 μM 1.10 μM 1.12 μM 1.35 μM 0.77 μM 1.22 μM
59 > 10 μM 1.11 μM 1.35 μM > 2 μM 1.27 μM 1.56 μM 1.50 μM 0.89 μM > 2 μM
60 > 10 μM 1.94 μM > 2 μM > 2 μM 1.80 μM > 2 μM > 2 μM 1.48 μM > 2 μM
61 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
62 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
63 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
64 > 10 μM 1.37 μM 1.65 μM > 2 μM 1.36 μM 1.69 μM 1.63 μM 0.95 μM > 2 μM
65 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
66 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
67 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
68 > 2 μM 1.09 μM 1.66 μM > 2 μM 0.98 μM 1.33 μM 1.30 μM 0.78 μM 1.75 μM
69 > 10 μM 1.52 μM 1.77 μM > 2 μM 1.42 μM 1.54 μM 1.91 μM 0.92 μM > 2 μM
70 > 10 μM 1.32 μM 1.71 μM > 2 μM 1.19 μM 1.63 μM 1.54 μM 0.92 μM > 2 μM
71 > 10 μM 1.73 μM > 2 μM > 2 μM 1.62 μM > 2 μM > 2 μM 1.15 μM > 2 μM
72 > 2 μM 0.94 μM 1.24 μM 1.92 μM 0.99 μM 1.35 μM 1.24 μM 0.74 μM 1.41 μM
73 > 10 μM 1.86 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.33 μM > 2 μM
74 > 10 μM 1.61 μM 1.77 μM > 2 μM 1.53 μM > 2 μM 2.01 μM 1.02 μM > 2 μM
75 > 10 μM 1.25 μM 1.76 μM > 2 μM 1.39 μM 1.32 μM 1.78 μM 0.88 μM 1.66 μM
76 > 10 μM 1.57 μM > 2 μM > 2 μM 1.64 μM 1.52 μM > 2 μM 1.09 μM > 2 μM
77 > 10 μM 1.45 μM 1.68 μM > 2 μM 1.24 μM 1.29 μM 1.70 μM 0.92 μM 1.80 μM
78 > 10 μM 1.93 μM 1.76 μM > 2 μM 1.59 μM 1.50 μM > 2 μM 1.28 μM > 2 μM
79 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
80 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
81 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
82 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
83 > 10 μM 1.80 μM > 2 μM > 2 μM 1.62 μM 1.03 μM 1.88 μM 1.38 μM > 2 μM
84 > 10 μM 1.16 μM 1.23 μM 1.96 μM 1.51 μM 1.27 μM 1.30 μM 0.93 μM 1.55 μM
85 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
86 > 10 μM 0.86 μM 0.74 μM 1.15 μM 1.26 μM 0.89 μM 1.11 μM 1.09 μM 1.27 μM
87 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
88 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
89 > 10 μM 1.59 μM 1.70 μM > 2 μM > 2 μM 1.72 μM > 2 μM 1.64 μM > 2 μM
90 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
91 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.41 μM > 2 μM 1.82 μM > 2 μM
92 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
93 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
94 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
95 > 10 μM 0.76 μM 0.64 μM 0.91 μM 1.06 μM 0.92 μM 0.81 μM 1.13 μM 1.19 μM
96 > 10 μM 1.53 μM 1.66 μM > 2 μM 1.87 μM 1.58 μM > 2 μM 1.82 μM > 2 μM
97 > 10 μM 1.25 μM 1.10 μM 1.52 μM 1.42 μM 1.27 μM 1.35 μM 1.36 μM 1.69 μM
98 > 10 μM 1.48 μM 1.76 μM > 2 μM 1.73 μM 1.34 μM 1.66 μM 1.52 μM > 2 μM
99 > 10 μM 0.82 μM 0.92 μM 1.45 μM 0.97 μM 0.95 μM 0.98 μM 0.87 μM 1.30 μM
100 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
101 > 10 μM 1.74 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM 1.91 μM 1.61 μM > 2 μM > 2 μM
102 > 10 μM 1.22 μM 1.22 μM 1.94 μM 1.33 μM 1.19 μM 1.24 μM 1.16 μM 1.60 μM
103 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
104 > 10 μM 1.32 μM 1.36 μM > 2 μM 1.49 μM 1.15 μM 1.29 μM 1.24 μM 1.58 μM
105 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
106 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
107 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
　 뇌암세포주 신경아세포종 흑색종 간암세포주
화합물 번호 U-251 MG T98G U-138 MG SH-SY5Y LOX-IMVI SK-HEP-1
1 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.50 μM 1.23 μM
2 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
3 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
4 1.22 μM > 10 μM 1.81 μM > 2 μM 1.09 μM 1.13 μM
5 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
6 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.35 μM 1.38 μM
7 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
8 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
9 > 2 μM > 10 μM 1.26 μM > 2 μM 1.05 μM 0.99 μM
10 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
11 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
12 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
13 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
14 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
15 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
16 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
17 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
18 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
19 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
20 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
21 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
22 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
23 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
24 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
25 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
26 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
27 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
28 0.88 μM > 10 μM 1.26 μM > 2 μM 0.88 μM 0.76 μM
29 1.14 μM > 10 μM 1.38 μM > 2 μM 1.24 μM 1.03 μM
30 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
31 1.09 μM > 10 μM 1.79 μM > 2 μM 1.11 μM 0.89 μM
32 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
33 1.11 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.13 μM 1.08 μM
34 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.63 μM 1.72 μM
35 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
36 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
37 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
38 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
39 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
40 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
41 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
42 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
43 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
44 1.05 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.64 μM 0.94 μM
45 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
46 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.57 μM 1.31 μM
47 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
48 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
49 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
50 1.28 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.51 μM 1.35 μM
51 > 2 μM > 10 μM 1.92 μM > 2 μM 1.46 μM 1.31 μM
52 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
53 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
54 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
55 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.62 μM 1.43 μM
56 1.17 μM > 10 μM 1.34 μM > 2 μM 1.09 μM 1.02 μM
57 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
58 0.84 μM > 10 μM 1.46 μM > 2 μM 0.88 μM 0.78 μM
59 1.28 μM > 10 μM 1.50 μM > 2 μM 1.06 μM 0.91 μM
60 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.67 μM > 2 μM
61 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
62 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
63 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
64 > 2 μM > 10 μM 1.43 μM > 2 μM 1.05 μM 0.87 μM
65 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
66 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
67 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
68 0.93 μM > 2 μM 1.14 μM > 2 μM 0.96 μM 0.86 μM
69 1.16 μM > 10 μM 1.54 μM > 2 μM 1.12 μM 1.04 μM
70 1.14 μM > 10 μM 1.52 μM > 2 μM 1.19 μM 1.03 μM
71 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.41 μM 1.18 μM
72 1.07 μM > 10 μM 1.18 μM > 2 μM 0.92 μM 0.73 μM
73 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.67 μM 1.42 μM
74 > 2 μM > 10 μM 1.44 μM > 2 μM 1.26 μM 0.88 μM
75 1.09 μM > 10 μM 1.37 μM > 2 μM 1.04 μM 1.03 μM
76 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.37 μM 1.23 μM
77 1.29 μM > 2 μM 1.55 μM > 2 μM 1.16 μM 1.09 μM
78 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM 1.37 μM 1.29 μM
79 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
80 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
81 > 2 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
82 > 2 μM > 10 μM > 2 μM 1.55 μM > 2 μM > 2 μM
83 1.35 μM > 2 μM > 2 μM 1.24 μM 1.57 μM 1.51 μM
84 > 2 μM > 10 μM > 2 μM 0.60 μM 1.45 μM 1.07 μM
85 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
86 0.74 μM > 10 μM 1.29 μM 0.50 μM 0.71 μM 1.00 μM
87 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
88 > 2 μM > 10 μM > 10 μM 1.51 μM > 2 μM > 2 μM
89 > 2 μM > 10 μM > 2 μM 1.04 μM 1.65 μM 1.59 μM
90 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
91 > 2 μM > 10 μM > 2 μM 1.22 μM > 2 μM 1.72 μM
92 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
93 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
94 > 2 μM > 10 μM > 2 μM 1.76 μM > 2 μM > 2 μM
95 0.61 μM > 10 μM 1.01 μM 0.48 μM 0.54 μM 0.94 μM
96 1.31 μM > 10 μM > 2 μM 0.77 μM > 2 μM 1.96 μM
97 1.12 μM > 10 μM 1.69 μM 0.60 μM 1.03 μM 1.07 μM
98 1.25 μM > 10 μM > 2 μM 0.83 μM 1.34 μM 1.20 μM
99 0.79 μM > 10 μM 1.16 μM 0.45 μM 0.87 μM 1.06 μM
100 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
101 > 2 μM > 10 μM > 2 μM 1.40 μM > 2 μM > 2 μM
102 > 2 μM > 10 μM 1.24 μM 0.52 μM 0.86 μM > 2 μM
103 > 2 μM > 10 μM > 2 μM 1.01 μM > 2 μM > 2 μM
104 > 2 μM > 10 μM 1.47 μM 0.60 μM 0.88 μM 1.50 μM
105 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
106 > 2 μM > 10 μM > 10 μM 1.29 μM > 2 μM > 2 μM
107 > 2 μM > 10 μM > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 2 μM
　 자궁경부암 난소암 신장암 유두종(papilloma)
화합물 번호 HeLa OVCAR-3 ACHN RT4
1 > 10 μM 0.70 μM > 2 μM > 10 μM
2 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
3 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
4 > 10 μM 0.81 μM > 2 μM > 10 μM
5 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
6 > 10 μM 0.73 μM > 2 μM > 10 μM
7 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
8 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
9 > 10 μM 0.58 μM > 2 μM > 10 μM
10 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
11 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
12 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
13 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
14 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
15 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
16 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
17 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
18 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
19 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
20 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
21 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
22 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
23 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
24 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
25 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
26 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
27 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
28 > 10 μM 0.69 μM > 2 μM > 10 μM
29 > 10 μM 0.80 μM > 2 μM > 10 μM
30 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
31 > 10 μM 0.71 μM > 2 μM > 10 μM
32 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
33 > 10 μM 1.18 μM > 2 μM > 10 μM
34 > 10 μM 0.99 μM > 2 μM > 10 μM
35 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
36 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
37 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
38 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
39 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
40 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
41 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
42 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
43 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
44 > 10 μM 0.84 μM > 2 μM > 10 μM
45 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
46 > 10 μM 1.02 μM > 2 μM > 10 μM
47 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
48 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
49 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
50 > 10 μM 0.89 μM > 2 μM > 10 μM
51 > 10 μM 0.85 μM > 2 μM > 10 μM
52 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
53 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
54 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
55 > 10 μM 0.92 μM > 2 μM > 10 μM
56 > 2 μM 1.09 μM > 2 μM > 10 μM
57 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
58 > 10 μM 0.70 μM > 2 μM > 10 μM
59 > 10 μM 0.84 μM > 2 μM > 10 μM
60 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
61 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
62 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
63 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
64 > 10 μM 0.90 μM > 2 μM > 10 μM
65 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
66 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
67 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
68 > 2 μM 1.16 μM > 2 μM > 10 μM
69 > 10 μM 1.13 μM > 2 μM > 10 μM
70 > 10 μM 1.18 μM > 2 μM > 10 μM
71 > 10 μM 1.31 μM > 2 μM > 10 μM
72 > 2 μM 0.73 μM > 2 μM > 10 μM
73 > 10 μM 1.11 μM > 2 μM > 10 μM
74 > 10 μM 0.98 μM > 2 μM > 10 μM
75 > 10 μM 1.36 μM > 2 μM > 10 μM
76 > 10 μM 1.46 μM > 2 μM > 10 μM
77 > 10 μM 1.13 μM > 2 μM > 10 μM
78 > 10 μM 1.01 μM > 2 μM > 10 μM
79 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
80 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
81 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
82 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
83 > 10 μM 0.82 μM > 2 μM > 10 μM
84 > 10 μM 0.59 μM 1.3765 > 10 μM
85 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
86 > 2 μM 0.38 μM 1.3337 > 10 μM
87 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
88 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
89 > 10 μM 0.86 μM > 2 μM > 10 μM
90 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
91 > 10 μM 1.74 μM > 2 μM > 10 μM
92 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
93 > 10 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
94 > 10 μM 1.10 μM > 2 μM > 10 μM
95 > 2 μM 0.38 μM 1.1911 > 10 μM
96 > 2 μM 0.75 μM 1.6698 > 10 μM
97 > 2 μM 0.59 μM 1.3287 > 10 μM
98 > 2 μM 1.23 μM 1.8121 > 10 μM
99 > 2 μM 0.63 μM 1.206 > 10 μM
100 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
101 > 2 μM 1.99 μM > 2 μM > 10 μM
102 > 2 μM 0.93 μM 1.6277 > 10 μM
103 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
104 > 2 μM 0.84 μM 1.1984 > 10 μM
105 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
106 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
107 > 2 μM > 2 μM > 2 μM > 10 μM
상기 표 5 내지 13의 결과에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성 억제에 매우 효과적이었으며, 방광암 셀 라인의 억제에 매우 효과적이었다.
그리고, 전립선암 세포의 생존 억제에 매우 효과적이었다. 보다 구체적으로, 호르몬 비의존성 도세탁셀(docetaxel) 내성 전립선암 세포주인 DU145/TXR에서 세포 생존 저해 효과가 가장 높게 나타남을 확인하였다.
또한, 폐암의 세포 생존 억제에 매우 효과적이었다. 보다 구체적으로, c-Myc에 대한 의존성이 매우 높은 폐암 세포인 NCI-H23 및 NCI-H1229 세포에서 세포 생존 저해 효과가 높게 나타남을 확인하였다.
그리고, 유방암의 세포 생존 억제에 매우 효과적이었다. 보다 구체적으로, 항호르몬요법을 적용할 수 없고 c-Myc에 대한 의존성이 매우 높은 유방암 세포주인 MDA-MB-231, SK-BR-3, MDA-MB-468, 및 HCC1954 세포주에서 세포 생존 저해 효과가 높게 나타남을 확인하였다.
또한, 혈액암의 세포 생존 억제에 매우 효과적이었다. 보다 구체적으로, c-Myc에 대한 의존성이 매우 높은 혈액암 세포인 HL-60, Jurkat, Raji, Ramos, Daudi, 및 MOLT-4 세포에서 세포 생존 저해 효과가 높게 나타남을 확인하였다.
아울러, 췌장암의 세포 생존 억제에 매우 효과적이었다. 보다 구체적으로, c-Myc에 대한 의존성이 매우 높은 췌장암 세포인 MIA PaCa-2 세포에서 세포 생존 저해 효과가 높게 나타남을 확인하였다.
그리고, 대장암의 세포 생존 억제에 매우 효과적이었다. 보다 구체적으로, c-Myc에 대한 의존성이 매우 높은 대장암 세포주인 DLD-1, HCT 116, SW620, HCT-15, HCT-8, 및 RKO 세포주에서 세포 생존 저해 효과가 높게 나타남을 확인하였다.
그리고, 뇌암, 신경아세포종, 흑색종, 간암, 자궁경부암, 난소암 및 신장암의 세포 생존 억제에 매우 효과적이었다.
그리고, 유두종(papilloma) 세포인 RT4의 세포 생존에는 영향을 주지 않는 높은 선택성을 보였다.
실시예 4. 본 발명 화합물들의 선택성 평가
상기 실시예 3-2의 Cell based assay에서 수행한 방법과 동일한 방법으로 본 발명 화합물들의 암 세포에 대한 선택성을 평가하였다. 비교예로는 기존에 알려진 화합물인 화학식 4의 KSI-3716 화합물을 사용하였다. 측정 결과를 하기 표 14에 나타내었다.
Compd. Cytotoxicity (uM)
MBT-2 KU19-19 UM-UC-3 253J RT4
KSI-3716 1.18 0.82 0.82 0.98 1.25
화합물 56 1.18 0.90 1.25 1.11 > 10
화합물 99 0.47 1.12 0.77 0.80 > 10
MBT-2: Mouse bladder transitional cell carcinoma
KU-19-19: Bladder carcinoma
253J : human urinary tract transitional cell carcinoma
UM-UC-3 : human urinary bladder transitional cell carcinoma
RT4 : human urinary bladder transitional cell papilloma
상기 표 14에 나타나는 바와 같이, 화합물 KSI-3716은 양성(RT4) 및 악성(MBT-2, KU19-19, UM-UC-3 및 253J) 방광암 세포 모두에서 비선택적인 세포사멸을 일으키나 본 발명의 화합물들은 높은 선택성으로 악성 종양세포만을 사멸시켰다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 그 내용이 본 명세서에 기재된 것처럼 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 발명 또는 이의 바람직한 태양(들)의 요소를 도입할 때, 관사 "하나의(a)", "하나의(an)", "그(the)" 및 "상기(said)"는 하나 이상의 요소가 있는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소 이외의 추가적인 요소가 있을 수 있다는 것을 의미한다. 비록 본 발명이 특정 양태 또는 태양에 관하여 설명되었지만, 이들 양태의 세부 사항을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명은 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성을 억제하여 다양한 약리 활성을 나타낼 수 있는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 의약 용도(특히 항암 용도) 및 이들을 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 안전성이 우수하고, c-Myc/Max/DNA 복합체 형성 억제 측면에서의 선택성이 높아 우수한 의약 효과를 나타낼 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
    [화학식 1a]
    Figure PCTKR2017008106-appb-I000124
    [화학식 1b]
    Figure PCTKR2017008106-appb-I000125
    상기 화학식 1에서,
    R1a 내지 R1d는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, C1-6 알카노일, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로, R1a 내지 R1d은 서로 독립적으로 치환되지 않거나 또는 선택적으로 치환될 수 있고,
    R2는 수소, C1-6 알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알케닐 카르복시, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 시아노알킬, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, C1-6 알카노일, C3-7 사이클로알킬, (C1-6)알킬(C3-7)사이클로알킬, 아릴, (C1- 6)알킬아릴, (C1- 6)할로알킬아릴, (C2-6)알케닐아마이드(C1-6)알킬알콕시, 헤테로사이클, (C1- 6)알킬헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 (C1- 6)알킬헤테로아릴로, R2는 치환되지 않거나 또는 선택적으로 치환될 수 있고,
    R3는 C1-4 알킬, 이소알킬, 사이클로알킬, 페닐, 또는 C1-4 할로알킬이며,
    n은 0 내지 2의 정수이고,
    Y는 수소, 알킬, 할로알킬, -C(O)알킬, -C(O)아릴, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 아릴, 또는 알킬아릴이며, 여기에서 알킬은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4이고, 아릴은 치환되지 않거나 선택적으로 치환될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유효성분은 화학식 2a 또는 2b의 구조를 갖거나 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
    [화학식 2a]
    Figure PCTKR2017008106-appb-I000126
    [화학식 2b]
    Figure PCTKR2017008106-appb-I000127
    상기 화학식 2에서,
    R1a 내지 R1d, R3, n 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
    m은 0 내지 4의 정수이고,
    R6는 페닐, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 싸이아졸, 싸이오펜, 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 인돌, 벤조피라졸, 벤조싸이아졸, 벤조옥사졸, 이소옥사졸, 벤조이미다졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 피롤로[2,3-b]피리딘, 또는 벤조싸이오펜이며, 이들은 치환되지 않거나 선택적으로 하나 이상의 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 또는 하나 이상의 수소, 페닐, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 싸이아졸, 싸이오펜, 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 인돌, 벤조피라졸, 벤조싸이아졸, 벤조옥사졸, 이소옥사졸, 벤조이미다졸, 또는 벤조싸이오펜으로 치환 또는 비치환된 페닐로 치환될 수 있음.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유효성분은 R1a 내지 R1d 중 어느 하나 이상이 할로겐이며, R3가 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알콕시이고, m은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유효성분은 화학식 3a 또는 3b의 구조를 갖거나 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
    [화학식 3a]
    Figure PCTKR2017008106-appb-I000128
    [화학식 3b]
    Figure PCTKR2017008106-appb-I000129
    상기 화학식 3에서,
    R1a 내지 R1d, R3, 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
    R4a 및 R4b는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 할로겐 이외의 치환기로 하나 이상의 수소가 치환된 C1-4 알킬이며,
    Ar은 페닐, 5 ~ 6원의 헤테로아릴, 또는 8 ~ 12원의 바이헤테로아릴 이고, 상기 헤테로아릴은 고리 내 N, S, 및 O 중 적어도 하나를 1개 이상 포함하며,
    상기 Ar은 치환되지 않거나 선택적으로 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬티오, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, COOH, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬아미노, C1-6 알카노일, SF5, S(O)CF3, SCF3 , NHC(=O)CH3 , C(=O)NHCH3 , NHSO2CH3 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 벤조일, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 페닐, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 싸이아졸, 싸이오펜, 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 인돌, 벤조피라졸, 벤조싸이아졸, 벤조옥사졸, 이소옥사졸, 벤조이미다졸, 또는 벤조싸이오펜으로 치환될 수 있고,
    상기 Ar의 치환기들은 치환되지 않거나, CF3, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 수산기, COOH, 나이트로, 시아노, 아미노, 다이(Cl-3 알킬)아미노, NHC(=O)CH3 , 및 C(=O)NHCH3 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있음.
  5. 제4항에 있어서, 상기 유효성분은 R1a 내지 R1d 중 어느 하나 이상이 할로겐이며, R3가 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알콕시이고, R5가 C1-4 알킬, 할로겐, 또는 C1-4 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 유효성분은
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-2-(benzylthio)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-2-(benzylsulfinyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-methyl-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-5,8-dichloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-6-fluoro-1-methyl-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one,
    1-(6-fluoro-4-hydroxy-2-(methylthio)quinolin-3-yl)ethan-1-one,
    3-acetyl-8-bromo-1-(4-bromobenzoyl)-5-chloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-chlorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-chlorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(phenylthio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(phenylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-methoxyphenyl)thio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-methoxyphenyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-2-((4-bromophenyl)thio)-5-chloroquinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-2-((4-bromophenyl)sulfinyl)-5-chloroquinolin-4(1H)-one,
    1,1'-(8-bromo-5-chloro-2-(methylthio)-4-oxoquinoline-1,3(4H)-diyl)bis(ethan-1-one),
    1,1'-(8-bromo-5-chloro-2-(methylsulfinyl)-4-oxoquinoline-1,3(4H)-diyl)bis(ethan-1-one),
    3-acetyl-2-(benzylsulfinyl)-8-bromo-1-(4-bromobenzoyl)-5-chloroquinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-1-(4-bromobenzoyl)-5-chloro-2-(methylsulfonyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-2-(benzylthio)-8-bromo-1-(4-bromobenzoyl)-5-chloroquinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(isopropylthio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(isopropylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((1-phenylethyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)methyl)benzonitrile,
    3-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)benzonitrile,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2,4-difluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-nitrobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-nitrobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-2-(benzylsulfonyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-(methylsulfonyl)-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylsulfinyl)-1-((trifluoromethyl)sulfonyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(methylthio)-1-((4-nitrophenyl)sulfonyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-1-(ethylsulfonyl)-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-1-((4-(tert-butyl)phenyl)sulfonyl)-5-chloro-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-1-((4-(tert-butyl)phenyl)sulfonyl)-5-chloro-2-(methylsulfonyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-1-((4-(tert-butyl)phenyl)sulfonyl)-5-chloro-2-(methylsulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2,5-dichlorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2,5-dichlorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3,5-difluorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3,5-difluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-iodobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-iodobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-fluorobenzyl)thio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-fluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    1-(2-(benzylthio)-8-bromo-5-chloro-4-hydroxyquinolin-3-yl)ethan-1-one,
    1-(2-(benzylsulfinyl)-8-bromo-5-chloro-4-hydroxyquinolin-3-yl)ethan-1-one,
    1-(2-(benzylsulfonyl)-8-bromo-5-chloro-4-hydroxyquinolin-3-yl)ethan-1-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-methoxybenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-5,8-dichloro-2-((4-nitrobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    2-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)benzonitrile,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3,5-dimethoxybenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-2-((4-(tert-butyl)benzyl)sulfinyl)-5-chloroquinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((methoxymethyl)thio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-mercaptoquinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-2-((4-benzoylbenzyl)sulfinyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-((trifluoromethyl)sulfinyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    2-((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)acetonitrile,
    2-((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetonitrile,
    (Z)-3-((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acrylic acid,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-fluoro-4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-(trifluoromethyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((4-(trifluoromethoxy)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    4-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)benzonitrile,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-chloro-6-fluorobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((2-methoxy-4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-fluoro-5-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((3-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((perfluorophenyl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-5,8-dichloro-2-((4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-5,8-difluoro-2-((4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-5,8-difluoro-2-(((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-5,8-difluoro-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-5,8-dichloro-2-((4-iodobenzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-((pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    5,8-difluoro-3-isobutyryl-2-((4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    5,8-dichloro-3-isobutyryl-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-benzoyl-5,8-difluoro-2-((4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-benzoyl-5,8-dichloro-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    methyl 5-(((3-acetyl-5,8-dichloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)furan-2-carboxylate,
    2-(((3-acetyl-5,8-dichloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)isoindoline-1,3-dione,
    methyl 4-(((3-acetyl-5,8-dichloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)benzoate,
    3-acetyl-5-methoxy-2-((4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)thio)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-5-methoxy-2-((4-(pentafluoro-l6-sulfanyl)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-5-methoxy-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    8-bromo-5-chloro-3-isobutyryl-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    8-bromo-5-chloro-3-(cyclopropanecarbonyl)-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    5,8-dichloro-3-(cyclopropanecarbonyl)-2-(((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    5-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)thiophene-2-carbonitrile,
    2-(((6-(1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)-3-acetyl-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-2-(((6-aminopyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one,
    8-bromo-5-chloro-3-(cyclopropanecarbonyl)-2-((4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((2-methyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    N-(4-(((3-acetyl-8-bromo-5-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)sulfinyl)methyl)phenyl)methanesulfonamide,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((6-chloropyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((6-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    3-acetyl-8-bromo-5-chloro-2-(((4-methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methyl)sulfinyl)quinolin-4(1H)-one,
    2-(((1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)methyl)sulfinyl)-3-acetyl-8-bromo-5-chloroquinolin-4(1H)-one,
    또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 폐암, 대장암, 결장암, 직장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 혈액암, 백혈병, 골수성 백혈병, 림프종, 자궁경부암(cervical carcinoma), 골육종(osteosarcoma), 교아종(glioblastoma), 흑색종(melanoma), 췌장암, 위암, 간암, 신장암, 담낭암, 담도암, 식도암, 난소암 또는 신경아세포종(neuroblastoma) 인 것을 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 항암 효과를 가지는 제2의 활성 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  9. 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료방법.
    [화학식 1a]
    Figure PCTKR2017008106-appb-I000130
    [화학식 1b]
    Figure PCTKR2017008106-appb-I000131
    상기 화학식 1에서,
    R1a 내지 R1d는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, C1-6 알카노일, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로, R1a 내지 R1d은 서로 독립적으로 치환되지 않거나 또는 선택적으로 치환될 수 있고,
    R2는 수소, C1-6 알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알케닐 카르복시, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 시아노알킬, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, C1-6 알카노일, C3-7 사이클로알킬, (C1-6)알킬(C3-7)사이클로알킬, 아릴, (C1- 6)알킬아릴, (C1- 6)할로알킬아릴, (C2-6)알케닐아마이드(C1-6)알킬알콕시, 헤테로사이클, (C1- 6)알킬헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 (C1- 6)알킬헤테로아릴로, R2는 치환되지 않거나 또는 선택적으로 치환될 수 있고,
    R3는 C1-4 알킬, 이소알킬, 사이클로알킬, 페닐, 또는 C1-4 할로알킬이며,
    n은 0 내지 2의 정수이고,
    Y는 수소, 알킬, 할로알킬, -C(O)알킬, -C(O)아릴, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 아릴, 또는 알킬아릴이며, 여기에서 알킬은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4이고, 아릴은 치환되지 않거나 선택적으로 치환될 수 있음.
  10. 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 암의 예방 또는 치료 용도.
    [화학식 1a]
    Figure PCTKR2017008106-appb-I000132
    [화학식 1b]
    Figure PCTKR2017008106-appb-I000133
    상기 화학식 1에서,
    R1a 내지 R1d는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, C1-6 알카노일, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로, R1a 내지 R1d은 서로 독립적으로 치환되지 않거나 또는 선택적으로 치환될 수 있고,
    R2는 수소, C1-6 알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알케닐 카르복시, C2-10 할로알케닐, C2-10 알키닐, C2-10 할로알키닐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 시아노알킬, 다이(Cl-6 알킬)아미노, 아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, C1-6 알카노일, C3-7 사이클로알킬, (C1-6)알킬(C3-7)사이클로알킬, 아릴, (C1- 6)알킬아릴, (C1- 6)할로알킬아릴, (C2-6)알케닐아마이드(C1-6)알킬알콕시, 헤테로사이클, (C1- 6)알킬헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 (C1- 6)알킬헤테로아릴로, R2는 치환되지 않거나 또는 선택적으로 치환될 수 있고,
    R3는 C1-4 알킬, 이소알킬, 사이클로알킬, 페닐, 또는 C1-4 할로알킬이며,
    n은 0 내지 2의 정수이고,
    Y는 수소, 알킬, 할로알킬, -C(O)알킬, -C(O)아릴, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 아릴, 또는 알킬아릴이며, 여기에서 알킬은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4이고, 아릴은 치환되지 않거나 선택적으로 치환될 수 있음.
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