TW201444825A - 嗒□酮化合物的製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供產業上有利的製造嗒□酮化合物之方法。本發明係關於下列製造嗒□酮化合物之方法:□□□式中,各符號係如說明書中所述。
Description
本發明係關於產業上有利的製造嗒酮化合物之方法。
下式所示之嗒酮化合物:
式中,R1為取代基,R2為氫原子或取代基,R3為氫原子或取代基,環A為可經取代之芳香族環,及環B為可經取代之5員雜芳香族環,係已知具有高度安全性及優異的磷酸二酯酶10A抑制活性,其係有用於作為精神分裂症等之預防或治療劑(專利文獻1)。
作為嗒酮化合物的製造方法,已知有專利文獻1至6及非專利文獻1至5中所揭示之方法。
對於提供適於產業製造之製造嗒酮化合物的有利方法係有所需求。
專利文獻1:WO2010/090737
專利文獻2:WO2010/094762
專利文獻3:WO2010/063610
專利文獻4:WO2012/018058
專利文獻5:WO2012/018059
專利文獻6:WO2012/020780
非專利文獻1:Journal of Heterocyclic Chemistry, 18(2), 333-334, 1981
非專利文獻2:Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1962, 657, 156-61
非專利文獻3:Annali di Chimica (Rome, Italy) 1958, 48, 1342-1348
非專利文獻4:Designed Monomers and Polymers, 2004, 7(5), 445-459
非專利文獻5:Applied Organometallic Chemistry, 2004, 18(7),
343-352
本發明目的在於提供依高產率且以低成本輕易地製造下式(I)或(I’)所示嗒酮化合物的新穎方法,其係適於產業製造。
本發明者等人發現,藉由施行經由下式(Vb)或式(V’b)(或式(V)或式(V’))所示化合物之路徑,由屬於不對稱二酮之下式(II)所示化合物作為起始材料,利用取代基之結構所造成之區域選擇性,可依高產率、以低成本、且依對於產業製造而言適當的方法輕易地製造下式(I)或(I’)所示嗒酮化合物,結果完成本發明。
因此,本發明係如下:
[1]一種製造式(I)或式(I’)所示化合物或其混合物或其鹽(下文中稱為化合物(I)或化合物(I’)或其混合物)之方法:
式中,R1及R2係各自獨立為氫原子或取代基(排除苄氧基),環A為視需要經取代之芳香族環,以及
R7為視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基,限制條件為排除式中R1及R2為相同基之化合物,該方法包括:步驟(1):將式(II)所示化合物或其鹽(下文中稱為化合物(II))與式(IIIa)所示化合物或其鹽(下文中稱為化合物(IIIa))進行反應,而得式(IV)或式(IV’)所示化合物或其混合物或其鹽(下文中稱為化合物(IV)或化合物(IV’)或其混合物)之步驟:
式中,各符號係如上所定義,
式中,R3a、R4a、R5a及R6a係各自獨立為視需要經取代之烴基,
式中,各符號係如上所定義;
步驟(2):將式(IV)或式(IV’)所示化合物或其混合物或其鹽與式(IIIb)所示化合物或其鹽(下文中稱為化合物(IIIb))進行反應,而得式(Vb)或式(V’b)所示化合物或其混合物或其鹽(下文中稱為化合物(Vb)或化合物(V’b)或其混合物)之步驟:
式中,R3b、R4b、R5b及R6b係各自獨立為視需要經取代之烴基,
式中,各符號係如上所定義;以及步驟(3):將式(Vb)或式(V’b)所示化合物或其混合物或其鹽與式(VI)所示化合物或其鹽(下文中稱為化合物(VI))進行反應之步驟:R7NH-NH2 (VI)
式中,各符號係如上所定義。
[2]一種製造式(Vb)或式(V’b)所示化合物或其混合物或其鹽之方法:
式中,R1及R2係各自獨立為氫原子或取代基(排除苄氧基),環A為視需要經取代之芳香族環,以及R5b及R6b係各自獨立為視需要經取代之烴基,限制條件為排除式中R1及R2為相同基之化合物,該方法包括:步驟(1):將式(II)所示化合物或其鹽與式(IIIa)所示化合物或其鹽進行反應,而得式(IV)或式(IV’)所示化合物或其混合物或其鹽之步驟:
式中,各符號係如上所定義,
式中,R3a、R4a、R5a及R6a係各自獨立為視需要經取代之烴基,
式中,各符號係如上所定義;以及步驟(2):將式(IV)或式(IV’)所示化合物或其混合物或其鹽與式(IIIb)所示化合物或其鹽進行反應之步驟:
式中,R3b及R4b係各自獨立為視需要經取代之烴基,以及其他符號係如上所定義。
[3]如上述[1]或[2]之方法,其中,步驟(1)中所獲得之所得式(IV)或式(IV’)所示化合物或其混合物或其鹽係在未經單離之情況下進行步驟(2)。
[4]一種製造式(V)或式(V’)所示化合物或其混合物或其鹽(下文中稱為化合物(V)或化合物(V’)或其混合物)之方法:
式中,
R1及R2係各自獨立為氫原子或取代基(排除苄氧基),環A為視需要經取代之芳香族環,以及R5及R6係各自獨立為視需要經取代之烴基,限制條件為排除式中R1及R2為相同基之化合物,該方法包括:步驟(1及2):將式(II)所示化合物或其鹽與式(III)所示化合物或其鹽(下文中稱為化合物(III))進行反應之步驟:
式中,各符號係如上所定義,
式中,R3及R4係各自獨立為視需要經取代之烴基,以及其他符號係如上所定義。
[5]如上述[1]至[3]中任一項之方法,其中,R1為視需要經取代之芳香族環基、-OR8、-NHR8、-NR8R8’或-SR8,其中,R8及R8’係各自獨立為視需要經取代之C1-10烷基、視需要經取代之C2-10烯基、視需要經取代之C2-10炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10環烯基、視需要經取代之C4-10環二烯基、視需要經取代之C6-14芳基、視需要經取代之C8-14
芳烷基或視需要經取代之C8-13芳基烯基,R2為(1)氫原子、(2)視需要經取代之C1-10烷基、(3)視需要經取代之C2-10烯基、(4)視需要經取代之C2-10炔基、或(5)視需要經取代之C3-10環烷基,以及式(IV)所示化合物或其鹽係於步驟(1)中獲得。
[6]如上述[1]至[5]中任一項之方法,其中,R1為甲氧基,以及R2為氫原子。
[7]如上述[1]、[3]、[5]及[6]中任一項之方法,其中,環A為4-(吡唑-1-基)-2-氟苯,以及R7為苯基。
[8]一種式(IIa)所示化合物或其鹽(下文中稱為化合物(IIa)):
式中,R1a為-OR9,其中,R9為取代基(排除乙烯基及苄基),以及R2a為氫原子或取代基,以及環Aa為視需要經取代之芳香族環,限制條件為排除式中R1a及R2a為相同基之化合物、以及排除1-甲氧基-3-(2-苯基亞肼基)戊烷-2,4-二酮及1-苯氧基-3-(2-苯基亞肼基)戊烷-2,4-二酮。
[9]一種下式所示化合物或其鹽:
該化合物為(3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-甲氧基戊烷-2,4-二酮)。
根據本發明,由屬於不對稱二酮之化合物(II)作為起始材料,利用取代基之結構所造成之區域選擇性,可依高產率、以低成本、且依對於產業製造而言適當的方法輕易地製造嗒酮化合物(I)或(I’)。
本說明書中之“鹵素原子”,係意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中之“C1-10烷基”係意指例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。該等之中,較佳為C1-6烷基。
本說明書中之“C1-6烷(基)”係意指例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、
新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
本說明書中之“C2-10烯基”係意指例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。該等之中,較佳為C2-6烯基。
本說明書中之“C2-6烯(基)”係意指例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。
本說明書中之“C2-10炔基”係意指例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。該等之中,較佳為C2-6炔基。
本說明書中之“C2-6炔(基)”係意指例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
本說明書中之“C1-6烷氧(基)”係意指例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基、己基氧基等。
本說明書中之“C2-6烯基氧(基)”係意指例如乙烯基氧基、1-
丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、2-甲基-1-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、3-甲基-2-丁烯基氧基、1-戊烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-戊烯基氧基、4-戊烯基氧基、4-甲基-3-戊烯基氧基、1-己烯基氧基、3-己烯基氧基、5-己烯基氧基等。
本說明書中之“C2-6炔基氧(基)”係意指例如乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、1-戊炔基氧基、2-戊炔基氧基、3-戊炔基氧基、4-戊炔基氧基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基氧基、1-己炔基氧基、2-己炔基氧基、3-己炔基氧基、4-己炔基氧基、5-己炔基氧基等。
本說明書中之“C1-6伸烷基二氧(基)”係意指例如亞甲基二氧基、伸乙基二氧基等。
本說明書中之“C1-6烷氧基-羰(基)”係意指例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等。
本說明書中之“C1-6烷基-羰(基)”係意指例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基等。
本說明書中之“單-C1-6烷基胺(基)”係意指例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基等。
本說明書中之“二-C1-6烷基胺(基)”係意指例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二丁基胺基、二異丁基胺基、二第三丁基胺基等。
本說明書中之“C3-10環烷基”係意指例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基等。
該等之中,較佳為C3-6環烷基。
本說明書中之“C3-8環烷(基)”係意指例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
本說明書中之“C3-6環烷(基)”係意指例如上述C3-8環烷(基)之中具有3至6個碳原子者。
本說明書中之“C3-8環烷基氧(基)”係意指例如環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基、環辛基氧基等。
本說明書中之“C3-6環烷基氧(基)”係意指例如環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。
本說明書中之“C3-10環烯基”係意指例如環丙烯基(例如,2-環丙烯-1-基)、環丁烯基(例如,2-環丁烯-1-基)、環戊烯基(例如,2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基)、環己烯基(例如,1-環己烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基)、環庚烯基(例如,1-環戊烯-1-基、2-環庚烯-1-基、2-環庚烯-1-基)、環辛烯基(例如,1-環辛烯-1-基、2-環辛烯-1-基、3-環辛烯-1-基)、環壬烯基(例如,1-環壬烯-1-基、2-環壬烯-1-基、3-環壬烯-1-基)等。該等之中,較佳為C3-8環烯基。
本說明書中之“C3-8環烯(基)”係意指例如環丙烯基(例如,2-環丙烯-1-基)、環丁烯基(例如,2-環丁烯-1-基)、環戊烯基(例如,2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基)、環己烯基(例如,2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基)等。
本說明書中之“C3-8環烯基氧(基)”係意指例如環丙烯基氧基(例如,2-環丙烯-1-基氧基)、環丁烯基氧基(例如,2-環丁烯-1-基
氧基)、環戊烯基氧基(例如,2-環戊烯-1-基氧基、3-環戊烯-1-基氧基)、環己烯基氧基(例如,2-環己烯-1-基氧基、3-環己烯-1-基氧基)等。
本說明書中之“C4-10環二烯基”係意指例如1,3-環丁二烯-1-基、1,3-環戊二烯-1-基、1,4-環戊二烯-1-基、2,4-環戊二烯-1-基、1,3-環己二烯-1-基、1,4-環己二烯-1-基、1,5-環己二烯-1-基、2,4-環己二烯-1-基、2,5-環己二烯-1-基、1,3-環辛二烯-1-基、1,4-環辛二烯-1-基、1,5-環辛二烯-1-基、1,6-環辛二烯-1-基、1,7-環辛二烯-1-基、2,4-環辛二烯-1-基、2,5-環辛二烯-1-基、2,6-環辛二烯-1-基、2,7-環辛二烯-1-基、3,5-環辛二烯-1-基、3,6-環辛二烯-1-基等。該等之中,較佳為C4-6環二烯基。
本說明書中之“C4-6環二烯基”係意指例如1,3-環丁二烯-1-基、1,3-環戊二烯-1-基、1,4-環戊二烯-1-基、2,4-環戊二烯-1-基、1,3-環己二烯-1-基、1,4-環己二烯-1-基、1,5-環己二烯-1-基、2,4-環己二烯-1-基、2,5-環己二烯-1-基等。
上述C3-10環烷基、C3-10環烯基及C4-10環二烯基係各自視需要與苯環形成稠合環基。稠合環基之實例包含二氫茚基、二氫萘基、四氫萘基、茀基等。
此外,上述C3-10環烷基、C3-10環烯基及C4-10環二烯基係視需要為C7-10橋烴基。C7-10橋烴基之實例包含雙環[2.2.1]庚基(降基)、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.1]癸基、金剛烷基等。
再者,上述C3-10環烷基、C3-10環烯基及C4-10環二烯基各係視需要與C3-10環烷、C3-10環烯或C4-10環二烯形成螺環基。
C3-10環烷、C3-10環烯及C4-10環二烯之實例包含對應於上述C3-10環烷基、C3-10環烯基及C4-10環二烯基之環。螺環基之實例包含螺[4.5]癸-8-基等。
本說明書中之“C6-14芳(基)”係意指例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
本說明書中之“C6-14芳基氧(基)”係意指例如苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。
本說明書中之“C7-14芳烷(基)”係意指例如苄基、苯乙基等。
本說明書中之“C8-14芳烷(基)”係意指例如苯乙基等。
本說明書中之“C7-14芳烷基氧(基)”係意指例如苄氧基、苯乙基氧基等。
本說明書中之“C8-13芳基烯基”係意指例如苯乙烯基等。
本說明書中之“烴基”係意指例如C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C4-10環二烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基等。
本說明書中之“雜環基”係意指芳香族雜環基或非芳香族雜環基。
本說明書中之“芳香族雜環基”係意指單環芳香族雜環基或稠合芳香族雜環基,例如,5至12員芳香族雜環基,具體而言,5至7員單環芳香族雜環基或8至12員稠合芳香族雜環基。
“單環芳香族雜環基”係意指例如除了碳原子外,尚含有選自氧原子、硫原子(視需要經氧化)及氮原子(視需要經氧化)之1至4個雜原子作為環組成原子之5至7員(較佳為5或6員)單環芳香族雜環基環,且其實例包含呋喃基(例如,2-呋喃基、3-呋喃基)、
噻吩基(例如,2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如,2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如,2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒基(例如,3-嗒基、4-嗒基)、吡基(例如,2-吡基)、吡咯基(例如,1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如,1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如,1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如,2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如,3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、唑基(例如,2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如,3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(例如,1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如,1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如,1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如,四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(例如,1,2,4-三-1-基、1,2,4-三-3-基)等。
本說明書中之“稠合芳香族雜環基”係意指例如8至12員稠合芳香族雜環基,具體而言,由對應於上述5至7員單環芳香族雜環基之環與C6-14芳香族烴之稠合所形成的稠合環所衍生之基;或由對應於上述5至7員單環芳香族雜環基之環之稠合所形成的稠合環所衍生之基,且其實例包含喹啉基(例如,2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、異喹啉基(例如,3-異喹啉基)、喹唑啉基(例如,2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹啉基(例如,2-喹啉基、6-喹啉基)、苯并呋喃基(例如,2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如,2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如,2-苯并唑基)、苯并異唑基(例如,7-苯并
異唑基)、苯并噻唑基(例如,2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如,苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如,1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如,吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如,1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡基(例如,1H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡-6-基)、咪唑并吡啶基(例如,1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如,噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡基(例如,1H-咪唑并[4,5-b]吡-2-基)、吡唑并吡啶基(例如,1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如,2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三基(例如,吡唑并[5,1-c][1,2,4]三-3-基)等。
本說明書中之“非芳香族雜環基”係意指單環非芳香族雜環基或稠合非芳香族雜環基,例如,3至12員非芳香族雜環基,具體而言,3至8員單環非芳香族雜環基或8至12員稠合非芳香族雜環基。
本說明書中之“單環非芳香族雜環基”係意指例如除了碳原子外,尚含有選自氧原子、硫原子(視需要經氧化)及氮原子(視需要經氧化)之1至4個雜原子作為環組成原子之3至8員(較佳為5或6員)單環非芳香族雜環基,且其實例包含氮雜環丁烷基(例如,1-氮雜環丁烷基、2-氮雜環丁烷基)、吡咯啶基(例如,1-吡咯啶基、2-吡咯啶基)、哌啶基(例如,N-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、嗎啉基(例如,N-嗎啉基)、硫代嗎啉基(例如,N-硫代嗎啉基)、哌基(例如,1-哌基、2-哌基、3-哌基)、唑啶基(例如,唑啶-2-基)、噻唑啶基(例如,噻唑啶-2-基)、二氫噻喃
基(例如,二氫噻喃-3-基、二氫噻喃-4-基)、咪唑啶基(例如,咪唑啶-2-基、咪唑啶-3-基)、唑啉基(例如,唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如,噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如,咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧雜環戊烯基(例如,1,3-二氧雜環戊烯-4-基)、二氧雜環戊烷基(例如,1,3-二氧雜環戊烷-4-基)、二氫二唑基(例如,4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)、哌喃基(例如,2-哌喃基、4-哌喃基)、四氫哌喃基(例如,2-四氫哌喃基、3-四氫哌喃基、4-四氫哌喃基)、噻喃基(例如,4-噻喃基)、四氫噻喃基(例如,2-四氫噻喃基、3-四氫噻喃基、4-四氫噻喃基)、1-氧化四氫噻喃基(例如,1-氧化四氫噻喃-4-基)、1,1-二氧化四氫噻喃基(例如,1,1-二氧化四氫噻喃-4-基)、四氫呋喃基(例如,四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基)、氧雜環丁烷基(例如,氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基)、吡唑啶基(例如,吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基)、吡唑啉基(例如,吡唑啉-1-基)、四氫嘧啶基(例如,四氫嘧啶-1-基)、二氫三唑基(例如,2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氫三唑基(例如,2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、氮雜環庚烷基(例如,1-氮雜環庚烷基、2-氮雜環庚烷基、3-氮雜環庚烷基、4-氮雜環庚烷基)、二氫吡啶基(例如,二氫吡啶-1-基、二氫吡啶-2-基、二氫吡啶-3-基、二氫吡啶-4-基)、四氫吡啶基(例如,1,2,3,4-四氫吡啶-1-基、1,2,3,4-四氫吡啶-2-基、1,2,3,4-四氫吡啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡啶-4-基)等。
本說明書中之“稠合非芳香族雜環基”係意指例如8至12員稠合非芳香族雜環基,具體而言,由對應於上述3至8員單環非芳香族雜環基之環與C6-14芳香族烴之稠合所形成的稠合環所衍生之基;由對應於上述3至8員單環非芳香族雜環基之環
之稠合所形成的稠合環所衍生之基;由對應於上述3至8員單環非芳香族雜環之環與對應於上述5至7員單環芳香族雜環基之環之稠合所形成的稠合環所衍生之基;或其部分飽和基,且其實例包含二氫吲哚基(例如,2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)、二氫異吲哚基(例如,1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)、二氫苯并呋喃基(例如,2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)、四氫苯并呋喃基(例如,4,5,6,7-四氫-1-苯并呋喃-3-基)、二氫苯并二氧雜環己烯基(例如,2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-基)、二氫苯并二氧雜環庚烯基(例如,3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧雜環庚烯-2-基)、烯基(例如,4H-烯-2-基、2H-烯-3-基)、二氫烯基(例如,3,4-二氫-2H-烯-2-基)、二氫喹啉基(例如,1,2-二氫喹啉-4-基)、四氫喹啉基(例如,1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)、二氫異喹啉基(例如,1,2-二氫異喹啉-4-基)、四氫異喹啉基(例如,1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)、二氫呔基(例如,1,4-二氫呔-4-基)等。
上述“單環非芳香族雜環基”與“稠合非芳香族雜環基”係視需要經橋接,且其實例包含3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基等。
本說明書中之“芳香族環基”係意指C6-14芳基或芳香族雜環基。
本說明書中之“芳香族環”係意指C6-14芳香族烴或芳香族雜環。
本說明書中之“C6-14芳香族烴”係意指例如苯或
萘。
本說明書中之“芳香族雜環”係意指對應於上述“芳香族雜環基”之環。
本說明書中之“C3-10環烷”係意指例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷等。
本說明書中之“C3-10環烯”係意指例如環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環辛烯、環壬烯、環癸烯等。
本說明書中之“C4-10環二烯”係意指例如1,3-環丁二烯、1,3-環戊二烯、1,4-環戊二烯、2,4-環戊二烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、1,5-環己二烯、2,4-環己二烯、2,5-環己二烯、1,3-環辛二烯、1,4-環辛二烯、1,5-環辛二烯、1,6-環辛二烯、1,7-環辛二烯、2,4-環辛二烯、2,5-環辛二烯、2,6-環辛二烯、2,7-環辛二烯、3,5-環辛二烯、3,6-環辛二烯等。
式中各符號之定義係說明如下。
R1及R2係各自獨立為氫原子或取代基(排除苄氧基)。
用於R1或R2之“取代基”之實例包含視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之硫基、視需要經取代之胺基、醯基、硝基、氰基及鹵素原子。
例示為“烴基”之上述C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自下列取代基群組A之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
取代基群組A:(1)鹵素原子;
(2)氰基;(3)硝基;(4)羥基;(5)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C3-8環烷基:(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、及(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基;(6)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C6-14芳基:(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、及(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基;(7)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C1-6烷氧基:(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C3-8環烷基、(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C3-8環烯基、(e)視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基、及(f)5或6員單環芳香族雜環基;(8)視需要經1至3個鹵素原子取代之C2-6烯基氧基(例如,乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基);(9)視需要經1至3個鹵素原子取代之C2-6炔基氧基(例如,乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基);
(10)視需要經1至3個鹵素原子取代之C3-8環烷基氧基(例如,環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基);(11)視需要經1至3個鹵素原子取代之C3-8環烯基氧基(例如,環丙烯基氧基、環丁烯基氧基、環戊烯基氧基、環己烯基氧基);(12)視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基氧基;(13)視需要經1至3個鹵素原子取代之C7-14芳烷基氧基;(14)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺甲醯基:(a)C1-6烷基、(b)C3-6環烷基、(c)C6-14芳基、(d)C1-6烷氧基、(e)5或6員單環芳香族雜環基、(f)8至12員稠合芳香族雜環基、(g)3至8員單環非芳香族雜環基、及(h)8至12員稠合非芳香族雜環基;(15)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺磺醯基:(a)C1-6烷基、(b)C3-6環烷基、(c)C6-14芳基、(d)C1-6烷氧基、(e)5或6員單環芳香族雜環基、(f)8至12員稠合芳香族雜環基、(g)3至8員單環非芳香族雜環基、及(h)8至12員稠合非芳香族雜環基;
(16)甲醯基;(17)C1-6烷基-羰基;(18)C2-6烯基-羰基(例如,丙烯醯基、丁烯醯基、戊烯醯基、己烯醯基、庚烯醯基);(19)C2-6炔基-羰基(例如,丙炔醯基、丙炔基羰基、丁炔基羰基、戊炔基羰基、己炔基羰基);(20)C3-8環烷基-羰基(例如,環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基);(21)C3-8環烯基-羰基(例如,環丙烯基羰基、環丁烯基羰基、環戊烯基羰基、環己烯基羰基);(22)C6-14芳基-羰基(例如,苄醯基、1-萘基羰基、2-萘基羰基);(23)C3-8環烷基-C1-6烷基-羰基(例如,環丙基乙醯基、3-環丙基丙醯基、環丁基乙醯基、環戊基乙醯基、環己基乙醯基、環己基丙醯基);(24)C3-8環烯基-C1-6烷基-羰基(例如,環戊烯基乙醯基、環己烯基乙醯基、3-環己烯基丙醯基、3-環己烯基丙醯基);(25)C7-14芳烷基-羰基(例如,苯基乙醯基、3-苯基丙醯基);(26)5或6員單環芳香族雜環基羰基(例如,呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、唑基羰基、異唑基羰基、噻唑基羰基、異噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基);(27)8至12員稠合芳香族雜環基羰基(例如,苯并呋喃基羰基、異苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、異苯并噻吩基羰基、吲哚基羰基、異吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并唑基羰基);
(28)3至8員單環非芳香族雜環基羰基(例如,氧雜環丙烷基羰基、氮雜環丁烷基羰基、氧雜環丁烷基羰基、硫雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基、硫雜環戊烷基羰基、哌啶基羰基);(29)8至12員稠合非芳香族雜環基羰基(例如,二氫苯并呋喃基羰基);(30)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基:(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基-羰基、(c)C3-8環烷基-羰基、(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基-羰基、(e)5或6員單環芳香族雜環基羰基、(f)8至12員稠合芳香族雜環基羰基、(g)3至8員單環非芳香族雜環基羰基、及(h)8至12員稠合非芳香族雜環基羰基;(31)硫基;(32)C1-6烷基硫基(例如,甲基硫基、乙基硫基);(33)C2-6烯基硫基(例如,乙烯基硫基、丙烯基硫基);(34)C2-6炔基硫基(例如,乙炔基硫基、丙炔基硫基);(35)C3-8環烷基硫基(例如,環丙基硫基、環丁基硫基);(36)C3-8環烯基硫基(例如,環丙烯基硫基、環丁烯基硫基);(37)C6-14芳基硫基(例如,苯基硫基);(38)C3-8環烷基-C1-6烷基硫基(例如,環丙基甲基硫基);(39)C3-8環烯基-C1-6烷基硫基(例如,環戊烯基甲基硫基);(40)C1-6烷基亞磺醯基(例如,甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基);
(41)C2-6烯基亞磺醯基(例如,乙烯基亞磺醯基、丙烯基亞磺醯基);(42)C2-6炔基亞磺醯基(例如,乙炔基亞磺醯基、丙炔基亞磺醯基);(43)C3-8環烷基亞磺醯基(例如,環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基);(44)C3-8環烯基亞磺醯基(例如,環丙烯基亞磺醯基、環丁烯基亞磺醯基);(45)C6-14芳基亞磺醯基(例如,苯基亞磺醯基);(46)C3-8環烷基-C1-6烷基亞磺醯基(例如,環丙基甲基亞磺醯基);(47)C3-8環烯基-C1-6烷基亞磺醯基(例如,環戊烯基甲基亞磺醯基);(48)C1-6烷基磺醯基(例如,甲基磺醯基、乙基磺醯基);(49)C2-6烯基磺醯基(例如,乙烯基磺醯基、丙烯基磺醯基);(50)C2-6炔基磺醯基(例如,乙炔基磺醯基、丙炔基磺醯基);(51)C3-8環烷基磺醯基(例如,環丙基磺醯基、環丁基磺醯基);(52)C3-8環烯基磺醯基(例如,環丙烯基磺醯基、環丁烯基磺醯基);(53)C6-14芳基磺醯基(例如,苯基磺醯基);(54)C3-8環烷基-C1-6烷基磺醯基(例如,環丙基甲基磺醯基);(55)C3-8環烯基-C1-6烷基磺醯基(例如,環戊烯基甲基磺醯基);(56)C6-14芳基-C1-6烷基磺醯基(例如,苄基磺醯基);(57)5或6員單環芳香族雜環基磺醯基(例如,呋喃基磺醯基、噻吩基磺醯基、吡啶基磺醯基);(58)8至12員稠合芳香族雜環基磺醯基(例如,苯并呋喃基磺醯基、異苯并呋喃基磺醯基);(59)3至8員單環非芳香族雜環基磺醯基(例如,氧雜環丙烷基磺醯基、氮雜環丁烷基磺醯基);
(60)8至12員稠合非芳香族雜環基磺醯基(例如,二氫苯并呋喃基磺醯基);(61)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳香族雜環基(例如,呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基):(a)鹵素原子、(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基;(62)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之8至12員稠合芳香族雜環基(例如,苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基):(a)鹵素原子、(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基;(63)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之3至8員單環非芳香族雜環基(例如,氧雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、哌啶基、哌基、二氫二唑基、噻唑啉基):(a)鹵素原子、(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基、及(d)側氧基;(64)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之8至12員稠合
非芳香族雜環基(例如,二氫苯并呋喃基):(a)鹵素原子、(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基、及(d)側氧基;(65)5或6員單環芳香族雜環基氧基(例如,呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、唑基氧基、異唑基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基);(66)8至12員稠合芳香族雜環基氧基(例如,苯并呋喃基氧基、異苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、異苯并噻吩基氧基、吲哚基氧基、異吲哚基氧基、吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并唑基氧基);(67)3至8員單環非芳香族雜環基氧基(例如,氧雜環丙烷基氧基、氮雜環丁烷基氧基、氧雜環丁烷基氧基、硫雜環丁烷基氧基、吡咯啶基氧基、四氫呋喃基氧基、硫雜環戊烷基氧基、哌啶基氧基);(68)8至12員稠合非芳香族雜環基氧基(例如,二氫苯并呋喃基氧基);(69)羧基;(70)C1-6烷氧基-羰基;(71)C2-6烯基氧基-羰基(例如,乙烯基氧基羰基、丙烯基氧基羰基、丁烯基氧基羰基、戊烯基氧基羰基、己烯基氧基羰基);(72)C2-6炔基氧基-羰基(例如,乙炔基氧基羰基、丙炔基氧基羰基、丁炔基氧基羰基、戊炔基氧基羰基、己炔基氧基羰基);(73)C3-8環烷基氧基-羰基(例如,環丙基氧基羰基、環丁基氧基羰
基、環戊基氧基羰基、環己基氧基羰基);(74)C3-8環烯基氧基-羰基(例如,環丙烯基氧基羰基、環丁烯基氧基羰基、環戊烯基氧基羰基、環己烯基氧基羰基);(75)C6-14芳基氧基-羰基(例如,苯氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基);(76)C3-8環烷基-C1-6烷氧基-羰基(例如,環丙基甲基氧基羰基、環丙基乙基氧基羰基、環丁基甲基氧基羰基、環戊基甲基氧基羰基、環己基甲基氧基羰基、環己基乙基氧基羰基);(77)C3-8環烯基-C1-6烷氧基-羰基(例如,環戊烯基甲基氧基羰基、環己烯基甲基氧基羰基、環己烯基乙基氧基羰基、環己烯基丙基氧基羰基);(78)C7-14芳烷基氧基-羰基(例如,苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基);(79)單-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如,甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、丙基胺硫甲醯基);(80)二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如,二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、二丙基胺硫甲醯基);(81)C1-6烷基-羰基氧基(例如,乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、2-甲基丙醯基氧基);(82)視需要經羥基取代之亞胺基;以及(83)C1-6伸烷基二氧基(例如,亞甲基二氧基、伸乙基二氧基)。
例示為“烴基”之上述C3-10環烷基、C3-10環烯基及C4-10環二烯基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自下列取代基群組B之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
取代基群組B:(1)上述取代基群組A;(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C1-6烷基:(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C3-8環烷基:(i)鹵素原子、(ii)氰基、及(iii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、(e)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C6-14芳基:(i)鹵素原子、(ii)氰基、及(iii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、(f)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基、(g)視需要經C1-6烷基單或二取代之胺基、(h)5或6員單環芳香族雜環基、(i)8至12員稠合芳香族雜環基、(j)3至8員單環非芳香族雜環基、(k)8至12員稠合非芳香族雜環基、(l)羧基、及(m)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基;(3)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C2-6烯基:(a)鹵素原子、
(b)羥基、(c)C1-6烷氧基、(d)視需要經C1-6烷基單或二取代之胺基、(e)羧基、及(f)C1-6烷氧基-羰基;(4)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C7-14芳烷基:(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)C1-6烷氧基、及(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基;以及(5)側氧基。
例示為“烴基”之上述C6-14芳基、C7-14芳烷基及C8-13芳基烯基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基,惟排除側氧基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
例示為用於R1或R2之“取代基”之“視需要經取代之雜環基”之“雜環基”視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。用於芳香族雜環基之取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基,惟排除側氧基,且用於非芳香族雜環基之取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
例示為用於R1或R2之“取代基”之“視需要經取代之羥基”之實例包含視需要經選自下列者之取代基取代之羥基:C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、
C8-14芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、雜環基(例如,芳香族雜環基、非芳香族雜環基)等,其各自視需要經取代。
C1-10烷基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含:(1)鹵素原子;(2)氰基;(3)硝基;(4)羥基;(5)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C3-8環烷基:(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、及(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基;(6)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C7-14芳基:(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、及(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基;(7)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C1-6烷氧基:(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C3-8環烷基、(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C3-8環烯基、(e)視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基、及
(f)5或6員單環芳香族雜環基;(8)視需要經1至3個鹵素原子取代之C2-6烯基氧基(例如,乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基);(9)視需要經1至3個鹵素原子取代之C2-6炔基氧基(例如,乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基);(10)視需要經1至3個鹵素原子取代之C3-8環烷基氧基(例如,環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基);(11)視需要經1至3個鹵素原子取代之C3-8環烯基氧基(例如,環丙烯基氧基、環丁烯基氧基、環戊烯基氧基、環己烯基氧基);(12)視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基氧基;(13)視需要經1至3個鹵素原子取代之C7-14芳烷基氧基;(14)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺甲醯基:(a)C1-6烷基、(b)C3-6環烷基、(c)C6-14芳基、(d)C1-6烷氧基、(e)5或6員單環芳香族雜環基、(f)8至12員稠合芳香族雜環基、(g)3至8員單環非芳香族雜環基、及(h)8至12員稠合非芳香族雜環基;(15)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺磺醯基:(a)C1-6烷基、(b)C3-6環烷基、(c)C6-14芳基、
(d)C1-6烷氧基、(e)5或6員單環芳香族雜環基、(f)8至12員稠合芳香族雜環基、(g)3至8員單環非芳香族雜環基、及(h)8至12員稠合非芳香族雜環基;(16)甲醯基;(17)C1-6烷基-羰基;(18)C2-6烯基-羰基(例如,丙烯醯基、丁烯醯基、戊烯醯基、己烯醯基、庚烯醯基);(19)C2-6炔基-羰基(例如,丙炔醯基、丙炔基羰基、丁炔基羰基、戊炔基羰基、己炔基羰基);(20)C3-8環烷基-羰基(例如,環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基);(21)C3-8環烯基-羰基(例如,環丙烯基羰基、環丁烯基羰基、環戊烯基羰基、環己烯基羰基);(22)C6-14芳基-羰基(例如,苄醯基、1-萘基羰基、2-萘基羰基);(23)C3-8環烷基-C1-6烷基-羰基(例如,環丙基乙醯基、3-環丙基丙醯基、環丁基乙醯基、環戊基乙醯基、環己基乙醯基、環己基丙醯基);(24)C3-8環烯基-C1-6烷基-羰基(例如,環戊烯基乙醯基、環己烯基乙醯基、3-環己烯基丙醯基、3-環己烯基丙醯基);(25)C7-14芳烷基-羰基(例如,苯基乙醯基、3-苯基丙醯基);(26)5或6員單環芳香族雜環基羰基(例如,呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、唑基羰基、異唑基羰基、噻唑基羰基、
異噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基);(27)8至12員稠合芳香族雜環基羰基(例如,苯并呋喃基羰基、異苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、異苯并噻吩基羰基、吲哚基羰基、異吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并唑基羰基);(28)3至8員單環非芳香族雜環基羰基(例如,氮雜環丙基羰基、氮雜環丁基羰基、氧雜環丁基羰基、硫雜環丙基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基、硫雜環戊基羰基、哌啶基羰基);(29)8至12員稠合非芳香族雜環基羰基(例如,二氫苯并呋喃基羰基);(30)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基:(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基-羰基、(c)C3-8環烷基-羰基、(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基-羰基、(e)5或6員單環芳香族雜環基羰基、(f)8至12員稠合芳香族雜環基羰基、(g)3至8員單環非芳香族雜環基羰基、及(h)8至12員稠合非芳香族雜環基羰基;(31)硫基;(32)C1-6烷基硫基(例如,甲基硫基、乙基硫基);(33)C2-6烯基硫基(例如,乙烯基硫基、丙烯基硫基);(34)C2-6炔基硫基(例如,乙炔基硫基、丙炔基硫基);(35)C3-8環烷基硫基(例如,環丙基硫基、環丁基硫基);
(36)C3-8環烯基硫基(例如,環丙烯基硫基、環丁烯基硫基);(37)C6-14芳基硫基(例如,苯基硫基);(38)C3-8環烷基-C1-6烷基硫基(例如,環丙基甲基硫基);(39)C3-8環烯基-C1-6烷基硫基(例如,環戊烯基甲基硫基);(40)C1-6烷基亞磺醯基(例如,甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基);(41)C2-6烯基亞磺醯基(例如,乙烯基亞磺醯基、丙烯基亞磺醯基);(42)C2-6炔基亞磺醯基(例如,乙炔基亞磺醯基、丙炔基亞磺醯基);(43)C3-8環烷基亞磺醯基(例如,環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基);(44)C3-8環烯基亞磺醯基(例如,環丙烯基亞磺醯基、環丁烯基亞磺醯基);(45)C6-14芳基亞磺醯基(例如,苯基亞磺醯基);(46)C3-8環烷基-C1-6烷基亞磺醯基(例如,環丙基甲基亞磺醯基);(47)C3-8環烯基-C1-6烷基亞磺醯基(例如,環戊烯基甲基亞磺醯基);(48)C1-6烷基磺醯基(例如,甲基磺醯基、乙基磺醯基);(49)C2-6烯基磺醯基(例如,乙烯基磺醯基、丙烯基磺醯基);(50)C2-6炔基磺醯基(例如,乙炔基磺醯基、丙炔基磺醯基);(51)C3-8環烷基磺醯基(例如,環丙基磺醯基、環丁基磺醯基);(52)C3-8環烯基磺醯基(例如,環丙烯基磺醯基、環丁烯基磺醯基);(53)C6-14芳基磺醯基(例如,苯基磺醯基);(54)C3-8環烷基-C1-6烷基磺醯基(例如,環丙基甲基磺醯基);(55)C3-8環烯基-C1-6烷基磺醯基(例如,環戊烯基甲基磺醯基);(56)C6-14芳基-C1-6烷基磺醯基(例如,苄基磺醯基);(57)5或6員單環芳香族雜環基磺醯基(例如,呋喃基磺醯基、噻
吩基磺醯基、吡啶基磺醯基);(58)8至12員稠合芳香族雜環基磺醯基(例如,苯并呋喃基磺醯基、異苯并呋喃基磺醯基);(59)3至8員單環非芳香族雜環基磺醯基(例如,氮雜環丙烷基磺醯基、氮雜環丁烷基磺醯基);(60)8至12員稠合非芳香族雜環基磺醯基(例如,二氫苯并呋喃基磺醯基);(61)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳香族雜環基(例如,呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基):(a)鹵素原子、(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基;(62)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之8至12員稠合芳香族雜環基(例如,苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基):(a)鹵素原子、(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基;(63)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之3至8員單環非芳香族雜環基(例如,氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、哌啶基、哌基、二氫二唑基、噻唑啉基):
(a)鹵素原子、(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基、及(d)側氧基;(64)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之8至12員稠合非芳香族雜環基(例如,二氫苯并呋喃基):(a)鹵素原子、(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基、(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基、及(d)側氧基;(65)5或6員單環芳香族雜環基氧基(例如,呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、唑基氧基、異唑基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基);(66)8至12員稠合芳香族雜環基氧基(例如,苯并呋喃基氧基、異苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、異苯并噻吩基氧基、吲哚基氧基、異吲哚基氧基、吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并唑基氧基);(67)3至8員單環非芳香族雜環基氧基(例如,氧雜環丙烷基氧基、氮雜環丁烷基氧基、氧雜環丁烷基氧基、硫雜環丁烷基氧基、吡咯啶基氧基、四氫呋喃基氧基、硫雜環戊烷基氧基、哌啶基氧基);(68)8至12員稠合非芳香族雜環基氧基(例如,二氫苯并呋喃基氧基);(69)羧基;(70)C1-6烷氧基-羰基;
(71)C2-6烯基氧基-羰基(例如,乙烯基氧基羰基、丙烯基氧基羰基、丁烯基氧基羰基、戊烯基氧基羰基、己烯基氧基羰基);(72)C2-6炔基氧基-羰基(例如,乙炔基氧基羰基、丙炔基氧基羰基、丁炔基氧基羰基、戊炔基氧基羰基、己炔基氧基羰基);(73)C3-8環烷基氧基-羰基(例如,環丙基氧基羰基、環丁基氧基羰基、環戊基氧基羰基、環己基氧基羰基);(74)C3-8環烯基氧基-羰基(例如,環丙烯基氧基羰基、環丁烯基氧基羰基、環戊烯基氧基羰基、環己烯基氧基羰基);(75)C6-14芳基氧基-羰基(例如,苯氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基);(76)C3-8環烷基-C1-6烷氧基-羰基(例如,環丙基甲基氧基羰基、環丙基乙基氧基羰基、環丁基甲基氧基羰基、環戊基甲基氧基羰基、環己基甲基氧基羰基、環己基乙基氧基羰基);(77)C3-8環烯基-C1-6烷氧基-羰基(例如,環戊烯基甲基氧基羰基、環己烯基甲基氧基羰基、環己烯基乙基氧基羰基、環己烯基丙基氧基羰基);(78)C7-14芳烷基氧基-羰基(例如,苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基);(79)單-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如,甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、丙基胺硫甲醯基);(80)二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如,二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、二丙基胺硫甲醯基);(81)C1-6烷基-羰基氧基(例如,乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、2-甲基丙醯基氧基);(82)視需要經羥基取代之亞胺基;以及
(83)C1-6伸烷基二氧基(例如,亞甲基二氧基、伸乙基二氧基)。
C2-10烯基及C1-6烷基-羰基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組A之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
C3-10環烷基、C3-10環烯基及非芳香族雜環基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
C6-14芳基、C8-14芳烷基、C8-13芳基烯基及芳香族雜環基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基,惟排除側氧基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
例示為用於R1或R2之“取代基”之“視需要經取代之硫基”之實例包含視需要經選自下列者之取代基取代之硫基:C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、雜環基(例如,芳香族雜環基、非芳香族雜環基)等,其各自視需要經取代。
C1-10烷基、C2-10烯基及C1-6烷基-羰基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組A之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
C3-10環烷基、C3-10環烯基及非芳香族雜環基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例
包含選自上述取代基群組B之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基及芳香族雜環基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基,惟排除側氧基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
例示為用於R1或R2之“取代基”之“視需要經取代之胺基”之實例包含視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基:C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基、雜環基(例如,芳香族雜環基、非芳香族雜環基)等,其各自視需要經取代;以及醯基。當該胺基係經二取代時,該二個取代基視需要組合形成視需要經取代之雜環基。
C1-10烷基及C2-10烯基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組A之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
C3-10環烷基、C3-10環烯基及非芳香族雜環基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基及芳香族雜環基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基,惟排除側氧
基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
例示為用於“胺基”之取代基之“醯基”之實例包含與下述例示為用於R1或R2之“取代基”之“醯基”類似者。
例示為用於R1或R2之“取代基”之“醯基”之實例包含下式所示之基:-CORA、-CO-ORA、-SO3RA、-S(O)2RA、-SORA、-CO-NRA’RB’、-CS-NRA’RB’或-S(O)2NRA’RB’,其中,RA為氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基,以及RA’及RB’為相同或相異且各自為氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基,或RA’及RB’視需要與鄰接的氮原子共同形成視需要經取代之含氮雜環等。
用於RA、RA’或RB’之“視需要經取代之烴基”之“烴基”之實例包含C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C4-10環二烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基等。
例示為“烴基”之上述C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。
取代基之實例包含選自上述取代基群組A之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
例示為“烴基”之上述C3-10環烷基、C3-10環烯基及C4-10環二烯基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
例示為“烴基”之上述C6-14芳基、C7-14芳烷基及C8-13芳基烯基視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代
基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基,惟排除側氧基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
用於RA、RA’或RB’之“視需要經取代之雜環基”之“雜環基”視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。用於芳香族雜環基之取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基,惟排除側氧基,且用於非芳香族雜環基之取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
由RA’及RB’與鄰接的氮原子共同形成之“視需要經取代之含氮雜環”之“含氮雜環”之實例包含除了碳原子外,視需要尚含有至少一個氮原子、以及選自氧原子、硫原子及氮原子之另外1或2個雜原子作為環組成原子之5至7員含氮雜環。含氮雜環之較佳實例包含吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉等。
含氮雜環視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
“視需要經取代之醯基”之較佳實例包含:(1)甲醯基;(2)羧基;(3)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基-羰基(例如,乙醯基);(4)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基(例如,甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基);
(5)C3-10環烷基-羰基(例如,環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰基);(6)視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基-羰基(例如,苄醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基);(7)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺甲醯基:(a)視需要經選自鹵素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基及羧基之1至3個取代基取代之C1-6烷基、及(b)視需要經C1-6烷氧基-羰基單或二取代之胺基;(8)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基磺醯基(例如,甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基);(9)C6-14芳基磺醯基(例如,苯磺醯基);(10)胺磺醯基;(11)胺硫甲醯基;(12)視需要經選自視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基之1至3個取代基取代之芳香族雜環基羰基(例如,呋喃基羰基、噻吩基羰基);(13)視需要經選自視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基之1至3個取代基取代之非芳香族雜環基羰基(例如,四氫呋喃基羰基、N-吡咯啶基羰基);等。
R1較佳為視需要經取代之芳香族環基、-OR8、-NHR8、-NR8R8’或-SR8,其中,R8及R8’係各自獨立為視需要經取代之C1-10烷基、視需要經取代之C2-10烯基、視需要經取代之C2-10炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10環烯基、視需要經取代之C4-10環二烯基、視需要經取代之C6-14芳基、視需
要經取代之C8-14芳烷基或視需要經取代之C8-13芳基烯基。
“視需要經取代之芳香族環基”之“芳香族環基”視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基,惟排除側氧基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
用於R8或R8’之“視需要經取代之C1-10烷基”、“視需要經取代之C2-10烯基”及“視需要經取代之C2-10炔基”之C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基各自視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組A之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
用於R8或R8’之“視需要經取代之C3-10環烷基”、“視需要經取代之C3-10環烯基”及“視需要經取代之C4-10環二烯基”之C3-10環烷基、C3-10環烯基及C4-10環二烯基各自視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
用於R8或R8’之“視需要經取代之C6-14芳基”、“視需要經取代之C8-14芳烷基”及“視需要經取代之C8-13芳基烯基”之C6-14芳基、C8-14芳烷基及C8-13芳基烯基各自視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基,惟排除側氧基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
R1係
更佳為視需要經取代之C6-14芳基、-OR8或-SR8,其中,R8係如上所定義,再更佳為視需要經取代之C6-14芳基、-OR8或-SR8,其中,R8為視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基)、視需要經取代之C6-14芳基或視需要經取代之C8-14芳烷基,又更佳為(i)C6-14芳基(例如,苯基)、(ii)-OR8,其中,R8為C1-10烷基(較佳為C1-6烷基(例如,甲基))或C6-14芳基(例如,苯基))、或(iii)-SR8,其中,R8為C6-14芳基(例如,苯基)。
於另一具體例中,R1係更佳為視需要經取代之C6-14芳基、或-OR8,其中,R8係如上所定義,再更佳為視需要經取代之C6-14芳基、或-OR8,其中,R8為視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基)、視需要經取代之C6-14芳基或視需要經取代之C8-14芳烷基,又更佳為-OR8,其中,R8為視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),又更佳為C1-10烷氧基(較佳為C1-6烷氧基),又更佳為C1-6烷氧基(例如,甲氧基),尤佳為甲氧基。
R2較佳為(1)氫原子、(2)視需要經取代之C1-10烷基、(3)視需要經取代之C2-10烯基、(4)視需要經取代之C2-10炔基、或(5)視需要經取代之C3-10環烷基。
R2係更佳為氫原子、或視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),再更佳為氫原子或C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),又更佳為氫原子或C1-6烷基(例如,甲基),又更佳為氫原子或甲基,尤佳為氫原子。
作為較佳的組合,R1為視需要經取代之芳香族環基、-OR8、-NHR8、-NR8R8’或-SR8,其中,R8及R8’係各自獨立為視需要經取代之C1-10烷基、視需要經取代之C2-10烯基、視需要經取代之C2-10炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10環烯基、視需要經取代之C4-10環二烯基、視需要經取代之C6-14芳基、視需要經取代之C8-14芳烷基或視需要經取代之C8-13芳基烯基,以及R2為(1)氫原子、(2)視需要經取代之C1-10烷基、(3)視需要經取代之C2-10烯基、(4)視需要經取代之C2-10炔基、或(5)視需要經取代之C3-10環烷基。
作為更佳的組合,R1為視需要經取代之C6-14芳基、-OR8或-SR8,其中,R8係如上所定義,以及R2為氫原子或視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基)。
作為再更佳的組合,R1為視需要經取代之C6-14芳基、-OR8或-SR8,其中,R8為視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基)、視需要經取代之C6-14芳基或視需要經取代之C8-14芳烷基,以及
R2為氫原子或C1-10烷基(較佳為C1-6烷基)。
作為又更佳的組合,R1為(i)C6-14芳基(例如,苯基)、(ii)-OR8,其中,R8為C1-10烷基(較佳為C1-6烷基(例如,甲基))或C6-14芳基(例如,苯基))、或(iii)-SR8,其中,R8為C6-14芳基(例如,苯基),以及R2為氫原子或C1-6烷基(例如,甲基)。
環A為視需要經取代之芳香族環。
用於環A之“視需要經取代之芳香族環”之“芳香族環”視需要在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基,惟排除側氧基。當取代基之數目為複數時,個別取代基可相同或相異。
環A係較佳為視需要經取代之C6-14芳香族烴,更佳為視需要經取代之苯,再更佳為經環狀基(較佳為5或6員單環芳香族雜環基(較佳為吡唑基))取代之苯,且視需要進一步經取代,又更佳為經5或6員單環芳香族雜環基(較佳為吡唑基)取代之苯,且視需要進一步經1至5個(較佳為1至3個)鹵素原子(較佳為氟原子)取代,又更佳為經一個5或6員單環芳香族雜環基(較佳為吡唑基)取代之苯,且進一步視需要經1至5個(較佳為1至3個)鹵素原子(較佳為氟原子)取代,
又更佳為經一個5或6員單環芳香族雜環基(較佳為吡唑基)及一個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之苯,尤佳為經一個氟原子及一個吡唑基取代之苯(尤其是4-(吡唑-1-基)-2-氟苯)。
R3a、R4a、R5a及R6a係各自獨立為視需要經取代之烴基。
R3b、R4b、R5b及R6b係各自獨立為視需要經取代之烴基。
R3、R4、R5及R6係各自獨立為視需要經取代之烴基。
用於R3a、R4a、R5a、R6a、R3b、R4b、R5b、R6b、R3、R4、R5或R6之“視需要經取代之烴基”之實例包含與例示為用於R1或R2之“取代基”之“視需要經取代之烴基”類似者。
R3a、R4a、R5a及R6a係較佳各自獨立為視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),更佳各自獨立為C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),又更佳各自獨立為C1-6烷基(例如,甲基),尤佳皆為甲基。
R3b、R4b、R5b及R6b係較佳各自獨立為視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),更佳各自獨立為C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),又更佳各自獨立為C1-6烷基(例如,甲基),尤佳皆為甲基。
R3、R4、R5及R6係較佳各自獨立為視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),更佳各自獨立為C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),
又更佳各自獨立為C1-6烷基(例如,甲基),尤佳皆為甲基。
R7為視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基。
用於R7之“視需要經取代之烴基”之實例包含與例示為用於R1或R2之“取代基”之“視需要經取代之烴基”類似者。
用於R7之“視需要經取代之雜環基”之實例包含與例示為用於R1或R2之“取代基”之“視需要經取代之雜環基”類似者。
R7係較佳為視需要經取代之烴基,更佳為視需要經取代之C6-14芳基,又更佳為視需要經取代之苯基,尤佳為苯基。
R1a為-OR9,其中,R9為取代基(排除乙烯基及苄基)。用於R9之“取代基”之實例包含與用於R1或R2之“取代基”類似者。乙烯基及苄基係從R9中排除。
R1a係較佳為-OR9,其中,R9為視需要經取代之烴基(排除乙烯基及苄基),更佳為-OR9,其中,R9為視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基)、視需要經取代之C6-14芳基或視需要經取代之C8-14芳烷基),再更佳為-OR9,其中,R9為視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),又更佳為C1-10烷氧基(較佳為C1-6烷氧基),又更佳為C1-6烷氧基(例如,甲氧基),
尤佳為甲氧基。
R2a為氫原子或取代基。用於R2a之“取代基”之實例包含與用於R1或R2之“取代基”類似者。
R2a較佳為(1)氫原子、(2)視需要經取代之C1-10烷基、(3)視需要經取代之C2-10烯基、(4)視需要經取代之C2-10炔基、或(5)視需要經取代之C3-10環烷基。
R2a係更佳為氫原子、或視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),再更佳為氫原子或C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),又更佳為氫原子或C1-6烷基(例如,甲基),又更佳為氫原子或甲基,尤佳為氫原子。
環Aa為視需要經取代之芳香族環。
用於環Aa之“視需要經取代之芳香族環”之實例包含與用於環A之“視需要經取代之芳香族環”類似者。
環Aa係較佳為視需要經取代之C6-14芳香族烴,更佳為視需要經取代之苯,再更佳為經環狀基(較佳為5或6員單環芳香族雜環基(較佳為吡唑基))取代之苯,且視需要進一步經取代,又更佳為經5或6員單環芳香族雜環基(較佳為吡唑基)取代之苯,且視需要進一步經1至5個(較佳為1至3個)鹵素原子(較佳為氟原子)取代,
又更佳為經一個5或6員單環芳香族雜環基(較佳為吡唑基)取代之苯,且進一步經1至5個(較佳為1至3個)鹵素原子(較佳為氟原子)取代,又更佳為經一個5或6員單環芳香族雜環基(較佳為吡唑基)及一個鹵素原子(較佳為氟原子)取代之苯,尤佳為經一個氟原子及一個吡唑基取代之苯(尤其是4-(吡唑-1-基)-2-氟苯)。
化合物(I)之較佳實例包含:一種化合物,其中,R1為(i)C6-14芳基(例如,苯基)、(ii)-OR8,其中,R8為C1-10烷基(較佳為C1-6烷基(例如,甲基))或C6-14芳基(例如,苯基))、或(iii)-SR8,其中,R8為C6-14芳基(例如,苯基),R2為氫原子或C1-6烷基(例如,甲基),環A為經5或6員單環芳香族雜環基(較佳為吡唑基)取代之苯,且視需要進一步經1至5個(較佳為1至3個)鹵素原子(較佳為氟原子)取代,以及R7為苯基,尤其是1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮(化合物A)。
本發明之製造方法中之各步驟係說明如下。
本發明之嗒酮化合物係根據下列步驟而製造。
式中,各符號係如上所定義。
(步驟1)
此步驟中,化合物(IV)或化合物(IV’)或其混合物係藉由使化合物(II)與化合物(IIIa)進行反應而製造。
此反應可根據Journal of Heterocyclic Chemistry,1981,18,333-334中所述之方法或與其類似之方法而進行。
化合物(IIIa)之實例包含N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二丙基縮醛、N,N-二乙基甲醯胺二甲基縮醛等。
化合物(IIIa)所使用之量係每1mol化合物(II),一般為1至100mol,較佳為1至50mol。
該反應係在無溶劑下或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑
並無特定限制,只要使反應進行即可。其較佳實例包含醇(例如,甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、烴(例如,苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴(例如,氯仿、二氯甲烷等)、醚(例如,二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃等)、酯(例如,醋酸乙酯等)、醯胺(例如,N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等)、腈(例如,乙腈等)、亞碸(例如,二甲基亞碸等)、水及其混合溶劑。
溶劑所使用之量係相對於化合物(II),一般為1至100倍重量,較佳為1至80倍重量。
該反應係一般在0至150℃,較佳為0至80℃,更佳為0至70℃,又更佳為0至65℃進行。
雖然反應時間係依化合物(II)及化合物(IIIa)之種類、以及反應溫度而異,但其一般為0.1至24小時,較佳為0.5至10小時。
雖然產物可呈反應混合物或呈粗產物用於後續反應,或亦可根據習知方法自反應混合物中予以單離,且亦可根據諸如再結晶、蒸餾、層析、HPLC等之分離手段予以純化,但從簡便性之方面而言,較佳係呈粗產物直接用於後續反應。
當獲得化合物(IV)及化合物(IV’)之混合物時,雖然化合物(IV)及化合物(IV’)可根據諸如再結晶、蒸餾、層析、HPLC等之分離手段予以單離,但從簡便性之方面而言,較佳係將混合物直接用於後續反應。
由於在本發明中R1係相異於R2,化合物(IV)或化合物(IV’)或其混合物係於此步驟中獲得。該反應係依R1及R2之組合選擇性地進行。舉例而言,當R1為視需要經取代之芳香族環基、-OR8、-NHR8、-NR8R8’或-SR8,
其中,各符號係如上所定義,以及R2為(1)氫原子、(2)視需要經取代之C1-10烷基、(3)視需要經取代之C2-10烯基、(4)視需要經取代之C2-10炔基、或(5)視需要經取代之C3-10環烷基時,較佳係當R1為視需要經取代之C6-14芳基、-OR8或-SR8,其中,R8係如上所定義[較佳為視需要經取代之C6-14芳基、-OR8或-SR8,其中,R8為視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基)、視需要經取代之C6-14芳基或視需要經取代之C8-14芳烷基,更佳為(i)C6-14芳基(例如,苯基)、(ii)-OR8,其中,R8為C1-10烷基(較佳為C1-6烷基(例如,甲基))或C6-14芳基(例如,苯基))、或(iii)-SR8,其中,R8為C6-14芳基(例如,苯基),再更佳為C1-10烷氧基(較佳為C1-6烷氧基),又更佳為C1-6烷氧基(例如,甲氧基),尤佳為甲氧基],以及R2為氫原子、或視需要經取代之C1-10烷基(較佳為C1-6烷基)[較佳為氫原子或C1-10烷基(較佳為C1-6烷基),更佳為氫原子或C1-6烷基(例如,甲基),又更佳為氫原子或甲基,尤佳為氫原子]時,化合物(IV)係優先獲得。
此步驟中,化合物(Vb)或化合物(V’b)或其混合物係藉由使化合物(IV)或化合物(IV’)或其混合物與化合物(IIIb)進行反應而製造。
此步驟係根據與步驟1中類似之方法而進行。
化合物(IIIb)之實例包含N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二丙基縮醛、N,N-二乙基甲醯胺二甲基縮醛等。
化合物(IIIb)所使用之量係每1mol化合物(IV)或化合物(IV’)或其混合物,一般為1至100mol,較佳為1至50mol。
該反應係在無溶劑下或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑並無特定限制,只要使反應進行即可。其較佳實例包含醇(例如,甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、烴(例如,苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴(例如,氯仿、二氯甲烷等)、醚(例如,二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃等)、酯(例如,醋酸乙酯等)、醯胺(例如,N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等)、腈(例如,乙腈等)、亞碸(例如,二甲基亞碸等)、水及其混合溶劑。
溶劑所使用之量係相對於化合物(IV)或化合物(IV’)或其混合物,一般為1至100倍重量,較佳為1至80倍重量。
該反應係一般在0至150℃,較佳為0至80℃,更佳為0至70℃,又更佳為0至65℃進行。
雖然反應時間係依化合物(IV)或化合物(IV’)及化合物(IIIb)之種類、以及反應溫度而異,但其一般為0.1至24小時,較佳為0.5至10小時。
雖然產物可呈反應混合物或呈粗產物用於後續反應,或亦可根據習知方法自反應混合物中予以單離,且亦可根據諸如再結晶、蒸餾、層析、HPLC等之分離手段予以純化,但從簡便性之方面而言,較佳係呈粗產物直接用於後續反應。
當獲得化合物(Vb)及化合物(V’b)之混合物時,雖然化合物(Vb)及化合物(V’b)可根據諸如再結晶、蒸餾、層析、HPLC等之分離手段予以單離,但從簡便性之方面而言,較佳係將混合物直接用於後續反應。
或者,化合物(V)或化合物(V’)或其混合物亦可藉由使化合物(II)與化合物(III)進行反應而製造(步驟1+2)。
式中,各符號係如上所定義。
此反應可根據Journal of Heterocyclic Chemistry,1981,18,333-334中所述之方法或與其類似之方法而進行。
化合物(III)之實例包含N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二丙基縮醛、N,N-二乙基甲醯胺二甲基縮醛等。
化合物(III)所使用之量係每1mol化合物(II),一般為1至200mol,較佳為1至100mol。
該反應係在無溶劑下或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑
並無特定限制,只要使反應進行即可。其較佳實例包含醇(例如,甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、烴(例如,苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴(例如,氯仿、二氯甲烷等)、醚(例如,二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃等)、酯(例如,醋酸乙酯等)、醯胺(例如,N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等)、腈(例如,乙腈等)、亞碸(例如,二甲基亞碸等)、水及其混合溶劑。
溶劑所使用之量係相對於化合物(II),一般為1至100倍重量,較佳為1至80倍重量。
該反應係一般在0至150℃,較佳為0至80℃,更佳為0至70℃,又更佳為0至65℃進行。
雖然反應時間係依化合物(II)及化合物(III)之種類、以及反應溫度而異,但其一般為0.1至24小時,較佳為0.5至10小時。
雖然產物可呈反應混合物或呈粗產物用於後續反應,或亦可根據習知方法自反應混合物中予以單離,且亦可根據諸如再結晶、蒸餾、層析、HPLC等之分離手段予以純化,但從簡便性之方面而言,較佳係呈粗產物直接用於後續反應。
當獲得化合物(V)及化合物(V’)之混合物時,雖然化合物(V)及化合物(V’)可根據諸如再結晶、蒸餾、層析、HPLC等之分離手段予以單離,但從簡便性之方面而言,較佳係將混合物直接用於後續反應。
(步驟3)
此步驟中,化合物(I)或化合物(I’)或其混合物係藉由使化合物(Vb)或化合物(V’b)或其混合物(或化合物(V)或化合物(V’)或其混合物)與化合物(VI)進行反應而製造。由於步驟1中藉由選擇
R1及R2之組合而優先獲得化合物(IV),由化合物(IV)經由步驟2及步驟3係優先獲得化合物(I)。
此反應可根據Journal of Heterocyclic Chemistry,1981,18,333-334中所述之方法或與其類似之方法而進行。
化合物(VI)之實例包含苯基肼、甲基肼、乙基肼、異丙基肼等。
化合物(VI)所使用之量係每1mol化合物(Vb)或化合物(V’b)或其混合物(或化合物(V)或化合物(V’)或其混合物),一般為1至10mol,較佳為2至5mol。
該反應係在無溶劑下或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑並無特定限制,只要使反應進行即可。其較佳實例包含醇(例如,甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等)、有機酸(例如,甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、甲磺酸等)、水及其混合溶劑。
溶劑所使用之量係相對於化合物(Vb)或化合物(V’b)或其混合物(或化合物(V)或化合物(V’)或其混合物),一般為1至100倍重量,較佳為10至80倍重量。
該反應係一般於冰冷卻下、在室溫或於回流加熱下,較佳為在0℃至80℃,更佳為0℃至40℃,又更佳為0℃至30℃,尤佳為在室溫(約25℃(尤其是25±5℃))進行。
雖然反應時間係依化合物(Vb)或化合物(V’b)(或化合物(V)或化合物(V’))、化合物(VI)及溶劑之種類、以及反應溫度而異,但其一般為0.1至10小時,較佳為0.5至5小時。
化合物(I)、化合物(I’)、化合物(II)、化合物(III)、
化合物(IIIa)、化合物(IIIb)、化合物(IV)、化合物(IV’)、化合物(Vb)、化合物(V’b)、化合物(V)、化合物(V’)及化合物(VI)可呈鹽之形式,較佳為藥理學上可接受之鹽。鹽之實例包含與無機鹼所成之鹽、與有機鹼所成之鹽、與無機酸所成之鹽、與有機酸所成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸所成之鹽等。
與無機鹼所成之鹽之較佳實例包含鹼金屬鹽,諸如鈉鹽、鉀鹽等;鹼土金屬鹽,諸如鈣鹽、鎂鹽等;鋁鹽;銨鹽等。
與有機鹼所成之鹽之較佳實例包含與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三木甲胺(tromethamine)[參(羥甲基)甲基胺]、第三丁基胺、環己基胺、苄基胺、二環己基胺、N,N-二苄基伸乙基二胺所成之鹽等。
與無機酸所成之鹽之較佳實例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成之鹽。
與有機酸之鹽所成之較佳實例包含與甲酸、醋酸、三氟醋酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等所成之鹽。
與鹼性胺基酸所成之鹽之較佳實例包含與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等所成之鹽。
與酸性胺基酸所成之鹽之較佳實例包含與天冬胺酸、麩胺酸等所成之鹽。
屬於起始材料之化合物(II)可根據本身已知之方法,例如,非專利文獻5中所述之方法而製造。
化合物(II)之中,化合物(IIa)為新穎化合物:
式中,各符號係如上所定義。
1-甲氧基-3-(2-苯基亞肼基)戊烷-2,4-二酮及1-苯氧基-3-(2-苯基亞肼基)戊烷-2,4-二酮以及式中R1a為乙烯基氧基或苄氧基之化合物並未含括於化合物(IIa)中。
化合物(IIa)之R1a、R2a及環Aa之較佳具體例包含例示為化合物(II)之R1、R2及環A之較佳具體例者。化合物(IIa)之中,下式所示化合物:
即,(3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-甲氧基戊烷-2,4-二酮)或其鹽係較佳。
化合物(IIa)可例如根據下列方法而製造。
式中,X-為陰離子,且其實例包含鹵素原子(例如,氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、四鹵化硼酸鹽(例如,四氟硼酸鹽)及六鹵化磷酸鹽(例如,六氟磷酸鹽)之陰離子,以及其他符號係如上所定義。
(步驟4)
此步驟中,化合物(VIII)係藉由使化合物(VII)與重氮化劑進行反應而製造。
重氮化劑之實例包含鹼金屬亞硝酸鹽,諸如亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等;亞硝酸C2-6烷酯,諸如亞硝酸第三丁酯、亞硝酸異戊酯等;亞硝醯氯、亞硝醯氫硫酸、一氧化氮等。該等之中,從低成本及可取得性之方面而言,亞硝酸鈉係較佳,而從反應性之方面而言,亞硝酸烷酯係較佳。由於鹼金屬亞硝酸鹽在周溫中為固體,其可在溶解於水中後使用。
從反應性及經濟效益之方面而言,重氮化劑所使用之量係每1mol化合物(VII),一般為1至5mol,較佳為1至2mol。
若必要,該反應係在酸之存在下進行。
酸之實例包含鹽酸、硫酸、醋酸等,且可呈其混合物而使用。
酸所使用之量係每1mol化合物(VII),一般為1至100mol,較佳為1至50mol。
該反應係有利地在無溶劑下或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑並無特定限制,只要使反應進行即可。其較佳實例包含水。
該反應係一般在室溫或低溫,較佳為-30℃至10℃,更佳為0℃至10℃進行。
雖然反應時間係依化合物(VII)、重氮化劑及溶劑之種類、以及反應溫度而異,但其一般為1分鐘至3小時,較佳為1分鐘至1小時。
(步驟5)
此步驟中,化合物(IIa)係藉由使化合物(VIII)與化合物(IX)進行反應而製造。
該反應可根據Tetrahedron Lett.,2008,49(14),2262-2264中所述之方法或與其類似之方法,必要時,在鹼之存在下而進行。
化合物(IX)所使用之量係每1mol化合物(VIII),一般為1至5mol,較佳為1至2mol。
鹼之實例包含醋酸鈉。
鹼所使用之量係每1mol化合物(VIII),一般為1至10當量,較佳為2至6當量。
該反應係在無溶劑下或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑並無特定限制,只要使反應進行即可。其較佳實例包含醇(例如,甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等)及水之混合溶劑。
該反應係一般在室溫或低溫並同時於冰浴中冷卻而進行。
雖然反應時間係依化合物(VIII)、化合物(IX)及溶劑之種類、以及反應溫度而異,但其一般為5秒至24小時,較佳為5秒至1小時。
本發明之製造方法中,藉由適當地選擇步驟1及步驟2中之反應溫度而使反應依高產率進行,且藉由適當地選擇步驟3中之反應溫度而能夠以低成本輕易地獲得化合物(I)。特定而
言,本發明之製造方法中,當化合物(I)為1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮(化合物A)時,在步驟1及步驟2中,反應係一般在0至150℃,較佳為0至80℃,再更佳為0至70℃,又更佳為0至65℃進行。
化合物(IIa)可呈鹽之形式,較佳為藥理學上可接受之鹽,且其實例包含與例示於化合物(I)之鹽類似者等。
化合物(I)、化合物(I’)、化合物(II)、化合物(IIa)、化合物(III)、化合物(IIIa)、化合物(IIIb)、化合物(IV)、化合物(IV’)、化合物(Vb)、化合物(V’b)、化合物(V)、化合物(V’)及化合物(VI)可呈水合物或非水合物之形式,且其各自含括於化合物(I)、化合物(I’)、化合物(II)、化合物(IIa)、化合物(III)、化合物(IIIa)、化合物(IIIb)、化合物(IV)、化合物(IV’)、化合物(Vb)、化合物(V’b)、化合物(V)、化合物(V’)及化合物(VI)中。
由於本發明之製造方法中所製造之化合物(I)或化合物(I’)或其混合物(下文中統稱為化合物(I))具有優異的PDE10A抑制活性,故其係有用於例如哺乳動物(例如,人類、牛、馬、犬、貓、猴、小鼠、大鼠等,尤其是人類)中之下列疾病及症狀之預防或治療。
精神疾患(例如,短期性精神疾患、共有型精神疾患);酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、迷幻藥、肥胖、吸入劑、類鴉片、或苯環己哌啶(phencyclidine)所引起之精神病;妄想疾患;焦慮疾患;運動疾患;
情感疾患;重度憂鬱疾患;疊加於包括妄想疾患或精神分裂症之精神疾患的重度憂鬱疾患;輕微、中等或嚴重類型之重度憂鬱發作;躁狂性或混合性情感發作;輕躁狂性情感發作;具有非典型特徵之憂鬱發作;具有抑鬱特徵之憂鬱發作;具有緊張特徵之憂鬱發作;隨著產後發病之情感發作;中風後憂鬱症;低落性情感疾患;輕度憂鬱疾患;自閉症;藥物成癮症;神經退化性疾患;伴隨腦損傷之神經退化;伴隨中風之神經退化;伴隨腦梗塞之神經退化;低血糖引起之神經退化;伴隨癲癇發作之神經退化;伴隨神經毒素中毒之神經退化;多系統萎縮症;阿茲海默氏疾病(Alzheimer's disease);
失智症;多發性梗塞失智症;酒精性失智症或其他藥物相關性失智症;伴隨顱內腫瘤或腦損傷之失智症;伴隨亨汀頓氏疾病(Huntington's disease)或帕金森氏疾病(Parkinson's disease)之失智症;AIDS相關性失智症;額顳葉失智症;瞻妄症(delirium);失憶疾患;創傷後壓力疾患;智能疾患;學習疾患(例如,閱讀疾患、數學疾患、或書寫表達疾患);注意力不足/過動疾患;年齡相關性認知衰退;經前不悅疾患;精神分裂症之精神病後憂鬱性疾患;包括第一型雙極性疾患、第二型雙極性疾患之雙極性疾患;循環性情感疾患;帕金森氏疾病;亨汀頓氏疾病;妄想症;精神分裂症(例如,妄想型精神分裂症、混亂型精神分裂症、混亂型精神分裂症、緊張型精神分裂症、未分類型精神分裂症、殘餘
型精神分裂症);類精神分裂性疾患;妄想型或憂鬱型之分裂情感性疾患;妄想型之人格疾患;分裂型之人格疾患;肥胖;代謝症候群;非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM);葡萄糖耐受不良;肺動脈高血壓(PAH);妥瑞氏症候群(Tourette syndrome,TS)。
該等之中,化合物(I)係有用於精神分裂症之預防或治療。
由於化合物(I)在代謝安定性方面優異,故可預期其即便於低劑量,仍對上述疾病具有優異的治療功效。
化合物(I)係顯現低毒性,且可依其原有形式或呈根據製造醫藥調配物用之本身已知之方法(例如,日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)中所述之方法)所製造之劑型而經口或非經口(例如,靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、皮內、滴入、腦內、直腸內、陰道內、腹腔內、以及直接針對病灶)安全地進行投予,該劑型係諸如錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔崩解錠及口頰錠)、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊(包含軟膠囊、微膠囊)、口含片、糖漿、液劑、乳劑、釋放控制製劑(例如,立即釋放型製劑、持續釋放型製劑、持續釋放型微膠囊)、氣霧劑、膜劑(例如,口腔崩解膜、口腔黏膜貼附膜)、注射劑(例如,皮下注射劑、靜脈
內注射劑、肌肉內注射劑、腹腔內注射劑)、滴注劑、經皮吸收型製劑、軟膏劑、洗劑、貼附製劑、栓劑(例如,直腸栓劑、陰道栓劑)、丸劑、經鼻製劑、肺部製劑(吸入劑)、滴眼劑等。
此處,作為藥理學上可接受之載體,係使用一般的有機或無機載體物質作為調配物原料。載體在固體調配物中係添加作為媒劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑等;且在液體調配物中係添加作為助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。若必要,可使用調配添加物,諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑之較佳實例包含乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、澱粉、α-澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、輕質矽酸酐、合成矽酸鋁及偏矽酸鋁鎂。
潤滑劑之較佳實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及膠體氧化矽。
黏結劑之較佳實例包含α-澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、聚三葡萄糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
崩解劑之較佳實例包含乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質矽酸酐及低取代羥丙基纖維素。
溶劑之較佳實例包含注射用水、生理食鹽水、林格氏溶液(Linger solution)、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油及棉籽油。
助溶劑之較佳實例包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苄酸苄酯、乙醇、參-胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉及醋酸鈉。
懸浮劑之較佳實例包含界面活性劑,諸如硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、氯化三乙基苄基銨(benzethonium chloride)及單硬脂酸甘油酯;親水性聚合物,諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素;聚山梨糖醇酯、以及聚氧伸乙基-硬化蓖麻油。
等張劑之較佳實例包含氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇及葡萄糖。
緩衝劑之較佳實例包含磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽及檸檬酸鹽之緩衝溶液。
舒緩劑之較佳實例包含苄醇。
防腐劑之較佳實例包含對氧苄酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫醋酸及山梨酸。
抗氧化劑之較佳實例包含亞硫酸鹽及抗壞血酸鹽。
著色劑之較佳實例包含水溶性食用焦油色素(例如,食用色素,諸如食物紅色2號及3號、食物黃色4號及5號、食物藍色1號及2號)、水不溶性色澱色素(例如,上述水溶性食用焦油色素之鋁鹽)及天然色素(例如,β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐡)。
甜味劑之較佳實例包含糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜及甜
菊。
雖然化合物(I)在本發明之醫藥組成物中之含量係依劑型、化合物(I)之劑量等而異,但其係例如相對於組成物之總量,為約0.1至100重量%,較佳為約0.1至95重量%。
雖然化合物(I)之劑量係依投予對象、投予途徑、目標疾病、症狀等而異,但例如用於經口投予至精神分裂症患者(成人,約60kg重),就單一劑量而言,其係一般為約0.1至約20mg/kg體重,較佳為約0.2至約10mg/kg體重,更佳為約0.5至約10mg/kg體重,其較宜一日投予一次至數次(例如,3次)。
化合物(I)可呈單一活性物質進行投予,或可與其他藥劑組合投予,該其他藥劑係諸如用於治療精神病,特別是精神分裂症,以及雙極性疾患、強迫性疾患、重度憂鬱症、帕金森氏疾病、阿茲海默氏疾病、認知障礙及/或記憶喪失之其他藥物,例如,菸鹼酸α 7促效劑、菸鹼酸α 7部分促效劑、菸鹼酸α 7正向異位性調節劑、PDE2抑制劑、PDE4抑制劑、PDE5抑制劑、其他PDE抑制劑、鈣通道阻斷劑、蕈毒鹼m1及m2調節劑、腺苷受體調節劑、安帕金(ampakines)、甘胺酸轉運蛋白1抑制劑、NMDA-R調節劑、mGluR調節劑、多巴胺調節劑、血清素調節劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素及降腎上腺素再吸收抑制劑、降腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑、三重再吸收抑制劑、大麻鹼調節劑及膽鹼酯酶抑制劑(例如,多奈哌齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigimine)以及加蘭他敏(galantamine))。此種組合中,各活性成分可根據其常用劑量範圍或低於其常用劑量範圍之劑量進行投予,且可同時或依序進行投予。
適於與化合物(I)組合之藥物之實例(下文中稱為併用藥物)包含:其他適宜的精神分裂症藥物,包含但不限於Haldol、Clozaril、Zyprexa、Risperdal、Abilify、Geodon、Invega及Seroquel;雙極性疾患藥物,包含但不限於Lithium、Zyprexa、Abilify及Depakote;帕金森氏疾病藥物,包含但不限於Levodopa、Parlodel、Permax、Mirapex、Tasmar、Kemadrin、Artane及Cogentin;用於治療重度憂鬱症之藥劑,包含但不限於Elavil、Tofranil、Norpramin、Pamelor、Paxil、Prozac、Zoloft、Wellbutrin、Lexapro、Remeron、Effexor及Cymbalta;用於治療阿茲海默氏疾病之藥劑,包含但不限於Reminyl、Cognex、Aricept、Exelon、Akatinol、Neotropin、Eldepryl、Estrogen及Cliquinol;用於治療失智症之藥劑,包含但不限於Mellaril、Haldol、Risperdal、Cognex、Aricept及Exelon;用於治療癲癇之藥劑,包含但不限於Dilantin、Luminal、Tegretol、Depakote、Depakene、Zarontin、Neurontin、Barbita、Solfeton及Felbatol;用於治療多發性硬化症之藥劑,包含但不限於Detrol、Ditropan XL、OxyContin、Betaseron、Avonex、Azathioprine、Trexall及Copaxone;用於治療亨汀頓氏疾病之藥劑,包含但不限於Elavil、Tofranil、Norpramin、Pamelor、Paxil、Prozac、Zoloft、Nitoman、Haldol、Thorazine、Mellaril、Dogmatil、Seroquel、Clozaril及Risperdal;用於治療糖尿病之藥劑,包含但不限於PPAR配位體(例如,促效劑、拮抗劑,諸如羅格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)及皮格列酮(Pioglitazone))、胰島素分泌促進劑(例如,磺醯基脲藥物,諸如格力本(Glyburide)、格列美脲(Glimepiride)、氯磺丙脲(Chlopropamide)、甲苯磺丁脲(Tolbutamide)
及格力匹來(Glipizide),以及非磺醯基分泌促進劑)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如,Acarbose、Miglitol及Voglibose)、胰島素增敏劑(例如,PPAR-γ促效劑,諸如格列酮類(glitazones)及雙胍類(biguanides)、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑及11 β-HSD抑制劑)、降低肝臟葡萄糖輸出化合物(例如,升糖素拮抗劑及二甲雙胍(metformin),諸如格華止(Glucophage)及格華止(Glucophage)XR)、胰島素及胰島素衍生物(長效及短效兩種型式及配方之胰島素);以及抗肥胖藥物,包含但不限於β-3促效劑、CB-1促效劑、神經胜肽Y5抑制劑、睫狀神經營養因子及衍生物(例如,阿索開(Axokine))、食慾抑制劑(例如,西布曲明(Sibutramine))及脂酶抑制劑(例如,奧利司他(Orlistat))。
化合物(I)與併用藥物之投予形式並無特別限定,且只要是在投予時間將化合物(I)與併用藥物組合均可接受。此種投予形式之實例係如下:(1)同時調配化合物(I)與併用藥物所獲得之單一配方之投予,(2)獨立調配化合物(I)及併用藥物所獲得之兩種配方經由相同投予途徑之同時投予,(3)獨立調配化合物(I)及併用藥物所獲得之兩種配方在不同時間經由相同投予途徑之投予,(4)獨立調配化合物(I)及併用藥物所獲得之兩種配方經由不同投予途徑之同時投予,(5)獨立調配化合物(I)及併用藥物所獲得之兩種配方在不同時間經由不同投予途徑之投予(例如,依化合物(I)至併用藥物之順序投予,或依相反順序投予)。下文中,此等投予形式係統一簡稱為本
發明之組合藥劑。
當投予本發明之組合藥劑時,併用藥物及化合物(I)可同時投予。或者,可在投予併用藥物後投予化合物(I),或可在投予化合物(I)後投予併用藥物。當在不同時間進行投予時,時間差距係取決於所投予之活性成分、藥物形式及投予方法。舉例而言,當併用藥物係較先投予時,可在投予併用藥物後1分鐘至3日內,較佳為10分鐘至1日內,更佳為15分鐘至1小時內投予化合物(I)。當化合物(I)係較先投予時,可在投予化合物(I)後1分鐘至1日內,較佳為10分鐘至6小時內,更佳為15分鐘至1小時內投予併用藥物。
若併用藥物之副作用並無問題,則可設成任意劑量。就併用藥物而言之每日劑量係取決於劑量、投予對象、投予途徑、目標疾病、症狀等。舉例而言,用於經口投予至精神分裂症患者(成人,約60kg重),就單一劑量而言,其係一般為約0.1至20mg/kg體重,較佳為約0.2至10mg/kg體重,更佳為約0.5至10mg/kg體重,其較宜一日投予一次至數次(例如,3次)。
若化合物(I)係與併用藥物組合使用,考慮到個別藥物之相反作用,可在安全範圍內減少個別劑量。
本發明之組合藥劑顯現低毒性。舉例而言,化合物(I)或(及)上述併用藥物可根據已知方法與藥理學上可接受之載體進行組合以製備醫藥組成物,諸如錠劑(包含糖衣錠及膜衣錠)、粉劑、顆粒劑、膠囊(包含軟膠囊)、液劑、注射劑、栓劑、持續釋放劑等。此等組成物可經口或非經口(例如,包含局部、經直腸、靜脈內等)安全地進行投予。
可用於製造本發明之組合藥劑之藥理學上可接受之載體可與如上所述用於包括化合物(I)之醫藥組成物者相同。
本發明之組合藥劑中之化合物(I)及併用藥物間之混合比例可依據投予對象、投予途徑及疾病而適當地選擇。
上述併用藥物可依適當比例以其二或更多種之組合使用。
併用藥物之劑量可依據臨床上使用之劑量而適當地選擇。此外,化合物(I)及併用藥物間之混合比例可依據投予對象、投予途徑、目標疾病、症狀、組合等而適當地選擇。舉例而言,若投予對象為人類,相對於100重量份之化合物(I),併用藥物可依0.01至100重量份範圍之量使用。
舉例而言,本發明之組合藥劑中之化合物(I)之含量係隨著調配物之藥物形式而異。一般而言,相對於調配物之總量,其係在約0.01至99.9重量%,較佳為約0.1至50重量%,更佳為約0.5至20重量%之範圍內。
本發明之組合藥劑中之併用藥物之含量係隨著調配物之藥物形式而異。一般而言,相對於調配物之總量,其係在約0.01至99.9重量%,較佳為約0.1至50重量%,更佳為約0.5至20重量%之範圍內。
本發明之組合藥劑中之諸如載體之添加物之含量係隨著調配物之藥物形式而異。一般而言,相對於調配物之總量,其係在約1至99.99重量%,較佳為約10至90重量%之範圍內。
當化合物(I)及併用藥物係獨立調配時,可應用相同含量。
由於劑量可能會在如上所述之各種條件下產生變
動,故低於上述劑量之劑量可能即足夠,或者可能有必要以超過範圍之劑量進行投予。
本發明係藉由參照參考例及實施例而詳細說明如下,且該等參考例及實施例並不解釋為局限用。
參考例及實施例中,“室溫”係意指約25℃。
參考例1
1)1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇
在-78℃對1-苯基-1H-吡唑(5.0g)於四氫呋喃(150mL)之溶液滴加1.6M正丁基鋰-正己烷溶液(22.8mL)。將混合物在相同溫度攪拌1小時,並添加2-(甲氧基甲基)氧雜環丙烷(9.2g)。將混合物在室溫攪拌1小時,對其添加1M鹽酸,並將混合物於減壓下濃縮以使四氫呋喃揮發。將殘質以醋酸乙酯萃取,且將萃取物藉由矽膠管柱層析純化,而得1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(2.44g,30%)。
2)1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮
在-50℃對二甲基亞碸(505mg)於四氫呋喃(3mL)之溶液添加三氟醋酸酐(407mg),並將混合物攪拌15分鐘。在相同溫度對其添加1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(300mg)於四氫呋喃(2mL)之溶液。將混合物在0℃攪拌15分鐘,對其添加三乙基胺(523mg),並將混合物攪拌1小時。將混合物在室溫攪拌額外的3小時,並以醋酸乙酯及10%碳酸鈉水溶液萃取。將有機層依序以1M鹽酸及10%鹽水洗滌,並於減壓下濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析純化,而得1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮(183
mg,62%)。
3)1-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-3-甲氧基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮
對3M鹽酸(1.1mL)添加2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺鹽酸鹽(139mg)。在0℃對其滴加亞硝酸鈉(67mg)及水(0.2mL)之混合物,並將混合物在相同溫度攪拌2小時。在0℃將此溶液滴加至1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮(150mg)及醋酸鈉(321mg)於甲醇(1.4mL)之溶液中,並將混合物在相同溫度攪拌1小時。將混合物以水及醋酸乙酯萃取,並將有機層於減壓下濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析純化,而得1-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-3-甲氧基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮(110mg,40%)。
4)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮
對1-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-3-甲氧基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮(100mg)於N,N-二甲基乙醯胺(1mL)之溶液添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(43mg),並將混合物在80℃攪拌2小時。然後,在室溫對其添加水(1.5mL),將混合物攪拌隔夜,並藉由過濾收集結晶。將濕結晶乾燥,而得1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮(50mg,49%)。
參考例2
1)2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺
將2-氟-4-碘苯胺(1000g)、1H-吡唑(345g)、碳酸銫(2887g)及1,2-二甲氧基乙烷(5L)之混合物除氣。於攪拌下對反應混合物添加
碘化銅(I)(24.1g)及反-1,2-環己烷二胺(48.2g),並將混合物於氮環境下在室溫攪拌20分鐘,然後在85℃至86℃之內部溫度於加熱下攪拌72小時。將反應混合物以水(7.5L)稀釋,並以醋酸乙酯(10L)萃取。將水層以醋酸乙酯(10L)萃取。將有機層合併,以飽和鹽水(10L)洗滌,以硫酸鎂乾燥,並濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(醋酸乙酯/己烷)純化,而得呈淡黃色結晶之標題化合物(650g)。
2)2-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-4-甲氧基-3-側氧基丁酸甲酯
於30分鐘內在5℃至15℃之內部溫度對2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺(271g)及6N鹽酸(1.53L)之混合物滴加亞硝酸鈉(158g)/水(380mL)之溶液,並將混合物在相同溫度攪拌90分鐘。於30分鐘內在5℃至21℃之內部溫度對4-甲氧基-3-側氧基丁酸甲酯(223g)、醋酸鈉(753g)及甲醇(3L)之懸浮液滴加上述溶液,並將混合物在相同溫度攪拌20分鐘。於30分鐘內在相同溫度對反應混合物滴加水(3L),並將混合物在相同溫度攪拌90分鐘。藉由過濾收集所得結晶,並以水(3L)洗滌。對其添加乙醇(3.38L)/二異丙基醚(2.25L)之溶液,並將混合物在室溫攪拌30分鐘。藉由過濾收集結晶,依序以二異丙基醚(1L)及己烷(1L)洗滌,並乾燥,而得呈橙色結晶之標題化合物(472g)。
3)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-羧酸甲酯
將2-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-4-甲氧基-3-側氧基丁酸甲酯(945g)、N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(4.5L)及N,N-二甲基甲醯胺(0.45L)之混合物在85℃之內部溫度攪拌60分鐘。
將反應混合物於1小時內冷卻至5℃,並在相同溫度攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得結晶,以醋酸乙酯(1.4L)/己烷(2.8L)之溶液洗滌,並乾燥,而得呈淡黃色結晶之標題化合物(920g)。
4)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-羧酸
於30分鐘內在5℃至10℃之內部溫度對1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-羧酸甲酯(280g)及甲醇(5L)之混合物滴加1N氫氧化鈉水溶液(1.63L),並將混合物在室溫攪拌1小時。於30分鐘內在5℃至10℃之內部溫度對反應混合物滴加1N鹽酸(1.63L),並將混合物在相同溫度攪拌30分鐘。藉由過濾收集結晶,依序以水(0.75L)及乙醇(0.84L)/二異丙基醚(0.56L)之溶液洗滌,並乾燥,而得呈淡黃色結晶之標題化合物(242g)。
5)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-N,5-二甲氧基-N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-羧醯胺
對1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-羧酸(148.8g)及N,N-二甲基甲醯胺(576mL)之混合物添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(48.3g)、1-羥基苯并三唑單水合物(76g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(95g)及三乙基胺(132mL),並將混合物在25℃攪拌3小時。對反應混合物添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(8.80g)、1-羥基苯并三唑(13.8g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(17.3g)及三乙基胺(25.1mL),並將混合物在25℃攪拌3小時。對反應混合物添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(8.80g)、1-羥基苯并三唑(13.8g)、1-乙基
-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(17.3g)及三乙基胺(25.1mL),並將混合物在30℃攪拌隔夜。對反應混合物添加水(3.5L),並將混合物在0℃攪拌4小時。藉由過濾收集所得結晶,並以水(1L)洗滌。對其添加乙醇(600mL)/二異丙基醚(400mL)之溶液,並攪拌混合物。藉由過濾收集結晶,並依序以二異丙基醚(200mL)及己烷(200mL)洗滌,而得標題化合物化合物(138.7g)。
6)3-乙醯基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮
對1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-N,5-二甲氧基-N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-羧醯胺(20g)添加四氫呋喃(1.6L),並將混合物在60℃加熱以溶解該化合物,並使其冷卻。將1M甲基溴化鎂四氫呋喃溶液(200mL)冷卻至-78℃,在-78℃至-50℃之內部溫度對其滴加上述溶液,並將反應混合物在-78℃攪拌2小時。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液(200mL),並使混合物溫熱至室溫。將有機層以飽和鹽水(300mL x3)洗滌,並合併水層,並以醋酸乙酯(500mL)萃取。合併有機層,並濃縮。藉由傾析將水層自褐紅色殘質中移出,對其添加四氫呋喃(30mL),並將混合物藉由矽膠管柱層析(甲醇/醋酸乙酯)純化。對所得結晶添加醋酸乙酯(25mL),並攪拌混合物,並對其添加二異丙基醚(75mL)。藉由過濾收集結晶,並以醋酸乙酯(12.5mL)/二異丙基醚(37.5mL)之溶液洗滌,而得標題化合物(13.9g)。
7)3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮
在15℃至20℃之內部溫度對3-乙醯基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-
基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮(700g)及乙腈(3.5L)之混合物添加N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛(3.5L)。在82℃之內部溫度將反應混合物於加熱下攪拌4小時,並以冰冷卻1小時。藉由過濾收集所得結晶,依序以乙腈(3L)及二異丙基醚(3L)洗滌,並於減壓下在50℃乾燥6小時,而得呈褐色結晶之標題化合物(725.3g)。
8)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮
於1小時內在0至5℃之內部溫度對3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮(774.8g)及乙醇(3.9L)之混合物滴加苯基肼(210.8mL)於10%三氟醋酸/乙醇(7.75L)之溶液,並將混合物在20℃至25℃之內部溫度攪拌3日。將反應混合物以冰冷卻1小時,並藉由過濾收集所得結晶,以乙醇(3.9L)洗滌,並於減壓下在60℃乾燥6小時,而得呈黃色結晶之1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮之粗結晶(826.0g)。
對粗1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮(1.75kg)添加二甲基亞碸(14.9L),並將混合物在70℃加熱以溶解該化合物。將溶液過濾,並將反應容器及過濾器以二甲基亞碸(0.88L)洗滌。於1.5小時內在60℃對濾液滴加乙醇(15.0L),並於2小時內將混合物冷卻至4℃,並在2℃至4℃攪拌40分鐘。藉由過濾收集所得結晶,以乙醇(14L)洗滌,在空氣中乾燥隔夜,然後於減壓下在60℃乾燥4小時,而得1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮之經再結晶(一次)之產物(1.48kg)。
對上述1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮之經再結晶(一次)之產物(1.48kg)添加二甲基亞碸(10.7L),並將混合物在75℃加熱以溶解該化合物。於1小時內在65℃至70℃對溶液滴加乙醇(13.1L),並於1.5小時內將混合物冷卻至5℃,並在2℃至5℃之內部溫度攪拌45分鐘。藉由過濾收集所得結晶,以乙醇(11.8L)洗滌,在空氣中乾燥隔夜,然後於減壓下在50℃乾燥2小時,而得1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮之經再結晶(二次)之產物(1.40kg)。
參考例3
1)2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺
將2-氟-4-碘苯胺(1000g)、1H-吡唑(345g)、碳酸銫(2887g)及1,2-二甲氧基乙烷(5L)之混合物除氣。於攪拌下對反應混合物添加碘化銅(I)(24.1g)及反-1,2-環己烷二胺(48.2g),並於氮環境下將混合物在室溫攪拌20分鐘,然後於加熱下在85℃至86℃之內部溫度攪拌72小時。將反應混合物以水(7.5L)稀釋,並以醋酸乙酯(10L)萃取。將水層以醋酸乙酯(10L)萃取。合併有機層,以飽和鹽水(10L)洗滌,以硫酸鎂乾燥,並濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(醋酸乙酯/己烷)純化,而得呈淡黃色結晶之標題化合物(650g)。
2)2-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-4-甲氧基-3-側氧基丁酸甲酯
於30分鐘內在5℃至15℃之內部溫度對2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺(271g)及6N鹽酸(1.53L)之混合物滴加亞硝酸鈉(158g)/水(380mL)之溶液,並將混合物在相同溫度攪拌90分鐘。於30分鐘
內在5℃至21℃之內部溫度對4-甲氧基-3-側氧基丁酸甲酯(223g)、醋酸鈉(753g)及甲醇(3L)之懸浮液滴加上述溶液,並將混合物在相同溫度攪拌20分鐘。於30分鐘內在相同溫度對反應混合物滴加水(3L),並將混合物在相同溫度攪拌90分鐘。藉由過濾收集所得結晶,並以水(3L)洗滌。對其添加乙醇(3.38L)/二異丙基醚(2.25L)之溶液,並將混合物在室溫攪拌30分鐘。藉由過濾收集結晶,依序以二異丙基醚(1L)及己烷(1L)洗滌,並乾燥,而得呈橙色結晶之標題化合物(472g)。
3)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-羧酸甲酯
在85℃之內部溫度將2-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-4-甲氧基-3-側氧基丁酸甲酯(945g)、N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(4.5L)及N,N-二甲基甲醯胺(0.45L)之混合物攪拌60分鐘。將反應混合物於1小時內冷卻至5℃,並在相同溫度攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得結晶,以醋酸乙酯(1.4L)/己烷(2.8L)之溶液洗滌,並乾燥,而得呈淡黃色結晶之標題化合物(920g)。
4)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-羧酸
於30分鐘內在5℃至10℃之內部溫度對1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-羧酸甲酯(280g)及甲醇(5L)之混合物滴加1N氫氧化鈉水溶液(1.63L),並將混合物在室溫攪拌1小時。於30分鐘內在5℃至10℃之內部溫度對反應混合物滴加1N鹽酸(1.63L),並將混合物在相同溫度攪拌30分鐘。藉由過濾收集結晶,依序以水(0.75L)及乙醇(0.84L)/二異丙基醚
(0.56L)之溶液洗滌,並乾燥,而呈淡黃色結晶之標題化合物(242g)。
5)5-({1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-基}羰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4,6-二酮
將1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-羧酸(625g)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(462g)、2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4,6-二酮(273g)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(363g)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5L)之溶液在室溫攪拌3日。將反應混合物以水(7.5L)稀釋,並對其添加氯化鈉(900g)。藉由過濾收集所得固體,並於減壓下乾燥,而得呈白色固體之標題化合物(870g)。
6)3-乙醯基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮
將5-({1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-基}羰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4,6-二酮(300g)及醋酸(1500mL)之混合物加熱回流2小時。將反應混合物於減壓下濃縮,將殘質以四氫呋喃稀釋,並藉由過濾移除不溶性物質。將濾液藉由矽膠管柱層析(四氫呋喃)純化,而得呈淡黃色固體之標題化合物(76g)。
7)3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮
在15℃至20℃之內部溫度對3-乙醯基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮(700g)及乙腈(3.5L)之混合物添加N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛(3.5L)。將反應混合物於加熱下
在82℃之內部溫度攪拌4小時,並以冰冷卻1小時。藉由過濾收集所得結晶,依序以乙腈(3L)及IPE(3L)洗滌,並於減壓下在50℃乾燥6小時,而得呈褐色結晶之標題化合物(725.3g)。
8)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮
於1小時內在0至5℃之內部溫度對3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮(774.8g)及乙醇(3.9L)之混合物滴加苯基肼(210.8mL)於10%三氟醋酸/乙醇(7.75L)之溶液,並將混合物在20℃至25℃之內部溫度攪拌3日。將反應混合物以冰冷卻1小時,並藉由過濾收集所得結晶,以乙醇(3.9L)洗滌,並於減壓下在60℃乾燥6小時,而得呈黃色結晶之1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮之粗結晶(826.0g)。
對粗1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮(1.75kg)添加二甲基亞碸(14.9L),並將混合物在70℃加熱以溶解該化合物。將溶液過濾,並將反應容器及過濾器以二甲基亞碸(0.88L)洗滌。於1.5小時內在60℃對濾液滴加乙醇(15.0L),並將混合物於2小時內冷卻至4℃,並在2℃至4℃攪拌40分鐘。藉由過濾收集所得結晶,以乙醇(14L)洗滌,在空氣中乾燥隔夜,然後於減壓下在60℃乾燥4小時,而得1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮之經再結晶(一次)之產物(1.48kg)。
對上述1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮之經再結晶(一次)之產物(1.48kg)添加二
甲基亞碸(10.7L),並將混合物在75℃加熱以溶解該化合物。於1小時內在65℃至70℃對溶液滴加乙醇(13.1L),並將混合物於1.5小時內冷卻至5℃,並在2℃至5℃之內部溫度攪拌45分鐘。藉由過濾收集所得結晶,以乙醇(11.8L)洗滌,在空氣中乾燥隔夜,然後於減壓下在50℃乾燥2小時,而得1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮之經再結晶(二次)之產物(1.40kg)。
實施例1
3-[3-(二甲基胺基)-2-甲基丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮
在室溫對3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-甲氧基己烷-2,4-二酮(300mg)於N,N-二甲基乙醯胺(3mL)之溶液添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(323mg),並將混合物在80℃攪拌1小時。將混合物在室溫以醋酸乙酯及飽和鹽水萃取。將有機層於減壓下濃縮,並將殘質藉由矽膠管柱層析(醋酸乙酯)純化,而得3-[3-(二甲基胺基)-2-甲基丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮(218mg,62%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.96(3H,s),3.08(3H,brs),3.79(3H,s),6.60-6.68(1H,m),6.96(1H,brs),7.74-8.10(4H,m),8.44-8.51(1H,m),8.63-8.70(1H,m).
實施例2
3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-苯氧基嗒-4(1H)-酮
在室溫對3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-苯氧基
戊烷-2,4-二酮(300mg)於DMAc(3mL)之溶液添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(282mg),並將混合物在80℃攪拌1小時。將混合物在室溫以醋酸乙酯及飽和鹽水萃取。將有機層於減壓下濃縮,並將殘質藉由矽膠管柱層析(醋酸乙酯)純化,而得3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-苯氧基嗒-4(1H)-酮(323mg,92%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.83(3H,s),3.12(3H,brs),5.19(1H,brs),6.60-6.69(1H,m),6.98-7.21(3H,m),7.29-7.39(2H,m),7.49(1H,brs),7.79-7.97(3H,m),8.01-8.08(1H,m),8.66(1H,d,J=2.2Hz),8.92(1H,brs).
實施例3
1)2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺鹽酸鹽
對二甲基亞碸(1400mL)添加2-氟-4-碘苯胺(200g)、吡唑(86.2g)及磷酸三鉀(215.0g)。對其添加氧化銅(I)(14.5g),然後對其添加DMSO(200mL)。將混合物在100℃攪拌5小時。反應完成後,在45℃對其添加水(2000mL)、醋酸乙酯(2400mL)及10%(w/w)檸檬酸水溶液(2000mL),並將混合物在相同溫度攪拌30分鐘,並在室溫進行分離。將有機層依序以12%(w/w)氨水(1000mL)及20%(w/w)氯化銨水溶液(1000mL)之混合物、6%(w/w)氨水(1000mL)及20%(w/w)氯化銨水溶液(1000mL)之混合物、10%(w/w)氯化銨水溶液(2000mL)、及水(2000mL)洗滌。在室溫對有機層滴加4M鹽酸-醋酸乙酯溶液(173mL),並攪拌混合物。藉由過濾收集結晶,並以醋酸乙酯(800mL)洗滌。將濕結晶乾燥,而得2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺鹽酸鹽(130.7g,73%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.49-6.51(1H,m),7.05-7.20(1H,m),7.42-7.57(1H,m),7.60-7.71(2H,m),8.38(1H,d,J=2.5Hz).
2)3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-甲氧基戊烷-2,4-二酮
在室溫將t-BuONa(33.2g)添加至甲苯(240mL)中。在0至10℃對其添加甲氧基醋酸甲酯(30.0g)於丙酮(16.7g)之溶液,並將混合物在室溫攪拌18小時。在0至10℃將混合物之pH值以2M鹽酸(120mL)及2M氫氧化鈉水溶液(80mL)調整成10.5。分離後,對水層依序添加醋酸(24.2g)、甲醇(611mL)及醋酸鈉(61.8g)(溶液(1))。
於另一容器中,對3M鹽酸(256mL)添加2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺鹽酸鹽(32.2g)。在0至10℃對其滴加亞硝酸鈉(13.4g)及水(32mL)之混合物,並將混合物在相同溫度攪拌1小時(溶液(2))。在0至10℃對溶液(1)滴加溶液(2),並將混合物在相同溫度攪拌2小時。藉由過濾收集結晶,並依序以水(640mL)及50%(v/v)甲醇水溶液(64mL)洗滌。將濕結晶乾燥,而得3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-甲氧基戊烷-2,4-二酮(45.0g,94%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.42(3H,brs),3.32(3H,s),4.56(3H,brs),6.55-6.65(1H,m),7.72-8.05(4H,m),8.56(1H,s),14.49(1H,brs).
3)3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮
在室溫對N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(5.6g)於N,N-二甲基乙醯胺(13.5mL)之溶液添加3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼
基}-1-甲氧基戊烷-2,4-二酮(5g),並將用於該化合物之容器以N,N-二甲基乙醯胺(1.5mL)洗滌。將混合物在62℃攪拌3小時。在50℃對其添加醋酸乙酯(75mL),並將混合物在室溫攪拌2小時。藉由過濾收集結晶,並以醋酸乙酯(15mL)洗滌。將濕結晶乾燥,而得3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮(40.1g,83%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.82(3H,s),3.09(3H,brs),3.79(3H,s),5.24(1H,brs),6.60-6.67(1H,m),7.45(1H,brs),7.79-8.08(4H,m),8.46-8.52(1H,m),8.63-8.70(1H,m).
4)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮
在室溫對3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基嗒-4(1H)-酮(3g)於醋酸(22.5mL)之溶液添加苯基肼(889mg),並將混合物攪拌3小時。在室溫對其滴加1M鹽酸(22.5mL),並將混合物攪拌1小時。藉由過濾收集結晶,並依序以醋酸(2.1mL)及乙醇(3.9mL)之混合物、及乙醇(15mL)洗滌。將濕結晶乾燥,而得1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)嗒-4(1H)-酮(3.0g,89%)。
實施例4
1)1-苯基戊烷-2,4-二酮
在0至10℃對t-BuOK(4.48g)於THF(25mL)之懸浮液滴加苯基醋酸甲酯(5.00g)及丙酮(2.13g)於THF(5mL)之溶液,並將混合物在室溫攪拌隔夜。將反應混合物注入2M鹽酸(20mL)中,並將混合物以醋酸乙酯(20mL)萃取。將有機層以飽和鹽水(10mL)洗
滌,並於減壓下濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析純化,而得1-苯基戊烷-2,4-二酮(1.12g,19.1%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.02(3H,s),3.58(2H,s),5.43(1H,s),7.22-7.40(5H,m).
2)3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-苯基戊烷-2,4-二酮
在0至10℃對2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺鹽酸鹽(1.10g)及3M鹽酸(8.8mL)之混合物滴加亞硝酸鈉(534mg)及水(1.1mL)之混合物,並將混合物在相同溫度攪拌1小時。將所獲得之反應混合物在0至10℃滴加至1-苯基戊烷-2,4-二酮(1.00g)及醋酸鈉(2.54g)於甲醇(11mL)之混合物中。將混合物在室溫攪拌1小時,並藉由過濾收集結晶,並依序以水(10mL)及50%甲醇水溶液(5mL)洗滌。將濕結晶乾燥,而得粗3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-苯基戊烷-2,4-二酮。將粗3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-苯基戊烷-2,4-二酮(1.26g)懸浮於乙醇(12.6mL)中,並將懸浮液在50℃攪拌1.5小時。使混合物冷卻至室溫,並藉由過濾收集結晶,並以乙醇(12.6mL)洗滌。將濕結晶乾燥,而得3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-苯基戊烷-2,4-二酮(1.05g,80.6%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.60(3H,s),4.25(3H,s),6.45-6.54(1H,m),7.23-7.36(5H,m),7.56-7.64(2H,m),7.71-7.76(1H,m),7.81-7.88(1H,m),7.90-7.94(1H,m),14.84(1H,brs).
3)3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-苯基嗒-4(1H)-酮
將3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-苯基戊烷-2,4-二酮(100mg)及二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2mL)之混合物在80℃攪拌5小時。將反應混合物於減壓下濃縮,並將殘質藉由矽膠管柱層析純化,而得3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-苯基嗒-4(1H)-酮(111mg,93.7%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.90(3H,brs),3.14(3H,brs),5.73(1H,brs),6.61-6.67(1H,m),7.36-7.49(3H,m),7.56-7.64(1H,m),7.67-7.85(5H,m),7.97(1H,d,J=2.5Hz),8.25(1H,d,J=2.5Hz).
實施例5
1)2-乙醯基-3-側氧基-4-(苯基硫基)丁酸第三丁酯
在0至10℃對t-BuONa(4.32g)於THF(35mL)之懸浮液滴加3-側氧基丁酸第三丁酯(7.12g),並將混合物在室溫攪拌1.5小時。在0至10℃對其滴加(苯基硫基)乙醯氯(7.00g),並將混合物在室溫攪拌隔夜。對反應混合物添加2M鹽酸(70mL),並將混合物以醋酸乙酯(70mL)萃取。將有機層以飽和鹽水(18mL)洗滌,並於減壓下濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析純化,然後藉由以醋酸乙酯/己烷=1/1(21mL)懸浮純化,而得2-乙醯基-3-側氧基-4-(苯基硫基)丁酸第三丁酯(3.90g,33.7%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.56(9H,s),2.36(3H,s),4.05(2H,s),7.20-7.32(3H,m),7.38-7.43(2H,m).
2)1-(苯基硫基)戊烷-2,4-二酮
將2-乙醯基-3-側氧基-4-(苯基硫基)丁酸第三丁酯(3.80g)溶解於三氟醋酸(11mL)中,並將溶液在室溫攪拌隔夜。對反應混合物添加水(38mL),並將混合物以醋酸乙酯(57mL)萃取。將有機層依
序以水(19mL)及飽和鹽水(19mL)洗滌,並於減壓下濃縮,並使殘質通過少量矽膠,而得粗1-(苯基硫基)戊烷-2,4-二酮。將此用於後續步驟。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.04(3H,s),3.61(2H,s),5.71(1H,s),7.14-7.43(5H,m).
3)3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-(苯基硫基)戊烷-2,4-二酮
在0至10℃對2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺鹽酸鹽(1.85g)及3M鹽酸(15mL)之混合物滴加亞硝酸鈉(778mg)及水(1.9mL)之混合物,並將混合物在相同溫度攪拌1小時。將所獲得之反應混合物在0至10℃滴加至粗1-(苯基硫基)戊烷-2,4-二酮(2.71g)、醋酸鈉(3.56g)及水(15mL)於甲醇(28mL)之混合物中。將混合物在室溫攪拌1小時,並藉由過濾收集結晶,並依序以水(19mL)及50%甲醇水溶液(19mL)洗滌。將濕結晶乾燥,而得粗3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-(苯基硫基)戊烷-2,4-二酮。將粗3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-(苯基硫基)戊烷-2,4-二酮(500mg)懸浮於醋酸乙酯(1mL)及庚烷(2mL)之混合物中。在室溫攪拌1小時後,藉由過濾收集結晶,並以醋酸乙酯(1mL)及庚烷(2mL)之混合物洗滌。將濕結晶乾燥,而得3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-(苯基硫基)戊烷-2,4-二酮(391mg,86.9%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.58(3H,s),4.22(3H,s),6.46-6.54(1H,m),7.15-7.24(1H,m),7.24-7.32(2H,m),7.39-7.47(2H,m),7.50-7.56(1H,m),7.57-7.66(1H,m),7.67-7.77(2H,m),7.86-7.96(1H,m),14.84(1H,brs).
4)3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(苯基硫基)嗒-4(1H)-酮
將3-{2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亞肼基}-1-(苯基硫基)戊烷-2,4-二酮(100mg)及二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.7mL)之混合物於減壓下濃縮,對殘質添加醋酸乙酯(10mL),並將混合物在室溫攪拌1小時。藉由過濾收集結晶,並以醋酸乙酯洗滌。將濕結晶乾燥,而得3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(苯基硫基)嗒-4(1H)-酮(110mg,77.4%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 2.84(3H,brs),3.12(3H,brs),5.23(1H,brs),6.59-6.67(1H,m),7.30-7.48(5H,m),7.76-7.87(2H,m),7.87-7.94(1H,m),7.95-8.05(1H,m),8.43(1H,brs),8.59-8.67(1H,m).
調配例1
含有化合物A之素錠(核錠)係依以下所顯示之組成比例製造如下。亦即,將化合物A(17.660g,含量係經修正)、D-甘露糖醇(4257.0g,重量係經修正)、結晶纖維素(369.4g)及澱粉甘醇酸鈉(263.9g)置於流體化床乾燥機造粒機(FD-5S,POWREX CORPORATION製造),並將混合物預熱及混合。將混合物進行造粒,同時噴佈羥丙基纖維素(158.3g)於純化水(2480.0g)之水溶液(2638.0g),而得顆粒狀粉末。使所獲得之顆粒狀粉末(4651.0g)通過動力研磨機(powermill)(P-3S,Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造),而得經尺寸化之粉末。將經尺寸化之粉末(4435.0g)、結晶纖維素(138.6g)及硬脂酸鎂(46.217g)置於滾筒混合機(TM-15,Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造),並混合,而得混合粉末。將混合粉
末藉由旋轉打錠機(AQUA0512SS2AI,Kikusui Seisakusho,Ltd.製造)使用9mmΦ衝頭進行打錠,而得素錠(核錠,每錠300mg)。
<含有化合物A之素錠(核錠)之組成>
將所獲得之素錠(核錠,2991.0g)置於膜塗佈機(DRC-500,POWREX CORPORATION製造),並對其噴佈具有以下所顯示之組成比例之膜塗佈溶液(1448.0g),而得快速崩解錠劑(每錠約312.2mg)。
<塗佈溶液之組成>
調配例2
含有化合物A之素錠(核錠)係依以下所顯示之組成比例製造
如下。亦即,將化合物A(176.6g,含量係經修正)、D-甘露糖醇(4098.0g,重量係經修正)、結晶纖維素(369.4g)及澱粉甘醇酸鈉(263.9g)置於流體化床乾燥機造粒機(FD-5S,POWREX CORPORATION製造),並將混合物預熱及混合。將混合物進行造粒,同時噴佈羥丙基纖維素(158.3g)於純化水(2480.0g)之水溶液(2638.0g),而得顆粒狀粉末。使所獲得之顆粒狀粉末(4651.0g)通過動力研磨機(P-3S,Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造),而得經尺寸化之粉末。將經尺寸化之粉末(4435.0g)、結晶纖維素(138.6g)及硬脂酸鎂(46.212g)置於滾筒混合機(TM-15,Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造),並混合,而得混合粉末。將混合粉末藉由旋轉打錠機(AQUA0512SS2AI,Kikusui Seisakusho,Ltd.製造)使用9mmΦ衝頭進行打錠,而得素錠(核錠,每錠300mg)。
<含有化合物A之素錠(核錠)之組成>
將所獲得之素錠(核錠,2991.0g)置於膜塗佈機(DRC-500,POWREX CORPORATION製造),並對其噴佈具有調配例1中所顯示之組成比例之膜塗佈溶液(1369.0g),而得快速崩解錠劑(每錠約312.2mg)。
調配例3
含有化合物A之素錠(核錠)係依以下所顯示之組成比例製造如下。亦即,將化合物A(1766.0g,含量係經修正)、D-甘露糖醇(2508.0g,重量係經修正)、結晶纖維素(369.4g)及澱粉甘醇酸鈉(263.9g)置於流體化床乾燥機造粒機(FD-5S,POWREX CORPORATION製造),並將混合物預熱及混合。將混合物進行造粒,同時噴佈羥丙基纖維素(158.3g)於純化水(2480.0g)之水溶液(2638.0g),而得顆粒狀粉末。使所獲得之顆粒狀粉末(4651.0g)通過動力研磨機(P-3S,Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造),而得經尺寸化之粉末。將經尺寸化之粉末(4435.0g)、結晶纖維素(138.6g)及硬脂酸鎂(46.207g)置於滾筒混合機(TM-15,Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造),並混合,而得混合粉末。將混合粉末藉由旋轉打錠機(AQUA0512SS2AI,Kikusui Seisakusho,Ltd.製造)使用9mmΦ衝頭進行打錠,而得素錠(核錠,每錠300mg)。
<含有化合物A之素錠(核錠)之組成>
將所獲得之素錠(核錠,2991.0g)置於膜塗佈機(DRC-500,POWREX CORPORATION製造),並對其噴佈具有調配例1中所顯
示之組成比例之膜塗佈溶液(1458.0g),而得快速崩解錠劑(每錠約312.2mg)。
根據本發明,由屬於不對稱二酮之化合物(II)作為起始材料,利用取代基之結構所造成之區域選擇性,可依高產率、以低成本、且依對於產業製造而言適當的方法輕易地製造嗒酮化合物(I)或(I’)。
本申請案係基於在日本所申請之專利申請案第032326/2013號,其內容係以引用方式併入本文中。
Claims (9)
- 一種製造式(I)或式(I’)所示化合物或其混合物或其鹽之方法:
- 一種製造式(Vb)或式(V’b)所示化合物或其混合物或其鹽之方法:
- 如申請專利範圍第1或2項所述之方法,其中,步驟(1)中所獲得之所得式(IV)或式(IV’)所示化合物或其混合物或其鹽係在未經單離之情況下進行步驟(2)。
- 一種製造式(V)或式(V’)所示化合物或其混合物或其鹽之方法:
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之方法,其中,R1為視需要經取代之芳香族環基、-OR8、-NHR8、-NR8R8’或-SR8,其中,R8及R8’係各自獨立為視需要經取代之C1-10烷基、視需要經取代之C2-10烯基、視需要經取代之C2-10炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10環烯基、視需要經取代之C4-10環二烯基、視需要經取代之C6-14芳基、視需要經取代之C8-14芳烷基或視需要經取代之C8-13芳基烯基,R2為(1)氫原子、(2)視需要經取代之C1-10烷基、(3)視需要經取代之C2-10烯基、(4)視需要經取代之C2-10炔基、或(5)視需要經取代之C3-10環烷基,以及式(IV)所示化合物或其鹽係於步驟(1)中獲得。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之方法,其中,R1為甲氧基,以及R2為氫原子。
- 如申請專利範圍第1、3、5及6項中任一項所述之方法,其中,環A為4-(吡唑-1-基)-2-氟苯,以及R7為苯基。
- 一種式(IIa)所示化合物或其鹽:
- 一種下式所示化合物或其鹽:
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