CN109715607A - 抑制c-myc/max/dna复合物形成的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有一定化学结构的新化合物或其药学上可接受的盐，其具有抑制c‑Myc/Max/DNA复合物形成的活性。

Description

抑制C-MYC/MAX/DNA复合物形成的化合物
技术领域
本发明涉及一类具有c-MyC/Max/DNA复合物形成抑制活性的新化合物。
背景技术
c-myc是编码c-Myc癌蛋白的原癌基因，c-Myc癌蛋白调节细胞转化、生长和分化、细胞凋亡、细胞周期进展等。包括c-Myc在内的Myc家族蛋白与Max蛋白的基本/螺旋-环-螺旋/亮氨酸拉链(bHLHZip)结构域形成异二聚体，并且MyC/Max异二聚体与特定DNA序列(CACGTG，即E-box基序)结合。与Max蛋白的异二聚体形成和随后的异二聚体结合DNA是c-Myc靶基因的转录激活所需的步骤，并且在促进细胞增殖，恶性转化，细胞凋亡等中起重要作用(参见国际专利公开号WO2015/089180)。
据报道，c-myc的异常表达与多种癌症有关，所述癌症包括肺癌，结肠直肠癌，结肠癌，直肠癌，乳腺癌，膀胱癌，白血病，髓细胞性白血病，淋巴瘤，小细胞肺癌，肺癌，宫颈癌，骨肉瘤，成胶质细胞瘤，黑素瘤等(参见Nature 1983Nov 10-16；306(5939):194-196；Cancer Res 1985Apr；45(4):1823-1827；和Mol.BioSyst.,2010,6:1503-1509)。此外，据报道c-myc表达在各种人类癌症中升高或失调，并且与肿瘤相关(Oncogene,1999,18(19),3004-16)。因此，已经进行了很多努力来开发通过调节c-myc表达的抗癌剂或抗肿瘤剂。
然而，在相关药物的开发中，直接抑制c-Myc功能的物质的开发在技术上是不可行的，因此进行大多数尝试来间接调节c-Myc功能。然而，这种间接c-Myc抑制剂可能引起许多意想不到的副作用。特别是，由于c-Myc在调节体内细胞活性中起重要作用，当c-Myc抑制剂对c-Myc的选择性不高时，可能会出现严重的副作用。事实上，由于毒性问题，许多物质的开发已经停止。例如，最近报道JQ1通过间接调节c-Myc表达而对骨髓瘤治疗有用(参见Cell.2011,146(6):904-917和Blood.2012,120(14):2843-2852)，但由于其严重的副作用，JQ1的开发已经停止。
具体地，负责结合Myc和Max的基序是通常在一般蛋白质结构中发现的亮氨酸拉链基序。因此，与亮氨酸拉链基序结合的某些蛋白质抑制MyC/Max异二聚体形成，但具有低选择性。换句话说，当搜索候选物质时，应选择与MyC/Max异二聚体中存在的独特基序结合的物质，并且应该确认其选择性，或者可能引起副作用。例如，某些c-Myc抑制剂表现出低选择性，抑制具有相似结构的c-Jun/Fos转录因子的活性。因此，重要的是开发能够选择性地作用于MyC/Max异二聚体的抑制剂。此外，抑制c-MyC/Max二聚体与DNA之间的复合物形成的靶向物质可具有比抑制c-MyC/Max二聚体形成的靶向物质更高的选择性。
因此，需要开发能够直接抑制c-Myc作用的抑制剂。具体地，需要开发对c-Myc具有高选择性并且能够抑制c-Myc活性的抑制剂，从而减少副作用。
发明内容
【技术问题】
因此，鉴于上述问题作出了本公开内容，并且本公开内容的目的是提供对c-MyC/Max/DNA复合物形成具有抑制活性的新化合物。
【技术方案】
根据本发明，通过提供具有对应于下式1a或1b的结构的化合物或其药学上可接受的盐，可以实现上述和其他目的：
在式1中，
R1a至R1d各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，芳基，杂环基或杂芳基，其中R1a至R1d可各自独立地未取代或一个或多个氢可任选被取代；
R2是氢，C1-6烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10链烯基羧基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6氰基烷基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，(C1-6)烷基(C3-7)环烷基，芳基，(C1-6)烷基芳基，(C1-6)卤代烷基芳基，(C2-6)链烯基酰胺基(C1-6)烷基烷氧基，杂环，(C1-6)烷基杂环，杂芳基或(C1-6)烷基杂芳基，其中R2可以是未取代的或任选取代的；
R3为C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基；
n是0到2的整数；和
Y是氢，烷基，卤代烷基，-C(O)烷基，-C(O)芳基，磺酰基烷基，磺酰基芳基，芳基或烷基芳基，其中烷基具有1-10个碳原子，优选1到4个碳原子，以及芳基可以是未取代的，或者一个或多个氢可以任选被取代。
在一实施方案中，本公开内容提供了对应于下面的式2a或2b的化合物或其药学上可接受的盐：
在式2中，
R1a至R1d，R3，n和Y如式1中所定义；
m是0至4的整数；和
R6为苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，噻吩，吡啶，嘧啶，呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并噻唑，苯并噁唑，异噁唑，苯并咪唑，1,2,5-噁二唑，吡咯并[2,3-b]吡啶或苯并噻吩，其可以是未取代的，或可以任选地被氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素中的一种或多种取代，或者可以任选地被氢、苯基噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、呋喃、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并咪唑或苯并噻吩中的一种或多种取代，或者可以被未取代的苯基取代。
在一实施方案中，本公开内容提供了对应于下面的式3a或3b的化合物或其药学上可接受的盐：
在式3中，
R1a至R1d，R3和n如式1中所定义；
R4a和R4b各自独立地为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C1-4烷基，其中一个或多个氢被除卤素以外的取代基取代；
Ar是苯基、杂芳基或者二杂芳基(biheteroaryl)，所述杂芳基是5-6元的并且具有独立地选自N、S或O的杂原子，所述二杂芳基是8-12元的并且具有独立地选自N、S或O的杂原子，
其中Ar可以是未取代的或可以任选地被一个或多个以下的基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷硫基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，COOH，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基，C1-6烷酰基，SF5，S(O)CF3，SCF3，NHC(＝O)CH3，C(＝O)NHCH3，NHSO2CH3，C3-7环烷基，芳基，苯甲酰基，杂环，杂芳基，苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，噻吩，吡啶，嘧啶，呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并噻唑，苯并噁唑，异噁唑，苯并咪唑，或苯并噻吩，
其中Ar的取代基可以是未取代的或可以任选地被CF3、卤素、(C1-3)烷基、(C1-3)卤代烷基、氢、COOH、硝基、氰基、氨基、二(C1-3烷基)氨基、NHC(＝O)CH3或C(＝O)NHCH3中的一种或多种取代。
根据本发明的一个方面，通过提供包含式1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或添加剂的(药物)组合物，可以实现上述和其他目的。
根据各个方面，(药物)组合物可以进一步包括一种或多种另外的药物活性剂。
具有式1、2或3结构或其药学上可接受的盐的本发明的新化合物可用于抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成，因此可用于治疗或预防癌症。可以通过抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成来治疗的癌症、瘤形成或肿瘤包括例如肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，结肠直肠癌，结肠癌，直肠癌，乳腺癌，前列腺癌，膀胱癌，骨髓瘤，白血病，髓细胞性白血病，淋巴瘤，宫颈癌，骨肉瘤，胶质母细胞瘤，黑色素瘤，胰腺癌，胃癌，肝癌，肾癌，胆囊癌，胆道癌和食道癌。
根据本发明的新化合物和包含所述化合物的(药物)组合物详述如下。
以下描述仅是说明性的，并不旨在将本公开限制于特定应用或用途。
如本文所使用的，以下术语定义如下。
在本说明书中，术语“取代基”，“基团”，“基”，“部分”和“片段”可互换使用。
如本文所使用的，术语“患者”是指动物(例如，牛，马，绵羊，猪，鸡，火鸡，鹌鹑，猫，狗，小鼠，大鼠，兔或豚鼠)，优选哺乳动物，例如灵长类动物(例如，猴子或人类)，最优选人类。
如本文所使用的，术语“烷基”，在碳原子数没有特别限制时，是指具有1至10个碳原子的饱和直链或支链非环烃。术语“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。代表性的饱和直链烷基包括-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基，-正戊基，-正己基，-正庚基，-正辛基，-正壬基和-正癸基，而饱和支链烷基包括-异丙基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，异戊基，2-甲基己基，3-甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2-甲基己基，3-甲基己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，2,3-二甲基丁基，2,3-二甲基戊基，2,4-二甲基戊基，2,3-二甲基己基，2,4-二甲基己基，2,5-二甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,2-二甲基己基，3,3-二甲基戊基，3,3-二甲基己基，4,4-二甲基己基，2-乙基戊基，3-乙基戊基，2-乙基己基，3-乙基己基，4-乙基己基，2-甲基-2-乙基戊基，2-甲基-3-乙基戊基，2-甲基-4-乙基戊基，2-甲基-2-乙基己基，2-甲基-3-乙基己基，2-甲基-4-乙基己基，2,2-二乙基戊基，3,3-二乙基己基，2,2-二乙基己基和3,3-二乙基己基。
在本说明书中，“C1-6”表示1至6个碳原子。例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。
如本文所使用的，术语“烯基”是指具有2至10个碳原子且包括至少一个碳-碳双键的饱和直链或支链非环烃。代表性的直链和支链(C2-C10)链烯基包括-乙烯基，-烯丙基，-1-丁烯基，-2-丁烯基，-异丁烯基，-1-戊烯基，-2-戊烯基，-3-甲基-1-丁烯基，-2-甲基-2-丁烯基，-2,3-二甲基-2-丁烯基，-1-己烯基，-2-己烯基，-3-己烯基，-1-庚烯基，-2-庚烯基，-3-庚烯基，-1-辛烯基，-2-辛烯基，-3-辛烯基，-1-壬烯基，-2-壬烯基，-3-壬烯基，-1-癸烯基，-2-癸烯基和-3-癸烯基。这些链烯基可任选被取代。术语“环亚烷基(cyclicalkylidene)”是具有3至8个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的环，并且该环可具有1至3个杂原子。
如本文所使用的，术语“链炔基”是指具有2至10个碳原子且包括至少一个碳-碳三键的直链或支链非环状烃。代表性的直链或支链(C2-C10)链炔基包括-乙炔基，-丙炔基，-1-丁炔基，-2-丁炔基，-1-戊炔基，-2-戊炔基，-3-甲基-1-丁炔基，-4-戊炔基，-1-己炔基，-2-己炔基，-5-己炔基，-1-庚炔基，-2-庚炔基，-6-庚炔基，-1-辛炔基，-2-辛炔基，-7-辛炔基，-1-壬炔基，2-壬炔基，-8-壬炔基，-1-癸炔基，-2-癸炔基和-9-癸炔基。这些链炔基可以任选被取代。
如本文所使用的，术语“卤素”和“卤代”是指氟，氯，溴或碘。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”，“卤代烷氧基”，“卤代链烯基”或“卤代链炔基”是指烷基，烷氧基，链烯基或链炔基，其中一个或多个氢原子分别被卤素原子取代。例如，卤代烷基包括-CF3，-CHF2，-CH2F，-CBr3，-CHBr2，-CH2Br，-CC13，-CHC12，-CH2Cl，-CI3，-CHI2，-CH2I，-CH2-CF3，-CH2-CHF2，-CH2-CH2F，-CH2-CBr3，-CH2-CHBr2，-CH2-CH2Br，-CH2-CC13，-CH2-CHC12，-CH2-CH2Cl，-CH2-CI3，-CH2-CHI2，-CH2-CH2I等等。这里，所述烷基和卤素如上所定义。
如本文所使用的，术语“烷酰基”或“酰基”是指-C(O)烷基，包括-C(O)CH3，-C(O)CH2CH3，-C(O)(CH2)2CH3，-C(O)(CH2)3CH3，-C(O)(CH2)4CH3，-C(O)(CH2)5CH3等，其中所述烷基如上所定义。
如本文所使用的，术语“链烷酰氧基”或“酰氧基”是指-OC(O)烷基，包括-OC(O)CH3,-OC(O)CH2CH3,-OC(O)(CH2)2CH3,-OC(O)(CH2)3CH3,-OC(O)(CH2)4CH3,-OC(O)(CH2)5CH3等，其中所述烷基如上所定义。
如本文所使用的，术语“烷氧基”是指-O-(烷基)，包括-OCH3,-OCH2CH3,-O(CH2)2CH3,-O(CH2)3CH3,-O(CH2)4CH3,-O(CH2)5CH3等，其中所述烷基如上所定义。
如本文所使用的，术语“低级烷氧基”是指-O-(低级烷基)，其中低级烷基如上所定义。
如本文所使用的，术语“芳基”是指含有5至10个环原子的碳环芳族基团。代表性实例包括苯基，甲苯基，二甲苯基，萘基，四氢萘基，蒽基，芴基，茚基，薁基(azulenyl)等，但不限于此。碳环芳族基团可任选被取代。
术语“芳氧基”是RO-，其中R是如上定义的芳基。术语“芳硫基”是RS-，其中R是如上定义的芳基。
如本文所使用的，术语“环烷基”是指具有碳和氢原子且不具有碳-碳重键的单环或多环饱和环。例如，环烷基包括(C3-C7)环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基)，但不限于此。环烷基可任选被取代。在一实施方案中，环烷基是单环或双环。
如本文所使用的，术语“单烷基氨基”是指-NH(烷基)，包括-NHCH3,-NHCH2CH3,-NH(CH2)2CH3,-NH(CH2)3CH3,-NH(CH2)4CH3,-NH(CH2)5CH3等，其中所述烷基如上所定义。
如本文所使用的，术语“二-烷基氨基”是指N(烷基)(烷基)，包括-N(CH3)2,-N(CH2CH3)2,-N((CH2)2CH3)2,-N(CH3)(CH2CH3)等，其中每个烷基是如上定义的烷基。
如本文所使用的，术语“烷基氨基”是包括如上定义的单烷基氨基和二烷基氨基的概念。
如本文所使用的，术语“羧基(carboxyl)”和“羧基(carboxy)”是指-COOH。
如本文中所使用的，术语“氨基烷基”是指-(烷基)-NH2，包括-CH2-NH2,-(CH2)2-NH2,-(CH2)3-NH2,-(CH2)4-NH2,-(CH2)5-NH2等，其中所述烷基如上所定义。
如本文中所使用的，术语“单烷基氨基烷基”是指-(烷基)-NH(烷基)，包括-CH2-NH-CH3,-CH2-NHCH2CH3,-CH2-NH(CH2)2CH3,-CH2-NH(CH2)3CH3,-CH2-NH(CH2)4CH3,-CH2-NH(CH2)5CH3,-(CH2)2-NH-CH3等，其中每个烷基是如上定义的烷基。
如本文所使用的，“杂芳基”是5至10元芳族杂环，其具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子并且包括单环或双环系统和至少一个碳原子。代表性杂芳基包括三唑基，四唑基，噁二唑基，吡啶基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，喹啉基，吡咯基，吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，咪唑基，苯并咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，嘧啶基，氧杂环丁基，氮杂基(azepinyl)，哌嗪基，吗啉基，二氧杂环己基，硫化环丙基(thietanyl)和噁唑基。
如本文所使用的，“杂环(杂环基)”是指含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和的5-至7-元单环或7至10元双环/杂环，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化，并且包括其中一部分杂环与苯环稠合的双环。杂环可以通过杂原子或碳原子连接。杂环包括如上定义的杂芳基。代表性的杂环包括吗啉基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，哌啶基，乙内酰脲基(hydantoinyl)，戊内酰胺基(valerolactamyl)，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基和四氢噻喃基。
“与苯基稠合的杂环”是指与苯环的两个相邻碳原子连接的杂环，其中杂环如上所定义。
如本文所使用的，术语“羟烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基取代的烷基，包括-CH2OH,-CH2CH2OH,-(CH2)2CH2OH,-(CH2)3CH2OH,-(CH2)4CH2OH,-(CH2)5CH2OH,-CH(OH)-CH3,-CH2CH(OH)CH3等，其中烷基如上所定义。
如本文所使用的，术语“磺酰基”是指-SO3H。
如本文所使用的，术语“磺酰基烷基”是指-SO2-(烷基)，包括-SO2-CH3,-SO2-CH2CH3,-SO2-(CH2)2CH3,-SO2-(CH2)3CH3,-SO2-(CH2)4CH3,和-SO2-(CH2)5CH3，其中烷基如上所定义。
如本文所使用的，术语“亚磺酰基烷基”是指-SO-(烷基)，包括-SO-CH3,-SO-CH2CH3,-SO-(CH2)2CH3,-SO-(CH2)3CH3,-SO-(CH2)4CH3,-SO-(CH2)5CH3等，其中烷基如上所定义。
“硫代烷基”包括-S-CH3,-S-CH2CH3,-S-(CH2)2CH3,-S-(CH2)3CH3,-S-(CH2)4CH3,-S-(CH2)5CH3等，其中烷基如上所定义。
如本文所使用的，术语“取代的”表示待取代的部分(例如，烷基，芳基，杂芳基，杂环或环烷基)的氢原子被取代基取代。在一实施方案中，取代基的每个碳原子未被两个或更多个取代基取代。在另一实施方案中，取代基的每个碳原子未被一个或多个取代基取代。在酮(keto)取代基的情况下，两个氢原子被通过双键与碳连接的氧取代。
除非对取代基另有说明，否则卤素，羟基，(低级)烷基，卤代烷基，单-或二-烷基氨基，芳基，杂环，-NO2,-NRaRb,-NRaC(＝O)Rb,-NRaC(＝O)NRaRb,-NRaC(＝O)ORb,-NRaSO2Rb,-ORa,-CN,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORa,-C(＝O)NRaRb,-OC(＝O)Ra,-OC(＝O)ORa,-OC(＝O)NRaRb,-NRaSO2Rb,-PO3Ra,-PO(ORa)(ORb),-SO2Ra,-S(O)Ra,-SO(NRa)Rb(例如，亚砜亚胺基)，-S(NRa)Rb(例如，硫亚胺基)和-SRa可以在本公开中用作取代基，其中Ra和Rb相同或不同并且各自独立地为氢，卤素，氨基，烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，芳基或杂环，或可以是含有连接的氮原子的杂环形式。这里，取决于键合原子，Ra和Rb可以是多个。
如本文所使用的，“喹啉的基本结构”是指以下结构。
喹啉
根据本发明，“药学上可接受的盐”包括由相对无毒的酸和碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物中发现的特定取代基。当本公开的化合物包括相对酸性的官能团时，可以通过使化合物的中性形式在纯的或合适的惰性溶剂中与足量的所需碱接触来获得碱加成盐。例如，药学上可接受的碱加成盐包括钠，钾，钙，铵，有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物包括相对碱性的官能团时，可以通过使化合物的中性形式在纯的或合适的惰性溶剂中与足量的所需酸接触来获得酸加成盐。例如，药学上可接受的酸加成盐包括衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述相对无毒的有机酸包括乙酸，丙酸，异丁酸，草酸，马来酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，扁桃酸，邻苯二甲酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸及其类似物。此外，药学上可接受的酸加成盐包括氯化氢，溴化氢，硝酸，碳酸，一氢碳酸(monohydrogen carbonic acid)，磷酸，一氢磷酸(monohydrogen phosphoric acid)，二氢磷酸(dihydrogen phosphoric acid)，硫酸，一氢硫酸(monohydrogensulfuric acid)，碘化氢或亚磷酸和其类似物。此外，药学上可接受的酸加成盐包括氨基酸盐如精氨酸盐及其类似物和有机酸类似物如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其类似物(例如，Berge et al.(1977)J.Pharm.Sci.66:1-19)。本公开的某些化合物具有碱性和酸性官能团，以将化合物转化为碱或酸加成盐。盐的其他实例公开在本公开所属领域中已知的文献中(例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,l8th eds.,MackPublishing,Easton PA(1990)or Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1995))。
如本文所使用的，“有效剂量”是指足以破坏，修饰，控制或消除原发性，局部性或转移性癌细胞或癌组织；减缓或减少癌症的扩散；或在癌症，瘤形成疾病或肿瘤的治疗或管理中提供治疗益处的本发明化合物的量。另外，“有效剂量”是指足以引起包括癌细胞在内的瘤形成细胞死亡的本公开化合物的量。另外，“有效剂量”是指足以在体外或体内抑制或减少c-Myc/Max/DNA复合物形成的化合物的量。
如本文所使用的，“抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成”表明，当与未暴露于本公开化合物的细胞相比时，c-Myc/Max/DNA复合物的量减少或在暴露于本公开化合物的细胞中，c-Myc/Max异二聚体与DNA的结合程度被抑制或延迟。
如本文所使用的，“预防有效剂量”是指本发明化合物的量足以抑制易患癌症复发或癌症扩散或易患癌症的患者或先前暴露于致癌物的患者的癌症发展。此时，患者的类型不限于此。
如本文所使用的，术语“瘤形成”是指可能是良性或癌性的细胞或组织(例如，疖)的异常生长。
如本文所使用的，“预防”是指预防患者癌症的复发，扩散或发作。
如本文所使用的，“治疗”包括原发性，局部性或转移性癌组织的根除，去除，修饰或控制；并指最小化或延迟癌症的扩散。
如本文所使用的，术语“本公开的化合物”是指对应于式1(1a和1b)，式2(2a和2b)和式3(3a和3b)中的每一个的化合物，并且还包括其笼合物(clathrate)，其水合物，溶剂化物或多晶型物。此外，术语“本公开的化合物”还在未提及其药学上可接受的盐时包括本公开化合物的药学上可接受的盐。根据一实施方案，本公开的化合物可以作为立体异构纯的化合物存在(例如，基本上不含其他立体异构体的化合物(例如，85％ee或更多，90％ee或更多，95％ee或更多，97％ee或更高，或99％ee或更高))。也就是说，除了对应于式1,2或3的化合物之外，当化合物的盐是互变异构体和/或立体异构体(例如，几何异构体和构象异构体)时，其分离的异构体及其各自的混合物在本公开化合物的范围内。当本公开的化合物或其盐在其结构中具有不对称碳时，其光学活性化合物和外消旋混合物也在本公开化合物的范围内。例如，如以下方案中所示，当本公开的化合物具有亚砜(SOR)结构时，化合物可具有手性。这些异构体的R和S形式包括在本公开的化合物的类别中，并且R和S形式的混合物也包括在本公开的化合物的类别中。
另外，如方案1中所示，本公开的化合物可以以酮形式或烯醇形式存在，两者都包括在本公开的化合物的类别中。
当在本文中使用时，术语“多晶型物”是指本公开化合物或其复合物的固体结晶形式。相同化合物的不同多晶型物表现出不同的物理，化学和/或光谱特征。物理特性的差异包括稳定性(例如，热或光稳定性)，可压缩性和密度(对于制剂和产品生产而言重要)和溶出度(其可能影响生物利用度)，但不限于此。稳定性的差异引起化学反应性(例如，差异氧化，如通过当由一种多晶型物组成时比由另一种多晶型物组成时更快速的颜色变化所证明的)或机械特性(例如，作为动态优选的多晶型物，储存的片剂碎片被转化为更热力学稳定的多晶型物)或两者(一种多晶型物的片剂对高湿度下的降解更敏感)的变化。多晶型物的其他物理性质可能影响其加工。例如，一种多晶型物可能比另一种多晶型物更可能形成溶剂合物，例如，由于其形状或粒度分布而导致，或者可能比另一种多晶型物更难以过滤或洗涤。
如本文所使用的，术语“溶剂合物”是指本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其包含在非共价分子之间通过力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。优选的溶剂是挥发性和无毒的，并且可以以非常小的剂量给予人。
如本文所使用的，术语“水合物”是指本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其包含在非共价分子之间通过力结合的化学计量或非化学计量的水。
如本文所使用的，术语“笼合物”是指本发明的化合物或其盐，其为晶格形式，包括其中客体分子(例如溶剂或水)被限制的空间(例如通道)。
当从身体分离的任何化合物(前药)能够产生本公开的化合物或其盐时，这些化合物也在本公开的范围内。如本文所使用的，并且除非另有说明，术语“前药”是指本发明的化合物能够在生物条件下(体外或体内)进行水解，氧化或其他反应以提供活性化合物，特别是本发明的化合物。例如，前药包括生物可水解的化合物，其被生物降解以产生本公开的化合物，包括可生物水解的部分，例如生物可水解的酰胺，生物可水解的酯，可生物水解的氨基甲酸酯，可生物水解的碳酸酯，可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物，但不限于此。优选地，具有羧基的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通常通过酯化分子中存在的一部分羧酸而形成。前药可以使用如下文献中所述的众所周知的方法容易地制备：Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J.Abrahamed.,2001,Wiley)和Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard ed.,1985,HarwoodAcademic Publishers Gmfh)。
如本文所使用的，术语“纯化的”表示当分离物质时，物质的纯度至少为90％。在一实施方案中，物质的纯度可以是至少95％，在另一实施方案中是99％，在又一实施方案中是99.9％。
术语“氢化”是指单个-H原子(H)，并且可以与符号“H”或术语“氢”互换。
当取代基被描述为“任选取代的”时，取代基可以是未取代的(1)或可以被至少一个如定义的的取代基取代(2)。当可取代的位置未被取代时，默认取代基是氢基。
如本文所使用的，单数形式“一”和“一个”可以包括复数形式，除非上下文另有明确规定。
术语“药学上可接受的”意指适合用作药物制剂，并且通常被认为对这种用途是安全的。此外，药学上可接受的物质是指经国家管理机构正式批准用于此类用途或列入韩国药典或美国药典的物质。
本公开的化合物
本公开提供了具有对应于下面的式1(1a或1b)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在式1中，
R1a至R1d各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，芳基，杂环基或杂芳基，其中R1a至R1d可各自独立地未取代或任选被取代；
R2是氢，C1-6烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10链烯基羧基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6氰基烷基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，(C1-6)烷基(C3-7)环烷基，芳基，(C1-6)烷基芳基，(C1-6)卤代烷基芳基，(C2-6)链烯基酰胺基(C1-6)烷基烷氧基，杂环，(C1-6)烷基杂环，杂芳基或(C1-6)烷基杂芳基，其中R2可以未取代的或任选取代的；
R3为C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基；
n是0到2的整数；和
Y是氢，烷基，卤代烷基，-C(O)烷基，-C(O)芳基，磺酰基烷基，磺酰基芳基，芳基或烷基芳基，其中烷基具有1-10个碳原子，优选1到4个碳原子，以及芳基可以是未取代的或任选取代的。
在另一实施方案中，本公开提供了具有式2(2a或2b)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在式2中，
R1a至R1d，R3，n和Y如式1中所定义；
m是0至4的整数；和
R6为苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，噻吩，吡啶，嘧啶，呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并噻唑，苯并噁唑，异噁唑，苯并咪唑，1,2,5-噁二唑，吡咯并[2,3-b]吡啶或苯并噻吩，其可以是未取代的，或可以任选地被氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素中的一种或多种取代，或者可以任选地被氢、苯基、噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、呋喃、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并咪唑或苯并噻吩中的一种或多种取代，或者可以被未取代的苯基取代。
在另一实施方案中，本公开内容提供了具有对应于式3a或3b的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在式3中，
R1a至R1d，R3和n如式1中所定义；
R4a和R4b各自独立地为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C1-4烷基，其中一个或多个氢被除卤素以外的取代基取代；
Ar是苯基、杂芳基或者二杂芳基(biheteroaryl)，所述杂芳基是5-6元的并且具有独立地选自N、S或O的杂原子，所述二杂芳基是8-12元的并且具有独立地选自N、S或O的杂原子，
其中Ar可以是未取代的或可以任选地被一个或多个以下的基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷硫基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，COOH，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基，C1-6烷酰基，SF5，S(O)CF3，SCF3，NHC(＝O)CH3，C(＝O)NHCH3，NHSO2CH3，C3-7环烷基，芳基，苯甲酰基，杂环，杂芳基，苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，噻吩，吡啶，嘧啶，呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并噻唑，苯并噁唑，异噁唑，苯并咪唑，或苯并噻吩，
其中Ar的取代基可以是未取代的或可以任选地被CF3，卤素，(C1-3)烷基，(C1-3)卤代烷基，氢，COOH，硝基，氰基，氨基，二(C1-3烷基)氨基，NHC(＝O)CH3或C(＝O)NHCH3中的一种或多种取代。
为了获得对c-Myc/Max/DNA复合物形成具有高抑制活性，对c-Myc/Max/DNA复合物具有高选择性，并因此对癌细胞具有抑制作用，同时具有最小的副作用的新化合物，本发明人合成各种化合物并进行各种实验以评价化合物。结果，本发明人通过证实本公开的新化合物适合于上述各种目的完成了本公开。
例如，在喹啉的基本结构的2-位具有与-S-连接的取代基的化合物在安全性上优于具有与-NH-连接的取代基的化合物。具体地，在具有与-NH-连接的取代基的化合物的情况下，该化合物稍微优越但具有非常严重的心脏毒性。例如，在使用下式4的化合物KSI-3716的小鼠异种移植模型实验的情况下，所有实验组(30mpk，腹膜内施用(IP))均死亡。另一方面，当使用40mpk本公开的化合物(例如，化合物4)进行IV和IP单次毒性试验(singletoxicity test)时，没有死亡，没有显著的体重变化，并且就诸如采食量和饮水量等一般症状而言没有异常症状。
表1根据本发明的化合物4的单次毒性评估结果
物种 性别 剂量 百分比
小鼠 雄性 IV 40mg/kg 0(0/2)
小鼠 雄性 IP 40mg/kg 0(0/2)
小鼠 雌性 IV 40mg/kg 0(0/2)
小鼠 雌性 IP 40mg/kg 0(0/2)
-40mpk的单次剂量给药未观察到死亡。
-一般症状：采食和饮水良好，未观察到其他异常症状。
-体重变化：一般来说，观察到体重增加，但某些个体的体重增加略有减少。
-就KSI-3716而言，在30mpk(IP)所有动物均死亡。
另外，在使用斑马鱼的心脏毒性实验中，当使用5μM的具有与-NH-连接的取代基的化合物(例如，式4的KSI-3716)时，所有斑马鱼(n＝10)都死亡。另一方面，当使用本公开的化合物时，致死率非常低并且化合物不会引起心率的变化。代表性化合物的实验结果如下表2所示。
表2心率的变化取决于斑马鱼中化合物的治疗(平均值，n＝10)
在另一个实例中，考虑到本公开的各种目的，在喹啉的基本结构的2-位与S连接的R2优选为苯基结构。另外，从活性的观点出发，优选苯基通过-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-作为桥连接至S，而不是直接与S连接。更优选-CH2-或-CH2CH2-用作桥。
例如，考虑到活性，R1a至R1d中的一个或多个优选被取代基取代，更优选被卤素取代。特别是，当R1a和R1d同时被卤素取代时，观察到甚至更好的活性。
在R3的情况下，C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基表现出优异的活性。特别是，诸如甲基或卤代甲基之类的基团表现出更好的活性。此外，当R3为-CF3时，代谢稳定性增加。另一方面，当R3是O或N的杂原子时，本公开中所期望的活性较弱。
鉴于本公开的各种目的，Y优选为氢。
R4(R4a和/或R4b)是代谢稳定性的重要位点，并且对于本公开的各种目的，优选为低级烷基或卤素。
根据本发明的化合物的非限制性实例包括下表3的化合物及其药学上可接受的盐。
表3
在另一实施方案中，本公开提供(药物)组合物，其包含治疗有效量的式1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本公开提供(药物)组合物，其包含治疗有效量的式1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，以及选自以下的治疗有效量的活性药物成分：本发明化合物以外的其它抗癌剂，细胞抑制剂，血管生成抑制剂，激酶抑制剂，细胞因子阻断剂和细胞粘附分子抑制剂。
当根据本发明的新化合物用作抗癌剂时，剂量如下。可以选择用于本公开化合物的任何合适的给药途径，可以确定适合于这种途径的药物组合物的类型，并且对于预期的治疗，化合物可以以有效剂量施用。有效剂量通常为单次或分次剂量的约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约0.01至约30mg/kg/天。根据年龄，物种和所治疗的疾病或病症，低于该范围下限的剂量可能是合适的。在其他情况下，可以使用更高剂量而没有有害的副作用。较高剂量可分成较小剂量并每日给药。确定合适剂量的方法在本公开所属领域中是公知的。例如，可以使用文献，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,MackPublishing Co.,20th ed.,2000。
制备(药物)组合物的参考文献
制备用于治疗或预防疾病或病症的药物组合物的方法是本领域普通技术人员所熟知的。例如，如参考文献中所述，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(7thed.),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.),Encyclopedia ofPharmaceutical Technology(3rd ed.),Sustained and Controlled Release DrugDelivery Systems(1978)，药学上可接受的载体、添加剂等可以适当地与根据本发明的化合物混合以制备用于本公开的目的的药物组合物。
【有益效果】
本发明提供了能够抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成并表现出各种药理活性的新化合物。根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐在安全性方面是优异的并且在抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成方面具有高选择性，因此它们可以表现出各种优异的效果。
具体实施方式
实施例
【发明方式】
在下文中，参考以下实施例详细描述本发明。然而，根据本公开的实施例可以修改为各种其他形式，并且本公开的范围不应该被解释为受限于以下实施例。提供实施例是为了向本公开所属领域的技术人员更充分地解释本公开。
制备本发明的化合物
用于下述实验的试剂和溶剂可购自Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。使用Varian Gemini 400MHz NMR波谱仪测量1H-NMR波谱。
制备化合物3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲硫基)喹啉-4(1H)-酮(4a)，3-乙酰基-2-(苄硫基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮(4b)，3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮(5a)和3-乙酰基-2-(苄基亚磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮(5b)
2-溴-5-氯苯基异硫氰酸酯(2)的合成(异硫氰酸酯形成)
将2-溴-5-氯苯胺(1)(10g，48.5mmol)溶于无水二氯乙烷(CH2Cl2,250mL)中，并向其中加入碳酸钠(Na2CO3,11g，97mmol)。在氮气下用冰水将溶液冷却至5℃，并在该状态下将硫光气(5.5mL，72.7mmol)非常缓慢地加入到溶液中。将反应溶液在室温下搅拌12小时，然后过滤除去无机物质。通过减压蒸馏除去溶剂后，将核酸(正己烷，50mL)加入到得到的固体中，然后将混合物搅拌10分钟并过滤，定量得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51-7.49(d,J＝8.61Hz,1H),7.26-7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.13-7.09(dd,J＝2.46,6.18Hz,1H).
LC/MS数据:249.52g/mol
(Z)-2-(((2-溴-5-氯苯基)氨基)(甲硫基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯，化合物3a的合成(C＝C键形成)
将步骤1中合成的异硫氰酸酯(2)(10g，40mmol)溶解在无水DMF(20mL)中，并在室温下将该混合溶液缓慢加入到氧代丁酸乙酯(5.2g，40mmol)和K2CO3(5.6g,40mmol)溶于DMF(100mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌12小时，然后在室温下向其中缓慢加入碘甲烷(5.7g，40mmol)。然后将溶液在室温下搅拌一天。通过TLC确认反应完成后，加入水和乙酸乙酯，萃取作为有机层的所需化合物。使用MgSO4从萃取的有机层中除去水，并将萃取的有机层在减压下蒸馏，然后使用柱进行纯化，得到标题化合物3a。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.90(s,1H),7.45-7.42(d,J＝8.41Hz,1H),6.90-6.86(d,J＝7.74Hz,1H),6.68(s,1H),4.36-4.29(m,2H),2.54(s,3H),2.04(s,3H),1.37-1.33(t,J＝7.26Hz,3H).
LC/MS数据:393.69g/mol
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲硫基)喹啉-4(1H)-酮，化合物4a的合成(环化)
将步骤2中合成的化合物3a溶解在邻二氯苯中并搅拌12小时，同时在180℃下加热。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏。向所得固体中加入核酸，搅拌混合物10分钟，过滤，得到化合物4a。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.91-7.88(d,J＝8.19Hz,1H),7.71-7.68(d,J＝8.49Hz,1H),2.97(s,3H),2.79(s,3H).
LC/MS数据:347.62g/mol
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮，化合物5a的合成(氧化)
步骤3中得到的喹诺酮化合物4a用MCPBA(1.5当量)在无水二氯乙烷(CH2Cl2,10mL)中氧化，得到标题化合物5a。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.13(s,1H),7.82-7.79(d,J＝8.43Hz,1H),7.38-7.36(d,J＝8.46Hz,1H),3.02(s,3H),2.78(s,3H).
LC/MS数据：363.62g/mol
(Z)-2-((苄硫基)((2-溴-5-氯苯基)氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯，化合物3b的合成
以与化合物3a的合成类似的方法，使用苄基溴代替MeI合成标题化合物3b。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.90(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.35-7.24(m,4H),6.91-6.89(d,J＝7.95Hz,1H),6.70(s,1H),4.49-4.19(m,4H),2.05(s,3H),1.36-1.31(t,J＝7.11Hz,3H).
LC/MS数据：469.79g/mol
3-乙酰基-2-(苄硫基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮，化合物4b的合成
以与化合物4a的合成类似的方法合成化合物4b。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.93-7.90(d,J＝8.25Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.42-7.21(m,4H),4.80(s,2H),2.93(s,3H).
LC/MS数据：423.72g/mol
3-乙酰基-2-(苄基亚磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮，化合物5b的合成
以与化合物5a的合成类似的方法合成化合物5b。
使用上述方法，通过适当地修改反应物和/或原料来合成根据本发明的下列化合物。LC/MS和1H NMR测量结果总结在表4中。在下表4中，MW是指平均分子量，MS是通过分析实际制备的化合物获得的值。
表4
评估本公开的化合物
评价化合物对c-Myc/Max的DNA结合的抑制作用
1.蛋白测定
1)重组c-Myc和Max蛋白的制备
如以下参考文献中所述的制备重组蛋白：K.C.Jung et al.,Fatty Acids,Inhibitors for the DNA Binding of c-Myc/Max Dimer,Suppress Proliferation andInduce Apoptosis of Differentiated HL-60Human Leukemia Cell,Leukemia,2006,20(1),122-7或Kyung-Chae Jeong et al.,Small-Molecule Inhibitors of c-MycTranscriptional Factor Suppress Proliferation and Induce Apoptosis ofPromyelocytic Leukemia Cell via Cell Cycle Arrest,Mol.BioSyst.,2010,6,1503-1509。
2)电泳迁移率实验(EMSA)
使用电泳迁移率实验(EMSA)测量每种候选化合物对重组c-Myc/Max的DNA结合的抑制活性。通过测量条带强度评估每个样品中蛋白质-DNA复合物的比例。对应于Myc/Max的共有结合位点的寡核苷酸(E-box，5'-生物素-GGAAGCAGACCACGTGGTCTGCTTCC-3'-生物素)通过退火过程二聚化。将蛋白质混合物在室温下孵育5分钟，并向其中加入含有每种候选化合物的DMSO溶液。将混合物进一步孵育5分钟，并加入生物素化的DNA。为了达到平衡状态，将最终混合物在室温下孵育10分钟。通过使用8％聚丙烯酰胺凝胶和1×TBE缓冲液的预电泳将蛋白质-DNA复合物与未结合的游离DNA分离。预电泳后，在1×TBE缓冲液中在120V下进行电泳1小时。使用HRP缀合的链霉抗生物素蛋白和ECL溶液使每个条带可视化，并使用图像分析软件测量条带强度。
2.基于细胞的测定
用胰蛋白酶-EDTA处理市售的膀胱癌细胞系，并接种在96孔板的每个孔中，然后孵育24小时。孵育后，将候选化合物加入到每个孔中，终浓度为0至2μM。将化合物处理的细胞进一步孵育72小时。使用ATP检测方法(CellTiter-Glo Luminescent Cell ViabilityAssay，Promega)测量细胞活力。
使用根据本发明的化合物从体外测定和增殖测定计算的IC50值总结于下表5中。
表5
如表5所示，根据本发明的化合物在抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成方面非常有效，并且在抑制膀胱癌细胞系方面特别有效。
评价本发明化合物的选择性
以与“2.基于细胞的测定”中所述相同的方法评估本公开化合物对癌细胞的选择性。作为比较例，使用作为已知化合物的式4的KSI-3716化合物。测量结果总结在下表6中。
表6
253J：人尿路移行细胞癌
UM-UC-3：人膀胱移行细胞癌
RT4：人膀胱移行细胞乳头状瘤
如表6中所示，化合物KSI-3716在良性膀胱癌细胞系(RT4)和恶性(253J和UM-UC-3)膀胱癌细胞系中引起非选择性细胞死亡，但是本公开的化合物仅以高选择性地杀死恶性癌细胞。
本公开内容提供了通过抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成而具有各种药理学活性的新化合物。根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐安全性优异，并且在抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成方面具有高选择性。因此，可以表现出各种优异的效果。
本文提及的所有文献均通过引用并入本文。当介绍本公开的要素或其优选实施方式时，冠词“一”，“一个”，“该”和“所述”旨在表示存在一个或多个要素。术语“包括”，“包括”和“具有”旨在是包含性的，并且意味着可能存在除所列要素之外的其他要素。尽管关于特定方面描述了本公开，但是不应将其解释为限制这些方面的细节。
【工业应用性】
本发明可提供能够抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成并显示出各种药理活性的新化合物。根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐安全性优异，并且在抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成方面具有高选择性，因此可以表现出各种优异的效果。

Claims (7)

1.具有对应于下式1a或1b的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在式1中，
R1a至R1d各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，芳基，杂环或杂芳基，其中R1a至R1d各自独立地未取代或任选被取代；
R2是氢，C1-6烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10链烯基羧基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6氰基烷基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，(C1-6)烷基(C3-7)环烷基，芳基，(C1-6)烷基芳基，(C1-6)卤代烷基芳基，(C2-6)链烯基酰胺基(C1-6)烷基烷氧基，杂环，(C1-6)烷基杂环，杂芳基或(C1-6)烷基杂芳基，其中R2是未取代的或任选取代的；
R3为C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基；
n是0到2的整数；和
Y是氢，烷基，卤代烷基，-C(O)烷基，-C(O)芳基，磺酰基烷基，磺酰基芳基，芳基或烷基芳基，其中烷基具有1-10个碳原子，优选1到4个碳原子，以及芳基未被取代或任选被取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有对应于式2a或2b的结构：
在式2中，
R1a至R1d，R3，n和Y如式1中所定义；
m是0至4的整数；和
R6为苯基、噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、呋喃、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并咪唑、1,2,5-噁二唑、吡咯并[2,3-b]吡啶或苯并噻吩，其是未取代的，或任选被氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或卤素中的一种或多种取代，或任选被氢、苯基、噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、呋喃、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并咪唑或苯并噻吩中的一种或多种取代，或被未取代的苯基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1a至R1d中的任何一个或多个是卤素，R3是C1-4烷基、异烷基、环烷基、苯基或C1-4卤代烷基，以及m是1或2。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有对应于式3a或3b的结构：
在式3中，
R1a至R1d，R3和n如式1中所定义；
R4a和R4b各自独立地为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C1-4烷基，其中一个或多个氢被除卤素以外的取代基取代；
Ar是苯基、杂芳基或二杂芳基，所述杂芳基是5-6元的并且具有独立地选自N、S或O的杂原子，所述二杂芳基是8-12元的并且具有独立地选自N、S或O的杂原子，
其中Ar可以是未取代的或可以任选地被一个或多个以下的基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷硫基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，COOH，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基，C1-6烷酰基，SF5，S(O)CF3，SCF3，NHC(＝O)CH3，C(＝O)NHCH3，NHSO2CH3，C3-7环烷基，芳基，苯甲酰基，杂环，杂芳基，苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，噻吩，吡啶，嘧啶，呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并噻唑，苯并噁唑，异噁唑，苯并咪唑或苯并噻吩，
其中Ar的取代基可以是未取代的或可以任选地被CF3、卤素、(C1-3)烷基、(C1-3)卤代烷基、氢、COOH、硝基、氰基、氨基、二(C1-3烷基)氨基、NHC(＝O)CH3或C(＝O)NHCH3中的一种或多种取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1a至R1d中的任何一个或多个是卤素，R3是C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基，以及R4a和R4b是C1-4烷基、卤素或C1-4环烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包含：
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-2-(苄基硫基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-2-(苄基亚磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-甲基-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-6-氟-1-甲基-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
1-(6-氟-4-羟基-2-(甲基硫基)喹啉-3-基)乙烷-1-酮,
3-乙酰基-8-溴-1-(4-溴苯甲酰基)-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-氯苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-氯苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(苯基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(苯基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2-甲氧基苯基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2-甲氧基苯基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-2-((4-溴苯基)硫基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-2-((4-溴苯基)亚磺酰基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
1,1'-(8-溴-5-氯-2-(甲基硫基)-4-氧代喹啉-1,3(4H)-二基)二(乙烷-1-酮),
1,1'-(8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)-4-氧代喹啉-1,3(4H)-二基)二(乙烷-1-酮),
3-乙酰基-2-(苄基亚磺酰基)-8-溴-1-(4-溴苯甲酰基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-1-(4-溴苯甲酰基)-5-氯-2-(甲基磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-(3-氯-4-氟苄基)-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-2-(苄基硫基)-8-溴-1-(4-溴苯甲酰基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(异丙基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(异丙基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((1-苯基乙基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)硫基)甲基)苯甲腈,
3-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)苯甲腈,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2,4-二氟苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-氯-4-氟苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-氯-4-氟苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-硝基苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-硝基苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-2-(苄基磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-(甲基磺酰基)-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)-1-((三氟甲基)磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-((4-氯苯基)磺酰基)-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基硫基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-(乙基磺酰基)-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-5-氯-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-5-氯-2-(甲基磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2,5-二氯苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2,5-二氯苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3,5-二氟苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3,5-二氟苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-碘苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-碘苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-氟苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-氟苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
1-(2-(苄基硫基)-8-溴-5-氯-4-羟基喹啉-3-基)乙烷-1-酮,
1-(2-(苄基亚磺酰基)-8-溴-5-氯-4-羟基喹啉-3-基)乙烷-1-酮,
1-(2-(苄基磺酰基)-8-溴-5-氯-4-羟基喹啉-3-基)乙烷-1-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-甲氧基苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-((三氟甲基)硫基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氯-2-((4-硝基苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
2-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)苯甲腈,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3,5-二甲氧基苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-2-((4-(叔丁基)苄基)亚磺酰基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((甲氧基甲基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-巯基喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-2-((4-苯甲酰基苄基)亚磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-((三氟甲基)亚磺酰基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
2-((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)乙腈,
2-((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)硫基)乙腈,
(Z)-3-((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)硫基)丙烯酸,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2-氟-4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-(三氟甲基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-(三氟甲氧基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
4-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)苯甲腈,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2-氯-6-氟苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2-甲氧基-4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-氟-5-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((全氟苯基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氯-2-((4-((三氟甲基)硫基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氟-2-((4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氟-2-(((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氟-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氯-2-((4-碘苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((吡啶-3-基甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
5,8-二氟-3-异丁酰基-2-((4-((三氟甲基)硫基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
5,8-二氯-3-异丁酰基-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-苯甲酰基-5,8-二氟-2-((4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-苯甲酰基-5,8-二氯-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
5-(((3-乙酰基-5,8-二氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯,
2-(((3-乙酰基-5,8-二氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮,
4-(((3-乙酰基-5,8-二氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯,
3-乙酰基-5-甲氧基-2-((4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5-甲氧基-2-((4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5-甲氧基-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
8-溴-5-氯-3-异丁酰基-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
8-溴-5-氯-3-(环丙基羰基)-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
5,8-二氯-3-(环丙基羰基)-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
5-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)噻吩-2-甲腈,
2-(((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)亚磺酰基)-3-乙酰基-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-2-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)亚磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
8-溴-5-氯-3-(环丙基羰基)-2-((4-((三氟甲基)硫基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
N-(4-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
2-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)亚磺酰基)-3-乙酰基-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
或其药学上可接受的盐。
7.一种组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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