CN105189463B

CN105189463B - 哒嗪酮化合物的制备方法

Info

Publication number: CN105189463B
Application number: CN201480022458.5A
Authority: CN
Inventors: 福田直弘; 池本朋己
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-02-21
Filing date: 2014-02-20
Publication date: 2018-05-18
Anticipated expiration: 2034-02-20
Also published as: AP2015008724A0; JP6364420B2; MA38427A1; CL2015002286A1; US20160002209A1; HK1219274A1; TW201444825A; EP2958896A1; MX2015010940A; CR20150484A; EA201591540A1; PE20151334A1; DOP2015000186A; KR20150119428A; ES2645510T3; UY35341A; PH12015501840A1; AR094717A1; ECSP15040447A; CA2901088C

Abstract

本发明提供了工业上有利的制备哒嗪酮化合物的方法。本发明涉及制备哒嗪酮化合物的下列方法，式(II)、(IIIa)、(IV)或(IV”)，式(IIIb)、(Vb)或(V”b)，式(VI)、(I)或(I”)，其中，每个符号如说明书所定义。

Description

哒嗪酮化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及工业上有利的制备哒嗪酮化合物的方法。

[发明背景]

下式所代表的哒嗪酮化合物∶

其中

R¹是取代基，

R²是氢原子或取代基，

R³是氢原子或取代基，

环A是可以取代的芳环，

环B是可以取代的5元杂芳环，

已知该化合物具有高安全性和优良的磷酸二酯酶10A抑制活性，用作预防或治疗精神分裂症等等的药物(专利文献1)。

作为哒嗪酮化合物的制备方法，已知的是专利文献1至6和非专利文献1至5公开的方法。

还需要提供适合于工业生产的制备哒嗪酮化合物的有利方法。

文献列表

专利文献

专利文献1∶WO2010/090737

专利文献2∶WO2010/094762

专利文献3∶WO2010/063610

专利文献4∶WO2012/018058

专利文献5∶WO2012/018059

专利文献6∶WO2012/020780

非专利文献

非专利文献1∶Journal of Heterocyclic Chemistry,18(2),333-334,1981

非专利文献2∶Justus Liebigs Annalen der Chemie,1962,657,156-61

非专利文献3∶Annali di Chimica(Rome,Italy)1958,48,1342-1348

非专利文献4∶Designed Monomers and Polymers,2004,7(5),445-459

Applied Organometallic Chemistry,2004,18(7),343-352

本发明概述

本发明解决的问题

本发明的目的是提供适合于工业生产的、以高产率和低成本容易地制备下式(I)或(I')所代表的哒嗪酮化合物的新方法。

解决问题的方法

本发明人发现，由于取代基的结构具有区域选择性，通过使用下式(II)所代表的化合物作为起始原料，其是不对称的二酮，经由下式(Vb)或式(V'b)(或式(V)或式(V'))的途径，可以在合适的工业生产方法中以高产率和低成本被容易地制备下式(I)或(I')所代表的哒嗪酮化合物，由此完成本发明。

相应地，本发明提供了下列内容：

[1]制备式(I)或式(I')所代表的化合物或其混合物或其盐(在下文中，称为化合物(I)或化合物(I')或其混合物)的方法，

其中

R¹和R²各自独立地是氢原子或取代基(苄氧基除外)，

环A是任选取代的芳环，

R⁷是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，

条件是，R¹和R²是相同基团的化合物除外，

所述方法包括：

步骤(1)∶式(II)所代表的化合物或其盐(在下文中，称为化合物(II))，

其中，每个符号如以上所定义，

与式(IIIa)所代表的化合物或其盐(在下文中，称为化合物(IIIa))进行反应，得到式(IV)或式(IV')所代表的化合物或其混合物或其盐(在下文中，称为化合物(IV)或化合物(IV')或其混合物)的步骤，

其中

R^3a、R^4a、R^5a和R^6a各自独立地是任选取代的烃基，

其中，每个符号如以上所定义；

步骤(2)∶式(IV)或式(IV')所代表的化合物或其混合物或其盐，与式(IIIb)所代表的化合物或其盐(在下文中，称为化合物(IIIb))进行反应，得到式(Vb)或式(V'b)所代表的化合物或其混合物或其盐(在下文中，称为化合物(Vb)或化合物(V'b)或其混合物)的步骤，

其中

R^3b、R^4b、R^5b和R^6b各自独立地是任选取代的烃基，

其中，每个符号如以上所定义；和

步骤(3)∶式(Vb)或式(V'b)所代表的化合物或其混合物或其盐，与式(VI)所代表的化合物或其盐(在下文中，称为化合物(VI))进行反应的步骤，

R⁷NH-NH₂ (VI)

其中，每个符号如以上所定义。

[2]制备式(Vb)或式(V'b)所代表的化合物或其混合物或其盐的方法，

其中

R¹和R²各自独立地是氢原子或取代基(苄氧基除外)，

环A是任选取代的芳环，

R^5b和R^6b各自独立地是任选取代的烃基，

条件是，R¹和R²是相同基团的化合物除外，

所述方法包括：

步骤(1)∶式(II)所代表的化合物或其盐，

其中，每个符号如以上所定义，

与式(IIIa)所代表的化合物或其盐进行反应，得到式(IV)或式(IV')所代表的化合物或其混合物或其盐的步骤，

其中

R^3a、R^4a、R^5a和R^6a各自独立地是任选取代的烃基，

其中，每个符号如以上所定义；

和

步骤(2)∶式(IV)或式(IV')所代表的化合物或其混合物或其盐，与式(IIIb)所代表的化合物或其盐进行反应的步骤，

其中，R^3b和R^4b各自独立地是任选取代的烃基，其它符号如上所述。

[3]上述[1]或[2]的方法，其中，不进行分离而将步骤(1)获得的式(IV)或式(IV')所代表的化合物或其混合物或其盐进行步骤(2)。

[4]制备式(V)或式(V')所代表的化合物或其混合物或其盐(在下文中，称为化合物(V)或化合物(V')或其混合物)的方法，

其中

R¹和R²各自独立地是氢原子或取代基(苄氧基除外)，

环A是任选取代的芳环，

R⁵和R⁶各自独立地是任选取代的烃基，

条件是，R¹和R²是相同基团的化合物除外，

所述方法包括：

步骤(1和2)∶式(II)所代表的化合物或其盐，

其中，每个符号如以上所定义，

与式(III)所代表的化合物或其盐(在下文中，称为化合物(III))进行反应的步骤，

其中，R³和R⁴各自独立地是任选取代的烃基，其它符号如上所述。

[5]上述[1]至[3]的任一项的方法，其中

R¹是任选取代的芳环基团、-OR⁸、-NHR⁸、-NR⁸R^8'或-SR⁸，其中，R⁸和R^8'各自独立地是任选取代的C_1-10烷基、任选取代的C_2-10烯基、任选取代的C_2-10炔基、任选取代的C_3-10环烷基、任选取代的C_3-10环烯基、任选取代的C_4-10环二烯基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_8-14芳烷基或任选取代的C_8-13芳基烯基，

R²是：(1)氢原子，(2)任选取代的C_1-10烷基，(3)任选取代的C_2-10烯基，(4)任选取代的C_2-10炔基，或(5)任选取代的C_3-10环烷基，

式(IV)所代表的化合物或其盐是在步骤(1)中获得的。

[6]上述[1]至[5]的任一项的方法，其中，R¹是甲氧基，R²是氢原子。

[7]上述[1]、[3]、[5]和[6]的任一项的方法，其中，环A是4-(吡唑-1-基)-2-氟苯，R⁷是苯基。

[8]式(IIa)所代表的化合物：

其中

R^1a是-OR⁹，其中，R⁹是取代基(乙烯基和苄基除外)，

R^2a是氢原子或取代基，

环Aa是任选取代的芳环，

条件是，

R^1a和R^2a是相同基团的化合物除外，并且

1-甲氧基-3-(2-苯基亚肼基)戊烷-2,4-二酮和1-苯氧基-3-(2-苯基亚肼基)戊烷-2,4-二酮除外，

或其盐(在下文中，称为化合物(IIa))。

[9]下式所代表的化合物：

其是(3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-甲氧基戊烷-2,4-二酮)或其盐。

本发明的效果

按照本发明，在合适的工业生产方法中，由不对称的二酮化合物(II)作为起始原料，可以以高产率和低成本容易地制备哒嗪酮化合物(I)或(I')，同时，由于取代基的结构而具有区域选择性。

[本发明的详细说明]

在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

在本说明书中，“C_1-10烷基”是指，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基，等等。它们当中，优选C_1-6烷基。

在本说明书中，“C_1-6烷基”是指，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基，等等。

在本说明书中，“C_2-10烯基”是指，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基，等等。它们当中，优选C_2-6烯基。

在本说明书中，“C_2-6烯基”是指，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基，等等。

在本说明书中，“C_2-10炔基”是指，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基，等等。它们当中，优选C_2-6炔基。

在本说明书中，“C_2-6炔基”是指，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基，等等。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基”是指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基，等等。

在本说明书中，“C_2-6烯氧基”是指，例如，乙稀氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基、1-己烯氧基、3-己烯氧基、5-己烯氧基，等等。

在本说明书中，“C_2-6炔基氧基”是指，例如，乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基、3-己炔氧基、4-己炔氧基、5-己炔氧基，等等。

在本说明书中，“C_1-6亚烷基二氧基(基团)”是指，例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基，等等。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基-羰基(基团)”是指，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基，等等。

在本说明书中，“C_1-6烷基-羰基(基团)”是指，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基，等等。

在本说明书中，“单C_1-6烷基氨基(基团)”是指，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基，等等。

在本说明书中，“二-C_1-6烷基氨基(基团)”是指，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二叔丁氨基，等等。

在本说明书中，“C_3-10环烷基”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，等等。它们当中，优选C_3-6环烷基。

在本说明书中，“C_3-8环烷基(基团)”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，等等。

在本说明书中，“C_3-6环烷基(基团)”是指，例如，上述C_3-8环烷基(基团)中的具有3至6个碳原子的基团。

在本说明书中，“C_3-8环烷基氧基(基团)”是指，例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基，等等。

在本说明书中，“C_3-6环烷基氧基(基团)”是指，例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基，等等。

在本说明书中，“C_3-10环烯基”是指，例如，环丙烯基(例如，2-环丙-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如，1-环戊烯-1-基、2-环庚烯-1-基、2-环庚烯-1-基)、环辛烯基(例如，1-环辛烯-1-基、2-环辛烯-1-基、3-环辛烯-1-基)、环壬烯基(例如，1-环壬烯-1-基、2-环壬烯-1-基、3-环壬烯-1-基)，等等。它们当中，优选C_3-8环烯基。

在本说明书中，“C_3-8环烯基(基团)”是指，例如，环丙烯基(例如，2-环丙-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)，等等。

在本说明书中，“C_3-8环烯基氧基(基团)”是指，例如，环丙烯基氧基(例如，2-环丙-1-基氧基)、环丁烯基氧基(例如，2-环丁烯-1-基氧基)、环戊烯基氧基(例如，2-环戊烯-1-基氧基、3-环戊烯-1-基氧基)、环己烯基氧基(例如，2-环己烯-1-基氧基、3-环己烯-1-基氧基)，等等。

在本说明书中，“C_4-10环二烯基”是指，例如，1,3-环丁二烯-1-基、1,3-环戊二烯-1-基、1,4-环戊二烯-1-基、2,4-环戊二烯-1-基、1,3-环己二烯-1-基、1,4-环己二烯-1-基、1,5-环己二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基、1,3-环辛二烯-1-基、1,4-环辛二烯-1-基、1,5-环辛二烯-1-基、1,6-环辛二烯-1-基、1,7-环辛二烯-1-基、2,4-环辛二烯-1-基、2,5-环辛二烯-1-基、2,6-环辛二烯-1-基、2,7-环辛二烯-1-基、3,5-环辛二烯-1-基、3,6-环辛二烯-1-基，等等。它们当中，优选C4-6环二烯基。

在本说明书中“C4-6环二烯基”是指，例如，1,3-环丁二烯-1-基、1,3-环戊二烯-1-基、1,4-环戊二烯-1-基、2,4-环戊二烯-1-基、1,3-环己二烯-1-基、1,4-环己二烯-1-基、1,5-环己二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基，等等。

上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基各自任选与苯环稠合，形成稠环基团。稠环基团的实例包括：茚满基、二氢萘基、四氢萘基、芴基等等。

另外，上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基任选是C_7-10桥烃基。C_7-10桥烃基的实例包括：二环[2.2.1]庚基(降冰片基)、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基、金刚烷基，等等。

此外，上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基各自任选与C_3-10环烷、C_3-10环烯或C_4-10环二烯一起形成螺环基团。C_3-10环烷、C_3-10环烯和C_4-10环二烯的实例包括：上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基所对应的环。螺环基团的实例包括：螺[4.5]癸-8-基，等等。

在本说明书中，“C_6-14芳基(基团)”是指，例如，苯基、1-萘基、2-萘基，等等。

在本说明书中，“C_6-14芳氧基(基团)”是指，例如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基，等等。

在本说明书中，“C_7-14芳烷基(基团)”是指，例如，苄基、苯乙基，等等。

在本说明书中，“C_8-14芳烷基(基团)”是指，例如，苯乙基，等等。

在本说明书中，“C_7-14芳烷氧基(基团)”是指，例如，苄氧基、苯乙基氧基，等等。

在本说明书中，“C_8-13芳基烯基”是指，例如，苯乙烯基，等等。

在本说明书中，“烃基”是指，例如，C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_4-10环二烯基、C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基，等等。

在本说明书中，“杂环基”是指芳香杂环基或非芳香杂环基。

在本说明书中，“芳香杂环基”是指单环芳香杂环基或稠合的芳香杂环基，例如，5至12元芳香杂环基，具体地说，5至7元单环芳香杂环基或8至12元稠合的芳香杂环基。

“单环芳香杂环基”是指，例如，5至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基，作为环构成原子，除了碳原子以外，它还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子(任选氧化)的杂原子，其实例包括：呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)，等等。

在本说明书中，“稠合的芳香杂环基”是指，例如，8至12元稠合的芳香杂环基，具体地说，衍生自上述5至7元单环芳香杂环基所对应的环与C_6-14芳香烃稠合所形成的稠环的基团；或衍生自上述5至7元单环芳香杂环基对应的环稠合所形成的稠环的基团，其实例包括：喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如，3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)、苯并异噁唑基(例如，7-苯并异噁唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)，等等。

在本说明书中，“非芳香杂环基”是指单环非芳香杂环基或稠合的非芳香杂环基，例如，3至12元非芳香杂环基，具体地说，3至8元单环非芳香杂环基或8至12元稠合的非芳香杂环基。

在本说明书中，“单环非芳香杂环基”是指，例如，3至8元(优选5或6元)单环非芳香杂环基，作为环构成原子，除了碳原子以外，它还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子(任选氧化)的杂原子，其实例包括：氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如，哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(例如，吗啉代)、硫吗啉基(例如，硫代吗啉基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基)、噁唑烷基(例如，噁唑烷-2-基)、噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)、二氢硫代吡喃基(例如，二氢硫吡喃-3-基、二氢硫吡喃-4-基)、咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、噁唑啉基(例如，噁唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基)、二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环-4-基)、二氢噁二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)、吡喃基(例如，2-吡喃基、4-吡喃基)、四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、硫吡喃基(例如，4-硫吡喃基)、四氢硫吡喃基(例如，2-四氢硫吡喃基、3-四氢硫吡喃基、4-四氢硫吡喃基)、1-氧代四氢硫吡喃基(例如，1-氧代四氢硫吡喃-4-基)、1,1-二氧代四氢硫吡喃基(例如，1,1-二氧代四氢硫吡喃-4-基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、氧杂环丁烷基(例如，氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基)、吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氢三唑基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、氮杂环庚烷基(例如，1-氮杂环庚烷基、2-氮杂环庚烷基、3-氮杂环庚烷基、4-氮杂环庚烷基)、二氢吡啶基(例如，二氢吡啶-1-基、二氢吡啶-2-基、二氢吡啶-3-基、二氢吡啶-4-基)、四氢吡啶基(例如，1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)，等等。

在本说明书中，“稠合的非芳香杂环基”是指，例如，8至12元稠合的非芳香杂环基，具体地说，衍生自上述3至8元单环非芳香杂环基对应的环与C_6-14芳香烃稠合所形成的稠环的基团；衍生自上述3至8元单环非芳香杂环基对应的环稠合所形成的稠环的基团；衍生自上述3至8元单环非芳香杂环对应的环与上述5至7元单环芳香杂环基对应的环稠合所形成的稠环的基团；或其部分饱和基团，其实例包括：二氢吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)、四氢苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)、二氢苯并二氧杂基(例如，3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-2-基)、色烯基(例如，4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氢色烯基(例如，3,4-二氢-2H-色烯-2-基)、二氢喹啉基(例如，1,2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(例如，1,4-二氢酞嗪-4-基)，等等。

上述“单环非芳香杂环基”和“稠合的非芳香杂环基”任选桥联，其实例包括：3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基，等等。

在本说明书中“芳环基团”是指C_6-14芳基或芳香杂环基。

在本说明书中，“芳环”是指C_6-14芳香烃或芳香杂环。

在本说明书中，“C_6-14芳香烃”是指，例如，苯或萘。

在本说明书中，“芳香杂环”是指上述“芳香杂环基”所对应的环。

在本说明书中，“C_3-10环烷”是指，例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷，等等。

在本说明书中，“C_3-10环烯”是指，例如，环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环辛烯、环壬烯、环癸烯，等等。

在本说明书中，“C_4-10环二烯”是指，例如，1,3-环丁二烯、1,3-环戊二烯、1,4-环戊二烯、2,4-环戊二烯、1,3-环已二烯、1,4-环已二烯、1,5-环已二烯、2,4-环已二烯、2,5-环已二烯、1,3-环辛二烯、1,4-环辛二烯、1,5-环辛二烯、1,6-环辛二烯、1,7-环辛二烯、2,4-环辛二烯、2,5-环辛二烯、2,6-环辛二烯、2,7-环辛二烯、3,5-环辛二烯、3,6-环辛二烯，等等。

下面解释式中的每个符号的定义。

R¹和R²各自独立地是氢原子或取代基(苄氧基除外)。

R¹或R²的“取代基”的例子包括：任选取代的烃基、任选取代的杂环基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基、任选取代的氨基、酰基、硝基、氰基和卤素原子。

“烃基”举例说明的上述C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，在可取代上述位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自下列取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

取代基组A：

(1)卤素原子；

(2)氰基；

(3)硝基；

(4)羟基；

(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-8环烷基：

(a)卤素原子，

(b)氰基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：

(a)卤素原子，

(b)氰基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基：

(a)卤素原子，

(b)氰基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_3-8环烷基，

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_3-8环烯基，

(e)任选被1至3个卤素原子取代的C_6-14芳基，和

(f)5或6元单环芳香杂环基；

(8)任选被1至3个卤素原子取代的C_2-6烯氧基(例如，乙稀氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基)；

(9)任选被1至3个卤素原子取代的C_2-6炔基氧基(例如，乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基)；

(10)任选被1至3个卤素原子取代的C_3-8环烷基氧基(例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基)；

(11)任选被1至3个卤素原子取代的C_3-8环烯基氧基(例如，环丙烯基氧基、环丁烯基氧基、环戊烯基氧基、环己烯基氧基)；

(12)任选被1至3个卤素原子取代的C_6-14芳氧基；

(13)任选被1至3个卤素原子取代的C_7-14芳烷氧基；

(14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(a)C_1-6烷基，

(b)C_3-6环烷基，

(c)C_6-14芳基，

(d)C_1-6烷氧基，

(e)5或6元单环芳香杂环基，

(f)8至12元稠合的芳香杂环基，

(g)3至8元单环非芳香杂环基，和

(h)8至12元稠合的非芳香杂环基；

(15)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨磺酰基：

(a)C_1-6烷基，

(b)C_3-6环烷基，

(c)C_6-14芳基，

(d)C_1-6烷氧基，

(e)5或6元单环芳香杂环基，

(f)8至12元稠合的芳香杂环基，

(g)3至8元单环非芳香杂环基，和

(h)8至12元稠合的非芳香杂环基；

(16)甲酰基；

(17)C_1-6烷基-羰基；

(18)C_2-6烯基-羰基(例如，丙烯酰基、丁烯酰基、戊烯酰基、已烯酰基、庚烯酰基)；

(19)C_2-6炔基-羰基(例如，丙炔酰基、丙炔基羰基、丁炔基羰基、戊炔基羰基、己炔基羰基)；

(20)C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；

(21)C_3-8环烯基-羰基(例如，环丙烯基羰基、环丁烯基羰基、环戊烯基羰基、环己烯基羰基)；

(22)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基)；

(23)C_3-8环烷基-C_1-6烷基-羰基(例如，环丙基乙酰基、3-环丙基丙酰基、环丁基乙酰基、环戊基乙酰基、环己基乙酰基、环己基丙酰基)；

(24)C_3-8环烯基-C_1-6烷基-羰基(例如，环戊烯基乙酰基、环己烯基乙酰基、3-环己烯基丙酰基、3-环己烯基丙酰基)；

(25)C_7-14芳烷基-羰基(例如，苯乙酰基、3-苯基丙酰基)；

(26)5或6元单环芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基甲酰、噁唑基羰基、异噁唑基羰基、噻唑基羰基、异噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基)；

(27)8至12元稠合的芳香杂环基羰基(例如，苯并呋喃基羰基、异苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、异苯并噻吩基羰基、吲哚基羰基、异氮茚基羰基、吲唑基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并噁唑基羰基)；

(28)3至8元单环非芳香杂环基羰基(例如，氧杂环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、硫杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、硫杂环戊基羰基、哌啶基羰基)；

(29)8至12元稠合的非芳香杂环基羰基(例如，二氢苯并呋喃基羰基)；

(30)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(a)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基-羰基，

(c)C_3-8环烷基-羰基，

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_6-14芳基-羰基，

(e)5或6元单环芳香杂环基羰基，

(f)8至12元稠合的芳香杂环基羰基，

(g)3至8元单环非芳香杂环基羰基，和

(h)8至12元稠合的非芳香杂环基羰基；

(31)硫烷基；

(32)C_1-6烷基硫烷基(例如，甲硫烷基、乙硫烷基)；

(33)C_2-6烯基硫烷基(例如，乙烯基硫烷基、丙烯基硫烷基)；

(34)C_2-6炔基硫烷基(例如，乙炔基硫烷基、丙炔基硫烷基)；

(35)C_3-8环烷基硫烷基(例如，环丙基硫烷基、环丁基硫烷基)；

(36)C_3-8环烯基硫烷基(例如，环丙烯基硫烷基、环丁烯基硫烷基)；

(37)C_6-14芳基硫烷基(例如，苯基硫烷基)；

(38)C_3-8环烷基-C_1-6烷基硫烷基(例如，环丙基甲硫烷基)；

(39)C_3-8环烯基-C_1-6烷基硫烷基(例如，环戊烯基甲硫烷基)；

(40)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)；

(41)C_2-6烯基亚磺酰基(例如，乙烯基亚磺酰基、丙烯基亚磺酰基)；

(42)C_2-6炔基亚磺酰基(例如，乙炔基亚磺酰基、丙炔基亚磺酰基)；

(43)C_3-8环烷基亚磺酰基(例如，环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基)；

(44)C_3-8环烯基亚磺酰基(例如，环丙烯基亚磺酰基、环丁烯基亚磺酰基)；

(45)C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基)；

(46)C_3-8环烷基-C_1-6烷基亚磺酰基(例如，环丙基甲基亚磺酰基)；

(47)C_3-8环烯基-C_1-6烷基亚磺酰基(例如，环戊烯基甲基亚磺酰基)；

(48)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基)；

(49)C_2-6烯基磺酰基(例如，乙烯基磺酰基、丙烯基磺酰基)；

(50)C_2-6炔基磺酰基(例如，乙炔基磺酰基、丙炔基磺酰基)；

(51)C_3-8环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基、环丁基磺酰基)；

(52)C_3-8环烯基磺酰基(例如，环丙烯基磺酰基、环丁烯基磺酰基)；

(53)C_6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；

(54)C_3-8环烷基-C_1-6烷基磺酰基(例如，环丙基甲磺酰基)；

(55)C_3-8环烯基-C_1-6烷基磺酰基(例如，环戊烯基甲磺酰基)；

(56)C_6-14芳基-C_1-6烷基磺酰基(例如，苄基磺酰)；

(57)5或6元单环芳香杂环磺酰基(例如，呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、吡啶基磺酰基)；

(58)8至12元稠合的芳香杂环磺酰基(例如，苯并呋喃基磺酰基、异苯并呋喃基磺酰基)；

(59)3至8元单环非芳香杂环磺酰基(例如，氧杂环丙基磺酰基、氮杂环丁烷基磺酰基)；

(60)8至12元稠合的非芳香杂环基磺酰基(例如，二氢苯并呋喃基磺酰基)；

(61)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基(例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吗啉基)：

(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(62)任选被1至3个选自下列的取代基取代的8至12元稠合的芳香杂环基(例如，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异氮茚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基)：

(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(63)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基(例如，氧杂环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、二氢噁二唑基、噻唑啉基)：

(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，和

(d)氧代；

(64)任选被1至3个选自下列的取代基取代的8至12元稠合的非芳香杂环基(例如，二氢苯并呋喃基)：

(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，和

(d)氧代；

(65)5或6元单环芳香杂环基氧基(例如，呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基)；

(66)8至12元稠合的芳香杂环基氧基(例如，苯并呋喃基氧基、异苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、异苯并噻吩基氧基、吲哚基氧基、异氮茚基氧基、吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并噁唑基氧基)；

(67)3至8元单环非芳香杂环基氧基(例如，氧杂环丙基氧基、氮杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氧基、硫杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、四氢呋喃基氧基、硫杂环戊基氧基、哌啶基氧基)；

(68)8至12元稠合的非芳香杂环基氧基(例如，二氢苯并呋喃基氧基)；

(69)羧基；

(70)C_1-6烷氧基-羰基；

(71)C_2-6烯氧基-羰基(例如，乙稀氧基羰基、丙烯氧基羰基、丁烯氧基羰基、戊烯氧基羰基、己烯氧基羰基)；

(72)C_2-6炔基氧基-羰基(例如，乙炔基氧羰基、丙炔基氧羰基、丁炔基氧羰基、戊炔基氧羰基、己炔基氧羰基)；

(73)C_3-8环烷基氧基-羰基(例如，环丙基氧羰基、环丁基氧羰基、环戊基氧羰基、环己基氧羰基)；

(74)C_3-8环烯基氧基-羰基(例如，环丙烯基氧羰基、环丁烯基氧羰基、环戊烯基氧羰基、环己烯基氧羰基)；

(75)C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘基氧羰基、2-萘基氧羰基)；

(76)C_3-8环烷基-C_1-6烷氧基-羰基(例如，环丙基甲氧基羰基、环丙基乙基氧羰基、环丁基甲氧基羰基、环戊基甲氧基羰基、环己基甲氧基羰基、环己基乙基氧羰基)；

(77)C_3-8环烯基-C_1-6烷氧基-羰基(例如，环戊烯基甲氧羰基、环己烯基甲氧羰基、环己烯基乙氧羰基、环己烯基丙氧羰基)；

(78)C_7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)；

(79)单C_1-6烷硫基氨基甲酰基(例如，甲硫基氨基甲酰基、乙硫基氨基甲酰基、丙硫基氨基甲酰基)；

(80)二-C_1-6烷硫基氨基甲酰基(例如，二甲基硫基氨基甲酰基、二乙硫基氨基甲酰基、二丙硫基氨基甲酰基)；

(81)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、2-甲基丙酰基氧基)；

(82)任选被羟基取代的亚氨基；和

(83)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基)。

“烃基”举例说明的上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基，在可取代上述位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自下列取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

取代基组B：

(1)上述取代基组A；

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)卤素原子，

(b)氰基，

(c)羟基，

(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-8环烷基：

(i)卤素原子，

(ii)氰基，和

(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：

(i)卤素原子，

(ii)氰基，和

(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(f)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，

(g)任选被C_1-6烷基单或二取代的氨基，

(h)5或6元单环芳香杂环基，

(i)8至12元稠合的芳香杂环基，

(j)3至8元单环非芳香杂环基，

(k)8至12元稠合的非芳香杂环基，

(l)羧基，和

(m)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基-羰基；

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_2-6烯基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)C_1-6烷氧基，

(d)任选被C_1-6烷基单或二取代的氨基，

(e)羧基，和

(f)C_1-6烷氧基-羰基；

(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_7-14芳烷基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基；和

(5)氧代。

“烃基”举例说明的上述C_6-14芳基、C_7-14芳烷基和C_8-13芳基烯基，在可取代上述位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧代除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

R¹或R²的“取代基”所举例说明的“任选取代的杂环基”的“杂环基”，在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。芳香杂环基的取代基的例子包括：选自上述取代基组B的取代基，但氧代除外，非芳香杂环基的取代基的例子包括：选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

R¹或R²的“取代基”所列举的“任选取代的羟基”的例子包括：任选被选自下列的取代基取代的羟基：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_8-14芳烷基、C_8-13芳基烯基、C_1-6烷基-羰基、杂环基(例如，芳香杂环基、非芳香杂环基)等等，每个基团任选被取代。

C_1-10烷基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括：

(1)卤素原子；

(2)氰基；

(3)硝基；

(4)羟基；

(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-8环烷基：

(a)卤素原子，

(b)氰基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_7-14芳基：

(a)卤素原子，

(b)氰基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基：

(a)卤素原子，

(b)氰基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_3-8环烷基，

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_3-8环烯基，

(e)任选被1至3个卤素原子取代的C_6-14芳基，和

(f)5或6元单环芳香杂环基；

(12)任选被1至3个卤素原子取代的C_6-14芳氧基；

(13)任选被1至3个卤素原子取代的C_7-14芳烷氧基；

(14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(a)C_1-6烷基，

(b)C_3-6环烷基，

(c)C_6-14芳基，

(d)C_1-6烷氧基，

(e)5或6元单环芳香杂环基，

(f)8至12元稠合的芳香杂环基，

(g)3至8元单环非芳香杂环基，和

(h)8至12元稠合的非芳香杂环基；

(15)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨磺酰基：

(a)C_1-6烷基，

(b)C_3-6环烷基，

(c)C_6-14芳基，

(d)C_1-6烷氧基，

(e)5或6元单环芳香杂环基，

(f)8至12元稠合的芳香杂环基，

(g)3至8元单环非芳香杂环基，和

(h)8至12元稠合的非芳香杂环基；

(16)甲酰基；

(17)C_1-6烷基-羰基；

(25)C_7-14芳烷基-羰基(例如，苯乙酰基、3-苯基丙酰基)；

(30)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

(a)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基-羰基，

(c)C_3-8环烷基-羰基，

(d)任选被1至3个卤素原子取代的C_6-14芳基-羰基，

(e)5或6元单环芳香杂环基羰基，

(f)8至12元稠合的芳香杂环基羰基，

(g)3至8元单环非芳香杂环基羰基，和

(h)8至12元稠合的非芳香杂环基羰基；

(31)硫烷基；

(32)C_1-6烷基硫烷基(例如，甲硫烷基、乙硫烷基)；

(33)C_2-6烯基硫烷基(例如，乙烯基硫烷基、丙烯基硫烷基)；

(34)C_2-6炔基硫烷基(例如，乙炔基硫烷基、丙炔基硫烷基)；

(37)C_6-14芳基硫烷基(例如，苯基硫烷基)；

(38)C_3-8环烷基-C_1-6烷基硫烷基(例如，环丙基甲硫烷基)；

(39)C_3-8环烯基-C_1-6烷基硫烷基(例如，环戊烯基甲硫烷基)；

(45)C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基)；

(48)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基)；

(49)C_2-6烯基磺酰基(例如，乙烯基磺酰基、丙烯基磺酰基)；

(50)C_2-6炔基磺酰基(例如，乙炔基磺酰基、丙炔基磺酰基)；

(53)C_6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；

(54)C_3-8环烷基-C_1-6烷基磺酰基(例如，环丙基甲磺酰基)；

(55)C_3-8环烯基-C_1-6烷基磺酰基(例如，环戊烯基甲磺酰基)；

(56)C_6-14芳基-C_1-6烷基磺酰基(例如，苄基磺酰)；

(60)8至12元稠合的非芳香杂环磺酰基(例如，二氢苯并呋喃基磺酰基)；

(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，和

(d)氧代；

(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，和

(d)氧代；

(66)8至12元元稠合的芳香杂环基氧基(例如，苯并呋喃基氧基、异苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、异苯并噻吩基氧基、吲哚基氧基、异氮茚基氧基、吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并噁唑基氧基)；

(69)羧基；

(70)C_1-6烷氧基-羰基；

(71)C_2-6烯氧基-羰基(例如，乙烯基氧羰基、丙烯基氧羰基、丁烯基氧羰基、戊烯基氧羰基、己烯基氧羰基)；

(76)C_3-8环烷基-C_1-6烷氧基-羰基(例如，环丙基甲基氧羰基、环丙基乙基氧羰基、环丁基甲基氧羰基、环戊基甲基氧羰基、环己基甲基氧羰基、环己基乙基氧羰基)；

(77)C_3-8环烯基-C_1-6烷氧基-羰基(例如，环戊烯基甲氧基羰基、环己烯基甲氧基羰基、环己烯基乙氧羰基、环己烯基丙氧羰基)；

(78)C_7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)；

(80)二-C_1-6烷硫基氨基甲酰基基团(例如，二甲硫基氨基甲酰基、二乙硫基氨基甲酰基、二丙硫基氨基甲酰基)；

(82)任选被羟基取代的亚氨基；和

C_2-10烯基和C_1-6烷基-羰基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和非芳香杂环基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

C_6-14芳基、C_8-14芳烷基、C_8-13芳基烯基和芳香杂环基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧代除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

R¹或R²的“取代基”所列举的“任选取代的硫烷基”的例子包括：任选被选自下列的取代基取代的硫烷基：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基、C_1-6烷基-羰基、杂环基(例如，芳香杂环基、非芳香杂环基)等等，每个基团任选被取代。

C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_1-6烷基-羰基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基和芳香杂环基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧代除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

R¹或R²的“取代基”所列举的“任选取代的氨基”的例子包括：任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基、杂环基(例如，芳香杂环基、非芳香杂环基)，等等，每个任选被取代；以及酰基。当氨基被二取代时，两个取代基任选组合形成任选取代的杂环基。

C_1-10烷基和C_2-10烯基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

“氨基”的取代基所列举的“酰基”的实例包括：与下述R¹或R²的“取代基”所列举的“酰基”相似的那些基团。

R¹或R²的“取代基”所列举的“酰基”的实例包括下式所代表的基团∶-COR^A、-CO-OR^A、-SO₃R^A、-S(O)₂R^A、-SOR^A、-CO-NR^A'R^B'、-CS-NR^A'R^B'或-S(O)₂NR^A'R^B'，其中R^A是氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R^A'和R^B'相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或R^A'和R^B'与相邻的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环，等等。

R^A、R^A'或R^B'的“任选取代的烃基”的“烃基”的实例包括：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_4-10环二烯基、C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基，等等。

“烃基”举例说明的上述C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，在可取代上述位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

“烃基”举例说明的上述C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基，在可取代上述位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

“烃基”列举的上述C_6-14芳基、C_7-14芳烷基和C_8-13芳基烯基，在可取代上述位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧代除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

R^A、R^A'或R^B'的“任选取代的杂环基”的“杂环基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。

芳香杂环基的取代基的例子包括：选自上述取代基组B的取代基，但氧代除外，非芳香杂环基的取代基的例子包括：选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

R^A'和R^B'与相邻的氮原子一起形成的“任选取代的含氮杂环”的“含氮杂环”的实例包括：5至7元含氮杂环，作为环构成原子，除了含有碳原子、至少一个氮原子以外，还另外含有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。优选，含氮杂环的实例包括：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉等等。

含氮杂环在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

“任选取代的酰基”的优选例子包括：

(1)甲酰基；

(2)羧基；

(3)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；

(4)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基)；

(5)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；

(6)任选被1至3个卤素原子取代的C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基)；

(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：卤素原子、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-羰基和羧基，和

(b)任选被C_1-6烷氧基-羰基单或二取代的氨基；

(8)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基)；

(9)C_6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；

(10)氨磺酰基；

(11)硫代氨甲酰基；

(12)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基，噻吩基羰基)：任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基；

(13)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基羰基(例如，四氢呋喃基羰基、吡咯烷基羰基)：任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基；

等等。

优选，R¹是任选取代的芳环基团、-OR⁸、-NHR⁸、-NR⁸R⁸'或-SR⁸，其中，R⁸和R⁸'各自独立地是任选取代的C_1-10烷基、任选取代的C_2-10烯基、任选取代的C_2-10炔基、任选取代的C_3-10环烷基、任选取代的C_3-10环烯基、任选取代的C_4-10环二烯基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_8-14芳烷基或任选取代的C_8-13芳基烯基，.

“任选取代的芳环基团”的“芳环基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧代除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

R⁸或R⁸'的“任选取代的C_1-10烷基”、“任选取代的C_2-10烯基”和“任选取代的C_2-10炔基”的C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基在可取代的位置各自任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

R⁸或R⁸'的“任选取代的C_3-10环烷基”、“任选取代的C_3-10环烯基”和“任选取代的C_4-10环二烯基”的C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基在可取代的位置各自任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

R⁸或R⁸'的“任选取代的C_6-14芳基”、“任选取代的C_8-14芳烷基”和“任选取代的C_8-13芳基烯基”的C_6-14芳基、C_8-14芳烷基和C_8-13芳基烯基，在可取代的位置各自任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧代除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

R¹是

更优选，任选取代的C_6-14芳基、-OR⁸或-SR⁸，其中，R⁸如上所述，

进一步更优选，任选取代的C_6-14芳基、-OR⁸或-SR⁸，其中R⁸是任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)、任选取代的C_6-14芳基或任选取代的C_8-14芳烷基，

更加优选，

(i)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(ii)-OR⁸，其中，R⁸是C_1-10烷基(优选C_1-6烷基(例如，甲基))或C_6-14芳基(例如，苯基))，或

(iii)-SR⁸，其中，R⁸是C_6-14芳基(例如，苯基)。

在另一个实施方案中，R¹是

更优选，任选取代的C_6-14芳基或-OR⁸，其中，R⁸如上所述，

进一步更优选，任选取代的C_6-14芳基或-OR⁸，其中，R⁸是任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)、任选取代的C_6-14芳基或任选取代的C_8-14芳烷基，

更加优选-OR⁸，其中，R⁸是任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

更加优选C_1-10烷氧基(优选C_1-6烷氧基)，

更加优选C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

尤其优选甲氧基。

优选，R²是：(1)氢原子，(2)任选取代的C_1-10烷基，(3)任选取代的C_2-10烯基，(4)任选取代的C_2-10炔基，或(5)任选取代的C_3-10环烷基。

R²是

更优选氢原子或任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

进一步更优选氢原子或C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

更加优选氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，

更加优选氢原子或甲基，

尤其优选氢原子。

作为优选的组合，

R¹是任选取代的芳环基团、-OR⁸、-NHR⁸、-NR⁸R⁸'或-SR⁸，其中，R⁸和R⁸'各自独立地是任选取代的C_1-10烷基、任选取代的C_2-10烯基、任选取代的C_2-10炔基、任选取代的C_3-10环烷基、任选取代的C_3-10环烯基、任选取代的C_4-10环二烯基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_8-14芳烷基或任选取代的C_8-13芳基烯基，

R²是：(1)氢原子，(2)任选取代的C_1-10烷基，(3)任选取代的C_2-10烯基，(4)任选取代的C_2-10炔基，或(5)任选取代的C_3-10环烷基。

作为更优选的组合，

R¹是任选取代的C_6-14芳基、-OR⁸或-SR⁸，其中，R⁸如上所述，

R²是氢原子或任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)。

作为进一步的更优选组合，

R¹是任选取代的C_6-14芳基、-OR⁸或-SR⁸，其中，R⁸是任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)、任选取代的C_6-14芳基或任选取代的C_8-14芳烷基，

R²是氢原子或任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)。

作为更加优选的组合，

R¹是

(i)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(iii)-SR⁸，其中，R⁸是C_6-14芳基(例如，苯基)，

R²是氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)。

环A是任选取代的芳环。

环A的“任选取代的芳环”的“芳环“在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧代除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。

环A是

优选，任选取代的C_6-14芳香烃，

更优选任选取代的苯，

进一步更优选，被环基团(优选5或6元单环芳香杂环基(优选吡唑基))取代的苯，并且任选进一步被取代，

更加优选，被5或6元单环芳香杂环基(优选吡唑基)取代的苯，并且任选进一步被1至5个(优选1至3个)卤素原子(优选氟原子)取代，

更加优选，被一个5或6元单环芳香杂环基(优选吡唑基)取代的苯，并且任选进一步被1至5个(优选1至3个)卤素原子(优选氟原子)取代，

更加优选，被一个5或6元单环芳香杂环基(优选吡唑基)取代的苯和一个卤素原子(优选氟原子)取代的苯，

尤其优选，被一个氟原子和一个吡唑基取代的苯(尤其是4-(吡唑-1-基)-2-氟苯)。

R^3a、R^4a、R^5a和R^6a各自独立地是任选取代的烃基。

R^3b、R^4b、R^5b和R^6b各自独立地是任选取代的烃基。

R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是任选取代的烃基。

R^3a,R^4a,R^5a、R^6a、R^3b、R^4b、R^5b、R^6b、R³、R⁴、R⁵或R⁶的“任选取代的烃基”的实例包括与R¹或R²的“取代基”所列举的“任选取代的烃基”相似的那些基团。

R^3a、R^4a、R^5a和R^6a是

优选，各自独立地是任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

更优选，各自独立地是C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

更加优选，各自独立地是C_1-6烷基(例如，甲基)，

尤其优选，它们都是甲基。

R^3b、R^4b、R^5b和R^6b是

优选，各自独立地是任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

更优选，各自独立地是C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

更加优选，各自独立地是C_1-6烷基(例如，甲基)，

尤其优选，它们都是甲基。

R³、R⁴、R⁵和R⁶是

优选，各自独立地是任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

更优选，各自独立地是C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

更加优选，各自独立地是C_1-6烷基(例如，甲基)，

尤其优选，它们都是甲基。

R⁷是任选取代的烃基或任选取代的杂环基。

R⁷的“任选取代的烃基”的例子包括：与R¹或R²的“取代基”所列举的“任选取代的烃基”相似的那些基团。

R⁷的“任选取代的杂环基”的例子包括：与R¹或R²的“取代基”所列举的“任选取代的杂环基”相似的那些基团。

R⁷是

优选，任选取代的烃基，

更优选，任选取代的C_6-14芳基，

更加优选，任选取代的苯基，

尤其优选苯基。

R^1a是-OR⁹，其中，R⁹是取代基(乙烯基和苄基除外)。

R⁹的“取代基”的例子包括与R¹或R²的“取代基”相似的那些取代基。乙烯基和苄基从R⁹中排除。

R^1a是

优选-OR⁹，其中，R⁹是任选取代的烃基(乙烯基和苄基除外)，

更优选-OR⁹，其中，R⁹是任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)、任选取代的C_6-14芳基或任选取代的C_8-14芳烷基，

进一步更优选-OR⁹，其中，R⁹是任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

更加优选C_1-10烷氧基(优选C_1-6烷氧基)，

更加优选C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

尤其优选甲氧基。

R^2a是氢原子或取代基。

R^2a的“取代基”的例子包括与R¹或R²的“取代基”相似的那些取代基。

优选，R^2a是：(1)氢原子，(2)任选取代的C_1-10烷基，(3)任选取代的C_2-10烯基，(4)任选取代的C_2-10炔基，或(5)任选取代的C_3-10环烷基。

R^2a是

更优选氢原子，或任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

进一步更优选氢原子或C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

更加优选氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，

更加优选氢原子或甲基，

尤其优选氢原子。

环Aa是任选取代的芳环。

环Aa的“任选取代的芳环”的例子包括环A的“任选取代的芳环”相似的那些芳环。

环Aa是

优选，任选取代的C_6-14芳香烃，

更优选任选取代的苯，

更加优选，被一个5或6元单环芳香杂环基(优选吡唑基)取代的苯，并且进一步被1至5个(优选1至3个)卤素原子(优选氟原子)取代，

化合物(I)的优选例子包括下列：

化合物，其中

R¹是

(i)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(iii)-SR⁸，其中，R⁸是C_6-14芳基(例如，苯基)，

R²是氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，

环A是被5或6元单环芳香杂环基(优选吡唑基)取代的苯，并且任选进一步被1至5个(优选1至3个)卤素原子(优选氟原子)取代，

R⁷是苯基，

尤其是1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(化合物A)。

下面解释本发明的制备方法的每个步骤。

按照下列步骤制备本发明的哒嗪酮化合物。

其中每个符号如以上所定义。

步骤1

在该步骤中，化合物(II)与化合物(IIIa)反应，制备化合物(IV)或化合物(IV')或其混合物。

可以按照Journal of Heterocyclic Chemistry,1981,18,333-334或与其类似的方法，进行该反应。

化合物(IIIa)的例子包括：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛，等等。

每1mol化合物(II)，化合物(IIIa)的使用数量通常为1至100mol，优选1至50mol。

该反应在不使用溶剂的条件下或在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等等)、烃(例如，苯、甲苯、二甲苯等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃等等)、酯(例如，乙酸乙酯等等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等等)、腈(例如，乙腈等等)、亚砜(例如，二甲亚砜等等)、水和其混合溶剂。

相对于化合物(II)，溶剂的使用数量通常是1至100倍重量，优选1至80倍重量。

反应通常在0至150℃下进行，优选0至80℃，更优选0至70℃，更加优选0至65℃。

同时，反应时间根据化合物(II)和化合物(IIIa)的种类以及反应温度而改变，通常是0.1至24小时，优选0.5至10小时。

同时，产物可以以反应混合物或粗品形式用于下一个反应，或还可以按照常规方法从反应混合物中分离，并且还可以按照分离方法(例如，重结晶、蒸馏、色谱、HPLC等等)纯化，从容易程度方面考虑，优选，以粗品形式直接用于下一个反应。

当获得化合物(IV)和化合物(IV')的混合物时，尽管可以按照分离方法(例如，重结晶、蒸馏、色谱、HPLC等等)分离化合物(IV)和化合物(IV')，但从容易程度的方面考虑，优选，获得的混合物直接用于下一个反应。

在本发明中，由于R¹与R²不同，所以，在该步骤中获得化合物(IV)或化合物(IV')或其混合物。根据R¹和R²的组合，可以选择性地进行该反应。例如，

当R¹是任选取代的芳环、-OR⁸、-NHR⁸、-NR⁸R⁸'或-SR⁸时(其中，每个符号如上所述)，并且

优选，当

R¹是任选取代的C_6-14芳基、-OR⁸或-SR⁸(其中，R⁸如上所述)，且

[优选，任选取代的C_6-14芳基、-OR⁸或-SR⁸，其中，R⁸是任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)、任选取代的C_6-14芳基或任选取代的C_8-14芳烷基，

更优选

(i)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(iii)-SR⁸，其中，R⁸是C_6-14芳基(例如，苯基)，

进一步更优选C_1-10烷氧基(优选C_1-6烷氧基)，

更加优选C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

尤其优选甲氧基]，

R²是氢原子，或任选取代的C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)时，

[优选氢原子或C_1-10烷基(优选C_1-6烷基)，

更优选氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，

更加优选氢原子或甲基，

尤其优选氢原子]，

优先获得化合物(IV)。

步骤2

在该步骤中，化合物(IV)或化合物(IV')或其混合物与化合物(IIIb)反应，制备化合物(Vb)或化合物(V'b)或其混合物。

按照与步骤1相似的方法进行该步骤。

化合物(IIIb)的例子包括：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛，等等。

每1mol化合物(IV)或化合物(IV')或其混合物，化合物(IIIb)的使用数量通常为1至100mol，优选1至50mol。

相对于化合物(IV)或化合物(IV')或其混合物，溶剂的使用数量通常是1至100倍重量，优选1至80倍重量。

同时，反应时间根据化合物(IV)或化合物(IV')和化合物(IIIb)的种类以及反应温度而改变，通常是0.1至24小时，优选0.5至10小时。

当获得化合物(Vb)和化合物(V'b)的混合物时，尽管可以按照分离方法(例如，重结晶、蒸馏、色谱、HPLC等等)分离化合物(Vb)和化合物(V'b)，但从容易程度的方面考虑，优选，获得的混合物直接用于下一个反应。

或者，化合物(II)与化合物(III)反应，也可以制备化合物(V)或化合物(V')或其混合物(步骤1+2)。

其中每个符号如以上所定义。

化合物(III)的例子包括：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛，等等。

每1mol化合物(II)，化合物(III)的使用数量通常为1至200mol，优选1至100mol。

同时，反应时间根据化合物(II)和化合物(III)的种类以及反应温度而改变，通常是0.1至24小时，优选0.5至10小时。

同时，产物可以以反应混合物或粗品形式用于下一个反应，或还可以按照常规方法从反应混合物中分离，并且还可以按照分离方法(例如，重结晶、蒸馏、色谱、HPLC等等)纯化，从容易程度方面考虑，优选，以粗品形式直接用于下一个反应。当获得化合物(V)和化合物(V')的混合物时，尽管可以按照分离方法(例如，重结晶、蒸馏、色谱、HPLC等等)分离化合物(V)和化合物(V')，但从容易程度的方面考虑，优选，获得的混合物直接用于下一个反应。

步骤3

在该步骤中，化合物(Vb)或化合物(V'b)或其混合物(或化合物(V)或化合物(V')或其混合物)与化合物(VI)反应，制备化合物(I)或化合物(I')或其混合物。由于在步骤1中选择R¹和R²的组合可优先获得化合物(IV)，所以，通过步骤2和步骤3，可从化合物(IV)优先获得化合物(I)。

化合物(VI)的例子包括苯肼、甲肼、乙肼、异丙基肼等等。

每1mol化合物(Vb)或化合物(V'b)或其混合物(或化合物(V)或化合物(V')或其混合物)，化合物(VI)的使用数量通常为1至10mol，优选2至5mol。

该反应在不使用溶剂的条件下或在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等等)、有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等等)、水和其混合溶剂。

相对于化合物(Vb)或化合物(V'b)或其混合物(或化合物(V)或化合物(V')或其混合物)，溶剂的使用数量通常是1至100倍重量，优选10至80倍重量。

该反应通常在冰冷却下、在室温下或在加热下(同时回流)进行，优选0℃至80℃，更优选0℃至40℃，更加优选0℃至30℃，尤其优选在室温下(大约25℃(尤其是25±5℃))。

同时，反应时间根据化合物(Vb)或化合物(V'b)(或化合物(V)或化合物(V'))、化合物(VI)和溶剂的种类以及反应温度而改变，通常是0.1至10小时，优选0.5至5小时。

化合物(I)、化合物(I')、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IIIa)、化合物(IIIb)、化合物(IV)、化合物(IV')、化合物(Vb)、化合物(V'b)、化合物(V)、化合物(V')和化合物(VI)可以是盐形式，优选药理学可接受的盐。盐的例子包括：与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。

与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐，等等；铝盐；铵盐，等等。

与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、苄胺、二环己基胺、N,N-二苄基乙二胺等等。

与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。

与有机酸形成的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。

与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。

与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。

作为起始原料的化合物(II)可以按照本来已知的方法来制备，例如，非专利文献5描述的方法。

在化合物(II)当中，化合物(IIa)：

其中，每个符号如以上所定义，

是新的化合物。1-甲氧基-3-(2-苯基亚肼基)戊烷-2,4-二酮和1-苯氧基-3-(2-苯基亚肼基)戊烷-2,4-二酮和其中R^1a是乙烯氧基或苄氧基的化合物不包括在化合物(IIa)范围内。

化合物(IIa)的R^1a、R^2a和环Aa的优选实施方案包括化合物(II)的R¹、R²和环A的优选实施方案中所列举的那些实施方案。在化合物(IIa)当中，下式所代表的化合物

即，(3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-甲氧基戊烷-2,4-二酮)或其盐是优选的化合物。

例如，可以按照下列方法制备化合物(IIa)。

其中，X^-是阴离子，其实例包括：卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的阴离子、四卤代硼酸盐(例如，四氟硼酸盐)和六卤代磷酸盐(例如，六氟磷酸盐)，其它符号如上所述。

步骤4

在该步骤中，化合物(VII)与重氮化试剂反应，制备化合物(VIII)。

重氮化试剂的例子包括：碱金属亚硝酸盐，例如，亚硝酸钠、亚硝酸钾，等等；C_2-6烷基亚硝酸盐，例如，叔丁基亚硝酸盐、异戊基亚硝酸盐，等等；亚硝酰氯、亚硝酰硫酸、一氧化氮，等等。它们当中，从价格低廉和使用方便方面考虑，优选亚硝酸钠，从反应性方面考虑，优选烷基亚硝酸盐。由于碱金属亚硝酸盐在环境温度下是固体，所以，溶于水之后再使用。

从反应性和经济效率方面考虑，每1mol化合物(VII)，重氮化试剂的使用数量通常是1至5mol，优选1至2mol。

如果需要的话，在酸的存在下进行该反应。

酸的例子包括盐酸、硫酸、乙酸，等等，并且可以使用它们的混合物。

每1mol化合物(VII)，酸的数量通常为1至100mol，优选1至50mol。

优选，该反应在不使用溶剂的条件下或在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选的实例包括水。

该反应通常在室温下或低温下进行，优选-30℃至10℃，更优选0℃至10℃。

同时，反应时间根据化合物(VII)、重氮化试剂和溶剂的种类以及反应温度而改变，通常是1分钟至3小时，优选1分钟至1小时。

步骤5

在该步骤中，化合物(VIII)与化合物(IX)反应，制备化合物(IIa)。

该反应可以按照Tetrahedron Lett.,2008,49(14),2262-2264所描述的方法或与其类似的方法进行，其中，需要在碱的存在下进行该反应。

每1mol化合物(VIII)，化合物(IX)的使用数量通常为1至5mol，优选1至2mol。

碱的例子包括乙酸钠。

每1mol化合物(VIII)，碱的数量通常为1至10当量，优选2至6当量。

该反应在不使用溶剂的条件下或在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选的实例包括：醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等)和水的混合溶剂。

该反应通常在室温下或低温下进行，同时在冰浴中冷却。

同时，反应时间根据化合物(VIII)、化合物(IX)和溶剂的种类以及反应温度而改变，通常是5秒至24小时，优选5秒至1小时。

在本发明的制备方法中，通过在步骤1和步骤2中恰当地选择反应温度，可以高产率地进行该反应，并且通过在步骤3中恰当地选择反应温度，可以以很低的成本容易地获得化合物(I)。.尤其是，在本发明的制备方法中，当化合物(I)是1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(化合物A)时，在步骤1和步骤2中，通常在0至150℃下进行该反应，优选0至80℃，进一步更优选0至70℃，更加优选0至65℃。

化合物(IIa)可以是盐形式，优选药理学可接受的盐，其实例包括与化合物(I)等等所列举的盐相似的那些盐。

化合物(I)、化合物(I')、化合物(II)、化合物(IIa)、化合物(III)、化合物(IIIa)、化合物(IIIb)、化合物(IV)、化合物(IV')、化合物(Vb)、化合物(V'b)、化合物(V)、化合物(V')和化合物(VI)可以是水合物或非水合物形式，并且它们各自包括在化合物(I)、化合物(I')、化合物(II)、化合物(IIa)、化合物(III)、化合物(IIIa)、化合物(IIIb)、化合物(IV)、化合物(IV')、化合物(Vb)、化合物(V'b)、化合物(V)、化合物(V')和化合物(VI)的范围内。

由于在本发明的制备方法中制备的化合物(I)或化合物(I')或其混合物(在下文中统称为化合物(I))具有优良的PDE10A抑制活性，所以，可用于预防治疗哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴子、小鼠、大鼠等等，尤其是人)的下列疾病和症状。

精神病症(例如，短时精神障碍、分享性精神障碍)；

醇、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻物、肥胖症、吸入剂、阿片样物质或苯西克定诱导的精神病；

妄想病症；

焦虑症；

运动障碍；

情绪障碍；

严重抑郁症；

附加精神病(包括妄想症或精神分裂症)的严重抑郁症；

轻微、中度或重型的严重抑郁发作；

躁狂型或混合型情绪急性发作；

轻度躁狂型情绪发作；

带有非典型特征的抑郁发作；

带有忧郁特征的抑郁发作；

带有紧张特征的抑郁发作；

带有产后反应的情绪发作；

中风后抑郁症；

精神抑郁病症；

轻度抑郁症；

自闭症；

药瘾；

神经变性病症；

与脑创伤相关的神经变性；

与中风相关的神经变性；

与脑梗塞相关的神经变性；

血糖过低诱导的神经变性；

与癫痫发作相关的神经变性；

与神经毒素相关的神经变性；

多系统萎缩；

阿尔茨海默氏病；

痴呆；

多梗塞痴呆；

酒精中毒性痴呆或其它药物相关的痴呆；

与颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆；

与亨丁顿舞蹈症或帕金森氏症相关的痴呆；

AIDS相关的痴呆；

额颞痴呆；

精神错乱；

遗忘症；

创伤后精神紧张性障碍；

智力迟钝；

学习障碍(例如，阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍)；

注意力缺陷/机能亢进障碍；

年龄相关的认知降低；

经前烦躁不安障碍；

精神分裂症的精神病后的抑郁症；

双相性精神障碍，包括I型双相障碍、II型双相障碍；

循环性精神障碍；

帕金森氏症；

亨丁顿舞蹈症；

偏执狂；

精神分裂症(例如，妄想型精神分裂症、紊乱型精神分裂症、紊乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症，未分型精神分裂症，残余型精神分裂症)；

精神分裂症样的障碍；

妄想类型或抑郁类型的情感分裂性精神障碍；

偏执狂类型的人格障碍；

精神分裂型的人格障碍；

肥胖症；

代谢性综合症；

非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)；

葡萄糖耐受不良；

肺部高动脉压(PAH)；

妥瑞症(TS)。

它们当中，化合物(I)可用于预防或治疗精神分裂症。

由于化合物(I)具有优越的代谢稳定性，所以，它可以对上述疾病具有出色的治疗效果，甚至在小剂量条件下。

化合物(I)的毒性低，可以安全地按照原状给予，或在按照制备药物制剂的本来已知的方法(例如，Japanese Pharmacopoeia所描述的方法)所制备的剂型中给予，例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解和口腔含化片)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、控制释放制剂(例如，瞬时释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜-粘附膜)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉滴注输液、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、粘附剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小粒、鼻部制剂、肺部制剂(吸入剂)、滴眼液等等，口服或胃肠外制剂(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴剂、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和直接给予至病变处)。

本文中，作为药理学可接受的载体，普通有机或无机载体物质用作制剂原料。在固态剂型中，以赋形剂、润滑剂、结合剂和崩解剂等等形式加入载体；在液体制剂中，以增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和抚慰剂等等形式加入载体。如果需要的话，可以使用制剂添加剂，例如，抗菌剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，等等。

赋形剂的优选例子包括：乳糖、蔗糖、D-甘露醇、山梨糖醇、淀粉、α-淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝和偏硅酸铝镁。

润滑剂的优选例子包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶态二氧化硅。

结合剂的优选例子包括：α-淀粉、蔗糖、凝胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

崩解剂的优选例子包括：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代的羟丙基纤维素。

溶剂的优选例子包括：注射用水、生理盐水、Linger溶液、洒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉子油。

增溶剂的优选例子包括：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。

悬浮剂的优选例子包括：表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵和单硬脂酸甘油酯；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；聚山梨酸酯和聚氧乙烯硬化蓖麻油。

等渗剂的优选例子包括：氯化钠、丙三醇、D-甘露醇、D-山梨糖醇和葡萄糖。

缓冲剂的优选例子包括：磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲溶液。

抚慰剂的优选例子包括苯甲醇。

抗菌剂的优选例子包括：对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。

抗氧化剂的优选例子包括：亚硫酸盐和抗坏血酸盐。

着色剂的优选例子包括：水溶性的食用焦油染料(例如，可食用的染料，例如，食品红No.2和No.3，食品黄No.4和No.5，食品蓝No.1和2)、不溶于水的色淀类染料(例如，上述水溶性的食用焦油染料的铝盐)和天然染料(例如，β-胡罗卜素、叶绿素、氧化铁红)。

甜味剂的优选例子包括：糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜和蛇菊。

同时，化合物(I)在本发明药物组合物中的含量根据剂型、化合物(I)的剂量等等而变化，例如，相对于组合物的全部数量，化合物(I)的剂量为大约0.1-100wt％，优选大约0.1-95wt％。

同时，化合物(I)的剂量根据给药患者、给药途径、靶向疾病、症状等等而变化，例如，对于口服给予精神分裂症患者(成年人，大约60kg体重)来说，单剂量通常为大约0.1至大约20mg/kg体重，优选大约0.2至大约10mg/kg体重，更优选大约0.5至大约10mg/kg体重，优选，每天给药一次至若干次(例如，三次)。

可以以单一活性物质形式给予化合物(I)，或可以与其它药物联合给予，例如，治疗精神病(尤其是精神分裂症和双相性精神障碍)、强迫性的强制病症、重度抑郁症、帕金森氏症、阿尔海默氏症、认知损害和/或记忆丧失所使用的其它药物，例如，烟酸α7激动剂、烟碱α7部分激动剂、烟酸α7正向别构调节剂、PDE2抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5抑制剂、其它PDE抑制剂、钙通道阻断剂、毒蕈碱m1和m2调节剂、腺苷受体调节剂、安帕金(ampakines)、甘氨酸转运体1抑制剂、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、血清素调节剂、选择性的血清素再摄取抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂、三重再摄取抑制剂、大麻素调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、rivastigimine和加兰他敏(galantamine))。在这种联用形式中，每个活性成分可以按照它们的通常剂量范围给予，或按照低于它们通常剂量范围的剂量给予，并且可以同时或顺序给予。

适合于与化合物(I)联用的药物(在下文中，称为并用药物)的例子包括其它合适的精神分裂症药物，包括但不限于：Haldol、Clozaril、Zyprexa、Risperdal、Abilify、Geodon、Invega和Seroquel；双相性精神障碍药物，包括但不限于：Lithium、Zyprexa、Abilify和Depakote；帕金森氏症药物，包括但不限于：Levodopa、Parlodel、Permax、Mirapex、Tasmar、Kemadrin、Artane和Cogentin；治疗重度抑郁症所使用的药物，包括但不限于：Elavil、Tofranil、Norpramin、Pamelor、Paxil、Prozac、Zoloft、Wellbutrin、Lexapro、Remeron、Effexor和Cymbalta；治疗阿尔海默氏症所使用的药物，包括但不限于：Reminyl、Cognex、Aricept、Exelon、Akatinol、Neotropin、Eldepryl、Estrogen和Cliquinol；治疗痴呆所使用的药物，包括但不限于：Mellaril、Haldol、Risperdal、Cognex、Aricept和Exelon；治疗癫痫所使用的药物，包括但不限于：Dilantin、Luminal、Tegretol、Depakote、Depakene、Zarontin、Neurontin、Barbita、Solfeton和Felbatol；治疗多发性硬化所使用的药物，包括但不限于：Detrol、Ditropan XL、OxyContin、Betaseron、Avonex、Azathioprine、Trexall和Copaxone；治疗亨廷顿氏舞蹈症所使用的药物，包括但不限于：Elavil、Tofranil、Norpramin、Pamelor、Paxil、Prozac、Zoloft、Nitoman、Haldol、Thorazine、Mellaril、Dogmatil、Seroquel、Clozaril和Risperdal；用于治疗糖尿病的药物，包括但不限于：PPAR配体(例如，激动剂、拮抗剂，例如，罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮)、胰岛素促泌剂(例如，磺酰脲药物，例如，优降糖、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列甲嗪，以及非磺酰促泌剂)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇和伏格列醇)、胰岛素增敏剂(例如，PPAR-γ激动剂，例如，格列酮和双缩胍、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂和11beta-HSD抑制剂)、降低肝葡萄糖排出量的化合物(例如，胰高血糖素拮抗剂和二甲双胍，例如，格华止和格华止XR)、胰岛素和胰岛素衍生物(胰岛素的两个长时间和短时间作用形式和制剂)；和抗肥胖药物，包括但不限于：β-3激动剂、CB-1激动剂、神经肽Y5抑制剂、睫状神经营养因子和衍生物(例如，Axokine)、食欲抑制剂(例如，西布曲明)和脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他(Orlistat))。

对化合物(I)与并用药物的给药形式没有特别限制，只要在给药的时候将化合物(I)与并用药物混合即可。这种给药形式的例子如下∶

(1)同时配制化合物(I)与并用药物所获得的单一方剂的给药形式，

(2)通过相同给药途径同时给予单独配制化合物(I)和并用药物所获得的两种制剂，

(3)通过相同给药途径在不同时间给予单独配制化合物(I)和并用药物所获得的两种制剂，

(4)通过不同的给药途径同时给予单独配制化合物(I)和并用药物所获得的两种制剂，

(5)通过不同给药途径在不同时间给予单独配制化合物(I)和并用药物所获得的两种制剂(例如，按照化合物(I)、而后并用药物的次序给药，或按照反顺序给药)。在下文中，这些给药形式共同简写为本发明的组合药物。

当给予本发明的组合药物时，可以同时给予并用药物和化合物(I)。或者，可以在给予并用药物之后给予化合物(I)，或可以在给予化合物(I)之后给予并用药物。当在不同时间给药时，时间差取决于所给予的活性成份、药物形式和给药方法。例如，当首先给予并用药物时，在给予并用药物之后1分钟至3天，可以给予化合物(I)，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时。当首先给予化合物(I)时，可以在给予化合物(I)之后1分钟至1天给予并用药物，优选10分钟至6小时，且更优选15分钟至1小时。

如果没有并用药物的副作用问题，则可以使用任何剂量。并用药物的日剂量取决于剂量、给药患者、给药途径、靶向疾病、症状，等等。例如，对于口服给予精神分裂症患者(成年人，大约60kg体重)来说，单剂量通常为大约0.1至大约20mg/kg体重，优选大约0.2至大约10mg/kg体重，更优选大约0.5至大约10mg/kg体重，优选，每天给药一次至若干次(例如，三次)。

如果化合物(I)与并用药物联用，考虑到各个药物的相反效果，可以将各个剂量降低到安全范围之内。

本发明的组合药物显示出低毒性。例如，可以按照已知的方法，将化合物(I)或(和)上述并用药物与药用载体混合，制备药物组合物，例如，片剂(包括糖衣片剂和膜包衣片剂)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液剂、针剂、栓剂、缓释药物，等等。可以安全地口服或胃肠外(例如，包括局部、直肠、静脉内给药，等等)给予这些组合物。

用于制备本发明的组合药物的药理学可接受的载体，可以与上述含有化合物(I)的药物组合物所使用的载体相同。

可以基于给药患者、给药途径和疾病来恰当地选择化合物(I)和并用药物在本发明的组合药物中的混合比例。

可以以合适比例组合使用上述并用药物中的两种或多种并用药物。

可以基于临床使用剂量，合适地选择并用药物的剂量。另外，可以基于给药患者、给药途径、靶向疾病、症状、联用药等等，恰当地选择化合物(I)和并用药物之间的混合比例。例如，如果给药患者是人时，相对于100重量份数的化合物(I)，并用药物的使用数量可以是0.01至100重量份数。

例如，化合物(I)在本发明的组合药物中的含量随制剂的药物形式而变化。通常，相对于制剂的总数量，它在大约0.01至99.9wt％的范围之内，优选大约0.1至50wt％，更优选大约0.5至20wt％。

并用药物在本发明的组合药物中的含量随制剂的药物形式而变化。通常，相对于制剂的总数量，它在大约0.01至99.9wt％的范围之内，优选大约0.1至50wt％，更优选大约0.5至20wt％。

添加剂(例如，载体)在本发明的组合药物中的含量随制剂的药物形式而变化。通常，相对于制剂的总数量，它在大约1至99.99wt％的范围之内，优选大约10至90wt％。

当独立配制化合物(I)和并用药物时，可以使用相同含量。

由于剂量可以在如上所述的各种条件下波动，所以，低于上述剂量的剂量是足够的，或需要给予超过该范围的剂量。

实施例

下面参照参考实施例和实施例详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的实施例。

在参考实施例和实施例中，“室温”是指大约25℃。

参考实施例1

1)1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇

在-78℃，向1-苯基-1H-吡唑(5.0g)的四氢呋喃(150mL)溶液中逐滴加入1.6M正丁基锂/正己烷溶液(22.8mL)。将该混合物在相同温度下搅拌1小时，并向其中加入2-(甲氧基甲基)氧杂环丙烷(9.2g)。将该混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入1M盐酸，并将该混合物减压浓缩，蒸发四氢呋喃。用乙酸乙酯提取残余物，用硅胶柱色谱纯化提取物，得到1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(2.44g，30％)。

2)1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮

在-50℃，向二甲亚砜(505mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三氟乙酸酐(407mg)，并将该混合物搅拌15分钟。在相同的温度下，向其中加入1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(300mg)的四氢呋喃(2mL)溶液。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，向其中加入三乙胺(523mg)，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物在室温下再搅拌3小时，并用乙酸乙酯和10％碳酸钠水溶液提取。依次用1M盐酸和10％盐水洗涤有机层，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮(183mg，62％)。

3)1-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-3-甲氧基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮

向3M盐酸(1.1mL)中加入2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺盐酸盐(139mg)。在0℃，向其中逐滴加入亚硝酸钠(67mg)和水(0.2mL)的混合物，并将该混合物在相同的温度下搅拌2小时。在0℃，将此溶液逐滴加入到1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮(150mg)和乙酸钠(321mg)的甲醇(1.4mL)溶液中，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。用水和乙酸乙酯提取该混合物，并将有机层减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-3-甲氧基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮(110mg，40％)。

4)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮

向1-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-3-甲氧基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮(100mg)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(43mg)，并将该混合物在80℃下搅拌2小时。然后，在室温下，向其中加入水(1.5mL)，将该混合物搅拌过夜，并过滤收集晶体。将湿晶体干燥，得到1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(50mg，49％)。

参考实施例2

1)2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺

将2-氟-4-碘苯胺(1000g)、1H-吡唑(345g)、碳酸铯(2887g)和1,2-二甲氧基乙烷(5升)的混合物脱气。在搅拌下，向该反应混合物中加入碘化铜(I)(24.1g)和反式-1,2-环己二胺(48.2g)，并将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌20分钟，然后在加热下、在85℃至86℃的内部温度下搅拌72小时。用水(7.5升)稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯(10升)提取。用乙酸乙酯(10升)提取水层。合并有机层，用饱和盐水(10升)洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(650g)浅黄色晶体。

2)2-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯

在5℃至15℃的内部温度下，用30分钟向2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺(271g)和6N盐酸(1.53升)的混合物中逐滴加入亚硝酸钠(158g)/水(380mL)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌90分钟。在5℃至21℃的内部温度下，用30分钟向4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(223g)、乙酸钠(753g)和甲醇(3升)的悬浮液中逐滴加入上述溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。在相同温度下，用30分钟向该反应混合物中逐滴加入水(3升)，并将该混合物在相同温度下搅拌90分钟。过滤收集所得到的晶体，并用水(3升)洗涤。向其中加入乙醇(3.38升)/二异丙醚(2.25升)溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集晶体，依次用二异丙醚(1升)和己烷(1升)洗涤，干燥，得到标题化合物(472g)橙色晶体。

3)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯

将2-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(945g)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.5升)和N,N-二甲基甲酰胺(0.45升)的混合物在85℃的内部温度下搅拌60分钟。用1小时将该反应混合物冷却至5℃，并在相同温度下搅拌30分钟。过滤收集所得到的晶体，用乙酸乙酯(1.4升)/己烷(2.8升)溶液洗涤，干燥，得到标题化合物(920g)浅黄色晶体。

4)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸

在5℃至10℃的内部温度下，用30分钟向1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(280g)和甲醇(5升)的混合物中逐滴加入1N氢氧化钠水溶液(1.63升)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在5℃至10℃的内部温度下，用30分钟向该反应混合物中逐滴加入1N盐酸(1.63升)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。过滤收集晶体，依次用水(0.75升)和乙醇(0.84升)/二异丙醚(0.56升)溶液洗涤，干燥，得到标题化合物(242g)浅黄色晶体。

5)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-N,5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺

向1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸(148.8g)和N,N-二甲基甲酰胺(576mL)的混合物中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(48.3g)、1-羟基苯并三唑一水合物(76g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(95g)和三乙胺(132mL)，并将该混合物在25℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.80g)、1-羟基苯并三唑(13.8g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(17.3g)和三乙胺(25.1mL)，并将该混合物在25℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.80g)、1-羟基苯并三唑(13.8g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(17.3g)和三乙胺(25.1mL)，并将该混合物在30℃搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(3.5升)，并将该混合物在0℃下搅拌4小时。过滤收集所得到的晶体，并用水(1升)洗涤。向其中加入乙醇(600mL)/二异丙醚(400mL)溶液，并搅拌该混合物。过滤收集晶体，依次用二异丙醚(200mL)和己烷(200mL)洗涤，得到标题化合物(138.7g)。

6)3-乙酰基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮

向1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-N,5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(20g)中加入四氢呋喃(1.6升)，并将该混合物在60℃下加热，使化合物溶解，并冷却。将1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(200mL)冷却至-78℃，在-78℃至-50℃的内部温度下，向其中逐滴加入上述溶液，并将该反应混合物在-78℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，并将该混合物加热至室温。将有机层用饱和盐水(300mL x3)洗涤，并将水层合并，用乙酸乙酯(500mL)提取。合并有机层，并浓缩。从淡褐色的残余物中倾析，除去水层，向其中加入四氢呋喃(30mL)，并将该混合物用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化。向得到的晶体中加入乙酸乙酯(25mL)，并搅拌该混合物，向其中加入二异丙醚(75mL)。过滤收集晶体，用乙酸乙酯(12.5mL)/二异丙醚(37.5mL)溶液洗涤，得到标题化合物(13.9g)。

7)3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮

在15℃至20℃的内部温度下，向3-乙酰基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(700g)和乙腈(3.5升)的混合物中加入N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(3.5升)。将该反应混合物在加热下、在82℃的内部温度下搅拌4小时，并用冰冷却1小时。过滤收集所得到的晶体，依次用乙腈(3升)和二异丙醚(3升)洗涤，在50℃下减压干燥6小时，得到标题化合物(725.3g)褐色晶体。

8)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮

在0至5℃的内部温度下，用1小时向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(774.8g)和乙醇(3.9升)的混合物中逐滴加入苯肼(210.8mL)的10％三氟乙酸/乙醇(7.75升)溶液，并将该混合物搅拌在20℃至25℃的内部温度下搅拌3天。将该反应混合物用冰冷却1小时，并过滤收集所得到的晶体，用乙醇(3.9升)洗涤，在60℃下减压干燥6小时，得到1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮的粗品晶体(826.0g)黄色晶体。

向粗品1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(1.75kg)中加入二甲亚砜(14.9升)，并将该混合物在70℃下加热，使化合物溶解。过滤该溶液，并将反应容器和过滤器用二甲亚砜(0.88升)洗涤。在60℃，用1.5小时向滤液中逐滴加入乙醇(15.0升)，并用2小时将该混合物冷却至4℃，在2℃至4℃下搅拌40分钟。过滤收集所得到的晶体，用乙醇(14升)洗涤，在空气中干燥过夜，然后在60℃下减压干燥4小时，得到1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮的重结晶(一次)产物(1.48kg)。

向1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮的上述重结晶(一次)产物(1.48kg)中加入二甲亚砜(10.7升)，并将该混合物在75℃下加热，使化合物溶解。在65℃至70℃下，用1小时向该溶液中逐滴加入乙醇(13.1升)，用1.5小时将该混合物冷却至5℃，并在2℃至5℃的内部温度下搅拌45分钟。过滤收集所得到的晶体，用乙醇(11.8升)洗涤，在空气中干燥过夜，然后在50℃下减压干燥2小时，得到1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮的重结晶(两次)产物(1.40kg)。

参考实施例3

1)2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺

将2-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(945g)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.5升)和N,N-二甲基甲酰胺(0.45升)的混合物在85℃的内部温度下搅拌60分钟。将该反应混合物用1小时冷却至5℃，并在相同温度下搅拌30分钟。过滤收集所得到的晶体，用乙酸乙酯(1.4升)/己烷(2.8升)溶液洗涤，干燥，得到标题化合物(920g)浅黄色晶体。

5)5-({1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-基}羰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮

将1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸(625g)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(462g)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(273g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(363g)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5升)溶液在室温下搅拌3天。用水(7.5升)稀释该反应混合物，并向其中加入氯化钠(900g)。过滤收集所得到的固体，减压干燥，得到标题化合物(870g)白色固体。

6)3-乙酰基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮

将5-({1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-基}羰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(300g)和乙酸(1500mL)的混合物回流加热2小时。减压浓缩该反应混合物，将残余物用四氢呋喃稀释，过滤除去不溶性物质。用硅胶柱色谱纯化滤液(四氢呋喃)，得到标题化合物(76g)浅黄色固体。

在15℃至20℃的内部温度下，向3-乙酰基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(700g)和乙腈(3.5升)的混合物中加入N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(3.5升)。将该反应混合物在加热下、在82℃的内部温度下搅拌4小时，并用冰冷却1小时。过滤收集所得到的晶体，依次用乙腈(3升)和IPE(3升)洗涤，在50℃下减压干燥6小时，得到标题化合物(725.3g)褐色晶体。

实施例1

3-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮

在室温下，向3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-甲氧基己烷-2,4-二酮(300mg)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(323mg)，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。在室温下，将该混合物用乙酸乙酯和饱和盐水提取。减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(218mg，62％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ1.96(3H,s),3.08(3H,brs),3.79(3H,s),6.60-6.68(1H,m),6.96(1H,brs),7.74-8.10(4H,m),8.44-8.51(1H,m),8.63-8.70(1H,m)。

实施例2

3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-苯氧基哒嗪-4(1H)-酮

在室温下，向3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-苯氧基戊烷-2,4-二酮(300mg)的DMAc(3mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(282mg)，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。在室温下，将该混合物用乙酸乙酯和饱和盐水提取。减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-苯氧基哒嗪-4(1H)-酮(323mg，92％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ2.83(3H,s),3.12(3H,brs),5.19(1H,brs),6.60-6.69(1H,m),6.98-7.21(3H,m),7.29-7.39(2H,m),7.49(1H,brs),7.79-7.97(3H,m),8.01-8.08(1H,m),8.66(1H,d,J＝2.2Hz),8.92(1H,brs)。

实施例3

1)2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺盐酸盐

向二甲亚砜(1400mL)中加入2-氟-4-碘苯胺(200g)、吡唑(86.2g)和磷酸三钾(215.0g)。向其中加入氧化铜(I)(14.5g)，然后向其中加入DMSO(200mL)。将该混合物在100℃下搅拌5小时。反应完成之后，在45℃，向其中加入水(2000mL)、乙酸乙酯(2400mL)和10％(w/w)柠檬酸水溶液(2000mL)，将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，并在室温下分离。依次用12％(w/w)氨水(1000mL)和20％(w/w)氯化铵水溶液(1000mL)的混合物、6％(w/w)氨水(1000mL)和20％(w/w)氯化铵水溶液(1000mL)的混合物、10％(w/w)氯化铵水溶液(2000mL)和水(2000mL)洗涤。在室温下，向有机层中逐滴加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(173mL)，并搅拌该混合物。过滤收集晶体，并用乙酸乙酯(800mL)洗涤。将湿晶体干燥，得到2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺盐酸盐(130.7g，73％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ6.49-6.51(1H,m),7.05-7.20(1H,m),7.42-7.57(1H,m),7.60-7.71(2H,m),8.38(1H,d,J＝2.5Hz)。

2)3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-甲氧基戊烷-2,4-二酮

在室温下，将t-BuONa(33.2g)加入到甲苯(240mL)中。在0-10℃，向其中加入甲氧基乙酸甲酯(30.0g)的丙酮(16.7g)溶液，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在0-10℃，将该混合物的pH值用2M盐酸(120mL)和2M氢氧化钠水溶液(80mL)调节至10.5。分离之后，向水层中依次加入乙酸(24.2g)、甲醇(611mL)和乙酸钠(61.8g)(溶液(1))。

在另一个容器中，向3M盐酸(256mL)中加入2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺盐酸盐(32.2g)。在0-10℃，向其中逐滴加入亚硝酸钠(13.4g)和水(32mL)的混合物，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时(溶液(2))。在0-10℃，向溶液(1)中逐滴加入溶液(2)，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。过滤收集晶体，并依次用水(640mL)和50％(v/v)甲醇水溶液(64mL)洗涤。将湿晶体干燥，得到3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-甲氧基戊烷-2,4-二酮(45.0g，94％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ2.42(3H,brs),3.32(3H,s),4.56(3H,brs),6.55-6.65(1H,m),7.72-8.05(4H,m),8.56(1H,s),14.49(1H,brs)..

3)3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮

在室温下，向N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.6g)的N,N-二甲基乙酰胺(13.5mL)溶液中加入3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-甲氧基戊烷-2,4-二酮(5g)，并将化合物所使用的容器用N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)洗涤。将该混合物在62℃下搅拌3小时。在50℃，向其中加入乙酸乙酯(75mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集晶体，并用乙酸乙酯(15mL)洗涤。将湿晶体干燥，得到3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(40.1g，83％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ2.82(3H,s),3.09(3H,brs),3.79(3H,s),5.24(1H,brs),6.60-6.67(1H,m),7.45(1H,brs),7.79-8.08(4H,m),8.46-8.52(1H,m),8.63-8.70(1H,m)。

在室温下，向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(3g)的乙酸(22.5mL)溶液中加入苯肼(889mg)，并将该混合物搅拌3小时。在室温下，向其中逐滴加入1M盐酸(22.5mL)，并将该混合物搅拌1小时。过滤收集晶体，并依次用乙酸(2.1mL)和乙醇(3.9mL)的混合物以及乙醇(15mL)洗涤。将湿晶体干燥，得到1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(3.0g，89％)。

实施例4

1)1-苯基戊烷-2,4-二酮

在0-10℃，向t-BuOK(4.48g)的THF(25mL)悬浮液中逐滴加入苯乙酸甲酯(5.00g)和丙酮(2.13g)的THF(5mL)悬浮液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入2M盐酸(20mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(20mL)提取。用饱和盐水(10mL)洗涤有机层，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-苯基戊烷-2,4-二酮(1.12g，19.1％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ2.02(3H,s),3.58(2H,s),5.43(1H,s),7.22-7.40(5H,m)。

2)3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-苯基戊烷-2,4-二酮

在0-10℃，向2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺盐酸盐(1.10g)和3M盐酸(8.8mL)的混合物中逐滴加入亚硝酸钠(534mg)和水(1.1mL)的混合物，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。在0-10℃，将获得的反应混合物逐滴加入到1-苯基戊烷-2,4-二酮(1.00g)和乙酸钠(2.54g)的甲醇(11mL)混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时，过滤收集晶体，并依次用水(10mL)和50％甲醇水溶液(5mL)洗涤。将湿晶体干燥，得到粗品3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-苯基戊烷-2,4-二酮。将粗品3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-苯基戊烷-2,4-二酮(1.26g)悬浮在乙醇(12.6mL)中，并将该悬浮液在50℃下搅拌1.5小时。将该混合物冷却至室温，过滤收集晶体，并用乙醇(12.6mL)洗涤。将湿晶体干燥，得到3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-苯基戊烷-2,4-二酮(1.05g，80.6％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ2.60(3H,s),4.25(3H,s),6.45-6.54(1H,m),7.23-7.36(5H,m),7.56-7.64(2H,m),7.71-7.76(1H,m),7.81-7.88(1H,m),7.90-7.94(1H,m),14.84(1H,brs)。

3)3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-苯基哒嗪-4(1H)-酮

将3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-苯基戊烷-2,4-二酮(100mg)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2mL)的混合物在80℃下搅拌5小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-苯基哒嗪-4(1H)-酮(111mg，93.7％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ2.90(3H,brs),3.14(3H,brs),5.73(1H,brs),6.61-6.67(1H,m),7.36-7.49(3H,m),7.56-7.64(1H,m),7.67-7.85(5H,m),7.97(1H,d,J＝2.5Hz),8.25(1H,d,J＝2.5Hz)。

实施例5

1)2-乙酰基-3-氧代-4-(苯基硫烷基)丁酸叔丁基酯

在0-10℃，向t-BuONa(4.32g)的THF(35mL)悬浮液中逐滴加入3-氧代丁酸叔丁基酯(7.12g)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。在0-10℃，向其中逐滴加入(苯基硫烷基)乙酰氯(7.00g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入2M盐酸(70mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(70mL)提取。用饱和盐水(18mL)洗涤有机层，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，然后通过与乙酸乙酯/己烷＝1/1(21mL)一起悬浮来进行纯化，得到2-乙酰基-3-氧代-4-(苯基硫烷基)丁酸叔丁基酯(3.90g，33.7％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.56(9H,s),2.36(3H,s),4.05(2H,s),7.20-7.32(3H,m),7.38-7.43(2H,m)..

2)1-(苯基硫烷基)戊烷-2,4-二酮

将2-乙酰基-3-氧代-4-(苯基硫烷基)丁酸叔丁基酯(3.80g)溶于三氟乙酸(11mL)中，并将该溶液在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(38mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(57mL)提取。依次用水(19mL)和饱和盐水(19mL)洗涤有机层，减压浓缩，并使残余物通过少量的硅胶，得到粗品1-(苯基硫烷基)戊烷-2,4-二酮。该粗品用于下一步。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ2.04(3H,s),3.61(2H,s),5.71(1H,s),7.14-7.43(5H,m)。

3)3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-(苯基硫烷基)戊烷-2,4-二酮

在0-10℃，向2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺盐酸盐(1.85g)和3M盐酸(15mL)的混合物中逐滴加入亚硝酸钠(778mg)和水(1.9mL)的混合物，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。在0-10℃，将获得的反应混合物逐滴加入到粗品1-(苯基硫烷基)戊烷-2,4-二酮(2.71g)、乙酸钠(3.56g)和水(15mL)的甲醇(28mL)混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时，过滤收集晶体，并依次用水(19mL)和50％甲醇水溶液(19mL)洗涤。将湿晶体干燥，得到粗品3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-(苯基硫烷基)戊烷-2,4-二酮。将粗品3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-(苯基硫烷基)戊烷-2,4-二酮(500mg)悬浮在乙酸乙酯(1mL)和庚烷(2mL)的混合物中。在室温下搅拌1小时之后，过滤收集晶体，并用乙酸乙酯(1mL)和庚烷(2mL)的混合物洗涤。将湿晶体干燥，得到3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-(苯基硫烷基)戊烷-2,4-二酮(391mg，86.9％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ2.58(3H,s),4.22(3H,s),6.46-6.54(1H,m),7.15-7.24(1H,m),7.24-7.32(2H,m),7.39-7.47(2H,m),7.50-7.56(1H,m),7.57-7.66(1H,m),7.67-7.77(2H,m),7.86-7.96(1H,m),14.84(1H,brs)。

4)3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(苯基硫烷基)哒嗪-4(1H)-酮

将3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚肼基}-1-(苯基硫烷基)戊烷-2,4-二酮(100mg)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.7mL)的混合物减压浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯(10mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集晶体，并用乙酸乙酯洗涤。将湿晶体干燥，得到3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(苯基硫烷基)哒嗪-4(1H)-酮(110mg，77.4％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ2.84(3H,brs),3.12(3H,brs),5.23(1H,brs),6.59-6.67(1H,m),7.30-7.48(5H,m),7.76-7.87(2H,m),7.87-7.94(1H,m),7.95-8.05(1H,m),8.43(1H,brs),8.59-8.67(1H,m)。

制剂实施例1

在如下所示的成份比例下，如下制备含有化合物A的素片(核心片)。简而言之，将化合物A(17.660g，可以改变含量)、D-甘露醇(4257.0g，可以改变重量)、结晶纤维素(369.4g)和羧甲淀粉钠(263.9g)放置在流化床烘干造粒机(FD-5S，POWREX CORPORATION制造)中，将该混合物预热，并混合。将该混合物造粒，同时喷涂羟丙基纤维素(158.3g)的净化水(2480.0g)溶液，得到造粒粉末。使获得的造粒粉末(4651.0g)通过电动磨(P-3S，ShowaKagaku Kikai Kosakusho制造)，得到一定粒径的粉末。将一定粒径的粉末(4435.0g)、结晶纤维素(138.6g)和硬脂酸镁(46.217g)放置在转鼓搅拌机(TM-15，Showa Kagaku KikaiKosakusho制造)中，并混合，得到混合的粉末。利用旋转压片机(AQUA0512SS2AI，KikusuiSeisakusho,Ltd.制造)，使用9mmφ冲头，将混合的粉末制片，得到素片(核心片，每片300mg)。

<含有化合物A的素片(核心片)的成份>

化合物A：1mg

D-甘露醇：242mg

结晶纤维素：30mg

羟丙基纤维素：9mg

羧甲淀粉钠：15mg

硬脂酸镁：3mg

合计：300mg

将获得的素片(核心片，2991.0g)放置在薄膜包衣机(DRC-500，POWREXCORPORATION制造)中，向其中喷涂具有如下所示的成份比例的薄膜包衣溶液(1448.0g)，得到快速崩解片剂(每片大约312.2mg)。

<包衣溶液的成份>

羟丙甲纤维素：9mg

聚乙二醇6000：2mg

二氧化钛：1mg

三氧化二铁：0.067mg

黄色三氧化二铁：0.133mg

净化水：109.8mg

合计(固体含量)：122(12.2)mg

制剂实施例2

在如下所示的成份比例下，如下制备含有化合物A的素片(核心片)。简而言之，将化合物A(176.6g，可以改变含量)、D-甘露醇(4098.0g，可以改变重量)、结晶纤维素(369.4g)和羧甲淀粉钠(263.9g)放置在流化床烘干造粒机(FD-5S，POWREX CORPORATION制造)中，将该混合物预热，并混合。将该混合物造粒，同时喷涂羟丙基纤维素(158.3g)的净化水(2480.0g)溶液，得到造粒粉末。使获得的造粒粉末(4651.0g)通过电动磨(P-3S，ShowaKagaku Kikai Kosakusho制造)，得到一定粒径的粉末。将一定粒径的粉末(4435.0g)、结晶纤维素(138.6g)和硬脂酸镁(46.212g)放置在转鼓搅拌机(TM-15，Showa Kagaku KikaiKosakusho制造)中，并混合，得到混合的粉末。利用旋转压片机(AQUA0512SS2AI，KikusuiSeisakusho,Ltd.制造)，使用9mmφ冲头，将混合的粉末制片，得到素片(核心片，每片300mg)。

<含有化合物A的素片(核心片)的成份>

化合物A：10mg

D-甘露醇：233mg

结晶纤维素：30mg

羟丙基纤维素：9mg

羧甲淀粉钠：15mg

硬脂酸镁：3mg

合计：300mg

将获得的素片(核心片，2991.0g)放置在薄膜包衣机(DRC-500，POWREXCORPORATION制造)中，向其中喷涂具有制剂实施例1中所示的成份比例的薄膜包衣溶液(1369.0g)，得到快速崩解片剂(每片大约312.2mg)。

制剂实施例3

在如下所示的成份比例下，如下制备含有化合物A的素片(核心片)。简而言之，将化合物A(1766.0g，可以改变含量)、D-甘露醇(2508.0g，可以改变重量)、结晶纤维素(369.4g)和羧甲淀粉钠(263.9g)放置在流化床烘干造粒机(FD-5S，POWREX CORPORATION制造)中，将该混合物预热，并混合。将该混合物造粒，同时喷涂羟丙基纤维素(158.3g)的净化水(2480.0g)溶液，得到造粒粉末。使获得的造粒粉末(4651.0g)通过电动磨(P-3S，ShowaKagaku Kikai Kosakusho制造)，得到一定粒径的粉末。将一定粒径的粉末(4435.0g)、结晶纤维素(138.6g)和硬脂酸镁(46.207g)放置在转鼓搅拌机(TM-15，Showa Kagaku KikaiKosakusho制造)中，并混合，得到混合的粉末。利用旋转压片机(AQUA0512SS2AI，KikusuiSeisakusho,Ltd.制造)，使用9mmφ冲头，将混合的粉末制片，得到素片(核心片，每片300mg)。

<含有化合物A的素片(核心片)的成份>

化合物A：100mg

D-甘露醇：143mg

结晶纤维素：30mg

羟丙基纤维素：9mg

羧甲淀粉钠：15mg

硬脂酸镁：3mg

合计：300mg

将获得的素片(核心片，2991.0g)放置在薄膜包衣机(DRC-500，POWREXCORPORATION制造)中，向其中喷涂具有制剂实施例1中所示的成份比例的薄膜包衣溶液(1458.0g)，得到快速崩解片剂(每片大约312.2mg)。

工业实用性

本申请基于专利申请032326/2013(在日本申请)，本文以引证的方式结合其内容。

Claims

1.制备式(I)所代表的化合物或其盐的方法，

其中

R¹是甲氧基，R²是氢原子，

环A是4-(吡唑-1-基)-2-氟苯，

R⁷是苯基，

所述方法包括：

步骤(1)：式(II)所代表的化合物或其盐，

其中，每个符号如以上所定义，

与式(IIIa)所代表的化合物或其盐在0～80℃进行反应，得到式(IV)所代表的化合物或其盐的步骤，

其中

R^3a、R^4a、R^5a和R^6a各自独立地是C_1-6烷基，

其中，每个符号如以上所定义，

步骤(2)∶式(IV)所代表的化合物或其盐，与式(IIIb)所代表的化合物或其盐在0～80℃进行反应，得到式(Vb)所代表的化合物或其盐的步骤，

其中

R^3b、R^4b、R^5b和R^6b各自独立地是C_1-6烷基，

其中，每个符号如以上所定义，和

步骤(3)∶式(Vb)所代表的化合物或其盐，与式(VI)所代表的化合物或其盐进行反应的步骤，

R⁷NH-NH₂ (VI)

其中，每个符号如以上所定义。

2.制备式(Vb)所代表的化合物或其盐的方法，

其中

R¹是甲氧基，R²是氢原子，

环A是4-(吡唑-1-基)-2-氟苯，

R^5b和R^6b各自独立地是C_1-6烷基，

所述方法包括

步骤(1)∶式(II)所代表的化合物或其盐，

其中，每个符号如以上所定义，

其中

R^3a、R^4a、R^5a和R^6a各自独立地是C_1-6烷基，

其中，每个符号如以上所定义，

和

步骤(2)∶式(IV)所代表的化合物或其盐，与式(IIIb)所代表的化合物或其盐在0～80℃进行反应的步骤，

其中，R^3b和R^4b各自独立地是C_1-6烷基。

3.权利要求1或2的方法，其中，不进行分离而将步骤(1)获得的式(IV)所代表的化合物或其盐进行步骤(2)。

4.制备式(V)所代表的化合物或其盐的方法，

其中

R¹是甲氧基，R²是氢原子，

环A是4-(吡唑-1-基)-2-氟苯，

R⁵和R⁶各自独立地是C_1-6烷基，

所述方法包括：

步骤(1和2)∶式(II)所代表的化合物或其盐，

其中，每个符号如以上所定义，

与式(III)所代表的化合物或其盐在0～80℃进行反应的步骤，

其中，R³和R⁴各自独立地是C_1-6烷基。

5.下式所代表的化合物: