JP5345140B2 - プロトンポンプ阻害剤としての5員複素環化合物 - Google Patents
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Description
[発明の背景]
で表される化合物等が記載されている。
で表される化合物等が記載されている。
で表される化合物が記載されている。
で表される化合物が記載されている。
環Aは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個有する、飽和もしくは不飽和の5員複素環を示し、環構成原子X1およびX2は、同一または異なって、それぞれ炭素原子または窒素原子を、環構成原子X3およびX4は、同一または異なって、それぞれ炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し(ただし、X1が窒素原子であるピロール環は環Aから除く。)、環構成原子X3およびX4が同一または異なって、それぞれ炭素原子または窒素原子のとき、それぞれの環構成原子は、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基およびニトロ基から選ばれる置換基を有していてもよい;
環Bは、環構成原子としてX5およびX6を有する環状基を示し、X5は、炭素原子または窒素原子を、X6は、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す;
R1は、置換基を有していてもよい環状基を示す;
R2は、X6が炭素原子または窒素原子のときに有していてもよい置換基を示す;
R3は、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を示す;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはアルキル基を示すか、またはR4およびR5は隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい;
mは、0または1を示す;
nは、0〜3の整数を示す。]
で表される化合物またはその塩〔以下、化合物(I)と略記する場合がある〕が予想外にも非常に強いプロトンポンプ阻害作用を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
〔1〕式(I)
環Aは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個有する、飽和もしくは不飽和の5員複素環を示し、環構成原子X1およびX2は、同一または異なって、それぞれ炭素原子または窒素原子を、環構成原子X3およびX4は、同一または異なって、それぞれ炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し(ただし、X1が窒素原子であるピロール環は環Aから除く。)、環構成原子X3およびX4が同一または異なって、それぞれ炭素原子または窒素原子のとき、それぞれの環構成原子は、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基およびニトロ基から選ばれる置換基を有していてもよい;
環Bは、環構成原子としてX5およびX6を有する環状基を示し、X5は、炭素原子または窒素原子を、X6は、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す;
R1は、置換基を有していてもよい環状基を示す;
R2は、X6が炭素原子または窒素原子のときに有していてもよい置換基を示す;
R3は、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を示す;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはアルキル基を示すか、またはR4およびR5は隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい;
mは、0または1を示すが、環Bがアリール基またはヘテロアリール基のとき、mは1を示す;
nは、0〜3の整数を示す。]
で表される化合物またはその塩、
〔2〕式(I)
環Aは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個有する、飽和もしくは不飽和の5員複素環を示し、環構成原子X1およびX2は、同一または異なって、それぞれ炭素原子または窒素原子を、環構成原子X3およびX4は、同一または異なって、それぞれ炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し(ただし、X1が窒素原子であるピロール環は環Aから除く。)、環構成原子X3およびX4が同一または異なって、それぞれ炭素原子または窒素原子のとき、それぞれの環構成原子は、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基およびニトロ基から選ばれる置換基を有していてもよい;
環Bは、環構成原子としてX5およびX6を有する環状基を示し、X5は、炭素原子または窒素原子を、X6は、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す;
R1は、置換基を有していてもよい環状基を示す;
R2は、X6が炭素原子または窒素原子のときに有していてもよい置換基を示す;
R3は、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を示す;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはアルキル基を示す;
mは、0または1を示すが、環Bがアリール基またはヘテロアリール基のとき、mは1を示す;
nは、0〜3の整数を示す。]
で表される化合物またはその塩、
〔3〕式(I)の部分構造
である上記〔1〕または〔2〕記載の化合物、
〔4〕R2が、原子数1〜7個で形成される置換基である上記〔1〕または〔2〕記載の化合物、
〔5〕R2が、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基である上記〔4〕記載の化合物、
〔6〕X3およびX4がそれぞれ炭素原子のとき、炭素原子が有していてもよい置換基が、ハロゲン原子、C1−3アルキル基またはシアノ基である上記〔1〕または〔2〕記載の化合物、
〔7〕X3およびX4がそれぞれ炭素原子のとき、炭素原子が有していてもよい置換基が、ハロゲン原子である上記〔1〕または〔2〕記載の化合物、
〔8〕1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物48)、
〔9〕1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物65)、
〔10〕1−[1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物79)、
〔11〕1−[1−(2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物81)、
〔12〕1−[1−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物87)、
〔13〕1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物89)、
〔14〕1−[1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物98)、
〔15〕1−{1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物99)、
〔16〕上記〔1〕または〔2〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔17〕上記〔1〕または〔2〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔18〕酸分泌抑制剤である上記〔17〕記載の医薬、
〔19〕カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(Potassium−Competitive Acid Blocker)である上記〔17〕記載の医薬、
〔20〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic GERD)、Barrett食道、機能性ディスペプシア、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である上記〔17〕記載の医薬、
〔21〕哺乳動物に対して、上記〔1〕または〔2〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic GERD)、Barrett食道、機能性ディスペプシア、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法、および
〔22〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic GERD)、Barrett食道、機能性ディスペプシア、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記〔1〕または〔2〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用に関する。
[発明の詳細な説明]
で表される化合物またはその塩と表すことができる(以下、化合物(I’)と称する場合がある)。
すなわち、化合物(I)あるいは化合物(I’)には、式
で表される化合物は包含されない。
−OR8(式中、R8は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示す。)で表される基が挙げられる。
−SR9(式中、R9は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示す。)で表される基が挙げられる。
−NR10R11(式中、R10およびR11は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示す。)で表される基が挙げられる。
である化合物が好ましい。
環Bは、フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R1は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ、(vi)C1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、(xi)C1−6アルキルスルホニルおよび(xii)C1−6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R2は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基、中でも好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチル基;
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R6およびR7は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは0または1、ただし、環Bが、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基のとき、mは、1;
nは、0〜3の整数を示す。]
またはその塩。
環Bは、フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R1は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ、(vi)C1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、(xi)C1−6アルキルスルホニルおよび(xii)C1−6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R2は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基、中でも好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチル基;
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは0または1、ただし、環Bが、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基のとき、mは、1;
nは、0〜3の整数を示す。]
またはその塩。
環Bは、フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R1は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ、(vi)C1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、(xi)C1−6アルキルスルホニルおよび(xii)C1−6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R2は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基、中でも好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチル基;
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは0または1、ただし、環Bが、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基のとき、mは、1;
nは、0〜3の整数を示す。]
またはその塩。
環Bは、フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R1は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子および非芳香族複素環基(例、1−ピロリジニル)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ、(vi)C1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、(xi)C1−6アルキルスルホニル、(xii)C1−6アルキル−カルボニルアミノ、(xiii)オキソで置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、1−ピロリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル)および(xiv)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含む5ないし10員複素環−カルボニル(例、1−ピロリジニル−カルボニル)から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R2は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基、中でも好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチル基;
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
mは0または1、ただし、環Bが、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基のとき、mは、1;
nは、0〜3の整数を示す。]
またはその塩。
環Bは、フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R1は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ、(vi)C1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、(xi)C1−6アルキルスルホニルおよび(xii)C1−6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R2は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基、中でも好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチル基;
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
mは0または1、ただし、環Bが、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基のとき、mは、1;
nは、0〜3の整数を示す。]
またはその塩。
環Bは、フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R1は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ、(vi)C1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、(xi)C1−6アルキルスルホニルおよび(xii)C1−6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R2は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基、中でも好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチル基;
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは0または1、ただし、環Bが、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基のとき、mは、1;
nは、0〜3の整数を示す。]
またはその塩。
環Bは、フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R1は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ、(vi)C1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、(xi)C1−6アルキルスルホニルおよび(xii)C1−6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R2は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基、中でも好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチル基;
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは0または1、ただし、環Bが、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基のとき、mは、1;
nは、0〜3の整数を示す。]
またはその塩。
環Bは、フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R1は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ、(vi)C1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、(xi)C1−6アルキルスルホニルおよび(xii)C1−6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル、N−オキシド−4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R2は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基、中でも好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチル基;
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R6は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは0または1、ただし、環Bが、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基のとき、mは、1;
nは、0〜3の整数を示す。]
またはその塩。
環Bは、フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R1は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個(好ましくは1〜3個)置換されていてもよいC1−6アルコキシ、(vi)C1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、(xi)C1−6アルキルスルホニルおよび(xii)C1−6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基(例、1−、2−または3−ピロリル)、ピラゾリル基(例、1−、3−、4−または5−ピラゾリル)、チアゾリル基(例、2−、4−または5−チアゾリル)、イミダゾリル基(例、1−、2−、4−または5−イミダゾリル)、オキサゾリル基(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チエニル基(例、2−または3−チエニル)、フリル基(例、2−または3−フリル)、ピリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピリジル)、ピロリジニル基(例、1−、2−または3−ピロリジニル)またはピペリジル基(例、1−、2−、3−または4−ピペリジル);
R2は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基、中でも好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチル基;
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R6は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは0または1、ただし、環Bが、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基のとき、mは、1;
nは、0〜3の整数を示す。]
またはその塩。
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物48)。
1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物65)。
1−[1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物79)。
1−[1−(2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物81)。
1−[1−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物87)。
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物89)。
1−[1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物98)。
1−{1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩(実施例化合物99)。
化合物(IV)の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約1〜約3モルである。
また、化合物(II)と化合物(VII)
化合物(VII)の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約1〜約3モルである。
本発明化合物は、哺乳動物(例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)において、消化性潰瘍(例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、手術後ストレスによる潰瘍等);ゾリンジャー・エリソン症候群;胃炎;びらん性食道炎;びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎;非びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症(Symptomatic GERD);Barrett食道;機能性ディスペプシア;胃癌(インターロイキン−1の遺伝子多型によるインターロイキン−1βの産生促進に伴う胃癌を含む);胃MALTリンパ腫;胃酸過多;消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス(例、手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス)等による上部消化管出血;気道疾患;喘息等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用である。
(i)プロトンポンプ阻害薬、例、オメプラゾール(omeprazole)、エソメプラゾール(esomeprazole)、パントプラゾール(pantoprazole)、ラベプラゾール(rabeprazole)、テナトプラゾール(tenatoprazole)、イラプラゾール(ilaprazole)およびランソプラゾール(lansoprazole);
(ii)経口制酸合剤、例、Maalox、AludroxおよびGaviscon;
(iii)粘膜保護剤、例、ポラプレジンク(polaprezinc)、エカベトナトリウム(ecabe sodium)、レバミピド(rebamipide)、テプレノン(teprenone)、セトラキサート(cetraxate)、スクラルファート(sucralfate)、クロロピリン銅(chloropylline−copper)およびプラウノトール(plaunotol);
(iv)抗胃剤、例、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド(itriglumide)およびZ−360;
(v)5−HT3アンタゴニスト、例、ドラセトロン(dolasetron)、パロノセトロン(palonosetron)、アロセトロン(alosetron)、アザセトロン(azasetron)、ラモセトロン(ramosetron)、ミトラザピン(mitrazapine)、グラニセトロン(granisetron)、トロピセトロン(tropisetron)、E−3620、オンダンセトロン(ondansetron)およびインジセトロン(indisetron);
(vi)5−HT4アゴニスト、例、テガセロド(tegaserod)、モサプリド(mosapride)、シニタプリド(cinitapride)およびオキシトリプタン(oxtriptane);
(vii)緩下剤、例、Trifyba、Fybogel、Konsyl、Isogel、Regulan、CelevacおよびNormacol;
(viii)GABABアゴニスト、例、バクロフェン(baclofen)およびAZD−3355;
(ix)GABABアンタゴニスト、例、GAS−360およびSGS−742;
(x)カルシウムチャネルブロッカー、例、アラニジピン(aranidipine)、ラシジピン(lacidipine)、ファロジピン(falodipine)、アゼルニジピン(azelnidipine)、クリニジピン(clinidipine)、ロメリジン(lomerizine)、ジルチアゼム(diltiazem)、ガロパミル(gallopamil)、エフォニジピン(efonidipine)、ニソルピジン(nisoldipine)、アムロジピン(amlodipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、ベバントロール(bevantolol)、ニカルジピン(nicardipine)、イスラジピン(isradipine)、ベニジピン(benidipine)、ベラパミル(verapamil)、ニトレンジピン(nitrendipine)、バルニジピン(barnidipine)、プロパフェノン(propafenone)、マニジピン(manidipine)、ベプリジル(bepridil)、ニフェジピン(nifedipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、ニモジピン(nimodipine)およびファスジル(fasudil);
(xi)ドーパミンアンタゴニスト、例、メトクロプラミド(metoclopramide)、ドンペリドン(domperidone)およびレボスルピリド(levosulpiride);
(xii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK−3、NK−2およびNK−1アンタゴニスト、例、ネパズタント(nepadutant)、サレズタント(saredutant)、タルネタント(talnetant)、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−6−13−ジオン (TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)および3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−2−フェニル−ピペリジン(2S,3S);
(xiii)一酸化窒素シンターゼ阻害薬、例、GW−274150、ティラルギニン(tilarginine)、P54、グアニジオエチルジスルフィド(guanidioethyldisulfide)およびニトロフルビプロフェン(nitroflurbiprofen);
(xiv)バニロイドレセプター1アンタゴニスト、例、AMG−517およびGW−705498;
(xv)グレリンアゴニスト、例、カプロモレリン(capromorelin)およびTZP−101;
(xvi)AchE放出刺激剤、例、Z−338およびKW−5092。
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、dd:ダブルダブレット(double doublet)、ddd:トリプルダブレット(triple doublet)、dt:ダブルトリプレット(double triplet)、t:トリプレット(triplet)、q:カルテット(quartet)、dq:ダブルカルテット(double quartet)、m:マルチプレット(multiplet)、br:ブロード(broad)、brs:ブロードシングレット(broad singlet)、J:カップリング定数(coupling constant)、Hz:ヘルツ(Hertz)。
4−ブロモ−5−(フェニルチオ)チオフェン−2−カルバルデヒド
4,5−ジブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、炭酸カリウム(665mg)およびチオフェノール(448mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(1.1g、収率99%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.39−7.43(3H,m),7.50−7.53(2H,m),7.60(1H,s),9.67(1H,s).
4−ブロモ−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド
4,5−ジブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、炭酸カリウム(665mg)および3−メトキシベンゼンチオール(571mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより粗表題化合物を淡黄色油状物として得た(1.30g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s),6.92−6.96(1H,m),7.06−7.10(2H,m),7.28−7.34(1H,m),7.61(1H,s)、9.68(1H,s).
4−ブロモ−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド
4,5−ジブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(665mg)および3−フルオロベンゼンチオール(522mg)を室温で加えた。室温で6時間撹拌した後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(1.17g、収率99%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.03−7.15(2H,m),7.20−7.25(1H,m),7.32−7.39(1H,m),7.65(1H,s),9.73(1H,s).
4−ブロモ−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド
4,5−ジブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、ピリジン(171mg)およびピリジン−3−スルフィン酸ナトリウム(397mg)を室温で加え、70℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色粗固体として得た(480mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.51−7.55(1H,m),7.65(1H,s),8.33−8.37(1H,m),8.87−8.89(1H,m),9.28−9.29(1H,m),9.90(1H,s).
4−ブロモ−3−メチル−5−(フェニルチオ)チオフェン−2−カルボン酸メチル
4,5−ジブロモ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチル(3.14g)のN,N−ジメチルホルムアミド(31mL)溶液に、炭酸カリウム(1.8g)およびチオフェノール(1.21g)を室温で加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液に水を加えて18時間撹拌した。析出物をろ過し、水で洗浄後、減圧下乾燥させることにより、表題化合物を無色固体として得た(3.16g、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,s),3.82(3H,s),7.31−7.39(3H,m),7.39−7.46(2H,m).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド
4−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(10.0g)、2−フルオロ−3−ピリジンボロン酸(9.1g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.1g)および炭酸ナトリウム(13.7g)の1,2−ジメトキシエタン(100mL)および水(50mL)の混合溶媒の懸濁液を窒素雰囲気下、80℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た(5.8g、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.28−7.32(1H,m),7.96−8.11(3H,m),8.19−8.22(1H,m),9.99(1H,d,J=1.2Hz).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(1.3g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(7mL)およびメタノール(15mL)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をメタノール(15mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.6g)を0℃で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.2mL)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た(1.1g、2工程収率57%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,brs),2.90(3H,brs),4.56(2H,brs),7.20−7.26(2H,m),7.56−7.57(1H,m),7.91−7.97(1H,m),8.11−8.12(1H,m).
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(267mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(163mg)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た(260mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,brs),2.89(3H,s),4.47(2H,brs),6.89−6.90(1H,m),7.25−7.29(1H,m),7.90−7.96(1H,m),8.21−8.22(1H,m).
{[4−ブロモ−5−(フェニルチオ)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
4−ブロモ−5−(フェニルチオ)チオフェン−2−カルバルデヒド(1.1g)をテトラヒドロフラン(10mL)とメタノール(10mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(3.8mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(835mg)を加え、終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(883mg)を室温で加えた。30分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(1.12g、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.87(3H,brs),4.46(2H,brs),6.91(1H,brs),7.18−7.29(5H,m).
({4−ブロモ−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
粗4−ブロモ−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド(1.3g)をテトラヒドロフラン(5mL)とメタノール(5mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(3.8mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(840mg)を加え、更に3時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(888mg)を室温で加えた。10分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→6:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(1.28g、2工程収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.87(3H,brs),3.75(3H,s),4.45(2H,br),6.71−6.79(3H,m),6.91(1H,brs),7.13(1H,t,J=7.8Hz).
({4−ブロモ−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
4−ブロモ−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド(1.2g)をテトラヒドロフラン(5mL)とメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(3.8mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、過剰のメチルアミンを減圧留去した。残留物をメタノール(5mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(840mg)を加え更に3時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(886mg)を室温で加えた。10分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより粗表題化合物を淡黄色油状物として得た(1.63g)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.89(3H,brs),4.48(2H,brs),6.81−6.89(2H,m),6.94−6.97(2H,m),7.19−7.26(1H,m).
{[4−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−ブロモ−5−(フェニルチオ)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.12g)の酢酸エチル(15mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(1.86g)を加え、4時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(1.1g、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,s),4.49(2H,s),6.86(1H,brs),7.51−7.62(3H,m),8.04−8.07(2H,m).
({4−ブロモ−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−ブロモ−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.28g)の酢酸エチル(15mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(1.99g)を加え、2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→6:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(1.23g、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),3.86(3H,s),4.48(2H,brs),6.86(1H,s),7.11−7.15(1H,m),7.43(1H,t,J=7.5Hz),7.56−7.64(2H,m).
({4−ブロモ−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
粗({4−ブロモ−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.63g)の酢酸エチル(15mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(3.54g)を加え、終夜撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(1.39g、二工程収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,s),4.50(2H,brs),6.88(1H,brs),7.28−7.35(1H,m),7.49−7.56(1H,m),7.74−7.76(1H,m),7.83−7.86(1H,m).
4−ブロモ−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−カルボン酸メチル
4−ブロモ−3−メチル−5−(フェニルチオ)チオフェン−2−カルボン酸メチル(1.72g)の酢酸エチル(35mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(3.45g)を加え、18時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→1:1)で精製することにより表題化合物を無色固体として得た(1.72g、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.50(3H,s),3.91(3H,s),7.50−7.60(2H,m),7.60−7.70(1H,m),8.04−8.11(2H,m).
4−ブロモ−N,3−ジメチル−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−カルボキサミド
4−ブロモ−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−カルボン酸メチル(470mg)に40%メチルアミン−メタノール溶液(7mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:3)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→35:65)で精製することにより、表題化合物を無色固体として得た(451mg、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),3.00(3H,d,J=4.9Hz),5.90(1H,brs),7.51−7.59(2H,m),7.60−7.69(1H,m),8.02−8.10(2H,m).
{[4−ブロモ−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(34mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に氷冷下、塩化アルミニウム(40mg)をアルゴン雰囲気下で加え、室温で30分撹拌した。4−ブロモ−N,3−ジメチル−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−カルボキサミド(112mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を反応液に加え、氷冷下2時間撹拌した。反応液に氷冷下、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.074mL)、水(0.074mL)及び15%水酸化ナトリウム水溶液(0.222mL)を加えた後、セライト及び硫酸マグネシウムを加え、室温で30分撹拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(131mg)を室温で加えた。室温で18時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=85:15→45:55)で精製することにより表題化合物を無色固体として得た(74.9mg、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.14(3H,s),2.89(3H,s),4.55(2H,brs),7.48−7.65(3H,m),8.02−8.08(2H,m).
4−(2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド
4−ブロモ−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(397mg)、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(202mg)、炭酸水素ナトリウム(305mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(139mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(361mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.00−7.06(1H,m),7.24−7.31(2H,m),7.38−7.51(2H,m),7.64(1H,s),7.74−7.78(1H,m),8.61−8.62(1H,m),8.72−8.75(1H,m),9.96(1H,s).
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(255mg)、3−メトキシチオフェノール(0.10mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(18mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(23mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.22mL)をトルエン(8mL)中、105℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(287mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.92(3H,s),3.72(3H,s),4.53(2H,brs),6.60−6.61(1H,m),6.65−6.69(2H,m),7.09−7.19(3H,m),7.80−7.86(1H,m),8.15−8.16(1H,m).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(282mg)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(110mg)、炭酸ナトリウム(161mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(73mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)、および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(165mg、収率57%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.92(3H,s),4.54(2H,brs),6.86(1H,brs),7.26−7.39(3H,m),7.49−7.54(3H,m),7.90−7.99(1H,m),8.23−8.25(1H,m).
{[4−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(532mg)、(2−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(225mg)、炭酸ナトリウム(303mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(138mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を赤色油状物として得た(433mg、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.91(3H,s),4.54(2H,br),6.84(1H,s),7.21−7.25(1H,m),7.33−7.44(4H,m),7.49−7.55(1H,m),7.77−7.83(1H,m),8.41−8.43(1H,m).
{[4−(2−シアノピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(433mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、シアン化亜鉛(213mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(105mg)を加えて、窒素雰囲気下105℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(238mg、収率56%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.92(3H,s),4.58(2H,brs),6.93(1H,s),7.35−7.46(4H,m),7.53−7.62(2H,m),7.97−8.00(1H,m),8.70−8.72(1H,m).
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−ブロモ−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(324mg)、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(114mg)、炭酸ナトリウム(173mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(79mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(308mg、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.91(3H,s),3.69(3H,s),4.53(2H,brs),6.83(1H,brs),6.95−7.02(3H,m),7.10−7.25(3H,m),7.33−7.40(2H,m).
({5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−ブロモ−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(300mg)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(109mg)、炭酸ナトリウム(164mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)、および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(140mg、収率45%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.93(3H,s),4.55(2H,brs),6.88(1H,brs),7.19−7.40(5H,m),7.89−7.95(1H,m),8.25−8.27(1H,m).
({4−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−ブロモ−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(557mg)、(2−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(227mg)、炭酸ナトリウム(305mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(139mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)、及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(186mg、収率31%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.92(3H,s),4.56(2H,brs),6.86(1H,s),7.12−7.23(2H,m),7.31−7.38(3H,m),7.79−7.82(1H,m),8.43−8.45(1H,m).
{[4−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−ブロモ−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(138mg)、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(126mg)、炭酸ナトリウム(143mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(69mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で18時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=85:15→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色固体として得た(143mg、収率100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.84(3H,s),2.94(3H,s),4.56(2H,brs),6.94(1H,t,J=8.9Hz),7.15−7.23(2H,m),7.27−7.34(2H,m),7.34−7.53(4H,m).
メチル{[3−メチル−4−(2−メチルフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
{[4−ブロモ−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(138mg)、(2−メチルフェニル)ボロン酸(122mg)、炭酸ナトリウム(143mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(69mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で18時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→6:4)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(138mg、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.53(3H,s),1.75(3H,s),2.93(3H,s),4.57(2H,brs),6.86(1H,d,J=6.4Hz),7.06−7.21(2H,m),7.23−7.33(3H,m),7.34−7.41(2H,m),7.43−7.52(1H,m).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−ブロモ−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(70mg)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(26mg)、炭酸ナトリウム(39mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で18時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=10:0→1:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(51mg、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.86(3H,s),2.94(3H,s),4.56(2H,brs),7.28−7.45(5H,m),7.47−7.55(1H,m),7.75−7.85(1H,m),8.25−8.30(1H,m).
{[4−(2−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−ブロモ−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(230mg)、(2−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(236mg)、炭酸ナトリウム(238mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で18時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=75:25→45:55)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(55mg、収率22%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.86(3H,s),2.93(3H,s),4.57(2H,brs),7.31−7.44(5H,m),7.48−7.57(1H,m),7.73(1H,dd,J=7.6,1.9Hz),8.46(1H,dd,J=4.9,1.9Hz).
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(281mg)の酢酸(5mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(728mg)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(232mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.92(3H,s),3.73(3H,s),4.53(2H,brs),6.86(1H,brs),6.99−7.11(3H,m),7.24−7.30(2H,m),7.92−7.97(1H,m),8.23−8.25(1H,m).
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)エタノール
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(54.7g)のテトラヒドロフラン(1.0L)溶液に1.6mol/Ln−ブチルリチウムのヘキサン溶液(355mL)を、1時間かけて氷冷下滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応液を−78℃に冷却した後、2−フルオロピリジン(50.0g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を1時間かけて滴下し、同温度で2時間撹拌した。得られた反応液にアセトアルデヒド(28.4g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を同温度で1時間かけて滴下した後、混合物を室温まで昇温させながら20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を赤色油状物として得た(39.9g、収率56%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(3H,d,J=6.6Hz),2.50(1H,brs),5.14(1H,q,J=6.6Hz),7.21(1H,ddd,J=7.3,4.9,1.7Hz),7.97(1H,dddd,J=9.8,7.3,1.9,0.8Hz),8.09(1H,ddd,J=4.9,1.9,1.1Hz).
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)エタノン
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)エタノール(39.9g)のジメチルスルホキシド(200mL)溶液に、トリエチルアミン(200mL)を氷冷下加えた後、三酸化硫黄ピリジン錯体(90.0g)のジメチルスルホキシド(200mL)懸濁液を同温度でゆっくり滴下した。反応液を室温まで昇温し、同温度で20時間撹拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:2)で精製することにより表題化合物を赤色油状物として得た(33.8g、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.69(3H,dd,J=4.9,1.1Hz),7.34(1H,ddd,J=7.6,4.9,2.3Hz),8.34(1H,dddd,J=9.5,7.6,2.3,1.1Hz),8.40(1H,ddd,J=4.9,2.3,1.1Hz).
2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)エタノン
1−(2−フルオロフェニル)エタノン(15.1g)の酢酸(150mL)溶液に、臭素(5.8mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(22.91g、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.53(2H,d,J=2.4Hz),7.13−7.20(1H,m),7.27−7.30(1H,m),7.54−7.61(1H,m),7.91−7.96(1H,m).
2−ブロモ−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)エタノン 臭化水素酸塩
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)エタノン(3.0g)を25%臭化水素の酢酸溶液(10mL)に溶かした後、臭素(1.2mL)を0℃で滴下した。反応液を室温まで昇温し、同温度で2時間撹拌した。得られた反応液を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物を褐色粉末として得た(3.5g、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.90(2H,d,J=1.9Hz),7.57(1H,ddd,J=7.6,4.9,2.3Hz),8.43−8.50(1H,m),8.48−8.53(1H,m),10.18(1H,brs).
1−(2−フルオロフェニル)−2−(フェニルチオ)エタノン
2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)エタノン(3.0g)と炭酸カリウム(2.0g)のエタノール(30mL)懸濁液に、チオフェノール(1.4mL)を0℃で滴下した。混合物を室温で8時間撹拌した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=15:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た(2.2g、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.26(2H,d,J=2.1Hz),7.10−7.35(7H,m),7.50−7.57(1H,m),7.79−7.85(1H,m).
2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)−2−(フェニルチオ)エタノン
1−(2−フルオロフェニル)−2−(フェニルチオ)エタノン(413mg)の酢酸エチル(6mL)溶液に臭化銅(II)(419mg)と25%臭化水素の酢酸溶液(2滴)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物を茶色油状物として得た(503mg、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.61(1H,d,J=3.0Hz),7.08−7.63(8H,m),7.88−7.96(1H,m).
(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)アセトニトリル
ブロモアセトニトリル(22g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液にフタルイミドカリウム(34g)を氷冷下加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(27g、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.59(2H,s),7.79−7.85(2H,m),7.790−7.97(2H,m).
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エタンチオアミド
(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)アセトニトリル(15g)、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(40mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)の混合物にジチオリン酸O,O−ジエチル(15mL)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出した。抽出液を水で2回、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(9.0g、収率51%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.69(2H,s),7.25(1H,brs),7.47(1H,brs),7.75−7.79(2H,m),7.88−7.92(2H,s).
(2−アミノ−2−オキソエチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
40%メチルアミン−メタノール溶液(50mL)に2−クロロアセトアミド(18.3g)を0℃でゆっくりと加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールで洗浄し、26.5gの固体を得た。この固体をメタノール(200mL)および水(100mL)に溶解し、トリエチルアミン(30mL)を0℃で滴下した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(43.7g)を0℃で滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(13.8g、収率38%)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.96(3H,s),3.86(2H,s),5.70(1H,brs),6.08(1H,brs).
(2−アミノ−2−チオキソエチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
(2−アミノ−2−オキソエチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(2.0g)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液に、ローソン試薬(2.5g)を0℃で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(1.6g、収率71%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.96(3H,s),7.27(2H,s),7.48−8.08(2H,m).
2−{[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)−2−(フェニルチオ)エタノン(496mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エタンチオアミド(357mg)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(351mg、収率51%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.19(2H,s),7.08−7.24(7H,m),7.31−7.39(1H,m),7.43−7.49(1H,m),7.72−7.77(2H,m),7.86−7.92(2H,m).
{[4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)エタノン(2.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、(2−アミノ−2−チオキソエチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(2.1g)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(2.3g、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),3.01(3H,brs),4.72−4.76(2H,m),7.10−7.32(3H,m),7.70(1H,d,J=2.1Hz),8.14−8.20(1H,m).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
2−ブロモ−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)エタノン 臭化水素酸塩(3.1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、(2−アミノ−2−チオキソエチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(2.1g)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(2.8g、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),3.01(3H,brs),4.71(2H,brs),7.26−7.31(1H,m),7.80(1H,d,J=2.4Hz),8.13−8.15(1H,m),8.59−8.65(1H,m).
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(2.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(2.7g)を0℃で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た(2.5g、収率88%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),2.97(3H,brs),4.15(2H,brs),7.14−7.24(2H,m),7.37−7.44(1H,m),7.49−7.54(1H,m).
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(2.5g)を加え、混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た(0.97g、収率51%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.98(3H,s),4.65(2H,s),7.27−7.32(1H,m),7.96−8.02(1H,m),8.28−7.30(1H,m).
1−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]メタンアミン
2−{[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(345mg)のエタノール(5mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.05mL)を加え、混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(209mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.20(2H,s),7.10−7.27(7H,m),7.33−7.40(1H,m),7.44−7.49(1H,m),2H未検出.
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
1−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]メタンアミン(208mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.19mL)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(280mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),4.62(2H,brd,J=5.7Hz),5.25(1H,brs),7.10−7.26(7H,m),7.33−7.41(1H,m),7.43−7.48(1H,m).
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化ナトリウム(79mg)をヘキサンで2回洗浄した後に、N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に懸濁した。この懸濁液に{[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル(642mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を0℃で滴下し、同温度で15分間撹拌した。この混合物にヨウ化メチル(0.13mL)を0℃で加え、同温度で15分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(364mg、収率55%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,brs),3.00(3H,brs),4.65−4.71(2H,m),7.11−7.27(7H,m),7.34−7.38(1H,m),7.44−7.49(1H,m).
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(224mg)、3−メトキシチオフェノール(90mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(13mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(16mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.20mL)をトルエン(6mL)中、110℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(234mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),3.00(3H,brs),3.73(3H,s),4.66−4.72(2H,m),6.70−6.78(3H,m),7.11−7.20(3H,m),7.36−7.38(1H,m),7.44−7.49(1H,m).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(305mg)、チオフェノール(0.09mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(21mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(27mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.26mL)をトルエン(10mL)中、105℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(316mg、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.99(3H,brs),4.67(2H,brd,J=15.6Hz),7.17−7.28(6H,m),7.88−7.94(1H,m),8.24−8.25(1H,m).
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(253mg)、3−メトキシチオフェノール(107mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(17mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(22mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.22mL)をトルエン(8mL)中、105℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(285mg、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,brs),2.99(3H,brs),3.74(3H,s),4.68(2H,brd,J=13.2Hz),6.71−6.77(3H,s),7.13−7.25(2H,m),7.88−7.94(1H,m),8.24−8.25(1H,m).
{[5−[(3−クロロフェニル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(226mg)、3−クロロチオフェノール(124mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(26mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(33mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.20mL)をトルエン(3mL)中、マイクロウェーブを照射しながら140℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(170mg、収率65%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),3.01(3H,brs),4.67−4.71(2H,m),7.02−7.04(1H,m),7.13−7.21(2H,m),7.23−7.27(2H,m),7.87−7.93(1H,m),8.25−8.27(1H,m).
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(360mg)の酢酸(4mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(810mg)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(251mg、収率65%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48−1.52(9H,m),3.00(3H,s),4.64−4.69(2H,m),6.99−7.05(1H,m),7.34−7.51(4H,m),7.53−7.58(3H,m).
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(232mg)の酢酸(3mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(509mg)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(182mg、収率74%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47−1.52(9H,m),3.00(3H,s),3.72(3H,s),4.64−4.96(2H,m),7.02−7.26(4H,m),7.18−7.31(2H,m),7.41(2H,brs).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(315mg)の酢酸(5mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(713mg)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(212mg、収率63%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47−1.51(9H,m),3.00(3H,s),4.60−4.68(2H,m),7.29−7.33(1H,m),7.40−7.45(2H,m),7.55−7.63(3H,m),7.93−7.98(1H,m),8.31−8.32(1H,m).
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(276mg)の酢酸(5mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(590mg)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(203mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47−1.51(9H,m),3.00(3H,s),3.77(3H,s),4.60−4.67(2H,m),7.08−7.10(1H,m),7.20−7.25(2H,m),7.31−7.36(2H,m),7.96−7.98(1H,m),8.31−8.32(1H,m).
{[5−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−[(3−クロロフェニル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(168mg)の酢酸(3mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(426mg)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(131mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48−1.52(9H,m),3.01(3H,s),4.68(2H,brs),7.31−7.40(2H,m),7.48−7.57(3H,m),7.91−7.96(1H,m),8.33−8.35(1H,m).
{[5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(260mg)、3−フルオロチオフェノール(0.07mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(18mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(23mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.23mL)をトルエン(8mL)中、105℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物と{[5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(260mg)、3−フルオロチオフェノールの混合物を黄色油状物として得た(140mg)。得られた混合物(136mg)の酢酸(2mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(360mg)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(71mg、2工程収率23%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,brs),3.01(3H,s),4.68(2H,brs),7.28−7.35(3H,m),7.39−7.47(2H,m),7.92−7.97(1H,m),8.33−8.34(1H,m).
[2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール
2−フルオロベンズアミジン 塩酸塩(5g)、ジヒドロキシアセトンダイマー(5.16g)、塩化アンモニウム(7.66g)及び25%アンモニア水(50mL)の混合物を80℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(2.78g、収率51%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.44(2H,brs),4.80−5.15(1H,m),6.84−7.10(1H,m),7.20−7.52(3H,m),7.90−8.05(1H,m),12.00(1H,brs).
2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
[2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール(170mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に二酸化マンガン(770mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(160mg、収率95%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.28−7.45(2H,m),7.48−7.60(1H,m),7.94−8.05(1H,m),8.13(1H,s),9.81(1H,s),13.09(1H,brs).
2−(2−フルオロフェニル)−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(140mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、148mg)を加えて10分間撹拌した。15−クラウン−5(811mg)を滴下して5分間撹拌した後、塩化 チオフェン−2−スルホニル(404mg)を加えて更に30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→3:7)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(200mg、収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.03−7.08(1H,m),7.10−7.17(1H,m),7.22−7.29(1H,m),7.35−7.42(2H,m),7.49−7.60(1H,m),7.78(1H,dd,J=4.9,1.1Hz),8.26(1H,s),9.94(1H,s).
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(3.35g)を酢酸(20mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合溶媒に溶解し、臭素(7.77g)を室温で加えた。反応液を終夜撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=6:1→3:1)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た(1.79g、収率39%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.30−7.35(1H,m),7.71(1H,d,J=2.1Hz),7.92−7.99(1H,m),8.28−8.31(1H,m),9.83(1H,s).
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボン酸
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(1.0g)、亜塩素酸ナトリウム(594mg)およびリン酸二水素ナトリウム(420mg)を、2−メチル−2−プロパノール(15mL)、テトラヒドロフラン(7mL)および水(7mL)の混合溶媒に懸濁し、0℃で2−メチル−2−ブテン(982mg)を加えた。室温で6時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、逆抽出した。水層を再び、1mol/L塩酸で酸性とした。生じた固体をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物を白色固体として得た(400mg、収率38%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.48−7.52(1H,m),7.77(1H,s),8.07−8.14(1H,m),8.32−8.34(1H,m),13.6(1H,br).
[5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル](1,1−ジジュウテロ)メタノール
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボン酸(400mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、塩化オキサリル(254mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(数滴)を氷冷下加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、トルエンと共沸した。残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、重水素化ホウ素ナトリウム(166mg)および重メタノール(1mL)を室温で加えた。3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残留物に1mol/L塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(242mg、収率63%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.05(1H,s),6.96(1H,d,J=2.7Hz),7.25−7.30(1H,m),7.90−7.96(1H,m),8.21−8.23(1H,m).
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−ジュウテロカルバルデヒド
[5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル](1,1−ジジュウテロ)メタノール(242mg)および二酸化マンガン(483mg)をトルエン(5mL)に懸濁し、90℃で1時間撹拌した。室温まで冷却し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮することで、表題化合物を白色粉末として得た(223mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.30−7.34(1H,m),7.71(1H,d,J=2.1Hz),7.93−7.99(1H,m),8.28−8.31(1H,m)
5−(ベンジルチオ)−2−メチルピリジン
5−ブロモ−2−メチルピリジン(10g)、フェニルメタンチオール(7.22g)、N−エチルジイソプロピルアミン(15g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(2.67g)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(3.36g)をトルエン(200mL)中で混合し、アルゴン雰囲気下110℃で3時間撹拌した。反応液を冷却し、水を加えてろ過後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(11.7g、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.51(3H,s),4.04(2H,s),7.01(1H,d,J=8.0Hz),7.18−7.33(5H,m),7.44(1H,dd,J=8.0、2.3Hz),8.41(1H,d,J=2.3Hz).
塩化6−メチルピリジン−3−スルホニル
5−(ベンジルスルファニル)−2−メチルピリジン(11.7g)を酢酸(120mL)−水(40mL)の混合溶媒に溶解し、N−クロロコハク酸イミド(29.0g)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより表題化合物を淡褐色固形物として得た(7.87g、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.73(3H,s),7.43(1H,d,J=8.3Hz),8.19(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),9.12(1H,d,J=2.7Hz).
3−(メチルスルホニル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウム
亜硫酸ナトリウム(990mg)および炭酸水素ナトリウム(660mg)の水(3mL)溶液を80℃に加熱し、塩化3−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニル(1.0g)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液を加えた。同温度で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残留物にエタノールを加えて更に1時間還流した。反応液が熱い間に上澄み液を分離し、残留物にエタノールを加えて室温で撹拌した。反応液をろ過し、ろ液と先に分離した上澄み液とを合わせ、エタノールを減圧留去することで、粗表題化合物を白色固体として得た(569mg)
6−メトキシピリジン−2−スルフィン酸ナトリウム
亜硫酸ナトリウム(607mg)および炭酸水素ナトリウム(405mg)の水(3mL)溶液を80℃に加熱し、塩化6−メトキシピリジン−2−スルホニル(500mg)を加えた。同温度で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残留物にエタノールを加えて更に2時間還流した。反応液が熱い間に上澄み液を分離し、残留物にエタノールを加えて室温で撹拌した。反応液をろ過し、ろ液と先に分離した上澄み液とを合わせ、エタノールを減圧留去した。残留物を2−プロパノールで結晶化することで、表題化合物を白色粉末として得た(439mg、収率93%)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.83(3H,s),6.60−6.64(1H,m),7.24−7.27(1H,m),7.64−7.70(3H,m).
6−メチルピリジン−3−スルフィン酸ナトリウム
無水亜硫酸ナトリウム(2.65g)及び炭酸水素ナトリウム(1.77g)を水(10mL)に懸濁し、塩化6−メチルピリジン−3−スルホニル(2.0g)を加えて80℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残留物にエタノール(50mL)を加えて80℃で30分間撹拌した。反応液をろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて不溶の固形物をろ取することにより表題化合物を淡黄色粉末として得た(1.4g、収率75%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.44(3H,s),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.68(1H,dd,J=8.0,1.9Hz),8.46(1H,s).
6−メトキシピリジン−3−スルフィン酸ナトリウム
亜硫酸ナトリウム(607mg)および炭酸水素ナトリウム(405mg)の水(3mL)溶液を80℃に加熱し、塩化6−メトキシピリジン−3−スルホニル(500mg)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液を加えた。同温度で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残留物にエタノールを加えて更に1時間還流した。反応液が熱い間に上澄み液を分離し、残留物にエタノールを加えて室温で撹拌した。反応液をろ過し、ろ液と先に分離した上澄み液とを合わせ、エタノールを減圧留去することで、表題化合物を白色粉末として得た(452mg、収率96%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.83(3H,s),6.70−6.73(1H,m),7.67−7.71(1H,m),8.11(1H,d,J=2.4Hz).
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルフィン酸ナトリウム
亜硫酸ナトリウム(698mg)および炭酸水素ナトリウム(465mg)の水(3mL)溶液を80℃に加熱し、塩化1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル(500mg)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液を加えた。同温度で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残留物にエタノールを加えて更に1時間還流した。反応液が熱い間に上澄み液を分離し、残留物にエタノールを加えて室温で撹拌した。反応液をろ過し、ろ液と先に分離した上澄み液とを合わせ、エタノールを減圧留去することで、粗表題化合物を白色固体として得た(550mg)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.75(3H,s),7.20(1H,s),7.40(1H,s).
5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(189mg)および3−ブロモベンゼンチオール(218mg)を室温で加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(394mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.16−7.30(3H,m),7.41−7.46(2H,m),7.81−7.91(2H,m),8.24−8.27(1H,m),9.84(1H,s).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(ピリジン−2−イル)]チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(297mg)、炭酸カリウム(171mg)、2−メルカプトピリジン(129mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液を室温で2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより表題化合物を淡黄色固体として得た(281mg、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.06−7.11(2H,m),7.19−7.24(1H,m),7.52−7.57(1H,m),7.89−7.97(2H,m),8.19−8.22(1H,m),8.40−8.43(1H,m),9.91(1H,s).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(チオフェン−3−イル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(286mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、炭酸カリウム(276mg)およびチオフェン−3−チオール(151mg)を室温で加えた。室温で18時間攪拌した後、反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を薄茶色粉末として得た(173mg、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.09(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),7.29−7.35(1H,m),7.43(1H,dd,J=5.1,3.0Hz),7.54(1H,dd,J=3.0,1.3Hz),7.74(1H,d,J=2.3Hz),7.93−8.01(1H,m),8.25−8.29(1H,m),9.77(1H,s).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(2−メチルフラン−3−イル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(250mg)を出発原料とし、2−メチル−3−フランチオール(0.114mL)及び炭酸カリウム(193mg)を用いて参考例75と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(271mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),6.38(1H,d,J=1.9Hz),7.31−7.37(1H,m),7.39(1H,d,J=1.9Hz),7.74(1H,d,J=2.3Hz),7.98−8.06(1H,m),8.25−8.30(1H,m),9.74(1H,s).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1,3−チアゾール−2−イル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(250mg)を出発原料とし、2−メルカプトチアゾール(134mg)及び炭酸カリウム(193mg)を用いて参考例75と同様の操作を行い、表題化合物を白色粉末として得た(282mg、収率100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.27−7.33(1H,m),7.34(1H,d,J=3.4Hz),7.74(1H,d,J=3.2Hz),7.87(1H,d,J=2.3Hz),7.98−8.05(1H,m),8.26−8.30(1H,m),9.92(1H,s).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1H−イミダゾール−2−イル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(500mg)を出発原料とし、2−メルカプトイミダゾール(227mg)及び炭酸カリウム(484mg)を用いて参考例75と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色粉末として得た(216mg、収率40%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.15(1H,brs),7.22(1H,brs),7.31−7.37(1H,m),7.74(1H,d,J=1.9Hz),8.01−8.10(1H,m),8.26−8.30(1H,m),9.80(1H,s),9.88(1H,brs).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(ピリジン−4−イル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(400mg)を出発原料とし、4−メルカプトピリジン(171mg)及び炭酸カリウム(251mg)を用いて参考例75と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(256mg、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.98(2H,dd,J=4.6,1.6Hz),7.20−7.28(1H,m),7.77−7.86(1H,m),7.95(1H,d,J=2.1Hz),8.22−8.28(1H,m),8.43(2H,dd,J=4.6,1.6Hz),9.96(1H,s).
5−[(2−クロロピリジン−4−イル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(411mg)を出発原料とし、ナトリウム 2−クロロピリジン−4−チオラート(240mg)及び炭酸カリウム(199mg)を用いて参考例75と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(264mg、収率52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.87(1H,dd,J=5.5,1.7Hz),6.97(1H,d,J=1.1Hz),7.23−7.30(1H,m),7.75−7.83(1H,m),7.96(1H,d,J=2.1Hz),8.19(1H,d,J=4.9Hz),8.25−8.29(1H,m),9.98(1H,s).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(750mg)を出発原料とし、ナトリウム 6−クロロピリジン−3−チオラート(658mg)及び炭酸カリウム(724mg)を用いて参考例75と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(556mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.28−7.35(2H,m),7.57−7.62(1H,m),7.81(1H,d,J=1.9Hz),7.85−7.92(1H,m),8.28−8.31(1H,m),8.31−8.34(1H,m),9.85(1H,s).
4−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド
4,5−ジブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、ピリジン(342mg)およびベンゼンスルフィン酸ナトリウム二水和物(790mg)を室温で加えた。70℃で18時間撹拌した後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た(1.1g、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.55−7.70(4H,m),8.07−8.10(2H,m),9.88(1H,s).
4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド
4−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(1.1g)、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(552mg)、炭酸ナトリウム(837mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(380mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で6時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を茶褐色固体として得た(1.1g、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.96−7.02(1H,m),7.19−7.25(1H,m),7.30−7.55(7H,m),7.61−7.62(1H,m),9.94(1H,s)
4−(2−ブロモフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド
4−ブロモ−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(334mg)、(2−ブロモフェニル)ボロン酸(243mg)、炭酸ナトリウム(257mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(117mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(300mg、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.26−7.38(2H,m),7.44−7.50(3H,m),7.62(1H,s),7.65−7.69(1H,m),8.50−8.51(1H,m),8.74−8.76(1H,m),9.97(1H,s)
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド
4−ブロモ−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(250mg)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(127mg)、炭酸ナトリウム(192mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(214mg、収率41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34−7.40(2H,m),7.67(1H,s),7.75−7.80(1H,m),7.95−8.01(1H,m),8.33−8.35(1H,m),8.72−8.73(1H,m),8.78−8.80(1H,m),9.97(1H,s).
4−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド
4−ブロモ−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(300mg)、(2−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(171mg)、炭酸ナトリウム(230mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(104mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(4mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:2)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(136mg、収率41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.31−7.34(1H,m),7.41−7.46(1H,m),7.64−7.68(2H,m),7.84−7.87(1H,m),8.51−8.53(1H,m),8.64−8.65(1H,m),8.78−8.80(1H,m),9.98(1H,s).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、ピリジン(0.367mL)およびベンゼンスルフィン酸ナトリウム二水和物(909mg)を室温で加えた。60℃で48時間撹拌した後、反応液に水を加え30分間撹拌した。析出物をろ過し、水で洗浄後、減圧下乾燥させることにより、表題化合物を白色固体として得た(1.01g、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.32−7.44(3H,m),7.49−7.61(3H,m),7.65(1H,d,J=1.3Hz),7.96−8.04(1H,m),8.29−8.33(1H,m),9.96(1H,s).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、ピリジン(97mg)および粗3−(メチルスルホニル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(330mg)を加えた。70℃で18時間撹拌した後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:3)で精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た(297mg、収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.08(3H,s),7.38−7.44(1H,m),7.63−7.70(2H,m),7.85−7.88(1H,m),7.93−8.01(2H,m),8.12−8.15(1H,m),8.33−8.35(1H,m),9.97(1H,s).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(350mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、ピリジン(113mg)および6−メトキシピリジン−2−スルフィン酸ナトリウム(310mg)を加えた。70℃で18時間撹拌した後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:1)で精製することにより表題化合物を無色結晶として得た(363mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s),6.88−6.91(1H,m),7.25−7.31(1H,m),7.40−7.41(1H,m),7.62−7.67(1H,m),7.71(1H,s),7.97−8.03(1H,m),8.24−8.26(1H,m),9.99(1H,s).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(700mg)及びピリジン(390mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、6−メチルピリジン−3−スルフィン酸ナトリウム(530mg)を加えて80℃で3時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより表題化合物を無色結晶として得た(700mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.61(3H,s),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.8Hz),7.65(1H,dd,J=8.3,2.5Hz),7.68(1H,d,J=1.1Hz),8.00(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.33−8.37(1H,m),8.59(1H,d,J=2.5Hz),9.98(1H,s).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(350mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、ピリジン(113mg)および6−メトキシピリジン−3−スルフィン酸ナトリウム(310mg)を加えた。70℃で18時間撹拌した後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→2:1)で精製することにより表題化合物を無色結晶として得た(515mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.97(3H,s),6.68−6.71(1H,m),7.35−7.39(1H,m),7.57−7.61(1H,m),7.67(1H,s),7.98−8.04(1H,m),8.28−8.35(2H,m),9.96(1H,s).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]チオフェン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、ピリジン(97mg)および粗1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルフィン酸ナトリウム(230mg)を加えた。70℃で18時間撹拌した後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:3)で精製することにより表題化合物を無色結晶として得た(294mg、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.87(3H,s),7.35−7.39(1H,m),7.43−7.47(2H,m),7.66(1H,s),8.00−8.06(1H,m),8.33−8.35(1H,m),9.96(1H,s).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−ジュウテロカルバルデヒド
5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−ジュウテロカルバルデヒド(223mg)、ピリジン−3−スルフィン酸ナトリウム(167mg)およびピリジン(72mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、80℃で18時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色固体として得た(257mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34−7.40(1H,m),7.67(1H,s),7.76−7.80(1H,m),7.94−8.01(1H,m),8.33−8.36(1H,m),8.72−8.73(1H,m),8.78−8.80(1H,m).
1−[(3−ブロモチオフェン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール
ピロール(385mg)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油性、306mg)を加えて10分間撹拌した。塩化3−ブロモチオフェン−2−スルホニル(1.00g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加えて更に30分間撹拌後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより無色の固形物を得た。ヘキサンを加えてろ取することにより表題化合物を無色結晶として得た(970mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.30−6.38(2H,m),7.07(1H,d,J=5.3Hz),7.28−7.32(2H,m),7.58(1H,d,J=5.3Hz).
2−フルオロ−3−[2−(1H−ピロール−1−イルスルホニル)チオフェン−3−イル]ピリジン
1−[(3−ブロモチオフェン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール(450mg)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(434mg)、炭酸水素ナトリウム(388mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(89mg)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)及び水(5mL)の混合溶媒に加え、アルゴン雰囲気下で4時間還流した。反応混合物を放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3)で精製後にヘキサンから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(130mg、収率27%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.19−6.22(2H,m),6.76−6.78(2H,m),7.06(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),7.27−7.33(1H,m),7.68(1H,d,J=5.3Hz),7.82−7.89(1H,m),8.29−8.33(1H,m).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(1H−ピロール−1−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド
2−フルオロ−3−[2−(1H−ピロール−1−イルスルホニル)チオフェン−3−イル]ピリジン(230mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−70℃に冷却し、1.6mol/Ln−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.5mL)を滴下して30分間撹拌した。同温度でN,N−ジメチルホルムアミドを加えて30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3)で精製後にヘキサン−ジイソプロピルエーテル(1:1)から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(150mg、収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.21−6.31(2H,m),6.70−6.82(2H,m),7.33−7.38(1H,m),7.66(1H,d,J=1.3Hz),7.87−7.95(1H,m),8.33−8.39(1H,m)9.96(1H,s).
1−{4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(ピリジン−2−イル)チオ]チオフェン−2−イル}−N−メチルメタンアミン
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(ピリジン−2−イル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド(270mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(0.9mL)およびメタノール(2mL)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をメタノール(3mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(222mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1日間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(286mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.54(3H,s),4.00(2H,d,J=1.2Hz),6.86−6.88(1H,m),6.96−7.01(1H,m),7.13−7.18(2H,m),7.44−7.50(1H,m),7.85−7.91(1H,m),8.12−8.15(1H,m),8.35−8.37(1H,m),1H未検出.
({5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(394mg)をテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(1.0mL)を加えて、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を再びメタノール(3mL)に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(22mg)を加えた。室温で4時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(262mg)を加えて30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(508mg、収率99%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.93(3H,s),4.54(2H,br),6.95−6.98(1H,m),7.05−7.10(2H,m),7.16−7.25(3H,m),7.76−7.81(1H,m),8.17−8.18(1H,m).
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(チオフェン−3−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(チオフェン−3−イル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド(173mg)をテトラヒドロフラン(2mL)とメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.552mL)を加えた。室温で18時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をメタノール(2mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(102mg)を加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に1mol/L塩酸を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(5mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(161mg)を室温で加えた。1.5時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=17:3→1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(213mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.90(3H,s),4.49(2H,brs),6.87(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),7.01(1H,d,J=2.4Hz),7.05(1H,brs),7.18−7.32(2H,m),7.81−7.95(1H,m),8.16−8.24(1H,m).
{4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(2−メチルフラン−3−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(2−メチルフラン−3−イル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド(279mg)を出発原料とし、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.899mL)、水素化ホウ素ナトリウム(166mg)、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.261mL)を用いて参考例99と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(206mg、収率54%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.24(3H,s),2.87(3H,s),4.43(2H,brs),6.19−6.22(1H,m),6.89−6.94(1H,m),7.19−7.32(2H,m),7.87−7.98(1H,m),8.18−8.25(1H,m).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1,3−チアゾール−2−イル)チオ]チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1,3−チアゾール−2−イル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド(282mg)を出発原料とし、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.899mL)、水素化ホウ素ナトリウム(166mg)、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.261mL)を用いて参考例99と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(185mg、収率48%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.93(3H,s),4.57(2H,brs),7.14(1H,d,J=2.6Hz),7.19(1H,d,J=3.4Hz),7.21−7.30(1H,m),7.62(1H,d,J=3.4Hz),7.92−8.01(1H,m),8.18−8.24(1H,m).
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1H−イミダゾール−2−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1H−イミダゾール−2−イル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド(216mg)を出発原料とし、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.723mL)、水素化ホウ素ナトリウム(134mg)、二炭酸ジ−tert−ブチル(185mg)を用いて参考例99と同様の操作を行い、表題化合物を白色粉末として得た(237mg、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.89(3H,s),4.48(2H,brs),6.99(1H,d,J=2.3Hz),7.00−7.12(2H,m),7.23−7.31(1H,m),8.02−8.12(1H,m),8.17−8.23(1H,m),9.79(1H,brs).
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(ピリジン−4−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(ピリジン−4−イル)チオ]チオフェン−2−カルバルデヒド(256mg)を出発原料とし、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.833mL)、水素化ホウ素ナトリウム(245mg)、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.242mL)を用いて参考例99と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(112mg、収率32%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.95(3H,s),4.59(2H,brs),6.88−6.93(2H,m),7.14−7.21(2H,m),7.70−7.79(1H,m),8.16−8.21(1H,m),8.33−8.39(2H,m).
({5−[(2−クロロピリジン−4−イル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
5−[(2−クロロピリジン−4−イル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(264mg)を出発原料とし、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.772mL)、水素化ホウ素ナトリウム(143mg)、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.237mL)を用いて参考例99と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(317mg、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.96(3H,s),4.60(2H,brs),6.82(1H,dd,J=5.3,1.5 Hz),6.90−6.93(1H,m),7.15−7.24(2H,m),7.68−7.77(1H,m),8.14(1H,d,J=5.3Hz),8.18−8.23(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(556mg)を出発原料とし、40%メチルアミン−メタノール溶液(1.62mL)、水素化ホウ素ナトリウム(300mg)、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.498mL)を用いて参考例99と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(683mg、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.92(3H,s),4.54(2H,brs),7.06−7.09(1H,m),7.15−7.28(2H,m),7.33(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),7.74−7.84(1H,m),8.11(1H,d,J=2.3Hz),8.19−8.24(1H,m).
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(ピリジン−2−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−{4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(ピリジン−2−イル)チオ]チオフェン−2−イル}−N−メチルメタンアミン(286mg)の酢酸エチル(3mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.23mL)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(332mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,brs),2.94(3H,s),4.56(2H,brs),6.85−6.88(1H,m),6.98−7.02(1H,m),7.14−7.18(2H,m),7.46−7.52(1H,m),7.85−7.92(1H,m),8.13−8.15(1H,m),8.35−8.37(1H,m).
{[4−(2−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(257mg)、(2−フルオロー3−ホルミルフェニル)ボロン酸(116mg)、炭酸ナトリウム(152mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(66mg)を1,2−ジメトキシエタン(5mL)及び水(2mL)の混合溶媒に懸濁し、窒素雰囲気下105℃で18時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た(147mg、収率52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.93(3H,s),4.56(2H,br),6.86(1H,s),7.29−7.35(3H,m),7.47−7.52(3H,m),7.58−7.62(1H,m),7.88−7.93(1H,m),10.19(1H,s).
({4−[2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−(2−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(147mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(14mg)およびメタノール(1mL)を加えた。1時間撹拌した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(137mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),1.73(1H,brt,J=6.0Hz),2.91(3H,s),4.53(2H,br),4.64(2H,d,J=6.0Hz),6.82(1H,s),7.15−7.34(4H,m),7.44−7.50(4H,m).
メチル{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
{[4−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(189mg)、1−メチル−5−(トリブチルスタンナニル)−1H−ピラゾール(247mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(51mg)をトルエン(3mL)に溶解し、充分脱気し、110℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:3)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:2)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(169mg、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.92(3H,s),3.32(3H,s),4.56(2H,br),6.19(1H,brs),6.79(1H,s),7.36−7.41(2H,m),7.48−7.56(4H,m).
メチル{[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
{[4−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(496mg)、1−メチル−2−(トリブチルスタンナニル)−1H−イミダゾール(619mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(129mg)をトルエン(10mL)に溶解し、充分脱気し、マイクロウェーブ照射下160℃で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(313mg、収率63%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.86(3H,s),3.56(3H,s),4.52(2H,br),6.89(1H,brs),7.03(1H,brs),7.10(1H,brs),7.40−7.55(3H,m),7.66−7.70(2H,m).
メチル{[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
{[4−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(285mg)、1−メチル−5−(トリブチルスタンナニル)−1H−イミダゾール(356mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(74mg)をトルエン(5mL)に溶解し、充分脱気し、マイクロウェーブ照射下160℃で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(295mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.91(3H,s),3.27(3H,brs),4.55(2H,br),6.77(1H,brs),6.82(1H,br),7.37−7.43(2H,m),7.49−7.58(4H,m).
メチル{[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
{[4−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(525mg)、ピペリジン−2−オン(233mg)、炭酸セシウム(769mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(54mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(68mg)をトルエン(5mL)に懸濁し、マイクロウェーブ照射下170℃で4時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール=20:1)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(394mg、収率72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.86−2.03(4H,m),2.39(2H,t,J=6.0Hz),2.89(3H,s),3.63−3.67(2H,m),4.47(2H,brs),6.71(1H,s),7.47−7.60(3H,m),7.91−7.94(2H,m).
{[4−(2−ブロモフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
4−(2−ブロモフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(246mg)をテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.6mL)を加えて、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を再びテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(68mg)を加えた。室温で2時間撹拌した後、1mol/L塩酸を加えて処理し、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、二炭酸ジ−tert−ブチル(158mg)を加えて1時間撹拌した。反応液の酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(214mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.91(3H,s),4.54(2H,br),6.83(1H,brs),7.23−7.31(2H,m),7.41−7.47(3H,m),7.64−7.68(1H,m),8.54−8.55(1H,m),8.70−8.72(1H,m).
({4−(2−シアノピリジン−3−イル)−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(305mg)、シアン化亜鉛(108mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(142mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁し、80℃で8時間撹拌した。室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=17:1→3:1)で精製することにより、粗表題化合物を淡黄色油状物として得た(198mg、収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.92(3H,s),4.59(2H,brs),6.95(1H,brs),7.12−7.15(1H,m),7.23−7.28(2H,m),7.36−7.43(1H,m),7.60−7.64(1H,m),7.96−7.98(1H,m),8.74−8.75(1H,m).
{[4−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
4−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(136mg)をテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.4mL)を加えて、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を再びテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(22mg)を加えた。室温で2時間撹拌した後、1mol/L塩酸を加えて処理し、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(97mg)を加えて10分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(67mg、収率38%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.92(3H,s),4.57(2H,br),6.87(1H,brs),7.28−7.40(2H,m),7.62−7.66(1H,m),7.80−7.83(1H,m),8.45−8.47(1H,m),8.68−8.69(1H,m),8.73−8.75(1H,m).
{[4−(2−シアノフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−(2−ブロモフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(214mg)、シアン化亜鉛(96mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(47mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁し、140℃で30分間マイクロウェーブ照射下撹拌した。室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:1)で精製することにより、粗表題化合物を無色油状物として得た(150mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.92(3H,s),4.59(2H,brs),6.95(1H,brs),7.12−7.15(1H,m),7.23−7.28(2H,m),7.36−7.43(1H,m),7.60−7.64(1H,m),7.96−7.98(1H,m),8.74−8.75(1H,m).
({5−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(508mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(955mg)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た(419mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,brs),2.93(3H,brs),4.55(2H,br),6.88(1H,s),7.22−7.34(2H,m),7.41−7.45(1H,m),7.58−7.65(2H,m),7.91(1H,br),8.27−8.29(1H,m).
({5−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(419mg)、シアン化亜鉛(136mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(89mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁し、140℃で30分間マイクロウェーブ照射下撹拌した。室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、粗表題化合物を無色油状物として得た(335mg、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.94(3H,s),4.57(2H,brs),6.89(1H,s),7.32−7.36(1H,m),7.49−7.55(1H,m),7.68−7.7.81(3H,m),7.89−7.7.94(1H,m),8.29−8.31(1H,m).
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−ホルミルフェニル)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(143mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を−78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(5.8mL)を滴下した。反応液を室温で2時間撹拌した後、1mol/L塩酸を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(30mg、収率21%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.93(3H,s),4.56(2H,br),6.88(1H,s),7.31−7.35(1H,m),7.54−7.59(1H,s),7.73−7.76(1H,m),7.93−8.04(3H,m),8.24−8.25(1H,m),9.92(1H,s).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−{[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−ホルミルフェニル)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(253mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(24mg)およびエタノール(1mL)を加えた。1時間撹拌した後、1mol/L塩酸を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(220mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.06(1H,t,J=6.0Hz),2.92(3H,s),4.53(2H,br),4.60(2H,d,J=6.0Hz),6.85(1H,s),7.25−7.40(3H,m),7.47−7.60(2H,s),7.90−8.00(1H,m),8.25−8.26(1H,m).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(チオフェン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(チオフェン−3−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(210mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(356mg)を加え、18時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム、無水硫酸ナトリウム、セライトを加え、30分撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=75:25→20:80)で精製することにより表題化合物を無色固体として得た(212mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.93(3H,s),4.56(2H,brs),6.90(1H,brs),7.03(1H,dd,J=5.2,1.2Hz),7.28−7.33(2H,m),7.63(1H,dd,J=3.0,1.3Hz),7.96(1H,t,J=8.0Hz),8.23−8.29(1H,m).
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(2−メチルフラン−3−イル)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(2−メチルフラン−3−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(206mg)及び3−クロロ過安息香酸(350mg)を用いて参考例121と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(187mg、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.27(3H,s),2.93(3H,s),4.56(2H,brs),6.13(1H,d,J=2.3Hz),6.91(1H,s),7.15(1H,d,J=1.9Hz),7.23−7.35(1H,m),7.89−8.04(1H,m),8.26(1H,d,J=4.5Hz).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1,3−チアゾール−2−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(185mg)及び3−クロロ過安息香酸(314mg)を用いて参考例121と同様の操作を行い、表題化合物を白色粉末として得た(86mg、収率43%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.94(3H,s),4.58(2H,brs),6.97(1H,s),7.27−7.34(1H,m),7.62(1H,d,J=3.0Hz),7.93(1H,d,J=3.0Hz),8.04−8.12(1H,m),8.24−8.29(1H,m).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1H−イミダゾール−2−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(126mg)及び3−クロロ過安息香酸(259mg)を用いて参考例121と同様の操作を行い、表題化合物を白色粉末として得た(121mg、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.93(3H,s),4.57(2H,brs),6.91(1H,brs),7.10(1H,brs),7.19−7.31(2H,m),7.85−8.00(1H,m),8.18(1H,dd,J=4.9,1.1Hz),11.53(1H,brs).
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(40mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、炭酸カリウム(18.3mg)およびヨードメタン(19mg)を室温で加えた。室温で48時間した後、反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た(29.7mg、収率72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.94(3H,s),3.76(3H,s),4.58(2H,brs),6.92(1Hb,rs),6.96(1H,brs),7.04(1H,d,J=0.9Hz),7.22−7.31(1H,m),7.94−8.06(1H,m),8.20−8.27(1H,m).
({5−[(2−クロロピリジン−4−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(2−クロロピリジン−4−イル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(317mg)及び3−クロロ過安息香酸(503mg)を用いて参考例121と同様の操作を行い、表題化合物を白色粉末として得た(296mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.94(3H,s),4.58(2H,brs),6.94(1H,s),7.24−7.42(3H,m),7.88(1H,t,J=8.0Hz),8.33(1H,d,J=4.5Hz),8.50(1H,d,J=4.9Hz).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−4−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(2−クロロピリジン−4−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(105mg)のメタノール(3mL)溶液にトリエチルアミン(0.044mL)を加え、窒素雰囲気下で10%パラジウム−炭素(50%含水品、21mg)を加えた後、水素雰囲気下で48時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:2→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(80mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.93(3H,s),4.57(2H,brs),6.92(1H,s),7.29−7.35(1H,m),7.38(2H,d,J=5.8Hz),7.85−7.96(1H,m),8.30(1H,d,J=4.7Hz),8.71−8.77(2H,m).
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1−オキシドピリジン−4−イル)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(ピリジン−4−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(112mg)及び3−クロロ過安息香酸(150mg)を用いて参考例121と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(16.7mg、収率13%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:(9H,s),2.94(3H,s),4.57(2H,brs),6.93(1H,s),7.29−7.41(3H,m),7.86−7.96(1H,m),8.06−8.14(2H,m),8.32(1H,d,J=4.5Hz).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(683mg)及び3−クロロ過安息香酸(1.08g)を用いて参考例121と同様の操作を行い、表題化合物を白色粉末として得た(650mg、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.93(3H,s),4.57(2H,brs),6.92(1H,s),7.29−7.38(2H,m),7.71(1H,dd,J=8.4,2.5Hz),7.87−7.97(1H,m),8.28−8.33(1H,m),8.53(1H,d,J=2.3Hz).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(ピリジン−2−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(326mg)の酢酸(4mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(384mg)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(231mg、収率65%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.93(3H,s),4.56(2H,brs),6.92(1H,s),7.22−7.28(1H,m),7.40−7.45(1H,m),7.73−7.82(2H,m),7.98−8.03(1H,m),8.21−8.22(1H,m),8.60−8.62(1H,m).
{ジジュウテロ[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−ジュウテロカルバルデヒド(696mg)をテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(2.1mL)を室温で加えた。18時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、氷冷下重水素化ホウ素ナトリウム(103mg)および重メタノール(2mL)を加えて、更に室温で18時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルを加えた。二炭酸ジ−tert−ブチル(237mg)を加え、1時間撹拌した。反応液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(134mg、収率14%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.92(3H,br),6.90(1H,s),7.30−7.35(2H,m),7.74−7.77(1H,m),7.88−7.95(1H,m),8.27−8.29(1H,m),8.73−8.75(2H,m).
3−{[2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]チオ}プロパン酸2−エチルヘキシル
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.18g)、3−メルカプトプロパン酸2−エチルヘキシル(965mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(134mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(173mg)、炭酸セシウム(1.92g)をトルエン(15mL)中、105℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.46g、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84−0.91(6H,m),1.23−1.37(9H,m),1.51(9H,s),2.53(2H,t,J=7.2Hz),2.94−2.99(5H,m),3.89−3.96(2H,m),4.65−4.69(2H,m),7.11−7.22(2H,m),7.35−7.50(2H,m).
3−{[2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]チオ}プロパン酸2−エチルヘキシル
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.77g)、3−メルカプトプロパン酸2−エチルヘキシル(1.46g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(202mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(255mg)、炭酸セシウム(2.87g)をトルエン(20mL)中、105℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.97g、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84−0.89(6H,m),1.24−1.37(9H,m),1.51(9H,s),2.56(2H,t,J=7.2Hz),2.98−3.03(5H,m),3.94−3.97(2H,m),4.62−4.68(2H,m),7.25−7.29(1H,m),7.91−7.97(1H,m),8.26(1H,brs).
1−(3−ヨードベンジル)ピロリジン
ピロリジン(0.2mL)のメタノール(10mL)に3−ヨードベンズアルデヒド(565mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、混合物を室温で12時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(109mg)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液に1mol/L塩酸を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(382mg、収率55%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.76−1.82(4H,m),2.46−2.51(4H,m),3.54(2H,s),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.27−7.30(1H,m),7.55−7.58(1H,m),7.69−7.70(1H,m).
({5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.0g)、3−ブロモチオフェノール(0.32mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(119mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(150mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.88mL)をトルエン(15mL)中、105℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(645mg、収率49%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,brs),2.99(3H,brs),4.67−4.72(2H,m),7.04−7.48(8H,m).
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−ホルミルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
3−{[2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]チオ}プロパン酸2−エチルヘキシル(749mg)のエタノール(10mL)溶液にナトリウムエトキシド(381mg)を0℃で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、3−ヨードベンズアルデヒド(489mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(35mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(81mg)の混合物をトルエン(10mL)中、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(676mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,brs),3.00(3H,brs),4.69(2H,brs),7.10−7.20(3H,m),7.34−7.50(3H,m),7.65−7.68(2H,m),9.90(1H,s).
{[5−{[3−(ジメトキシメチル)フェニル]チオ}−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−ホルミルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(665mg)のメタノール(10mL)溶液に塩化ルテニウム(III)(3.7mg)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(617mg、収率84%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,brs),2.98(3H,brs),3.72(6H,s),4.60−4.70(2H,m),5.30(1H,s),7.10−7.28(5H,m),7.31−7.40(2H,m),7.44−7.49(1H,m).
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−{[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]チオ}−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
3−{[2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]チオ}プロパン酸2−エチルヘキシル(696mg)のエタノール(10mL)溶液にナトリウムエトキシド(177mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、1−(3−ヨードベンジル)ピロリジン(379mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(60mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(75mg)の混合物をトルエン(10mL)中、105℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(569mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,brs),1.74−1.81(4H,m),2.42−2.47(4H,m),2.98(3H,brs),3.53(2H,s),4.65−4.71(2H,m),7.03−7.21(6H,m),7.33−7.40(1H,m),7.44−7.50(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
3−{[2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]チオ}プロパン酸2−エチルヘキシル(1.28g)のエタノール(15mL)溶液にナトリウムエトキシド(328mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、2−クロロ−5−ヨードピリジン(606mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(110mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(139mg)の混合物をトルエン(15mL)中、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(968mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,brs),2.99(3H,s),4.67−4.70(2H,m),7.12−7.25(3H,m),7.37−7.48(3H,m),8.17−8.18(1H,m).
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
3−{[2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]チオ}プロパン酸2−エチルヘキシル(356mg)のエタノール(4mL)溶液にナトリウムエトキシド(89mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール(155mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(32mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(39mg)の混合物をトルエン(5mL)中、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(208mg、収率27%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,brs),2.94(3H,brs),3.85(3H,s),4.58−4.62(2H,m),7.15−7.26(2H,m),7.37−7.44(3H,m),7.48−7.53(1H,m).
({5−[(3,4−ジメトキシフェニル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(236mg)、3,4−ジメトキシチオフェノール(152mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(17mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(21mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.20mL)をトルエン(6mL)中、マイクロウェーブ照射下110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(223mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44−1.47(9H,m),2.96(3H,brs),3.80(3H,s),3.85(3H,s),4.63(2H,brd,J=14.7Hz),6.75−6.81(2H,m),6.88−6.91(1H,m),6.88−6.91(1H,m),7.25−7.29(1H,m),7.90−7.97(1H,m),8.26−7.28(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
3−{[2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]チオ}プロパン酸2−エチルヘキシル(1.97g)のエタノール(20mL)溶液にナトリウムエトキシド(500mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、2−クロロ−5−ヨードピリジン(970mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(169mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(214mg)の混合物をトルエン(20mL)中、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.45g、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,brs),2.99(3H,s),4.69(2H,brs),7.20−7.31(2H,m),7.43−7.47(1H,m),7.89−7.96(1H,m),8.19−8.20(1H,m),8.18−8.19(1H,m).
({5−[(2−クロロピリジン−4−イル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
3−{[2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]チオ}プロパン酸2−エチルヘキシル(1.01g)のエタノール(15mL)溶液にナトリウムエトキシド(287mg)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、2−クロロ−4−ヨードピリジン(499mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(86mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(108mg)の混合物をトルエン(15mL)中、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(687mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,brs),3.04(3H,brs),4.70−4.76(2H,m),6.87−6.89(1H,m),6.96(1H,s),7.25−7.29(1H,m),7.87−7.93(1H,m),8.16−8.18(1H,m),8.26−8.28(1H,m).
({5−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(835mg)の酢酸(10mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(1.76g)を加え、混合物を室温で14時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(424mg、収率48%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49−1.52(9H,m),3.01(3H,s),4.65−4.70(2H,m),7.03−7.09(1H,m),7.22−7.28(2H,m),7.37−7.54(3H,m),7.58−7.60(1H,m),7.64−7.66(1H,m).
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(124mg)、2−ピロリドン(0.02mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(5.3mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(6.8mg)、炭酸セシウム(152mg)をトルエン(2mL)中、マイクロウェーブ照射下120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(84mg、収率67%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,brs),2.12−2.20(2H,m),2.62(2H,t,J=8.1Hz),2.99(3H,s),3.73(2H,t,J=7.2Hz),4.68(2H,brs),7.01−7.07(1H,m),7.18−7.23(1H,m),7.32−7.45(4H,m),7.52(1H,brs),8.19−8.22(1H,m).
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−ピロリジン−1−イルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
塩化アルミニウム(106mg)のテトラヒドロフラン(6mL)懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム(31mg)を0℃でゆっくりと加え、同温度で15分間撹拌した。得られた混合物に{[4−(2−フルオロフェニル)−5−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(209mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を0℃で滴下し、得られた混合物を同温度で30分間撹拌した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(177mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47−1.51(9H,m),1.98−2.02(4H,m),2.99(3H,s),3.16−3.21(4H,m),4.62−4.68(2H,m),6.62−6.65(1H,m),6.69(1H,s),6.83−6.86(1H,m),7.02−7.08(1H,m),7.16−7.21(2H,m),7.40−7.41(2H,m).
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−{[3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]スルホニル}−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−{[3−(ジメトキシメチル)フェニル]チオ}−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(600mg)の酢酸(10mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(1.18g)を加え、混合物を室温で14時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液、1moL/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.37g)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物(1.09g)、ピロリジン(0.6mL)を加え、混合物を10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(439mg、収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,brs),1.83−1.99(4H,m),3.00(3H,s),3.28(2H,t,J=6.6Hz),3.62(2H,t,J=6.6Hz),4.69(2H,brs),7.04(1H,t,J=8.7Hz),7.19−7.26(1H,m),7.36−7.44(3H,m),7.56−7.59(1H,m),7.70−7.73(2H,m).
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−{[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]スルホニル}−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−{[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]チオ}−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(490mg)のアセトニトリル(8mL)および水(8mL)の混合溶媒の懸濁液に過炭酸ナトリウム(1.08g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(127mg、収率25%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48―1.52(9H,m),1.75−1.83(4H,m),2.41−2.46(4H,m),3.00(3H,s),3.54(2H,s),4.65−4.70(2H,m),6.99−7.05(1H,m),7.18−7.33(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.52−7.60(2H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(902mg)の酢酸(10mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(1.65g)を加え、混合物を室温で14時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(681mg、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,brs),3.01(3H,s),4.70(2H,brs),7.06−7.12(1H,m),7.24−7.28(1H,m),7.33−7.36(1H,m),7.39−7.50(2H,m),7.75−7.82(1H,m),8.49−8.50(1H,m).
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(590mg)のエタノール(20mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合溶媒の溶液に10%パラジウム−炭素(50%含水品、220mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(188mg、収率34%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,brs),3.01(3H,s),4.65−4.70(2H,m),7.05−7.08(1H,m),7.25−7.30(1H,m),7.32−7.35(1H,m),7.39−7.48(2H,m),7.82−7.85(1H,m),8.74−8.76(2H,m).
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(203mg)の酢酸(5mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(450mg)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(181mg、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,brs),3.00(3H,s),3.84(3H,s),4.60−4.69(2H,m),7.08−7.14(1H,m),7.23−7.27(2H,m),7.43−7.51(3H,m).
({5−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(3,4−ジメトキシフェニル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(219mg)の酢酸(4mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(500mg)を加え、混合物を室温で10時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(204mg、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47−1.50(9H,m),2.99(3H,s),3.82(3H,s),3.92(3H,s),4.66(2H,brs),6.83−7.86(1H,m),7.06(1H,d,J=2.1Hz),7.26−7.34(2H,m),7.95−8.00(1H,m),8.31−8.32(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.43g)の酢酸(20mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(2.93g)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色固体として得た(1.15g、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,brs),3.01(3H,s),4.69(2H,brs),7.33−7.37(1H,m),7.41−7.44(1H,m),7.85−7.89(1H,m),7.92−7.98(1H,m),8.35−8.37(1H,m),8.66−8.70(1H,m).
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(469mg)とトリエチルアミン(0.15mL)のエタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合溶媒の溶液に10%パラジウム−炭素(50%含水品、153mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した後、不溶物をろ過した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(371mg、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,brs),3.01(3H,s),4.69(2H,brs),7.24−7.42(2H,m),7.89−7.99(2H,m),8.34−8.35(1H,m),8.79−8.81(1H,m),8.87−8.88(1H,m).
({5−[(2−クロロピリジン−4−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(2−クロロピリジン−4−イル)チオ]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(646mg)の酢酸(10mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(1.34g)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(312mg、収率45%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,brs),3.03(3H,s),4.70(2H,brs),7.34−7.38(1H,m),7.42−7.44(1H,m),7.53(1H,s),7.90−7.96(1H,m),8.37−8.39(1H,m),8.56−8.58(1H,m).
5−(2−フルオロフェニル)フラン−2−カルバルデヒド
5−ブロモフラン−2−カルバルデヒド(15.0g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.9g)および2−フルオロフェニルボロン酸(18.0g)のトルエン(196mL)およびエタノール(49mL)の混合溶媒中の混合物に炭酸ナトリウム(24.9g)の水(98mL)溶液を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、10時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=20:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(14.0g、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.04(1H,t,J=3.6Hz),7.18(1H,ddd,J=11.2,8.4,1.2Hz),7.24−7.35(1H,m),7.35−7.41(2H,m),8.03(1H,td,J=7.6,1.6Hz),9.69(1H,s).
5−(2−メチルフェニル)フラン−2−カルバルデヒド
5−ブロモフラン−2−カルバルデヒド(15.0g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.9g)および2−メチルフェニルボロン酸(17.5g)のトルエン(196mL)およびエタノール(49mL)の混合溶媒中の混合物に炭酸ナトリウム(24.9g)の水(98mL)溶液を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、6時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=20:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(13.8g、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,s),6.75(1H,d,J=3.6Hz),7.25−7.34(3H,m),7.35(1H,d,J=4.0Hz),7.78−7.82(1H,m),9.68(1H,s).
4−ブロモ−5−(2−フルオロフェニル)フラン−2−カルバルデヒド
5−(2−フルオロフェニル)フラン−2−カルバルデヒド(4.00g)のクロロホルム(42mL)溶液に臭素(1.08mL)を室温で加えた。3日間、12時間ごとに臭素(0.54mL)を5回加えた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=20:1→10:1)で精製することにより、表題化合物を黄色固体として得た(3.80g、収率67%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.20−7.30(2H,m),7.37(1H,s),7.47−7.52(1H,m),7.74(1H,td,J=7.6,1.6Hz),9.68(1H,s).
4−ブロモ−5−(2−メチルフェニル)フラン−2−カルバルデヒド
5−(2−メチルフェニル)フラン−2−カルバルデヒド(13.8g)のアセトニトリル(106mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(14.5g)を室温で加えた。反応混合物を20時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=20:1→10:1)で精製することにより、表題化合物を黄色固体として得た(15.2g、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.39(3H,s),7.27−7.30(2H,m),7.36−7.40(2H,m),7.54(1H,d,J=7.6Hz),9.65(1H,s).
5−(2−フルオロフェニル)−4−(フェニルチオ)フラン−2−カルバルデヒド
4−ブロモ−5−(2−フルオロフェニル)フラン−2−カルバルデヒド(3.80g)のN,N−ジメチルホルムアミド(35.5mL)溶液にチオフェノール(1.45mL)、炭酸カリウム(3.90g)および銅粉末(0.897g)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下、100℃で30時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(0.700g、収率17%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.18−7.32(8H,m),7.43−7.49(1H,m),7.72(1H,td,J=7.6,2.0Hz),9.67(1H,s).
5−(2−メチルフェニル)−4−(フェニルチオ)フラン−2−カルバルデヒド
4−ブロモ−5−(2−メチルフェニル)フラン−2−カルバルデヒド(8.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(76mL)溶液にチオフェノール(4.65mL)、炭酸カリウム(8.34g)および銅粉末(1.92g)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下、100℃で25時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(2.20g、収率25%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s),7.24−7.33(8H,m),7.34−7.38(1H,m),7.47(1H,d,J=7.6 Hz),9.65(1H,s).
{[5−(2−フルオロフェニル)−4−(フェニルチオ)フラン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
5−(2−フルオロフェニル)−4−(フェニルチオ)フラン−2−カルバルデヒド(320mg)をテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(3mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(1.1mL)を加えて、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を再びテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(61mg)を加えた。室温で30分間撹拌した後、1mol/L塩酸を加えて処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液を塩基性にした。二炭酸ジ−tert−ブチル(280mg)を加えて30分間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(343mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.94(3H,br),4.40(2H,br),6.25(1H,br),7.10−7.36(8H,m),7.53−7.63(1H,m).
メチル{[5−(2−メチルフェニル)−4−(フェニルチオ)フラン−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
5−(2−メチルフェニル)−4−(フェニルチオ)フラン−2−カルバルデヒド(310mg)をテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(1.1mL)を加えて、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を再びテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(61mg)を加えた。室温で30分間撹拌した後、1mol/L塩酸を加えて処理し、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、二炭酸ジ−tert−ブチル(280mg)を加えて1時間撹拌した。反応液の酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、粗表題化合物を淡黄色油状物として得た(345mg)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,brs),2.34(3H,s),2.93(3H,br),4.42(2H,br),6.29(1H,br),7.10−7.27(8H,m),7.37−7.39(1H,m).
{[5−(2−フルオロフェニル)−4−(フェニルスルホニル)フラン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−(2−フルオロフェニル)−4−(フェニルチオ)フラン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(343mg)の酢酸エチル(3mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(795mg)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(326mg、収率88%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,brs),2.90(3H,brs),4.35(2H,br),6.59(1H,br),7.01−7.13(1H,m),7.20−7.25(1H,m),7.39−7.62(5H,m),7.74−7.78(2H,m).
メチル{[5−(2−メチルフェニル)−4−(フェニルスルホニル)フラン−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
粗メチル{[5−(2−メチルフェニル)−4−(フェニルチオ)フラン−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル(345mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(806mg)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(284mg、2工程収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,brs),1.89(3H,s),2.88(3H,brs),4.37(2H,br),6.67(1H,br),7.14−7.17(1H,m),7.21−7.25(1H,m),7.30−7.38(4H,m),7.45−7.57(3H,m).
1−(4−ブロモチオフェン−2−イル)−N−メチルメタンアミン
4−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(5.1g)のテトラヒドロフラン(30mL)およびメタノール(30mL)の混合溶媒の溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(27mL)を0℃で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をメタノール(50mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(6.9g)を0℃で加えた。混合物を室温で6時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物を黄色油状物として得た(5.4g、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.47(3H,s),3.90(2H,s),6.83−6.84(1H,m),7.10−7.11(1H,m),1H未検出.
[(4−ブロモチオフェン−2−イル)メチル]メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−(4−ブロモチオフェン−2−イル)−N−メチルメタンアミン(8.46)の酢酸エチル(100mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(9.8mL)を0℃で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(10.3g、収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.85(3H,brs),4.48(2H,brs),6.83(1H,s),7.11−7.12(1H,s).
3−[(5−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}チオフェン−3−イル)チオ]プロパン酸2−エチルヘキシル
[(4−ブロモチオフェン−2−イル)メチル]メチルカルバミン酸 tert−ブチル(3.0g)、3−メルカプトプロパン酸2−エチルヘキシル(2.4mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(363mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(460mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(3.4mL)の混合物をトルエン(30mL)中、105℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=8:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(4.3g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86−0.91(6H,m),1.23−1.37(9H,m),1.49(9H,s),2.60(2H,t,J=7.5Hz),2.85(3H,brs),3.05(2H,t,J=7.5Hz),3.99−4.02(2H,m),4.47(2H,brs),6.85(1H,brs),7.09−7.10(1H,m).
メチル({[4−(ピリジン−3−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)カルバミン酸 tert−ブチル
3−[(5−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}チオフェン−3−イル)チオ]プロパン酸2−エチルヘキシル(2.0g)のエタノール(25mL)溶液にナトリウムエトキシド(618mg)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、3−ヨードピリジン(970mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(166mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(210mg)の混合物をトルエン(25mL)中、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.2g、収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.85(3H,s),4.48(2H,brs),6.84(1H,brs),7.14−7.19(1H,m),7.32(1H,d,J=1.5Hz),7.45−7.49(1H,m),8.38−8.40(1H,m),8.45(1H,d,J=2.1Hz).
({5−ブロモ−4−[(ピリジン−3−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
メチル({4−[(ピリジン−3−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)カルバミン酸 tert−ブチル(1.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.3g)を0℃で加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た(1.0g、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.84(3H,s),4.40(2H,brs),6.71(1H,brs),7.17−7.21(1H,m),7.47−7.51(1H,m),8.41−8.43(1H,m),8.46(1H,d,J=1.5Hz).
{[5−ブロモ−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−ブロモ−4−[(ピリジン−3−イル)チオ]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(814mg)のアセトニトリル(8mL)および水(8mL)の混合溶媒の懸濁液に過炭酸ナトリウム(4.02g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより表題化合物を無色固体として得た(593mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.86(3H,s),4.42(2H,s),7.29(1H,s),7.46−7.50(1H,m),8.27−8.31(1H,m),8.82−8.84(1H,m),9.19−9.20(1H,m).
{[5−(2−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(153mg)、2−フルオロフェニルボロン酸(63mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41mg)および炭酸ナトリウム(75mg)の1,2−ジメトキシエタン(3mL)および水(1.5mL)の混合溶媒の懸濁液を105℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(145mg、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.92(3H,s),4.51(2H,brs),7.03(1H,t,J=8.4Hz),7.17−7.22(1H,m),7.28−7.36(3H,m),7.41−7.47(2H,m),7.80−7.84(1H,m),8.70−8.73(1H,m).
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(257mg)、2−フルオロ−3−ピリジンボロン酸(123mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(66mg)および炭酸ナトリウム(133mg)の1,2−ジメトキシエタン(4mL)および水(2mL)の混合溶媒の懸濁液を105℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(148mg、収率56%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.91(3H,s),4.52(2H,s),7.25−7.39(3H,m),7.86−7.89(2H,m),8.30−8.32(1H,m),8.75−8.78(1H,m),8.84(1H,d,J=2.4Hz).
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[5−ブロモ−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(168mg)、2−クロロ−3−ピリジンボロン酸(90mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(44mg)および炭酸ナトリウム(80mg)の1,2−ジメトキシエタン(3mL)および水(1.5mL)の混合溶媒の懸濁液を105℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(82mg、収率45%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.93(3H,s),4.54(2H,brs),7.31−7.39(2H,m),7.42(1H,t,J=0.9Hz),7.72−7.76(1H,m),7.81−7.84(1H,m),8.48−8.50(1H,m),8.75−8.77(2H,m).
[2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール
2,3−ジフルオロベンズアミジン 塩酸塩(3.0g)、ジヒドロキシアセトンダイマー(2.81g)、塩化アンモニウム(4.17g)及び25%アンモニア水(30mL)の混合物を85℃で1時間撹拌した。反応液を冷却後、生成した不溶物をろ取することにより表題化合物を淡褐色結晶として得た(2.0g、収率61%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.35−4.53(2H,m),4.83−5.13(1H,m),6.91−7.18(1H,m),7.21−7.33(1H,m),7.34−7.49(1H,m),7.75(1H,t,J=7.2Hz),12.03−12.43(1H,m).
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
[2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール(1.80g)のテトラヒドロフラン(90mL)溶液に二酸化マンガン(7.50g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液をろ過後、減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて不溶物をろ取することにより表題化合物を淡黄色結晶として得た(1.62g、収率91%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.31−7.42(1H,m),7.51−7.60(1H,m),7.76−7.84(1H,m),8.18(1H,s),9.83(1H,s),13.30(1H,brs).
2−(2−フルオロフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(191mg)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油性、81mg)を加えて10分間撹拌した。塩化ベンゼンスルホニル(270mg)を加えて1時間撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(310mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.07(1H,t,J=9.0Hz),7.17−7.34(2H,m),7.42−7.58(5H,m),7.63−7.73(1H,m),8.31(1H,s),9.94(1H,s).
2−(2−フルオロフェニル)−1−(チオフェン−3−イルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(200mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油性、210mg)を加えて10分間撹拌した。15−クラウン−5(1.16g)を滴下して1分間撹拌した後、塩化チオフェン−3−スルホニル(576mg)を加えて更に1時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→2:3)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(280mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.07−7.16(2H,m),7.20−7.28(1H,m),7.30−7.38(1H,m),7.43(1H,dd,J=5.1,3.2Hz),7.47−7.59(1H,m),7.74(1H,dd,J=3.2,1.3Hz),8.28(1H,s),9.95(1H,s).
2−(2−フルオロフェニル)−1−[(5−メチルチオフェン−2−イル)スルホニル]−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(191mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油性、81mg)を加えて15分間撹拌した。15−クラウン−5(449mg)を滴下して1分間撹拌後、塩化5−メチルチオフェン−2−スルホニル(297mg)を加えて更に1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより表題化合物を淡褐色油状物として得た(340mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.54(3H,d,J=0.8Hz),6.72(1H,dd,J=4.0,1.0Hz),7.10−7.18(2H,m),7.21−7.28(1H,m),7.39(1H,td,J=7.4,1.9Hz),7.50−7.58(1H,m),8.23(1H,s),9.94(1H,s).
2−(2−フルオロフェニル)−1−(フラン−3−イルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(200mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油性、84mg)を加えて10分間撹拌した。15−クラウン−5(464mg)を滴下して1分間撹拌した後、塩化フラン−3−スルホニル(576mg)を加えて更に30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を無色固形物として得た(290mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.47(1H,dd,J=2.1,1.0Hz),7.11−7.19(1H,m),7.23−7.30(1H,m),7.38−7.45(1H,m),7.50(1H,t,J=1.7Hz),7.52−7.60(1H,m),7.63(1H,brs),8.24(1H,s),9.96(1H,s).
2−(2−フルオロフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル]−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(191mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(60%油性、81mg)を加えて15分間撹拌した。15−クラウン−5(450mg)を滴下して1分間撹拌した後、塩化1−メチル−1H−ピラゾール−5−スルホニル(576mg)を加えて更に30分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(330mg、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.82(3H,s),6.40(1H,d,J=2.3Hz),7.05−7.12(1H,m),7.20−7.26(1H,m),7.29−7.36(1H,m),7.40(1H,d,J=2.3Hz),7.48−7.58(1H,m),8.32(1H,s),9.97(1H,s).
2−(2−フルオロフェニル)−1−[(3−メチルピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
2−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(191mg)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に室温で炭酸カリウム(700mg)を加え、塩化3−メチルピペリジン−1−スルホニル(1.0g)を滴下して24時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(140mg、収率40%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.8Hz),1.42−1.80(5H,m),2.14(1H,t,J=11.4Hz),2.47(1H,td,J=12.0,2.8Hz),3.29−3.51(2H,m),7.09−7.33(2H,m),7.46−7.57(2H,m),8.08(1H,s),9.96(1H,s).
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−[(5−メチルチオフェン−2−イル)スルホニル]−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(209mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に室温下で水素化ナトリウム(60%油性、81mg)を加えて5分間撹拌した。15−クラウン−5(449mg)を滴下して1分間撹拌後、塩化5−メチルチオフェン−2−スルホニル(297mg)を加えて更に1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより表題化合物を淡褐色油状物として得た(200mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.55(3H,s),6.76(1H,d,J=4.9Hz),7.12−7.29(3H,m),7.32−7.44(1H,m),8.23(1H,s),9.94(1H,s).
(2,3−ジフルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩
亜硝酸ナトリウム(27.8g)の水(100mL)溶液に2,3−ジフルオロアニリン(40g)の濃塩酸(620mL)溶液を−20℃で滴下して加えた。同温度で1時間撹拌した後、塩化スズ(II)(117g)の濃塩酸(200mL)溶液を−20℃で滴下して加えた。0℃で2時間撹拌した後、生じた固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た(32.6g,収率73%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.96−7.19(3H,m),8.70(1H,brs),10.66(3H,brs).
(2−フルオロ−3−メチルフェニル)ヒドラジン
亜硝酸ナトリウム(28.7g)の水(100mL)溶液に2−フルオロ−3−メチルアニリン(40g)の濃塩酸(640mL)溶液を−20℃で滴下して加えた。同温度で1時間撹拌した後、塩化スズ(II)(121g)の濃塩酸(200mL)溶液を−20℃で滴下して加えた。0℃で2時間撹拌した後、生じた固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄した。得られた固体を水(500mL)に溶解し、pHが12になるまで2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮することで、表題化合物を白色固体として得た(28.4g,収率63%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,d,J=2.4Hz),3.54(2H,brs),5.30(1H,brs),6.59−6.63(1H,m),6.89(1H,dt,J=7.8,2.0Hz),6.94−6.99(1H,m).
(2−フルオロ−4−メチルフェニル)ヒドラジン
亜硝酸ナトリウム(28.7g)の水(100mL)溶液に2−フルオロ−4−メチルアニリン(40g)の濃塩酸(640mL)溶液を−20℃で滴下して加えた。同温度で1時間撹拌した後、塩化スズ(II)(121g)の濃塩酸(200mL)溶液を−20℃で滴下して加えた。0℃で2時間撹拌した後、生じた固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄した。得られた固体を水(500mL)に溶解し、pHが12になるまで2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮することで、表題化合物を白色固体として得た(28.4g,収率63%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.26(3H,s),3.53(2H,brs),5.35(1H,brs),6.80(1H,dd,J=12.4,1.2Hz),6.87(1H,d,J=8.0Hz),6.96(1H,t,J=8.4Hz).
(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ヒドラジン
亜硝酸ナトリウム(14.3g)の水(60mL)溶液に2−フルオロ−5−メチルアニリン(20g)の濃塩酸(320mL)溶液を−20℃で滴下して加えた。同温度で1時間撹拌した後、塩化スズ(II)(60.6g)の濃塩酸(100mL)溶液を−20℃で滴下して加えた。0℃で1時間撹拌した後、生じた固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄した。得られた固体を6mol/L水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮することで、表題化合物を黄色油状物として得た(13.4g,収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.30(3H,s),3.45(2H,brs),6.50−6.54(2H,m),6.82−6.90(2H,m),1H未検出.
(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ヒドラジン 塩酸塩
亜硝酸ナトリウム(1.2g)の水(10mL)溶液に3−フルオロ−2−メチルアニリン(2.0g)の6mol/L塩酸(10mL)溶液を反応温度が8℃を超えないように氷冷下で徐々に滴下して加えた。同温度で1時間撹拌した後、塩化スズ(II)(6.06g)の6mol/L塩酸(9mL)溶液を氷冷下で徐々に滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応混合物にセライトと8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、1時間撹拌した。沈殿物をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を褐色固体として得た(1.32g、収率59%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.02(3H,d,J=1.5Hz),6.54(1H,t,J=9.0Hz),6.76(1H,d,J=8.3Hz),7.03−7.20(1H,m)3H未検出.
(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩
亜硝酸ナトリウム(3.1g)の水(10mL)溶液に2−クロロ−3−フルオロアニリン(5.0g)の濃塩酸(70mL)溶液を−20℃で滴下して加えた。同温度で1時間半撹拌した後、塩化スズ(II)(13g)の濃塩酸(20mL)溶液を−20℃で滴下して加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、得られた固体を水およびヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物を黄色粉末として得た(4.3g,収率64%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.91−7.02(2H,m),7.32−7.40(1H,m),8.35(1H,brs),10.23(2H,brs),1H未検出.
2−フルオロ−3−ヒドラジノピリジン
亜硝酸ナトリウム(48.0g)の水(100mL)溶液に2−フルオロピリジン−3−アミン(60g)の濃塩酸(892mL)溶液を−20℃で滴下して加えた。同温度で1時間撹拌した後、塩化スズ(II)(203g)の濃塩酸(200mL)溶液を−20℃で滴下して加えた。0℃で1時間撹拌した後、生じた固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄した。得られた固体を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮することで、表題化合物を黄色油状物として得た(30.0g,収率44%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.96(1H,brs),7.09−7.13(1H,m),7.30−7.32(1H,m),7.42−7.47(1H,m),2H未検出.
カリウム (1Z)−1−シアノ−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−2−オラート
シュウ酸ジエチル(50g)のアセトニトリル(342mL)溶液に室温でカリウムtert−ブトキシド(38.4g)を加えた。同温度で1時間撹拌した後、反応液をろ過し、アセトニトリルで洗浄することで、表題化合物を黄色固体として得た(35.0g、収率73%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.18(3H,t,J=7.0Hz),4.01(2H,q,J=7.0Hz),4.09(1H,d,J=2.8 Hz).
1−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.62g)のエタノール(40mL)溶液に、炭酸カリウム(2.76g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(1.7g)を室温で加えた。加熱還流下、4時間撹拌した後、反応液を冷却後、1mol/L塩酸水溶液(70mL)及び水(70mL)を加えて1時間撹拌した。析出物をろ過し、水で洗浄後、減圧下乾燥させることにより、表題化合物を無色固体として得た(2.11g、収率84%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24−1.31(3H,m),4.21−4.31(2H,m),5.92(1H,s),7.32−7.40(1H,m),7.41−7.50(1H,m),7.50−7.60(2H,m),11.94(1H,s).
5−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2g)とオキシ臭化リン(6.88g)を混合し、アルゴン雰囲気下、110℃で2時間撹拌した後、反応液を室温付近まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、氷水を注意深く加えた。反応液に炭酸水素ナトリウムを加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→2:3)で精製することにより表題化合物を白色粉末として得た(466mg、収率19%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.02(1H,s),7.22−7.33(2H,m),7.44−7.56(2H,m).
5−ヒドロキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
2−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(25.3g)、ブタ−2−イン二酸ジエチル(27.2g)および炭酸カリウム(44.26g)の混合物をエタノール(300mL)中、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後6mol/L塩酸を加え酸性とした後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を燈色固体として得た(25.8g、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.07(3H,s),4.24(2H,q,J=7.2Hz),5.91(1H,s),7.26−7.43(4H,m),11.64(1H,brs).
5−アミノ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
2−メチルフェニルヒドラジン(23.2g)の水(450mL)溶液に濃硫酸(10mL)を室温で加え、更にカリウム (1Z)−1−シアノ−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−2−オラート(34g)のクロロホルム(450mL)溶液を加えた。室温で18時間撹拌した後、有機層を分離し、水層をジクロロメタン(300mL)で抽出した。先の有機層と合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール(450mL)に溶解し、18時間還流した。室温まで冷却した後、トリエチルアミン(79mL)を加え、更に1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を黄色固体として得た(28.3g、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.0Hz),2.14(3H,s),3.67(2H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),6.13(1H,s),7.28−7.41(4H,m).
5−アミノ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
(2,6―ジフルオロフェニル)フェニルヒドラジン(33.7g)の水(1.17L)溶液に濃硫酸(12.5mL)を室温で加え、更にカリウム (1Z)−1−シアノ−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−2−オラート(41.9g)のクロロホルム(1.17L)溶液を加えた。室温で18時間撹拌した後、有機層を分離し、水層をジクロロメタン(300mL)で抽出した。先の有機層と合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール(700mL)に溶解し、18時間還流した。室温まで冷却した後、トリエチルアミン(98mL)を加え、更に1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を黄色固体として得た(37.0g、収率59%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),3.74(2H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),6.20(1H,s),7.10(2H,dd,J=8.4,7.2Hz),7.43−7.51(1H,m).
5−ヨード−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−アミノ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.0g)を水(50mL)に懸濁し、0℃で濃硫酸(50mL)およびヨウ化カリウム(1.6g)を加えた。さらに反応液に亜硝酸ナトリウム(675mg)の水(20mL)溶液を滴下して加えた。同温度で2時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=15:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(816mg、収率28%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),2.04(3H,s),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.15(1H,s),7.24−7.27(1H,m),7.29−7.34(2H,s),7.42(1H,td,J=7.4,1.6Hz).
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−アミノ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(10.0g)を水(200mL)に懸濁し、0℃で濃硫酸(200mL)およびヨウ化カリウム(7.45g)を加えた。さらに反応液に亜硝酸ナトリウム(3.10mg)の水(50mL)溶液を滴下して加えた。同温度で2時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=15:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(2.20g、収率16%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),4.43(2H,q,J=7.0Hz),7.10(2H,t,J=8.2Hz),7.18(1H,s),7.48−7.46(1H,m).
5−ヒドロキシ−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(10g)、ブタ−2−イン二酸ジエチル(9.5g)および炭酸カリウム(15.5g)の混合物をエタノール(200mL)中、90℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後6mol/L塩酸を加え酸性とした後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を燈色固体として得た(9.6g、収率64%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.90(1H,s),7.47−7.66(3H,m),7.67(1H,d,J=7.5Hz),11.82(1H,brs).
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
(2,3−ジフルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(32.6g)のエタノール(452mL)溶液に炭酸カリウム(62.5g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(38.5g)を加えた。18時間還流した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に2mol/L塩酸を加えて処理し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、得られた固体をろ過し減圧乾燥することで、表題化合物を淡黄色固体として得た(26.0g,収率43%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),4.28(2H,q,J=7.2Hz),5.96(1H,s),7.36−7.45(2H,m),7.59−7.66(1H,m),12.2(1H,s).
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジン(28.0g)のエタノール(310mL)溶液に炭酸カリウム(42.9g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(26.4g)を加えた。18時間還流した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に2mol/L塩酸を加えて処理し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、得られた固体をろ過し減圧乾燥することで、表題化合物を淡黄色固体として得た(15.7g,収率38%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.93(1H,s),7.24−7.30(1H,m),7.53−7.58(1H,m),7.61−7.67(1H,m),12.03(1H,s).
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
(2,5−ジフルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(25.0g)のエタノール(500mL)溶液に炭酸カリウム(38.3g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(23.6g)を加えた。18時間還流した後、0℃に冷却し、6mol/L塩酸を加えて酸性にした。エタノールを減圧留去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、得られた固体をろ過し減圧乾燥することで、表題化合物を淡黄色固体として得た(22.7g,収率61%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.91(1H,s),7.40−7.56(3H,m),12.05(1H,br).
1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
(2−フルオロ−3−メチルフェニル)ヒドラジン(28.4g)のエタノール(405mL)溶液に炭酸カリウム(56g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(34.5g)を加えた。18時間還流した後、室温まで冷却し2mol/L塩酸で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、得られた固体をろ過し減圧乾燥することで、表題化合物を淡黄色固体として得た(14.8g,収率28%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.32(3H,d,J=2.0Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.92(1H,s),7.24(1H,t,J=7.8Hz),7.32−7.36(1H,m),7.41−7.46(1H,m),11.90(1H,s).
1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
(2−フルオロ−4−メチルフェニル)ヒドラジン(28.4g)のエタノール(405mL)溶液に炭酸カリウム(56g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(34.5g)を加えた。18時間還流した後、室温まで冷却し2mol/L塩酸で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、得られた固体をろ過し減圧乾燥することで、表題化合物を淡黄色固体として得た(32.0g,収率60%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),2.38(3H,s),4.24(2H,q,J=7.2Hz),5.90(1H,s),7.13−7.15(1H,m),7.26(1H,dd,J=11.2,1.2Hz),7.38(1H,t,J=8.2Hz),11.85(1H,s).
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ヒドラジン(13.8g)のエタノール(197mL)溶液に炭酸カリウム(27.2g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(16.8g)を加えた。18時間還流した後、室温まで冷却し2mol/L塩酸で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、得られた固体をろ過し減圧乾燥することで、表題化合物を黄色固体として得た(15.0g,収率58%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.50(3H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.76(1H,s),7.29−7.36(3H,m),1H未検出.
1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ヒドラジン 塩酸塩(1.31g)のエタノール(45mL)溶液に炭酸カリウム(1.29g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(1.59g)を加えた。4時間還流した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に1mol/L塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、粗表題化合物を褐色固体として得た(2.51g)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.98(3H,d,J=2.1Hz),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.93(1H,s),7.20(1H,dd,J=6.8,2.1Hz),7.28−7.51(2H,m),11.84(1H,brs).
1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩(25.0g)のエタノール(500mL)溶液に炭酸カリウム(39.1g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(24.1g)を加えた。18時間還流した後、0℃に冷却し、6mol/L塩酸を加えて酸性にした。エタノールを減圧留去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒で固体化し、得られた固体をろ過し減圧乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た(7.8g,収率21%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.04(3H,s),4.24(2H,q,J=7.2Hz),5.91(1H,s),7.21−7.32(2H,m),7.40−7.56(1H,m),11.81(1H,s).
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(4.3g)のエタノール(80mL)溶液に炭酸カリウム(6.1g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(3.7g)を加えた。14時間還流した後、0℃に冷却し、6mol/L塩酸を加えて酸性にした。エタノールを減圧留去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄後、ろ過し減圧乾燥することで、表題化合物を淡黄色粉末として得た(3.0g,収率47%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),4.24(2H,q,J=7.2Hz),5.90(1H,s),7.42−7.45(1H,m),7.52−7.66(2H,m),12.06(1H,s).
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(10g)のエタノール(200mL)溶液に、炭酸カリウム(14.0g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(8.6g)を加えた。24時間還流した後、室温まで冷却し、6mol/L塩酸を加えて処理し、エタノールを減圧留去した。残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:2)で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た(985mg、収率6.8%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.90(1H,s),7.45−7.51(1H,m),7.56−7.60(1H,m),7.71−7.75(1H,m),11.99(1H,brs).
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
2−フルオロ−3−ヒドラジノピリジン(30.0g)のエタノール(472mL)溶液に炭酸ナトリウム(65.2g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(40.2g)を加えた。18時間還流した後、室温まで冷却し2mol/L塩酸で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、得られた固体をろ過し減圧乾燥することで、表題化合物を黄色固体として得た(20.0g,収率34%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),4.23(2H,q,J=7.2Hz),5.94(1H,s),7.57(1H,ddd,J=7.6,4.8,1.2Hz),7.49(1H,ddd,J=9.6,7.6,1.6Hz),8.39(1H,dt,J=4.8,1.6Hz),12.3(1H,brs).
1−(2−フルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(4.35g)のテトラヒドロフラン(90mL)溶液にN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(7.45g)とトリエチルアミン(2.9mL)を5℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:2)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(6.65g、収率100%)。
−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.86(1H,s),7.22−7.44(2H,m),7.48−7.60(2H,m).
1−(2−メチルフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−ヒドロキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(5.03g)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(8.01g)とトリエチルアミン(3.4mL)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を褐色油状物として得た(9.6g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.13(3H,s),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.83(1H,s),7.27−7.45(4H,s).
1−(2−クロロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.0g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、トリエチルアミン(917mg)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.2g)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(2.85g、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J= 7.2Hz),6.84(1H,s),7.25−7.58(4H,m).
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(905mg)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.2g)を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(3.0g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.86(1H,s),7.23−7.43(4H,m).
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(905mg)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.2g)を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(2.8g、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.84(1H,s),7.01−7.09(2H,m),7.50−7.57(1H,m).
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(905mg)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.2g)を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(3.4g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.85(1H,s),7.23−7.42(4H,m).
1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.0g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(459mg)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.6g)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.6g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.35(1H,d,J=2.1Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.84(1H,s),7.15−7.21(1H,m),7.23−7.43(3H,m).
1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.0g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(459mg)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.6g)を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.6g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.44(3H,s),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.83(1H,s),7.07−7.41(4H,m).
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.0g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(458mg)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.6g)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=99:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.8g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.38(3H,s),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.83(1H,s),7.11−7.17(1H,m),7.25−7.42(2H,m).
1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
粗1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.51g)のテトラヒドロフラン(45mL)溶液に、トリエチルアミン(946mg)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.34g)を加えた。室温で10分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=49:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を橙色油状物として得た(3.56g、二工程収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.05(3H,d,J=2.3Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),7.15(1H,d,J=7.7Hz),7.19−7.26(1H,m),7.28−7.32(1H,m),7.32−7.45(1H,m).
1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(7.8g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(3.5g)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(11.5g)を加えた。室温で15分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、粗表題化合物を黄色油状物として得た(13.9g)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.11(3H,s),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.84(1H,s),7.05−7.09(1H,m),7.14−7.20(1H,m),7.25−7.41(1H,m).
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(3.0g)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、トリエチルアミン(1.3g)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(4.1g)を加えた。室温で10分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(4.1g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.85(1H,s),7.26−7.47(3H,m).
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(985mg)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液に、トリエチルアミン(423mg)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.5g)を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.39g、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.85(1H,s),7.22−7.30(2H,m),7.52−7.56(1H,m).
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(966mg)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.1g)を加えた。室温で15分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(2.1g、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.46(2H,q,J=7.2Hz),6.88(1H,s),7.40−7.45(1H,m),7.99−8.06(1H,m),8.40−8.43(1H,m).
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(6.65g)のトルエン(100mL)溶液に3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(5.69g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(1.59g)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(2.02g)、炭酸セシウム(11.37g)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温付近まで冷却し、無水硫酸マグネシウム及びセライトを加え、30分撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→11:9)で精製することにより表題化合物を淡褐色油状物として得た(3.54g、収率45%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82−0.93(6H,m),1.17−1.60 (12H,m),2.56(2H,t,J=7.4Hz),2.94(2H,t,J=7.2Hz),3.91−4.03(2H,m),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.05(1H,s),7.19−7.34(2H,m),7.42−7.55(2H,m).
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−メチルフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.07g)、3−メルカプトプロパン酸2−エチルヘキシル(618mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(66mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(83mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(1.0mL)をトルエン(15mL)中、105℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を褐色油状物として得た(1.31g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.92(6H,m),1.23−1.35(9H,m),1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.05(3H,s),2.56(2H,t,J=7.2Hz),2.92(3H,t,J=7.2Hz),3.96−3.99(2H,m),4.42(2H,q,J=7.2Hz),6.98(1H,s),7.24−7.41(4H,m).
1−(2−クロロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.85g)、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(2.34g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.85g)のトルエン(30mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(327mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(414mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で4時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(2.87g、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.91(6H,m),1.23−1.38(8H,m),1.41(3H,t,J=7.2Hz),1.50−1.60(1H,m),2.57(2H,t,J=7.5Hz),2.93(2H,t,J=7.5Hz),3.92−4.02(2H,m),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.04(1H,s),7.36−7.55(4H,m).
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(3.0g)、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(2.4g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.9g)のトルエン(30mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(342mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(432mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で1時間半撹拌した後、反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(2.61g、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81−0.90(6H,m),1.23−1.43(11H,m),1.50−1.60(1H,m),2.57(2H,t,J=7.2Hz),2.96(2H,t,J=7.2Hz),3.93−4.02(2H,m),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.05(1H,s),7.17−7.38(3H,m).
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.8g)、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(2.3g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.8g)のトルエン(30mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(322mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(406mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で1時間半撹拌した後、反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.9g、収率59%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.91(6H,m),1.24−1.43(11H,m),1.50−1.60(1H,m),2.57(2H,t,J=7.2Hz),2.96(2H,t,J=7.2Hz),3.92−4.02(2H,m),4.43(2H,q,J=7.2Hz),6.95−7.08(3H,m),7.42−7.49(1H,m).
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(3.4g)、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(2.4g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.9g)のトルエン(30mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(342mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(432mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で2時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.8g、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.91(6H,m),1.24−1.43(11H,m),1.50−1.60(1H,m),2.57(2H,t,J=7.2Hz),2.97(2H,t,J=7.2Hz),3.93−4.03(2H,m),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.04(1H,s),7.04(1H,s),7.17−7.26(3H,m).
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.6g)、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(1.2g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(977mg)のトルエン(15mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(173mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(219mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で1時間半撹拌した後、反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.5g、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.91(6H,m),1.24−1.43(11H,m),1.43−1.60(1H,m),2.34−2.35(3H,m),2.56(2H,t,J=7.2Hz),2.94(2H,t,J=7.2Hz),3.92−4.02(2H,m),4.42(2H,q,J=7.2Hz),7.03(1H,s),7.10−7.16(1H,m),7.23−7.35(2H,m).
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.6g)、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(1.2g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(977mg)のトルエン(15mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(173mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(219mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で1時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→6:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.3g、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.90(6H,m),1.23−1.43(11H,m),1.48−1.60(1H,m),2.43(3H,s),2.55(2H,t,J=7.2Hz),2.93(2H,t,J=7.2Hz),3.92−4.03(2H,m),4.42(2H,q,J=7.2Hz),7.02−7.06(3H,m),7.28−7.33(1H,m).
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.8g)、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(1.2g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(977mg)のトルエン(20mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(173mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(219mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で1時間半撹拌した後、反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.7g、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.91(6H,m),1.23−1.43(11H,m),1.50−1.60(1H,m),2.37(3H,s),2.56(2H,t,J=7.2Hz),2.95(2H,t,J=7.2Hz),3.93−4.03(2H,m),4.42(2H,q,J=7.2Hz),7.03(1H,s),7.07−7.13(1H,m),7.23−7.28(2H,m).
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(4.23g)、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(2.80g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(2.07g)のトルエン(30mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(98mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(123mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下80℃で3時間撹拌した後、反応液をシリカゲルでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→17:3)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(3.91g、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80−0.96(6H,m),1.20−1.36(8H,m),1.41(3H,t,J=7.2Hz),1.48−1.60(1H,m),1.96(3H,d,J=2.3Hz),2.53−2.63(2H,m),2.94(2H,t),3.91−4.05(2H,m),4.43(2H,q,J=7.2Hz),6.99(1H,s),7.11(1H,d,J=7.7Hz),7.14−7.22(1H,m),7.22−7.41(1H,m).
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(13.9g)、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(7.8g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(5.9g)のトルエン(150mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(219mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(277mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で3時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水と加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(11.7g、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.90(6H,m),1.24−1.42(11H,m),1.50−1.60(1H,m),2.02(3H,s),2.58(2H,t,J=7.2Hz),2.95(2H,t,J=7.2Hz),3.93−4.03(2H,m),4.42(2H,q,J=7.2Hz),6.98(1H,s),7.02−7.05(1H,m),7.09−7.15(1H,m),7.25−7.30(1H,m).
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(4.1g)、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(2.6g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.9g)のトルエン(40mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(91mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(115mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で1時間半撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(3.9g、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.91(6H,m),1.24−1.43(11H,m),1.50−1.60(1H,m),2.58(2H,t,J=7.2Hz),2.94(2H,t,J=7.2Hz),3.93−4.02(2H,m),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.04(1H,s),7.26−7.42(3H,m).
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.4g)、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(1.1g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(861mg)のトルエン(15mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(153mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(193mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で4時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.34g、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.91(6H,m),1.24−1.43(11H,m),1.50−1.60(1H,m),2.59(2H,t,J=7.2Hz),2.96(2H,t,J=7.2Hz),3.95−4.02(2H,m),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.03(1H,s),7.17−7.25(3H,m),7.46−7.52(1H,m).
1−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(210mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム(463mg)およびチオフェノール(0.344mL)を室温で加えた。120℃で6時間撹拌した後、反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物を得た。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:7)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(76.1mg、収率33%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.38−4.48(2H,m),7.05−7.55(10H,m).
5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−ヨード−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(4.9g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、−78℃で2.5mol/Ln−ブチルリチウムのヘキサン溶液(6.6mL)を滴下して加えた。同温度で1時間撹拌した後、1,2−ビス(3−メトキシフェニル)ジスルフィド(4.6g)のテトラヒドロフラン(38mL)溶液を加えた。同温度で更に1時間撹拌した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=15:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.3g、収率25%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),1.95(3H,s),3.71(3H,s),4.42(2H,q,J=7.2Hz),6.61(1H,t,J=2.2Hz),6.70(1H,dq,J=7.6,1.6Hz),6.75(1H,ddd,J=8.2,2.4,0.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.11(1H,s),7.15−7.19(1H,m),7.24(1H,d,J=7.2Hz),7.31−7.36(2H,m).
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(フェニルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(300mg)のテトラヒドロフラン(5.9mL)溶液に、−78℃で2.5mol/Ln−ブチルリチウムのヘキサン溶液(0.635mL)を滴下して加えた。同温度で1時間撹拌した後、ジフェニルジスルフィド(210mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加えた。同温度で更に1時間撹拌した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=15:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(116mg、収率41%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),4.43(2H,q,J=7.0Hz),6.98(2H,t,J=2.2Hz),7.09−7.12(2H,m),7.17(1H,s),7.20−7.21(3H,m),7.38−7.45(1H,m).
1−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム(662mg)および3−メトキシベンゼンチオール(0.594mL)を室温で加えた。120℃で3時間撹拌した後、反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物を得た。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→13:7)で精製することにより、表題化合物を無色油状物(不純物を含む)として得た(154mg、収率26%)。
LC−MS(ESI),m/z,372.9(M+H).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(3.54g)のエタノール(35mL)溶液にナトリウムエトキシド(1.07g)を氷冷下、加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮することにより、ナトリウム 3−(エトキシカルボニル)−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−チオラートを淡黄色固体として得た。淡黄色固体をトルエン(90mL)に懸濁させ、2−クロロ−5−ヨードピリジン(2.44g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(720mg)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(909mg)を混合し、5時間加熱還流した。反応液を室温付近まで冷却し、無水硫酸マグネシウム及びセライトを加え、30分撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:7)で精製することにより表題化合物を無色油状物(不純物を含む)として得た(1.93g、収率65%)。
LC−MS(ESI),m/z,377.89(M+H).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.31g)のエタノール(15mL)溶液にナトリウムエトキシド(387mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、2−クロロ−5−ヨードピリジン(679mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(66mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(83mg)の混合物をトルエン(10mL)中、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(479mg、収率45%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),1.92(3H,s),4.42(2H,q,J=7.2Hz),7.01−7.04(1H,m),7.15−7.27(4H,m),7.32−7.39(2H,m),8.00−8.01(1H,m).
5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.21g)、ナトリウムエトキシド(362mg)、1−ブロモ−3−ヨードベンゼン(775mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(97mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(123mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.88mL)の混合物をエタノール(10mL)およびトルエン(15mL)の混合溶媒中、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(689mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.98−7.33(7H,m),7.38−7.49(2H,m).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(500mg)のエタノール(5mL)溶液にナトリウムエトキシド(109mg)を加えて室温で2時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(5mL)に溶解し、3−ヨードピリジン(241mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(49mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(62mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で2時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えてセライトろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を紫色油状物として得た(316mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.13−7.17(2H,m),7.17−7.33(2H,m),7.39−7.50(3H,m),8.28−8.30(1H,m),8.43−8.45(1H,m).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(500mg)のエタノール(5mL)溶液にナトリウムエトキシド(109mg)を加えて室温で1時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(5mL)に溶解し、3−ブロモ−5−フルオロピリジン(207mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(49mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(62mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で3時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(290mg、収率72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),7.08−7.13(1H,m),7.23−7.34(3H,m),7.40−7.50(2H,m), 8.08(1H,s),8.28−8.29(1H,m).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.87g)のエタノール(30mL)溶液にナトリウムエトキシド(1.67g)を加えて室温で2時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(10mL)に溶解し、2−クロロ−5−ヨードピリジン(1.62g)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(282mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(356mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で2時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより、表題化合物を紫色油状物として得た(2.06g、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.16−7.26(2H,m),7.30−7.52(5H,m),8.03−8.04(1H,m).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(500mg)のエタノール(5mL)溶液にナトリウムエトキシド(87mg)を加えて室温で1時間半撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(5mL)に溶解し、4−ヨードピリジン(329mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(49mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(62mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で2時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:2)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(124mg、収率32%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.46(2H,q,J=7.2Hz),6.86−6.88(1H,m),7.24−7.27(2H,m)、7.33(1H,s),7.37−7.43(1H,m),7.47−7.50(1H,m),8.35−8.37(1H,m).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(500mg)のエタノール(5mL)溶液にナトリウムエトキシド(87mg)を加えて室温で1時間半撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(5mL)に溶解し、4−ブロモ−2−メチルピリジン(276mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(49mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(62mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で2時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(286mg、収率71%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.44(3H,s),4.46(2H,q,J=7.2Hz),6.65−6.68(1H,m),6.71−6.72(1H,m),7.23−7.31(3H,m),7.36−7.42(1H,m),7.46−7.49(1H,m),8.23(1H,d,J=5.4Hz).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メトキシピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(500mg)のエタノール(5mL)溶液にナトリウムエトキシド(87mg)を加えて室温で1時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(5mL)に溶解し、4−ブロモ−2−メトキシピリジン(303mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(49mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(62mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で1時間半撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(325mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),3.87(3H,s),4.46(2H,q,J=7.2Hz),6.27−6.28(1H,m),6.46−6.49(1H,m),7.26−7.30(3H,m),7.37−7.43(1H,m),7.47−7.50(1H,m),7.92(1H,d,J=5.4Hz).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.09g)のエタノール(10mL)溶液にナトリウムエトキシド(320mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、2−ブロモ−6−メチルピリジン(456mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(86mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(108mg)の混合物をトルエン(10mL)中、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(645mg、収率74%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.42(3H,s),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.68(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,d,J=7.8Hz),7.21−7.26(2H,m),7.32−7.39(3H,m),7.44−7.47(1H,m).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.15g)のエタノール(15mL)溶液にナトリウムエトキシド(337mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、2−ブロモ−5−メチルピリジン(452mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(92mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(115mg)の混合物をトルエン(10mL)中、90℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(668mg、収率73%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.25(3H,s),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.81−6.84(1H,m),7.20−7.39(5H,m),7.40−7.47(1H,m),8.16−8.17(1H,m).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.06g)のエタノール(10mL)溶液にナトリウムエトキシド(314mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、2−ブロモ−6−メトキシピリジン(462mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(83mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(106mg)の混合物をトルエン(10mL)中、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(599mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),3.75(3H,s),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.44−6.50(2H,m),7.22−7.41(5H,m),7.46−7.49(1H,m).
5−[(6−ブロモピリジン−2−イル)チオ]−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.38g)のエタノール(15mL)溶液にナトリウムエトキシド(410mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、2,6−ジブロモピリジン(738mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(108mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(137mg)の混合物をトルエン(15mL)中、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(538mg、収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.84−6.87(1H,m),7.16−7.19(1H,m),7.25−7.48(6H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(800mg)のエタノール(10mL)溶液にナトリウムエトキシド(139mg)を加えて室温で1時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(10mL)に溶解し、2−クロロ−5−ヨードピリジン(450mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(78mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(99mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で2時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(528mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.07−7.22(4H,m),7.28−7.39(2H,m),8.07−8.08(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(500mg)のエタノール(10mL)溶液にナトリウムエトキシド(87mg)を加えて室温で1時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(10mL)に溶解し、2−クロロ−5−ヨードピリジン(279mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(49mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(61mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で1時間半撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(348mg、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),6.92−6.99(2H,m),7.18−7.22(2H,m),7.25−7.38(2H,m),8.06−8.07(1H,m).
5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.95g)のエタノール(20mL)溶液にナトリウムエトキシド(569mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、1−ブロモ−3−ヨードベンゼン(1.20g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(38mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(49mg)の混合物をトルエン(20mL)中、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(2.04g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.98−7.19(7H,m),7.32−7.35(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(820mg)のエタノール(10mL)溶液にナトリウムエトキシド(143mg)を加えて室温で1時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(10mL)に溶解し、2−クロロ−5−ヨードピリジン(461mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(80mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(101mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下90℃で18時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(471mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.08−7.25(5H,m),7.36−7.40(1H,m),8.10−8.11(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.5g)のエタノール(15mL)溶液にナトリウムエトキシド(264mg)を加えて室温で1時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(15mL)に溶解し、2−クロロ−5−ヨードピリジン(851mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(148mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(187mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で1時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(988mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.28(3H,d,J=1.8Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.06−7.19(4H,m),7.27−7.37(2H,m),8.02−8.03(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.3g)のエタノール(15mL)溶液にナトリウムエトキシド(225mg)を加えて室温で2時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(15mL)に溶解し、2−クロロ−5−ヨードピリジン(727mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(126mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(160mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で1時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(968mg、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.42(3H,s),4.42(2H,q,J=7.2Hz),6.98−7.01(2H,m),7.14−7.19(3H,m),7.33−7.37(1H,m),8.04−8.05(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.7g)のエタノール(15mL)溶液にナトリウムエトキシド(290mg)を加えて室温で1時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(15mL)に溶解し、2−クロロ−5−ヨードピリジン(935mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(163mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(205mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で4時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(1.1g、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.31(3H,s),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.03−7.09(2H,m),7.15−7.26(3H,m),7.34−7.46(1H,m),8.04−8.05(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(3.91g)のエタノール(25mL)溶液にナトリウムエトキシド(857mg)を加えて室温で24時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(30mL)に溶解し、2−クロロ−5−ヨードピリジン(2.22g)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(77mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(97mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で2時間半撹拌した後、反応液を室温に戻し、シリカゲルでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(2.57g、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.86(3H,d,J=2.3Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),6.79−6.96(1H,m),7.07−7.25(4H,m),7.36(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.05(1H,d,J=2.3Hz).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(4.0g)のエタノール(40mL)溶液にナトリウムエトキシド(879mg)を加えて室温で2時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(10mL)に溶解し、2−クロロ−5−ヨードピリジン(2.3g)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(79mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(100mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で3時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(2.9g、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),1.89(3H,s),4.43(2H,q,J=7.2Hz),6.81−6.85(1H,m),7.08−7.14(2H,m),7.18−7.27(2H,m),7.36−7.39(1H,m),8.06−8.07(1H,m).
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.0g)のエタノール(20mL)溶液にナトリウムエトキシド(413mg)を加えて室温で2時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(20mL)に溶解し、3−ヨードピリジン(911mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(37mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(47mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で2時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.3g、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.05−7.10(1H,m),7.14−7.19(2H,m),7.24−7.33(2H,m),7.42−7.45(1H,m),8.30−8.31(1H,m),8.44−8.46(1H,m).
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.9g)のエタノール(20mL)溶液にナトリウムエトキシド(400mg)を加えて室温で1時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(10mL)に溶解し、2−クロロ−5−ヨードピリジン(1.0g)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(36mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(45mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で2時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(1.5g、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.04−7.11(1H,m),7.18−7.21(2H,m),7.27−7.41(3H,m),8.05−8.06(1H,m).
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(500mg)のエタノール(5mL)溶液にナトリウムエトキシド(84.1mg)を加えて室温で1時間撹拌した。約半量のエタノールを減圧留去した後、トルエン(5mL)に溶解し、2−クロロ−5−ヨードピリジン(271mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(47mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(60mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で1時間半撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(327mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.03−7.07(1H,m),7.16−7.23(3H,m),7.39−7.49(2H,m),8.08−8.09(1H,m).
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.4g)、チオフェノール(1.0g)および炭酸セシウム(4.1g)のトルエン(30mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(288mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(364mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で6時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)で精製することにより、粗表題化合物を黄色油状物として得た(1.32g)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.04−7.10(2H,m),7.15(1H,s),7.18−7.28(4H,m),7.66−7.72(1H,m),8.27−8.29(1H,m).
1−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(75mg)の酢酸エチル(3mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(151mg)を加え、18時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→9:11)で精製することにより表題化合物を白色粉末として得た(46mg、収率56%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.01−7.10(1H,m),7.18−7.26(1H,m),7.29−7.45(3H,m),7.46−7.56(3H,m),7.56−7.64(2H,m).
1−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(154mg(不純物を含む))の酢酸エチル(4mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(285mg)を加え、18時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た。(145mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),3.74(3H,s),4.43(2H,q,J=7.2Hz),6.95−6.99(1H,m),7.02−7.15(3H,m),7.19−7.37(3H,m),7.46−7.56(1H,m),7.62(1H,s).
5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.3g)の酢酸エチル(35mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(2.6g)を室温で加えた。同温度で18時間撹拌した後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=15:1)で精製することにより、表題化合物を白色固体として得た(1.1g、収率75%)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.61(3H,s),3.71(3H,s),4.44(2H,q,J=7.0Hz),6.84(1H,t,J=2.2Hz),7.05−7.11(3H,m),7.16−7.23(2H,m),7.28(1H,t,J=7.4Hz),7.41(1H,td,J=7.5,1.2Hz),7.66(1H,s).
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(フェニルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.14g)の酢酸エチル(31.6mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(2.34g)を室温で加えた。同温度で18時間撹拌した後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=15:1)で精製することにより、表題化合物を白色固体として得た(0.87g、収率70%)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),4.43(2H,q,J=7.0Hz),6.99(2H,dd,J=8.4,7.2Hz),7.44−7.49(2H,m),7.50−7.56(1H,m),7.59−7.66(4H,m).
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.3g)の酢酸エチル(15mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(3.7g)を加えた。室温で3時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(988mg、2工程収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),7.34−7.39(1H,m),7.43−7.49(2H,m),7.54−7.57(2H,m),7.60(1H,s),7.61−7.67(1H,m),7.87−7.93(1H,m),8.36−8.39(1H,m)
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.73g(不純物を含む))のメタノール(20mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(20mL)を氷冷下、加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(1.56g、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.98(3H,d,J=4.9Hz),6.79−6.90(1H,m),7.13−7.32(5H,m),7.37(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),7.45−7.55(1H,m),8.02(1H,d,J=1.9Hz).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(471mg)のメタノール(6mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(1.2mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより表題化合物を白色固体として得た(272mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.91(3H,s),2.97(3H,d,J=5.1Hz),6.85(1H,brs),7.01−7.04(2H,m),7.14−7.17(2H,m),7.21−7.42(4H,m),7.97−7.98(1H,m).
5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2−クロロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(687mg)のメタノール(8mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(1.6mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(600mg、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.97(3H,d,J=5.1Hz),6.86(1H,brs),6.98−7.33(7H,m),7.38−7.51(2H,m).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.06g)のメタノール(4mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(6mL)を室温で加え、2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た(1.75g、収率88%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.97(3H,d,J=5.1Hz),6.85(1H,br),7.16−7.26(2H,m),7.33−7.53(5H,m),7.99−8.01(1H,m).
5−[(6−ブロモピリジン−2−イル)チオ]−1−(2−クロロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−ブロモピリジン−2−イル)チオ]−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.38g)のメタノール(6mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(1.5mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(466mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.00(3H,d,J=5.4Hz),6.85−6.90(2H,m),7.16−7.18(1H,m),7.28−7.34(3H,m),7.38−7.43(2H,m),7.47−7.51(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(528mg)のメタノール(5mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(5mL)を室温で加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:2)で精製することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(478mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.98(3H,d,J=4.8Hz),6.83(1H,br),7.04−7.10(1H,m),7.15−7.23(3H,m),7.30−7.40(2H,m),8.04−8.06(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(348mg)のメタノール(5mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(5mL)を室温で加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(312mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.98(3H,d,J=5.4Hz),6.82(1H,br),6.94−7.01(2H,m),7.18−7.21(2H,m),7.24−7.32(1H,m),7.35−7.39(1H,m),8.04−8.06(1H,m).
5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.04g)のメタノール(2mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(4mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.35g、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.99(3H,d,J=5.1Hz),6.86(1H,brs),6.98−7.10(3H,m),7.14−7.20(4H,m),7.30−7.34(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(471mg)のメタノール(3mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(5mL)を室温で加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(457mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.98(3H,d,J=4.8Hz),6.83(1H,br),7.04−7.10(1H,m),7.17−7.27(4H,m),7.36−7.40(1H,m),8.07−8.08(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(988mg)のメタノール(5mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(5mL)を室温で加え、2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(862mg、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.29−2.30(3H,m),2.97(3H,d,J=5.1Hz),6.84(1H,br),7.06−7.19(4H,m),7.29−7.38(2H,m),7.99−8.00(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(968mg)のメタノール(5mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(5mL)を室温で加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(843mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),2.97(3H,d,J=5.1Hz),6.83(1H,br),7.00−7.01(1H,m),7.04(1H,s),7.11−7.19(3H,m),7.34−7.38(2H,m),8.03−8.04(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.1g)のメタノール(5mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(5mL)を室温で加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:2)で精製することにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た(956mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),2.97(3H,d,J=5.1Hz),6.83(1H,br),7.01−7.11(2H,m),7.16−7.19(2H,m),7.24−7.28(1H,m),7.35−7.39(1H,m),8.02−8.03(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.9g)のメタノール(10mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(10mL)を室温で加え、2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:2)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(2.7g、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),2.97(3H,d,J=5.1Hz),6.81−6.85(2H,m),7.10−7.29(4H,m),7.37−7.41(1H,m),8.03−8.04(1H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.57g)のメタノール(3mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(15mL)を室温で加え、1時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をトルエンで共沸することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(2.47g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.85(3H,d,J=2.3Hz),2.98(3H,d,J=5.1Hz),6.77−6.90(2H,m),7.14−7.25(4H,m),7.38(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),8.03(1H,d,J=1.9Hz).
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.5g)のメタノール(5mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(5mL)を室温で加え、2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を無色結晶として得た(1.2g、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.98(3H,d,J=5.1Hz),6.83(1H,br),7.04−7.09(1H,m),7.18−7.21(2H,m),7.32−7.42(3H,m),8.03−8.04(1H,m).
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(327mg)のメタノール(3mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(3mL)を室温で加え、2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(343g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.97(3H,d,J=5.4Hz),6.82(1H,br),7.01−7.05(1H,m),7.17−7.25(3H,m),7.39−7.50(2H,m),8.05−8.06(1H,m).
{1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メタノール
1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(290mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を−78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(2mL)を滴下した。反応液を氷冷下2時間撹拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を加えて、さらに室温で1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(223mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.14(1H,br),4.78(2H,d,J=5.7Hz),6.75(1H,s),7.06−7.11(1H,m),7.21−7.33(2H,m),7.37−7.49(2H,m),8.06−8.07(1H,m),8.24−8.25(1H,m).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(282mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を−78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(2.1mL)を滴下した。反応液を氷冷下1時間撹拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を加えて、さらに室温で30分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をトルエン(5mL)に溶解し、二酸化マンガン(682mg)を加えて、110℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(152mg、2工程収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.12(1H,s),7.14−7.25(1H,m),7.25−7.28(1H,m),7.33−7.39(1H,m),7.44−7.55(3H,m),8.28−8.29(1H,m),8.45−8.47(1H,m),9.99(1H,s).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
{1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メタノール(223mg)をトルエン(3mL)に溶解し、二酸化マンガン(577mg)を加えて、110℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(181mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.09−7.13(1H,m),7.20(1H,s),7.25−7.29(1H,m),7.34−7.39(1H,m),7.45−7.54(2H,m),8.08(1H,s),8.30−8.31(1H,m),10.0(1H,s).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(124mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を−78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(0.9mL)を滴下した。反応液を室温で4時間撹拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を氷冷下で加えて、さらに室温で30分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をトルエン(5mL)に溶解し、二酸化マンガン(300mg)を加えて、80℃で15分間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(71.8mg、収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.86−6.88(2H,m),7.24−7.34(3H,m),7.42−7.54(2H,m),8.35−8.38(2H,m),10.06(1H,s).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(286mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を−78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(2.0mL)を滴下した。反応液を氷冷下1時間撹拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を加えて、さらに室温で30分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をトルエン(5mL)に溶解し、二酸化マンガン(664mg)を加えて、110℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(94.2mg、収率37%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s),6.66−6.69(1H,m),6.72−6.73(1H,m),7.24−7.35(3H,m),7.41−7.47(1H,m),7.50−7.53(1H,m),8.24(1H,d,J=5.4Hz),10.06(1H,s).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メトキシピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メトキシピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(325mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を−78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(2.2mL)を滴下した。反応液を氷冷下1時間撹拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を加えて、さらに室温で30分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をトルエン(5mL)に溶解し、二酸化マンガン(682mg)を加えて、110℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(228mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.87(3H,s),6.28−6.29(1H,m),6.47−6.49(1H,m),7.25−7.35(3H,m),7.42−7.48(1H,m),7.52−7.55(1H,m),7.93(1H,d,J=5.4Hz),10.0(1H,s).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(640mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(4.6mL)を−78℃で加え、混合物を同温度で30分間撹拌した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のトルエン(7mL)溶液に二酸化マンガン(968mg)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(420mg、収率74%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),6.71(1H,d,J=7.8Hz),6.88(1H,d,J=7.8Hz),7.22−7.43(5H,m),7.49−7.52(1H,m),10.05(1H,s).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(642mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(3.4mL)を−78℃で加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のトルエン(8mL)溶液に二酸化マンガン(1.38g)を加え、混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(426mg、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.25(3H,s),6.85−6.87(1H,m),7.24−7.43(5H,m),7.49−7.52(1H,m),8.17−8.18(1H,m),10.03(1H,s).
1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(594mg)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(3mL)を−78℃で加え、混合物を同温度で30分間、−30℃で1時間撹拌した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のトルエン(8mL)溶液に二酸化マンガン(1.79g)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(406mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.73(3H,s),6.45−6.53(2H,m),7.27−7.45(5H,m),7.51−7.54(1H,m),10.04(1H,s).
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.3g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を−78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(9.4mL)を滴下した。反応液を氷冷下3時間撹拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を加えて、さらに室温で30分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をトルエン(15mL)に溶解し、二酸化マンガン(2.0g)を加えて、110℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(588mg、2工程収率50%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.09−7.19(3H,m),7.33−7.38(2H,m),7.45−7.48(1H,m),8.30−8.31(1H,m),8.47−8.48(1H,m),9.98(1H,s).
1−{5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
塩化アルミニウム(763mg)のテトラヒドロフラン(8mL)懸濁液に水素化リチウムアルミニウム(217mg)を0℃でゆっくりと加え、同温度で30分間撹拌した。得られた懸濁液に5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2−クロロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(595mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(522mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.51(3H,s),3.86(2H,s),6.63(1H,s),6.96−7.29(6H,m),7.32−7.39(1H,m),7.44−7.47(1H,m),1H未検出.
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(415mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(1.5mL)およびメタノール(4mL)を0℃で加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(905mg)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物を黄色油状物として得た(450mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),2.53(3H,s),3.89(2H,s),6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.72(1H,s),6.83(1H,d,J=7.8Hz),7.20−7.26(1H,m),7.30−7.36(3H,m),7.42−7.46(1H,m),1H未検出.
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(422mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(1.3mL)およびメタノール(4mL)を0℃で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をメタノール(4mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(60mg)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物を黄色油状物として得た(433mg、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.23(3H,s),2.52(3H,s),3.88(2H,s),6.70(1H,s),6.79−6.81(1H,m),7.19−7.35(4H,m),7.43−7.46(1H,m),8.15−8.16(1H,m),1H未検出.
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(404mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(1.5mL)およびメタノール(4mL)を0℃で加えた。混合物を室温で14時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をメタノール(4mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(76mg)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物を黄色油状物として得た(436mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),3.78(3H,s),3.89(2H,s),6.41−6.47(2H,m),6.72(1H,s),7.21−7.37(4H,m),7.45−7.48(1H,m),1H未検出.
1−{5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
塩化アルミニウム(1.28g)のテトラヒドロフラン(15mL)懸濁液に水素化リチウムアルミニウム(364mg)を0℃でゆっくりと加え、同温度で15分間撹拌した。得られた懸濁液に5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(1.35g)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.18g、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.51(3H,s),3.84(2H,s),6.63(1H,s),6.94−7.17(6H,m),7.25−7.30(1H,m),1H未検出.
({5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−{5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン(519mg)の酢酸エチル(6mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.35mL)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(533mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.91(3H,brs),4.46(2H,brs),6.56−6.63(1H,m),6.96−7.29(6H,m),7.32−7.40(1H,m),7.44−7.47(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン(450mg)の酢酸エチル(4mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.3mL)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(462mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.42(3H,s),2.89−2.94(3H,m),4.50−4.80(2H,m),6.64−6.70(2H,m),6.84(1H,d,J=7.8Hz),7.21−7.26(1H,m),7.29−7.37(3H,m),7.43−7.46(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン(425mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.3mL)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(654mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,brs),2.24(3H,s),2.93(3H,brs),4.49(2H,brs),6.66(1H,brs),6.78−6.81(1H,m),7.20−7.36(4H,m),7.43−7.46(1H,m),8.15−8.16(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン(436mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.28mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(418mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.88−2.92(3H,m),3.77(3H,s),4.49−4.54(2H,m),6.42−6.47(2H,m),6.68−6.72(1H,m),7.22−7.38(4H,m),7.45−7.48(1H,m).
({5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−{5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン(1.17g)の酢酸エチル(15mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.7mL)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.52g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,brs),2.91(3H,brs),4.46(2H,brs),6.55−6.63(1H,m),6.94−7.18(6H,m),7.27−7.30(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(972mg)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液に氷冷下、塩化アルミニウム(1.14g)をアルゴン雰囲気下で加え、室温で30分撹拌した。5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(1.55g)を氷冷下、反応液に加え、氷冷下1時間撹拌した。反応液に氷冷下、水(2.11mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(2.11mL)及び水(6.33mL)を加えた後、セライト及び無水硫酸マグネシウムを加え、室温で30分撹拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.96mL)を室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→11:9)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(1.19g、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.90(3H,brs),4.45(2H,brs),7.11−7.36(6H,m),7.37−7.52(1H,m),8.01(1H,d,J=2.3Hz).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(350mg)のテトラヒドロフラン(40mL)懸濁液に、氷冷下塩化アルミニウム(3.69g)を加えた。同温度で15分間撹拌した後、1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(1.75g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.21g)を加えて10分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(1.32g、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.88(3H,br),4.45(2H,br),6.60(1H,brd),7.14−7.50(6H,m),7.99−8.00(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
塩化アルミニウム(594mg)のテトラヒドロフラン(8mL)懸濁液に水素化リチウムアルミニウム(175mg)を0℃でゆっくりと加え、同温度で15分間撹拌した。得られた懸濁液に5−[(ピリジン−2−イル)チオ]−1−(2−クロロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(464mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を0℃で滴下し、室温で6時間撹拌した。反応混合物に8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物の酢酸エチル(5mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.25mL)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(198mg、収率35%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.90−2.94(3H,m),4.50−4.54(2H,m),6.70−6.75(1H,m),6.88(1H,d,J=7.8Hz),6.97−7.01(1H,m),7.20−7.36(3H,m),7.43−7.60(2H,m),8.31−8.33(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(96mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に、氷冷下塩化アルミニウム(1.0g)を加えた。同温度で15分間撹拌した後、5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(478mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(330mg)を加えて15分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(475mg、収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.90(3H,brs),4.47(2H,br),6.62(1H,br),7.05−7.19(3H,m),7.24−7.35(2H,m),8.03−8.04(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(62mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に、氷冷下塩化アルミニウム(655mg)を加えた。同温度で15分間撹拌した後、5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(312mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(215mg)を加えて30分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(328mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.89(3H,brs),4.45(2H,br),6.60(1H,br),6.91−6.99(2H,m),7.16−7.19(1H,m),7.23−7.35(2H,m),8.01−8.02(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(90mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に、氷冷下塩化アルミニウム(952mg)を加えた。同温度で15分間撹拌した後、5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(457mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液を氷冷下滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(312mg)を加えて1時間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(530mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.89(3H,brs),4.46(2H,br),6.59(1H,br),7.04−7.19(4H,m),7.26−7.35(1H,m),8.05−8.06(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(174mg)のテトラヒドロフラン(15mL)懸濁液に、氷冷下塩化アルミニウム(1.8g)を加えた。同温度で15分間撹拌した後、5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(862mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液を氷冷下滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(600mg)を加えて15分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(1.0g、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.27−2.28(3H,m),2.89(3H,brs),4.46(2H,br),6.59(1H,br),7.04−7.16(3H,m),7.23−7.33(2H,m),7.99−8.00(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(170mg)のテトラヒドロフラン(15mL)懸濁液に、氷冷下塩化アルミニウム(1.0g)を加えた。同温度で15分間撹拌した後、5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(843mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(587mg)を加えて15分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(882mg、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.40(3H,s),2.89(3H,brs),4.45(2H,br),6.58(1H,br),6.96−7.00(2H,m),7.11−7.17(2H,m),7.29−7.33(1H,m),8.01−8.02(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(193mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に、氷冷下塩化アルミニウム(2.0g)を加えた。同温度で10分間撹拌した後、5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(956mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で5時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(665mg)を加えて15分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(978mg、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.31(3H,s),2.88(3H,brs),4.45(2H,br),6.57(1H,br),7.01−7.07(2H,m),7.14−7.25(2H,m),7.30−7.34(1H,m),8.01−8.02(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(497mg)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液に、氷冷下塩化アルミニウム(5.24g)を加えた。同温度で30分間撹拌した後、5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(2.47g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に8mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた後に、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.43g)を加え、1時間撹拌した。反応液に6mol/L塩酸を加え、水層と有機層に分離した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(2.84g、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.85(3H,d,J=1.9Hz),2.88(3H,brs),4.46(2H,brs),6.58(1H,d,J=18.9Hz),6.88(1H,d,J=6.8Hz),7.07−7.23(3H,m),7.32(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.02(1H,d,J=2.3Hz).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(534mg)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液に、氷冷下塩化アルミニウム(5.6g)を加えた。同温度で15分間撹拌した後、5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(2.7g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.8g)を加えて10分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(3.0g、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.87(3H,s),2.88(3H,brs),4.44(2H,br),6.56(1H,br),6.81−6.84(1H,m),7.04−7.10(1H,m),7.15−7.25(2H,m),7.31−7.35(1H,m),8.02(1H,br).
({1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(222mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に、氷冷下塩化アルミニウム(2.3g)を加えた。同温度で15分間撹拌した後、1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(1.2g)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液を氷冷下滴下し、室温で4時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(765mg)を加えて15分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(1.3g、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,brs),4.45(2H,br),6.62(1H,br),7.02−7.09(1H,m),7.16−7.18(1H,m),7.25−7.36(3H,m),8.01−8.02(1H,m).
({1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化リチウムアルミニウム(60mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に、氷冷下塩化アルミニウム(635mg)を加えた。同温度で5分間撹拌した後、1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(343mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(208mg)を加えて15分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(258mg、収率67%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,brs),4.46(2H,brs),6.60(1H,br),7.00−7.05(1H,m),7.12−7.19(2H,m),7.34−7.46(2H,m),8.03−8.05(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(152mg)をテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.5mL)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を再びテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(55mg)を加えた。室温で3時間撹拌した後、水を加えて、溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、二炭酸ジ−tert−ブチル(126mg)を加えて10分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(190mg、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.89(3H,br),4.45(2H,br),6.58(1H,br),7.10−7.15(1H,m),7.20−7.33(2H,m),7.35−7.47(3H,m),8.25−8.26(1H,m),8.39−8.40(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(181mg)をテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.5mL)を室温で加えた。1時間撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウムを加えて、更に室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水を炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルを加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(142mg)を加えて1時間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(172mg、収率71%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.91(3H,brs),4.48(2H,brs),6.67(1H,br),7.04−7.08(1H,m),7.22−7.48(4H,m),8.05−8.06(1H,m),8.24−8.25(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル))メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(270mg)をテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(3mL)を室温で加えた。2時間撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(97mg)を加えて、更に室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水を炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルを加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(224mg)を加えて15分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:2)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(279mg、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.94(3H,br),4.52(2H,br),6.70(1H,br),6.85−6.88(2H,m),7.19−7.23(2H,m),7.34−7.40(1H,m)、7.45−7.48(1H,m),8.33−8.36(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(94mg)をテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.3mL)を室温で加えた。3時間撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウムを加えて、更に室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水と炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルを加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(75mg)を加えて30分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(78.4mg、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.43(3H,s),2.94(3H,br),4.52(2H,br),6.65−6.67(1H,m),6.72−6.73(1H,m),7.21−7.30(3H,m),7.33−7.39(1H,m),7.45−7.48(1H,m),8.22(1H,d,J=5.4Hz).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メトキシピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メトキシピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(228mg)をテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.7mL)を室温で加えた。2時間撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウムを加えて、更に室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルを加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(173mg)を加えて1時間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(237mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,m),2.94(3H,br),3.86(3H,s),4.51(2H,br),6.28−6.29(1H,m),6.46−6.48(1H,m)6.70(1H,br),7.23−7.30(2H,m),7.34−7.40(1H,m),7.46−7.49(1H,m),7.91(1H,d,J=5.4Hz).
({1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(588mg)をテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(1.8mL)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を再びテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(200mg)を加えた。室温で3時間撹拌した後、水を加えて、溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、二炭酸ジ−tert−ブチル(461mg)を加えて30分間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(528mg、収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.89(3H,br),4.45(2H,br),6.61(1H,br),7.03−7.07(1H,m),7.12−7.16(1H,m),7.24−7.28(2H,m),7.37−7.41(1H,m),8.27−8.28(1H,m),8.41−8.42(1H,m).
1−(2−フルオロフェニル)−N−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(46mg)に40%メチルアミン−メタノール溶液(3mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た(40.2mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.96(3H,d,J=4.9Hz),6.79(1H,brs),7.09(1H,t,J=8.9Hz),7.22−7.31(1H,m),7.31−7.46(3H,m),7.48−7.64(5H,m).
1−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(144mg)に40%メチルアミン−メタノール溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た(136mg、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.96(3H,d,J=4.9Hz),3.75(3H,s),6.75−6.84(1H,m),6.98−7.03(1H,m),7.06−7.16(3H,m),7.22−7.41(3H,m),7.48−7.59(2H,m).
5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(500mg)のメタノール(2mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(5mL)を室温で加え、4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た(489mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.61(3H,s),2.96(3H,d,J=5.1Hz),3.70(3H,s),6.79(1H,br),6.86−6.88(1H,m),7.05−7.11(3H,m),7.19−7.30(3H,m),7.40−7.45(1H,m),7.61(1H,s).
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(300mg)のメタノール(1mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た(279mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.96(3H,d,J=4.9Hz),6.73−6.80(1H,m),6.98−7.06(2H,m),7.42−7.50(2H,m),7.51−7.57(1H,m),7.58(1H,s),7.59−7.67(3H,m).
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(356mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(732mg)を0℃で加え、混合物を室温で14時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を無色固体として得た(362mg、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68(3H,s),2.97(3H,d,J=5.1Hz),6.78(1H,brs),7.06−7.08(1H,m),7.25−7.24(3H,m),7.46−7.52(1H,m),7.63−7.67(2H,m),8.25−8.26(1H,m).
N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(352mg)、メチルボロン酸(537mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg)および炭酸カリウム(151mg)のシクロペンチルメチルエーテル(5mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合溶媒の懸濁液を80℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を無色固体として得た(155mg、収率46%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65(3H,s),2.63(s,3H),2.96(3H,d,J=4.8Hz),6.79(1H,brs),7.07−7.10(1H,m),7.14−7.17(1H,m),7.23−7.30(2H,m),7.44−7.52(1H,m),7.58−7.62(2H,m),8.38−8.39(1H,m).
[1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.1g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(5.8mL)を滴下した。反応液を−20℃で1時間撹拌した後、1mol/L塩酸を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(970mg、収率99%)
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03−2.08(1H,m),4.76(2H,d,J=6.0Hz),7.15(1H,s),7.33−7.37(1H,m),7.41−7.47(2H,m),7.52−7.56(2H,m),7.58−7.64(1H,m),7.85−7.91(1H,m),8.33−8.35(1H,m).
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
[1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール(970mg)をトルエン(10mL)に溶解し、二酸化マンガン(1.7g)を加えて、90℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(900mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.40−7.50(3H,m),7.53−7.58(3H,m),7.63−7.68(1H,m),7.93−7.99(1H,m),8.40−8.43(1H,m),9.99(1H,s).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.17g)及び3−クロロ過安息香酸(1.93g)を用いて参考例268と同様の操作を行い、表題化合物を白色粉末として得た(1.13g、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.89(3H,brs),4.48(2H,brs),7.04−7.19(2H,m),7.23−7.46(3H,m),7.47−7.63(1H,m),7.75(1H,d,J=6.8Hz),8.36(1H,d,J=2.3Hz).
{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(250mg)のメタノール(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.145mL)を加え、窒素雰囲気下で10%パラジウム−炭素(50%含水品、50mg)を加えた後、水素雰囲気下で4時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(199mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.89(3H,brs),4.48(2H,brs),7.02−7.19(2H,m),7.22−7.31(1H,m),7.32−7.42(2H,m),7.47−7.59(1H,m),7.81(1H,d,J=8.1Hz),8.62(1H,d,J=1.7Hz),8.79(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
({1−(2−フルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(170mg)、メチルボロン酸(27.5mg)、炭酸カリウム(146mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41mg)を1,4−ジオキサン(4mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下80℃で18時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、無水硫酸ナトリウム及びセライトを加え、30分撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(75mg、収率46%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.77(3H,s),2.89(3H,brs),4.47(2H,brs),7.03−7.14(2H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.23−7.31(1H,m),7.33−7.43(1H,m),7.48−7.57(1H,m),7.63−7.73(1H,m),8.49(1H,d,J=2.3Hz).
({1−(2−フルオロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(72mg)のメタノール(1mL)溶液にナトリウムメトキシド(32.4mg)を加えた。室温で0.5時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(66.5mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),2.90(3H,brs),3.98(3H,s),4.40−4.51(2H,m),6.67−6.72(1H,m),6.99−7.15(2H,m),7.23−7.32(1H,m),7.35−7.43(1H,m),7.47−7.62(2H,m),8.21(1H,d,J=2.1Hz).
({5−[(6−エトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(110mg)のエタノール(1.5mL)溶液にナトリウムエトキシド(62.4mg)を加えた。室温で18時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=97:3→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(108mg、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),1.54(9H,s),2.89(3H,brs),4.41(2H,q,J=7.1Hz),4.48(2H,brs),6.66(1H,d,J=8.7Hz),6.97−7.14(2H,m),7.20−7.32(1H,m),7.34−7.44(1H,m),7.45−7.64(2H,m),8.17(1H,d,J=2.3Hz).
({5−[(6−シアノピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(120mg)のジメチルスルフォキシド(0.75mL)及び水(0.15mL)の混合溶媒中の混合物に、シアン化ナトリウム(14.7mg)及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(5.6mg)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈後、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=17:3→1:3)で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た(74mg,収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.90(3H,brs),4.49(2H,brs),7.06−7.23(2H,m),7.27−7.44(2H,m),7.51−7.62(1H,m),7.74(1H,dd,J=8.2,0.8Hz),7.92−8.01(1H,m),8.68(1H,d,J=1.5Hz).
({5−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(523mg)の酢酸エチル(6mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(838mg)を0℃で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(326mg、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.88(3H,brs),4.49(2H,brs),7.07(1H,brs),7.23−7.52(7H,m),7.66−7.69(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(318mg)、シアン化亜鉛(40mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70mg)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を無色固体として得た(227mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.88(3H,brs),4.48(2H,brs),7.15(1H,brs),7.31−7.35(1H,m),7.45−7.56(5H,m),7.76−7.84(2H,m).
{[1−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(190mg)をアセトニトリル(5mL)および水(5mL)の混合溶媒に懸濁し、過炭酸ナトリウム(1.0g)を室温で加えた。2時間撹拌した後、さらに過炭酸ナトリウム(3.0g)を加えて、3時間撹拌した。アセトニトリルを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(123mg、収率60%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.88(3H,brs),4.50(2H,br),7.13(1H,br),7.30−7.34(2H,m),7.41−7.51(3H,m),7.73−7.76(1H,m),8.53−8.54(1H,m),8.76−8.78(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(172mg)をアセトニトリル(5mL)および水(10mL)の混合溶媒に懸濁し、過炭酸ナトリウム(3.6g)を室温で加えた。18時間撹拌した後、さらに過炭酸ナトリウム(7.2g)を加えて、8時間撹拌した。アセトニトリルを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(117mg、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.88(3H,s),4.50(2H,br),7.16(1H,br),7.32−7.36(2H,m),7.45−7.55(3H,m),8.41(1H,s),8.63−8.64(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.32g)の酢酸エチル(15mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(2.72g)を加えた。室温で2時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→6:1)で精製することにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た(1.32g、収率62%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.88(3H,s),4.49(2H,s),7.14(1H,br),7.32−7.38(2H,m),7.42−7.54(3H,m),7.66−7.70(1H,m),8.26(1H,d,J=2.4Hz).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(414mg)、トリメチルボロキシン(104mg)、炭酸カリウム(173mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(96.1mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁し、72時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(76.6mg、収率19%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.62(3H,s),2.87(3H,br),4.49(2H,br),7.08(1H,br),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.32−7.35(1H,m),7.40−7.52(3H,m),7.60−7.64(1H,m),8.40(1H,d,J=2.7Hz).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(209mg)のメタノール(2mL)溶液に28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(2mL)を室温で加えた。1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(204mg、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.87(3H,brs),3.97(3H,s),4.49(2H,brs),6.64−6.68(1H,m),7.05(1H,br),7.32−7.36(1H,m),7.39−7.54(4H,m),8.12(1H,d,J=2.4Hz).
{[1−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−4−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(279mg)をアセトニトリル(5mL)および水(5mL)の混合溶媒に懸濁し、過炭酸ナトリウム(6.1g)を室温で加えた。4時間撹拌した後、さらに過炭酸ナトリウム(6.1g)を加えて、18時間撹拌した。アセトニトリルを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(152mg、収率51%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.88(3H,br),4.50(2H,br),7.16(1H,br),7.26−7.35(3H,m),7.39−7.51(3H,m),8.69−8.71(2H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(78mg)をアセトニトリル(5mL)および水(5mL)の混合溶媒に懸濁し、過炭酸ナトリウム(1.7g)を室温で加えた。4時間撹拌した後、さらに過炭酸ナトリウム(1.7g)を加えて、18時間撹拌した。アセトニトリルを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(60mg、収率71%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.54(3H,s),2.88(3H,brs),4.49(2H,brs),7.07−7.15(3H,m),7.32−7.35(1H,m),7.42−7.50(3H,m),8.56(1H,d,J=5.1Hz).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メトキシピリジン−4−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メトキシピリジン−4−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(237mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(494mg)を加えた。室温で48時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(195mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.89(3H,br),3.94(3H,s),4.49(2H,br),6.66(1H,brs),6.89−6.91(1H,m),7.12(1H,br),7.28−7.49(4H,m),8.20(1H,d,J=6.0Hz).
{[1−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(ピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(124mg)の酢酸エチル(3mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(213mg)を0℃で加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(106mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.89(3H,brs),4.46(2H,brs),7.20(1H,s),7.29−7.49(5H,m),7.56−7.60(1H,m),7.72−7.78(1H,m),8.65−8.67(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(459mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(747mg)を0℃で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(381mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.56(3H,s),2.80−2.90(3H,m),4.64(2H,brs),7.16(1H,brs),7.27−7.49(6H,m),7.57−7.63(1H,m).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(654mg)の酢酸エチル(6mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(904mg)を0℃で加え、混合物を室温で14時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(424mg、収率72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2,42(3H,s),2.88(3H,brs),4.46(2H,brs),7.16(1H,brs),7.25−7.53(6H,m),8.47(1H,s).
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(412mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(649mg)を0℃で加え、混合物を室温で14時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(406mg、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.89(3H,brs),3.85(3H,s),4.52(2H,brs),6.86−6.89(1H,m),7.13−7.25(2H,m),7.28−7.41(4H,m),7.52−7.57(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(475mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(978mg)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(488mg、収率96%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.89(3H,brs),4.46(2H,br),7.03−7.28(3H,m),7.33−7.43(2H,m),7.77−7.81(1H,m),8.43−8.44(1H,m).
{[1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(222mg)とトリエチルアミン(0.1mL)のエタノール(3mL)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合溶媒の溶液に10%パラジウム−炭素(50%含水品、25mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下室温で1時間撹拌した後、不溶物をろ過し、ろ液減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(210mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,brs),2.89(3H,brs),4.46(2H,brs),7.11−7.24(3H,m),7.32−7.42(2H,m),7.82−7.85(1H,m),8.67−8.68(1H,m),8.80−8.82(1H,m).
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(488mg)、炭酸カリウム(162mg)およびメチルボロン酸(176mg)をシクロペンチルメチルエーテル(5mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下充分脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(113mg)を加えて、更に脱気した。110℃で1時間半撹拌した後、室温まで冷却し水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(71mg、収率15%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.64(3H,s),2.88(3H,brs),4.45(2H,br),7.08(1H,br),7.16−7.38(4H,m),7.67−7.73(1H,m),8.52−8.53(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(328mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(674mg)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(340mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.89(3H,brs),4.45(2H,br),6.86−6.93(1H,m),6.99−7.13(2H,m),7.33−7.43(2H,m),7.73−7.81(1H,m),8.43−8.45(1H,m).
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(340mg)、炭酸カリウム(141mg)およびメチルボロン酸(204mg)をシクロペンチルメチルエーテル(5mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下充分脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(79mg)を加えて、更に脱気した。110℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却し水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(129mg、収率39%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.64(3H,s),2.88(3H,brs),4.44(2H,br),6.82−6.89(1H,m),6.97−7.10(2H,m),7.21−7.25(1H,m),7.32−7.39(1H,m),7.70−7.73(1H,m),8.55−8.56(1H,m).
({5−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(3−ブロモフェニル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.52g)の酢酸エチル(15mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(2.74g)を0℃で加え、混合物を室温で14時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(1.38g、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,brs),2.89(3H,brs),4.46(2H,brs),7.03−7.11(3H,m),7.19−7.28(1H,m),7.30−7.35(1H,m),7.54−7.60(2H,m),7.71−7.73(1H,m).
{[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(747mg)とトリエチルアミン(0.2mL)のエタノール(10mL)溶液に10%パラジウム−炭素(50%含水品、81mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下室温で14時間撹拌した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(572mg、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,brs),2.88(3H,brs),4.43(2H,brs),6.97−7.06(3H,m),7.14−7.22(1H,m),7.40−7.45(2H,m),7.56−7.62(3H,m).
({5−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(578mg)、シアン化亜鉛(68mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(123mg)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(462mg、収率88%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,brs),2.89(3H,brs),4.46(2H,brs),7.04−7.13(3H,m),7.25−7.30(1H,m),7.58−7.63(1H,m),7.73(1H,s),7.83−7.88(2H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(530mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(1.1g)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(529mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.89(3H,brs),4.45(2H,br),7.06−7.30(4H,m),7.40−7.43(1H,m),7.81−7.83(1H,m),8.47−8.48(1H,m).
{[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(272mg)とトリエチルアミン(0.1mL)のエタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合溶媒の溶液に10%パラジウム−炭素(50%含水品、38mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下室温で1時間撹拌した後、不溶物をろ過し、ろ液減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をトルエン(10mL)に溶解し、二酸化マンガン(530mg)を加え、混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(218mg、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,brs),2.89(3H,brs),4.46(2H,brs),7.02−7.27(4H,m),7.37−7.42(1H,m),7.86−7.89(1H,m),8.71−8.72(1H,m),8.80−8.82(1H,m).
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(529mg)、炭酸カリウム(176mg)およびメチルボロン酸(317mg)をシクロペンチルメチルエーテル(10mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合溶媒に懸濁し、アルゴン雰囲気下充分脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(123mg)を加えて、更に脱気した。110℃で1時間半撹拌した後、室温まで冷却し水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(154mg、収率30%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.64(3H,s),2.88(3H,brs),4.46(2H,br),7.00−7.11(3H,m),7.19−7.25(2H,m),7.73−7.77(1H,m),8.58−8.59(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.0g)の酢酸エチル(15mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(2.1g)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(1.0g、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.18−2.19(3H,m),2.89(3H,brs),4.48(2H,br),7.10−7.25(3H,m),7.33−7.39(2H,m),7.71−7.74(1H,m),8.26−8.27(1H,m).
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.0g)、炭酸カリウム(335mg)およびメチルボロン酸(1.2g)をシクロペンチルメチルエーテル(15mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下充分脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(233mg)を加えて、更に脱気した。110℃で1時間半撹拌した後、室温まで冷却し水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(503mg、収率52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.15−2.16(3H,m),2.63(3H,s),2.88(3H,brs),4.48(2H,br),7.05−7.23(4H,m),7.27−7.37(1H,m),7.66−7.68(1H,m),8.39−8.40(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(882mg)の酢酸エチル(15mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(1.8g)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た(837mg、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.45(3H,s),2.88(3H,brs),4.46(2H,br),6.90−6.93(1H,m),7.05−7.07(2H,m),7.19−7.26(1H,m),7.36−7.39(1H,m),7.75−7.78(1H,m),8.38−8.39(1H,m).
{[1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(178mg)とトリエチルアミン(0.08mL)のエタノール(4mL)溶液に10%パラジウム−炭素(50%含水品、29mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下室温で1時間撹拌した後、不溶物をろ過し、ろ液減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をトルエン(3mL)に溶解し、二酸化マンガン(40mg)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(155mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,brs),2.44(3H,s),2.88(3H,brs),4.45(2H,brs),6.86−6.89(1H,m),7.03−7.06(2H,m),7.18−7.23(1H,m),7.34−7.38(1H,m),7.81−7.84(1H,m),8.63−8.64(1H,m),8.77−8.80(1H,m).
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(838mg)、炭酸カリウム(280mg)およびメチルボロン酸(1.0g)をシクロペンチルメチルエーテル(15mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下充分脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(113mg)を加えて、更に脱気した。100℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却し水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→3:1)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(417mg、収率52%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.44(3H,s),2.64(3H,s),2.87(3H,brs),4.46(2H,br),6.88−6.91(1H,m),7.03−7.05(2H,m),7.17−7.23(2H,m),7.69−7.71(1H,m),8.51−8.52(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(978mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(2.0g)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(938mg、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.37(3H,s),2.89(3H,brs),4.47(2H,br),6.96−7.02(1H,m),7.07−7.15(2H,m),7.28−7.39(2H,m),7.75−7.77(1H,m),8.36−8.37(1H,m).
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(938mg)、炭酸カリウム(314mg)およびメチルボロン酸(1.1g)をシクロペンチルメチルエーテル(15mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下充分脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(218mg)を加えて、更に脱気した。100℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却し水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(396mg、収率44%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.35(3H,s),2.63(3H,s),2.88(3H,brs),4.46(2H,br),6.96(1H,t,J=8.4Hz),7.04−7.07(2H,m),7.19(1H,d,J=8.4Hz),7.26−7.31(1H,m),7.67−7.71(1H,m),8.48−8.49(1H,m).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(2.84g)の酢酸エチル(25mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(6.04g)を加えた。室温で2時間半撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてさらに1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→7:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物して得た(2.57g、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.59(3H,d,J=2.3Hz),2.89(3H,s),4.47(2H,brs),6.84−6.95(1H,m),7.12(1H,brs),7.20−7.27(2H,m),7.35(1H,d,J=8.3Hz),7.64(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),8.36(1H,d,J=2.3Hz).
{[1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(909mg)およびトリエチルアミン(372mg)をエタノール(10mL)に溶解し、水素雰囲気下(1気圧)で4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=17:3→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(719mg、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(3H,d,J=2.1Hz),1.51(9H,s),2.89(3H,brs),4.47(2H,d,J=9.4Hz),6.86−7.00(1H,m),7.13(1H,d,J=4.0Hz),7.19−7.26(2H,m),7.33(1H,ddd,J=8.1,4.9,0.8Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz),8.62(1H,dd,J=2.4,0.7Hz),8.80(1H,dd,J=4.8,1.6Hz).
({1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.65g)のテトラヒドロフラン(16mL)溶液に[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)(181mg)とメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液(5.5mL)を氷冷下で加えた後に、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→17:3)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→17:3)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(916mg、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46−1.55(12H,m),2.63(3H,s),2.88(3H,brs),4.47(2H,brs),6.90−6.99(1H,m),7.09(1H,brs),7.13−7.26(3H,m),7.56(1H,dd,J=8.3,2.3Hz).
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(3.0g)の酢酸エチル(30mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(6.3g)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た(3.1g、収率94%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.63(3H,s),2.88(3H,brs),4.47(2H,br),6.82−6.85(1H,m),7.11−7.20(3H,m),7.34−7.37(1H,m),7.65−7.68(1H,m),8.36−8.37(1H,m).
{[1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(419mg)およびトリエチルアミン(171mg)をメタノール(5mL)に溶解し、水素雰囲気下(1気圧)で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をトルエン(5mL)に溶解し、二酸化マンガン(368mg)を加えて80℃で2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た(194mg、収率50%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.57(3H,s),2.88(3H,brs),4.47(2H,br),6.77−6.80(1H,m),7.05−7.20(3H,m),7.32−7.36(1H,m),7.71−7.74(1H,m),8.62−8.63(1H,m),8.79−8.80(1H,m).
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.0g)、炭酸カリウム(348mg)およびメチルボロン酸(1.3g)をシクロペンチルメチルエーテル(10mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下充分脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(243mg)を加えて、更に脱気した。100℃で1時間半撹拌した後、室温まで冷却し水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(294mg、収率29%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.64(3H,s),2.63(3H,s),2.87(3H,brs),4.47(2H,br),6.72−6.75(1H,m),7.07(1H,br),7.14−7.18(3H,m),7.58−7.61(1H,m),8.48−8.49(1H,m).
{[1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(528mg)をアセトニトリル(10mL)および水(10mL)の混合溶媒に懸濁し、過炭酸ナトリウム(5.6g)を室温で加えて、18時間撹拌した。アセトニトリルを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(390mg、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.88(3H,brs),4.49(2H,br),7.14(1H,br),7.26−7.45(4H,m),7.74−7.77(1H,m),8.61−8.62(1H,m),8.80−8.81(1H,m).
({1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.3g)の酢酸エチル(15mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(2.5g)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(1.1g、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.89(3H,brs),4.46(2H,br),7.03−7.28(3H,m),7.33−7.43(2H,m),7.77−7.81(1H,m),8.43−8.44(1H,m).
({1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(920mg)、および[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)(97mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に、35%メチルマグネシウムブロミド−エーテル溶液(3mL)を0℃で滴下した。室温で3時間撹拌した後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(613mg、収率15%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.63(3H,s),2.87(3H,brs),4.48(2H,br),7.10(1H,br),7.18(1H,d,J=8.1Hz),7.31−7.45(3H,m),7.61−7.65(1H,m),8.45−8.46(1H,m).
({1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(258mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(512mg)を加えた。室温で1時間半撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(226mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.87(3H,brs),4.47(2H,brs),7.10(1H,br),7.23−7.28(2H,m),7.33−7.40(2H,m),7.75−7.79(1H,m),8.36−8.38(1H,m).
({1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(226mg)、炭酸カリウム(121mg)およびメチルボロン酸(131mg)をシクロペンチルメチルエーテル(5mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下充分脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(51mg)を加えて、更に脱気した。110℃で1時間半撹拌した後、室温まで冷却し水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(91mg、収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.64(3H,s),2.87(3H,brs),4.48(2H,brs),7.09(1H,br),7.19−7.36(4H,m),7.68−7.72(1H,m),8.50−8.51(1H,m).
2−クロロ−3−ヒドラジノピリジン塩酸塩
2−クロロピリジン−3−アミン(5.0g)の濃塩酸(65mL)溶液に亜硝酸ナトリウム(3.5g)の水(8mL)溶液を−10℃で滴下して加え、同温度で1時間撹拌した。塩化スズ(II)(14.8g)の濃塩酸(16mL)溶液を−10℃で滴下して加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。不溶物をろ過した後、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁し、固体をろ取することで、表題化合物を黄色固体として得た(5.9g,収率85%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.40−7.45(1H,m),7.50−7.55(1H,m),7.98−8.00(1H,m),8.38(1H,br),10.46(3H,br).
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(5.0g)、炭酸カリウム(7.0g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(4.4g)の混合物をエタノール(60mL)中、14時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、6mol/L塩酸を加えて処理し、エタノールを減圧留去した。残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液に8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に6mol/L塩酸を加え酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン−酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物を白色粉末として得た(3.6g、収率50%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.93(1H,s),7.36−7.41(1H,m),7.53−7.58(1H,m),7.72−7.78(1H,m),12.12(1H,brs).
1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
2−クロロ−3−ヒドラジノピリジン塩酸塩(5.9g)、炭酸カリウム(9.1g)およびブタ−2−イン二酸ジエチル(5.6g)の混合物をエタノール(60mL)中、18時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、6mol/L塩酸を加えて処理し、エタノールを減圧留去した。残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を淡褐色固体として得た(3.7g、収率42%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),5.92(1H,s),7.61−7.66(1H,m),8.08−8.11(1H,m),8.57−8.59(1H,m),12.11(1H,br).
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.4g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.8mL)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.8g)を0℃で加えた。室温で10分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を褐色油状物として得た(2.7g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.85(1H,s),7.23−7.47(2H,m),7.57−7.62(1H,m).
1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.0g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.63mL)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.5g)を0℃で加えた。室温で10分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(1.5g、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.87(1H,s),7.46(1H,dd,J=7.8,4.5Hz),7.88(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),8.60(1H,dd,J=4.5,1.8Hz).
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.7g)、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(1.3g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(53mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(66mg)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.9mL)のトルエン(40mL)溶液を105℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(2.0g、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.92(6H,m),1.23−1.38(9H,m),1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.57(2H,t,J=7.2Hz),2.96(2H,t,J=7.2Hz),3.96−3.99(2H,m),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.04(1H,s),7.13−7.28(1H,m),7.35−7.40(1H,m),7.52−7.57(1H,m).
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(840mg)のエタノール(10mL)溶液にナトリウムエトキシド(177mg)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧留去した後、トルエン(10mL)に溶解し、3−ヨードピリジン(390mg)を加えて脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(16mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(20mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で18時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(455mg、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),4.43(2H,q,J=7.1Hz),7.01(1H,dd,J=8.0,3.0Hz),7.12−7.23(3H,m),7.41−7.50(2H,m),8.33(1H,d,J=2.5Hz),8.46(1H,dd,J=4.8,1.5Hz).
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.04g)のエタノール(10mL)溶液にナトリウムエトキシド(292mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、3−ヨードピリジン(679mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(20mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(26mg)の混合物をトルエン(10mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒中、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(635mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.11−7.24(4H,m),7.39−7.43(1H,m),7.49−7.60(1H,m),8.30(1H,d,J=2.7Hz),8.44−8.46(1H,m).
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}チオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.42g)のエタノール(25mL)溶液にナトリウムエトキシド(688mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物、2−クロロ−5−ヨードピリジン(1.27g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(45mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(58mg)の混合物をトルエン(25mL)中、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(1.64g、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.13−7.25(4H,m),7.34−7.38(1H,m),7.51−7.56(1H,m),8.05−8.06(1H,m).
5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(192mg)、3−フルオロチオフェノール(77mg)および炭酸ナトリウム(80mg)のトルエン(2.5mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(23mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(29mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で3時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=49:1→17:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(143mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.45(2H,q,J=6.9Hz),6.74(1H,dt,J=8.9,2.0Hz),6.79−6.85(1H,m),6.85−6.95(1H,m),7.19(1H,td,J=8.0,5.9Hz),7.23(1H,s),7.25−7.29(1H,m),7.73(1H,ddd,J=9.1,7.6,1.9Hz),8.22−8.37(1H,m).
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(192mg)、3−メトキシチオフェノール(84mg)および炭酸ナトリウム(80mg)のトルエン(2.5mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(23mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(29mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で5時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:2)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(99mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.44(2H,q,J=7.1Hz),6.56−6.60(1H,m),6.63(1H,ddd,J=7.8,1.7,1.0Hz),6.73(1H,ddd,J=8.4,2.5,1.0Hz),7.08−7.16(1H,m),7.18(1H,s),7.20−7.26(1H,m),7.71(1H,ddd,J=9.0,7.5,1.9Hz),8.18−8.32(1H,m).
1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(600mg)、チオフェノール(182mg)および炭酸セシウム(978mg)のトルエン(10mL)溶液を充分脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(14mg)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン(17mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で4時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(128mg、収率24%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),7.06−7.09(1H,m),7.17(1H,s),7.22−7.27(5H,m),7.51(1H,dd,J=7.5,1.8Hz),8.48(1H,dd,J=4.5,1.8Hz).
{1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メタノール
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(628mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(4.4mL)を−78℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色油状物として得た(555mg、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.76(2H,s),6.69(1H,s),7.09−7.27(3H,m),7.35−7.41(1H,m),7.45−7.50(1H,m),8.29(1H,d,J=2.4Hz),8.40−8.42(1H,m),1H未検出.
{1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メタノール
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.08g)のテトラヒドロフラン(13mL)溶液に1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(7mL)を−78℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色油状物として得た(1.06g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.10(1H,t,J=6.0Hz),4.75(2H,d,J=6.0Hz),6.69(1H,s),7.11−7.23(3H,m),7.32−7.36(1H,m),7.47−7.52(1H,m),8.04(1H,d,J=2.4Hz).
{5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}メタノール
水素化リチウムアルミニウム(57mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(364mg)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)を氷冷下で滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色油状物として得た(187mg、収率51%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.80(2H,s),6.70−6.77(2H,m),6.81(1H,ddd,J=7.9,1.7,0.8Hz),6.83−6.91(1H,m),7.12−7.20(1H,m),7.20−7.25(1H,m),7.67−7.76(1H,m),8.22−8.30(1H,m).
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(455mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を−78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(3.2mL)を滴下した。反応液を氷冷下3時間撹拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を加えて、さらに室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をトルエン(5mL)に溶解し、二酸化マンガン(696mg)を加えて、80℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(270mg、2工程収率68%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.05(1H,dd,J=8.0,3.0Hz),7.12(1H,s),7.16−7.24(2H,m),7.45−7.51(2H,m),8.34(1H,d,J=1.6Hz),8.49(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),9.99(1H,s).
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
{1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メタノール(545mg)をトルエン(10mL)に溶解し、二酸化マンガン(952mg)を加えて、100℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(467mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.11(1H,s),7.16−7.27(3H,m),7.42−7.46(1H,m),7.53−7.59(1H,m),8.30−8.31(1H,m),8.45−8.47(1H,m),9.98(1H,s).
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
{1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メタノール(1.1g)のジメチルスルホキシド(8mL)溶液にトリエチルアミン(8mL)と三酸化硫黄ピリジン錯体(1.5g)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1mol/L塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.91g、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.13(1H,s),7.18−7.28(3H,s),7.37−7.40(1H,m),7.55−7.61(1H,m),8.06(1H,d,J=2.7Hz),9.98(1H,s).
5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
{5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}メタノール(187mg)をトルエン(3mL)に溶解し、二酸化マンガン(510mg)を加えて、80℃で15時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物を無色油状物として得た(166mg、収率89%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.76(1H,dt,J=8.7,2.1Hz),6.81−6.86(1H,m),6.87−6.98(1H,m),7.15−7.24(2H,m),7.27−7.35(1H,m),7.76(1H,ddd,J=9.2,7.6,1.9Hz),8.35(1H,dt,J=4.9,1.5Hz),10.01(1H,s).
({1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(270mg)をテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.84mL)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(78mg)を加えた。室温で4時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水および酢酸エチルを加え、二炭酸ジ−tert−ブチル(202mg)を加えて1時間撹拌した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(221mg、収率61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.54(9H,m),2.89(3H,brs),4.45(2H,brs),6.51−6.69(1H,m),7.00(1H,dd,J=8.1,2.9Hz),7.06−7.23(2H,m),7.34−7.49(2H,m),8.30(1H,d,J=1.9Hz),8.39−8.48(1H,m).
({1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(465mg)のテトラヒドロフラン(4mL)およびメタノール(4mL)の混合溶媒の溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(1.4mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物のメタノール(4mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(63mg)を0℃で加え、同温度で4時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物の酢酸エチル(6mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.3mL)を加えて30分間撹拌後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(430mg、収率69%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.89(3H,brs),4.46(2H,brs),6.50−6.70(1H,m),7.08−7.21(3H,m),7.34−7.38(1H,m),7.44−7.49(1H,m),8.27(1H,d,J=1.8Hz),8.40−8.41(1H,m).
({1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(893mg)のテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(10mL)の混合溶媒の溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(2.4mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(10mL)の混合溶媒の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(201mg)を0℃で加え、同温度で30分間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液に1mol/L塩酸を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。得られた水層が塩基性になるまで8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物の酢酸エチル(4mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.24mL)を加えて30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(545mg、収率47%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,brs),4.45(2H,brs),6.57−6.63(1H,m),7.11−7.22(3H,m),7.30−7.34(1H,m),7.46−7.51(1H,m),8.10(1H,d,J=2.7Hz).
({5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(166mg)のメタノール(3mL)溶液にメチルアミン塩酸塩(39mg)、無水硫酸マグネシウム(94mg)およびトリエチルアミン(58mg)を室温で加え、室温で1時間攪拌した。反応液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(24mg)を加え、さらに1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル(2mL)および水(2mL)を加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(171mg)を加えた。酢酸エチル層と水層に分離し、分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(170mg、収率75%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.92(3H,brs),4.48(2H,brs),6.54−6.74(2H,m),6.79(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),6.85(1H,td,J=8.3,2.3Hz),7.11−7.19(1H,m),7.20−7.25(1H,m),7.70(1H,ddd,J=9.2,7.6,1.9Hz),8.25(1H,dt,J=4.7,1.4Hz).
{[1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(221mg)をアセトニトリル(2mL)および水(1mL)の混合溶媒に懸濁し、過炭酸ナトリウム(771mg)を室温で加えて、24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(182mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.88(3H,brs),4.48(2H,brs),7.07−7.19(1H,m),7.20−7.42(4H,m),7.83(1H,d,J=8.0Hz),8.64(1H,d,J=2.5Hz),8.81(1H,dd,J=4.5,1.5Hz).
{[1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(ピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(425mg)をアセトニトリル(8mL)および水(5mL)の混合溶媒に懸濁し、過炭酸ナトリウム(4.6g)を室温で加えた。反応混合物を18時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(381mg、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.88(3H,brs),4.47(2H,brs),7.13(1H,brs),7.20−7.25(1H,m),7.30−7.40(2H,m),7.54−7.60(1H,m),7.77−7.80(1H,m),8.66−8.67(1H,m),8.80−8.82(1H,m).
({1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)チオ]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(545mg)の酢酸エチル(8mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(968mg)を加えた。室温で12時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(433mg、収率85%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.89(3H,brs),4.46(2H,br),7.11(1H,brs),7.21−7.27(1H,m),7.32−7.36(1H,m),7.38−7.41(1H,m),7.56−7.61(1H,m),7.71−7.75(1H,m),8.40(1H,d,J=2.7Hz).
({1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(427mg)、および[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)(44mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に、35%メチルマグネシウムブロミド−エーテル溶液(1.1mL)を0℃で滴下した。同温度で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(237mg、収率58%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.64(3H,s),2.88(3H,brs),4.45(2H,brs),7.09(1H,brs),7.19−7.22(2H,m),7.34−7.38(1H,m),7.53−7.58(1H,m),7.63−7.66(1H,m),8.48(1H,d,J=2.7Hz).
({5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
({5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(170mg)の酢酸エチル(4mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(417mg)を加えた。室温で12時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→7:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(167mg、収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.90(3H,brs),4.46(2H,brs),7.08(1H,brs),7.22(1H,dt,J=7.7,2.1Hz),7.27−7.51(4H,m),7.90(1H,ddd,J=9.1,7.6,1.9Hz),8.36(1H,dt,J=4.8,1.6Hz).
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(268mg)の酢酸エチル(3mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(762mg)を加えた。室温で3時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=17:3→1:1)で精製することにより、表題化合物を無色固体として得た(289mg、収率99%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),3.79(3H,s),4.44(2H,q,J=7.2Hz),7.00−7.07(1H,m),7.09−7.21(2H,m),7.32−7.45(2H,m),7.59(1H,s),7.90(1H,ddd,J=9.1,7.6,1.9Hz),8.38(1H,dt,J=4.5,1.7Hz).
1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(228mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(609mg)を加えた。室温で16時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た(198mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),7.41−7.51(5H,m),7.60−7.66(2H,m),7.87(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),8.56(1H,dd,J=4.8,1.8Hz).
{1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メタノール
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(283mg)のテトラヒドロフラン(3.5mL)溶液に1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.9mL)を−78℃で滴下した。反応混合物を室温まで徐々に昇温し4時間撹拌した。反応液に氷冷下で硫酸ナトリウム10水和物を加えさらに1.5時間攪拌した。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→3:7)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(173mg、収率68%)
1H−NMR(CDCl3)δ:2.00(1H,t,J=6.0Hz),3.78(3H,s),4.77(2H,d,J=6.0Hz),7.01−7.04(1H,m),7.09−7.12(1H,m),7.13−7.16(2H,m),7.31−7.39(2H,m),7.84−7.93(1H,m),8.31−8.38(1H,m).
[1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール
1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(573mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を−78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(3.9mL)を滴下した。反応液を0℃まで昇温して3時間撹拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を加えて、さらに室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(463mg、収率91%)
1H−NMR(CDCl3)δ:2.09(1H,brs),4.78(2H,d,J=5.5Hz),7.19(1H,s),7.35−7.53(5H,m),7.55−7.67(1H,m),7.86(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),8.54(1H,dd,J=4.8,1.8Hz).
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
{1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メタノール(173mg)をトルエン(3mL)に溶解し、二酸化マンガン(332mg)を加えて、90℃で18時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物を無色油状物として得た(167mg、収率97%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.79(3H,s),6.96−7.06(1H,m),7.08−7.20(2H,m),7.31−7.46(2H,m),7.53(1H,s),7.90−8.01(1H,m),8.35−8.48(1H,m),10.00(1H,s).
1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
[1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール(463mg)をトルエン(5mL)およびアセトン(5mL)の混合溶媒に溶解し、二酸化マンガン(765mg)を加えて、80℃で14時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(360mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.41−7.54(5H,m),7.59(1H,s),7.62−7.69(1H,m),7.91−7.97(1H,m),8.61(1H,dd,J=4.9,1.9Hz),10.01(1H,s).
{[1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(393mg)のメタノール(5mL)溶液に、塩化メチルアンモニウム(88mg)、無水硫酸マグネシウム(215mg)およびトリエチルアミン(133mg)を加えた。1時間室温で攪拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(54mg)を加え、更に室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水と酢酸エチルを加え、二炭酸ジ−tert−ブチル(312mg)を加えた。室温で30分間攪拌した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(403mg、収率76%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.89(3H,brs),4.44(2H,brs),7.30−7.66(7H,m),7.85−7.96(1H,m),8.33(1H,dt,J=3.3,1.6Hz).
({1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(167mg)のメタノール(2.5mL)溶液にメチルアミン塩酸塩(34mg)、無水硫酸マグネシウム(84mg)およびトリエチルアミン(52mg)を室温で加え、1時間半攪拌した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(21mg)を加え、さらに1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル(3mL)および水(3mL)を加えた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(151mg)を加えた。酢酸エチル層と水層に分離し、分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(190mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.90(3H,brs),3.77(3H,s),4.45(2H,brs),6.95−7.09(2H,m),7.08−7.18(2H,m),7.29−7.41(2H,m),7.79−7.98(1H,m),8.34(1H,dt,J=4.8,1.4Hz).
{[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(403mg)をメタノール(3mL)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(2mL)を室温で加えた。2時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(323mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.89(3H,brs),3.44(3H,s),4.43(2H,brs),6.96−7.13(2H,m),7.35−7.50(4H,m),7.53−7.61(1H,m),7.62−7.69(1H,m),8.25(1H,dd,J=4.9,1.9Hz).
{[1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
1−[1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩(181mg)を酢酸エチル(10mL)に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および二炭酸ジ−tert−ブチル(119mg)を加えた。室温で15分間攪拌した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(172mg、収率82%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.54(9H,m),2.88(3H,brs),4.49(2H,brs),6.98−7.17(1H,m),7.36−7.52(5H,m),7.55−7.68(1H,m),7.88(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),8.53(1H,dd,J=4.8,1.8Hz).
{[1−(2−シアノピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
{[1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(172mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、シアン化亜鉛(87mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(86mg)を加え、マイクロウェーブ照射下140℃で3時間攪拌した。室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(154mg、収率91%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.89(3H,brs),4.49(2H,brs),7.41−7.54(5H,m),7.60−7.74(2H,m),8.04(1H,s),8.77−8.83(1H,m).
1−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−2−チエニル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−(2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(361mg)をテトラヒドロフラン(10mL)とメタノール(3mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(1.1mL)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(840mg)を氷冷下加え、室温で更に4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基(194mg、収率51%)を得た。フマル酸(62mg)のエタノール(10mL)溶液に、得られた遊離塩基の酢酸エチル(5mL)溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールと水の混合溶媒で再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(153mg、収率59%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),3.99(2H,s),6.58(2H,s),7.12−7.28(4H,m),7.46−7.56(2H,m),7.83−7.87(1H,m),8.49−8.50(1H,m),8.78−8.80(1H,m),3H未検出.
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(165mg)を酢酸エチル(3mL)及び2−プロパノール(3mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を室温で加えた。3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノールで再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(88.5mg、収率62%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),4.42(2H,s),7.44−7.56(5H,m),7.66−7.72(1H,m),7.81−7.87(1H,m),8.32−8.34(1H,m),9.37(2H,br).
3−{5−[(メチルアミノ)メチル]−2−(フェニルスルホニル)−3−チエニル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
{[4−(2−シアノピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(238mg)を酢酸エチル(3mL)及び2−プロパノール(3mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を室温で加えた。3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノールで再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(136mg、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.54(3H,s),4.47(2H,s),7.40−7.43(2H,m),7.50−7.56(3H,m),7.68−7.74(1H,m),7.82−7.92(2H,m),8.82−8.84(1H,m),9.58(2H,brs).
1−{4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−2−チエニル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(308mg)を酢酸エチル(3mL)及びエタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を室温で加えた。1時間半撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を得た。フマル酸(73mg)のエタノール(10mL)溶液に、得られた遊離塩基の酢酸エチル(5mL)溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールで再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(216mg、収率68%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.69(3H,s),3.96(2H,s),6.58(2H,s),6.82−6.83(1H,m),7.06−7.10(2H,m),7.17−7.27(4H,m),7.39−7.56(2H,m),3H未検出.
1−{5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−チエニル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(140mg)を酢酸エチル(2mL)及び2−プロパノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を室温で加えた。3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノールで再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(77.8mg、収率64%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),4.43(2H,s),7.18−7.22(1H,m),7.35−7.38(1H,m),7.46−7.51(2H,m),7.56−7.63(2H,m),7.83−7.89(1H,m),8.34−8.37(1H,m),9.34(2H,brs).
1−{4−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−2−チエニル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(186mg)を酢酸エチル(3mL)及び2−プロパノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を室温で加えた。4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノールで再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(82.4mg、収率51%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.44(2H,s),7.08−7.12(1H,m),7.29−7.32(1H,m),7.44(1H,s),7.55−7.62(3H,m),7.77−7.80(1H,m),8.51−8.53(1H,m),9.38(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(140mg)を酢酸エチル(1mL)及びエタノール(0.3mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1.4mL)を室温で加えた。4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで固化させ、表題化合物を無色固体として得た(81mg、収率67%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.90(3H,s),2.62(3H,s),4.40(2H,s),7.01−7.10(1H,m),7.19(1H,t,J=9.1Hz),7.29(1H,t,J=7.0Hz),7.34−7.41(2H,m),7.42−7.60(3H,m),7.62−7.72(1H,m),9.09(2H,brs).
N−メチル−1−[3−メチル−4−(2−メチルフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メタンアミン 塩酸塩
メチル{[3−メチル−4−(2−メチルフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル(135mg)を酢酸エチル(1mL)及びエタノール(0.3mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1.35mL)を室温で加えた。4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで固化させ、表題化合物を無色固体として得た(94mg、収率71%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45(3H,s),1.81(3H,s),2.61(3H,s),4.40(2H,s),6.78(1H,d,J=6.4Hz),7.14−7.26(2H,m),7.26−7.32(2H,m),7.32−7.39(1H,m),7.41−7.51(2H,m),7.67(1H,t,J=7.6Hz),9.17(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(48mg)を酢酸エチル(0.5mL)及びエタノール(0.1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(0.48mL)を室温で加えた。4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで固化させ、表題化合物を無色固体として得た(38mg、収率92%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.92(3H,s),2.62(3H,s),4.42(2H,s),7.36−7.44(2H,m),7.45−7.57(3H,m),7.64−7.78(2H,m),8.36(1H,d,J=1.1Hz),9.08(2H,brs).
1−[4−(2−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−(2−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−5−(フェニルスルホニル)−2−チエニル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(53mg)を酢酸エチル(0.5mL)及びエタノール(0.1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(0.53mL)を室温で加えた。4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで固化させ、表題化合物を無色固体として得た(38mg、収率83%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.91(3H,s),2.62(3H,brs),4.45(2H,brs),7.35−7.42(2H,m),7.48−7.56(2H,m),7.56−7.61(1H,m),7.62−7.76(2H,m),8.54(1H,dd,J=4.8,2.0Hz),9.04(2H,brs).
1−{4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−2−チエニル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−2−チエニル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(225mg)のエタノール(4mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(109mg、収率55%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),3.72(3H,s),4.42(2H,s),6.85−6.86(1H,m),7.09−7.12(1H,m),7.24−7.27(1H,m),7.43−7.51(3H,m),7.83−7.89(1H,m),8.33−8.35(1H,m),9.30(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(250mg)のエタノール(3mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(142mg、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.62(3H,s),4.64(2H,s),7.22−7.36(3H,m),7.52−7.59(5H,m),7.69−7.74(1H,m),9.68(2H,brs).
1−{4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(178mg)のエタノール(3mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(98mg、収率64%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.76(3H,s),3.72(3H,s),4.53(2H,s),6.98−7.07(3H,m),7.16−7.31(3H,m),7.41−7.46(2H,m),10.26(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(211mg)のエタノール(5mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノール−酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(95mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.81(3H,s),4.58(2H,s),7.29−7.34(1H,m),7.41−7.46(2H,m),7.56−7.64(3H,m),7.99−8.05(1H,m),8.29−8.31(1H,m),10.27(2H,brs).
1−{4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(199mg)のエタノール(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノール−酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(85mg、収率49%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.80(3H,s),3.77(3H,s),4.57(2H,s),7.08−7.11(2H,m),7.19−7.22(1H,m),7.29−7.36(2H,m),7.99−8.05(1H,m),8.29−8.31(1H,m),10.26(2H,brs).
1−[5−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[5−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(137mg)のエタノール(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノール−酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(42mg、収率36%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.82(3H,s),4.59(2H,s),7.32−7.42(2H,m),7.51−7.56(3H,m),7.98−8.04(1H,m),8.33−8.34(1H,m),10.31(2H,brs).
1−[5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(69mg)のエタノール(1mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノール−酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(22mg、収率37%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.82(3H,s),4.57(2H,s),7.27−7.37(3H,m),7.43−7.49(2H,m),8.00−8.06(1H,m),8.33−8.34(1H,m),10.24(2H,brs).
1−[2−(2−フルオロフェニル)−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
2−(2−フルオロフェニル)−1−(2−チエニルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(200mg)をメチルアミン塩酸塩(401mg)のメタノール(20mL)溶液に溶解して5分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(378mg)を加えて30分間撹拌した。反応液を30℃下で減圧濃縮後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=97:3)で精製した後、フマル酸(104mg)のメタノール(5mL)溶液を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−メタノール(9:1)から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(86mg、収率31%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),3.86(2H,s),6.50(2H,s),7.24(1H,dd,J=4.9,3.8Hz),7.27−7.39(3H,m),7.59−7.68(2H,m),7.89(1H,s),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),3H未検出.
1−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(200mg)をテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.6mL)を室温で加えた。18時間撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(66mg)を加えて、更に室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=99:1)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと2−プロパノールの混合溶媒で結晶化し、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(86mg、収率38%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),4.40(2H,s),7.17−7.29(3H,m),7.36(1H,s),7.43−7.55(5H,m),7.64−7.69(1H,m),9.22(2H,brs).
N−{[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}エタンアミン 塩酸塩
4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(200mg)をテトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、2mol/Lエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液(2.9mL)を室温で加えた。18時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をメタノール(3mL)に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(66mg)を加えて、更に室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:4→1:9)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(109mg、収率46%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(3H,t,J=7.2Hz),2.98(2H,t,J=7.2Hz),4.42(2H,brs),7.17−7.30(3H,m),7.38(1H,s),7.45−7.56(5H,m),7.64−7.70(1H,m),9.23(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン 塩酸塩
4−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(200mg)をテトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、2mol/Lジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液(2.9mL)を室温で加えた。18時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をメタノール(3mL)に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(66mg)を加えて、更に室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:2)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(62mg、収率26%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.74(6H,brs),4.55(2H,br),7.16−7.28(3H,m),7.40(1H,brs),7.43−7.55(5H,m),7.64−7.70(1H,m),10.50(1H,brs).
1−{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}アゼチジン−3−オール
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(104mg)のメタノール(2mL)溶液に、3−アゼチジノール(109mg)を加えた後、室温で0.5時間撹拌した。反応液に氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(159mg)を加えた後、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で0.5時間撹拌後、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール=19:1)で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た(21mg、収率17%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.71−1.97(1H,m),2.99−3.08(2H,m),3.70−3.87(4H,m),4.44−4.56(1H,m),6.83(1H,s),7.27−7.31(1H,m),7.32−7.42(2H,m),7.47−7.56(3H,m),7.89−8.00(1H,m),8.21−8.28(1H,m).
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}チオフェン−2−カルバルデヒド(297mg)をテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.7mL)を室温で加えた。18時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物を再びテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(79mg)を加えて、更に室温で2時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸を氷冷下加えて処理し、溶媒を減圧留去し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:3)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(191mg、収率57%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),3.30(3H,s),4.44(2H,s),7.46−7.50(2H,m),7.83−7.89(4H,m),8.26−8.35(2H,m),9.33(2H,brs).
1−{4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]チオフェン−2−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]チオフェン−2−カルバルデヒド(363mg)をテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(1.0mL)を室温で加えた。18時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物を再びテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(69mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール=99:1)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(171mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(24mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、エタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(86mg、収率18%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),3.78(3H,s),3.97(2H,s),6.58(2H,s),7.09(1H,d,J=5.1Hz),7.17(1H,s),7.36−7.40(2H,m),7.85−7.93(2H,m),8.24−8.25(1H,m),3H未検出.
1−{4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]チオフェン−2−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]チオフェン−2−カルバルデヒド(650mg)をメチルアミン塩酸塩(1.21g)のメタノール(30mL)溶液に溶解し、無水硫酸マグネシウム(2.0g)を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.14g)を加えて10分間撹拌した。反応液に無水硫酸マグネシウム(2.0g)及びメチルアミン塩酸塩(1.21g)を加えて10分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.14g)を加えて10分間撹拌した。更にもう一度反応液に無水硫酸マグネシウム(2.0g)及びメチルアミン塩酸塩(1.21g)を加えて10分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.14g)を加えて10分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール=9:1)で精製した後、フマル酸(100mg)のメタノール溶液を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−メタノール(4:1)から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(300mg、収率34%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),2.54(3H,s),3.98(2H,s),6.59(2H,s),7.17(1H,s),7.41−7.49(2H,m),7.78(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),7.86(1H,ddd,J=9.7,7.6,2.1Hz),8.31−8.35(1H,m),8.45(1H,d,J=2.3Hz),3H 未検出.
1−{4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]チオフェン−2−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]チオフェン−2−カルバルデヒド(515mg)をテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(1.3mL)を室温で加えた。18時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物を再びテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(69mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール=99:1)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(171mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(50mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、エタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(165mg、収率27%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),3.91(3H,s),3.94(2H,s),6.59(2H,s),6.92−6.95(1H,m),7.14(1H,s),7.43−7.47(1H,m),7.71−7.75(1H,m),7.82−7.88(1H,m),8.20−8.21(1H,m),8.31−8.32(1H,m),3H未検出.
1−{4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]チオフェン−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]チオフェン−2−カルバルデヒド(294mg)をテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.8mL)を室温で加えた。18時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物を再びメタノール(2mL)に溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム(95mg)を加えて、更に1時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸を氷冷下加えて処理し、溶媒を減圧留去し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:2)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(153mg、収率45%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),3.82(3H,s),4.40(2H,s),7.42−7.51(3H,m),7.86−7.92(1H,m),8.15(1H,s),8.34−8.36(1H,m),9.41(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(1H−ピロール−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(1H−ピロール−1−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(210mg)をメチルアミン塩酸塩(422mg)のメタノール(20mL)溶液に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(400mg)を加えて10分間撹拌した。反応液に無水硫酸マグネシウム(2.0g)及びメチルアミン塩酸塩(422mg)を加えて約1分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(400mg)を加えて更に1時間撹拌した。反応液を30℃下で減圧濃縮後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール19:1)で精製した後、フマル酸(17mg)のメタノール溶液を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−メタノール(9:1)から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(37mg、収率13%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.35(3H,s),3.93(2H,s),6.21−6.40(2H,m),6.60(2H,s),6.81−6.96(2H,m),7.16(1H,d,J=0.8Hz),7.44−7.51(1H,m),7.84−7.91(1H,m),8.32−8.38(1H,m),3H未検出.
(2−フルオロ−3−{5−[(メチルアミノ)メチル]−2−(フェニルスルホニル)チオフェン−3−イル}フェニル)メタノール フマル酸
({4−[2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(137mg)を酢酸エチル(1mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(70mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(21mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(63mg、収率45%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.96(2H,s),4.42(2H,s),6.57(2H,s),7.04−7.09(2H,m),7.19−7.24(1H,m),7.41−7.55(5H,m),7.61−7.66(1H,m),4H未検出.
N−メチル−1−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メタンアミン フマル酸塩
メチル{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル(169mg)を酢酸エチル(1mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:9)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(150mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(44mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(110mg、収率62%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.24(3H,s),3.96(2H,s),6.18(1H,d,J=1.8Hz),6.58(2H,s),7.15(1H,s),7.44−7.54(5H,m),7.64−7.69(1H,m),3H未検出.
N−メチル−1−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メタンアミン 二塩酸塩
メチル{[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル(313mg)を酢酸エチル(1mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(171mg、収率57%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55(3H,br),3.40(3H,s),4.47(2H,br),7.62−7.86(8H,m),9.79(2H,brs),1H未検出.
N−メチル−1−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メタンアミン フマル酸塩
メチル{[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル(295mg)を酢酸エチル(1mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た(193mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(66mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、エタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(171mg、収率58%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),3.04(3H,s),3.99(2H,s),6.57(2H,s),6.86(1H,s),7.16(1H,s),7.41−7.52(4H,m),7.63−7.68(2H,m),3H未検出.
1−{5−[(メチルアミノ)メチル]−2−(フェニルスルホニル)チオフェン−3−イル}ピペリジン−2−オン 塩酸塩
メチル{[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル(394mg)を酢酸エチル(4mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(241mg、収率71%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80−1.93(4H,m),2.26(2H,t,J=6.3Hz),2.55(3H,s),3.43−3.47(2H,m),4.34(2H,s),7.24(1H,s),7.60−7.7.75(3H,m),7.88(2H,d,J=8.4Hz),9.22(2H,brs).
3−{2−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5−[(メチルアミノ)メチル]チオフェン−3−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
({4−(2−シアノピリジン−3−イル)−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(198mg)を酢酸エチル(3mL)および2−プロパノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(86mg、収率50%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55(3H,s),4.48(2H,s),7.14−7.18(1H,m),7.27−7.30(1H,m),7.56−7.63(3H,m),7.84−7.95(2H,m),8.83−8.86(1H,m),9.39(2H,brs).
1−[4−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[4−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(136mg)を酢酸エチル(2mL)および2−プロパノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(94mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(29mg)のエタノール(5mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(89mg、収率63%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.97(2H,s),6.59(2H,s),7.15(1H,s),7.51−7.59(2H,m),7.76−7.85(2H,m),8.48−8.50(2H,m),8.81−8.84(1H,m),3H未検出.
2−{5−[(メチルアミノ)メチル]−2−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−3−イル}ベンゾニトリル 塩酸塩
{[4−(2−シアノフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(150mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で6時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(93mg、収率71%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55(3H,s),4.47(2H,s),7.38−7.41(1H,m),7.49(1H,s),7.54−7.59(1H,m),7.67−7.72(1H,m),7.77−7.88(3H,m),8.43−8.44(1H,m),8.83−8.85(1H,m),9.41(2H,brs).
3−({3−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(メチルアミノ)メチル]チオフェン−2−イル}スルホニル)ベンゾニトリル 塩酸塩
({5−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(335mg)を酢酸エチル(3mL)および2−プロパノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で6時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(165mg、収率57%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),4.44(2H,s),7.47−7.52(1H,m),7.74−7.89(1H,m),8.18−8.21(1H,m),8.35−8.37(1H,m),9.41(2H,brs).
[3−({3−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(メチルアミノ)メチル]チオフェン−2−イル}スルホニル)フェニル]メタノール フマル酸塩
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−{[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(136mg)を2−プロパノール(1mL)に溶解し、4mol/Lの塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(3mL)を室温で加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(185mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(52mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(122mg、収率54%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),3.94(2H,s),4.48(2H,s),6.58(2H,s),7.13(1H,s),7.31−7.33(1H,m),7.41−7.49(3H,m),7.56−7.58(1H,m),7.76−7.83(1H,m),8.30−8.31(1H,m),4H未検出.
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(チオフェン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(チオフェン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(211mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(162mg、収率89%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),4.43(2H,s),7.03(1H,dd,J=5.3,1.3Hz),7.43−7.51(2H,m),7.75(1H,dd,J=5.1,3.0Hz),7.82−7.91(1H,m),8.06(1H,dd,J=3.0,1.3Hz),8.32−8.37(1H,m),9.33(2H,brs).
1−{4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(2−メチルフラン−3−イル)スルホニル]チオフェン−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(2−メチルフラン−3−イル)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(187mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(142mg、収率88%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.18(3H,s),2.58(3H,s),4.43(2H,s),6.31(1H,d,J=2.1Hz),7.44(1H,s),7.46−7.54(1H,m),7.68(1H,d,J=2.1Hz),7.83−7.93(1H,m),8.32−8.38(1H,m),9.18(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(83.5mg)を酢酸エチル(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(70.1mg、収率97%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.59(3H,s),4.46(2H,s),7.44−7.53(2H,m),7.89−7.98(1H,m),8.14(1H,d,J=3.0Hz),8.27(1H,d,J=3.0Hz),8.31−8.40(1H,m),9.22(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(121mg)を酢酸エチル(1.5mL)とエタノール(1.5mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(75.6mg、収率73%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.59(3H,s),4.44(2H,s),7.15−7.49(4H,m),7.83−7.92(1H,m),8.29−8.35(1H,m),9.28(2H,brs),13.81(1H,brs).
1−{4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)スルホニル]チオフェン−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(29.7mg)を酢酸エチル(0.5mL)とエタノール(0.5mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(22.9mg、収率89%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.60(3H,brs),3.65(3H,s),4.46(2H,brs),7.10(1H,d,J=0.8Hz),7.40−7.51(3H,m),7.75−7.87(1H,m),8.28−8.36(1H,m),9.31(2H,brs).
1−{5−[(2−クロロピリジン−4−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−[(2−クロロピリジン−4−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(70mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(53.3mg、収率85%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.59(3H,s),4.47(2H,s),7.41(1H,d,J=1.5Hz),7.48−7.56(3H,m),7.85−7.94(1H,m),8.36−8.42(1H,m),8.69(1H,d,J=5.1Hz),9.28(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−4−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−4−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(80mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(64.9mg、収率87%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,t,J=5.3Hz),4.46(2H,t,J=5.7Hz),7.43−7.54(4H,m),7.82−7.91(1H,m),8.34−8.40(1H,m),8.81−8.86(2H,m),9.42(2H,brs),1H未検出.
1−{4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1−オキシドピリジン−4−イル)スルホニル]チオフェン−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(1−オキシドピリジン−4−イル)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(16.7mg)を酢酸エチル(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(9.5mg、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.59(3H,brs),4.46(2H,brs),7.38−7.45(2H,m),7.46−7.54(2H,m),7.85−7.93(1H,m),8.28−8.34(2H,m),8.35−8.42(1H,m),9.30(2H,brs).
1−{5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(75mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(53.1mg、収率81%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),4.45(2H,s),7.45−7.54(2H,m),7.73−7.79(1H,m),7.85−7.93(1H,m),7.93−7.99(1H,m),8.36−8.40(1H,m),8.46(1H,d,J=2.6Hz),9.24(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−カルバルデヒド(214mg)をテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.6mL)を室温で加えた。3時間撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(70mg)を加えて、更に室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:3)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た(86mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(27mg)のエタノール(5mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(82mg、収率28%)。融点194−197℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),3.94(2H,s),6.59(2H,s),7.16(1H,s),7.45−7.48(1H,m),7.56−7.60(1H,m),7.82−7.92(2H,m),8.31−8.32(1H,m),8.57−8.58(1H,m)<8.81−8.83(1H,m),3H未検出.
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(228mg)の酢酸エチル(4mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た(145mg)。得られた遊離塩基(145mg)の酢酸エチル(3mL)溶液にフマル酸(48mg)のエタノール(3mL)溶液を加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(92mg、収率39%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),4.00(2H,s),6.58(2H,s),7.18(1H,m),7.35−7.39(1H,m),7.65−7.74(2H,m),7.80−7.86(1H,m),7.99−8.05(1H,m),8.23−8.25(1H,m),8.68(1H,d,J=3.9Hz),3H未検出.
1,1−ジジュウテロ−1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{ジジュウテロ[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(134mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:2)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(87mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(28mg)のエタノール(5mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(91mg、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s)6.59(2H,s),7.18(1H,s),7.43−7.48(1H,m),7.56−7.61(1H,m),7.83−7.92(2H,m),8.31−8.33(1H,m),8.57−8.58(1H,m),8.81−8.84(1H,m),3H未検出.
1−[3−({4−(2−フルオロフェニル)−2−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)フェニル]ピロリジン−2−オン 塩酸塩
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(82mg)のエタノール(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水で再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(37mg、収率50%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.03−2.13(2H,m),2.51−2.56(2H,m),2.62(3H,s),3.77(2H,t,J=7.2Hz),4.64(2H,s),7.22−7.36(4H,m),7.54−7.62(2H,m),7.80(1H,dd,J=8.1,2.4Hz),8.09(1H,s),9.55(2H,brs).
1−{4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−(ピロリジン−1−イル)フェニル)スルホニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−N−メチルメタンアミン
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−(ピロリジン−1−イル)フェニル)スルホニル]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(172mg)のエタノール(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(53mg、収率38%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.98−2.02(4H,m),2.57(3H,s),3.17―3.21(4H,m),4.05(2H,s),6.61−6.64(1H,m),6.71−6.73(1H,m),6.86−6.89(1H,m),7.02−7.08(1H,m),7.16−7.21(2H,m),7.37−7.44(2H,m),1H未検出.
1−[4−(2−フルオロフェニル)−5−{[3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]スルホニル}−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−{[3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]スルホニル}−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(106mg)のエタノール(3mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水で再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(47mg、収率49%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.89−1.90(4H,m),2.62(3H,s),3.25(2H,t,J=6.6Hz),3.46(2H,t,J=6.6Hz),4.64(2H,s),7.21−7.38(3H,m),7.54−7.68(4H,m),7.86−7.88(1H,m),9.54(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロフェニル)−5−{[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]スルホニル}−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチルメタンアミン 二塩酸塩
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−{[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]スルホニル}−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(125mg)のエタノール(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を得た(86mg)。得られた遊離塩基(59mg)の酢酸エチル(2mL)およびエタノール(2mL)の混合溶媒の溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(38mg、収率14%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.87−2.01(4H,m),2.63(3H,s),3.00(2H,brs),4.38(2H,brs),4.65(2H,brs),7.22−7.33(3H,m),7.57−7.65(3H,m),7.91(1H,s),8.02(1H,brs),9.54(1H,brs),11.07(1H,brs),1H未検出.
1−{5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(89mg)の酢酸エチル(4mL)およびエタノール(4mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(38mg、収率49%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.63(3H,s),4.67(2H,s),7.26−7.39(3H,m),7.58−7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.51(1H,d,J=2.4Hz),9.60(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[4−(2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(213mg)のエタノール(3mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た(132mg)。得られた遊離塩基(128mg)の酢酸エチル(2mL)溶液にフマル酸(42mg)のエタノール(2mL)溶液を加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(94mg、収率43%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.42(3H,s),3.98(2H,s),6.60(2H,s),7.20−7.35(3H,m),7.55−7.61(2H,m),7.98−8.00(1H,m),8.63−8.64(1H,m),8.83−8.85(1H,m),3H未検出.
1−{4−(2−フルオロフェニル)−5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−(2−フルオロフェニル)−5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(178mg)の酢酸エチル(2mL)およびエタノール(2mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(90mg、収率59%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.63(3H,s),3.82(3H,s),4.63(2H,s),7.28−7.42(3H,m),7.54(1H,s),7.56−7.64(1H,m),8.19(1H,s),9.55(2H,brs).
1−{5−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(197mg)のエタノール(3mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(105mg、収率60%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.63(3H,s),3.71(3H,s),3.84(3H,s),4.62(2H,s),6.93(1H,d,J=2.1Hz),7.12−7.15(1H,m),7.28−7.31(1H,m),7.52−7.56(1H,m),7.98−8.04(1H,m),8.41−8.43(1H,m),9.27(2H,brs).
1−{5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(202mg)の酢酸エチル(30mL)および2−プロパノール(10mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(123mg、収率69%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.63(3H,s),4.67(2H,s),7.53−7.58(1H,m),7.79−7.82(1H,m,),8.01−8.07(1H,m),8.09−8.13(1H,m),8.44−8.45(1H,m),8.63−8.64(1H,m),9.46(2H,brs).
1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチルメタンアミン
{[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(361mg)の酢酸エチル(2mL)と2−プロパノール(5mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(119mg、収率42%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.80(1H,brs),2.60(3H,s),4.08(2H,s),7.25−7.42(2H,m),7.91−7.98(2H,m),8.32−8.35(1H,m),8.78−8.80(1H,m),8.91−8.92(1H,m).
1−{5−[(2−クロロピリジン−4−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−[(2−クロロピリジン−4−イル)スルホニル]−4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(149mg)の酢酸エチル(2mL)および2−プロパノール(2mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を2−プロパノール−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(83mg、収率64%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.64(3H,s),4.69(2H,s),7.54−7.59(1H,m),7.65−7.68(2H,m,),8.02−8.08(1H,m),8.45−8.46(1H,m),8.72−8.74(1H,m),9.53(2H,brs).
1−[5−(2−フルオロフェニル)−4−(フェニルスルホニル)フラン−2−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[5−(2−フルオロフェニル)−4−(フェニルスルホニル)フラン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(326mg)を酢酸エチル(2mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(204mg、収率73%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.26(2H,s),7.17(1H,s),7.36−7.41(2H,m),7.58−7.82(7H,m),9.28(2H,brs).
N−メチル−1−[5−(2−メチルフェニル)−4−(フェニルスルホニル)フラン−2−イル]メタンアミン 塩酸塩
メチル{[5−(2−メチルフェニル)−4−(フェニルスルホニル)フラン−2−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル(284mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで結晶化し、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(86mg、収率35%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.92(3H,s),2.53(3H,s),4.25(2H,s),7.15(1H,s),7.25−7.33(3H,m),7.44−7.70(6H,m),9.34(2H,brs).
1−[5−(2−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(2−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(135mg)のエタノール(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た(100mg)。得られた遊離塩基(97mg)の酢酸エチル(2mL)溶液にフマル酸(33mg)のエタノール(2mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水から再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(67mg、収率48%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.35(3H,s),3.93(2H,s),6.58(2H,s),7.23−7.36(3H,m),7.54−7.61(3H,m),7.99−8.02(1H,m),8.72(1H,d,J=2.1Hz),8.82−8.84(1H,m),3H未検出.
1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(145mg)の酢酸エチル(1mL)と2−プロパノール(2mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た(93mg)。得られた遊離塩基(91mg)の酢酸エチル(2mL)溶液にフマル酸(31mg)のエタノール(2mL)溶液を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水から再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(76mg、収率52%)。融点196−197℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.35(3H,s),3.94(2H,s),6.58(2H,s),7.46−7.50(1H,m),7.59(1H,s),7.62−7.66(1H,m),7.96−8.03(1H,m),8.05−8.09(1H,m),8.36−8.37(1H,m),8.81−8.82(1H,m),8.85−8.87(1H,m),3H未検出.
1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(81mg)の酢酸エチル(2mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た(53mg)。得られた遊離塩基(51mg)の酢酸エチル(2mL)溶液にフマル酸(16mg)のエタノール(2mL)溶液を加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(25mg、収率30%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.33(3H,s),3.92(2H,s),6.58(2H,s),7.53−7.63(3H,m),7.90−7.93(1H,m),7.98−8.01(1H,m),8.51−8.54(1H,m),8.72−8.73(1H,m),8.83−8.85(1H,m),3H未検出.
1−[2−(2−フルオロフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
2−(2−フルオロフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(310mg)をメチルアミン塩酸塩(634mg)のメタノール(31mL)溶液に溶解して約5分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(995mg)を加えて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=19:1)で精製した後、フマル酸(109mg)のメタノール溶液を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−メタノール(4:1)から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(189mg、収率44%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.44(3H,s),3.87(2H,s),6.51(2H,s),7.22−7.32(3H,m),7.58−7.67(5H,m),7.76−7.85(1H,m),7.96(1H,s),3H未検出.
1−[2−(2−フルオロフェニル)−1−(チオフェン−3−イルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
2−(2−フルオロフェニル)−1−(チオフェン−3−イルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(280mg)をメチルアミン塩酸塩(562mg)のメタノール(20mL)溶液に溶解して5分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(530mg)を加えて15分間撹拌した。反応液を約1/4量まで減圧濃縮後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=97:3)で精製した後、フマル酸(97mg)のメタノール(5mL)溶液を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−メタノール(9:1)から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(190mg、収率49%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.45(3H,s),3.87(2H,s),6.50(2H,s),7.22(1H,dd,J=5.3,1.5Hz),7.25−7.35(3H,m),7.58−7.66(1H,m),7.84(1H,dd,J=4.9,3.0Hz),7.92(1H,s),8.29(1H,dd,J=2.8,1.3Hz),3H未検出.
1−{2−(2−フルオロフェニル)−1−[(5−メチルチオフェン−2−イル)スルホニル]−1H−イミダゾール−4−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
2−(2−フルオロフェニル)−1−[(5−メチルチオフェン−2−イル)スルホニル]−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(340mg)をメチルアミン塩酸塩(660mg)のメタノール(30mL)溶液に溶解して約5分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(620mg)を加えて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=99:1→19:1)で精製した後、フマル酸(113mg)のメタノール溶液を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−メタノール(9:1)から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(201mg、収率43%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.45(3H,s),2.52(3H,s),3.88(2H,s),6.50(2H,s),6.98(1H,dd,J=4.0,1.0Hz),7.28−7.40(3H,m),7.46(1H,d,J=3.8Hz),7.56−7.68(1H,m),7.86(1H,s),3H未検出.
1−[2−(2−フルオロフェニル)−1−(フラン−3−イルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
2−(2−フルオロフェニル)−1−(フラン−3−イルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(270mg)をメチルアミン塩酸塩(570mg)のメタノール(20mL)溶液に溶解して5分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(536mg)を加えて30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=97:3)で精製した後、フマル酸(98mg)のメタノール(5mL)溶液を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−メタノール(9:1)から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(207mg、収率54%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.45(3H,s),3.88(2H,s),6.50(2H,s),6.74−6.80(1H,m),7.27−7.40(3H,m),7.57−7.66(1H,m),7.90(1H,s),7.98(1H,t,J=1.9Hz),8.42(1H,s),3H未検出.
1−{2−(2−フルオロフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル]−1H−イミダゾール−4−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
2−(2−フルオロフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル]−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(330mg)をメチルアミン塩酸塩(670mg)のメタノール(30mL)溶液に溶解して約5分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(630mg)を加えて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=49:1→19:1)で精製した後、フマル酸(115mg)のメタノール溶液を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−メタノール(4:1)から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(310mg、収率68%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.48(3H,s),3.78(3H,s),3.94(2H,s),6.50(2H,s),6.63(1H,d,J=2.3Hz),7.24−7.37(3H,m),7.56−7.69(2H,m),8.02(1H,s),3H未検出.
1−{2−(2−フルオロフェニル)−1−[(3−メチルピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−イミダゾール−4−イル}−N−メチルメタンアミン 1.5フマル酸塩
2−(2−フルオロフェニル)−1−[(3−メチルピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(140mg)をメチルアミン塩酸塩(270mg)のメタノール(20mL)溶液に溶解して約5分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(424mg)を加えて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=99:1→19:1)で精製した後、フマル酸(46mg)のメタノール溶液を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−メタノール(9:1)から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(32mg、収率15%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.80(3H,d,J=6.8Hz),0.88−1.02(1H,m),1.29−1.67(4H,m),2.27(1H,t,J=11.2Hz),2.50(3H,s),2.58(1H,td,J=12.0,2.5Hz),3.27−3.38(2H,m),3.94(2H,s),6.52(3H,s),7.26−7.37(2H,m),7.47−7.65(2H,m),7.75(1H,s),4H未検出.
1−{2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−[(5−メチルチオフェン−2−イル)スルホニル]−1H−イミダゾール−4−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−[(5−メチルチオフェン−2−イル)スルホニル]−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(200mg)をメチルアミン塩酸塩(367mg)のメタノール(20mL)溶液に溶解して約5分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(345mg)を加えて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=99:1→19:1)で精製した後、フマル酸(63mg)のメタノール溶液を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−メタノール(9:1)から結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た(95mg、収率35%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),2.53(3H,s),3.84(2H,s),6.51(2H,s),7.00(1H,dd,J=4.0,0.9Hz),7.18−7.25(1H,m),7.32−7.38(1H,m),7.53(1H,d,J=4.0Hz),7.63−7.74(1H,m),7.88(1H,s),3H未検出.
1−[1−(2−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
水素化リチウムアルミニウム(31mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に氷冷下、塩化アルミニウム(36mg)をアルゴン雰囲気下で加え、室温で30分撹拌した。1−(2−フルオロフェニル)−N−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(39mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を反応液に加え、室温で18時間撹拌した。反応液に氷冷下、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.067mL)、水(0.067mL)及び15%水酸化ナトリウム水溶液(0.201mL)を加えた後、セライト及び無水硫酸マグネシウムを加え、室温で30分撹拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:2→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(29.9mg)。得られた遊離塩基(29.9mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物にジエチルエーテル、ヘキサンを加えて固化させ、表題化合物を白色粉末として得た(27.4mg、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.60(3H,s),4.25(2H,s),7.30−7.41(3H,m),7.42−7.61(5H,m),7.62−7.82(2H,m),9.13(2H,brs).
1−{1−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
水素化リチウムアルミニウム(77.5mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に氷冷下、塩化アルミニウム(91mg)をアルゴン雰囲気下で加え、室温で30分撹拌した。1−(2−フルオロフェニル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(136mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を反応液に加え、室温で18時間撹拌した。反応液に氷冷下、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.168mL)、水(0.168mL)及び15%水酸化ナトリウム水溶液(0.504mL)を加えた後、セライト及び無水硫酸マグネシウムを加え、室温で30分撹拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(78mg)。得られた遊離塩基(78mg)を酢酸エチル(1mL)に溶解し、フマル酸(24.1mg)のエタノール(2mL)溶液を加えた。反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(48.4mg、収率29%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.73(3H,s),3.84(2H,s),6.53(2H,s),6.85−6.91(1H,m),7.09−7.17(1H,m),7.25−7.39(5H,m),7.44−7.54(1H,m),7.59−7.69(1H,m),3H未検出.
1−{5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
水素化リチウムアルミニウム(95mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に、氷冷下塩化アルミニウム(1.0g)を加えた。同温度で30分間撹拌した後、5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(1.75g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で6時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルと1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(225mg)。得られた遊離塩基の酢酸エチル(3mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から結晶化し、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(137mg、収率26%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.49(3H,s),2.58(3H,s),3.70(3H,s),4.23(2H,s),6.71−6.73(1H,s),7.05−7.09(2H,m),7.25−7.33(3H,m),7.43−7.50(3H,m),9.24(2H,br).
N−メチル−1−{1−(2−メチルフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メタンアミン フマル酸塩
塩化アルミニウム(122mg)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に水素化リチウムアルミニウム(38mg)を0℃でゆっくりと加え、同温度で10分間撹拌した。得られた懸濁液にN−メチル−1−(2−メチルフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(113mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に8mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た(59mg)。得られた遊離塩基(58mg)の酢酸エチル(2mL)溶液にフマル酸(20mg)のエタノール(2mL)溶液を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水から再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(43mg、収率29%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.51(3H,s),2.41(3H,s),2.56(3H,s),3.93(2H,s),6.51(2H,s),7.06−7.08(1H,m),7.26−7.32(3H,m),7.39−7.51(2H,m),7.65−7.69(1H,m),8.28−8.29(1H,m),3H未検出.
1−[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
水素化リチウムアルミニウム(118mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に氷冷下、塩化アルミニウム(137mg)をアルゴン雰囲気下で加え、室温で30分撹拌した。1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(195mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を反応液に加え、氷冷下、2時間撹拌した。反応液に氷冷下、水(0.255mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.255mL)、及び水(0.765mL)を加えた後、セライト及び無水硫酸マグネシウムを加え、室温で30分撹拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=7:3→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(167mg)。得られた遊離塩基(163mg)を酢酸エチル(2mL)に溶解し、フマル酸(52.1mg)のエタノール(2mL)溶液を加えた。反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(153mg、収率63%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),3.89(2H,s),6.54(2H,s),7.25−7.34(2H,m),7.37(1H,s),7.48−7.64(4H,m),7.68−7.81(2H,m),3H未検出.
1−[1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(800mg)のメタノール(10mL)溶液に、塩化メチルアンモニウム(172mg)、無水硫酸マグネシウム(417mg)およびトリエチルアミン(257mg)を加えた。1時間室温で撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(105mg)を加え、更に室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(658mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素―酢酸エチル溶液を加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(531mg、収率56%)。融点204−207℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.59(3H,s),4.25(2H,s),7.49−7.60(6H,m),7.76−7.81(1H,m),8.07−8.12(1H,m),8.48−8.50(1H,m),9.26(2H,br).
1−{5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(56.5mg)を酢酸エチル(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をイソプロピルアルコールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(39.9mg、収率81%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.59(3H,s),4.26(2H,s),7.34−7.52(3H,m),7.61(1H,s),7.67−7.76(1H,m),7.77−7.82(1H,m),8.00(1H,dd,J=8.5,2.6Hz),8.47(1H,d,J=2.3Hz),9.35(2H,brs).
1−[1−(2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(205mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(142mg、収率80%)。融点203−206℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.60(3H,s),4.27(2H,s),7.32−7.53(3H,m),7.57(1H,s),7.61−7.75(2H,m),7.93−7.99(1H,m),8.59−8.62(1H,m),8.92(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),9.17(2H,brs).
1−{1−(2−フルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({1−(2−フルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(75mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(50mg)。得られた遊離塩基(50mg)を酢酸エチル(1mL)に溶解し、フマル酸(16.1mg)のエタノール(1mL)溶液を加えた。反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(52mg、収率79%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),2.57(3H,s),3.88(2H,s),6.54(2H,s),7.30−7.42(4H,m),7.47(1H,d,J=8.3Hz),7.61−7.72(1H,m),7.82(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.45(1H,d,J=2.3Hz),3H未検出.
1−{1−(2−フルオロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−(2−フルオロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(65mg)を酢酸エチル(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をイソプロピルアルコールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(44mg、収率78%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.59(3H,s),3.95(3H,s),4.25(2H,s),6.99(1H,d,J=8.9Hz),7.32−7.53(4H,m),7.65−7.75(1H,m),7.77(1H,dd,J=8.9,2.7Hz),8.18(1H,d,J=2.4Hz),9.26(2H,brs).
1−{5−[(6−エトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−[(6−エトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(108mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(75mg、収率80%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.60(3H,s),4.25(2Hs,),4.39(2H,q,J=7.1Hz),6.92−6.98(1H,m),7.33−7.45(3H,m),7.46(1H,s),7.65−7.73(1H,m),7.75(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),8.15(1H,d,J=2.3Hz),9.15(2H,brs).
5−({1−(2−フルオロフェニル)−3−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピラゾール−5−イル}スルホニル)ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
({5−[(6−シアノピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(72mg)を酢酸エチル(1mL)とエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をイソプロピルアルコールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(47mg、収率76%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),4.26(2H,s),7.32−7.49(3H,m),7.64−7.78(2H,m),8.13−8.36(2H,m),8.79(1H,d,J=1.3Hz),9.48(2H,brs).
3−({1−(2−クロロフェニル)−3−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピラゾール−5−イル}スルホニル)ベンゾニトリル 塩酸塩
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(226mg)のエタノール(4mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(87mg、収率45%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.26(2H,s),7.47−7.85(8H,m),8.22−8.25(1H,m),9.46(2H,brs).
1−[1−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[1−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(123mg)を酢酸エチル(2mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(69.6mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(22.3mg)のエタノール(5mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(49.3mg、収率28%)。融点198−201℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.87(2H,s),6.53(2H,s),7.38(1H,s),7.46−7.64(5H,m),7.87−7.97(1H,m),8.51−8.52(1H,m),8.86−8.88(1H,m),3H未検出.
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(117mg)を酢酸エチル(2mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:3)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(74.5mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(22.7mg)のエタノール(5mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(60.5mg、収率50%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),3.89(2H,s),6.53(2H,s),7.44(1H,s),7.52−7.57(3H,m),7.63−7.68(1H,m),7.82−7.86(1H,m),8.43(1H,s),8.96−8.97(1H,m),3H未検出.
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(76.6mg)を酢酸エチル(2mL)およびエタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:3)で精製することにより、この遊離塩基を無色油状物として得た(54.9mg)。表題化合物遊離塩基の酢酸エチル(5mL)溶液をフマル酸(17.1mg)のエタノール(5mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(49.5mg、収率62%)。融点196−199℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.54(3H,s),3.89(2H,s),6.52(1H,s),7.34(1H,s),7.42−7.56(4H,m),7.63−7.65(1H,m),7.73−7.77(1H,m),8.38(1H,d,J=2.7Hz).3H未検出.
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(204mg)を酢酸エチル(3mL)および2−プロパノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(118mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(34.8mg)のエタノール(5mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(115mg、収率55%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),3.91(2H,s),3.93(3H,s),6.52(2H,s),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,s),7.46−7.73(5H,m),8.08−8.09(1H,m),3H未検出.
1−[1−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−4−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[1−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−4−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(152mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(93mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(29.7mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(96mg、収率62%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),3.88(2H,s),6.54(2H,s),7.42−7.66(7H,m),8.81−8.83(2H,m),3H未検出.
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(60mg)を酢酸エチル(2mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:2)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(35mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(10.8mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(30mg、収率49%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.50(3H,s),3.87(2H,s),6.53(2H,s),7.14(1H,brs),7.26−7.27(1H,m),7.38(1H,brs),7.43−7.67(4H,m),8.66(1H,d,J=4.8Hz),3H未検出.
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メトキシピリジン−4−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メトキシピリジン−4−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(195mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で6時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→1:3)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(131mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(38.7mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(126mg、収率62%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),3.90(3H,s),3.93(2H,s),6.53(2H,s),6.65−6.66(1H,m),7.05−7.07(1H,m),7.43−7.64(5H,m),8.39(1H,d,J=5.1Hz),3H未検出.
1−[1−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
{[1−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(103mg)のエタノール(1mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水で再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(37mg、収率43%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),4.28(2H,s),7.32−7.34(1H,m),7.40−7.45(1H,m),7.52−7.62(4H,m),7.73−7.77(1H,m),7.99−8.05(1H,m),8.74(1H,d,J=4.8Hz),9.41(2H,brs).
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(368mg)のエタノール(4mL)溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水で再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(180mg、収率56%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),2.57(3H,s),4.27(2H,s),7.38−7.60(7H,m),7.87(1H,t,J=7.8Hz),9.45(2H,brs).
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(420mg)のエタノール(3mL)および酢酸エチル(3mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(236mg、収率63%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2,40(3H,s),2.58(3H,s),4.27(2H,s),7.29−7.31(1H,m),7.39−7.58(5H,m),7.79−7.83(1H,m),8.57(1H,s),9.15(2H,brs).
1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(396mg)のエタノール(3mL)および酢酸エチル(3mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(234mg、収率86%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),3.80(3H,s),4.28(2H,s),7.16(1H,dd,J=8.4,0.6Hz),7.22(1H,dd,J=7.2,0.6Hz),7.36−7.48(2H,m),7.51−7.61(3H,m),7.86(1H,dd,J=8.4,7.2Hz),9.37(2H,brs).
1−[1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(211mg)の酢酸エチル(3mL)とエタノール(3mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た(104mg)。得られた遊離塩基(98mg)の酢酸エチル(2mL)溶液にフマル酸(34mg)のエタノール(2mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水から再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(81mg、収率38%)。融点195−197℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),3.87(2H,s),6.54(2H,s),7.24−7.49(3H,m),7.61−7.66(1H,m),7.71−7.79(1H,m),7.98−8.02(1H,m),8.63−8.64(1H,m),8.89−8.91(1H,m),3H未検出.
1−{1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(71mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(42mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(13mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(38mg、収率52%)。融点199−202℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.57(3H,s),3.86(2H,s),6.54(2H,s),7.24−7.29(1H,m),7.32−7.41(2H,m),7.48(1H,d,J=8.4Hz),7.70−7.79(1H,m),7.85−7.88(1H,m),8.48−8.49(1H,m),3H未検出.
1−{1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(129mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(83mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(25mg)のエタノール(5mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(80mg、収率60%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),2.58(3H,s),3.87(2H,s),6.53(2H,s),7.22−7.29(1H,m),7.35(1H,s),7.45−7.53(3H,m),7.83−7.87(1H,m),8.50−8.51(1H,m),3H未検出.
1−[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−(フェニルスルホニル)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(571mg)のエタノール(4mL)および酢酸エチル(4mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(340mg、収率69%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),4.24(2H,s),7.34−7.62(8H,m),7.75−7.79(1H,m),9.42(2H,brs).
3−({1−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピラゾール−5−イル}スルホニル)ベンゾニトリル コハク酸塩
({5−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(455mg)の酢酸エチル(2mL)とエタノール(2mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た(316mg)。得られた遊離塩基(315mg)の酢酸エチル(4mL)溶液にコハク酸(98mg)のエタノール(4mL)溶液を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(232mg、収率49%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36−2.37(7H,m),3.81(2H,s),7.39−7.49(3H,m),7.53−7.61(1H,m),7.77−7.82(1H,m),7.90−7.93(1H,m),8.00−8.01(1H,m),8.22−8,26(1H,m),3H未検出.
1−[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(212mg)の酢酸エチル(3mL)とエタノール(3mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:2)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た(105mg)。得られた遊離塩基(99mg)の酢酸エチル(2mL)溶液にフマル酸(33mg)のエタノール(2mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水から再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(87mg、収率39%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.40(3H,s),3.91(2H,s),6.53(2H,s),7.42−7.49(3H,m),7.53−7.66(2H,m),8.00−8.04(1H,m),8.68−8.69(1H,m),8.90−8.92(1H,m),3H未検出.
1−{1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(154mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(108mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(33mg)のエタノール(5mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(99mg、収率62%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),2.58(3H,s),3.83(2H,s),6.53(2H,s),7.34(1H,s),7.43−7.57(4H,m),7.87−7.90(1H,m),8.53−8.54(1H,m),3H未検出.
1−{1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(503mg)を酢酸エチル(5mL)およびエタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:3)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(330mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(102mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(335mg、収率64%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.14(3H,d,J=1.8Hz),2.41(3H,s),2.57(3H,s),3.92(2H,s),6.52(2H,s),7.21−7.28(2H,m),7.36(1H,s),7.44−7.55(2H,m),7.75−7.79(1H,m),8.34−8.35(1H,m),3H未検出.
1−[1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(152mg)の酢酸エチル(1mL)とエタノール(2mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た(83mg)。得られた遊離塩基(82mg)の酢酸エチル(2mL)溶液にフマル酸(27mg)のエタノール(2mL)溶液を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水から再結晶することにより表題化合物を無色固体として得た(50mg、収率30%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.42(6H,s),3.95(2H,s),6.52(2H,s),7.13−7.25(3H,m),7.41(1H,s),7.60−7.64(1H,m),7.92−7.96(1H,m),8.60−8.61(1H,m),8.88−8.90(1H,m),3H未検出.
1−{1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 0.5フマル酸塩
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(417mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:2)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(332mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(102mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(209mg、収率55%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.34(3H,s),2.42(3H,s),2.57(3H,s),3.79(2H,s),6.49(2H,s),7.12−7.24(3H,m),7.29(1H,s),7.46(1H,d,J=8.4Hz),7.79−7.83(1H,m),8.46−8.47(1H,m),2H未検出.
1−{1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(396mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を加えた。室温で6時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(268mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(83mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(247mg、収率61%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.26(3H,s),2.38(3H,s),2.57(3H,s),3.86(2H,s),6.52(2H,s),6.95−6.97(1H,m),7.21−7.27(1H,m),7.33(1H,s),7.40−7.48(2H,m),7.78−7.82(1H,m),8.42−8.43(1H,m),3H未検出.
1−[1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(719mg)の酢酸エチル(2mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒の溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た(542mg、収率96%)。得られた遊離塩基の酢酸エチル(5mL)溶液をフマル酸(175mg)のエタノール(5mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノール−水から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(542mg、収率81%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.37(3H,d,J=1.9Hz),2.41(3H,s),3.93(2H,s),6.53(2H,s),7.02(1H,d,J=7.7Hz),7.30−7.50(3H,m),7.60(1H,ddd,J=8.2,4.8,0.8Hz),7.88(1H,ddd,J=8.2,2.4,1.6Hz),8.49(1H,dd,J=2.4,0.7Hz),8.89(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),3H未検出.
1−{1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(916mg)の酢酸エチル(4mL)および2−プロパノール(2mL)の混合溶媒の溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、混合物を室温で74時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た(626mg)。得られた遊離塩基の酢酸エチル(5mL)溶液をフマル酸(194mg)のエタノール(5mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノール−水から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(737mg、収率78%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40(3H,d,J=1.9Hz),2.45(3H,s),2.56(3H,s),4.00(2H,s),6.51(2H,s),7.02(1H,d,J=7.7Hz),7.33−7.50(4H,m),7.75(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.34(1H,d,J=2.3Hz),3H未検出.
1−[1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(194mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(138mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(44mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(117mg、収率58%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.48(3H,s),2.37(3H,s),3.86(2H,s),6.53(2H,s),7.03−7.06(1H,m),7.29−7.42(2H,m),7.57−7.62(1H,m),7.87−7.91(1H,m),8.51−8.52(1H,m),8.87−8.89(1H,m),3H未検出.
1−{1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(294mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(182mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(56mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(192mg、収率63%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.51(3H,s),2.39(3H,s),2.56(3H,s),3.89(2H,s),6.52(2H,s),7.00−7.04(1H,m),7.31−7.45(4H,m),7.73−7.77(1H,m),8.36−8.37(1H,m),3H未検出.
1−[1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(390mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(261mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(80mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(232mg、収率58%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),3.90(2H,s),6.53(2H,s),7.38−7.43(2H,m),7.56−7.63(2H,m),7.70−7.76(1H,m),7.92−7.96(1H,m),8.56−8.57(1H,m),8.89−8.91(1H,m),3H未検出.
1−{1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(459mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(313mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(92mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(303mg、収率64%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.57(3H,s),3.89(2H,s),6.53(2H,s),7.37−7.40(2H,m),7.45−7.47(1H,m),7.55−7.62(1H,m),7.70−7.83(2H,m),8.41−8.42(1H,m),3H未検出.
1−{1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(91mg)を酢酸エチル(3mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:3)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(62mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(5mL)に溶解し、フマル酸(18mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(61mg、収率65%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.35(3H,s),2.57(3H,s),3.84(2H,s),6.53(2H,s),7.34(1H,s),7.46(1H,d,J=8.4Hz),7.54−7.63(3H,m),7.82−7.84(1H,m),8.47−8.48(1H,m),3H未検出.
1−[1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(182mg)の酢酸エチル(2mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で1時間半撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(141mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(2mL)に溶解し、フマル酸(43mg)のエタノール(2mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(127mg、収率68%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.34(3H,s),3.84(2H,s),6.53(2H,s),7.38(1H,s),7.52−7.65(4H,m),7.93−8.00(1H,m),8.60−8.64(1H,m),8.86−8.91(1H,m),3H未検出.
1−[1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン L(+)−酒石酸塩
{[1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(376mg)の酢酸エチル(3mL)およびエタノール(3mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液に1mol/L塩酸を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を8mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(237mg)。得られた遊離塩基(236mg)の酢酸エチル(3mL)溶液に、L(+)−酒石酸(101mg)のエタノール(3mL)溶液を加え、混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(300mg、収率76%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.48(3H,s),4.00(2H,s),4.05(2H,s),7.38−7.50(3H,m),7.61−7.66(1H,m),7.86−7.91(1H,m),7.95−7.99(1H,m),8.64(1H,d,J=2.1Hz),8.90−8.92(1H,m),5H未検出.
1−{1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン L(+)−酒石酸塩
({1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(235mg)の酢酸エチル(2mL)およびエタノール(2mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液に1mol/L塩酸を加え、水層を分離した。有機層を1mol/L塩酸で洗浄した。合わせた水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え塩基性とした後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た(175mg)。得られた遊離塩基(167mg)の酢酸エチル(2mL)溶液に、L(+)−酒石酸(66mg)のエタノール(2mL)溶液を加え、混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(145mg、収率56%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.47(3H,s),2.58(3H,s),3.99(2H,s),4.04(2H,s),7.39−7.49(4H,m),7.81−7.90(2H,m),8.45−8.46(1H,m),5H未検出.
1−{5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(167mg)の酢酸エチル(2mL)および2−プロパノール(1mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(111mg、収率77%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.59(3H,s),4.26(2H,s),7.36−7.42(1H,m),7.42−7.49(1H,m),7.58(1H,s),7.62(1H,ddd,J=7.8,4.9,0.9Hz),7.66−7.74(2H,m),8.14(1H,ddd,J=9.6,7.7,1.7Hz),8.51(1H,dt,J=4.7,1.6Hz),9.26(2H,brs).
1−{1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(189mg)を酢酸エチル(2mL)および2−プロパノール(1mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(147mg、収率89%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.59(3H,s),3.77(3H,s),4.25(2H,s),6.95(1H,s),7.16(1H,d,J=7.5Hz),7.35(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.50−7.58(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.5,4.9Hz),8.12(1H,t,J=8.3Hz),8.50(1H,d,J=4.9Hz),9.32(2H,brs).
1−[1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(360mg)のメタノール(5mL)溶液に、塩化メチルアンモニウム(77mg)、無水硫酸マグネシウム(188mg)およびトリエチルアミン(116mg)を加えた。1時間室温で撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(49mg)を加え、更に室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た(300mg)。得られた遊離塩基を酢酸エチル(2mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒に溶解し、4mol/L塩化水素―酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(149mg、収率36%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55(3H,s),4.24(2H,s),7.47−7.59(5H,m),7.66−7.71(1H,m),7.72−7.82(1H,m),8.00−8.08(1H,m),8.61−8.70(1 H,m),9.34(2H,brs).
1−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
{[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(323mg)の酢酸エチル(2mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物の遊離塩基を得た(225mg)。得られた遊離塩基(225mg)を酢酸エチル(2 mL)に溶解し、フマル酸(73mg)のエタノール(10mL)溶液に加えた。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(196mg、収率59%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.42(3H,s),3.40(3H,s),3.92(2H,s),6.52(2H,s),7.08−7.20(1H,m),7.29(1H,s),7.42−7.50(2H,m),7.55(2H,t,J=7.8Hz),7.67−7.80(2H,m),8.29−8.39(1H,m),3H未検出.
3−{3−[(メチルアミノ)メチル]−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−2−カルボニトリル 塩酸塩
{[1−(2−シアノピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(154mg)の酢酸エチル(2mL)およびエタノール(1mL)の混合溶媒の溶液に、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(69mg、収率52%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.56(3H,s),4.28(2H,s),7.48−7.54(2H,m),7.54−7.63(3H,m),7.74−7.83(1H,m),8.01(1H,dd,J=8.2,4.9Hz),8.22(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),8.98(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),9.25(2H,brs).
プロトン・カリウム−アデノシントリホスファターゼ(H+,K+−ATPase)阻害活性試験
ウォールマーク(Wallmark)らの方法[Biochim.Biophys.Acta,728,31(1983)]に準じて胃粘膜ミクロソーム画分をブタの胃から調製した。まず、胃体部を摘出後、水道水で洗浄した後、3mol/L食塩水に浸し、ペーパータオルで粘膜表面を拭いた。胃粘膜を剥離し、細切後、1mmol/L EDTAおよび10mmol/Lトリス塩酸を含む0.25mol/L蔗糖液(pH6.8)中でポリトロン(キネマティカ)を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを20,000×gで30分間遠心分離後、上清を100,000×gで90分間遠心分離した。沈殿部を0.25mol/L蔗糖液で懸濁後、7.5%フィコールを含む0.25mol/L蔗糖液上に重層し、100,000×gで5時間遠心分離した。両層の界面部画分を回収し、0.25mol/L蔗糖液で遠心洗浄を行った。
Claims (16)
- 式(I)
(1)式(Ia−1)
環Bは、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基;
X 5 は、炭素原子または窒素原子;
X 6 は、炭素原子または窒素原子;
R 1 は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC 1−6 アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ、(vi)C 1−6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(xi)C 1−6 アルキルスルホニルおよび(xii)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリジニル基またはピペリジル基;
R 2 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基;
R 3 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R 4 およびR 5 は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R 6 およびR 7 は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは1;
nは、0〜3の整数を示す。
但し、部分構造:
で表される化合物;
(2)式(Ia−9)
環Bは、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基;
X 5 は、炭素原子または窒素原子;
X 6 は、炭素原子または窒素原子;
R 1 は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC 1−6 アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ、(vi)C 1−6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(xi)C 1−6 アルキルスルホニルおよび(xii)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリジニル基またはピペリジル基;
R 2 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基;
R 3 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R 4 およびR 5 は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R 7 は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは1;
nは、0〜3の整数を示す。
但し、部分構造:
で表される化合物;
(3)式(Ia−20)
環Bは、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基;
X 5 は、炭素原子または窒素原子;
X 6 は、炭素原子または窒素原子;
R 1 は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC 1−6 アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ、(vi)C 1−6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(xi)C 1−6 アルキルスルホニルおよび(xii)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリジニル基またはピペリジル基;
R 2 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基;
R 3 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R 4 およびR 5 は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R 7 は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは1;
nは、0〜3の整数を示す。
但し、部分構造:
で表される化合物;
(4)式(Ia−30)
環Bは、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基;
X 5 は、炭素原子または窒素原子;
X 6 は、炭素原子または窒素原子;
R 1 は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子および非芳香族複素環基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ、(vi)C 1−6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(xi)C 1−6 アルキルスルホニル、(xii)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノ、(xiii)オキソで置換されていてもよい非芳香族複素環基および(xiv)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含む5ないし10員複素環−カルボニルから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリジニル基またはピペリジル基;
R 2 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基;
R 3 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R 4 およびR 5 は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
mは1;
nは、0〜3の整数を示す。
但し、部分構造:
で表される化合物;
(5)式(Ia−31)
環Bは、フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基;
X 5 は、炭素原子または窒素原子;
X 6 は、炭素原子または窒素原子;
R 1 は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC 1−6 アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ、(vi)C 1−6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(xi)C 1−6 アルキルスルホニルおよび(xii)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリジニル基またはピペリジル基;
R 2 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基;
R 3 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R 4 およびR 5 は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R 7 は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは1;
nは、0〜3の整数を示す。
但し、部分構造:
で表される化合物;
(6)式(Ia−33)
環Bは、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基;
X 5 は、炭素原子または窒素原子;
X 6 は、炭素原子または窒素原子;
R 1 は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC 1−6 アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ、(vi)C 1−6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(xi)C 1−6 アルキルスルホニルおよび(xii)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリジニル基またはピペリジル基;
R 2 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基;
R 3 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R 4 およびR 5 は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R 7 は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは1;
nは、0〜3の整数を示す。
但し、部分構造:
で表される化合物;および
(7)式(Ia−34)
環Bは、フェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基;
X 5 は、炭素原子または窒素原子;
X 6 は、炭素原子または窒素原子;
R 1 は、(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル、(v)ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ、(vi)C 1−6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(vii)オキソ、(viii)カルバモイル、(ix)モノ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(x)ジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル、(xi)C 1−6 アルキルスルホニルおよび(xii)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノから選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
フェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリジニル基またはピペリジル基;
R 2 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基;
R 3 は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはメトキシ基;
R 4 およびR 5 は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基;
R 6 は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはシアノ基;
mは1;
nは、0〜3の整数を示す。
但し、部分構造:
で表される化合物;
から選択される化合物、またはその塩。 - R 6 およびR 7 が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子である、請求項1記載の化合物。
- R 2 が、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチル基である、請求項1記載の化合物。
- 1−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- 1−[5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- 1−[1−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- 1−[1−(2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- 1−[1−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- 1−{1−(2−クロロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- 1−[1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- 1−{1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物もしくはその塩を含有してなる医薬。
- 酸分泌抑制剤である請求項12記載の医薬。
- カリウムイオン競合型アシッドブロッカーである請求項12記載の医薬。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic GERD)、Barrett食道、機能性ディスペプシア、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である請求項12記載の医薬。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic GERD)、Barrett食道、機能性ディスペプシア、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための請求項1〜11のいずれかに記載の化合物もしくはその塩の使用。
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