KR20170069199A - 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 억제제인 인다졸계 화합물 및 이의 제조와 응용 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 약물 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 억제제인 인다졸계 화합물, 및 이의 제조와 응용에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나아제는 이상 발현의 활성화 또는 유전자 돌연변이로 인하여, 종양에서 발생 발전, 침윤하여 전이, 약물 항성 등 각각의 단계에서 모두 관건적인 역할을 한다. 항종양 약물 연구의 중요한 타겟으로 되었다. 여기서, 섬유 아세포 성장 인자 수용체(fibroblast growth factor receptors, FGFRs)는 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 중요한 성원으로서, 주로 섬유 아세포 성장 인자 수용체1, 섬유 아세포 성장 인자 수용체2, 섬유 아세포 성장 인자 수용체3과 섬유 아세포 성장 인자 수용체4 네가지 아형을 포함한다. 이의 리간드는 섬유 아세포 성장 인자(Fibroblast Growth Factors, FGFs)이다. 유전자의 증식, 돌연변이, 융합 또는 리간드 유도 등 원인으로 인해, 섬유 아세포 성장 인자 수용체 각 성원이 직속적으로 활성화하고, 종양 세포의 증식, 침윤, 전이를 유도하며, 혈관의 생성을 촉진하고, 종양의 발생과 발전을 촉진한다. 섬유 아세포 성장 인자 수용체는 여러가지 종양에서 고발현하고 이상 활성되어, 종양 환자의 비소 세포 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 교모세포종, 골수암, 횡문근육종 등과 같은 불량한 예후와 밀접히 관련된다. 연구 결과, 섬유 아세포 성장 인자 수용체1의 증식은 비소 세포 폐암 편평 세포암의 20%를 차지하고, 섬유 아세포 성장 인자 수용체1이 증식한 폐암 세포주에 대한 체외 증식, 시그널링 경로 등 연구를 통하여 섬유 아세포 성장 인자 수용체의 선택적 억제제는 아주 효과적으로 섬유 아세포 성장 인자 수용체1 시그널링 경로의 활성화와 세포의 증식을 억제 할 수 있는 것으로 나타났다. 유방암에서, 섬유 아세포 성장 인자 수용체1이 존재하는 염색체(8p11-12) 영역의 증식은 약 ER양성 환자의 10%를 차지하되, 섬유 아세포 성장 인자 수용체1mRNA의 고발현 및 환자의 예후 불량과 관련되고, 섬유 아세포 성장 인자 수용체2 유전자 증식 또는 돌연변이가 야기한 섬유 아세포 성장 인자 수용체2시그널링 경로의 이상 활성화는 주로 위암, 삼중 음성 유방암, 자궁내막암 등과 관련된다. 위암 조직 중에서 섬유 아세포 성장 인자 수용체2의 증식율이 5~10%이다. 313건의 위암 조직 분석 결과, 섬유 아세포 성장 인자 수용체2의 증식은 종양의 크기, 국부 침윤 정도, 임파전이 정황 및 원격 전이의 발생과 현저하게 관련되고, 섬유 아세포 성장 인자 수용체2가 증식한 위암을 구비한 것은 일반적으로 진행성 종양이므로, 비교적 불량한 예후가 있으며, 환자의 전체 생존율이 상대적으로 낮다. 섬유 아세포 성장 인자 수용체2의 증식이 치료하기 어려운 삼중 음성 유방암에서 4%를 차지한다. 자궁내막암은 흔히 보는 산부인과 생식기관 종양으로, 섬유 아세포 성장 인자 수용체2의 돌연변이가 대략 자궁내막암의 12%를 차지한다. 비침윤성 방광암에서 섬유 아세포 성장 인자 수용체3의 돌연변이는 50~60%를 차지하고, 침윤성 방광암에서 섬유 아세포 성장 인자 수용체3의 돌연변이가 10~15%를 차지한다. 다발성 골수암에서 섬유 아세포 성장 인자 수용체3 t(4;14)(p16.3;q32)유전자의 재배열이15~20%를 차지한다. 이 외에, 간암에서 여러가지 아형의 섬유 아세포 성장 인자 수용체 및 이의 리간드 섬유 아세포 성장 인자는 이상한 발현 및 활성화를 구비하고, 예를 들어, 섬유 아세포 성장 인자 수용체2, 섬유 아세포 성장 인자 수용체3, 섬유 아세포 성장 인자 수용체4, 섬유 아세포 성장 인자19, 섬유 아세포 성장 인자2, 섬유 아세포 성장 인자5, 섬유 아세포 성장 인자8, 섬유 아세포 성장 인자9 등이 있다. 여러 항목의 임상전 및 임상 연구에서 모두 섬유 아세포 성장 인자/섬유 아세포 성장 인자 수용체의 축선이 간암에서 이상 활성화되는 중요성을 나타냈다. 무시할 수 없는 것은 섬유 아세포 성장 인자/섬유 아세포 성장 인자 수용체 축선의 이상 활성화는 표피 생장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 신생 혈관 억제제 및 내분비 치료 등의 내약품과 밀접히 관련된다. 따라서, 타겟팅섬유 아세포 성장 인자 수용체 억제제의 연구가 항종양 약물 연구의 선두적인 이슈로 되었다.
본 발명의 목적은 신규의 타겟팅섬유 아세포 성장 인자 수용체 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에 있어서, 하기 식I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
I
L은 H, 테트라하이드로퓨란기(THP)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 X는 각각 독립적으로 Cl, F, H, CN로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W, Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리A는 없거나, 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴렌기, 또는 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴렌기이며, 상기 헤테로 아릴기는 질소, 산소, 또는 유황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고; 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리이며, 상기 헤테로 고리는 질소, 산소, 또는 유황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고;
R은 H, 또는 치환 또는 비치환된 하기 군으로부터 선택되는 기이며
M은 치환 또는 비치환된 C1~C6인 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 C6~C10인 아릴렌기, 치환 또는 비치환된C1~C10인 헤테로 아릴렌기, 또는 M이 없는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 어느 하나의 치환은 상기 기의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6알콕시기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6알콕시알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C3~C8시클로 알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6알콕시카르보닐기, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6알킬렌-히드록시기, 비치환 또는 C1~C6알킬기에 의해 치환된 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 고리A는 헤테로 아릴기 또는 포화 헤테로 고리, 또는 고리A가 존재하지 않는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고
여기서, Q1, Q2, Q3, Q4는 각각 독립적으로 N 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B1, B2, B3, B4는 각각 독립적으로 N 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 고리 A는 헤테로 아릴기 또는 포화 헤테로 고리, 또는 고리A가 존재하지 않는 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R은 치환 또는 비치환된 하기 군으로부터 선택된 기이고
여기서,
R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1~C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 할로겐화된 C1~C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, C1~C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄인 알콕시카르보닐기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄인 알킬렌-히드록시기, C1~C6알콕시카르보닐기, 비치환 또는 알킬기에 의해 치환된 아민기, C1-C8시클로 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 는 각각 독립적으로 H, C1~C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄인 알콕시카르보닐기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄인 알코올기(알킬렌-히드록시기)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1, G2, G3, G4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1~C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 할로겐화된 C1~C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G5는 H, C1~C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 알콕시카르보닐기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 알킬-히드록시기, C1~C6알콕시알킬기, 비치환 또는 알킬기에 의해 치환된 아민기, C1-C8시클로 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E1, E2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 할로겐화된 C1~C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
E3은 H, C1~C6직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 알콕시카르보닐기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌-히드록시기, C1~C6알콕시알킬기, 비치환 또는 알킬기에 의해 치환된 아민기, C1~C8시클로 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13, R14, R15, R16는 각각 독립적으로 H, C1~C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 알콕시카르보닐기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 알코올기(알킬렌-히드록시기), 또는 R13과R14, R15와 R16이 탄소 원자와 연결하여 형성된 5~7원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
C0~C3 알킬기(alkyl)는 없거나, 1~3개의 탄소 원자를 구비한 알킬렌기이고;
C1~C6 알킬기는 1~6개의 탄소 원자를 구비한 알킬렌기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서,
L은 H, 테트라하이드로퓨란기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 X는 각각 독립적으로H, Cl, F, CN로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W, Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리A는 치환 또는 비치환된 6원 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 5~6원 헤테로 아릴기이며, 여기서, 상기 헤테로 아릴기는 질소, 산소, 또는 유황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고;
M은 치환 또는 비치환된C1~C4인 알킬렌기, 또는 M이 존재하지 않는 것으로부터 선택되며; 상기 치환은 기의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6알콕시기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6알콕시알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C3~C8시클로 알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C2-C4알콕시카르보닐기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬-히드록시기, 비치환 또는 C1~C6알킬기에 의해 치환된 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된는 것을 지칭한다. 또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서,
L은 H이고;
각각의 X는 각각 독립적으로 H, Cl, F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W, Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리A는 없거나, 페닐기, 피라졸릴기, 피리딜기, 티아질기, 피리미딘일, 피라진일 또는 피페리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며;
M은 치환 또는 비치환된 C1~C3인 알킬렌기, 또는 M이 존재하지 않는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 어느 하나의 치환은 기의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C4알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6알콕시기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6알콕시알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C3~C8시클로 알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6알콕시카르보닐기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬-히드록시기, 비치환 또는 C1-C4알킬기에 의해 치환된 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 식I 화합물은 하기 표A에 표시된 화합물:
[표A]
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, L, X, W, Y, Z, 고리A 또는 R는 실시예에서 상술한 구체적인 화합물에 대응되는 기이다.
본 발명의 제2 양태에 있어서, 본 발명의 제1 양태의 식I 화합물의 제조 방법을 제공하고,
I-8 I-9 I
(a) 불활성 용매에서, 식I-8 화합물과 식I-9 화합물을 반응시켜, 식I 화합물을 얻는 단계를 포함하며;
상기 각 식에서, 각 기의 정의는 청구항1에 기재된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 (a)단계에 있어서, 상기 반응은 낸토카이트 존재하에서 진행되고, 바람직하게, 상기 낸토카이트는 CuI, Cu, CuCl, Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, CuSO4·5H2O, Cu(acac)2, CuCl2, CuSCN, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 (a)단계에 있어서, 상기 반응은 리간드 존재하에서 진행되고; 바람직하게, 상기리간드는 바이덴테이트 아민 리간드이고; 더 바람직하게, 상기 리간드는 N1,N2-디메틸-에틸렌 디아민, (1R,2R)-(-)-N,N’-디메틸-1,2-시클로 헥산 디아민, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 (a)단계에 있어서, 상기 반응은 염기 존재하에서 진행되고; 바람직하게, 상기 염은 무기염이며, 더 바람직하게는 K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 불활성 용매는 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드(DMF), 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서,
I I’
(b) 불활성 용매에서, 식I 화합물을 이용하여 탈보호를 진행하여, 식I’화합물을 얻는 단계를 더 포함하고;
여기서, L은 테트라하이드로퓨란기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
나머지 각 기의 정의는 상기에서 서술한 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 (b)단계에 있어서, 상기 반응은 산 존재하에서 진행되고; 바람직하게, 상기 산은 염산, 파라톨루엔 설폰산염, 트리플로로화 초산(TFA), 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 (b)단계에 있어서, 상기 불활성 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 이소부탄올, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양태에 있어서, 본 발명의 제1 양태의 화합물에 따른 용도를 제공하고,
(a) 섬유 아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하는 약물을 제조하고;
(b) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 타겟팅 억제제를 제조하며;
(c) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제의 활성을 체외 비치료적으로 억제하고;
(d) 종양세포의 증식을 체외 비치료적으로 억제하며; 및/또는
(e) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하기 위한 것이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 섬유 아세포 성장 인자 수용체의 활성 또는 발현량과 관련된 질환은 종양이고, 바람직하게는 자궁내막암, 유방암, 위암, 방광암, 골수암, 간암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제는 섬유 아세포 성장 인자 수용체1, 섬유 아세포 성장 인자 수용체2, 섬유 아세포 성장 인자 수용체3, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 종양 세포는 백혈병 세포주이고; 바람직하게는 골수성백혈병 세포주이며; 더 바람직하게는 급성 골수성백혈병 세포주 KG1세포이다.
본 발명의 제4 양태에 있어서, 약물 조성물을 제공하고, 상기 약물 조성물은 (i) 유효량의 식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 유효량은 치료 유효량 또는 억제 유효량을 의미하고, 바람직하게는 0.01~99.99%이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 약물 조성물은 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제의 활성을 억제하기 위한 것이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 약물 조성물은 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 제5 양태에 있어서, 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성을 억제하는 방법을 제공하고, 억제 대상에 대하여 억제 유효량의 본 발명의 제1 양태에 따른 식I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 적용하거나, 억제 대상에 대하여 억제 유효량의 본 발명의 제4 양태에 따른 약물 조성물을 적용한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 억제는 체외 비치료성의 억제이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 억제 대상에 대하여 억제 유효량의 청구항1에 따른 식I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 적용할 경우, 상기 억제 유효량은 0.001~500nmol/L이고, 바람직하게는 0.01~200nmol/L이다.
본 발명의 제6 양태에 있어서, 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 치료 대상에 대하여 치료 유효량의 본 발명의 제1 양태에 따른 식I 화합물, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약물 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 섬유 아세포 성장 인자 수용체의 활성 또는 발현량과 관련된 질병은 종양이고, 바람직하게는 자궁내막암, 유방암, 위암, 방광암, 골수암, 간암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양이다.
본 발명의 제7 양태에 있어서, 체외에서 종양을 억제하는 방법을 제공하고, 억제 대상에 대하여 억제 유효량의 본 발명의 제1 양태에 따른 식I 화합물, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약물 조성물을 적용하는 단계를 포함한다.
본 발명의 범위내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 하기(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 기술한 각 기술특징을 서로 조합할 수 있으므로써, 신형의 또는 바람직한 기술 수단을 구성할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로, 이에 더 기술하지 않을 것이다.
본 발명인의 장기간의 깊은 연구를 걸쳐, 식I로 표시되는 구조를 구비한 화합물들을 제조하였고, 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제의 억제 활성이 있는 것을 발견하였다. 또한, 상기 화합물이 매우 낮은 농도(낮게는≤100nmol/L일 수 있음)하에서, 일련의 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제에 대하여 억제 작용이 있고, 억제 활성이 상당히 우수함으로, 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 종양과 같은 질환을 치료하기 위한 것으로 사용할 수 있다. 상기 발견에 기반하여, 발명인은 본 발명을 완성하였다.
용어
본 발명에서 사용된 것과 같이, 용어 “C1~C6알킬기”는 1~6개 탄소 원자를 구비한 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 이차부틸기, tert-부틸기, 또는 흡사한 기이다.
용어 “C1~C6알킬렌기”는 상기에서 상술한 C1~C6알킬기가 하나의 수소 원자를 잃은 후 형성한 기를 지칭하고, 예를 들어 -CH2-, -CH2-CH2-, 또는 흡사한 기이다.
용어 “C6~C10아릴렌기”는 6~10개 탄소 원자를 구비한 아릴기가 하나의 수소 원자를 잃은 후 형성한 기를 지칭하고, 모노시클로 또는 디시클로 아릴렌기를 포함하며, 예를 들어 페닐렌기, 나프틸렌기, 또는 흡사한 기이다.
용어 “6원 아릴기”는 페닐기를 지칭한다.
용어 “5~8원 아릴기”는 5~8원 고리의 탄소 비포화계의 치환기를 지칭하고, 예를 들어 페닐기, 또는 흡사한 기이다.
용어 “5~8원 헤테로 아릴기”는 5~8원을 가지는 고리계 위에 O, S, N 또는 P의 헤테로 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 비포화 고리계 치환기를 지칭하고, 예를 들어 피리딜기, 티오펜기, 또는 흡사한 기이다.
용어 “포화 3~12원 탄소 고리”는 3~12개 탄소 원자를 구비한 포화 탄소 고리를 지칭하고, 예를 들어 시클로 헥실기, 또는 흡사한 기이다.
용어 “3~12원 헤테로 고리”는 3~12원을 가지는 고리계 위에 O, S, N 또는 P의 헤테로 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 포화 고리계 치환기를 지칭하고, 예를 들어 피페리디닐기, 피롤릴기, 또는 흡사한 기이다.
용어 “할로겐”은 F, Cl, Br과 I를 지칭한다.
본 발명에 있어서, 용어“함유”, “포함” 또는 “포괄”은 여러가지 성분을 함께 본 발명에 따른 혼합물 또는 조성물에 응용할 수 있는 것을 나타낸다. 따라서, 용어 “주로 ...으로 이루어지다”와 “...으로 이루어지다”는 용어 “함유”에 포함된다.
본 발명에 있어서, 용어 “약학적으로 허용 가능한” 성분은 사람 및/또는 동물에 적용하되 과도한 부작용(예를 들어 독성, 자극과 변태적 반응)이 없는, 즉 합리한 효익/위험률이 있는 물질을 지칭한다.
본 발명에 있어서, 용어 “유효량”은 치료제가 목표 질환을 치료, 완화 또는 예방하는 양, 또는 치료 또는 예방 효과를 검측할 수 있는 양을 지칭한다. 어떤 대상에 대한 정확한 유효량은 해당 대상의 체형과 건강 상태, 병증의 성질과 정도, 및 선택적으로 투여되는 치료제 및/또는 치료제의 조합에 의해 결정된다. 따라서, 미리 정확한 유효량을 지정하는 것은 소용없다. 그러나, 어떠한 주어진 상황에 대하여, 통상적인 실험으로 해당 유효량을 결정할 수 있고, 임상의사는 판단해낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 특별한 설명이 있는 외에, 용어 “치환”은 기의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6아실기, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6알킬-히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
특별한 설명이 없는 한, 본 발명에서 나타난 모든 화합물은 모두 단일 키랄의 화합물, 또는 여러가지 상이한 키랄 화합물의 혼합물(즉 라세미체)과 같은 모든 가능한 광학 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 모든 화합물에서, 각 키랄 탄소 원자는 임의적으로 R배열 또는 S배열, 또는 R배열과 S배열의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용한 바와 같이, 용어 “본 발명에 따른 화합물”은 식I로 표시되는 화합물을 지칭한다. 해당 용어는 식I 화합물의 여러가지 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 더 포함한다.
본 발명에서 사용한 바와 같이, 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명에 따른 화합물이 산 또는 염기와 형성된 약물로서 사용하기 적합한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염과 유기염을 포함한다. 바람직한 염들로는 본 발명에 따른 화합물과 산이 형성한 염들이다. 염을 형성하기 적합한 산으로, 염산, 브롬화 수소산, 플루오로화 수소산, 황산, 질산, 인산등 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 사과산, 주석산, 시트르산, 피크르산, 메탄설폰산, 벤젠메탄설폰산, 벤젠설폰산 등 유기산; 및 아스파르트산, 글루탐산 등 산성 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
식I 화합물
I
여기서,
L은 H, 테트라하이드로퓨란기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 X는 각각 독립적으로 Cl, F, H, CN로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W, Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리A는 없거나, 치환 또는 비치환된 5~8원아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴기이며, 여기서, 상기 헤테로 아릴기는 질소, 산소, 또는 유황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고; 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리이며, 여기서, 질소, 산소, 또는 유황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하거나; 또는
R은 H, 또는 치환 또는 비치환된 하기 군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며;
여기서, M은 없거나, 치환 또는 비치환된 C1~C6인 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 C6~C10인 아릴렌기, 치환 또는 비치환된 C1~C10인 헤테로 아릴렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 치환은 기 위에 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6아실기, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6알킬-히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 고리A는 하기 군으로부터 선택되는 헤테로 아릴기이고;
여기서, Q1, Q2, Q3, Q4는 각각 독립적으로 N 또는 CH로부 이루어진 군으로터 선택되고;
B1, B2, B3, B4는 각각 독립적으로 N 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 고리A는 하기 군으로부터 선택되는 헤테로 아릴기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R은 치환 또는 비치환된 하기 군으로부터 선택되는 기이고
여기서,
R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1~C6직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기, 할로겐화된 C1~C6직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, C1~C6직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 아실기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌-히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 는 가각 독립적으로 H, C1~C6직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 아실기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 알코올기(알킬렌-히드록시기)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1, G2, G3, G4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1~C6직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기, 할로겐화된C1~C6직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며 또는
G5는 H, C1~C6직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 아실기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 알킬-히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E1, E2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기, 할로겐화된 C1~C6직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
E3은 H, C1~C6직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 아실기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌-히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13, R14, R15, R16는 각각 독립적으로 H, C1~C6직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 아실기, C1~C6직쇄 또는 분지쇄의 알코올기(알킬렌-히드록시기)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
C0~C3 알킬기는 없거나, 1~3개의 탄소 원자를 구비한 알킬렌기이며;
C1~C6알킬기는 1~6개의 탄소 원자를 구비한 알킬렌기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, L은 H, 테트라하이드로퓨란기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 X는 각각 독립적으로 Cl, F, H, CN로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W, Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리A는 치환 또는 비치환된 6원 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 5~6원 헤테로 아릴기이며, 여기서, 상기 헤테로 아릴기는 질소, 산소, 또는 유황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고;
M은 치환 또는 비치환된C1~C4인 알킬렌기, M이 존재하지 않는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 치환은 기의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C4알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C4아실기, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C4알킬-히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, L은H이고;
각각의 X는 각각 독립적으로 H, Cl, F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W, Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고;
고리A는 없거나, 페닐기, 피라졸릴기, 피리딜기, 티아질기, 피페리디닐기로부터 선택되는 기이며;
M은 치환 또는 비치환된C1~C3인 알킬렌기, 또는 M이 없는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 치환은 기의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C2-C4아실기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬-히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 치환기를 의미한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 식I 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물이다.
식I 화합물의 제조
제조 방법
아래 더욱 구체적으로 본 발명에 따른 식I 구조의 화합물의 제조 방법을 기술할 것이지만, 이러한 구체적인 방법은 본 발명에 대하여 어떠한 제한도 가하지 않는다. 본 발명에 따른 화합물은 본 명세서 중에서 기술한 것을 임의로 선택하거나 본 분야에 익히 알려진 여러가지 합성 방법을 조합하여 쉽게 제조하며, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술분야의 기술자들에 의해 용이하게 진행될 수 있다.
본 발명에서 사용한 식I-8화합물과 식I-9화합물의 제조 방법은 알려진 것이다. 통상적으로, 제조 단계에서, 각 반응을 불활성 용매에서, 실온 내지 환류 온도 사이에서 진행한다. 반응 시간은 통상적으로 0.1~60시간이고, 바람직하게 0.5~48시간이다.
바람직한 식I 화합물의 제조 방법에 있어서,
I-8 I-9 I
(a) 불활성 용매에서, 식I-8 화합물과 식I-9 화합물을 반응시켜, 식I 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
상기 각 식에서, 각 기의 정의는 상기에서 서술한 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 상기 반응은 낸토카이트 존재하에서 진행되고, 바람직하게, 상기 낸토카이트는 CuI, Cu, CuCl, Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, CuSO4·5H2O, Cu(acac)2, CuCl2, CuSCN, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 반응은 리간드 존재하에서 진행되고; 바람직하게, 상기 리간드는 바이덴테이트 아민 리간드이고; 더 바람직하게, 상기 리간드는 N1,N2-디메틸-에틸렌 디아민, (1R,2R)-(-)-N,N’-디메틸-1,2-시클로 헥산 디아민, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다(하지만 이에 제한되지 않는다).
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 반응은 염기 존재하에서 진행되고; 바람직하게, 상기 염은 무기염이며, 더 바람직하게는 K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다(하지만 이에 제한되지 않는다).
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 불활성 용매는 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다(하지만 이에 제한되지 않는다).
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서,
I I’
(b) 불활성 용매에서, 식I 화합물을 이용하여 탈보호를 진행하여, 식I’화합물을 얻는 단계를 더 포함하고; 나머지 각 기의 정의는 상기에서 서술한 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 반응은 산 존재하에서 진행되고; 바람직하게, 상기 산은 염산, 파라톨루엔 설폰산염, 트리플로로화 초산(TFA), 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다(하지만 이에 제한되지 않는다).
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 불활성 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 이소부탄올, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다(하지만 이에 제한되지 않는다).
하나의 비교적 바람직한 제조 방법에 있어서,
A1 A2 A3 A4
A5 A6 A7
A8 A9 A10
A11
(1) 화합물A2는 화합물A1과 디히드로피리딘(DHP)이 산(예를 들어 p-톨루엔설폰산, 트리플로로화 초산이 있지만 이에 한정되지 않음)의 촉매하에 불활성 용매(디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란 등)에서 반응할 수 있다.
(2) 화합물A4는 상응한 붕산 또는 에스테르로 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 진행시켜, 불활성 용매(예컨대 디옥산과 물, 톨루엔과 물, 디메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 등)에서, 촉매(예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리페닐포스핀팔라듐 아세테이트, 비스(트리-o-벤질포스핀)팔라듐 디클로라이드, 1, 2-디(디페닐포스핀)에탄팔라듐 클로라이드 등)와 염기(예컨대 탄산칼륨, 불화칼륨, 불화세슘, 불화나트륨, 인칼륨, 인산칼륨 수화물, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 1,8-디아자비디시클로[5.4.0]운데칸-7-엔, 테트라에틸암모늄, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 이들의 조합 등)의 존재하에서, 스즈키 커플링 반응을 일정 시간(예컨대 1~4시간)진행시켜, 화합물A4를 얻을 수 있고;
(3) 화합물A5는 불활성 용매(디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴)에서, 화합물A4에 SO2Cl2를 천천히 적가하고, 실온에서 교반하여 얻을 수 있다.
(4) 화합물A6은 화합물A5를 이용하여 탈보호하여 얻을 수 있고, 불활성 용매(예컨대, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 이소부탄올 등)에 산(예컨대, 염산, 파라톨루엔 설폰산염, 트리플로로화 초산)을 넣어 화합물A6을 얻는다.
(5) 화합물A7은 불활성 용매(1,4-디옥산, 디메틸포름아미드 등)에 화합물A6, 요오드와 NaOH를 넣어 실온에서 교반하여 얻을 수 있다.
(6) 화합물A8은 화합물A7과 디히드로피리딘이 산(예를 들어 p-톨루엔설폰산, 트리플로로화 초산이지만 이에 한정되지 않음)의 촉매하에서 불활성 용매(디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 등)중에서 반응시켜 얻을 수 있다.
(7) 화합물A10은 화합물A8과 화합물A9의 아라미드화 반응으로부터 얻을 수 있고, 바람직하게, 상기 반응은 낸토카이트, 리간드, 염기가 하나 또는 다수가 존재하에서 진행되고, 상기 낸토카이트는 상기 낸토카이트는 CuI, Cu, CuCl, Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, CuSO4·5H2O, Cu(acac)2, CuCl2, CuSCN, 또는 이들의 조합일 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 상기 리간드는 바이덴테이트 아민리간드이고, N1,N2-디메틸-에틸렌 디아민, (1R,2R)-(-)-N,N’-디메틸-1,2-시클로 헥산 디아민일 수 있지만 이에 한정되지 않으며, 상기 염기는 K2CO3, K3PO4, Cs2CO3 등 무기염이지만 이에 한정되지 않으며, 반응 용액은 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드일 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
(8) 화합물A11은 화합물A10을 이용하여 탈보호하여 얻을 수 있고, 불활성 용매(예컨대 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 이소부탄올 등)에서 적합한 산(예를 들어 염산, 파라톨루엔 설폰산염, 트리플로로화 초산이지만 이에 한정되지 않음)을 사용하여 화합물11을 얻는다.
식I 화합물의 응용
상기 식I 화합물은 하기의 하나 또는 다수의 용도로 사용할 수 있다.
(a) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하는 약물을 제조하고;
(b) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 타겟팅 억제제를 제조하며;
(c) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제의 활성을 체외 비치료적으로 억제하고;
(d) 종양세포의 증식을 체외 비치료적으로 억제하며;
(e) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 섬유 아세포 성장 인자 수용체 활성 또는 발현량과 관련된 질환은 종양이고, 바람직하게는 자궁내막암, 유방암, 위암, 방광암, 골수암, 간암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제는 섬유 아세포 성장 인자 수용체1, 섬유 아세포 성장 인자 수용체2, 섬유 아세포 성장 인자 수용체3, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 종양 세포는 백혈병 세포주이고; 바람직하게는 골수성백혈병 세포주이며; 더욱 바람직하게는 급성 골수성백혈병 세포주 KG1세포이다.
본 발명에 따른 식I 화합물은 약물 조성물을 제조하기 위한 것일 수 있고, 상기 약물 조성물은 (i) 유효량의 식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 유효량은 치료 유효량 또는 억제 유효량을 지칭한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 약물 조성물은 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제의 활성을 억제하기 위한 것이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 약물 조성물은 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 식I 화합물은 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성을 더 억제하기 위한 방법으로, 억제 대상에 대하여 억제 유효량의 청구항1에 따른 식I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 적용하거나, 억제 대상에 대하여 억제 유효량의 구항7에 따른 약물 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 억제는 체외 비치료성의 억제이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 억제 대상에 대하여 억제 유효량의 청구항1에 따른 식I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여할 경우, 상기 억제 유효량은 0.001~500nmol/L이고, 바람직하게는 0.01~200nmol/L이다.
특별히, 본 발명은 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하는 방법을 더 제공하고, 상기 방법은, 치료 대상에 대하여 치료 유효량의 식I 화합물, 또는 상기 식I 화합물을 유효성분으로 하는 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 섬유 아세포 성장 인자 수용체 활성 또는 발현량과 관련된 질환은 종양이고, 바람직하게는 자궁내막암, 유방암, 위암, 방광암, 골수암, 간암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양이다.
약물 조성물과 적용 방법
본 발명에 따른 화합물이 섬유 아세포 성장 인자 수용체1, 섬유 아세포 성장 인자 수용체2, 섬유 아세포 성장 인자 수용체3과 같은 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제(Kinase)에 대하여 우수한 억제 활성이 있으므로, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 여러가지 결정형, 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기염, 수화물 또는 용매 화합물, 및 본 발명에 따른 화합물을 주요 유효성분으로 하는 약물 조성물을 섬유 아세포 성장 인자 수용체 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료, 예방 및 완화하는 것으로 사용할 수 있다. 선행기술에 따라, 본발명의 화합물을 자궁내막암, 유방암, 위암, 방광암, 골수암, 간암 등등 질환을 치료하는 것으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약물 조성물은 안전 유효량 범위 내의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 약리학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서, “안전 유효량”은, 병세를 현저히 개선할 수 있는 충분한 화합물의 양이되, 엄중한 부작용을 일으키지 않는 것을 지칭한다. 통상적으로, 약물 조성물은 1~2000mg의 본 발명에 따른 화합물/제를 함유하고, 더 바람직하게, 5~200mg의 본 발명에 따른 화합물/제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 “한 제”는 하나의 캡슐 또는 정제이다.
“약학적으로 허용 가능한 담체”는 하나 또는 다수의 호환성 고체 또는 액체 충진재 또는 겔물질을 지칭하고, 이들은 사람이 사용하기에 적합하며, 충분한 순도와 충분히 낮은 독성이 있어야 한다. “호환성”은 여기에서, 조성물 중의 각 성분이 본 발명에 따른 화합물 및 이들 사이에서 서로 섞일 수 있되, 화합물의 약효를 현저하게 저하하지 않는 것을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 부분적인 예로는 셀룰로스 및 이의 유도체(예컨대 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 에틸셀룰로스나트륨, 셀룰로스아세테이트 등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예컨대 스테리아린산, 스테리아린산 마그네슘), 황산칼슘, 식물유(예컨대 공키름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(예컨대 트윈?), 습윤제(예컨대 소듐라우릴설페이트), 착색제, 향미제, 안정제, 항산화제, 방부제, 무발열원수(Pyrogen-free water) 등이 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약물 조성물의 사용 방식은 특별한 제한이 없고, 대표적인 적용 방식으로 경구, 종양 내, 직장, 위장 외(경맥 내, 근육 내 또는 피하)와 국부 투여를 포함한다(하지만 이에 한정되지 않음).
경구 투여하는 고체 제형으로 캡슐제, 정제, 완제, 분산제와 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물이 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합하고, 예를 들어 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘, 또는 (a) 녹말, 유당, 자당, 포도당, 만니톨과 규산과 같은 충진제 또는 상용화제; (b) 히드록시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피로리돈, 자당과 아카시아 고무와 같은 접착제; (c) 글리세린과 같은 보습제; (d) 아가, 탄산칼슘, 감자녹말 또는 카사바녹말, 알긴산, 일부 복합 규산염과 탄산나트륨과 같은 붕괴제; (e) 파라핀과 같은 용해 지연제(dissolution retardant); (f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡착 가속제; (g) 세탄올과 글리세릴모노스테아레이트과 같은 습윤제; (h) 고령토와 같은 흡착제; 와 (i) 활석, 스테리아린산 칼슘, 스테리아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐라우릴설페이트, 또는 이의 혼합물과 같은 윤활제 성분과 혼합한다. 캡슐제, 정제와 완제에 있어서, 제형으로 완충제도 포함한다.
정제, 슈가정제, 캡슐제, 완제와 과립제와 같은 고체 제형은 피복과 케이스 재료를 사용하여 제조하고, 예를 들어 케이싱과 기타 본 분야의 공지된 재료를 사용한다. 이들은 불투명제를 포함하고, 또한, 이러한 조성물에서 활성 화합물 또는 화합물의 방출을 지연하는 방식으로 소화관 내에서 일부분을 방출시킨다. 사용할 수 있는 포매 성분의 구현예로 중합체 물질과 왁스계 물질이다. 필요할 경우, 활성 화합물도 상기 부형제 중의 하나 또는 다수와 마이크로 캡슐 형식을 형성할 수 있다.
경구 투여하기 위한 액체 제형으로 약학적으로 허용 가능한유액, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크를 포함한다. 활성 물질외에, 액체 제형은 물 또는 기타 용매, 용해화제와 유화제와 같은 본 분야에서 흔히 사용하는 불활성 희석제를 포함하고, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 아세트산에틸, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸 포름아미드 및 기름이 있고, 특히, 면실유, 땅콩기름, 옥수수배아유, 올리브유, 아주까리 기름, 참기름 또는 이러한 물질들의 혼합물 등이다.
이허한 불활성 희석제외에, 조성물은 습윤제, 유화제와 현탁제, 감미제, 착향제와 향료와 같은 보조제도 포함한다.
활성 화합물외에, 현탁액은 현탁제를 포함할 수 있고, 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코오올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨과 탈수 소르비톨 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 메탄올 알루미늄과 아가 또는 이러한 물질들의 혼합물 등이다.
위장 외에 주사하기 위한 조성물은 생리적으로 허용 가능한 무균수 또는 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액과 다시 무균의 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 용해되는 무균 분말을 포함한다. 적합한 함수와 비수 담체, 희석제, 용매 또는 부형제로는 물, 에탄올, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
국부 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 제형으로는 연고, 분산제, 접착제, 분사제와 흡수제를 포함한다. 유효 성분을 무균 조건하에서 생리적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 필요할 경우 추진제와 함께 혼합한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 투여하거나, 기타 약학적으로 허용 가능한 화합물과 병용하여 투여할 수 있다.
약물 조성물을 사용할 경우, 안전 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 치료가 필요한 포유 동물(예컨대 사람)에 적용하고, 여기서, 적용할 때 조제량은 약학적으로 인정하는 유효 투여량이고, 60kg의 체중의 사람에 대하여, 일 투여량은 통상적으로 1~2000mg이며, 바람직하게는 5~500mg이다. 물론, 구체적인 조제량은 투여 경로, 환자의 건강상태 등 인소를 고려하여야 하고, 이들은 모두 숙련된 의사의 기능 범위 내의 것이다.
본 발명의 주요 장점으로 하기와 같은 것을 포함한다.
1. 식I로 표시되는 화합물을 제공한다.
2. 신형 구조의 섬유 아세포 성장 인자 수용체 억제제 및 이의 제조와 응용을 제공하고, 상기 억제제는 극히 낮은 농도하에서 여러가지 종류의 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제의 활성을 억제한다.
3. 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성과 관련된 질환을 치료하는 약물 조성물을 제공한다.
아래 구체적인 실시예에 결부하여 본 발명을 더 서술할 것이다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명이 이에 제한되는 것으로 이해하여서는 아니 된다. 아래 실시예에서 구체적인 조건을 표시하지 않은 실험 방법은, 통상적으로 통상적인 조건, 또는 제조 업체에서 건의하는 조건에 따른다. 기타 설명이 없으면, 백분율과 부수는 중량에 따라 계산한다.
각 실시예에서:
LCMS 의기: Pump Agilent 1100 UV 검출기: Agilent 1100 DAD
Mass Spectrometer API 3000
크로마토그래피 컬럼: Waters sunfire C18, 4.6×50mm, 5um
이동상: A-아세토니트릴 B-H2O(0.1%FA)
실시예1
합성 경로1
1 2
건조한 250mL의 둥근바닥 플라스크에 1(10.00g, 51.0mmol), p-톨루엔설폰산(p-TSA)(1.75g, 10.2mmol)과 디클로로메탄(100.0mL)을 넣고, 디히드로피리딘(8.56g, 102.0mmol)을 천천히 적가하여, 실온에서4.0시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 반응액을 100.0mL의 물로 희석하고, 200mL의 디클로로메탄으로 2번 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 스핀건조시켜 화합물2(8.90g, 62%)를 얻는다. LCMS: 281(M+H)+, RT=1.626mim.
2 3 4
건조한 250mL의 둥근바닥 플라스크에 실온하에서 순차적으로 화합물2(8.90g, 31.7mmol), 3(5.77g, 31.7mmol), Pd(PPh3)4(3.66g, 3.17mmol), K2CO3(8.75g, 63.4mmol), 1,4-디옥산(60.0mL)과 물(15.0mL)을 넣고, 체계에 균일하게 분산될 때까지 교반한다. 질소 기체 보호하에서, 4.0시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 실온까지 생각시키고, 용매를 스핀건조시켜 조산품을 얻으며, 크로마토그래피 컬럼(아세트산에틸: 석유에테르=1: 10)하여 화합물4(8.10g, 76%)를 얻는다. LC MS: 339(M+H)+, RT=1.626mim.
4 5
건조한 250mL의 둥근바닥 플라스크에 화합물4(7.90g, 23.4mmol)와 디클로로메탄(50.0mL)을 넣고, SO2Cl2(7.15g, 46.7mmol)를 천천히 적가하여, 실온에서 4.0시간 동안 교반한다. 반응액에 50.0mL의 물을 넣어 희석하고, 200mL의 디클로로메탄으로 2번 추출하며, 포화NaHCO3 용액을 세제로 하고, 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀건조시켜 화합물5(8.50g, 89%)를 얻는다. LC MS: 407(M+H)+, RT=1.798mim.
5 6
건조한 250mL의 둥근바닥 플라스크에 화합물5(8.50g, 20.9mmol)와 염산메탄올용액(1M)(80.0mL)을 넣어, 16.0시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액의 용매를 스핀건조시켜 7.50g의 화합물6을 얻고, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계에 사용한다. LCMS: 323(M+H)+, RT=1.592mim.
6 7
건조한 250mL의 둥근바닥 플라스크에 화합물6(7.40g, 23.0mmol), 요오드(11.68g, 46.0mmol), NaOH(1.84g, 46.0mmol)와 1,4-디옥산(60.0mL)을 넣는다. 실온에서 2.0시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 200mL물을 넣고, 혼합물을 200mL의 디클로로메탄으로 2번 추출하며, 유기상을 포화 티오황산나트륨으로 세척하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 스핀건조시켜 화합물7(9.50g, 92%)을 얻는다. LC MS: 449(M+H)+, RT=1.644mim.
7 8
건조한 250mL의 둥근바닥 플라스크에 7(9.30g, 20.76mmol), p-톨루엔설폰산(0.71g, 4.152mmol)과 디클로로메탄(50.0mL)을 넣고, 디히드로피리딘(3.48g, 41.52mmol)을 천천히 적가하여, 실온에서4.0시간 동안 교반한다. 반응액을 50.0mL물로 희석하고, 200mL의 디클로로메탄으로 2번 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 스핀건조시켜 화합물8(7.70g, 70%)을 얻는다. LC MS: 281(M+H)+, RT=2.165mim.
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.56(d,1H,J=8.0Hz),7.45(s,1H),7.09(d,1H,J=8.0Hz),6.65(s,1H),5.70(t,1H,J=4.0Hz),4.03(s,1H),3.98(s,6H),3.69(t,1H,J=8.0Hz),2.53(t,1H,J=10Hz),2.12(m,2H),1.68-1.74(m,2H),1.56-1.63(m,1H).
9 10 11
화합물9(10g, 82.6mmol)를 500mL의 단구 플라스크에 놓고, 200mL의 디메틸설폭사이드를 넣는다. 실온하에서 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진((2R,6S)-2,6-dimethylpiperazine)(14g, 124mmol)과 K2CO3(28.5g, 206.5mmol)을 넣어, 균일하게 교반한다. 다음 130℃까지 가열하고, 8시간 반응시킨다. 반응 완료 후, 1L의 물에 붓는다. 아세트산에틸(150mL*3)로 세번 추출한다. 유기상을 100mL의 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 스핀건조시켜, 15g의 미황색 고체를 얻고, 산율은 85%이다.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.48(2H,d,J=8.8Hz),6.85(2H,d,J=8.0Hz),3.65(2H,dd,J1=12.0Hz,J2=2.0Hz),2.95-3.01(2H,m),2.42(2H,t,J=11.4Hz),1.15(6H,d,J=6.4Hz).
11 12
화합물11(9.03g, 42mmol)을 175mL의 에탄올에 용해시킨 후, 실온하에서 용액 중에 NaOH(6.0 N, 105ml)와 H2O2(16.1ml)를 순차적으로 넣는다. 50℃까지 승온시켜, 5시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 0℃까지 냉각시키고, 3N의 황산으로 PH 값을 7까지 조절한다. 유기상을 스핀증발시키고, 0℃하에서 30분 동안 교반한다. 여과하여 6.5g의 백색의 고체를 얻고, 산율은 66%이다.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.76(2H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,br),7.04(1H,br),6.97(2H,d,J=8.8Hz),3.85(2H,d,J=11.2Hz),3.08(2H,br),2.45(2H,t,J=11.6Hz),1.15(6H,d,J=6.4Hz).
8 12 13
화합물8(2.0g, 3.75mmol)을 20mL의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 실온하에서 용액에 트랜스-N,N’-디메틸-1,2-시클로 헥산 디아민(107mg, 0.75mmol), CuI(36mg, 0.19mmol), K3PO4(1.6g, 7.5mmol)와 12(1.05g, 4.5mmol)를 순차적으로 넣는다. 질소로 3번 치환하고, 110℃까지 승온시켜, 16시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 용매를 스핀증발시켜 조산품을 얻고, 크로마토그래피 컬럼(디클로로메탄:메탄올=40:1)을 진행하여 0.98g의 백색의 고체를 얻고, 산율은 41%이다.
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.46(s,1H),8.22(d,1H,J=8.0Hz),7.86(d,2H,J=8.0Hz),7.35(s,1H),7.01(d,1H,J=8.0Hz),6.94(d,2H,J=8.0Hz),6.62(s,1H),5.61(m,1H), 3.96(s,6H), 3.71(m,3H),3.06(m,2H),2.48(m,3H),2.06(m,3H),1.70(m,3H),1.20(s,3H),1.18(s,3H).
13 14
화합물13(0.86g, 1.35mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 실온하에서 용액에 트리플로로화 초산(5ml)을 넣는다. 실온하에서 4시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 용매를 스핀증발시켜 조산품을 얻고, 크로마토그래피 컬럼(디클로로메탄:메탄올=20:1)하여0.61g의 백색고체를 얻으며, 산율은 82%이다.
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.79(s,1H),8.15(d,1H,J=8.0Hz),7.86(d,2H,J=8.0Hz),7.26(s,1H),6.99(d,1H,J=8.0Hz),6.89(d,2H,J=8.0Hz),6.62(s,1H),3.96(s,6H),3.65(m,2H),3.06(m,2H),1.17(s,3H),1.15(s,3H).
흡사한 방법을 사용하여 하기와 같은 화합물을 얻는다.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
13 14
화합물13(0.86g, 1.35mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 실온하에서 용액에 트리플로로화 초산(5ml)을 넣는다. 실온하에서 4시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 용매를 스핀증발시켜 조산품을 얻고, 크로마토그래피 컬럼(디클로로메탄:메탄올=20:1)하여0.61g의 백색고체를 얻으며, 산율은 82%이다.
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.79(s,1H),8.15(d,1H,J=8.0Hz),7.86(d,2H,J=8.0Hz),7.26(s,1H),6.99(d,1H,J=8.0Hz),6.89(d,2H,J=8.0Hz),6.62(s,1H),3.96(s,6H),3.65(m,2H),3.06(m,2H),1.17(s,3H),1.15(s,3H).
흡사한 방법을 사용하여 하기와 같은 화합물을 얻는다.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드
16
1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.03(d,2H,J=8.0Hz),7.84(d,1H,J=8.0Hz),7.53(d,2H,J=8.0Hz),7.29(s, 1H),6.93(d,1H,J=8.0Hz),6.87(s,1H),3.97(s,6H),3.68(s,2H),2.98(br,4H),2.56(br,4H),2.54(s,3H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-모르폴리노벤즈아미드
17
1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.02(d,2H,J=8.0Hz),7.97(d,1H,J=8.0Hz),7.32(s,1H),7.07(d,2H,J=8.0Hz),7.99(d,1H,J=8.0Hz),6.88(s,1H),3.98(s,6H),3.84(t,4H,J=5.2Hz),3.33(t,4H,J=5.2Hz).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미드
18
1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.09(m,3H),7.36(s,1H),7.20(m,2H),7.99(m,1H),6.89(s,1H),3.97(s,6H),3.27(m,2H),1.4(t,3H,J=6.4Hz).
4-((4-아세틸-1-일)메틸)-N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드
19
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)12.88(s,1H),10.81(s,1H),8.06(d,2H,J=8.0Hz),7.77(d,1H,J=8.0Hz),7.78(d,2H,J=8.0Hz),7.29(s,1H),7.00(s,1H),6.85(d,1H,J=8.0Hz),3.97(s,6H),3.59(s,2H),2.40(t,2H,J=4.8Hz),2.33(t,2H,J=4.8Hz),1.98(s,3H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)벤즈아미드
20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ(ppm)7.87(2H,s),7.71(1H,s),7.29(1H,s),7.10-6.60(4H,m),3.91(6H,s),3.70(2H,s),3.48(2H,s),2.80(6H,s).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-5-((3R, 5S)-3,5-디메틸아미노-1-일)피리딘아미드
21
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)12.89(1H,br),10.48(1H,s),9.06(1H,br),8.51(2H,br),8.05(1H,d,J=8.8Hz),7.94(1H,d,J=8.4Hz),7.60-7.63(1H,m),7.29(1H,s),7.01(1H,s),4.22(2H,d,J=14.4Hz),3.97(6H,s),2.84(2H,t,J=12.6Hz),2.54-2.58(2H,m),1.30(6H,d,J=6.4Hz).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(3,3-디메틸아미노-1-일)벤즈아미드
22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.85(s,1H),10.57(s,1H),8.01(2H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,d,J=8.4Hz),7.29(s,1H),7.07(2H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,s),6.85(d,1H,J=8.4Hz),3.98(s,6H),3.18-3.50(m,6H),1.31(s,6H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-3-(4-메틸기-1-일)벤즈아미드
23
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.92(1H,s),10.83(1H,s),9.60-9.20(1H,m),7.78(1H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,s),7.58(1H,d,J=7.6Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.30(1H,s),7.26(1H,dd,J1=1.6Hz,J2=8.0Hz),7.00(1H,s),6.87(1H,d,J=8.4Hz),3.97(6H,s),3.30-3.10(4H,m),3.10-2.80(4H,m),2.88(3H,s).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-이소프로필-1-일)벤즈아미드
24
1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.08(br,2H),7.99(br,1H),7.33(br,1H),7.18(br,2H),7.02(br,1H),6.89(s,1H),4.11-4.17(m,2H),3.57-3.64(m,3H),3.19-3.37(m,4H),1.42(6H,d,J=6.4Hz).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드
25
1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.00(2H,d,J=9.2Hz),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.28(s,1H),7.10(2H,d,J=9.2Hz),6.90(1H,d,J=8.4Hz),6.88(s,1H),3.97(s,6H),3.48-3.51(m,4H),3.18-3.25(m,4H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-((3(디메틸아미노)프로필)아미노)벤즈아미드
26
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.87(1H,br),10.39(s,1H),9.57(1H,br),7.80(2H,d,J=8.8Hz),7.75(1H,d,J=8.4Hz),7.27(s,1H),6.84(1H,d,J=8.4Hz),6.66(2H,d,J-8.8Hz),3.98(6H,s),3.20(4H,t,J=6.8Hz),2.80(s,6H),1.89-1.96(m,2H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진)벤즈아미드
27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.85(1H,br),10.62(1H,s),9.73(1H,br),8.05(2H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,d,J=8.4Hz),7.29(1H,s),7.13(2H,d,J=8.8Hz),6.87(1H,s),6.86(1H,d,J=8.4Hz),4.06-4.08(m,2H),3.98(6H,s),3.80(2H,t,J=4.8Hz),3.56-3.60(m,2H),3.14-3.28(m,6H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(2-(디메틸아미노)아세틸아미노)벤즈아미드
28
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.92(1H,s),10.78(1H,s),10.08(1H,s),8.12(2H,d,J=8.8Hz),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,s),7.06(1H,s),6.91(1H,d,J=8.4Hz),4.03(6H,s),3.18(s,2H),2.35(s,6H).
N-(6-(3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
29
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.78(s,1H),10.50(s,1H),7.97(d,2H,J=9.2Hz),7.76(d,1H,J=8.4Hz),7.66(s,1H),7.36(d,1H,J=8.4Hz),7.01(d,2H,J=8.8Hz),6.84(d,2H,J=2.0Hz),6.53(s,1H),3.83(s,6H),3.76(d,2H,J=6.8Hz),2.83(s,2H),2.24(t,3H,J=6.8Hz),1.23(s,4H),1.04(d,6H,J=6.4Hz).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-피발로일피페라진-1-일)벤즈아미드
30
1H NMR(d6-DMSO, 400MHz)δppm12.81(s,1H),10.6(s,1H),8.01(d,2H,J=8.8Hz),7.75(d,1H,J=4.4Hz),7.27(s,1H),7.03(d,2H,J=8.8Hz),7.00(s,1H),6.84(d,1H,j=8.8Hz),4.00(s,6H),3.70-3.72(m,4H),3.30-3.32(m,4H),1.23(s,9H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-포름아미드
31
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.84(brs,1H),10.53(s,1H),8.41(s,1H),8.11(s,1H),7.80(d,1H,J=8.4Hz),7.26(s,1H),7.01(d,1H,J=3.2Hz),6.84(d,1H,J=8.4Hz),4.21(t,2H,J=5.2Hz),3.94(s,6H),3.77(t,2H,J=5.2Hz).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-2,3-디히드로이미다조[5,1-B]옥사졸-7-포름아미드
32
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.80(brs,1H),10.18(s,1H),8.07(s,1H),7.77(d,1H,J=8.0Hz),7.25(s,1H),7.00(s,1H),6.83(dd,1H,J1=0.8Hz,J2=8.4Hz),5.23(t,2H,J=7.6Hz),4.33(t,2H,J=8.0Hz),3.97(s,6H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)벤즈아미드
33
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.90(s,1H),10.78(s,1H),8.00(d,2H,J=8.4Hz),7.77(d,1H,J=8.4Hz),7.42(d,2H,J=8.0Hz),7.03(s,1H),7.01(d,1H),6.86(d,1H,J=8.4Hz),3.98(s,6H),2.91(t,2H,J=14.4Hz),2.84(s,3H),2.67(t,2H,J=14.4Hz).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-((디메틸아미노)메틸)벤즈아미드
34
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.95(s,1H),10.97(s,1H),9.85(d,1H,J=2.8Hz),8.17(d,2H,J=8.0Hz),7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.66(d,2H,J=8.4Hz),7.31(s,1H),7.00(s,1H),6.87(d,1H,J=8.4Hz),4.39(d,2H,J=4.4Hz),3.97(s,6H),2.79(t,6H,J=3.6Hz).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드
35
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.82(s,1H),10.47(s,1H),7.98(d,2H,J=6.4Hz),7.76(d,1H,J=8.0Hz),7.28(s,1H),7.03(s,1H),7.01(s,1H),6.84(d,1H,J=8.4Hz),6.78(d,2H,J=6.8Hz),3.98(s,6H),3.18(s,6H).
4-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드
36
1H NMR(d6-DMSO, 400MHz)δppm12.89(s,1H),10.62(s,1H),8.06(d,2H,J=8.8Hz),7.82(d,1H,J=8.4Hz),7.34(s,1H),7.10(d,2H,J=8.8Hz),7.06(s,1H),6.84(d,1H,j=8.4Hz),4.03(s,6H),3.65-3.66(m,4H),3.38-3.43(m,4H),2.10(s,3H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디옥소페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)벤즈아미드
37
1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm8.48(s,1H),8.23(d,1H,J=8Hz), 7.88(d,2H,J=8.8Hz), 7.02(d,1H,J=8.8Hz), 6.79(d,2H,J=8.4Hz),6.63(s,1H),3.97(s,6H), 3.93(d,2H,J=14Hz),2.84-2.87(m,2H),2.33(m,7H),1.95(d,4H,J=12Hz).LCMS:568(M+H)+, RT=1.25min.
합성 경로2
38 39
건조한 50mL의 둥근바닥 플라스크에 화합물38(1.20g, 3.55mmol)과 아세토니트릴(20.0mL)을 넣는다. 질소 보호 0℃하에서 플루오로시약(Select Flour)(2.51g, 7.1mmol)을 차수를 나누어 넣어, 실온에서 18.0시간 동안 교반한다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 물, 포화 NaHCO3, 포화 식염수로 순차적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀건조시켜 조산품을 얻으며, 크로마토그래피 컬럼(아세트산에틸:석유에테르=1:8)하여 조산물 화합물39(629mg, 47%)를 얻는다. LCMS: 374.9(M+H)+, RT=1.243min.
39 40
건조한 50mL의 둥근바닥 플라스크에 화합물39(629mg, 1.68mmol)와 디클로로메탄(10.0mL)을 넣고, 아이스배스하에서 트리플로로화 초산(2ml)을 천천히 적가하여, 실온하에서 3.0시간 동안 교반한다. 용매를 스핀건조시키고, 잔여물을 얼음물로 희석하며, 포화NaHCO3용액으로 pH=8로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 물로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀건조시켜 조산물 화합물40(460mg, 94%)을 얻는다. LCMS: 291.0(M+H)+, RT=1.233min.
40 41
건조한 50mL의 둥근바닥 플라스크에 화합물40(460mg, 1.59mmol), NaOH(5.3mL, 3N) 수용액과 1,4-디옥산(6.0mL)을 넣는다. 0℃하에서 요오드(484.0mg, 1.90mmol)의 1,4-디옥산용액을 적가한다. 실온에서 18.0시간 동안 교반한다. 포화 티오황산나트륨용액을 세제로 하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 물과 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 스핀건조시켜 조산물41(633.0mg, 95.6%)을 얻고, 젱제할 필요 없이 직접 다음 단계에 사용한다. LCMS: 416.9(M+H)+, RT=1.540min.
41 42
건조한 50mL의 둥근바닥 플라스크에 41(633.0mg, 1.52mmol), p-톨루엔설폰산(58.0mg, 0.30mmol)과 디클로로메탄(6.0mL)을 넣고, 디히드로피리딘(256.0mg, 3.04mmol)을 천천히 적가하여, 실온하에서 18.0시간 동안 교반한다. 반응액을 20.0mL의 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 스핀건조시켜 조산품을 얻고, 크로마토그래피 컬럼(아세트산에틸:석유에테르=1:12)하여 화합물42(260.0mg, 34%)를 얻는다.
42 43
건조한 25ml의 3구 플라스크에 42(260mg, 0.52mmol), 5a(145mg, 0.62mmol), 5b(148.0mg, 1.04mmol), K3PO4(331.0mg, 1.56mmol), CuI(99mg, 0.52mmol)와 건조한 디메틸포름아미드(3.0mL)를 넣어, 120℃하에서 6.0시간 동안 교반한다. 반응액을 20.0mL의 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 합병하고, 순차적으로 물과 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀건조시켜 조산물 화합물43(290mg, 92%)을 얻으며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계에 사용한다. LCMS: 606.1(M+H)+, RT=1.063min.
43 44
건조한 25ml의 둥근바닥 플라스크에 43(290.0mg, 0.48mmol)과 디클로로메탄(10.0mL)을 넣고, 아이스배스에서 트리플로로화 초산(2.0mL)을 천천히 적가하여, 실온하에서 4.0시간 동안 교반한다. 용매를 스핀건조시켜 조산물을 얻고, 산성 고성능 액체 크로마토그래피(prep-HPLC)로 화합물44(50.2mg, 21%, 트리플로로화 초산염)를 제조하여 얻는다. LCMS: 522.1(M+H)+, RT=1.227min.
흡사한 방법을 사용하여 하기와 같은 화합물을 얻는다.
N-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
45
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.95(s,1H),10.62(s,1H),9.78(s,1H),8.04(d,2H,J=8.8Hz),7.79(d,1H,J=8.4Hz),7.52(s,1H),7.02-7.18(m,4H),4.08(d,2H,J=12.0Hz),3.92(s,6H),3.47-3.63(m,2H),3.01-3.27(m,4H),2.88(s,3H).
N-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(3,3-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
46
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.91(s,1H),10.63(s,1H),8.91(s,2H),8.03(d,2H,J=9.2Hz),7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.52(s,1H),7.02-7.16(m,4H),3.86(s,6H),3.51(m,2H),3.43(m,2H),3.30(s,2H),1.26(t,3H,J=7.2Hz).
1N-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미드
47
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.95(s,1H),10.62(s,1H),9.78(s,1H),8.04(d,2H,J=8.8Hz),7.79(d,1H,J=8.4Hz),7.52(s,1H),7.02-7.18(m,4H),4.08(d,2H,J=12.0Hz),3.92(s,6H),3.47-3.63(m,2H),3.21-3.22(m,2H),3.01-3.27(m,4H),1.27(t,3H,J=7.2Hz).
N-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디옥소페닐)-1H-피라졸[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
48
1H NMR(d-MeOD,400MHz)δppm8.50(d,1H,J=8.4Hz)),7.99(d,2H,J=8.8Hz),7.30(d,1H,J=8.4Hz),7.08(d,2H,J=8.8Hz),7.01(s,1H), 3.93(s,6H),3.45(s,4H),2.80(s,4H),2.49(s,3H).LC MS:509(M+H)+, RT=1.18min.
합성 경로3
49 50
건조한 50mL의 둥근바닥 플라스크에 화합물49(1.20g, 3.55mmol)와 아세토니트릴(20.0mL)을 넣는다. 질소 보호 0℃하에서 플루오로시약(2.51g, 7.1mmol)을 차수를 나누어 넣어, 실온에서 18.0시간 동안 교반한다. 반응액을 물로 희석하고, 순차적으로 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 물, 포화 NaHCO3, 포화 식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀건조시켜 조산품을 얻으며, 크로마토그래피 컬럼(아세트산에틸:석유에테르=1:8)하여 조산물 화합물50(629mg,47%)을 얻는다. LCMS: 374.9(M+H)+, RT=1.243min.
50 51
건조한 50mL의 둥근바닥 플라스크에 화합물50(629mg, 1.68mmol)과 디클로로메탄(10.0mL)을 넣고, 아이스배스에서 트리플로로화 초산(2ml)을 천천히 적가하여, 실온하에서 3.0기간 동안 교반한다. 용매를 스핀건조시키고, 잔여물을 얼음물로 희석하며, 포화NaHCO3용액으로 pH=8로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 물로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀건조시켜 조산물 화합물51(460mg, 95%)을 얻는다. LCMS: 291.0(M+H)+, RT=1.233min.
51 52
건조한 50mL의 둥근바닥 플라스크에 화합물51(460mg, 1.59mmol), NaOH(5.3mL, 3N)수용액과 1,4-디옥산(6.0mL)을 넣는다. 2℃하에서 요오드(484.0mg, 1.90mmol)의 1,4-디옥산용액을 적가한다. 실온에서 18.0시간 동안 교반한다. 포화 티오황산나트륨용액을 세제로 하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 물과 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 스핀건조시켜 조산물52(633.0mg, 96%)를 얻고, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계에 사용한다. LCMS: 416.9(M+H)+, RT=1.540min.
52 53
건조한 50mL의 둥근바닥 플라스크에 52(633.0mg, 1.52mmol), p-톨루엔설폰산(58.0mg, 0.30mmol)과 디클로로메탄(6.0mL)을 넣고, 디히드로피리딘(256.0mg, 3.04mmol)을 천천히 적가하여, 실온하에서 18.0시간 동안 교반한다. 반응액을 20.0mL의 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 스핀건조시켜 조산품을 얻고, 크로마토그래피 컬럼(아세트산에틸:석유에테르=1:12)하여 화합물53(265.0mg, 26%)을 얻는다.
53 54
건조한 25ml의 3구 플라스크에 53(193mg, 0.40mmol), 5a(112mg, 0.48mmol), 5b(114.0mg, 0.81mmol), K3PO4(256.0mg, 1.21mmol), CuI(76mg, 0.40mmol)와 건조한 디메틸포름아미드(3.0mL)를 넣고, 120℃하에서 6.0시간 동안 교반한다. 반응액을 30.0mL의 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 합병하고, 순차적으로 물과 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀건조시켜 조산물 화합물54(240mg, 99%)를 얻으며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계에 사용한다.LCMS: 588.1(M+H)+, RT=1.320min.
54 55
건조한 25ml의 둥근바닥 플라스크에 54(240.0mg, 0.41mmol)와 디클로로메탄(7.5mL)을 넣고, 아이스배스에서 트리플로로화 초산(1.5mL)을 천천히 적가하여, 실온하에서 4.0시간 동안 교반한다. 용매를 스핀건조시켜 조산물을 얻고, 산성 고성능 액체 크로마토그래피로 화합물55(70.8mg, 34%, 트리플로로화 초산염)를 제조하여 얻는다. LCMS: 522.1(M+H)+, RT=1.227min.
1H NMR(d6-DMSO, 400MHz)δppm12.95(brs,1H),10.61(s,1H),9.17(m,1H),8.57(m,1H),8.03(d,2H,J=9.2Hz),7.76(m,1H),7.59(s,1H),7.22(d,1H,J=8.8Hz),7.13(d,2H,J=9.2Hz),6.76(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=6.8Hz),6.61(m,1H),4.01(d,2H,J=12.4Hz),3.88(s,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.30-3.50(m,2H),2.75(t,2H,J=6.4Hz),1.29(d,6H,J=6.4Hz).
합성 경로4
56 57
건조한 250mL의 둥근바닥 플라스크에 56(10.00g, 51.0mmol), p-톨루엔설폰산(1.75g, 10.2mmol)과 디클로로메탄(100.0mL)을 넣고, 디히드로피리딘(8.56g, 102.0mmol)을 천천히 적가하여, 실온에서4.0시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 반응액을 100.0mL의 물로 희석하고, 200mL의 디클로로메탄으로 2번 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 스핀건조시켜 화합물57(8.90g, 62%)을 얻는다. LCMS: 281(M+H)+, RT=1.626min.
57 3 58
실온하에서 건조한 250mL의 둥근바닥 플라스크에 순차적으로 화합물57(8.90g, 31.7mmol), 3(5.77g, 31.7mmol), Pd(PPh3)4(3.66g, 3.17mmol), K2CO3(8.75g, 63.4mmol), 1,4-디옥산(60.0mL)과 물(15.0mL)을 넣고, 체계에 균일하게 분산될 때까지 교반한다. 질소 기체 보호하에서, 4.0시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 실온까지 생각시키고, 용매를 스핀건조시켜 조산품을 얻으며, 크로마토그래피 컬럼(아세트산에틸:석유에테르=1:10)하여 화합물58(8.10g, 76%)을 얻는다. LCMS: 339(M+H)+, RT=1.626min.
58 59
건조한 250mL의 둥근바닥 플라스크에 화합물58(7.90g, 23.4mmol)과 디클로로메탄(50.0mL)을 넣고, SO2Cl2(7.15g, 46.7mmol)를 천천히 적가하여, 실온에서4.0시간 동안 교반한다. 반응액에 50.0mL의 물을 넣어 희석하고, 200mL의 디클로로메탄으로 2번 추출하며, 포화NaHCO3 용액을 세제로 하고, 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀건조시켜 화합물59(8.50g, 89%)를 얻는다. LCMS: 407(M+H)+, RT=1.798min.
59 60
건조한 250mL의 둥근바닥 플라스크에 화합물59(0.972g, 3mmol), NIS(1.6g, 7mmol)와 디클로로메탄(10.0mL)을 넣는다. 실온에서 2.0시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 200mL물을 넣고, 혼합물을 200mL의 디클로로메탄으로 2번 추출하며, 유기상을 포화 티오황산나트륨으로 세척하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 스핀건조시켜 화합물60(1.1g, 82%)을 얻는다. LCMS: 450(M+H)+, RT=1.644min.
60 61
건조한 250mL의 둥근바닥 플라스크에 60(9.30g, 20.76mmol), p-톨루엔설폰산(0.71g, 4.152mmol)과 디클로로메탄(50.0mL)을 넣고, 디히드로피리딘(3.48g, 41.52mmol)을 천천히 적가하여, 실온에서 4.0시간 동안 교반한다. 반응액을 50.0mL의 물로 희석하고, 200mL의 디클로로메탄으로 2번 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 스핀건조시켜 화합물61(7.70g, 70%)를 얻는다. LCMS: 281(M+H)+, RT=2.165min.
61 A12 62
화합물61(2.0g, 3.75mmol)을 20mL무수 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 실온에서 용액에 순차적으로 트랜스-N,N’-디메틸-1,2-시클로 헥산 디아민(107mg, 0.75mmol), CuI(36mg, 0.19mmol), K3PO4(1.6g, 7.5mmol)와 A12(1.05g, 4.5mmol)를 넣는다. 질소 기체로 3번 치환하고, 110℃까지 승온시켜, 16시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 용매를 스핀증발시켜 조산품을 얻고, 크로마토그래피 컬럼(디클로로메탄:메탄올=40:1)하여 0.98g의 백색고체 62를 얻으며, 산율은 41%이다.
62 63
화합물62(0.86g, 1.35mmol)를 10mL디클로로메탄에 용해시킨 후, 실온하에서 용액 중에 트리플로로화 초산(5ml)을 넣는다. 실온하에서 4시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 용매를 스핀증발시켜 조산품을 얻고, 크로마토그래피 컬럼(디클로로메탄:메탄올=20:1)하여 백색고체 63(0.61g, 산율은 82%임)을 얻는다.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm13.37(s,1H),10.81(s,1H),8.39(d,1H,J=8.4Hz),8.01(d,2H,J=8.8Hz),7.08-7.02(m,4H),3.98(s,6H),3.32(m,4H),2.45(m,4H),2.23(s,3H).
흡사한 방법을 사용하여 하기와 같은 화합물을 얻는다.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸[3,4-b]피리딘-3-일)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
64
1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm10.76(br s,1H),8.97(s,1H),8.87(d,1H,J=8.4Hz),7.90(d,2H,J=8.8Hz),7.16(d,1H,J=8.4Hz),6.95(d,2H,J=8.8Hz),6.66(s,1H),3.97(s,6H),3.70(d,2H,J=12.0Hz),3.02(m,2H),2.46(t,2H,J=11.2Hz),1.16(d,6H,J=6.4Hz).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미드
65
1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm10.13(s,1H),8.86(d,1H,J=8.4Hz),8.66(s,1H),7.90(d,2H,J=8.8Hz),7.16(d,1H,J=8.4Hz),6.95(d,2H,J=8.8Hz),6.67(s,1H),3.97(s,6H),3.41-3.79(m,4H),2.64-2.60(m,4H),2.49(q,2H,J=7.2Hz),1.15(t,3H,J=7.2Hz).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디옥소페닐)-1H-피라졸[3,4-b]피리딘-3-일)-4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
66
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm13.36(s,1H),10.77(s,1H),8.34(d,1H,J=8.4Hz),7.98(d,2H,J=8Hz),7.30(d,1H,J=8Hz),7.00(d,2H,J=8.8Hz), 6.82(d,1H,J=2.8Hz),6.73(d,1H,J=2.8Hz),3.91(s,3H), 3.84(s,3H),3.75(d, 2H,J=10.4Hz),2.81(s,2H),2.26(s,1H),2.22(d,2H,J=11.2Hz),1.04(s, 3H),1.03(s, 3H).LCMS:521(M+H)+, RT=1.233min.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디옥소페닐)-1H-피라졸[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)벤즈아미드
67
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm10.81(s,1H),8.381(d,1H,J=8.4Hz),8.00(d,2H,J=8.8Hz),7.01-7.07(m, 4H),3.99(s, 6H),3.49-3.51(m, 3H),3.26(s, 4H),3.17(s, 3H),2.55-258(m, 5H).LCMS:585(M+H)+, RT=1.225min.
N-(6-(3,5-디옥소페닐)-1H-피라졸[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일))벤즈아미드
68
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm13.34(s,1H),10.77(s,1H)8.36(d,1H,J=8.8Hz),7.98(d,2H,J=8.8Hz),7.74(s, 1H),7.31(d, 2H,J=1.6Hz),7.00(d, 2H,J=8.8Hz),6.62(s, 1H),3.84(s, 6H),3.75(d, 2H,J=11.2Hz),2.81(s,2H),2.26(s.1H),2.22(d,2H,J=10.8Hz),1.04(d,6H,J=6Hz).LCMS:487(M+H)+, RT=1.113min.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸[3,4-b]피리딘-3-일)피리딘포름아미드
69
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm8.74(s,2H),8.41(d,1H,J=8.0Hz),8.02(d,2H,J=5.6Hz),7.04(s,2H),3.98(s,6H).LCMS:445(M+H)+, RT=1.409min.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-모르폴리노벤즈아미드
70
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm13.42(s,1H),10.86(s,1H),8.41(d,1H,J=7.2Hz),8.05(s,3H),7.07(s,4H),4.00(s,6H),3.77(s,4H),3.30(s,4H).LCMS:528(M+H)+,RT=1.643min.
71
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm13.47(brs,1H),11.03(s,1H),9.28(s,1H),8.89(s,1H),8.71(s,1H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),8.28-8.30(m,1H),7.05-7.12(m,3H),4.66(d,J=9.2Hz,2H),3.98(s,6H),3.46(brs,2H),2.83-2.92(m,2H),1.30(d,J=6.4Hz,6H).
72
1H NMR(d-MeOD,400MHz)δppm8.52(d,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.15-7.13(m,3H),6.94(s,1H),3.99(s,6H),3.58-3.57(m,2H),3.44-3.40(m,4H),1.50(s,6H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(2,6-디자스피로[3.3]헵탄-2-일)벤즈아미드
73
1H NMR(d-MeOD,400MHz)δppm8.49(d,1H,J=8.4Hz),7.94(d,2H,J=8.8Hz),7.12(d,1H,J=8.4Hz),6.94(S,1H), 6.55(d,2H,J=8.4Hz),4.08(S,4H),3.98(S,6H),3.83(S,4H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)니코틴아미드
85
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.84(s,1H),8.37(d,1H,J=8.4Hz),8.20(d,1H,J=7.6Hz),7.03(s,2H),6.92(d,1H,J=8.8Hz),3.98(s,6H),3.63(s,4H),2.41(t,4H,J=4.0Hz),2.22(s,3H).LCMS:542.2[M+H]+, RT=1.18min.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6-(4-에틸피페라진-1-일)니코틴아미드
86
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm13.40(s,1H),10.91(s,1H),8.84(d,1H,J=2.4Hz),8.41(d,1H,J=8.4Hz),8.19(dd,1H,J1=J2=2.4Hz),7.09(t,2H,J=12.4Hz),6.93(d,1H,J=9.2Hz),3.98(s,6H),3.65(t,4H,J=3.6Hz),2.45(t,4H,J=4.8Hz),2.39(q,2H,J=7.2Hz),1.05(t,3H,J=6.8Hz).LCMS:556.2[M+H]+, RT=1.19min.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)니코틴아미드
87
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm13.39(s,1H),10.86(s,1H),8.81(d,1H,J=2.0Hz),8.40(d,1H,J=8.0Hz),8.16(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=2.4Hz),7.08(t,2H,J=8.4Hz),6.90(d,1H,J=9.2Hz),3.99(s,6H),3.60(t,2H,J=4.0Hz),3.43(s,2H),2.82(t,2H,J=4.4Hz),1.04(s,6H).LCMS:556.2[M+H]+, RT=1.21min.
6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)니코틴아미드
88
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm13.40(s,1H),10.92(s,1H),8.85(d,1H,J=1.6Hz),8.41(d,1H,J=8.4Hz),8.20(dd,1H,J1=2.0Hz,J2=1.6Hz),7.08(t,2H,J=8.0Hz),
6.94(d,1H,J=9.2Hz),3.98(s,6H),3.62(s,4H),2.62(s,4H),1.66(d,1H,J=3.6Hz),0.46(d,2H,J=4.4Hz),0.38(d,2H,J=2.4Hz).LCMS:568.2[M+H]+, RT=1.21min.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디옥소페닐)-1H-피라졸[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-시클로프로필피페리딘-1-일)벤즈아미드
89
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm8.34(d,1H,J=8Hz),8.00(d,2H,J=8.8Hz),7.02(t,4H,J=7.8Hz),3.98(s,6H), 3.26(s,4H), 2.67(s,4H), 1.66(s,1H),0.45(d,2H,J=4.8Hz),0.363(s,2H).LCMS:567(M+H)+, RT=1.22min.
합성 경로5
74 75
질소 기체 보호하에서 건조한 250mL의 3구 플라스크에 74(10.00g, 43.9mmol)와 테트라하이드로퓨란(100.0mL)을 넣고, -78℃에서 이소프로필 염화마그네슘 염화리튬 착화합물 용액(2M)(24.2mL, 48.3mmol)을 천천히 적가하며, -78℃~-35℃하에서 반시간 동안 교반한 후, -78℃하에서 디메틸포름아미드(9.6g, 131.6mmol)을 천천히 적가하고, -35℃하에서 4시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 용액으로 -78℃하에서 반응을 퀀처시키고, 반응액은 100.0mL의 물로 희석하며, 200mL의 아세트산에틸로 2번 추출하고, 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀건조시켜 백색의 고체 화합물75(2.1g, 31%)를 얻는다.
75 76
화합물75(2.0g, 11.3mmol)를 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 히드라진 수화물(1.33g, 22.6mmol)의 테트라하이드로퓨란(20mL)용액을 넣어, 반응액을 실온하에서 반시간 동안 교반하며, 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 진행하고 정제하여 황색의 고체 화합물76(1.0g, 57%)을 얻는다. LCMS: 155(M+H)+, RT=0.929min.
76 77
화합물76(1.0g, 6.5mmol), 디히드로피리딘(1.1g, 13mmol)과 p-톨루엔설폰산(PTSA)(224mg, 1.3mmol)을 30ml의 디클로로메탄에 용해시켜 하룻밤 지새고, 혼합물을 실리카겔과 섞어 칼럼크로마토그래피를 진행하여 정제하여 황색의 고체 화합물77(1.0g, 65%)을 얻는다. LCMS: 239(M+H)+, RT=1.32min.
77 78
화합물77(900mg, 3.8mmol), 3,5-디메톡시벤젠 보론산(826mg, 4.5mmol), Pd(dppf)Cl2(415mg, 0.57mmol)와 인산칼륨(960mg, 4.5mmol)을 1,4-디옥산(12mL)에 용해시키고, 110℃에서 마이크로파로 90분 동안 반응시키며, 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 진행하고정제하여 황색의 고체 화합물78(950mg, 74%)을 얻는다. LCMS: 341(M+H)+, RT=1.803min.
78 79
화합물78(500mg, 1.5mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃하에서 설포닐 클로라이드(446mg, 3.3mmol)를 넣어, 실온에서 4시간 동안 교반하며, LCMS 검측 결과 나머지 원료가 없고, 반응액에 소량의 물을 넣어 퀀처시키며, 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 진행하고 정제하여 백색의 고체 화합물79(460mg, 84%)를 얻는다. LC MS: 325(M+H)+, RT=1.24min.
79 80
화합물79(400mg, 1.23mmol)와 비이온 계면활성제(NIS)(554mg, 2.46mmol)를 80℃에서 5mL의 디메틸포름아미드에 용해시켜 하룻밤 지샌다. 반응액을 오일 펌프로 스핀건조시키고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 진행하여 정제하여 화합물80(370m g, 67%)을 얻는다. LCMS: 450(M+H)+, RT=1.577min.
80 81
화합물80(370mg, 0.82mmol), 디히드로피리딘(138mg, 1.64mmol)과 p-톨루엔설폰산(28mg, 0.16mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고 실온에서 4시간 동안 교반하며, 혼합물을 칼럼크로마토그래피를 진행하여 정제하여 황색의 고체 화합물81(450mg, 100%)을 얻는다. LCMS: 534(M+H)+, RT=1.964min.
81 82
화합물81(100mg, 0.19mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(82mg, 0.37mmol), CuI(7mg, 0.037mmol), K3PO4(119mg, 0.56mmol)와 N,N’-디메틸-1,2-시클로 헥산 디아민(5mg, 0.037mmol)을 3mL 디메틸포름아미드에 용해시키고, 110℃에서 하룻밤 교반하며, 스핀건조시키고 칼럼크로마토그래피를 진행하여 정제하여, 55mg의 갈색의 유상 화합물을 얻으며, 산율은 47%이다. LCMS: 626(M+H)+, RT=1.37min.
82 83
화합물82(55mg, 0.088mmol)와 2mL의 트리플로로화 초산을 실온에서 2ml의 디클로로메탄에 용해시켜 하룻밤 지새고, 반응 완료 후, 용매를 스핀증발시켜 조산품을 얻으며, 박층 크로마토그래피(pre-TLC)로 정제한 후 고성능 액체 크로마토그래피(pre-HPLC)로 정제하여 4mg의 황색의 고체 산물83을 얻고, 산율은 8%이다. LCMS: 542(M+H)+, RT=1.27min.
흡사한 방법을 사용하여 하기와 같은 화합물을 얻는다.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디옥소페닐)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘일-3-일)-4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
84
1H NMR(d-MeOD,400MHz)δppm9.76(s,1H),8.05(d, 2H,J=8.8Hz),7.17(d, 2H,J=8.8Hz), 6.96(s,1H),3.99(s,6H),3.53-3.49(m,2H),3.42-3.38(m,2H),2.86-2.80(m,2H),1.48(d,6H,J=5.2Hz).LCMS:556(M+H)+,RT=1.33min.
화합물63의 합성 방법으로 하기의 화합물을 얻을 수 있다.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)니코틴아미드
85
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.84(s,1H),8.37(d,1H,J=8.4Hz),8.20(d,1H,J=7.6Hz),7.03(s,2H),6.92(d,1H,J=8.8Hz),3.98(s,6H),3.63(s,4H),2.41(t,4H,J=4.0Hz),2.22(s,3H).LCMS:542.2[M+H]+, RT=1.18min.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6-(4-에틸피페라진-1-일)니코틴아미드
86
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm13.40(s,1H),10.91(s,1H),8.84(d,1H,J=2.4Hz),8.41(d,1H,J=8.4Hz),8.19(dd,1H,J1=J2=2.4Hz),7.09(t,2H,J=12.4Hz),6.93(d,1H,J=9.2Hz),3.98(s,6H),3.65(t,4H,J=3.6Hz),2.45(t,4H,J=4.8Hz),2.39(q,2H,J=7.2Hz),1.05(t,3H,J=6.8Hz).LCMS:556.2[M+H]+, RT=1.19min.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)니코틴아미드
87
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm13.39(s,1H),10.86(s,1H),8.81(d,1H,J=2.0Hz),8.40(d,1H,J=8.0Hz),8.16(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=2.4Hz),7.08(t,2H,J=8.4Hz),6.90(d,1H,J=9.2Hz),3.99(s,6H), 3.60(t,2H,J=4.0Hz),3.43(s,2H),2.82(t,2H,J=4.4Hz),1.04(s,6H).LCMS: 556.2[M+H]+,RT=1.21 min.
6-(4-시클로프로필기피페라진-1-일)-N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)니코틴아미드
88
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm13.40(s,1H),10.92(s,1H),8.85(d,1H,J=1.6Hz),8.41(d,1H,J=8.4Hz),8.20(dd,1H,J1=2.0Hz,J2=1.6Hz),7.08(t,2H,J=8.0Hz),6.94(d,1H,J=9.2Hz),3.98(s,6H),3.62(s,4H),2.62(s,4H),1.66(d,1H,J=3.6Hz),0.46(d,2H,J=4.4Hz),0.38(d,2H,J=2.4Hz).LCMS:568.2[M+H]+, RT=1.21min.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디옥소페닐)-1H-피라졸[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-시클로프로필기피페리딘-1-일)벤즈아미드
89
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm8.34(d,1H,J=8Hz),8.00(d,2H,J=8.8Hz),7.02(t,4H,J=7.8Hz),3.98(s,6H), 3.26(s,4H), 2.67(s,4H), 1.66(s,1H),0.45(d,2H,J=4.8Hz),0.363(s,2H)。LCMS:567(M+H)+, RT=1.22min.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4--((3S, 5R)-3,4,5-트리메틸기피페리딘-1-일)벤즈아미드
90
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 13.41(s, 1H), 10.90(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.39(d, 1H, J =8.0 Hz), 8.06(d, 2H, J =8.8 Hz), 7.16(d, 2H, J =9.2 Hz), 7.09(d, 1H, J =12.4 Hz), 7.05(s, 1H), 4.19(d, 2H, J=13.6 Hz), 3.99(s, 6H), 3.35-3.44(m, 2H), 2.90-2.95(m, 2H), 2.88(d, 3H, J=4.4 Hz), 1.39(d, 6H, J=6.4 Hz).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-플루오로벤즈아미드
91
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 13.48(s, 1H), 11.10(s, 1H), 8.86(brs, 1H), 8.39(d, 1H, J =8.0 Hz), 7.96~7.92(m, 2H), 7.25(t, 1H, J=8.8 Hz), 7.10(d, 1H, J =2.8 Hz), 7.05(s, 1H), 3.99(s, 6H), 3.35(s, 4H), 3.18(s, 2H), 1.41(s, 6H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘일-5-포름아미드
92
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 13.46(s, 1H), 11.08(s, 1H), 9.00(s, 2H), 8.42(d, 1H, J =8.4 Hz), 8.33(s, 1H), 7.09(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.05(s, 1H), 3.99(s, 6H), 3.85-3.88(m, 4H), 2.38-2.40(m, 4H), 2.23(s, 3H).
44를 합성하는 것과 흡사한 방법을 사용하여 하기의 화합물을 얻는다.
N-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(피페리딘-1-일)벤즈아미드
93
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.85(s, 1H), 10.38(s, 1H), 7.87(d, 2H, J =8.8 Hz), 7.77(d, 1H, J =8.4 Hz), 7.50(s, 1H), 7.08(t, 2H, J=8.4 Hz), 6.62(d, 2H, J =8.8 Hz), 6.34(d, 1H, J =6.4 Hz), 3.92(s, 6H), 3.77-3.82(m, 1H), 1.91-2.00(m, 2H), 1.65-1.73(m, 2H), 1.55-1.62(m, 2H), 1.45-1.51(m, 2H).
N-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드
94
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 13.01(s, 1H), 10.91(s, 1H), 8.10(s, 2H), 7.79(s, 1H), 7.54(s, 3H), 7.08(s, 2H), 3.91(s, 6H), 3.83(s, 2H), 3.36-3.48(m, 2H), 2.95-3.14(m, 4H), 2.79(s, 3H), 2.50-2.58(m, 2H).
N-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드
95
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 13.91(s, 1H), 10.56(s, 1H), 9.81(s, 1H), 8.02(d, 2H, J =8.4 Hz), 7.78(d, 1H, J =8.4 Hz), 7.52(s, 1H), 7.06-7.09(m, 2H), 6.89(d, 2H, J =8.8 Hz), 3.92(s, 6H), 3.85-3.96(m, 2H), 3.67-3.74(m, 1H), 3.45-3.58(m, 3H), 3.12-3.26(m, 1H), 2.86(d, 3H, J =3.6 Hz), 2.15-2.25(m, 2H).
N-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘일-5-포름아미드
96
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.99(s, 1H), 10.95(s, 1H), 9.08(s, 2H), 7.84(d, 1H, J =8.4 Hz), 7.54(s, 1H), 7.06-7.11(m, 2H), 4.75-4.95(m, 2H), 3.92(s, 6H), 3.35-3.55(m, 2H), 3.05-3.35(m, 4H), 2.84(s, 3H).
N-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드
97
1H NMR(400 MHz, MeOD): 7.86(d, 1H, J =8.4 Hz), 7.69-7.72(m, 2H), 7.54(s, 1H), 7.18(d, 1H, J =8.4 Hz), 7.09(d, 1H, J =8.0 Hz), 6.94(t, 1H, J =8.0 Hz), 3.98(s, 3H), 3.93(s, 6H), 3.42-3.45(m, 2H), 3.35-3.39(m, 2H), 3.19(s, 2H), 1.54(s, 6H).
N-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드
98
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.88(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.00-8.01(m, 2H), 7.78-7.80(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.08(s, 2H), 6.65-6.67(m, 2H), 3.92(s, 6H), 3.62-3.71(m, 1H), 3.51-3.60(m, 1H), 2.50(s, 6H), 2.26-2.35(m, 2H), 1.97-2.15(m, 1H).
화합물 63을 합성하는 것과 흡사한 방법을 사용하여 하기의 화합물을 얻을 수 있다.
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸기피페리딘-1-일)벤즈아미드
99
1H NMR(400 MHz, MeOD): 8.51(d, 1H, J =8.4 Hz), 8.03(d, 1H, J =7.6 Hz), 7.12-7.22(m, 3H), 6.95(s, 1H), 3.99(s, 6H), 3.47(s, 4H), 1.52(s, 12H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)일)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드
100
1H NMR(400 MHz, MeOD): 8.27(d, 1H, J =8.4 Hz), 8.01(d, 2H, J =8.4 Hz), 7.12(d, 1H, J =8.4 Hz), 6.94(s, 1H), 6.79(d, 2H, J =8.4 Hz), 4.06-4.13(m, 1H), 3.99(s, 6H), 3.85-3.93(m, 1H), 3.70-3.75(m, 1H), 3.61-3.65(m, 1H), 3.46-3.52(m, 1H), 3.01(s, 6H), 2.60-2.67(m, 1H), 2.26-2.36(m, 1H).
N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드
101
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.46(s,1H),11.07(s,1H),8.41(d,1H,J=8.4Hz),7.23-7.50(m,2H),7.06-7.11(m,3H),3.99(s,6H),3.92(s,3H),3.29(s,2H),3.25(s,2H),3.07(s,2H),2.58(s,1H),1.41(s,6H).
실시예2. 화합물이 분자 수준에서 섬유 아세포 성장 인자 수용체1, 섬유 아세포 성장 인자 수용체2, 섬유 아세포 성장 인자 수용체3, KDR키나아제 효소 활성에 미치는 영향
1. 시험 방법
PBS(10mM의 인산나트륨 완충액, 150mM의 NaCl, pH는 7.2~7.4)로 효소 반응 기질 폴리(글루타민, 티로신)(Poly(Glu,Tyr))4:1로 20μg/mL까지 희석하고, 125μL/웰 효소 플레이트를 포매하여, 37℃에서 12~16시간 반응시킨다. 웰 중의 액체를 버린 후 플레이트를 세척하고, 200μL/웰의 T-PBS(0.1%의 Tween-20의 PBS를 함유)로 5분에 한번씩 플레이트를 세번 세척한다. 37℃의 오븐에서 효소 플레이트를 1~2시간 건조시킨다.
매 하나의 웰에 반응 완충 용액(50mM의 HEPES pH가 7.4이고, 50mM의 mgCl2, 0.5mM의 MnCl2, 0.2mM의 Na3VO4, 1mM의 DTT)로 희석한 50μL의 ATP용액을 넣어, 최종 농도는 5μM이다. 디메틸설폭사이드로 화합물을 적합한 농도, 1μL/웰 또는 상응한 농도의 디메틸설폭사이드(음성웰)로 희석하고, 다시 49μL의 반응 완충 용액으로 희석한 각 키나아제키나아제 영역의 재조합 단백질을 넣어 반응을 일으키며, 매번 실험에서 무ATP 대조웰 두개 웰을 설정하여야 한다. 37℃에 놓아 1시간 동안 셰이커(100rpm) 반응시킨다. T-PBS로 플레이트를 세번 세척한다. 100μL/웰에 1차 항체 PY99 희석액을 넣고, 37℃에서 0.5시간 동안 셰이커 반응시킨다. T-PBS로 플레이트를 세번 세척한다. 2차 항체 고추냉이 과산화물 효소 표기 염소 항마우스의 IgG 희석액을 100μL/웰에 넣고, 37℃에서 0.5시간 동안 셰이커 반응시킨다. T-PBS로 플레이트를 세번 세척한다. 2mg/mL의 OPD 발색 용액을 100μL/웰(0.03%의H2O2를 함유한 0.1M의 시트르산-시트르산 나트륨 완충 용액(pH=5.4)으로 희석함), 25℃에서 빛을 차단하여 1~10분 동안 반응시킨다. (OPD 용해할 때 초음파를 사용하여야 하고, 발색 용액은 직접 만들어 직접 사용). 2M의 H2SO4를 50μL/웰에 넣어 반응을 종료시키고, 파장을 조절할 수 있는 미크로 플레이트 레더 SPECTRA MAX 190으로 수치를 읽으며, 파장은 490nm이다.
IC50값은 미크로 플레이트 레더에 임의로 첨부된 소프트웨어를 사용하여 4파라미터 회귀법으로 구한다.
2. 결과
아래 표1에서 일부분의 IC50의 자료를 제공한다. 부호+는 IC50이 100nm보다 작은 것을 대표하고, 부호++는 IC50이 100nm 내지 500nm인 것을 대표하며, N/A는 잠시 데이터가 없는 것을 대표한다.
구현예 번호 | 섬유 아세포 성장 인자 수용체1 IC50(nm) | 섬유 아세포 성장 인자 수용체2 IC50(nm) | 섬유 아세포 성장 인자 수용체3 IC50(nm) |
14 | + | + | + |
15 | + | + | + |
16 | + | + | + |
17 | + | + | + |
18 | + | + | + |
19 | + | + | + |
20 | + | + | N/A |
21 | + | + | N/A |
22 | + | + | N/A |
23 | + | + | N/A |
24 | + | + | N/A |
25 | + | + | N/A |
26 | + | + | N/A |
27 | + | + | N/A |
28 | + | + | N/A |
29 | + | + | N/A |
30 | + | + | N/A |
31 | + | + | N/A |
32 | + | + | N/A |
33 | + | + | N/A |
34 | + | + | N/A |
35 | + | + | N/A |
36 | + | + | N/A |
37 | + | + | N/A |
44 | + | + | N/A |
45 | + | + | N/A |
46 | + | + | N/A |
47 | + | + | N/A |
48 | + | + | N/A |
55 | + | + | N/A |
63 | + | + | + |
64 | + | + | N/A |
65 | + | + | N/A |
66 | + | + | N/A |
67 | + | + | N/A |
68 | + | + | N/A |
69 | + | + | N/A |
70 | + | + | N/A |
71 | + | + | N/A |
72 | + | + | N/A |
73 | + | + | N/A |
83 | + | + | N/A |
85 | + | + | N/A |
86 | + | + | N/A |
87 | + | + | N/A |
88 | + | + | N/A |
89 | + | + | N/A |
90 | + | + | N/A |
91 | + | + | N/A |
92 | + | + | N/A |
93 | + | + | N/A |
94 | + | + | N/A |
95 | + | + | N/A |
96 | + | + | N/A |
97 | + | + | N/A |
98 | + | + | N/A |
99 | + | + | N/A |
100 | + | + | N/A |
101 | + | + | N/A |
결과, 본 발명에 따른 화합물이 극히 낮은 농도(≤100nm)하에서도, 각 종류의 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제의 활성을 효과적으로 억제할수 있는 것을 나타냈다.
실시예3. 화합물이 섬유 아세포 성장 인자 수용체1이 중재한 종양 세포증식 능력에 미치는 영향 시험
1. 시험 방법
화합물이 급성 골수성 백혈병 세포주 KG1세포(세포에서 섬유 아세포 성장 인자 수용체1의 융합 단백질이 세포질에 발현되고, 섬유 아세포 성장 인자 수용체1 의 족적 종양 세포주이며, ATCC 세포 라이브러리로부터 구매함)의 생장에 대한 억제를 검출하고, CCK-8세조 계수 키트(Dojindo)를 검출한다. 구체적인 단계는 하기와 같다. 적합한 밀도에 따라 96웰 배지에 대수생장기에 처한 KG1세포를 매 하나의 웰에 90μL씩 접종하고, 하룻밤 배양한 후, 상이한 농도의 화합물을 넣어 72시간 동안 작용시키며, 용매 대조군을 설정한다(음성 대조). 화합물이 72시간 동안 세포에 작용한 후, 화합물이 세포증식에 대한 영향은 CCK-8세포 계수 키트(Dojindo)를 사용하여 검출하고, 매 하나의 웰에 10μL의 CCK-8시약을 넣어, 37℃의 인큐베이터에 놓아 2~4시간 놓아둔 후, 전체 파장식 미크로 플레이트 레더 SpectraMax 190로 데이터를 읽고, 측청한 파장은 450nm이다. 하기 공식을 사용하여 화합물이 종양 세포 생장에 대한 억제율(%)을 계산한다. 억제율(%)=(OD음성 대조웰-OD투여웰)/OD음성 대조웰×100%이다. IC50값은 미크로 플레이트 레더에 임의로 첨부된 소프트웨어를 사용하여 4파라미터 회귀법으로 구한다.
2. 결과
아래 표2에서 일부분의 화합물의 IC50값을 제공한다. 부호+는 IC50이 200nm보다 작은 것을 대표하고, 부호++는 IC50이 200nm 내지 1000nm인 것을 대표한다.
구현예 번호 | KG1 IC50(nm) |
14 | + |
15 | + |
16 | ++ |
17 | ++ |
18 | + |
19 | ++ |
결과, 본 발명에 따른 화합물이 극히 낮은 농도(≤1000nm, 바람직하게≤200nm)하에서도, 종양 세포증식을 효과적으로 억제할 수 있는 것을 나타냈다.
본 발명에서 언급한 모든 문헌을 참조로 본 출원에 인용하고, 매 한편의 문헌이 참조로 단독으로 인용되는 것과 같다. 이 외에, 본 발명의 상기 내용을 교수한 후, 본 분야의 기술자들은 본 발명에 대하여 여러가지 변경 또는 보정을 할 수 있으며, 이러한 등가적 형식도 마찬가지로 본 출원에 첨부된 청구범위에서 한정한 범위에 속하는 것을 이해하여야 할 것이다.
Claims (10)
- 하기 식I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
I
L은 H, 테트라하이드로퓨란기(THP)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 X는 각각 독립적으로 Cl, F, H, CN로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W, Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리A는 없거나, 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴렌기, 또는 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴렌기이며, 상기 헤테로 아릴기는 질소, 산소, 또는 유황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고; 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리이며, 상기 헤테로 고리는 질소, 산소, 또는 유황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하거나; 또는
이며;
R은 H, 또는 치환 또는 비치환된 하기 군으로부터 선택되는 기이며;
M은 치환 또는 비치환된 C1~C6인 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 C6~C10인 아릴렌기, 치환 또는 비치환된 C1~C10인 헤테로 아릴렌기, 또는 M이 없는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 치환은 상기 기의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6알콕시기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6알콕시알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C3~C8시클로 알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6알콕시카르보닐기, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6알킬렌-히드록시기, 비치환 또는 C1~C6알킬기에 의해 치환된 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하는 식I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
L은 H, 테트라하이드로퓨란기(THP)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 X는 각각 독립적으로 H, Cl, F, CN로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W, Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리A는 치환 또는 비치환된 6원 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 5~6원 헤테로 아릴기이며, 상기 헤테로 아릴기는 질소, 산소, 또는 유황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하거나; 치환 또는 비치환된 5~6원 포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리이며, 상기 헤테로 고리는 질소, 산소, 또는 유황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고;
M은 치환 또는 비치환된 C1~C4인 알킬렌기, 또는 M이 존재하지 않는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 치환은 기의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알콕시기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알콕시알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C3~C8시클로 알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6알콕시카르보닐기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬-히드록시기, 비치환 또는 C1~C6알킬기에 의해 치환된 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
L은 H이고;
각각의 X는 각각 독립적으로 H, Cl, F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W, Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리A는 없거나, 페닐기, 피라졸릴기, 피리딜기, 티아질기, 피리미딘일, 피라진일 또는 피페리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며;
M은 치환 또는 비치환된 C1~C3인 알킬렌기, 또는 M이 존재하지 않는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 치환은 기의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알콕시기, 비치환 또는 할로겐화된 C2-C4알콕시알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C3~C8시클로 알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6알콕시카르보닐기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬-히드록시기, 비치환 또는 C1~C6알킬기에 의해 치환된 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 식I 화합물은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 44, 45, 46, 47, 48, 54, 55, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 또는 표A에 표시된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 따른 화합물의 용도에 있어서,
(a) 섬유 아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하는 약물을 제조하고;
(b) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 타겟팅 억제제를 제조하며;
(c) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제의 활성을 체외 비치료적으로 억제하고;
(d) 종양세포의 증식을 체외 비치료적으로 억제하며; 및/또는
(e) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 용도. - 제7항에 있어서,
상기 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제는 섬유 아세포 성장 인자 수용체1, 섬유 아세포 성장 인자 수용체2, 섬유 아세포 성장 인자 수용체3, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및/또는
상기 종양 세포는 백혈병 세포주이며; 바람직하게는 골수성 백혈병 세포주이고; 더 바람직하게는 급성 골수성 백혈병 세포주 KG1세포인 것을 특징으로 하는 용도. - (i) 유효량의 식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
- 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 활성을 억제하는 방법에 있어서,
억제 대상에 대하여 억제 유효량의 제1항에 따른 식I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 적용하거나, 억제 대상에 대하여 억제 유효량의 제9항에 따른 약물 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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