JP2022500390A - キナーゼ阻害剤としてのアルキニルニコチンアミド化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、キナーゼ阻害剤としてのアルキニルニコチンアミド化合物及びそれらの誘導体に関する。さらに、がん、特に急性骨髄性白血病などの疾患を治療するためのそれらの使用が開示されている。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／７３０，０４６号明細書の優先権を主張する。この特許出願の全内容及び開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

ヒト細胞には、細胞周期の調節、増殖、アポトーシス、及び遊走などの重要なプロセスを調節する５００を超えるキナーゼが存在する。タンパク質キナーゼの阻害剤は、タンパク質キナーゼの調節不全（ｄｉｓ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）によって制御される多くの疾患を治療する可能性を有する。これまでに２０を超えるキナーゼ阻害剤が、様々な疾患を治療するためにＦＤＡによって承認されている。

マルチキナーゼ阻害剤としてＡｒｉａｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたポナチニブは、２０１２年に食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された^１。現在、ポナチニブは、様々ながんドライバーキナーゼの多くを標的としている。これには、ＡＢＬ１、ＦＬＴ３、ＦＧＦＲ１〜４及びＲＥＴなどのキナーゼが含まれる。ポナチニブは、その印象的なキナーゼ阻害プロファイルにより、ＣＭＬ、ＡＭＬ、様々なＦＧＦＲ及びＲＥＴによって引き起こされたがん（非小細胞肺がん^２及び甲状腺がん^３など）を含む様々ながんを強力に阻害することが示されている。現在、ポナチニブは、Ｔ３１５Ｉ変異を有するイマチニブ耐性ＣＭＬに対する唯一のＦＤＡ承認薬である^４。また、ＡＭＬ、肺がん及び他のがんについて様々な臨床試験が行われている（ＮＣＴ０２４２８５４３；ＦＬＴ３−ＩＴＤ急性骨髄性白血病に対するポナチニブ（ＰＯＮＡＴＩＮＩＢ−ＡＭＬ）^５、ＮＣＴ０２２６５３４１；ＦＧＦＲ２融合を伴う進行性胆道がん^６、ＮＣＴ０１８１３７３４；ＲＥＴ転位を伴う進行性ＮＳＣＬＣを対象としたポナチニブ^７）。

これらの印象的な一連のがんタイプに対してポナチニブが現在評価されているにもかかわらず、この薬物は比較的毒性が高く、心血管系有害事象と関連している^８。ポナチニブを服用している患者は、高血圧、血小板機能異常症及び末梢動脈閉塞性疾患という副作用も示している^９。ポナチニブを服用している患者には、心筋梗塞、脳卒中及び肝不全などの他のさらに重度の副作用が発生している^１０。さらに、ポナチニブを服用している患者の約４０％が何らかの形態の血栓症を発症した。この有害な問題のため、ＦＤＡは、２０１４年にポナチニブの販売を一時的に中止し、現在では、ポナチニブは、ＡＢＬ（Ｔ３１５Ｉ）変異を有し、他の治療に応答しないＣＭＬ患者に対する最終手段の薬物として投与されている。Ｇａｉｎｏｒ，Ｊ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ：Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ｄｉｓａｐｐｒｏｖａｌ，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２０（８），８４７−８４８（２０１５）；Ｔａｌｂｅｒｔ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ，１４３（１），１４７−１５５（２０１５）を参照されたい。ポナチニブに関連する好ましくない毒性プロファイルは、心血管関連キナーゼの同時阻害が原因である可能性がある^１１。

いくつかの疾患関連キナーゼに対するキナーゼ阻害剤を開発する試みでは、４−置換イソキノリンが特権的なキナーゼ阻害剤であることが発見された。さらに、これらの４−置換イソキノリンの置換パターンは、キナーゼ選択性、したがってがん選択性に重要な役割を果たす。特に、４−アルキニル置換アミノイソキノリンは、様々なキナーゼに対して並外れた活性を示し、がんの増殖を強力に阻害する。この重要な発見により、様々ながんを阻害する化合物に向けて、４−置換アミノイソキノリンを調整することが容易になった。さらに、４−アルキニル置換１−又は３−アミノイソキノリンは、選択性及び毒性を調整することができるため、望ましい薬物様特性を有する新世代のアルキン含有キナーゼ阻害剤である。２０１７年８月１５日に出願された米国特許出願第１６／３２５，０２２号明細書を参照されたい。この特許出願の全内容及び開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

第１の広い態様によれば、本発明は、ポナチニブのニコチンアミド類似体を提供し、それにより、ポナチニブのベンズアミド部分は、ニコチンアミド類似体に置換され、ポナチニブよりも優れた毒性の少ない代替物となり得る。

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、及び薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物に関する。

さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるタンパク質キナーゼに関連する疾患又は障害の重症度を治療、阻害、抑制又は低減する方法に関し、該方法は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物の治療上有効量を対象に投与することを含む。

本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的及び利点は、説明及び図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。

本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の例示的な実施形態を示し、上記の一般的な説明及び以下の詳細な説明とともに、本発明の特徴を説明するのに役立つ。

本発明の一実施形態による、ポナチニブにおけるニコチンアミド部分によるメチルベンズアミドの置換を示す概略図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物の一般構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群１の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群２の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群３の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群４の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群５の構造を示す図である。 本発明の一実施形態による、本発明の化合物群５の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群６の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群７の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群８の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群９の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群１０の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群１１の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群１２の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群１３の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群１４の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群１５の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群１６の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群１７の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群１８の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群１９の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群２０の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群２１の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群２２の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群２３の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群２４の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群２５の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群２６の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による、本発明の化合物群２７の構造を示す図である。

本発明の一実施形態による治療送達器具の概略図である。

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語及び科学用語は、特許請求された主題が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に用語の定義が複数ある場合は、この項の定義が優先される。本明細書で参照されるあらゆる特許、特許出願、刊行物、ならびに公開されたヌクレオチド及びアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ又は他のデータベースで利用可能な配列）は、参照により組み込まれる。ＵＲＬ又は他のそのような識別子もしくはアドレスを参照する場合、そのような識別子は変化し得、インターネット上の特定の情報は移り変わり得るが、インターネットを検索することによって同等の情報が見出され得ることが理解される。それらへの言及は、そのような情報の入手可能性と一般への普及とを証明している。

前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求されたいかなる主題も限定するものではないことを理解されたい。本出願では、単数形の使用は、特に記載のない限り、複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本出願では、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに他の形式、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定的ではない。

本発明の目的では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及びこれらの単語の変形例は、非限定的であることを意図し、列挙された要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。

本発明の目的では、「頂部」、「底部」、「上部」、「下部」、「上方」、「下方」、「左」、「右」、「水平」、「垂直」、「上」、「下」などのような方向用語は、本発明の様々な実施形態を説明する際の便宜のためにのみ使用される。本発明の実施形態は、様々な方法で配向され得る。例えば、図面に示されている図、器具などは、裏返したり、任意の方向に９０°回転させたり、反転させたりなどすることができる。

本発明の目的では、値又は特性は、その値がその値、特性又は他の要因を使用して数学的計算又は論理的決定を行うことによって導出される場合、特定の値、特性、条件の充足、又は他の要因に「基づく」。

本発明の目的では、さらに簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる定量的表現のいくつかは、用語「約」によって修飾されていないことに留意されたい。用語「約」が明示的に使用されているかどうかにかかわらず、本明細書で与えられるあらゆる量は、実際の与えられた値を指すことを意味し、また、そのような与えられた値に対する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含め、当業者に基づいて合理的に推論されるそのような与えられた値に対する近似値を指すことも意味することが理解される。

本発明の目的では、用語「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」及び用語「類似体（ａｎａｌｏｇ）」は、構造的及び／又は機能的類似性を共有するが元素組成に関して異なる化学化合物の群のうちの１つを指す。構造類似体とは、別の化合物と同様の構造を有するが、１つ以上の原子、官能基、又は下部構造などの１つ以上の構成要素に関してそれとは異なる化合物である。機能的類似体とは、同様の物理的、化学的、生化学的又は薬理学的特性を有する化合物である。機能的類似体は、必ずしも同様の化学構造を有する構造類似体でもあるとは限らない。

本発明の目的では、用語「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）」及び用語「改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）」は、薬物又は医薬組成物の投与による特定の疾患、障害又は状態の症状の永続的な、又は一時的な、持続的な、又は一過性の、にかかわらず、重症度の何らかの軽減、発症の遅延、進行の遅延、又は期間の短縮を指す。

本発明の目的では、用語「アミノ酸」は、末端アミン官能基及びカルボン酸官能基から構成され、末端アミン官能基とカルボン酸官能基との間に炭素原子を有し、炭素原子に結合した側鎖官能基（例えば、アミノ酸セリンを形成するメトキシ官能基）を時に含む分子を指す。典型的には、アミノ酸は天然及び非天然に分類される。天然アミノ酸の例には、とりわけ、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアナニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパルタート及びグルタマートが挙げられる。非天然アミノ酸の例には、とりわけ、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、２−アミノ酪酸、デヒドロアラニン、ｇ−カルボキシグルタミン酸、カルニチン、γ−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン及びセレノメチオニンが挙げられる。本明細書の文脈では、アミノ酸は、Ｌ−光学異性体又はＤ−光学異性体であり得ることを理解されたい。

本発明の目的では、用語「分析物」は、用語「分析物」の従来の意味、すなわち、試料中に検出又は測定されている、試料の物質又は化学成分を指す。本発明の一実施形態では、分析される試料は水性試料であり得るが、他の種類の試料もまた、本発明の装置を使用して分析され得る。

本発明の目的では、用語「アンタゴニスト」は、受容体に結合し、受容体でのアゴニストの作用を遮断又は妨害する化合物を指す。

本発明の目的では、用語「生体分子」は、生体分子という用語の従来の意味、すなわち、生細胞によって産生されるか生細胞内に見出される分子、例えば、タンパク質、炭水化物、脂質、リン脂質、核酸などを指す。

本発明の目的では、用語「カプセル」は、活性物質を封入するゼラチン状のエンベロープを指す。カプセルは、ソフトシェルカプセル（ソフトゲル）又はハードシェルカプセルであり得る。カプセルは、吸収を遅らせるために、摂取後数時間にわたりインタクトなままであるように設計され得る。それらはまた、同じ用量で迅速かつ持続的な吸収をもたらすために、徐放性粒子と速放性粒子との混合物を含有し得る。

本発明の目的では、用語「担体」は、細胞又は組織への薬物の取り込みを容易にする比較的毒性のない化学化合物又は薬剤を指す。

本発明の目的では、用語「同時投与」は、単一の対象に対する２つ以上の組成物又は化合物の投与を指す。２つ以上の組成物のそれぞれは、同じ又は異なる投与経路によって、同時に又は異なる時間に投与され得る。例えば、第１の治療上有効な化合物及び第２の治療上有効な化合物の同時投与の場合、それらは同じ薬学的に許容される担体に溶解又は混合され得る。

本発明の目的では、用語「組合せ」は、「固定用量組合せ」又は「同時包装された（ｃｏ−ｐａｃｋａｇｅｄ）製剤」の両方を指す。「固定用量組合せ」又は「固定された組合せ」は、単一の剤形で物理的に組み合わされた２つ以上の活性医薬成分、例えば、医薬品、化合物を含む製剤である。言い換えれば、医薬品又は化合物は、同じ薬学的に許容される担体に溶解又は混合され得る。単回投薬の形態は、限定するものではないが、錠剤、ソフトゲル、カプセル、ハードカプセル、カプレット、チュアブル錠剤、グミ、注射液、経皮パッチなどであり得る。「組合せ製品」は、薬物、装置及び／又は生物学的製品を組み合わせた製品を指す。場合によっては、組合せ製品は、錠剤、カプセルなどのような剤形のポリピル又はコンボピルであり得る。場合によっては、「組合せ製品」は、２つ以上の別個の剤形が単一の包装で、又は単位として一緒に包装されている「固定されていない組合せ」又は「同時包装された製剤」であり得る。薬物、装置又は生物学的製品は、提案された表示などの特定の必要性に応じて別個に包装され得る。「固定されていない組合せ」の内容物は、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、又は順次、異なる時間間隔で、又は特定の介在する時間制限を伴わず対象に投与され得、そのような投与は、対象の体内に有効レベルの医薬品又は化合物を提供する。「併用投与」は、治療上有効量の様々な化合物の同時投与を含み、様々な化合物は、「固定用量組合せ」又は「固定されていない組合せ」で存在し得る。「同時投与」は、治療に適した効果を提供するために、同時に、又は異なる時点で任意の順序で順次、様々な化合物を別個に投与することを含む。併用又は順次のいずれかである治療は、使用される他の医薬品又は化合物の特性、作用の開始及び持続時間、血漿レベル、クリアランスなどのような特性に依存し得る。

本発明の目的では、用語「制御放出」は、時間依存放出を指す。持続放出は、長期放出が意図される場合の持続放出、パルス放出、遅延放出などのように、いくつかの異なる変形例を有する。時間依存放出は、ピル、カプセル、ゲルなどの経口用量製剤に存在し得、また、注射可能な薬物担体、インプラント及び装置ならびに経皮パッチなどの製剤に存在し得る。

本明細書の目的のために、用語「遅延放出」は、活性成分を直ちに崩壊させず、体内に放出しない経口薬を指す。例えば、腸溶性コーティング経口薬は、胃ではなく腸内で溶解する。

本発明の目的では、用語「栄養補助食品」は、食餌を補足することを目的とした「食用成分」を含有する、経口摂取される製品を指す。これらの製品中の「食用成分」は、ビタミン、ミネラル、ハーブ又は他の植物、アミノ酸、ならびに酵素及び代謝物などの物質を含み得る。栄養補助食品はまた、抽出物又は濃縮物であり得、錠剤、ハードカプセル、ソフトゲル、チュアブル錠剤、グミ、液体又は粉末などの多くの剤形で見出され得る。栄養補助食品は、バーなどの他の剤形で存在し得るが、そうである場合、栄養補助食品のラベル上の情報は、従来の食品として、又は食事もしくは食餌の唯一の品目として製品を表していない場合がある。

本発明の目的では、用語「診断する」は、個人又は患者の症状を検査することによって、疾患、疾病、状態又は他の問題の性質を特定することを指す。

本発明の目的では、用語「希釈剤」は、送達前に薬物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、比較的安定した環境を提供することができるため、薬剤を安定させるためにも使用することができる。緩衝液（ｐＨ制御又は維持も提供することができる）に溶解した薬学的に許容される塩は、限定するものではないが、リン酸緩衝生理食塩水を含む、当技術分野の希釈剤として利用される。

本発明の目的では、用語「投薬」は、特定の期間にわたって特定の量、数及び頻度の用量を投与することを指す。投薬は期間を意味する。「投薬レジメン」は、ある期間にわたって薬物を投与するための治療計画である。

本発明の目的では、「剤形」及び用語「単位用量」は、医薬品の個々の用量を指す。剤形は、成分又は包装のいずれとも考えられない場合がある他の再利用不可能な材料とともに、活性薬物成分と非薬物成分（賦形剤）との混合物を含み得る。

本発明の目的では、用語「用量」は、一度に服用される特定の量の薬物を指す。

本発明の目的では、用語「薬物」は、限定するものではないが、小有機分子、無機化合物、ポリマー、例えば、核酸、ペプチド、糖類、又は他の生物学的材料、ナノ粒子などを含む、細胞に対する生物学的効果を有し得る材料を指す。

本発明の目的では、用語「有効量」もしくは「有効用量」又はその文法的変形例は、１つ以上の所望の効果を生み出すのに十分な薬剤の量を指す。有効量は、本明細書で提供されるガイダンスを使用して当業者によって決定され得る。

本発明の目的では、用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」及び用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、所望の効果の効力又は持続時間のいずれかを増大又は延長することを指す。例として、治療剤の効果を単独で又は組み合わせて「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」とは、効力、持続時間及び／又は大きさのいずれかの点で、疾患、障害又は状態の治療に対する薬剤の効果を増大又は延長する能力を指す。患者に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存する。

本発明の目的では、用語「腸溶コーティング」は、経口薬に適用されるポリマーバリアを指す。

本発明の目的では、用語「流体」は、液体又は気体を指す。

本発明の目的では、用語「個体」は、ヒトなどの個々の哺乳動物を指す。

本発明の目的では、用語「リガンド」は、生物学的目的を果たすために生体分子と複合体を形成する物質、例えば小分子を指す。タンパク質−リガンド結合では、リガンドは、通常、シグナルトリガー分子であり、標的タンパク質のある部位に結合する。リガンドが受容体タンパク質（受容体）に結合すると、受容体の化学的コンフォメーション（３次元形状）が変化する。受容体のコンフォメーション状態がその機能状態を決定する。リガンドには、基質、阻害剤、活性化因子及び神経伝達物質が含まれる。

本発明の目的では、用語「脂質」は、限定するものではないが、生物学的に誘導された脂質、例えば、リン脂質、トリアシルグリセロール、脂肪酸、コレステロール、又は合成脂質、例えば、界面活性剤、有機溶媒、油などを含む疎水性分子又は両親媒性分子を指す。

本発明の目的では、用語「長鎖脂肪酸」は、１３個以上の炭素原子の脂肪族尾部を有する脂肪酸を指す。

本発明の目的では、用語「長鎖脂肪酸基」は、長鎖脂肪酸に由来するエステル基を指す。長鎖脂肪酸基の例には、ステアリン酸基がある。

本発明の目的では、用語「医学的療法」は、ヒト又は他の哺乳動物に対してインビボ又はエクスビボで行われる予防的、診断的及び治療的レジメンを指す。

本発明の目的では、用語「ｍｇ／ｋｇ」は、個体又は対象の体重１キログラム当たりのミリグラム単位での個体又は対象に投与される物質の用量を指す。

本発明の目的では、用語「機能性食品」は、栄養及び製薬の両応用分野で有用な化合物及び組成物を指す。したがって、本発明の機能性食品組成物は、食品及び飲料のサプリメントとして、ならびにカプセルもしくは錠剤などの固体製剤又は溶液もしくは懸濁液などの液体製剤であり得る経腸適用又は非経口適用のための医薬製剤として使用され得る。本発明のいくつかの実施形態では、機能性食品組成物はまた、治療上有効量の１つ以上のそれぞれの選択的ドーパミンＤ４受容体アゴニスト及び／又は薬学的に許容される類似体、１つ以上のそれぞれの選択的ドーパミンＤ４受容体アゴニストの薬学的に許容される塩又は水和物を含有する食品及び飲料、ならびにサプリメント組成物、例えば栄養補助食品を含み得る。

本発明の目的では、用語「非経口経路」は、消化管を介する以外の方法で薬物などの組成物を投与することを指す。非経口経路には、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、舌下及び骨内などのような経路が含まれる。例えば、静脈内はＩ．Ｖ．とも呼ばれ、注射によって静脈内に直接投与される。薬物は直接全身循環に入ると、作用部位に到達し、作用を開始する。

本発明の目的では、用語「患者」及び用語「対象」は、哺乳動物、動物、魚、爬虫類、鳥類、又は治療、観察もしくは実験の対象であるものを指す。ほんの一例として、対象は、限定するものではないが、ヒトを含む哺乳動物であり得るが、これに限定されない。

本発明の目的では、用語「薬学的に許容される」は、連邦政府又は州政府の規制当局によって承認されているか承認可能であり、米国薬局方又は他の一般的に認められている薬局方で、ヒトを含む哺乳動物に対する使用について列挙されているか列挙可能である化合物又は薬物を指す。

本発明の目的では、用語「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容される材料を含む担体を指す。薬学的に許容される担体には、限定するものではないが、生理食塩水及び緩衝液が含まれる。薬学的に許容される担体は、例えば、この分野の標準的な参照テキストであるＧｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．に記載されている。医薬担体は、意図された投与経路及び標準的な医薬慣行に従って選択され得る。

本発明の目的では、用語「薬学的に許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な便益／リスク比に見合っている、化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩は、当業界で周知である。それらは、本発明の化合物を最終的に単離及び精製する際にインサイチュで調製され得るか、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸とそれらを反応させることによって別個に調製され得る。薬学的に許容される塩は、例えば、本発明の化合物と好適な酸、例えば、無機酸又は有機酸とを混合することによって、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して得ることができる。薬学的に許容される塩には、本発明の化合物に存在する酸性基又は塩基性基の塩が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩には、限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が含まれる。本発明の特定の化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な塩基塩には、限定するものではないが、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアミン塩が含まれる。

本発明の目的では、用語「医薬組成物」は、１つ以上の活性成分と、１つ以上の他の成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び／又は賦形剤などとを含む製品を指す。医薬組成物は、疾患の進行又は状態に対して所望の効果を生み出すのに十分な活性対象化合物を含み、生物に活性成分を投与するのを容易にする。当技術分野には、限定するものではないが、局所、点眼、眼内、眼周囲、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、及び投与を含む、活性成分を投与する複数の技術が存在する。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエント、すなわち対象に有害であってはならないことを意味する。

本発明の目的では、用語「医薬製剤」及び用語「薬物製剤」は、活性薬物を含む様々な化学物質が組み合わされて、最終的な医薬品、例えば、無菌製品、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、溶液、エマルジョン、局所製剤、非従来型製品、例えば、半固体製剤又は持続放出製剤、液体などを形成する混合物又は構造を指す。医薬製剤は、特定の手順、すなわち、「処方」に従って調製される。形成される薬物は、投与経路によって異なる。例えば、経口薬は、通常、錠剤又はカプセルとして服用される。

本発明の目的では、用語「ポリピル」は、複数の活性医薬成分を組み合わせたピル形態（すなわち、錠剤又はカプセル）の製剤を指す。ポリピルは、所与の「ピル」内に多数の異なる薬物を含む。ポリピルは、固定用量組合せ製剤として製造されてもよい。

本発明の目的では、用語「予防上有効量」は、患者に対して治療されている疾患、状態又は障害の症状のうちの１つ以上をある程度まで患者において軽減する薬物、化合物、薬剤、組合せ又は医薬組成物の量を指す。そのような予防的用途では、そのような量は、患者の健康状態、体重などに依存し得る。限定するものではないが、用量漸増臨床試験を含む常用的な実験によってそのような予防上有効量を決定することは、当技術分野の技術の範囲内であると十分に考えられている。

本発明の目的では、用語「相乗効果」は、２つ以上の物質又は生物学的構造が相互作用して、２つ以上の物質又は生物学的構造のいずれかの個々の効果の合計よりも大きい全体的な効果をもたらす場合の複合効果を指す。例えば、２つの治療用化合物の相乗効果とは、２つの治療用化合物を組み合わせて投与する効果が、２つの治療用化合物のそれぞれが単独で投与される場合の各効果の合計よりも大きいことを意味する。

本発明の目的では、用語「錠剤」は、医薬剤形を指す。錠剤は、活性物質と賦形剤との混合物を含み、通常は粉末形態であり、粉末から固体用量に圧縮又は圧密されている。賦形剤は、効率的な錠剤化を確実にするための希釈剤、結合剤又は造粒剤、滑剤及び滑沢剤；消化管内の錠剤の分解を促進するための崩壊剤；味を高めるための甘味料又は香味；ならびに錠剤を視覚的に魅力的にするための顔料を含むことができる。錠剤をさらに滑らかで飲み込みやすくするため、活性成分の放出速度を制御するため、環境に対する耐性を高めるため（貯蔵寿命を延ばすため）、又は錠剤の外観を向上させるために、ポリマーコーティングが適用されることが多い。崩壊時間は、迅速な効果のため、又は持続放出のために変化させることができる。例えば、一部の錠剤は、その中に細孔を有する不浸透性の膜に囲まれた、浸透圧的に活性なコアを用いて設計される。これにより、錠剤が消化管を移動する際に、薬物が一定の速度で錠剤から浸透することが可能になる。錠剤は、糖、ワニス又はワックスによってコーティングして味を隠すこともできる。本発明の一実施形態では、錠剤は、１つ以上のコーティングを有しないか有する錠剤を含み得る。錠剤はまた、１つ以上の層を有し得る。錠剤は、ミニ錠剤、溶融錠剤、チュアブル錠剤、発泡性錠剤又は口腔内崩壊錠剤であり得る。

本発明の目的では、用語「標的」は、リガンド又は薬物のような他の実体が導かれ、及び／又は結合する生物又は生体分子を指す。例えば、「標的タンパク質」は、薬理学的に活性な薬物化合物などの生物学的に活性な組成物によって結合及び調節され得る生体分子、例えば、タンパク質もしくはタンパク質複合体、受容体、又は生体分子の一部であり得る。

本発明の目的では、用語「時間放出」、用語「持続放出」又は「制御放出」は、半減期の短い薬物の吸収を延長し、それによって、血清中薬物濃度の変動を最小限に抑えながら、投与間隔を延長することを指す。例えば、時間放出ピル錠剤中の薬物、又はカプセル薬は、経時的に溶解し、同じ薬物の即時放出製剤よりも頻度の低い間隔で服用されるという利点を有しながら、比較的ゆっくりかつ比較的安定に血流に放出され得る。

本発明の目的では、用語「治療上有効量」及び用語「治療有効量」は、疾患もしくは障害、又は疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを治療するために対象に投与された場合、疾患、障害又は症状のそのような治療に影響を与えるのに十分な薬物、化合物又は組成物の量を指す。「治療上有効量」は、例えば、化合物、疾患、障害、及び／又は疾患又は障害の症状、障害、疾患の重症度、及び／又は疾患又は障害の症状、治療される対象の年齢、体重及び／又は健康、ならびに処方する医師の判断に応じて変化し得る。任意の所与の場合での適切な量は、当業者によって容易に確認され得るか、常用的な実験によって決定され得る。

本発明の目的では、用語「経皮パッチ」は、特定の用量の薬物を皮膚を通して血流に送達するために皮膚に配置される薬用接着パッチを指す。経皮パッチは、対象の体内への薬物の制御放出を提供し得る。

本発明の目的では、任意の疾患もしくは障害を「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語又は任意の疾患もしくは障害の「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、（例えば、加齢の結果として）自然に発生する状態、疾患、障害、もしくは疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを阻止もしくは改善すること、疾患、障害、もしくは疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを獲得するリスクを低減すること、疾患、障害、もしくは疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つの発症を低減すること、又は疾患、障害、もしくは疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを発症するリスクを低減することを指す。「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」はまた、状態の進行を遅らせること、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）又はその両方のいずれかで、疾患又は障害を阻害すること、及び対象に対して識別可能であってもなくてもよい少なくとも１つの物理的パラメータの進行を阻害するか遅らせることを指す。本発明のいくつかの実施形態では、用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患又は障害の症状を未だ経験していないか、示していない場合であっても、疾患又は障害にさらされ得るか、疾患又は障害に易罹患性であり得る対象の疾患もしくは障害又はその少なくとも１つ以上の症状の進行の開始を遅らせることを指す。本明細書で使用される用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」はまた、対象、例えば、ヒトの状態又は疾患などの任意の治療を指し、（１）疾患又は状態を阻害する、すなわち、疾患又は状態の発症又は進行を阻止すること、（２）疾患又は状態を緩和する、すなわち、状態を退行させること、（３）疾患の症状を停止させること、及び／又は（４）所望の状態を増強することを含む。

本発明の目的では、用語「ビヒクル」は、投与のための活性薬物を運ぶために使用される治療的価値のない物質を指す。

本発明の目的では、用語「室温」は、約２０℃〜約２５℃の温度を指す。

本発明の目的では、用語「水難溶性」は、水１００ｍｌ当たり０．１ｇ〜水１００ｍｌ当たり１ｇの溶解度を有する物質を指す。特に明記しない限り、用語「難溶性」及び「水難溶性」は、水難溶性の物質を指すために、以下の本発明の説明では区別なく使用される。

概要
本発明は、様々な修正及び代替形態の影響を受けやすいが、その特定の実施形態は、例として図面に示され、以下に詳細に説明される。ただし、開示された特定の形態に本発明を限定することは意図されず、逆に、本発明は、本発明の趣旨及び範囲内にあるすべての修正、同等物及び代替物を網羅するものであることを理解されたい。

米国特許第８，１１４，８７４号明細書は、ベンズアミド単位を含む置換アセチレンイミダゾ−［１，２−Ｂ］ピリダジン化合物がキナーゼ阻害剤であることを我々に教示している。そのような化合物の１つであるポナチニブは、ＡＢＬ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｋｉｔ、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ□□ ＢＲＡＦ及び他のキナーゼを強力に阻害するマルチキナーゼ阻害剤である。これまでのところ、ポナチニブは、様々な細胞株によって引き起こされるがんの強力な阻害を示している^１〜７。

ポナチニブの投与は、多くの必須キナーゼの同時阻害に一部起因して、多くの有害な毒性と関連している。心血管関連キナーゼ、例えば、ＶＥＧＦＲ１〜３、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｋｉｔなどの阻害が低下したポナチニブの類似体は、有害な毒性が比較的低いと予測されている^８〜１１。

ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）は、ｍＴＯＲが多くの刺激を統合し、多くの細胞過程の適応応答を調整することから、重要な薬物標的である^１２。ラパマイシンはｍＴＯＲの阻害剤である。ＭＡＰＫ相互作用キナーゼ（ＭＮＫ）は、がん細胞に対するラパマイシン治療時にｍＴＯＲＣ１活性を維持することにより、ラパマイシン耐性に寄与する^１２。したがって、ＭＮＫ１及び／又はＭＮＫ２と、ＦＬＴ３、ＡＢＬ１、ＲＥＴ、ＢＲＡＦ、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβなどのがんドライバーキナーゼのいずれかとの同時阻害は、がん増殖の阻害の持続性を高める可能性がある。

ＭＮＫ１及び２は、機能ｅＩＦ４Ｅ（翻訳制御の重要な作用因子であり、ヒトのがんで上昇する）を調節する。ＭＮＫ１及び２は、ｅＩＦ４Ｅの保存されたセリン（Ｓｅｒ２０９）をリン酸化して機能を調節する^１２。ＭＮＫ１及び２の両方の阻害は、がんに増殖阻害をもたらすことが示されている^１２。

ただし、ポナチニブは、がんの進行に重要な役割を果たすキナーゼであるＭＮＫ１及びＭＮＫ２を強力に阻害しない。しかし、本発明者らは、ポナチニブのベンズアミド基がニコチンアミド基に置換されると、ＭＮＫを強力に阻害するＨＳＮ７４８などの新しい化合物がもたらされることを発見した。図１を参照すると、ポナチニブにおけるニコチンアミド部分によるメチルベンズアミドの置換が示されている。

図１に記載されるように、本発明の化合物では、アミド頭部基の長さ、置換パターン、及びアルキン部分に対する相対的位置は、ＭＶ４−１１細胞株（ＡＭＬ細胞株）に対する抗がん活性に著しく影響を与える。例えば、図１に示す分子内のアミド基の性質は、試験された分子の抗がん活性に対して劇的な影響を及ぼした。

ポナチニブはＦＬＴ３−ＩＴＤを強力に阻害するが、薬剤耐性ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ及び／又はＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙに対しては弱い活性を有する。したがって、二次変異ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙが、ポナチニブにより治療された急性骨髄性白血病の回避機序である可能性がある。一方、ポナチニブのニコチンアミド類似体、例えばＨＳＮ７４８は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙの強力な阻害剤である。ＨＳＮ７４８は、Ｍｏｌｍ１４（ＦＬＴ３−ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｙ）細胞株をポナチニブの約１００倍強力に阻害する。

ポナチニブとＨＳＮ７４８との差は、ポナチニブのベンズアミドコアがニコチンアミドコアに置換されていること、及びポナチニブのベンズアミド上のメチル基が水素に置換されていることである。これらの２つの修飾により、ＬｏｇＰが低下した（又は疎水性が低下した）化合物ＨＳＮ７４８及び類似体がもたらされる。計算されたＬｏｇＰは、４．４７（ポナチニブ）から３．４４（ＨＳＮ７４８）に変化していた^１３。したがって、ＨＳＮ７４８は、ポナチニブとは異なる薬物特性を有する。

ポナチニブは、インビトロでの血小板関連ｃ−Ｓｒｃの強力な阻害剤であるが、メチル基を有しないニコチンアミドバージョンＨＳＮ７４８はインビトロでの強力なｃ−Ｓｒｃ阻害剤ではない。ｃ−Ｓｒｃは血小板機能にとって重要であるため、ｃ−Ｓｒｃの強力かつ持続的な阻害は、本発明に記載の化合物が回避する有害事象を引き起こす可能性がある。

異なる望ましい特性を有する、ポナチニブのニコチンアミドバージョンの発見に基づいて、図２及び以下に示されるような一般構造を有する本発明の化合物が提供され、

式中、Ｙ＝＝アミド；Ｏ−アルキル、例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ、ＯｉＰｒ、ＯＣＦ_２、ＯＣＦ_３；ＮＨ_２、ＮＨ−アルキル、例えば、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ；Ｎ−（アルキル）_２又はＮ−（ヘテロアルキル）_２、例えば、ＮＭｅ_２、モルホリノ、ピペラジン；ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｉＰｒ、Ｅｔ、シクロプロピル、ブチル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２−ピペラジン類似体、ＣＨ_２−モルホリン類似体、ＣＨ_２−ピペリジン類似体、ＣＨ_２−ピロリジン類似体、ＣＨ_２−アゼチジン類似体などであり、Ｘ１〜Ｘ７＝ＣＨ、ＣＹ又はＮである。この一般的な化合物は、以下、式（Ｉ）と呼ばれる。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群１と呼ばれ、図３に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群２と呼ばれ、図４に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群３と呼ばれ、図５に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

式中、Ｙ＝アミド；Ｏ−アルキル、例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ、ＯｉＰｒ、ＯＣＦ_２、ＯＣＦ_３；ＮＨ_２、ＮＨ−アルキル、例えば、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ；Ｎ−（アルキル）_２又はＮ−（ヘテロアルキル）_２、例えば、ＮＭｅ_２、モルホリノ、ピペラジン；ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｉＰｒ、Ｅｔ、シクロプロピル、ブチルなどである。これらの化合物は、以下、化合物群４と呼ばれ、図６に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群５と呼ばれ、図７Ａ及び図７Ｂに示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群６と呼ばれ、図８に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群７と呼ばれ、図９に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群８と呼ばれ、図１０に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群９と呼ばれ、図１１に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群１０と呼ばれ、図１２に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群１１と呼ばれ、図１３に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群１２と呼ばれ、図１４に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群１３と呼ばれ、図１５に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群１４と呼ばれ、図１６に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群１５と呼ばれ、図１７に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群１６と呼ばれ、図１８に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群１７と呼ばれ、図１９に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群１８と呼ばれ、図２０に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群１９と呼ばれ、図２１に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群２１と呼ばれ、図２２に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群２１と呼ばれ、図２３に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群２２と呼ばれ、図２４に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群２３と呼ばれ、図２５に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群２４と呼ばれ、図２６に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群２５と呼ばれ、図２７に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群２６と呼ばれ、図２８に示されている。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の通りである。

これらの化合物は、以下、化合物群２７と呼ばれ、図２９に示されている。

本発明の教示は、上記で同定された化合物のプロドラッグを含むことを理解されたい。さらに、上記で同定された化合物のコンジュゲート、これにより、化合物は、標的薬剤、又はＰＲＯＴＡＣ戦略など、標的の分解を助ける薬剤へのコンジュゲートである。また、国際公開第２０１５／００１０９８号パンフレット（この特許出願の全内容及び開示は、参照により本明細書に組み込まれる）によって教示されている、開示された化合物の多形塩形態及びその変異体、一方、薬学的に許容される塩が、ＨＣｌ、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩であり得、当業者にとって自明な他の塩が本発明の範囲内であることを理解されたい。

いくつかの実施形態では、特許請求された化合物によって阻害されるタンパク質キナーゼは、当技術分野で知られているものである。いくつかの実施形態では、タンパク質キナーゼは、限定するものではないが、ＦＬＴ３及びＨａｓｐｉｎを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質キナーゼは、Ａｂｌ、Ａｂｌ２、ＡＦＫ、ＡＬＫ、ＡＫＴ１、ＡＭＰＫ＿群、ＡＴＭ、ＡＴＲ、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、Ａｘｌ、ＢＣＫＤＫ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、Ｂｒｋ、ＢＲＳＫ１、ＢＴＫ、ＣａＭ−ＫＩα、ＣａＭ−ＫＩＩα、ＣａＭＫＫ＿群、ＣａＭ−ＫＩＶ、ＣａＭ−ＫＫα、ＣａＭ−ＫＫβ、ＣＣＤＰＫ、ＣＣＲＫ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＤＫ＿群、ＣＤＰＫ、Ｃｈａｋ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１α、ＣＫ１δ、ＣＫ１ε、ＣＫ１＿群、ＣＫ２α、ＣＫ２＿β、ＣＫ２＿群、ＣＬＫ１、ＣＳＦ１Ｒ、Ｃｓｋ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＡＰＫ＿群、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＭＰＫ＿群、ＤＮＡ−ＰＫ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ｅＥＦ２Ｋ、Ｅｇ３キナーゼ、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｒｂＢ２、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ５、ＥＲＫ７、ＥＲＮ１／ＩＲＥ１、ＦＡＫ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ＿群、Ｆｇｒ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、Ｆｙｎ、ＧＲＫ−１、ＧＲＫ−２、ＧＲＫ−３、ＧＲＫ−４、ＧＲＫ−５、ＧＲＫ−６、ＧＲＫ＿群、ＧＳＫ−３α、ＧＳＫ−３β、ＧＳＫ−３＿群、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＲＩ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ＩＫＫ−εＩＬＫ、ＩｎｓＲ、ＩＰＬ１、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＫ＿群、ＪＮＫ＿群、ＫＤＲ、ＫＩＳ、Ｋｉｔ、ＫＳＲ１、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ２Ｋ７、ＭＡＰＫ２＿群、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰ３Ｋ８、ＭＡＰＫ３＿群、ＭＡＰ４Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１１、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＰＫ１４、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ４、ＭＡＰＫ６、ＭＡＰＫ７、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＫ＿群、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＲＫ＿群、Ｍｅｒ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、Ｍｅｔ、ＭＥＲＴＫ、ＭＨＣＫ、ＭＬＣＫ＿群、ＭＬＫＬ、ＭＫ２、Ｍｎｋ１、Ｍｎｋ２、ＭＯＳ、ＭＲＣＫａ、ＭＳＴ１、ＭＳＴ３、ｍＴＯＲ、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＥＫ９、ＮＥＫ＿群、ＮＬＫ、ＮｕａＫ１、ｐ３７キナーゼ、ｐ３８＿群、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ、ＰＢＫ／ＴＯＰＫ、Ｐ７０Ｓ６Ｋ＿群、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＫ＿群、ＰＡＳＫ、Ｐ−ＣＩＰ２、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲ＿群、ＰＤＨＫ１、ＰＤＨＫ２、ＰＤＨＫ３、ＰＤＨＫ４、ＰＤＫ−１、ＰＤＫ−２、ＰＤＫ＿群、ＰＨＫ＿群、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、Ｐｉｍ−１、ＰＫＡα、Ｐｋａ＿群、ＰＫＢβ、ＰＫＢ＿群、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣδ、ＰＫＣε、ＰＫＣη、ＰＫＣγ、ＰＫＣι、ＰＫＣθ、ＰＫＣζ、ＰＫＣ＿群、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＤ３、ＰＫＧ１／ｃＧＫ−Ｉ、ＰＫＧ２／ｃＧＫ−ＩＩ、ＰＫＧ２／ｃＧＫ＿群、ＰＫＮ１、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＲＰ４、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、Ｒｅｔ、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ３、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、ＲＯＳ、ＲＰＬ１０、ＲＳＫ−１、ＲＳＫ−２、ＲＳＫ−３、ＲＳＫ−５、ＳＤＫ１、ＳＧＫ＿群、ＳＩＫ、Ｓｋｙ、Ｓｒｃ、Ｓｒｃ＿群、ＳＴＬＫ３、Ｓｙｋ、ＴＢＫ１、Ｔｅｃ、ＴＥＳＫ１、ＴＥＳＫ２、ＴＧＦｂＲ１、ＴＧＦｂＲ２、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、タイチンキナーゼ、ＴＮＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、トロポミオシンキナーゼ、ＴＳＳＫ３、ＴＸＫ、Ｔｙｋ２、ＴＹＫ２、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＶＲＫ１、Ｗｅｅ１、Ｗｎｋ１、ＷＮＫ１、Ｙｅｓ、ＺＡＰ７０である。

本発明は、本明細書に記載の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、及び薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物に関する。

さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする対象のがんの重症度を治療、阻害、抑制又は低減する方法に関し、該方法は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物の治療上有効量を対象に投与することを含む。

さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるタンパク質キナーゼに関連する疾患又は障害の重症度を治療、阻害、抑制又は低減する方法に関し、該方法は、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物の治療上有効量を対象に投与することを含む。

例
例１
ポナチニブは、心血管関連キナーゼに対してＨＳＮ７４８よりも放縦である

ポナチニブによって阻害されることが示されている様々な疾患関連キナーゼに対して、ポナチニブ及びＨＳＮ７４８をスクリーニングした（表１を参照）。興味深いことに、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）及びＦＬＴ３−ＩＴＤに対するＨＳＮ７４８の阻害プロファイルはポナチニブと類似していたが、いくつかのキナーゼにはいくつかの顕著な差が認められた。

^ａＩＣ５０はＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ）で決定された。［ＡＴＰ］＝１００μＭ

ＨＳＮ７４８はｃ−Ｓｒｃキナーゼに対して不活性であったが（ＩＣ５０＞１μＭ）、ポナチニブはｃ−Ｓｒｃを強力に阻害した（４．６ｎＭのＩＣ_５０）。表１を参照されたい。Ｓｒｃは心機能に様々な役割を果たすことが示されている。例えば、Ｓｒｃは、筋細胞の構造を維持する上で重要な役割を果たす^１４。近年、ＳｒｃがｈＥＲＧ電流の振幅を調節することも明らかにされた^１５。したがって、Ｓｒｃの阻害は、筋原線維の解体につながるとともに、心臓のイオンチャネルに影響を与える可能性がある。Ｓｒｃはヒトの血小板にも豊富に見られ、血小板上に見られる最も豊富な受容体の１つであるαＩＩｂβ３からのシグナルの開始及び伝播の鍵である^{１６、１７}。

したがって、様々ながんでＳｒｃが演じる発がん性の役割にもかかわらず、その阻害は正常な細胞及び血小板の調節不全を伴う可能性がある。このため、ＨＳＮ７４８がポナチニブほど強力にＳｒｃを阻害しないことは注目に値する。

ポナチニブはＦＧＦＲを阻害することが示されており、現在、ＦＧＦＲ２融合を用いた胆道がんの治療のための臨床試験が行われている^７。ＦＧＦＲを標的とする多くの薬物が現在臨床試験中であるが、ＦＧＦＲは心臓及び肝臓に重要な機能を有するため、それらの阻害は有害事象につながる可能性がある。高リン血症は、ＦＧＦ２３シグナル伝達の中断に起因する、ＦＧＦＲ阻害に関連する１つの主要な合併症である^１８。Ｐａｎ−ＦＧＦＲ阻害は、心血管機能障害に関連している^１９。ポナチニブは、インビトロでＦＧＦＲ１〜４に対してＨＳＮ７４８よりも活性が高い。
ＡＢＬ１及びＦＬＴ３は、それぞれＣＭＬ及びＡＭＬでは変異している。ポナチニブ及びＨＳＮ７４８は、ＡＢＬ１、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）及びＦＬＴ３−ＩＴＤに対して同様の活性を有する。興味深いことに、ＨＳＮ７４８は、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）キナーゼに対してポナチニブよりも顕著に低いＩＣ_５０を有する（ポナチニブの１７３ｎＭに対して、ＨＳＮ７４８の１４ｎＭというＩＣ５０を比較されたい。表２を参照）。臨床で使用されるほとんどのＦＬＴ３阻害剤は初期に効果を示すが、患者は数カ月以内にキナーゼ変異により再発し、治療効果が低下する^２０。Ｄ８３５変異は、ＴＫＩキザルチニブを使用した試験で観察された最も頻繁な変異の１つである^２１。したがって、薬剤耐性ＡＭＬ（キナーゼ変異による）では、ＨＳＮ７４８はポナチニブよりも優れた治療選択肢となる可能性がある。

例２
ＨＳＮ７４８は、ＡＭＬ細胞株をポナチニブよりも強力に阻害する

本発明者らは、ポナチニブ及びＨＳＮ７４８による、ＦＬＴ３、ＡＢＬ１、ＲＥＴ及びＦＧＦＲによって引き起こされたがんの阻害の程度が、キナーゼ阻害の序列を反映していたかどうかの試験に進んだ。ＭＶ４−１１（ＦＬＴ３）、Ｋ５６２（ＡＢＬ１）及びＬＣ２／ａｄ（ＲＥＴ）に対する両化合物による増殖阻害のＩＣ５０は類似していた。ＨＳＮ７４８は、キザルチニブ耐性ＡＭＬ（ＭＯＬＭ１４−Ｄ８３５Ｙ細胞株）を阻害する点でポナチニブよりも優れていた（ＨＳＮ７４８の０．６９ｎＭ及びポナチニブの５２．６ｎＭというＩＣ５０を比較されたい）。ギルテリチニブ耐性ＡＭＬ細胞株であるＭｏｌｍ１４（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）でも、ＨＳＮ７４８はポナチニブよりも強力であった（ＩＣ５０は、ＨＳＮ７４８では０．１８ｎＭ、ポナチニブでは６．８ｎＭ）。

他のニコチンアミド化合物の細胞活性：

化合物の特性評価
ＨＳＮ７４８：５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド

アルゴンガスを使用して、ブロモ化合物（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）及びトリフェニルホスフィン（１０ｍｇ）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ、２９．１３当量）溶液を脱酸素化した。この溶液に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアルキン（１７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）の脱酸素化溶液を１０分かけて加えた。次いで、反応温度を５５℃に上げ、１２時間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて反応物を希釈した。水（５×５０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）を用いて有機層を洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、純粋な生成物を得た。収率：１００ｍｇ、５３％；ＴＬＣ Ｒ_ｆ：０．２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）

ＨＳＬ３３８：Ｎ−（５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）ピリジン−３−イル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

アルゴンガスを使用して、ブロモ化合物（８０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）及びトリフェニルホスフィン（１０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ、２６．６当量）溶液を脱酸素化した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアルキン（１９４．９ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、１．２当量）の脱酸素化溶液を１０分かけてゆっくりと加えた。次いで、反応を５０℃に移行し、１５時間進行させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（５×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：７２．１ｍｇ ２８．６％

ＨＳＬ３８１：５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド

アルゴンガスを使用して、ブロモ化合物（７５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）及びトリフェニルホスフィン（１０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ、２８．２９当量）溶液を脱酸素化した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアルキン（１８３．６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１．２当量）の脱酸素化溶液を１０分かけてゆっくりと加えた。次いで、反応を５０℃に移行し、１５時間進行させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（５×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：４７．８ｍｇ、２４．２％

ＨＳＬ３８２：５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルエチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド

アルゴンガスを使用して、ブロモ化合物（７５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）及びトリフェニルホスフィン（１０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ、２８．５当量）溶液を脱酸素化した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアルキン（１９４．９ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、１．２当量）の脱酸素化溶液を１０分かけてゆっくりと加えた。次いで、反応を５０℃に移行し、１５時間進行させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（５×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：５７．６ｍｇ、２９．３％

ＨＳＬ３８５：５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルエチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド

アルゴンガスを使用して、ブロモ化合物（７０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）及びトリフェニルホスフィン（１０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ、３０．５当量）溶液を脱酸素化した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアルキン（１７０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．２当量）の脱酸素化溶液を１０分かけてゆっくりと加えた。次いで、反応を５０℃に移行し、１５時間進行させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（５×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：７１．９ｍｇ、３９．２％

ＨＳＬ４０７：５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イルエチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド

アルゴンガスを使用して、ブロモ化合物（５６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）及びトリフェニルホスフィン（７．８６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ、３８．１当量）溶液を脱酸素化した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアルキン（１３７ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１．２当量）の脱酸素化溶液を１０分かけてゆっくりと加えた。次いで、反応を５０℃に移行し、１５時間進行させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（５×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：１２５．８ｍｇ、８５．６％

ＨＳＬ４２０：５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−６−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド

アルゴンガスを使用して、ブロモ化合物（１００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）及びトリフェニルホスフィン（１３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ、２１．１当量）溶液を脱酸素化した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアルキン（２５４．６ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の脱酸素化溶液を１０分かけてゆっくりと加えた。次いで、反応を５０℃に移行し、１５時間進行させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（５×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：１０４．５ｍｇ、３８．４％

ＨＳＬ４３２：５−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド

アルゴンガスを使用して、ブロモ化合物（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）及びトリフェニルホスフィン（１０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ、２５．１当量）溶液を脱酸素化した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアルキン（２０７．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）の脱酸素化溶液を１０分かけてゆっくりと加えた。次いで、反応を５０℃に移行し、１５時間進行させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（５×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：９６．３ｍｇ、４０．４％

ＨＳＬ４４２：Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルエチニル）ニコチンアミド

アルゴンガスを使用して、ブロモ化合物（８０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）及びトリフェニルホスフィン（１０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ、２６．５当量）溶液を脱酸素化した。ＤＭｆ（４ｍＬ）中のアルキン（１９５．９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．２当量）の脱酸素化溶液を１０分かけてゆっくりと加えた。次いで、反応を５０℃に移行し、１５時間進行させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（５×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：３０．２ｍｇ、１４．３％

ＨＳＬ４１２：Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）ニコチンアミド

アルゴンガスを使用して、ブロモ化合物（８０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）及びトリフェニルホスフィン（１０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ、２６．６当量）溶液を脱酸素化した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアルキン（１９４．９ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、１．２当量）の脱酸素化溶液を１０分かけてゆっくりと加えた。次いで、反応を５０℃に移行し、１５時間進行させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（５×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：６７．９ｍｇ、３２．２％

いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示される組成物は、注射を介して対象に送達され得る。ｌｎｃＲＮＡ転写物Ｍｈｒｔ ＲＮＡのクラスターの修飾種である群１〜群 から選択される化合物群のうちの１つ以上の組成物は、注射液の剤形で調製され、注射可能な装置（例えば注射器）に充填されて、対象の体内に注射され得る。図３０は、注射可能な薬物送達装置（９１２０）と、注射液の剤形で本明細書に開示される組成物又は組成物の組合せ（９１１０）とを含む治療送達器具（９１００）の図である。本明細書に開示される組成物は、対象の身体部分又は器官（９１４０）の壁（９１５０）を介した注射によって送達され、対象の身体部分又は器官（９１４０）に進入し得る。選択された実施形態では、注射可能な薬物送達装置は、対象の身体の身体部分又は器官（９１４０）の外側（９１４２）に留まり得る。

図３０は、開示された医薬組成物を対象の体内に送達するための単なる例示的な一実施形態を表す。送達器具は、注射器タイプの装置に限定されない場合がある。当業者であれば、患者の身体に開示製品又は薬剤を送達するのに適した任意の注射可能な装置が、本発明の態様に従って利用され得ることを容易に理解するであろう。例えば、治療送達器具は、カプセル、ポリピル、錠剤、経皮パッチ、もしくは栄養補助食品、又は上記の組合せなどであり得る。送達器具は、開示された化合物の制御放出又は遅延放出のために設計され得ることもまた理解されるべきである。

本明細書で言及されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、個々の刊行物、特許又は特許出願が、参照によりその全体が組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、特定の実施形態を参照して開示されてきたが、添付の特許請求の範囲で定義されるように、本開示の領域及び範囲から逸脱することなく、記載された実施形態に対する多数の修正、改変及び変更が可能である。したがって、本開示は、記載された実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲の言語、及びその同等物によって定義される全範囲を有することが意図されている。

参考文献：

Claims (39)

1. 式（Ｉ）の化合物によって表される化合物であって、
   

   

   
   式中、Ｙ＝＝アミド；Ｏ−アルキル、例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ、ＯｉＰｒ、ＯＣＦ_２、ＯＣＦ_３；ＮＨ_２、ＮＨ−アルキル、例えば、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ；Ｎ−（アルキル）_２又はＮ−（ヘテロアルキル）_２、例えば、ＮＭｅ_２、モルホリノ、ピペラジン；ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｉＰｒ、Ｅｔ、シクロプロピル、ブチル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２−ピペラジン類似体、ＣＨ_２−モルホリン類似体、ＣＨ_２−ピペリジン類似体、ＣＨ_２−ピロリジン類似体、ＣＨ_２−アゼチジン類似体などであり、Ｘ１〜Ｘ７＝ＣＨ、ＣＹ又はＮである化合物。
2. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
   

   
3. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
   

   
4. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
   

   
5. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
   

   
6. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
   

   

   
   

   
7. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
   

   
8. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
   

   
9. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
   

   
10. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
11. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
12. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
13. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
14. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
15. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
16. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
17. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
18. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
19. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
20. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
21. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
22. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
23. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
24. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
25. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
26. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
27. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
28. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
29. 化合物が、以下の式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    

    
30. 請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒、互変異性体もしくは光学異性体、及び薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
31. それを必要とする対象のがんを改善する方法であって、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、又は請求項３０に記載の医薬組成物の治療上有効量を対象に投与することを含む方法。
32. がんが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、乳がん、脳がん、皮膚がん、肺がん、前立腺がん、リンパ腫、白血病、結腸がん、頭部がん、頸部がん、甲状腺がん、腎がん、肝がん及び胃がんからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
33. それを必要とする対象におけるタンパク質キナーゼに関連する疾患又は障害を改善する方法であって、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、又は請求項２９に記載の医薬組成物の治療上有効量を対象に投与することを含む方法。
34. タンパク質キナーゼが、Ａｂｌ、Ａｂｌ２、ＡＦＫ、ＡＬＫ、ＡＭＰＫ＿群、ＡＴＭ、ＡＴＲ、オーロラＡ、オーロラＢ、Ａｘｌ、ＢＣＫＤＫ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＸ、Ｂｒｋ、ＢＲＳＫ１、ＢＴＫ、ＣａＭ−ＫＩα、ＣａＭ−ＫＩＩα、ＣａＭＫＫ＿群、ＣａＭ−ＫＩＶ、ＣａＭ−ＫＫα、ＣａＭ−ＫＫβ、ＣＣＤＰＫ、ＣＣＲＫ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ＿群、ＣＤＰＫ、Ｃｈａｋ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１α、ＣＫ１δ、ＣＫ１ε、ＣＫ１＿群、ＣＫ２α、ＣＫ２＿β、ＣＫ２＿群、ＣＬＫ１、ＣＳＦ１Ｒ、Ｃｓｋ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＡＰＫ＿群、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＭＰＫ＿群、ＤＮＡ−ＰＫ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ｅＥＦ２Ｋ、Ｅｇ３キナーゼ、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｒｂＢ２、ＦＡＫ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ＿群、Ｆｇｒ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、Ｆｙｎ、ＧＲＫ−１、ＧＲＫ−２、ＧＲＫ−３、ＧＲＫ−４、ＧＲＫ−５、ＧＲＫ−６、ＧＲＫ＿群、ＧＳＫ−３α、ＧＳＫ−３β、ＧＳＫ−３＿群、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＲＩ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ＩＫＫ−ε ＩＬＫ、ＩｎｓＲ、ＩＰＬ１、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＫ＿群、ＪＮＫ＿群、ＫＤＲ、ＫＩＳ、Ｋｉｔ、ＫＳＲ１、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ２Ｋ７、ＭＡＰＫ２＿群、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰ３Ｋ８、ＭＡＰＫ３＿群、ＭＡＰ４Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１１、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＰＫ１４、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ４、ＭＡＰＫ６、ＭＡＰＫ７、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＫ＿群、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＲＫ＿群、Ｍｅｒ、Ｍｅｔ、ＭＨＣＫ、ＭＬＣＫ＿群、Ｍｎｋ１、Ｍｎｋ２、ＭＯＳ、ＭＲＣＫａ、ＭＳＴ１、ＭＳＴ３、ｍＴＯＲ、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＥＫ９、ＮＥＫ＿群、ＮＬＫ、ＮｕａＫ１、ｐ３７キナーゼ、ｐ３８＿群、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ、Ｐ７０Ｓ６Ｋ＿群、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＫ＿群、ＰＡＳＫ、Ｐ−ＣＩＰ２、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲ＿群、ＰＤＨＫ１、ＰＤＨＫ２、ＰＤＨＫ３、ＰＤＨＫ４、ＰＤＫ−１、ＰＤＫ−２、ＰＤＫ＿群、ＰＨＫ＿群、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、Ｐｉｍ−１、ＰＫＡα、Ｐｋａ＿群、ＰＫＢβ、ＰＫＢ＿群、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣδ、ＰＫＣε、ＰＫＣη、ＰＫＣγ、ＰＫＣι、ＰＫＣθ、ＰＫＣζ、ＰＫＣ＿群、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＤ３、ＰＫＧ１／ｃＧＫ−Ｉ、ＰＫＧ２／ｃＧＫ−ＩＩ、ＰＫＧ２／ｃＧＫ＿群、ＰＫＮ１、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＲＰ４、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、Ｒｅｔ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、ＲＰＬ１０、ＲＳＫ−１、ＲＳＫ−２、ＲＳＫ−３、ＲＳＫ−５、ＳＤＫ１、ＳＧＫ＿群、ＳＩＫ、Ｓｋｙ、Ｓｒｃ、Ｓｒｃ＿群、ＳＴＬＫ３、Ｓｙｋ、ＴＢＫ１、Ｔｅｃ、ＴＥＳＫ１、ＴＥＳＫ２、ＴＧＦｂＲ１、ＴＧＦｂＲ２、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、タイチンキナーゼ、ＴＮＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、トロポミオシンキナーゼ、ＴＳＳＫ３、ＴＸＫ、Ｔｙｋ２、ＴＹＫ２、ＶＲＫ１、Ｗｅｅ１、Ｗｎｋ１、ＷＮＫ１、Ｙｅｓ又はＺＡＰ７０である、請求項３３に記載の方法。
35. 疾患又は障害が、がん、糖尿病、マラリア、ウイルス感染症、心血管性及び高血圧、ＣＮＳ及び神経変性、骨粗鬆症、肺線維症、網膜炎色素症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｉｓ）、滲出型黄斑変性、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、糖尿病性眼疾患、炎症及び自己免疫性、又はアレルギーである、請求項３３に記載の方法。
36. 装置と、装置に収容された組成物の少なくとも１つの投薬量とを備える治療送達器具であって、組成物が、治療上有効量の請求項１から２９に記載の化合物もしくは化合物の組合せ、もしくはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、又は請求項３０に記載の医薬組成物である治療送達器具。
37. カプセル、ポリピル、錠剤、経皮パッチ、栄養補助食品又はそれらの組合せからなる群から選択される送達機構と、送達機構に収容された組成物の少なくとも１つの投薬量とを備える治療送達器具であって、組成物が、治療上有効量の請求項１から２９に記載の化合物もしくは化合物の組合せ、もしくはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、又は請求項３０に記載の医薬組成物である治療送達器具。
38. 送達器具が、送達システムに収容された組成物の制御放出を可能にする、請求項３６及び３７の治療送達システム。
39. 送達器具が、送達システムに収容された組成物の遅延放出を可能にする、請求項３６及び３７の治療送達システム。
    

Images