CN109715159A - 抗癌药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗或预防癌症的药物组合物，其含有作为活性成分的具有特定化学结构和抑制c‑Myc/Max/DNA复合物的形成的活性的化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供了根据本发明的药物组合物用于治疗或预防癌症的医学用途。本发明还提供了治疗或预防癌症的方法，其包括给需要治疗的受试者施用有效量的根据本发明的化合物、其盐或含有该化合物和其盐的组合物。

Description

抗癌药物组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防癌症的药物组合物，其含有作为活性成分的成组的具有抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成的活性的化合物。本发明涉及通过使用该化合物治疗或预防包括癌症或肿瘤在内的特定疾病的方法。即，本发明涉及用于治疗或预防癌症或肿瘤的特定化合物的医学用途。
背景技术
c-myc是编码c-Myc癌蛋白的原癌基因，c-Myc癌蛋白调节细胞转化、生长、分化、细胞凋亡、细胞周期进展等。Myc家族蛋白与Max蛋白的基本/螺旋-环-螺旋/亮氨酸拉链(bHLHZip)结构域形成异二聚体，并且MyC/Max异二聚体与特定DNA序列(CACGTG)(E-box基序)结合。与Max蛋白的异二聚体形成和随后的异二聚体结合DNA是靶基因通过c-Myc转录激活所需的步骤，并且在促进细胞增殖，恶性转化，细胞凋亡等中起重要作用(参见国际专利公开号WO2015/089180)。
据报道，c-myc的异常表达与多种癌症有关，所述癌症包括肺癌，结肠直肠癌，结肠癌，直肠癌，乳腺癌，膀胱癌，白血病，髓细胞性白血病，淋巴瘤，小细胞肺癌，宫颈癌，骨肉瘤，成胶质细胞瘤，黑素瘤等(参见Nature 1983Nov 10-16；306(5939):194-196；CancerRes 1985April；45(4):1823-1827；和Mol.BioSyst.,2010,6:1503-1509)，以及，据报道c-myc的表达在各种人类癌症中升高或失调，并且与肿瘤相关(Oncogene,1999,18(19),3004-16)。因此，在通过调节c-myc的表达来开发抗癌剂或抗肿瘤剂中已经进行了很多努力。
然而，在相关药物的开发中，直接抑制c-Myc的功能的物质的开发在技术上是不可行的，使得进行大多数尝试来间接调节c-Myc的功能。然而，这种间接c-Myc抑制剂可能引起许多意想不到的副作用。特别是，由于c-Myc在调节体内细胞活性中起重要作用，当c-Myc抑制剂对c-Myc的选择性不高时，可能会出现严重的副作用。事实上，由于毒性问题，许多物质的开发已经停止。例如，最近报道称作JQ1的物质通过间接调节c-Myc的表达而对骨髓瘤治疗有用(参见Cell.2011,146(6):904-917和Blood.2012,120(14):2843-2852)，但由于其严重的副作用，已知JQ1的开发已经停止。
具体地，负责结合Myc和Max的基序是通常在一般蛋白质结构中发现的Leu-ZIP基序，并且与Leu-ZIP基序结合的某些蛋白质抑制Myc/Max二聚体形成，但具有相对低的选择性。也就是说，除非通过在候选物质的搜索过程中选择具有对Myc/Max的特有结构的基序来确认选择性，否则副作用很可能成为问题。作为一实际示例，一些c-Myc抑制剂表现出低选择性，抑制具有相似结构的c-Jun/Fos转录因子的活性。因此，重要的是开发能够选择性地仅作用于Myc/Max的抑制剂，因此，不是靶向抑制二聚体形成，而是靶向抑制c-Myc/Max二聚体的DNA复合物形成将提供更高的选择性。
此外，据报道，c-Myc抑制剂可通过与具有不同作用机制的抗癌剂的组合施用来增强抗癌作用(例如，"as an experimental result of Modeling Myc inhibition as acancer therapy."Nature 2008,455(7213):679-83，当K-Ras单独抑制肺癌时，肺癌仍然发展，但当K-Ras和Mcy同时抑制肺癌时，肺癌就会消失。)。此外，Myc抑制剂已被鉴定为抗癌致敏剂，其不仅具有良好的抗癌作用，而且对癌症抗癌药物也有效。具体而言，根据最近的研究，当高度抗性的肝细胞癌细胞单独用抗癌剂(多柔比星，5-FU和顺铂)处理时，癌细胞不被杀死，但是当癌细胞用抗癌剂和Myc抑制剂处理时，证实抗癌作用是爆炸性增加的(参见Anticancer Drugs,2007.18(2):p.161-70)。这些研究结果表明，通过将Myc抑制剂与其他抗癌剂联合给药，可以表现出高的抗癌作用。
文献Mol Pharm 2009,6(2):627-33公开了c-Myc抑制剂与不同抗癌剂的组合施用。该文件根据癌细胞中c-Myc的过表达评估了ABC转运蛋白表达的增加。已知对常规使用的大多数细胞毒性药物产生抗性的机制主要由将抗癌剂释放到癌细胞外的ABC转运蛋白引起。为了克服这个缺点，许多公司已经尝试开发ABC转运蛋白的抑制剂，但是在临床环境中已经发现了许多问题。根据最近的研究结果，已经证实当c-Myc在癌细胞中过表达时，ABC转运蛋白的表达增加，因此，抗癌剂的作用减弱。基于研究背景，当c-Myc抑制剂与现有的抗癌剂组合施用时，预期能够克服现有抗癌剂的抗性并最大化协同效应。
因此，需要开发能够直接抑制可行的c-Myc作用的抑制剂，具体而言，需要开发对c-Myc抑制活性具有高选择性且副作用可能性低的抑制剂。
发明内容
[技术问题]
由于本发明已经解决了上述问题，本发明人已经合成了对于特别是c-Myc/Max/DNA复合物的形成具有高抑制活性并且对这种抑制活性具有高选择性，且因此，具有良好的抑制癌细胞的效果以及除了抑制癌细胞的效果外具有减小的副作用的化合物和确保其使用各种化合物，然后进行各种评价实验，从而通过最终确认本发明化合物适用于本发明的目的而完成本发明。
因此，本发明要解决的问题是提供含有作为活性成分的具有抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成的活性的化合物的药物组合物及其用于治疗或预防癌症的医药用途。
本发明要解决的另一问题是提供一种治疗或减轻癌症的方法，其包括向需要治疗、缓解或预防癌症的患者施用抑制形成c-Myc/Max/DNA复合物的本发明的化合物。
另一待解决的问题是提供一种含有作为活性成分通过与其它抗癌剂联合给药而显示出协同效应的化合物的药物组合物及其用于治疗或预防癌症的医药用途。
本发明要解决的另一个问题是提供一种治疗或减轻癌症的方法，其包括同时或依次向需要治疗、缓解或预防癌症的患者施用抑制形成c-Myc/Max/DNA复合物的化合物和具有与该化合物的机制不同的机制的抗癌剂。
[技术方案]
为了解决这些问题，一方面，本发明提供了用于治疗或预防癌症的药物组合物，其含有作为活性成分的下式1a或1b的化合物或其药学上可接受的盐。
[式1a]
[式1b]
在式1中，
R1a至R1d各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，芳基，杂环基或杂芳基，其中R1a至R1d可各自独立地未经取代或一个或多个氢可任选经取代；
R2是氢，C1-6烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10链烯基羧基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6氰基烷基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，(C1-6)烷基(C3-7)环烷基，芳基，(C1-6)烷基芳基，(C1-6)卤代烷基芳基，(C2-6)链烯基酰胺基(C1-6)烷基烷氧基，杂环，(C1-6)烷基杂环，杂芳基或(C1-6)烷基杂芳基，其中R2可以是未经取代的或任选经取代的；
R3为C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基；
n是0到2的整数；和
Y是氢，烷基，卤代烷基，-C(O)烷基，-C(O)芳基，磺酰基烷基，磺酰基芳基，芳基或烷基芳基，其中烷基具有1-10个碳原子，优选1到4个碳原子，以及芳基可以是未经取代的，或者一个或多个氢可以任选经取代的。
在一方面，本发明提供了用于治疗或预防癌症的药物组合物，其含有作为活性成分的下式2a或2b的化合物或其药学上可接受的盐。
[式2a]
[式2b]
在式2中，
R1a至R1d，R3，n和Y如式1中所定义；
m是0至4的整数；以及
R6为苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，噻吩，吡啶，嘧啶，呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并噻唑，苯并噁唑，异噁唑，苯并咪唑，1,2,5-噁二唑，吡咯并[2,3-b]吡啶或苯并噻吩，其可以是未经取代的，或可以任选地经氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素中的一种或多种，或者氢、苯基、噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、呋喃、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并咪唑或苯并噻吩中的一种或多种取代，或者可以被未经取代的苯基取代。
在一方面，本发明提供了用于治疗或预防癌症的药物组合物，其含有作为活性成分的下式3a或3b的化合物或其药学上可接受的盐。
[式3a]
[式3b]
在式3中，
R1a至R1d、R3和n如式1中所定义，
R4a和R4b各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或其中一个或多个氢被除卤素以外的取代基取代的C1-4烷基，
Ar是苯基、5至6元杂芳基或8至12元双杂芳基，并且所述杂芳基包括环中的N、S和O中的至少一种或多种，
Ar可以是未经取代的或可以任选地经卤素、C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-10链烯基、C2-10卤代烯基、C2-10炔基、C2-10卤代炔基、羟基、COOH、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷酰基、SF5、S(O)CF3、SCF3、NHC(＝O)CH3、C(＝O)NHCH3、NHSO2CH3、C3-7环烷基、芳基、苯甲酰基、杂环基、杂芳基、苯基、噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、呋喃、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并咪唑或苯并噻吩中的一者或多者取代，并且
Ar的取代基可以是未经取代的或可以经选自CF3、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羟基、COOH、硝基、氰基、氨基、二(C1-3烷基)氨基、NHC(＝O)CH3和C(＝O)NHCH3中的一者或多者取代。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防癌症的药物组合物，其含有式1、式2或式3的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或添加剂。
在各个方面，药物组合物可以进一步包含一种或多种另外的药物活性成分。
在另一方面，本发明提供治疗疾病的方法，其包括给受试者施用治疗有效量的式1、式2或式3的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其中待治疗的疾病包括但不限于癌症、瘤形成、或包括肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)的肿瘤、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、血癌、白血病、髓性白血病、淋巴瘤、宫颈癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、食道癌等。即，本发明提供式1、式2或式3的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防疾病中的医学用途。
在各个方面，该方法包括施用本发明化合物或其盐与至少一种其他药学活性化合物的复合物(组合)的步骤。即，本发明提供复合物的医学用途，所述复合物由(a)根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐和(b)用于治疗或预防疾病或病症的另一种活性剂组成。
[有益效果]
本发明提供了一种含有作为有效成分的能够通过抑制c-Myc/Max/DNA复合物的形成而发挥各种药理活性的化合物的药物组合物，其医疗用途(特别是抗癌用途)，以及包括将其施用给需要治疗或预防的受试者的治疗方法。根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐由于在抑制c-Myc/Max/DNA复合物的形成方面的优异安全性和高选择性而可以表现出优异的医疗效果。
附图说明
图1是显示证实在使用人肺癌细胞系(NCI-H1299)的动物模型中每周三次腹膜内施用化合物56后抑制肿瘤生长的效果的结果的图。
图2是显示证实在使用人前列腺癌细胞系(DU145)的动物模型中每周两次腹膜内施用化合物56后抑制肿瘤生长的效果的结果的图。
图3是显示证实在使用人肺癌细胞系(NCI-H1299)的动物模型中每周三次口服施用化合物51后抑制肿瘤生长的效果的结果的图。
发明的实施方式
本发明提供了用于治疗或预防癌症的药物组合物，其含有作为活性成分的具有下式1(1a或1b)的结构的化合物或其药学上可接受的盐。
[式1a]
[式1b]
在式1中，
R1a至R1d各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，芳基，杂环基或杂芳基，其中R1a至R1d可各自独立地未经取代或可任选经取代；
R2是氢，C1-6烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10链烯基羧基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6氰基烷基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，(C1-6)烷基(C3-7)环烷基，芳基，(C1-6)烷基芳基，(C1-6)卤代烷基芳基，(C2-6)链烯基酰胺基(C1-6)烷基烷氧基，杂环，(C1-6)烷基杂环，杂芳基或(C1-6)烷基杂芳基，其中R2可以是未经取代的或任选经取代的；
R3为C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基；
n是0到2的整数；和
Y是氢，烷基，卤代烷基，-C(O)烷基，-C(O)芳基，磺酰基烷基，磺酰基芳基，芳基或烷基芳基，其中烷基具有1-10个碳原子，优选1到4个碳原子，以及芳基可以是未经取代的，或者任选经取代的。
在另一方面，本发明提供了用于治疗或预防癌症的药物组合物，其含有作为活性成分的具有下式2(2a或2b)的结构的化合物或其药学上可接受的盐。
[式2a]
[式2b]
在式2中，
R1a至R1d，R3，n和Y如式1中所定义；
m是0至4的整数；以及
R6为苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，噻吩，吡啶，嘧啶，呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并噻唑，苯并噁唑，异噁唑，苯并咪唑，1,2,5-噁二唑，吡咯并[2,3-b]吡啶或苯并噻吩，其可以是未经取代的，或可以任选地经氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素中的一种或多种，或者氢、苯基噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、呋喃、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并咪唑或苯并噻吩中的一种或多种取代，或者可以被未经取代的苯基取代。
在又一方面，本发明提供了用于治疗或预防癌症的药物组合物，其含有作为活性成分的具有下式3(3a或3b)的结构的化合物或其药学上可接受的盐。
[式3a]
[式3b]
在式3中，
R1a至R1d、R3和n如式1中所定义，
R4a和R4b各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或其中一个或多个氢被除卤素以外的取代基取代的C1-4烷基，
Ar是苯基、5至6元杂芳基或8至12元双杂芳基，并且所述杂芳基包括环中的N、S和O中的至少一种或多种，
Ar可以是未经取代的或可以任选地经卤素、C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-10链烯基、C2-10卤代烯基、C2-10炔基、C2-10卤代炔基、羟基、COOH、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷酰基、SF5、S(O)CF3、SCF3、NHC(＝O)CH3、C(＝O)NHCH3、NHSO2CH3、C3-7环烷基、芳基、苯甲酰基、杂环基、杂芳基、苯基、噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、呋喃、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并咪唑或苯并噻吩中的一者或多者取代，并且
Ar的取代基可以是未经取代的或可以经选自CF3、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羟基、COOH、硝基、氰基、氨基、二(C1-3烷基)氨基、NHC(＝O)CH3和C(＝O)NHCH3中的一者或多者取代。
本说明书中使用的以下术语定义如下。
在本说明书中，术语“取代基”、“自由基”、“基团”、“部分”和“片段”可互换使用。
如本文所用，术语“患者”是指动物(例如，牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠)，优选哺乳动物，如非灵长类动物和灵长类动物(例如猴子和人)，最优选人。
如本文所使用的，术语“烷基”(在碳原子数没有特别限制时)是指具有1至10个碳原子的饱和直链或支链非环烃。“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。代表性的饱和直链烷基包括-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基，-正戊基，-正己基，-正庚基，-正辛基，-正壬基和-正癸基，而饱和支链烷基包括-异丙基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，异戊基，2-甲基己基，3-甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，3-甲基己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，4-甲基己基，5-甲基己基，2,3-二甲基丁基，2,3-二甲基戊基，2,4-二甲基戊基，2,3-二甲基己基，2,4-二甲基己基，2,5-二甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,2-二甲基己基，3,3-二甲基戊基，3,3-二甲基己基，4,4-二甲基己基，2-乙基戊基，3-乙基戊基，2-乙基己基，3-乙基己基，4-乙基己基，2-甲基-2-乙基戊基，2-甲基-3-乙基戊基，2-甲基-4-乙基戊基，2-甲基-2-乙基己基，2-甲基-3-乙基己基，2-甲基-4-乙基己基，2,2-二乙基戊基，3,3-二乙基己基，2,2-二乙基己基和3,3-二乙基己基。
在本说明书中描述“C1-6”的案例意指碳原子数是1至6。例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。
如本文所使用的，术语“烯基”是指包含2至10个碳原子和至少一个碳-碳双键的饱和直链或支链非环烃。代表性的直链和支链(C2-C10)链烯基包括-乙烯基，-烯丙基，-1-丁烯基，-2-丁烯基，-异丁烯基，-1-戊烯基，-2-戊烯基，-3-甲基-1-丁烯基，-2-甲基-2-丁烯基，-2,3-二甲基-2-丁烯基，-1-己烯基，-2-己烯基，-3-己烯基，-1-庚烯基，-2-庚烯基，-3-庚烯基，-1-辛烯基，-2-辛烯基，-3-辛烯基，-1-壬烯基，-2-壬烯基，-3-壬烯基，-1-癸烯基，-2-癸烯基和-3-癸烯基。这些链烯基可任选经取代的。“环亚烷基(cyclicalkylidene)”是具有3至8个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的环，并且该环可具有1至3个杂原子。
如本文所使用的，术语“链炔基”是指具有2至10个碳原子且包括至少一个碳-碳三键的饱和的直链或支链非环状烃。代表性的直链或支链(C2-C10)链炔基包括-乙炔基，-丙炔基，-1-丁炔基，-2-丁炔基，-1-戊炔基，-2-戊炔基，-3-甲基-1-丁炔基，-4-戊炔基，-1-己炔基，-2-己炔基，-5-己炔基，-1-庚炔基，-2-庚炔基，-6-庚炔基，-1-辛炔基，-2-辛炔基，-7-辛炔基，-1-壬炔基，2-壬炔基，-8-壬炔基，-1-癸炔基，-2-癸炔基和-9-癸炔基。这些链炔基可以任选经取代的。
如本文所使用的，术语“卤素”和“卤代”是指氟，氯，溴或碘。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”，“卤代烷氧基”，“卤代链烯基”或“卤代链炔基”是指烷基，烷氧基，链烯基或链炔基，其中一个或多个氢原子分别被卤素原子取代。例如，卤代烷基包括-CF3,-CHF2,-CH2F,-CBr3,-CHBr2,-CH2Br,-CC13,-CHC12,-CH2CI,-CI3,-CHI2,-CH2I,-CH2-CF3,-CH2-CHF2,-CH2-CH2F,-CH2-CBr3,-CH2-CHBr2,-CH2-CH2Br,-CH2-CC13,-CH2-CHC12,-CH2-CH2CI,-CH2-CI3,-CH2-CHI2,-CH2-CH2I以及与这些基团类似的那些基团。这里，所述烷基和卤素如上所述。
如本文所使用的，术语“烷酰基”或“酰基”是指-C(O)烷基，其包括-C(O)CH3，-C(O)CH2CH3，-C(O)(CH2)2CH3，-C(O)(CH2)3CH3，-C(O)(CH2)4CH3，-C(O)(CH2)5CH3以及与这些基团类似的那些基团，其中所述烷基如上所述。
如本文所使用的，术语“链烷酰氧基”或“酰氧基”是指-OC(O)烷基，其包括-OC(O)CH3,-OC(O)CH2CH3,-OC(O)(CH2)2CH3,-OC(O)(CH2)3CH3,-OC(O)(CH2)4CH3,-OC(O)(CH2)5CH3以及与这些基团类似的那些基团，其中所述烷基如上所述。
如本文所使用的，术语“烷氧基”是指-O-(烷基)，其包括-OCH3,-OCH2CH3,-O(CH2)2CH3,-O(CH2)3CH3,-O(CH2)4CH3,-O(CH2)5CH3以及与这些基团类似的那些基团，其中所述烷基如上所述。
如本文所使用的，术语“低级烷氧基”是指-O-(低级烷基)，并且其中低级烷基如上所述。
如本文所使用的，术语“芳基”是指含有5至10个环原子的碳环芳族基团。其代表性示例包括苯基，甲苯基，二甲苯基，萘基，四氢萘基，蒽基，芴基，茚基，亚氨基(azylenyl)等，但不限于此。碳环芳族基团可任选经取代的。
术语“芳氧基”是RO-，并且R是如上定义的芳基。术语“芳硫基”是RS-，其中R是如上定义的芳基。
如本文所使用的，术语“环烷基”是指具有碳和氢原子且不具有碳-碳多重键的单环或多环饱和环。环烷基的示例包括(C3-C7)环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基)，但不限于此。环烷基可任选被取代。在一实施例中，环烷基是单环或双环(环)。
如本文所使用的，术语“单烷基氨基”是指-NH(烷基)，其包括-NHCH3,-NHCH2CH3,-NH(CH2)2CH3,-NH(CH2)3CH3,-NH(CH2)4CH3,-NH(CH2)5CH3以及与这些基团类似的那些基团，其中所述烷基如上所述。
如本文所使用的，术语“二-烷基氨基”是指N(烷基)(烷基)，包括-N(CH3)2,-N(CH2CH3)2,-N((CH2)2CH3)2,-N(CH3)(CH2CH3)以及与这些基团类似的那些基团，并且其中每个烷基是如上定义的烷基。
如本文所使用的，术语“烷基氨基”是包括如上定义的单烷基氨基和二烷基氨基的概念。
如本文所使用的，术语“羧基(carboxyl)”和“羧基(carboxy)”是指-COOH。
如本文中所使用的，术语“氨基烷基”是指-(烷基)-NH2，其包括-CH2-NH2,-(CH2)2-NH2,-(CH2)3-NH2,-(CH2)4-NH2,-(CH2)5-NH2以及与这些基团类似的那些基团，其中所述烷基如上所述。
如本文中所使用的，术语“单烷基氨基烷基”是指-(烷基)-NH(烷基)，其包括-CH2-NH-CH3,-CH2-NHCH2CH3,-CH2-NH(CH2)2CH3,-CH2-NH(CH2)3CH3,-CH2-NH(CH2)4CH3,-CH2-NH(CH2)5CH3,-(CH2)2-NH-CH3以及与这些基团类似的那些基团，并且其中每个烷基独立地是如上定义的烷基。
如本文所使用的，“杂芳基”是5至10元芳族杂环，其具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子并且包括含有单环或双环系统的至少一个碳原子。代表性杂芳基是三唑基，四唑基，噁二唑基，吡啶基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，喹啉基，吡咯基，吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，咪唑基，苯并咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，嘧啶基，氧杂环丁基，氮杂基(azepinyl)，哌嗪基，吗啉基，二氧杂环己基，硫化环丙基(thiethanyl)和噁唑基。
如本文所使用的，“杂环基(杂环)”是指含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和的5-至7-元单环或7至10元双环或杂环，并且其中氮和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化，并且杂环的一部分包括与苯环稠合的双环。杂环可以通过杂原子或碳原子连接。杂环包括如上定义的杂芳基。代表性的杂环包括吗啉基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，哌啶基，乙内酰脲基(hydantoinyl)，戊内酰胺基(valerolactamyl)，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基和四氢噻喃基。
“与苯基稠合的杂环”是指与苯环的两个相邻碳原子连接的杂环，并且其中杂环如上所定义。
如本文所使用的，术语“羟烷基”是指包含-CH2OH,-CH2CH2OH,-(CH2)2CH2OH,-(CH2)3CH2OH,-(CH2)4CH2OH,-(CH2)5CH2OH,-CH(OH)-CH3,-CH2CH(OH)CH3以及与这些基团类似的其中一个或者多个氢原子被羟基取代的那些基团的烷基，其中烷基如上所定义。
如本文所使用的，术语“磺酰基”是指-SO3H。
如本文所使用的，术语“磺酰基烷基”是指-SO2-(烷基)，其包括-SO2-CH3,-SO2-CH2CH3,-SO2-(CH2)2CH3,-SO2-(CH2)3CH3,-SO2-(CH2)4CH3,和-SO2-(CH2)5CH3，并且其中烷基如上所述。
如本文所使用的，术语“亚磺酰基烷基”是指-SO-(烷基)，其包括-SO-CH3,-SO-CH2CH3,-SO-(CH2)2CH3,-SO-(CH2)3CH3,-SO-(CH2)4CH3,-SO-(CH2)5CH3以及与这些基团类似的那些基团，并且其中烷基如上所述。
“硫代烷基”包括-S-CH3,-S-CH2CH3,-S-(CH2)2CH3,-S-(CH2)3CH3,-S-(CH2)4CH3,-S-(CH2)5CH3以及与这些基团类似的那些基团，并且其中烷基如上所述。
如本文所使用的，术语“经取代的”表示待取代的部分(例如，烷基，芳基，杂芳基，杂环或环烷基)的氢原子被取代基取代。在一实施方案中，取代基的每个碳原子未被两个或更多个取代基取代。在另一实施方案中，取代基的每个碳原子未被一个或多个取代基取代。在酮类(keto)取代基的情况下，两个氢原子被通过双键与碳连接的氧取代。除非对取代基另有说明，否则卤素，羟基，(低级)烷基，卤代烷基，单-或二-烷基氨基，芳基，杂环，-NO2,-NRaRb,-NRaC(＝O)Rb,-NRaC(＝O)NRaRb,-NRaC(＝O)ORb,-NRaSO2Rb,-ORa,-CN,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORa,-C(＝O)NRaRb,-OC(＝O)Ra,-OC(＝O)ORa,-OC(＝O)NRaRb,-NRaSO2Rb,-PO3Ra,-PO(ORa)(ORb),-SO2Ra,-S(O)Ra,-SO(NRa)Rb(例如，亚砜亚胺基)，-S(NRa)Rb(例如，硫亚胺基)和-SRa可以在本公开中用作取代基，并且其中Ra和Rb相同或不同并且各自独立地为氢，卤素，氨基，烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，芳基或杂环，或Ra和Rb可以是杂环形式，如在所连接的氮原子中那样。这里，取决于键合原子，Ra和Rb可以是多个。
如本文所使用的，“喹啉的基本结构”是指以下结构。
在本发明中，“药学上可接受的盐”包括由相对无毒的酸和碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物中发现的特定取代基。当本发明的化合物包括相对酸性的官能团时，可以通过使化合物的中性形式在纯的或合适的惰性溶剂中与足量的所需碱接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的示例包括钠，钾，钙，铵，有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物包括相对碱性的官能团时，可以通过使化合物的中性形式在纯的或合适的惰性溶剂中与足量的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的示例不仅包括衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述相对无毒的有机酸包括乙酸，丙酸，异丁酸，草酸，马来酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，扁桃酸，邻苯二甲酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸及其类似物，而且包括氯化氢，溴化氢，硝酸，碳酸，一氢碳酸(monohydrogen carbonic acid)，磷酸，一氢磷酸(monohydrogen phosphoric acid)，二氢磷酸(dihydrogen phosphoric acid)，硫酸，一氢硫酸(monohydrogensulfuricacid)，碘化氢或亚磷酸和其类似物。此外，药学上可接受的酸加成盐包括氨基酸盐如精氨酸盐及其类似物和有机酸类似物如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其类似物(例如，Berge etal.(1977)J.Pharm.Sci.66:1-19)。本发明的某些化合物具有碱性和酸性官能团，以将化合物转化为碱或酸加成盐。盐的其他实例公开在本发明所属领域中已知的文献中(例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,l8th eds.,Mack Publishing,Easton Pa(1990)or Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1995))。
如本文所使用的，“有效量”是指足以破坏，修饰，控制或消除原发性，局部性或转移性癌细胞或癌组织；减缓或减少癌症的扩散；或在癌症，瘤形成疾病或肿瘤的治疗或管理中提供治疗益处的本发明化合物的量。“有效剂量”还指足以引起癌或瘤形成细胞凋亡的本发明的化合物的量。“有效剂量”还指足以在体外或体内抑制或减少c-Myc/Max/DNA复合物形成的化合物的量。
如本文所使用的，“抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成”意指，当与未接触本发明的化合物的细胞相比时，c-Myc/Max/DNA复合物的量减少，或在接触本发明的化合物的细胞中，c-Myc/Max异二聚体与DNA的结合程度被抑制或延迟。
如本文所使用的，“预防有效剂量”是指本发明化合物的量足以抑制包括易患癌症复发或癌症扩散或易患癌症的患者或先前暴露于致癌物的患者的患者的癌症发展，但不受限于此。
如本文所使用的，术语“瘤形成”是指可能是良性或癌性的细胞或组织(例如，疖)的异常生长。
如本文所使用的，“预防”包括预防患者癌症的复发，扩散或发作。
如本文所使用的，“治疗”包括原发性，局部性或转移性癌组织的根除，去除，修饰或控制；并指最小化或延迟癌症的扩散。
如本文所使用的，术语“本发明的化合物”是指对应于式1(1a和1b)，式2(2a和2b)和式3(3a和3b)中的每一个的化合物，并且还包括其笼合物(clathrate)，其水合物，溶剂化物或多晶型物。此外，术语“本发明的化合物”还在未提及其药学上可接受的盐时包括本发明的化合物的药学上可接受的盐。在一实施方案中，本发明的化合物可以作为立体异构纯的化合物存在(例如，基本上不含其他立体异构体的化合物(例如，85％ee或更多，90％ee或更多，95％ee或更多，97％ee或更高，或99％ee或更高))。也就是说，当根据本发明的式1、2或3的化合物或其盐是互变异构体和/或立体异构体(例如，几何异构体和构象异构体)时，其分离的异构体及其各自的混合物也在本发明的化合物的范围内。当本发明的化合物或其盐在其结构中具有不对称碳时，其光学活性化合物和外消旋混合物也在本发明的化合物的范围内。例如，如以下方案中所示，当本发明的化合物具有亚砜(SOR)结构时，化合物可具有手性。这些异构体的R和S形式包括在本公开的化合物中，并且R和S形式的混合物也包括在本发明的化合物的范围内。
[方案1]
另外，如方案1中所示，本发明的化合物可以以酮形式或烯醇形式存在，两者都包括在本发明的化合物的范围中。
当在本文中使用时，术语“多晶型物”是指本发明的化合物或其复合物的固体结晶形式。相同化合物的不同多晶型物表现出不同的物理，化学和/或光谱特征。物理特性的差异包括稳定性(例如，热或光稳定性)，可压缩性和密度(对于制剂和产品生产而言重要)和溶出度(其可能影响生物利用度)，但不限于此。稳定性的差异引起化学反应性(例如，差异氧化，如通过当由一种多晶型物组成时比由另一种多晶型物组成时更快速的颜色变化所证明的)或机械特性(例如，作为动态优选的多晶型物，储存的片剂碎片被转化为更热力学稳定的多晶型物)或两者(一种多晶型物的片剂对高湿度下的降解更敏感)的变化。多晶型物的其他物理性质可能影响其加工。例如，一种多晶型物可能比另一种多晶型物更可能形成溶剂合物，例如，由于其形状或粒度分布而导致，或者可能比另一种多晶型物更难以过滤或洗涤。
如本文所使用的，术语“溶剂化物”是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其包含在非共价分子之间通过力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。优选的溶剂是挥发性和无毒的，并且可以以非常小的剂量施用给人。
如本文所使用的，术语“水合物”是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其包含在非共价分子之间通过力结合的化学计量或非化学计量的水。
如本文所使用的，术语“笼合物”是指本发明的化合物或其盐，其为晶格形式，包括其中客体分子(例如溶剂或水)被限制的空间(例如通道)。
当任何化合物(前药)从主体分离以产生本发明的化合物或其盐时，这些化合物也在本发明的范围内。如本文所使用的，并且除非另有说明，否则术语“前药”是指本发明的化合物，其能够在生物条件下(体外或体内)进行水解，氧化或其他反应以提供活性化合物，特别是本发明的化合物。前药的示例包括被生物降解以产生本公开的化合物的化合物，包括可生物水解的部分，例如可生物水解的酰胺，可生物水解的酯，可生物水解的氨基甲酸酯，可生物水解的碳酸酯，可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物，但不限于这些具体的实施方案。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通常通过酯化分子中存在的一部分羧酸而形成。前药可以使用如下文献中所述的众所周知的方法容易地制备：Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(DonaldJ.Abrahamed.,2001,Wiley)和Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard ed.,1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)。
如本文所使用的，术语“纯化的”是指当分离物质时，分离物质的纯度为至少90％，并且在一实施方案中，分离物质的纯度为至少95％，在另一实施方案中，纯度至少为99％，在又一实施方案中，纯度至少为99.9％。
术语“氢化物”是指单个-H原子(H)，并且可以与符号“H”或术语“氢”互换使用。
当取代基被描述为“任选经取代的”时，取代基可以是未经取代的(1)或可以被所定义的至少一个取代基(2)取代。当可取代的位置未被取代时，默认取代基是氢基。
如这里所使用的，单数形式“一(a)”和“一个(an)”可以包括复数形式，除非上下文另有明确规定。
术语“药学上可接受的”是指适合用作药物制剂并且通常被认为对这种用途是安全的，并且是指已经由国家机构正式批准用于此类用途或列在韩国药典或美国药典的物质。
为了实现上述目的，本发明人已经合成了对于特别是c-Myc/Max/DNA复合物的形成具有高抑制活性并且对这种抑制活性具有高选择性，且因此，具有良好的抑制癌细胞的效果以及除了抑制癌细胞的效果外具有减小的副作用的化合物和确保其使用各种化合物，然后进行各种评价实验，从而通过最终确认本发明化合物适用于本发明的目的而完成本发明。
举例而言，在喹啉的基本结构的编号2-位具有与-S-连接的取代基的化合物在安全性上优于具有与-NH-连接的取代基的化合物。具体地，在具有与-NH-连接的取代基的化合物的情况下，该化合物稍微优越但具有非常严重的心脏毒性。例如，在使用下式4的化合物KSI-3716的小鼠异种移植模型实验的情况下，所有实验组(30mpk，腹膜内施用(IP))均死亡，但是当本发明的化合物(例如，化合物4)在40mpk下进行IV和IP单次毒性试验(singletoxicity test)时，没有死亡受试者，并且没有显著的体重变化，且就诸如采食量和饮水量等一般症状而言没有其他异常症状。
[式4]
[表1]
物种 性别 剂量 百分比
小鼠 雄 IV 40mg/kg 0(0/2)
小鼠 雄 IP 40mg/kg 0(0/2)
小鼠 雌 IV 40mg/kg 0(0/2)
小鼠 雌 IP 40mg/kg 0(0/2)
*根据本发明的化合物4的单一毒性评价结果
-在40mpk单剂量给药实验中未观察到死亡受试者。
-一般症状：喂养和饮水摄入量良好，并且未观察到其他异常症状。
-体重变化：一般来说，观察到体重增加，但在某些受试者体重增加略有减少。
-就KSI-3716而言，所有受试者均在30mpk(IP)下死亡。
此外，在使用斑马鱼的心脏毒性实验中，当使用5μM的具有与-NH-连接的取代基的化合物(例如，式4的KSI-3716)时，所有斑马鱼(n＝10)都死亡，但是当使用本发明的化合物时，没有受试者死亡并且心率没有变化。代表性化合物的实验结果如下表2所示。
[表2]
*心率的变化取决于斑马鱼(平均值，n＝10)中化合物的处理
作为另一示例，考虑到本发明的各种目的，在喹啉的基本结构的2-位与S连接的R2优选为苯基结构，并且从活性的观点来看，优选苯基是通过作为接头(桥)的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-连接S而不是与S直接连接，更优选苯基通过作为桥-CH2-或-CH2CH2-基团连接。
例如，考虑到活性，R1a至R1d中的一个或多个优选被取代基取代，更优选被卤素取代，特别是当R1a和R1d同时被卤素取代时，甚至观察到更好的活性。
在R3的情况下，C1-4烷基、异烷基、环烷基、苯基或C1-4卤代烷基表现出优异的活性，特别是小的基团(如甲基或卤代甲基)表现出更好的活性。此外，当R3为-CF3时，代谢稳定性增加。另一方面，当R3是杂原子O或N时，本发明所需的活性很弱。
鉴于本发明的各种目的，Y更优选为氢。
R4(R4a和/或R4b)是代谢稳定性的重要位点，并且对于本发明的各种目的，更优选为低级烷基或卤素。
用作根据本发明的药物组合物的活性成分的化合物的非限制性示例包括下表3中的化合物及其药学上可接受的盐。
[表3]
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防癌症的药物组合物，其含有治疗有效量的根据本发明的式1、式2或式3的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
在又一方面，本发明提供用于治疗或预防癌症的药物组合物，其含有治疗有效量的根据本发明的式1、式2或式3的化合物或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体和治疗有效量的活性药物成分选自除本发明化合物之外的另一种抗癌剂、细胞抑制药物、血管生成抑制剂、激酶抑制剂，细胞因子阻断剂和细胞粘附分子抑制剂。
在另一方面，本发明提供治疗疾病或病症的方法，其包括给需要的受试者施用治疗有效量的式1、式2或式3的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其中所述疾病或者病症是癌症、瘤形成、或包括肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)的肿瘤、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、血癌、白血病、髓性白血病、淋巴瘤、宫颈癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、食道癌、卵巢癌、神经母细胞瘤等。在另一方面，受试者是人。在另一方面，疾病或病症是膀胱癌。在另一方面，疾病或病症是前列腺癌。在又一方面，疾病或病症是肺癌。在又一方面，疾病或病症是乳腺癌。在又一方面，疾病或病症是血癌。在另一方面，疾病或病症是胰腺癌。在另一方面，疾病或病症是结肠直肠癌。在又一方面，疾病或病症是胶质母细胞瘤。在又一方面，疾病或病症是神经母细胞瘤。在又一方面，疾病或病症是黑素瘤。在又一方面，疾病或病症是肝癌。在又一方面，疾病或病症是宫颈癌。在又一方面，疾病或病症是肾癌。
即，本发明提供式1、式2或式3的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分使用的医学用途。在一个方面，本发明的医学用途是治疗或预防本说明书中描述的疾病或病症的用途。
本发明进一步提供了通过向受试者施用治疗有效量的一种或多种前述化合物来治疗患有或可能患有以下疾病或病症的受试者中的以下疾病或病症的方法。在一个方面，治疗是预防性治疗。在另一方面，治疗是姑息治疗。在另一方面，治疗是恢复性治疗。
用于抑制本发明的c-Myc/Max/DNA复合物形成的化合物可用于各种治疗或预防用途(例如，抗肿瘤)。这些化合物可用于抑制c-Myc介导的细胞活性，也可用于治疗肿瘤或癌症或预防这些疾病的恶化。因此，本发明提供了抑制细胞内c-Myc介导的生物化学活性或c-Myc信号传导途径的方法。在该方法中，使细胞与有效量的本发明化合物接触。在一实施方案中，细胞存在于受试者(例如，患有癌症的患者)中。在一实施方案中，本发明提供了通过使用本发明的化合物预防受试者的肿瘤进展或治疗癌症的治疗用途。本发明的方法包括向需要治疗或预防的受试者施用包含治疗或预防有效量的c-Myc/Max/DNA复合物形成抑制剂的药物组合物。
在一实施方案中，本发明提供了抑制肿瘤或癌细胞中c-Myc信号传导途径的方法。例如，本发明可用于抑制肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)的肿瘤、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、血癌、白血病、髓性白血病、淋巴瘤、宫颈癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、食道癌、卵巢癌、神经母细胞瘤等形成细胞中的c-Myc/Max/DNA复合物。在该方法中，本发明提供了抑制受试者中细胞，特别是肿瘤或癌细胞的生长或增殖的方法。在该方法中，癌细胞以体内状态存在于受试者中。本发明化合物可以以本说明书中描述的药物组合物的形式施用给受试者。
在一实施方案中，本发明提供治疗或预防受试者中的癌症或肿瘤的方法，并且癌症的示例包括肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)的肿瘤、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、血癌、白血病、髓性白血病、淋巴瘤、宫颈癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、食道癌、卵巢癌和神经母细胞瘤。该方法包括向需要治疗的受试者施用足以抑制c-Myc/Max/DNA复合物形成的量，即施用治疗有效量的本发明化合物。
适合于通过本发明的组合物和方法治疗的癌症和肿瘤可以根据组织和器官而不同。癌症和肿瘤的示例包括脑肿瘤(多形性胶质母细胞瘤等)、脊柱肿瘤、上颌窦癌、胰腺癌、胰腺腺泡癌、牙龈癌、舌癌、唇癌、鼻咽癌、下咽癌、喉癌癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肺癌、胸膜肿瘤、癌性腹膜炎、癌性胸膜炎、食道癌、胃癌、结肠直肠癌、胆管癌、胆囊癌、肝癌、肾癌、胆囊癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸肿瘤、肾上腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、卵巢癌、纤毛上皮癌、恶性骨肿瘤、软组织肉瘤、乳腺癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、基底细胞肿瘤、白血病、髓性白血病、骨髓纤维化(特别是髓样化生的骨髓纤维化)、淋巴瘤、霍奇金病、浆细胞瘤和胶质瘤、但不受限于此。
在一实施方案中，癌症和肿瘤包括肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)的肿瘤、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、血癌、白血病、髓性白血病、淋巴瘤、宫颈癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、食道癌、卵巢癌或神经母细胞瘤。
在另一实施方案中，癌症是膀胱癌。
在另一方面，癌症是前列腺癌，并且前列腺癌可以是激素依赖性或激素非依赖性前列腺癌。
在另一方面，癌症是肺癌，并且肺癌可以是小细胞或非小细胞肺癌。
在又一方面，癌症是乳腺癌，并且乳腺癌可以是HER2-受体阳性或三阴性乳腺癌。
在又一方面，癌症是血癌，并且血癌可以选自由急性和慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征组成的群组。
在又一方面，癌症是胰腺癌，并且胰腺癌可以是胰腺囊性肿瘤或恶性胰腺肿瘤。
在又一方面，癌症是结肠直肠癌，并且结肠直肠癌可以选自由大肠中发生的腺癌、淋巴瘤、恶性类癌和平滑肌肉瘤组成的群组。
在又一方面，疾病或病症是成胶质细胞瘤，并且成胶质细胞瘤可以是神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、转移性脑肿瘤和听神经瘤。
在又一方面，疾病或病症是神经母细胞瘤，神经母细胞瘤可以是成神经细胞瘤、神经节细胞瘤和神经节细胞瘤。
在又一方面，所述疾病或病症是黑素瘤，并且黑素瘤可以是肢端雀斑样黑色素瘤、结节性黑素瘤、浅表扩散黑素瘤和恶性雀斑样黑色素瘤。
在又一方面，疾病或病症是肝癌，并且肝癌可以是肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤和血管肉瘤。
在又一方面，疾病或病症是子宫癌，并且子宫癌可以是宫颈癌、子宫内膜癌和子宫肉瘤。
在又一方面，疾病或病症是肾癌，并且肾癌可以是透明细胞型肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、厌氧染料肾细胞癌和集合管肾细胞癌。
根据本发明待治疗的合适受试者包括哺乳动物受试者。根据本发明的哺乳动物包括，但不限于人类、犬类、猫科动物、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物等，并且包括但不限于子宫内的哺乳动物。受试者可以是任何性别，也可以是任何发展步骤。
在一个方面，根据本发明待治疗的合适受试者是人。
通常以治疗有效量施用本发明的化合物。
本发明化合物可以通过任何合适的途径以适合于该途径的药物组合物的形式、并以有效剂量施用以用于所需治疗。有效剂量通常作为单次剂量或分次剂量为约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约0.01至约30mg/kg体重/天。取决于年龄、种类和待治疗的疾病或病症，低于上述范围的下限的剂量水平可能是合适的。在其他情况下，仍然可以使用更大剂量而没有有害的副作用。较大的剂量可以分成几个小剂量以用于每日给药。用于确定合适剂量的方法在本发明所属领域中是公知的，例如，可参考文献Remington：The Science andPractice of Pharmacy,Mack Publishing Co.,20th ed.,2000。
对于上述疾病或病症的治疗，本说明书中描述的化合物或其治疗上可接受的盐可以如下施用。
本发明化合物可以口服给药，口服是包括吞咽在内的方案。本发明的化合物可通过口服给药进入胃肠道，或者可直接从口腔吸收进入血流，例如在口腔或舌下给药时。
适于口服给药的组合物可以是固体、液体、凝胶或粉末的形式，并且可以具有剂型，例如片剂、锭剂、胶囊、颗粒和粉末。
用于口服给药的组合物可以是任选地被肠溶包衣的，并可表现出通过肠溶包衣而延迟或持续释放。也就是说，根据本发明的口服给药组合物可以是具有立即或改变释放模式的剂型。
液体剂型可包括溶液、糖浆和悬浮液，并且液体组合物可以是包含在软胶囊或硬胶囊中的形式。该剂型可包括药学上可接受的载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。剂型还可包含一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。
在片剂剂型中，基于片剂的总重量，作为活性剂的药物可以以约0.05wt％至约95wt％的量存在，并且可以更一般地以剂型的约2wt％至约50wt％的量存在。此外，片剂可含有崩解剂，其含量为剂型的约0.5wt％至约35wt％，更通常为约2wt％至约25wt％。作为崩解剂的示例，可以使用乳糖、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精或其混合物，但示例不受限于此。
用于制备片剂的合适的助流剂可以以约0.1wt％至约5wt％的量存在、滑石、二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等可以是用作助流剂，但本发明不限于这些类型的添加剂。
作为制备片剂的粘合剂，可以使用明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等，并且作为适于制备片剂的稀释剂，可以使用甘露醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、淀粉、微晶纤维素等，但本发明不限于这些类型的添加剂。
任选地，包含在片剂中的增溶剂可以基于片剂的总重量，以约0.1wt％至约3wt％的量使用，例如，聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、丙烯碳酸酯、二乙二醇单乙醚、二甲基异山梨醇、聚氧乙烯乙二醇化天然或氢化蓖麻油、HCORTM(Nikkol)、油基酯、GelucireTM、辛酸/癸酸单/二甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、Solutol HSTM等可用于根据本发明的药物组合物，但本发明不限于这些特定类型的增溶剂。
本发明化合物可以直接施用到血流、肌肉或内脏器官中。用于肠胃外给药的合适方法包括静脉内、肌肉内、皮下动脉内、腹膜内、鞘内、颅内注射等。用于肠胃外给药的合适装置包括输注器(注射器)(包括针头和无针输注器)和输注方法。
用于肠胃外给药的组合物可以是具有立即或经改变的释放模式的剂型，并且经改变的释放模式可以是延迟或持续释放模式。
大多数肠胃外剂型是液体组合物，并且液体组合物是包含根据本发明的药物成分、盐、缓冲剂、等渗剂等的水溶液。
肠胃外剂型还可以以干燥形式(例如，冻干的)或作为无菌非水溶液制备。这些剂型可以与合适的载体如无菌水一起使用。溶解度增强剂也可用于制备肠胃外溶液。
本发明的化合物可局部给药于皮肤上或透皮给药。用于局部给药的剂型包括洗剂、溶液、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏、泡沫、植入物、贴剂等。用于局部给药剂型的药学上可接受的载体可包括水、醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部给药也可以通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法等进行。
用于局部给药的组合物可以是具有立即或经改变的释放模式的剂型，并且经改变的释放模式可以是延迟或持续释放模式。
制备用于适当治疗或预防疾病或病症的药物组合物的方法是本发明所属领域的普通技术人员所公知的。例如，根据Handbook of Pharmaceutical Excipients(7th ed.),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.),Encyclopedia ofPharmaceutical Technology(3rd ed.),Sustained and Controlled Release DrugDelivery Systems(1978)中所描述的那些。用于本发明目的的药物组合物可以通过将药学上可接受的载体、载体、添加剂等与本发明的化合物适当混合来制备。
本发明的化合物可以单独使用或与另一种药物活性化合物组合使用，以治疗上述病症。本发明的化合物和其他药学活性化合物可以同时(以相同的剂型或分开的剂型)或依次给药。因此，在一方面，本发明包括通过向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种另外的药学活性化合物来治疗病症的方法。
在另一方面，提供了含有一种或多种本发明的化合物、一种或多种另外的药物活性化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一方面，一种或多种另外的药物活性化合物是抗癌剂。例如，抗癌剂是EGFR激酶抑制剂、MEK抑制剂、VEGFR抑制剂、抗VEGFR2抗体、KDR抗体、AKT抑制剂、PDK-1抑制剂、PI3K抑制剂、c-kit/Kdr酪氨酸激酶抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、VEGFR2抑制剂、PDGFR-β抑制剂、KIT抑制剂、Flt3酪氨酸激酶抑制剂、PDGF受体家族抑制剂、RET酪氨酸激酶受体家族抑制剂、VEGF-3受体拮抗剂、Raf蛋白激酶家族抑制剂、血管生成抑制剂、Erb2抑制剂、mTOR抑制剂、IGF-1R抗体、NFkB抑制剂、蛋白酶体抑制剂、化疗剂或葡萄糖还原剂。
在一实施方案中，用于根据本发明的复合和/或组合治疗的药物成分与本发明的化合物一起是抗癌剂。也就是说，根据本发明的特定化合物可以同时或依次施用给接受化疗的受试者，其包含一种或多种抗癌剂。抗癌剂的示例包括：烷化剂，其包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺(cytoxan)、异环磷酰胺、美法仑、塞替派(thiptepa)和白消安；抗代谢物，其包括甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、细胞毒素阿拉伯糖苷(ara-C)、5-氮杂胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤和氟达拉滨磷酸盐；抗肿瘤抗生素，其包括多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、更生霉素(dactinomycin)、博来霉素、丝裂霉素C、普卡霉素(plicamycin)、伊达比星(idarubicin)和米托蒽醌(mitoxantrone)；长春花生物碱和表鬼臼毒素，其包括长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷和替尼泊苷；亚硝基脲类，其包括卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和链脲佐菌素；合成药物、其包括达克拉巴嗪、六甲基三聚氰胺、羟基脲、米托坦卡巴肼(mitotaneprocabazine)、顺氯氨铂、顺铂和卡铂；液体治疗剂，其包括皮质类固醇(醋酸可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松)、雌激素(二乙基噻吩并酯、雌二醇、酯化雌激素、结合雌激素、氯噻嗪)、孕激素(醋酸甲羟孕酮、羟基孕酮己酸酯、醋酸甲地孕酮)、抗雌激素药(他莫昔芬)、芳香酶抑制剂(氨基乙酰亚胺)、雄激素(丙酸睾酮、甲基睾酮、氟甲睾酮、睾酮内酯)、抗雄激素(氟他胺)、LHRH类似物(醋酸亮丙瑞林)和前列腺癌的内切蛋白(酮康唑)，但本发明不受限于这些类型的第二活性剂。
在一实施方案中，用于根据本发明的复合和/或组合治疗的抗癌剂与本发明的化合物一起是用于膀胱癌的治疗剂。在一实施方案中，用于膀胱癌的治疗剂是吉西他滨、紫杉醇、多柔比星和/或丝裂霉素C。当本发明的化合物与另一种膀胱癌治疗剂一起使用时，在膀胱中通过药物注射疗法用于治疗非肌肉浸润性膀胱癌的局部治疗方法可用于本发明的化合物中。
在一实施方案中，用于根据本发明的复合和/或组合治疗的抗癌剂与本发明的化合物一起是用于前列腺癌的治疗剂。在一实施方案中，用于前列腺癌的治疗剂是恩杂鲁胺、沙铂(SPARC试验)、卡巴他赛(TROPIC试验)、醋酸阿比特龙(COU-AA-301)和/或MDV3100。
在一实施方案中，用于根据本发明的复合和/或组合治疗的抗癌剂与本发明的化合物一起是用于血癌的治疗剂。在一实施方案中，用于血癌的治疗剂是恩杂鲁胺、沙铂(SPARC试验)、卡巴他赛(TROPIC试验)、醋酸阿比特龙(COU-AA-301)和/或MDV3100。
在一实施方案中，用于根据本发明的复合和/或组合治疗的抗癌剂与本发明的化合物一起是用于胰腺癌的治疗剂。在一实施方案中，胰腺癌治疗剂是吉西他滨、厄洛替尼、卡培他滨、铂类药物、5-FU、卡培他滨或替加氟/吉美嘧啶(gemeracil)/奥替拉西。
在一实施方案中，用于根据本发明的复合和/或组合治疗的抗癌剂与本发明的化合物一起是用于结肠直肠癌的治疗剂。在一实施方案中，用于结肠直肠癌的治疗剂是基于氟嘧啶的药物，例如5-氟尿嘧啶、替加氟-尿嘧啶(UFT)和卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗(商品名Avastin)、西妥昔单抗(商品名Erbitux)、瑞格非尼(商品名Stivarga)和阿柏西普(商品名Zaltrap)。
当本发明的化合物用作复合物中的药物成分时，治疗有效剂量可以变化。组合治疗可以进一步包括在不同时间开始和停止的定期治疗，以帮助患者的临床管理。在任何情况下，多种治疗剂(其中一种是如本申请中所述的c-Myc/Max/DNA复合物形成抑制剂)以任何顺序或同时施用。当同时施用时，多种治疗剂可以单独、统一形式或多种形式(例如，作为一个药丸或两个单独的药丸)任意提供。
在一个方面，治疗剂中的一种以多剂量服用，或者两种治疗剂以多剂量服用。当不同时施用多种治疗剂时，多次剂量之间的时间可以从大于0周到小于20周任意变化。
此外，组合方法、组合物和剂型不限于仅使用两种制剂，还构思了多种治疗的组合。用于治疗、预防或改善病理状况的剂量方案可以根据各种因素任意改变。这些因素不仅包括受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况，还包括受试者患有的疾病。
构成本说明书中公开的组合治疗的药物制剂是用于同时给药的任何组合剂型或通常单独的剂型。构成组合治疗的药物制剂也可以通过需要两步给药的方案顺序施用任何一种制剂。两步剂量方案可能需要依次施用活性剂或分开施用分开的活性剂。多次给药步骤之间的时间段为几分钟至几小时，具体取决于每种药物制剂的特征，例如药物制剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特征。目标分子浓度的昼夜变化用于确定最佳给药间隔。
在下文中，将参考实施例等详细描述本发明以帮助理解本发明。然而，根据本发明的实施例可以修改为各种形式，并且不应解释为本发明的范围受限于以下实施例。提供本发明的实施例是为了向本发明所属领域的普通技术人员更完整地解释本发明。
[实施例]
实施例1.用作本发明的活性成分的化合物的制备
在下文使用的试剂和溶剂可购自Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。通过使用Varian Gemini 400MHz NMR波谱仪测量1H-NMR波谱。
实施例2.制备3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲硫基)喹啉-4(1H)-酮(4a)，3-乙酰基-2-(苄硫基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮(4b)，3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮(5a)和3-乙酰基-2-(苄基亚磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮(5b)
2-1.2-溴-5-氯苯基异硫氰酸盐的合成(异硫氰酸盐形成)
在将2-溴-5-氯苯胺1(10g，48.5mmol)溶解在无水二氯乙烷(CH2Cl2，250mL)中后，向其中加入碳酸钠(Na2CO3，11g，97mmol)。在氮气下使用冰水将溶液冷却至5℃的状态下，向其中非常缓慢地加入硫光气(5.5mL，72.7mmol)。将反应溶液在室温下搅拌12小时后，通过过滤反应溶液除去无机材料。减压蒸馏除去溶剂后，将己烷(正己烷，50mL)加入到生成的固体中，搅拌所得混合物10分钟，然后过滤，作为产品定量获得标题化合物，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51-7.49(d,J＝8.61Hz,1H),7.26-7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.13-7.09(dd,J＝2.46,6.18Hz,1H).
LC/MS数据:249.52g/mol
2-2.(Z)-2-(((2-溴-5-氯苯基)氨基)(甲硫基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯3a的合成(C＝C键形成)
将步骤1中合成的异硫脲酸盐2(10g，40mmol)溶解在无水DMF(20mL)中后，在室温下将该溶液缓慢加入到其中氧代丁酸乙酯(5.2g，40mmol)和K2CO3(5.6g，40mmol)溶于DMF(100mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌12小时后，在室温下向其中缓慢加入碘甲烷(5.7g，40mmol)。此后，将溶液在室温下搅拌一天。通过TLC确认反应完成后，向其中加入水和乙酸乙酯，并用有机层萃取所需化合物。用MgSO4除去萃取的有机层的水后，减压蒸馏得到的产物，用柱色谱法进行纯化，得到标题化合物3a。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.90(s,1H),7.45-7.42(d,J＝8.41Hz,1H),6.90-6.86(d,J＝7.74Hz,1H),6.68(s,1H),4.36-4.29(m,2H),2.54(s,3H),2.04(s,3H),1.37-1.33(t,J＝7.26Hz,3H).
LC/MS数据:393.69g/mol
2-3.3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲硫基)喹啉-4(1H)-酮4a的合成(环化)
将步骤2中合成的化合物3a溶解在邻二氯苯中后，将所得溶液在180℃下加热的同时搅拌12小时。反应完成后，将产物冷却至室温并减压纯化。向制得的固体中加入己烷后，将所得混合物搅拌10分钟，然后过滤，合成所需的化合物4a。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.91-7.88(d,J＝8.19Hz,1H),7.71-7.68(d,J＝8.49Hz,1H),2.97(s,3H),2.79(s,3H).
LC/MS数据:347.62g/mol
2-4.3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮5a的合成(氧化)
通过使用MCPBA(1.5当量)在无水二氯乙烷(CH2Cl2，10mL)中氧化步骤3中获得的喹啉4a，得到标题化合物5a。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.13(s,1H),7.82-7.79(d,J＝8.43Hz,1H),7.38-7.36(d,J＝8.46Hz,1H),3.02(s,3H),2.78(s,3H).
LC/MS数据:363.62g/mol
2-5.(Z)-2-((苄硫基)((2-溴-5-氯苯基)氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯3b的合成
以与合成3a的情况类似的方式，使用苄基溴代替MeI合成标题化合物3b。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.90(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.35-7.24(m,4H),6.91-6.89(d,J＝7.95Hz,1H),6.70(s,1H),4.49-4.19(m,4H),2.05(s,3H),1.36-1.31(t,J＝7.11Hz,3H).
LC/MS数据:469.79g/mol
2-6.3-乙酰基-2-(苄硫基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮4b的合成
以与合成4a的情况类似的方式合成标题化合物4b。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.93-7.90(d,J＝8.25Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.42-7.21(m,4H),4.80(s,2H),2.93(s,3H).
LC/MS数据:423.72g/mol
2-7.3-乙酰基-2-(苄基亚磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮5b的合成
以与合成5a的情况类似的方式合成标题化合物5b。
通过使用所述方法适当地改变反应物和/或原料来合成根据本发明的下列化合物，并且LC/MS和1H NMR测量结果总结并显示在下表4中。在下表4中，MW表示平均分子量，MS是通过分析实际制备的化合物获得的值。
[表4]
实施例3.本发明活性成分的评价(评价本发明的有效成分对c-Myc/Max的DNA结合的抑制效果)
3-1.蛋白质分析
1)重组c-Myc和Max蛋白的制备
首先，按照下述文献中描述的方法制备重组c-Myc和Max蛋白：K.C.Jung et al.,Fatty acids,inhibitors for the DNA binding of c-Myc/Max dimer,suppressproliferation and induce apoptosis of differentiated HL-60 human leukemiacell,Leukemia,2006,20(1),122-7,或Kyung-Chae Jeong et al.,Small-moleculeinhibitors of c-Myc transcriptional factor suppress proliferation and induceapoptosis of promyelocytic leukemia cell via cell cycle arrest,Mol.BioSyst.,2010,6,1503-1509。
2)电泳迁移率变动分析(EMSA)
通过电泳迁移率变动分析(EMSA)测量每种候选化合物对重组c-Myc/Max的DNA结合的抑制活性。通过测量条带的强度评估每个样品中蛋白质-DNA复合物的比例。对应于Myc-Max结合位点(共有(consensus))的寡核苷酸(E-box，5'-生物素-GGAAGCAGACCACGTGGTCTGCTTCC-3'-生物素)通过退火过程二聚化。
将蛋白质混合物在室温下孵育5分钟后，向其中加入含有每种候选化合物的DMSO溶液。将混合物进一步孵育5分钟，并向其中加入生物素化的DNA。为了达到平衡状态，将最终混合物在室温下孵育10分钟。通过使用8％聚丙烯酰胺凝胶和01×TBE缓冲液的预电泳将蛋白质-DNA复合物与未结合的游离DNA分离。预电泳后，在1×TBE缓冲液中在120V下进行电泳1小时。通过使用HRP缀合的链霉抗生物素蛋白和ECL溶液使每个条带可视化，并通过使用图像分析软件测量条带强度。
3-2.基于细胞的测定
可商购的膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、血癌、胰腺癌、结肠直肠癌、脑癌、神经母细胞瘤、黑素瘤、肝癌、宫颈癌、卵巢癌、肾癌和乳头状瘤细胞系各自用胰蛋白酶-EDTA处理并培养，然后接种于96孔板的每个孔中。在恒温下处理24小时后，用候选化合物处理相应的细胞，使最终浓度为0至2μM。将处理过的细胞另外培养72小时，并通过使用ATP检测方法(发光细胞活性测定(Luminescent Cell Viability Assay)，Promega)测量细胞活力。
通过体外测定计算的IC50值，并且根据本发明的化合物的增殖测定结果总结并显示在下表5至13中。
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
如表5至13的结果所示，根据本发明的化合物对于抑制c-Myc/Max/DNA复合物的形成非常有效，并且对于抑制膀胱癌细胞系非常有效。
此外，所述化合物对于抑制前列腺癌细胞的存活非常有效。更具体地，证实了抑制细胞存活的效果在DU145/TXR中显示最高，DU145/TXR是激素非依赖性多西紫杉醇抗性前列腺癌细胞系。
此外，所述化合物对于抑制肺癌细胞的存活非常有效。更具体地，证实了在非常高度依赖于c-Myc的肺癌细胞NCI-H23和NCI-H1229细胞中显示出抑制细胞存活的效果高。
此外，所述化合物对于抑制乳腺癌细胞的存活非常有效。更具体地，证实不能应用抗激素疗法，并且在非常高度依赖于c-Myc的乳腺癌细胞系MDA-MB-231、SK-BR-3、MDA-MB-468和HCC1954中显示出抑制细胞存活的效果高。
此外，所述化合物对于抑制血癌细胞的存活非常有效。更具体地，证实了在非常高度依赖于c-Myc的血癌细胞HL-60、Jurkat、Raji、Ramos、Daudi和MOLT-4中，显示出抑制细胞存活的效果高。
此外，所述化合物对于抑制胰腺癌细胞的存活非常有效。更具体地，证实了在非常高度依赖于c-Myc的胰腺癌细胞MIA PaCa-2中显示出抑制细胞存活的效果高。
此外，所述化合物对于抑制结肠直肠癌细胞的存活非常有效。更具体地，证实了在非常高度依赖于c-Myc的结肠直肠细胞系DLD-1、HCT116、SW620、HCT-15、HCT-8和RKO显示出抑制细胞存活的效果高。
此外，所述化合物对于抑制脑癌、神经母细胞瘤、黑素瘤、肝癌、宫颈癌、卵巢癌和肾癌细胞的存活非常有效。
此外，所述化合物表现出不影响属于乳头瘤细胞的RT4细胞的存活的高选择性。
实施例4.评价本发明的化合物的选择性。
以与实施例3-2中基于细胞测定执行的方式相同的方式评估本发明的化合物对癌细胞的选择性。作为比较实施例，使用属于常规已知的化合物的KSI-3716，即式4的化合物。测量结果如下表14所示。
[表14]
MBT-2：小鼠膀胱移行细胞癌
KU-19-19：膀胱癌
253J：人尿路移行细胞癌
UM-UC-3：人膀胱移行细胞癌
RT4：人膀胱移行细胞乳头状瘤
如表14所示，化合物KSI-3716在良性(RT4)和恶性(MBT-2、KU19-19、UM-UC-3和253J)膀胱癌细胞系中引起非选择性凋亡，但是本发明的化合物仅以高选择性杀死恶性癌细胞。
本文提及的所有文献均通过引用并入本文，如同其内容在本文中描述。当介绍本发明的元件或其优选实施方案时，冠词“一”，“一个”，“该”和“所述”旨在表示存在一个或多个元件。术语“包含”，“包括”和“具有”意指包括在内，并且意味着可能存在除所列元件之外的其他元件。尽管关于特定方面或实施方案描述了本发明，但是不应将其解释为限制这些方面的细节。
[工业适用性]
本发明提供一种含有作为有效成分的能够通过抑制c-Myc/Max/DNA复合物的形成而表现各种药理活性的化合物的药物组合物、其医疗用途(特别是抗癌用途)和包括将其给予需要治疗或预防的受试者的治疗方法。根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐由于在抑制c-Myc/Max/DNA复合物的形成方面的优异安全性和高选择性而可以表现出优异的医疗效果。

Claims (10)

1.用于治疗或预防癌症的药物组合物，其含有作为活性成分的下式1a或1b的化合物或其药学上可接受的盐，
[式1a]
[式1b]
在式1中，
R1a至R1d各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，芳基，杂环基或杂芳基，其中R1a至R1d各自独立地未经取代或任选地经取代，
R2是氢，C1-6烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10链烯基羧基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6氰基烷基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，(C1-6)烷基(C3-7)环烷基，芳基，(C1-6)烷基芳基，(C1-6)卤代烷基芳基，(C2-6)链烯基酰胺基(C1-6)烷基烷氧基，杂环，(C1-6)烷基杂环，杂芳基或(C1-6)烷基杂芳基，其中R2是未经取代的或任选经取代的；
R3为C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基；
n是0到2的整数；以及
Y是氢，烷基，卤代烷基，-C(O)烷基，-C(O)芳基，磺酰基烷基，磺酰基芳基，芳基或烷基芳基，其中烷基具有1-10个碳原子，优选1到4个碳原子，以及芳基是未经取代的，或者任选经取代的。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分具有式2a或2b的结构或是其药学上可接受的盐，
[式2a]
[式2b]
在式2中，
R1a至R1d，R3，n和Y如式1中所定义；
m是0至4的整数；以及
R6为苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，噻吩，吡啶，嘧啶，呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并噻唑，苯并噁唑，异噁唑，苯并咪唑，1,2,5-噁二唑，吡咯并[2,3-b]吡啶或苯并噻吩，其是未经取代的，或任选地经氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素中的一种或多种，或者氢，苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，噻吩，吡啶，嘧啶，呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并噻唑，苯并噁唑，异噁唑，苯并咪唑或苯并噻吩中的一种或多种取代，或者被未经取代的苯基取代。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中在所述活性成分中，R1a至R1d中的一个或多个为卤素，R3为C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，m为1或2。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分具有式3a或3b的结构或是其药学上可接受的盐，
[式3a]
[式3b]
在式3中，
R1a至R1d、R3和n如式1中所定义，
R4a和R4b各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或其中一个或多个氢被除卤素以外的取代基取代的C1-4烷基，
Ar是苯基、5至6元杂芳基或8至12元双杂芳基，并且所述杂芳基包括环中的N、S和O中的至少一种或多种，
Ar能为未经取代的或能任选地经卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷硫基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代烯基，C2-10炔基，C2-10卤代炔基，羟基，COOH，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基，C1-6烷酰基，SF5，S(O)CF3，SCF3，NHC(＝O)CH3，C(＝O)NHCH3，NHSO2CH3，C3-7环烷基，芳基，苯甲酰基，杂环基，杂芳基，苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，噻吩，吡啶，嘧啶，呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并噻唑，苯并噁唑，异噁唑，苯并咪唑或苯并噻吩中的一者或多者取代，并且
Ar的取代基是未经取代的或经选自CF3，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，羟基，COOH，硝基，氰基，氨基，二(C1-3烷基)氨基，NHC(＝O)CH3和C(＝O)NHCH3中的一者或多者取代。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中在所述活性成分中，R1a至R1d中的一个或多个为卤素，R3为C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，R5是C1-4烷基、卤素或C1-4环烷基。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分是：
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-2-(苄基硫基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-2-(苄基亚磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-甲基-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-6-氟-1-甲基-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
1-(6-氟-4-羟基-2-(甲基硫基)喹啉-3-基)乙烷-1-酮,
3-乙酰基-8-溴-1-(4-溴苯甲酰基)-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-氯苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-氯苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(苯基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(苯基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2-甲氧基苯基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2-甲氧基苯基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-2-((4-溴苯基)硫基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-2-((4-溴苯基)亚磺酰基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
1,1'-(8-溴-5-氯-2-(甲基硫基)-4-氧代喹啉-1,3(4H)-二基)二(乙烷-1-酮),
1,1'-(8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)-4-氧代喹啉-1,3(4H)-二基)二(乙烷-1-酮),
3-乙酰基-2-(苄基亚磺酰基)-8-溴-1-(4-溴苯甲酰基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-1-(4-溴苯甲酰基)-5-氯-2-(甲基磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-(3-氯-4-氟苄基)-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-2-(苄基硫基)-8-溴-1-(4-溴苯甲酰基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(异丙基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(异丙基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((1-苯基乙基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)硫基)甲基)苯甲腈,
3-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)苯甲腈,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2,4-二氟苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-氯-4-氟苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-氯-4-氟苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-硝基苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-硝基苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-2-(苄基磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-(甲基磺酰基)-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)-1-((三氟甲基)磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-((4-氯苯基)磺酰基)-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基硫基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-(乙基磺酰基)-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-5-氯-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-5-氯-2-(甲基磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2,5-二氯苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2,5-二氯苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3,5-二氟苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3,5-二氟苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-碘苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-碘苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-氟苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-氟苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
1-(2-(苄基硫基)-8-溴-5-氯-4-羟基喹啉-3-基)乙烷-1-酮,
1-(2-(苄基亚磺酰基)-8-溴-5-氯-4-羟基喹啉-3-基)乙烷-1-酮,
1-(2-(苄基磺酰基)-8-溴-5-氯-4-羟基喹啉-3-基)乙烷-1-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-甲氧基苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-((三氟甲基)硫基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氯-2-((4-硝基苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
2-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)苯甲腈,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3,5-二甲氧基苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-2-((4-(叔丁基)苄基)亚磺酰基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((甲氧基甲基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-巯基喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-2-((4-苯甲酰基苄基)亚磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-((三氟甲基)亚磺酰基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
2-((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)乙腈,
2-((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)硫基)乙腈,
(Z)-3-((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)硫基)丙烯酸,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2-氟-4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-(三氟甲基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-(三氟甲氧基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
4-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)苯甲腈,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2-氯-6-氟苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2-甲氧基-4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-氟-5-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((全氟苯基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氯-2-((4-((三氟甲基)硫基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氟-2-((4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氟-2-(((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氟-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5,8-二氯-2-((4-碘苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((吡啶-3-基甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
5,8-二氟-3-异丁酰基-2-((4-((三氟甲基)硫基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
5,8-二氯-3-异丁酰基-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-苯甲酰基-5,8-二氟-2-((4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-苯甲酰基-5,8-二氯-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
5-(((3-乙酰基-5,8-二氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯,
2-(((3-乙酰基-5,8-二氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮,
4-(((3-乙酰基-5,8-二氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯,
3-乙酰基-5-甲氧基-2-((4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5-甲氧基-2-((4-(五氟-l6-硫烷基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-5-甲氧基-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
8-溴-5-氯-3-异丁酰基-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
8-溴-5-氯-3-(环丙基羰基)-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
5,8-二氯-3-(环丙基羰基)-2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
5-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)噻吩-2-甲腈,
2-(((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)亚磺酰基)-3-乙酰基-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-2-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)亚磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
8-溴-5-氯-3-(环丙基羰基)-2-((4-((三氟甲基)硫基)苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
N-(4-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(((4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,
2-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)亚磺酰基)-3-乙酰基-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的药物组合物，其中所述癌症是肺癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、血癌、白血病、髓性白血病、淋巴瘤、宫颈癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、食道癌、卵巢癌或神经母细胞瘤。
8.根据权利要求1-6中任意一项所述的药物组合物，其还包含具有抗癌作用的第二活性剂。
9.一种预防或治疗癌症的方法，该方法包括：向受试者施用药物组合物的步骤，所述药物组合物含有作为活性成分的下式1a或1b的化合物或其药学上可接受的盐，
[式1a]
[式1b]
在式1中，
R1a至R1d各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，芳基，杂环基或杂芳基，其中R1a至R1d各自独立地未经取代或任选地经取代，
R2是氢，C1-6烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10链烯基羧基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6氰基烷基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，(C1-6)烷基(C3-7)环烷基，芳基，(C1-6)烷基芳基，(C1-6)卤代烷基芳基，(C2-6)链烯基酰胺基(C1-6)烷基烷氧基，杂环，(C1-6)烷基杂环，杂芳基或(C1-6)烷基杂芳基，其中R2是未经取代的或任选经取代的；
R3为C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基；
n是0到2的整数；以及
Y是氢，烷基，卤代烷基，-C(O)烷基，-C(O)芳基，磺酰基烷基，磺酰基芳基，芳基或烷基芳基，其中烷基具有1-10个碳原子，优选1到4个碳原子，以及芳基是未经取代的，或者任选经取代的。
10.下式1a或1b的化合物或其药学上可接受的盐在预防或治疗癌症中的用途，
[式1a]
[式1b]
在式1中，
R1a至R1d各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，芳基，杂环基或杂芳基，其中R1a至R1d各自独立地未经取代或任选地经取代，
R2是氢，C1-6烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10链烯基羧基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6氰基烷基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，(C1-6)烷基(C3-7)环烷基，芳基，(C1-6)烷基芳基，(C1-6)卤代烷基芳基，(C2-6)链烯基酰胺基(C1-6)烷基烷氧基，杂环，(C1-6)烷基杂环，杂芳基或(C1-6)烷基杂芳基，其中R2是未经取代的或任选经取代的；
R3为C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基；
n是0到2的整数；以及
Y是氢，烷基，卤代烷基，-C(O)烷基，-C(O)芳基，磺酰基烷基，磺酰基芳基，芳基或烷基芳基，其中烷基具有1-10个碳原子，优选1到4个碳原子，以及芳基能为未经取代的，或者任选经取代的。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102532517B1 (ko) * 2021-02-05 2023-05-15 한국화학연구원 신규한 설폰아미드 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050110237A (ko) * 2004-05-18 2005-11-23 한국화학연구원 4-퀴놀린온 유도체를 포함하는 농원예용 살균제 조성물
WO2012093741A1 (ko) * 2011-01-04 2012-07-12 국립암센터 백혈병 치료용 약학조성물

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3012684B2 (ja) 1989-12-08 2000-02-28 大日本製薬株式会社 チエノキノリン誘導体、チエノナフチリジン誘導体およびそれらの塩
KR100916160B1 (ko) 2007-02-21 2009-09-08 (주)바이오버드 약제학적 항암 조성물
US8106071B2 (en) 2007-02-21 2012-01-31 Biobud Co., Ltd. Compositions for treating hyperproliferative vascular disorders and cancers
KR101074212B1 (ko) 2009-05-18 2011-10-14 한국화학연구원 4－퀴놀린온 유도체 화합물을 포함하는 수목용 살충제 조성물 및 이를 이용한 살충방법
EP2878677A1 (en) 2013-11-28 2015-06-03 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE) Activators of protein phosphatase 5

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050110237A (ko) * 2004-05-18 2005-11-23 한국화학연구원 4-퀴놀린온 유도체를 포함하는 농원예용 살균제 조성물
WO2012093741A1 (ko) * 2011-01-04 2012-07-12 국립암센터 백혈병 치료용 약학조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KYUNG-CHAE JEONG等: "Intravesical instillation of c-MYC Inhibitor KSI-3716 Suppresses Orthotopic Bladder Tumor Growth", 《JOURNAL OF UROLOGY》 *
KYUNG-CHAE JEONG等: "Small-molecule inhibitors of c-Myc transcriptional factor suppress", 《MOLECULAR BIOSYSTEMS》 *

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