TW201609106A - 用於治療ｃｎｓ惡性病之ｂｔｋ抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本文中所記載的係不可逆的Btk抑制劑化合物，以及使用此種不可逆抑制劑治療CNS惡性病之方法。

Description

用於治療CNS惡性病之BTK抑制劑 [相關申請案]
本申請案主張2014年7月14日提出申請之第62/024,457號、2014年7月28日申請之第62/030,023號、及2014年9月18日申請之第62/052,394號美國臨時申請案之優先權，該等申請案之內容全文經引用併入本文中。
中樞神經系統(CNS)之癌症，包括腦、腦膜及脊髓等其他者。原發性腦惡性病的嚴重程度及可處理性係可藉由多個變量來決定，該變量包括組織學、腫瘤的大小、惡性病的程度、病患的年齡及體力狀態、以及症狀的持續時間。一些原發性腦腫瘤係可單獨施以手術、或結合手術及放射治療而治癒的；但其餘的通常係非可治癒的，即便結合所有的治療方法。
在某些實施例中，本文中揭示了用於治療在有治療需要的個體之CNS惡性病之方法，其包含對有需要的個體投予包括治療有效量的(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之組成物
本文中所述者在某些實施例中為治療病症之方法，該病症之特徵在於一或多種的CNS惡性病之存在或發展，該方法包含對有需要的個體投予包含式(A1)構造之化合物的醫藥調配物： 其中：A係獨立地選自N或CR5；R1係H、L2-(經取代或未經取代的烷基)、L2-(經取代或未經取代的環烷基)、L2-(經取代或未經取代的烯基)、L2-(經取代或未經取代的環烯基)、L2-(經取代或未經取代的雜環)、L2-(經取代或未經取代的雜芳基)、或L2-(經取代或未經取代的芳基)；其中L2係鍵、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(經取代或未經取代的C1-C6伸烷基)、或-(經取代或未經取代的C2-C6伸烯基)；R2及R3係獨立地選自H、低碳數烷基及經取代的低碳數烷基；R4係L3-X-L4-G，其中 L3係可選的，且當存在係一鍵、或選自伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、烷基伸芳基、烷基雜伸芳基、或烷基雜環伸烷基之一選擇性地經取代的基團；X係可選的，且當存在係一鍵、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR10C(O)NR10-、雜伸芳基、伸芳基、-NR10C(=NR11)NR10-、-NR10C(=NR11)-、-C(=NR11)NR10-、-OC(=NR11)-、或-C(=NR11)O-；L4係可選的，且當存在係一鍵、經取代或未經取代的伸烷基、經取代或未經取代的環伸烷基、經取代或未經取代的伸烯基、經取代或未經取代的伸炔基、經取代或未經取代的伸芳基、經取代或未經取代的雜伸芳基、經取代或未經取代的雜伸環基；或L3、X及L4一起形成含氮雜環、或選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、或烷基雜環烷基之一選擇性地經取代的基團；G係 其中Rb係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基；及以下任一者： R7及R8係H；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或R6及R8係H；R7係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或R7及R8一起形成一鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；R5係H、鹵素、-L6-(經取代或未經取代的C1-C3烷基)、-L6-(經取代或未經取代的C2-C4烯基)、-L6-(經取代或未經取代的雜芳基)、或- L6-(經取代或未經取代的芳基)，其中L6係一鍵、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、或-C(O)NH；R9係選自於H、經取代或未經取代的低碳數烷基、及經取代或未經取代的低碳數環烷基；每個R10係獨立為H、經取代或未經取代的低碳數烷基、或經取代或未經取代的低碳數環烷基；或兩個R10基團可一起形成5-、6-、7-、或8-員雜環；或R10及R11可一起形成5-、6-、7-、或8-員雜環；或R11係選自於H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、雜芳基、或雜烷基；及彼等之醫藥活性代謝物、醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在一些實施例中，R1係L2-(經取代或未經取代的芳基)、及L2係一鍵。
在一些實施例中，L3、X及L4一起形成含氮雜環。
在一些實施例中，G係
本文中所述之用於治療有治療需要的個體中之CNS惡性病之方法，其包含：對有需要的個體投予包含治療有效量的ACK(可及的半胱胺酸激酶)抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，舉例而言諸如依魯替尼(ibrutinib))。在一些實施例中，該ACK抑制劑化合物係Btk抑制劑化合物。在一些實施例中，該ACK抑制劑化合物係(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(例如， PCI-32765/依魯替尼(ibrutinib))。
在某些實施例中，本文中所述用於偵測與測量在人類CNS液中之Btk抑制劑含量之方法，包含：a.取得腦脊髓液(CSF)樣本；以及b.從該CSF樣本測量該Btk抑制劑之含量，從而決定存在於該CNS液中之該Btk抑制劑的量。
在一些實施例中，從該CSF樣本測量該Btk抑制劑之含量係使用液相層析-串聯質譜來執行。在一些實施例中，該方法進一步包含離心該CSF樣本以得到一上清液部分，以及在分析之前，將一內標準品添加至該CSF樣本的上清液部分。
在一些實施例中，該方法進一步包含：a.從該液相層析-串聯質譜的隨沖提時間變動之一信號強度圖，計算在該Btk抑制劑之一峰的曲線下面積之積分；b.從該液相層析-串聯質譜的隨沖提時間變動之該信號強度圖，計算在該內標準品之一峰的曲線下面積之積分；c.藉由將來自步驟b之該所得積分除以來自步驟a之該所得積分來求出一比值；d.提供一標準校正曲線；以及e.藉由使用一乘冪擬合回歸(power fit regression)公式，不進行加權，計算在該CSF樣本中該Btk抑制劑之濃度。
在一些實施例中，斜率與截距係由該標準校正曲線計算。
在一些實施例中，該Btk抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)(PCI-32765)。在一些實施例中，該Btk抑制劑係PCI-45227。
在一些實施例中，用於依魯替尼(ibrutinib)之內標準品係d5-PCI-32765。在一些實施例中，用於PCI-45227之內標準品係d5-PCI-45227。
在一些實施例中，在該CSF樣本之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約 0.01ng/mL到約50ng/mL。在一些實施例中，在該CSF樣本之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.1ng/mL到約20ng/mL。在一些實施例中，在該CSF樣本之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.3ng/mL到約10ng/mL。
在一些實施例中，該液相層析係一高效能液相層析(HPLC)。
在一些實施例中，該CSF樣本係一儲存的CSF樣本或一新鮮的CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在冰上至少2小時之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少7天之一CSF樣本。
在一些實施例中，該方法進一步包含處理一血漿樣本以決定在該血漿樣本中之該Btk抑制劑的濃度，從而提供殘留在血漿中之該Btk抑制劑的量之一指示。
在一些實施例中，在該血漿樣本中之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約1ng/mL到約1000ng/mL。
本文中所述的是一種用於治療有治療需要的個體之CNS惡性病之方法，其包含：a.對個體投予包含治療有效量的Btk抑制劑之治療；以及b.藉由測量存在於CNS液中之該Btk抑制劑的含量來監測該治療之進展。在一些實施例中，該Btk抑制劑之含量係從CSF樣本所測量得到的，從而決定存在於該CNS液中之該Btk抑制劑的量。
在一些實施例中，該方法進一步包含測量在血漿中之該Btk抑制劑的含量，從而額外地經由殘留在血漿中之該Btk抑制劑的含量來監測該治療之進展。
在一些實施例中，該Btk抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)(PCI-32765)。在一些實施例中，該Btk抑制劑係PCI-45227。
在一些實施例中，從該CSF樣本測量Btk抑制劑之含量係使用液相層 析-串聯質譜來執行。
在一些實施例中，該方法進一步包含離心該CSF樣本以得到一上清液部分，以及在分析之前，將一內標準品添加至該CSF樣本之該上清液部分。
在一些實施例中，該方法進一步包含：a.從該液相層析-串聯質譜的隨沖提時間變動之一信號強度圖，計算在該Btk抑制劑之一峰的曲線下面積之積分；b.從該液相層析-串聯質譜的隨沖提時間變動之該信號強度圖，計算在該內標準品之一峰的曲線下面積之積分；c.藉由將來自步驟b之該所得積分除以來自步驟a之該所得積分來求出一比值；d.提供一標準校正曲線；以及e.藉由使用一乘冪擬合回歸(power fit regression)公式，不進行加權，計算在該CSF樣本中該Btk抑制劑之濃度。
在一些實施例中，斜率與截距係由該標準校正曲線計算。
在一些實施例中，用於依魯替尼(ibrutinib)之內標準品係d5-PCI-32765。在一些實施例中，用於PCI-45227之內標準品係d5-PCI-45227。
在一些實施例中，在該CSF樣本之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.01ng/mL到約50ng/mL。在一些實施例中，在該CSF樣本之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.1ng/mL到約20ng/mL。在一些實施例中，在該CSF樣本之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.3ng/mL到約10ng/mL。在一些實施例中，在該血漿樣本中之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約1ng/mL到約1000ng/mL。
在一些實施例中，該液相層析係一高效能液相層析(HPLC)。
在一些實施例中，該CSF樣本係一儲存的CSF樣本或一新鮮的CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在冰上至少2小時之一 CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少7天之一CSF樣本。
在一些實施例中，該CNS惡性病係一原發性CNS淋巴瘤。在一些實施例中，該原發性CNS淋巴瘤係一神經膠質瘤。在一些實施例中，該神經膠質瘤係星形細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤。在一些實施例中，該CNS惡性病係星形細胞瘤，例如幼年毛細胞型、室管膜下、分化良好或中度分化之退行性星形細胞瘤；退行性星形細胞瘤；多形性神經膠質母細胞瘤；室管膜腫瘤，例如黏液乳突狀及分化良好之室管膜瘤、退行性室管膜瘤、室管膜母細胞瘤；寡樹突神經膠細胞腫瘤，包括分化良好的寡樹突神經膠細胞瘤及退行性寡樹突神經膠細胞瘤；混合型腫瘤，例如混合型星形細胞瘤-室管膜瘤、混合型星形細胞瘤-寡樹突神經膠細胞瘤、混合型星形細胞瘤室管膜瘤-寡樹突神經膠細胞瘤；神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，該CNS惡性病係多形性神經膠質母細胞瘤。在一些實施例中，該CNS惡性病係一繼發性CNS淋巴瘤。
在一些實施例中，該Btk抑制劑之含量係在對該個體投予包含治療有效量的該Btk抑制劑的治療劑之前、之期間或之後測量。在一些實施例中，該Btk抑制劑的含量係在該治療之療程期間測量一次、二次、三次、或更多次。
在一些實施例中，該Btk抑制劑係經投予一天一次、一天二次、一天三次、一天四次、或一天五次。
在一些實施例中，該Btk抑制劑係以約40mg/天到約1000mg/天的一劑量投予。在一些實施例中，該Btk抑制劑係口服投予。
在一些實施例中，該方法進一步包含投予一第二抗癌劑。
在一些實施例中，該ACK抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))係在該CNS惡性病發展之前、之期間或之後投予。在一些實施例中，該ACK抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，諸如例 如，依魯替尼(ibrutinib))係用作預防且係連續地向具有發展成CNS惡性病傾向的個體投予。在一些實施例中，該ACK抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))係在CNS惡性病的發展之期間或盡快地於發展之後向個體投予在一些實施例中，該ACK抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))之投予係起始於症狀發作之最初48小時以內、症狀發作之最初6小時以內、或症狀發作之3小時以內。在一些實施例中，該ACK抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的初始投予係經由任何可行路徑，諸如例如，靜脈注射、快速注射、輸液5分鐘到約5小時、丸劑、膠囊、經皮貼片、經頰遞送、及類似者、或其組合。在一些實施例中，該ACK抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，諸如例如依魯替尼(ibrutinib))只要係可行的，在檢測到或懷疑病症發作後應盡快地投予，且投予時間係用以治療病症所必要的時間長度，諸如例如，從約1個月到約3個月。每個個體之治療長度可以不同，該長度可以使用已知的標準來決定。在一些實施例中，該ACK抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))之投予係至少2週、介於約1個月到約5年、或從約1個月到約3年之間。
在一些實施例中，治療有效量取決於嚴重性及病症期間、先前的治療、病患的健康狀況、體重及對藥物的反應、以及治療醫師的判斷。預防有效量取決於病患的健康狀況、體重、疾病嚴重性及病症過程、對藥物的反應、以及治療醫師的判斷。
在一些實施例中，該ACK抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))係定期地向病患投予，例如，一天三次、一天二次、一天一次、每隔一天或每3天。在其他實施例中，該ACK抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))係間歇性地向該病患投予，例如，一天二次接著一天一次然後一天三次；或每週的最初 二天；或一週的第一、第二與第三天。在一些實施例中，間歇性投予與規律投予同樣有效。在進一步的或替代實施例中，該ACK抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，諸如例如依魯替尼(ibrutinib))係只有在病患展現特定症狀時投予，例如，疼痛發作、發燒發作、或炎症發作、或皮膚病症發作。每個化合物之給藥排程可能取決於其他因素或可能獨立於其他因素。
在病患狀況未改善的情形下，在醫師判斷後該化合物之投予可以為長期投予(亦即較長的一段時間，包括整個病患的生命期間)以改善或以其它方式控制或限制病患的病症的症狀。
在病患狀態改善之情況下，在醫生判斷後可連續投予化合物；或者，藥物投予劑量可暫時減少或暫時中止一段時間(亦即，「藥物假期」)。該藥物假期的長度可在2天與1年之間變化，包括(僅僅作為舉例而言)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天、或365天。在藥物假期期間之劑量減少量可為10%至100%，包括(僅僅作為舉例而言)10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%。
一旦病患之病況發生改善，則在必要時投予維持方案。隨後，隨著症狀之變化，該ACK抑制劑化合物(例如，BTK抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))投予之劑量或頻率或兩者，可以降低至維持個體的改善狀況之程度。然而，長期來說患者在症狀的任何復發時可需要間歇治療。
在一些實施例中該ACK抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的量取決於以下因素，諸如特定化合物、病症及其嚴重性、需要治療的個體或宿主的特徵(例如，重量)，以及並且根據病例之特定情況以所屬技術領域中已知的方式常規決定，包括例如投予 之特定的藥劑、投予途徑、以及欲治療之個體或宿主。然而，一般而言，用於成年人之治療劑量將通常在每天0.02至5000mg、或約每天1至1500mg之範圍內。所期望的劑量宜以單一劑量呈現或以分次劑量同時(或在短時間內)投予或以適當的間隔，例如為每天二次、三次、四次或更多次的亞劑量投予。
在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的治療量係從100mg/天至2000mg/天且包括2000mg/天。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的量係從140mg/天至840mg/天且包括840mg/天。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的量係從420mg/天至840mg/天且包括840mg/天。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的量係約140mg/天。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的量係約280mg/天。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的量係約420mg/天。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的量係約560mg/天。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的量係約700mg/天。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的量係約840mg/天。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的量係約980mg/天。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的量係約1120mg/天。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的量係約1260mg/天。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，BTK抑制劑，諸如例 如，依魯替尼(ibrutinib))的量係約1400mg/天。
在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的劑量係隨著時間而增加。在一些實施例中，該ACK抑制劑(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))的劑量係於預定時間內從1.25mg/kg/天或從約1.25mg/kg/天增加至12.5mg/kg/天或約12.5mg/kg/天。在一些實施例中，該預定時間係1個月內、2個月內、3個月內、4個月內、5個月內、6個月內、7個月內、8個月內、9個月內、10個月內、11個月內、12個月內、18個月內、24個月內、或更長。
在一些實施例中，該ACK抑制劑化合物(例如，Btk抑制劑，諸如例如，依魯替尼(ibrutinib))可經調配成適合於精確劑量的單次投予之單位劑型。在單位劑型中，調配物係經分成含有適量的一或兩種化合物之單位劑量。單位劑量可呈含有離散量調配物之包裝形式。非限制性實例係包裝錠劑或膠囊，及在小瓶或安瓿中之粉末。水性懸浮液組成物可包裝於單一劑量不可重新關閉之容器中。或者，可使用多劑量可重新關閉之容器，在此情況下組成物通常包括防腐劑。僅舉例而言，用於非經腸注射之調配物可呈單位劑型(其包括但不限於安砙)或呈多劑量容器，其中添加有防腐劑。
應瞭解到醫療專業人士係根據各種因素決定劑量方案。這些因素包括個體患有的CNS惡性病、轉移的程度、以及個體的年齡、體重、性別、飲食、和醫學狀況。
本文中在某些實施例中所述者為治療病症之方法，該病症之特徵在於一或多種CNS惡性病之存在或發展，該方法包含對有需要的個體投予包含Btk抑制劑的醫藥調配物。
在一些實施例中，該CNS惡性病係一原發性CNS淋巴瘤。在一些實施例中，該原發性CNS淋巴瘤係一神經膠質瘤。在一些實施例中，該神經膠質瘤係星形細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤。在一些實施例 中，該CNS惡性病係星形細胞瘤，例如幼年毛細胞型、室管膜下、分化良好或中度分化之退行性星形細胞瘤；退行性星形細胞瘤；多形性神經膠質母細胞瘤；室管膜腫瘤，例如黏液乳突狀及分化良好之室管膜瘤、退行性室管膜瘤、室管膜母細胞瘤；寡樹突神經膠細胞腫瘤，包括分化良好的寡樹突神經膠細胞瘤及退行性寡樹突神經膠細胞瘤；混合型腫瘤，例如混合型星形細胞瘤-室管膜瘤、混合型星形細胞瘤-寡樹突神經膠細胞瘤、混合型星形細胞瘤室管膜瘤-寡樹突神經膠細胞瘤；神經管胚細胞瘤。在一些實施例中，該CNS惡性病係多形性神經膠質母細胞瘤。在一些實施例中，該CNS惡性病係一繼發性CNS淋巴瘤。在一些實施例中，繼發性CNS淋巴瘤係起源於肺癌、乳癌、惡性黑色素瘤，或腎臟癌。
在一些實施例中，該Btk抑制劑係(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
在一些實施例中，投予一第二抗癌劑。
在一個實施例中係一種將如定義的Btk抑制劑投予到被診斷為具有(with)或患有(suffering)CNS惡性病之個體的方法，預期該方法將導致惡性腫瘤的嚴重性降低、或延遲惡性病之進展。
在另一實施例中係一種治療原發性癌症、腦癌或腦腫瘤、或可能經由血液網路侵入附近的組織及/或轉移(擴散)到其他位置之不受控方式生長的相關組織之方法。在進一步的實施例中係一種用於治療神經膠質瘤之方法，其在某些情況下係指開始於CNS神經膠質(支持性)組織的腫瘤。在進一步的實施例中，該神經膠質瘤包括星形細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤，以及具有兩種或更多種該些細胞類型之混合物的腫瘤。在另一實施例中係一種於治療選自以下CNS惡性病之方法：星形細腫瘤，例如幼年毛細胞型、室管膜下、分化良好或中度分化之退行性星形細胞瘤；退行性星形細胞瘤；多形性神經膠質母細胞瘤；室管膜腫瘤，例如黏液乳突狀及分化良好之室管膜瘤、退行性室管膜瘤、室管膜母細胞 瘤；寡樹突神經膠細胞腫瘤，包括分化良好的寡樹突神經膠細胞瘤及退行性寡樹突神經膠細胞瘤；混合型腫瘤，例如混合型星形細胞瘤-室管膜瘤、混合型星形細胞瘤-寡樹突神經膠細胞瘤、混合型星形細胞瘤室管膜瘤-寡樹突神經膠細胞瘤；神經管胚細胞瘤；及任何其他滲透性或非滲透性CNS腫瘤或癌症。
本文之某些實施例中所述者為治療病症之方法，該病症之特徵在於一或多種CNS惡性病之存在或發展，該方法包含對有治療需要的個體投予激酶抑制劑，該激酶抑制劑選擇性且不可逆地結合於蛋白酪胺酸激酶，該蛋白酪胺酸激酶選自於Btk、Btk同源物、Btk激酶半胱胺酸同源物、ACK、以及HER4；其中該激酶抑制劑係可逆及非選擇性地鍵結於複數種蛋白酪胺酸激酶，此外該激酶抑制劑之血漿半衰期係小於約4小時。在一些實施例中，該激酶抑制劑選擇性且不可逆地結合至Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec、HER4、以及Itk中之至少一個。在一些實施例中，該激酶抑制劑選擇性且不可逆地結合至Btk。
在一些實施例中，該激酶抑制劑具有式(VII)構造：
其中：
係鍵結於激酶的活性位置之部分，該激酶包括酪胺酸激酶，進一步包括Btk激酶半胱胺酸同源物；Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜環伸烷基、環伸烷基、伸烷基伸芳基、伸烷基雜伸芳基、伸烷基環伸烷基、及伸烷基雜環伸烷基；Z係C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x，其中x係1或2；R7及R8係獨立地選自於H、未經取代的C1-C4烷基、經取代的C1-C4烷基、未經取代的C1-C4雜烷基、經取代的C1-C4雜烷基、未經取代的C3-C6環烷基、經取代的C3-C6環烷基、未經取代的C2-C6雜環烷基、及經取代的C2-C6雜環烷基；或R7及R8一起形成一鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；以及彼等之醫藥活性代謝物、或醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在一些實施例中，
係選自下列之經取代的稠合二芳基部分
在一些實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、或S(=O)2。在一些實施例中，R7及R8之各個係H；或R7及R8一起形成一鍵。在一些實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在一些實施例中，Y係一4-、5-、6-、或7-員環伸烷基環；或Y係一4-、5-、6-、或7-員雜環伸烷基環；或Y係一C1-C4伸烷基、或一4-、5-、6-、或7-員雜環伸烷基環。
在進一步的實施例中，該病症之特徵為一或多種CNS腫瘤之存在或 發展。在另一實施例中，該CNS腫瘤係分類為神經膠質瘤或非神經膠質瘤。在一些實施例中，該癌症係非神經膠質瘤。在其他實施例中，該非神經膠質瘤包括腦膜瘤、垂體腺瘤、原發性CNS淋巴瘤、及神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，該癌症係腦癌。在一些實施例中，該腦癌係神經膠質母細胞瘤。在又另一實施例中，神經膠質瘤包括星形細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤(或寡樹突神經膠細胞瘤及星形細胞瘤單元之混合物)，以及室管膜瘤。在一些實施例中，該癌症係星形細胞瘤。星形細胞瘤包括但不限於：低級別星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、多形性黃變星形細胞瘤，以及室管膜下巨細胞星形細胞瘤。多形性神經膠質母細胞瘤之最常見的及最惡性的為原發性腦腫瘤。
在一些實施例中，該癌症係寡樹突神經膠細胞瘤。寡樹突細胞瘤包括低級別寡樹突神經膠細胞瘤(或寡樹突膠質瘤)及退行性寡樹突神經膠細胞瘤。
在一些實施例中，病症之特徵在於有一或多個與神經纖維瘤、視神經膠質瘤、惡性周邊神經鞘瘤、或神經鞘瘤、室管膜瘤、或腦膜瘤有關的腫瘤之存在或發展。
本文中所述之化合物包括那些具有任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)構造之化合物、以及彼等之醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯類、酸類、及前藥。在某些實施例中，亦提供了具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)所代表的構造之化合物的異構物及化學保護形式。
在一個態樣中，本文中提供了式(I)化合物。式(I)係如下：
其中La係CH2、O、NH或S；Ar係經取代或未經取代的芳基、或經取代或未經取代的雜芳基；及以下任一者：(a)Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、伸烷基伸芳基、伸烷基雜伸芳基、伸烷基環伸烷基及伸烷基雜環伸烷基；Z係C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x，其中x係1或2，以及Ra係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基；及以下任一者：(i)R7及R8係H；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；(ii)R6及R8係H； R7係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或(iii)R7及R8一起形成一鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或(b)Y係一選擇性地經取代的基團，選自於環伸烷基或雜環伸烷基；Z係C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x，其中x係1或2，以及Ra係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基；及以下任一者：(i)R7及R8係H；R6係經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)； (ii)R6及R8係H；R7係經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或(iii)R7及R8一起形成一鍵；R6係經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；以及彼等之醫藥上活性代謝物、或醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在另一實施例中，提供了式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽。僅用於舉例而言，可以係與無機酸或有機酸形成的胺基鹽，無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；有機酸為諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。此外，鹽包括其中相對離子為陰離子者，諸如己二酸根、藻酸根、抗壞血酸根、天冬胺酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、硫酸氫根、硼酸根、丁酸根、樟腦酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、環戊烷丙酸根、二葡糖酸根、十二烷基硫酸根、乙磺酸根、甲酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、甘油磷酸根、葡萄糖酸根、半硫酸根、庚酸根、氫碘酸根、2-羥基-乙烷磺酸根、乳糖酸根、乳酸根、月桂酸根、月桂基硫酸 根、蘋果酸根、馬來酸根、丙二酸根、甲烷磺酸根、2-萘磺酸根、菸鹼酸根、硝酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、果膠酸根、過硫酸根、3-苯基丙酸根、磷酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、硫氰酸根、對甲苯磺酸根、十一烷酸根及戊酸根。此外，鹽包括其中相對離子為陽離子者，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨及四級銨(經以至少一個有機部分取代)之陽離子。
在另一實施例中係式(I)化合物之醫藥上可接受的酯類，其中包括選自於甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯的酯基團。
在另一實施例中係式(I)化合物之醫藥上可接受的碳酸酯。在另一實施例中式(I)化合物之醫藥上可接受的N-乙醯基衍生物。N-醯基的實例包括N-乙醯基及N-乙氧羰基。
就任何的及所有的實施例而言，取代基係選擇性地選自於所列出的選項的一個子集。例如，在一些實施例中，La係CH2、O、或NH。在其他實施例中，La係O或NH。在又其他實施例中，La係O。
在一些實施例中，Ar係經取代或未經取代的芳基。在又其他實施例中，Ar係6-員芳基。在一些實施例中，Ar係苯基。
在一些實施例中，x係2。在又其他實施例中，Z係C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x、或NHS(=O)x。在一些實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、或NCH3C(=O)。
在一些實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、伸烷基伸芳基、伸烷基雜伸芳基、及伸烷基雜環伸烷基。
在一些實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x，其中x係1或2，以及Ra係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基。
在一些實施例中，R7及R8係H；及R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在其他實施例中，R6及R8係H；及R7係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在又進一步的實施例中，R7及R8一起形成一鍵；及R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。
在一些實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於環伸烷基或雜環伸烷基。
在一些實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x，其中x係1或2，以及Ra係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基。
在一些實施例中，R7及R8係H；及R6係經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的 C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在其他實施例中，R6及R8係H；及R7係經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在進一步的實施例中，R7及R8一起形成一鍵；及R6係經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。
用於各種變量的上述基團的任何組合均可由本文中預期。
在一進一步的態樣中提供了醫藥組成物，其包括治療有效量的本文任何化合物中至少一者，或醫藥上可接受的鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受的前藥、或醫藥上可接受的溶劑合物。在某些實施例中，本文提供的組成物進一步包括醫藥上可接受的稀釋劑、賦形劑及/或黏合劑。
提供的是經調配來藉由適當途徑及方法投予的醫藥組成物，其含有有效濃度的一或多個本文提供的化合物，或其醫藥上有效的衍生物，該等醫藥組合物遞送有效的量來治療、預防、或改善由酪胺酸激酶活性調節或以其他方式影響(或在其中酪胺酸激酶活性有關)的疾病、疾病或病症的一或多種症狀。該有效量及濃度能有效改善任何本文揭示之疾病、疾病或 病症的任何症狀。
在某些實施例中，本文提供一種醫藥組成物，其含有：i)生理上可接受的載劑、稀釋劑及/或賦形劑；及ii)一或多個本文提供的化合物。
在一態樣中，本文提供的是藉由包含投予本文所提供的化合物來治療具有可被本文所揭示化合物治癒的疾病之個體的方法。在一些實施例中，本文所提供的係抑制(多種)酪胺酸激酶(例如Btk、HER4、ACK、或Btk酪胺酸激酶半胱胺酸同源物)活性、或治療可受益於抑制(多種)酪胺酸激酶(例如Btk、HER4、ACK、或Btk酪胺酸激酶半胱胺酸同源物)的病症之方法，其包括向該病患投予治療有效量的本文任何化合物中至少一種、或醫藥上可接受的鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受的前藥、或醫藥上可接受的溶劑合物。
在一些實施例中，本文提供的化合物被投予到哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物係人類。在一些實施例中，哺乳動物係非人類。在一些實施例中，本文所提供的化合物係被口服投予。在其他實施例中，被調配的該醫藥調配物所適用的投予途徑係選自於口服投予、非經腸投予、口腔投予、經鼻投予、局部投予或直腸投予。
在其他實施例中，本文所提供的化合物被用來調配抑制酪胺酸激酶活性的藥物。在一些實施例中，本文所提供的化合物被用來調配治療CNS惡性病的藥物。在進一步的實施例中，該CNS惡性病係腦腫瘤。在又另一實施例中，該CNS惡性病係神經膠質瘤。
提供的製品包括包裝材料，本文提供的化合物或組成物或其醫藥上可接受的衍生物，其有效抑制(多種)酪胺酸激酶(例如Btk)的活性且位在該包裝材料內；及標籤，其指示該化合物或組成物料、或彼等之其醫藥上可接受的鹽、藥學活性代謝物、醫藥上可接受的前藥、或醫藥上可接受的溶劑合物係用於抑制(多種)酪胺酸激酶(例如Btk、HER4、ACK、或Btk酪胺酸激酶半胱胺酸同源物)的活性。
在另一態樣中是與具有以下構造的抑制劑共價結合的被抑制的酪胺酸激酶(包含布魯頓氏酪胺酸激酶、其布魯頓氏酪胺酸激酶同源物、或Btk酪胺酸激酶半胱胺酸同源物、ACK、或HER4)：
其中指示在抑制劑及酪胺酸激酶間的連接點。在進一步的實施例中，該抑制劑係共價鍵結於在酪胺酸激酶上之半胱胺酸殘基。在任何前述的實施例中，該不可逆抑制劑具有式(VII)構造： 其中其中
係鍵結於激酶的活性位置之部分，該激酶包括酪胺酸激酶，其進一步包括Btk激酶半胱胺酸同源物；Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜環伸烷基、環伸烷基、伸烷基伸芳基、伸烷基雜伸芳基、伸烷基環伸烷基、及伸烷基雜環伸烷基；Z係C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x，其中x係1或2；R7及R8係獨立地選自於H、未經取代的C1-C4烷基、經取代的C1-C4烷基、未經取代的C1-C4雜烷基、經取代的C1-C4雜烷基、未經取代的C3-C6環烷基、經取代的C3-C6環烷基、未經取代的C2-C6雜環烷基、及經取代的C2-C6雜環烷基；或R7及R8一起形成一鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；以及彼等之 醫藥活性代謝物、或醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受之可接受的前藥。
在另一實施例中提供了式(VII)化合物之醫藥上可接受的鹽。僅舉例而言，例如與無機酸或有機酸形成的胺基鹽，無機酸為諸如如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；有機酸為諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。此外，鹽包括其中相對離子為陰離子者，諸如己二酸根、藻酸根、抗壞血酸根、天冬胺酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、硫酸氫根、硼酸根、丁酸根、樟腦酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、環戊烷丙酸根、二葡糖酸根、十二烷基硫酸根、乙磺酸根、甲酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、甘油磷酸根、葡萄糖酸根、半硫酸根、庚酸根、氫碘酸根、2-羥基-乙烷磺酸根、乳糖酸根、乳酸根、月桂酸根、月桂基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、丙二酸根、甲烷磺酸根、2-萘磺酸根、菸鹼酸根、硝酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、果膠酸根、過硫酸根、3-苯基丙酸根、磷酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、硫氰酸根、對甲苯磺酸根、十一烷酸根及戊酸根。此外，鹽包括其中相對離子為陽離子者，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨及四級銨(經以至少一個有機部分取代)之陽離子。
在另一實施例中係式(VII)化合物之醫藥上可接受的酯類，其中包括選自於甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯的酯基團。
在另一實施例中係式(VII)化合物之醫藥上可接受的碳酸酯。在另一實施例中係式(VII)化合物之醫藥上可接受的N-醯基衍生物。N-醯基的實例包括N-乙醯基及N-乙氧羰基。
在一些實施例中，
係選自下列之經取代的稠合二芳基部分：
在一些實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、或S(=O)2。在其他實施例中，x係2。在又其他實施例中，Z係C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x、或NHS(=O)x。在一些實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、或S(=O)2。
在一些實施例中，R7及R8係獨立地選自於H、未經取代的C1-C4烷基、經取代的C1-C4烷基、未經取代的C1-C4雜烷基、及經取代的C1-C4雜烷基；或R7及R8一起形成一鍵。在又其他實施例中，R7及R8之各個係H；或R7及R8一起形成一鍵。
在一些實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥 烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在一些實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在又其他實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(5-或6-員雜芳基)。在又其他實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-(C1-C6烷基胺基)、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(5-或6-員雜芳基)。在一些實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(含有1或2個N原子之5-或6-員雜芳基)、或C1-C4烷基(含有1或2個N原子之5-或6-員雜環烷基)。
在一些實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、環伸烷基、及雜環伸烷基。在其他實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於C1-C6伸烷基、C1-C6雜伸烷基、4-、5-、6-、或7-員環伸烷基、及4-、5-、6-、或7-員雜環伸烷基。在又其他實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於C1-C6伸烷基、C1-C6雜伸烷基、5-或6-員環伸烷基、及含有1或2個N原子之5-或6-員雜環伸烷基。在一些實施例中，Y係5-或6-員環伸烷基、或含有1或2個N原子之5-或6-員雜環伸烷基。在一些實施例中，Y係4-、5-、6-、或7-員環伸烷基環；或Y係4-、5-、6-、或7-員雜環伸烷基環。
用於各種變量的上述基團的任何組合均可由本文中預期。
在任何前述的方法、分析及系統中：此類這樣的方法、分析及系統包括複數種測試不可逆抑制劑，其中測試不可逆抑制劑各自具有相同的 部分，但Y、Z、R6、R7、或R8中至少有一個不同。在進一步的實施例中，複數測試不可逆抑制劑係測試不可逆抑制劑組。在進一步的實施例中決定了測試不可逆抑制劑組結合到至少一個激酶(包括激酶組，更進一步包括一組選自於Btk、Btk同源物、以及Btk激酶半胱胺酸同源物的激酶)。在進一步的實施例中決定的結合數據係用於選擇、及/或此外，設計一選擇性不可逆的抑制劑。
本文中所述之不可逆抑制劑包括那些具有任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)構造者、及彼等之醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯類、酸類、及前藥。在某些實施例中，亦提供了具有任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)代表的構造之化合物的異構物及化學保護形式。
本文中進一步所述的醫藥調配物包含先前所列之任何激酶抑制劑化合物的激酶抑制劑。在一個實施例中，該醫藥調配物包括醫藥上可接受的賦形劑。在一些實施例中，本文所提供的醫藥調配物為投予至人類。在一些實施例中，本文所提供的該不可逆的及/或選擇性激酶抑制劑係口服投予。在其他實施例中，本文所提供的該不可逆的及/或選擇性激酶抑制劑係用來調配抑制酪胺酸激酶活性的藥物。在一些實施例中，本文所提供的該不可逆的及/或選擇性激酶抑制劑係用來調配抑制激酶活性的藥物，包括酪胺酸激酶活性、包括Btk活性、包括Btk同源物活性、包括Btk激酶半胱胺酸同源物活性、包括ACK活性、包括HER4。
在任何前述的進一步實施例中，投予方式為腸內、非經腸或兩者皆 可，且其中(a)該有效量的化合物係對哺乳動物全身性投予；(b)該有效量的化合物係口服投予至該哺乳動物；(c)該有效量的化合物係靜脈內投予至該哺乳動物；(d)該有效量的化合物為經由吸入投予；(e)該有效量的化合物係通過鼻腔投予；或(f)該有效量的化合物係通過注射投予至該哺乳動物；(g)該有效量的化合物係局部(皮膚)投予至該哺乳動物；(h)該有效量的化合物係通過眼部投予；或(i)該有效量的化合物係直腸投予至該哺乳動物。在進一步實施例中，該醫藥調配物係經調配用於選自以下之投予途徑，口服投予、非經腸投予、口腔投予、經鼻投予、局部投予或直腸投予。
在任何前述態樣的進一步實施例中，包含單一投予有效量的醫藥調配物，包括進一步實施例其中(i)醫藥調配物係以單一劑量投予；(ii)醫藥調配物係對哺乳動物投予一天一次；(iii)醫藥調配物係在一天內被投予至該哺乳動物多次；(iv)不間斷(continually)投予；或(v)連續(continuously)投予。
在任何前述態樣中為包含多次投予該有效量的醫藥調配物的進一步實施例，其包括下列進一步實施例，其中，(i)醫藥調配物係以單一劑量給藥；(ii)多次投予之間的時間是每6小時；(iii)每8小時向該哺乳動物投予該醫藥調配物。在進一步或替代的實施例中，該方法包括藥物假期(drug holiday)，其中醫藥調配物的投予被暫時中止，或醫藥調配物的投予劑量被暫時降低；並且在藥物假期結束時，恢復醫藥調配物之投藥。藥物假期係從2天到1年不等。
特定用語
應理解，早先之一般描述及以下詳細描述僅為例示性及說明性的，並不限制所主張之任何標的物。在本申請案中，除非另外明確說明，否則使用單數包括複數。須注意，除非上下文另外明確規定，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數 個指稱物。在本申請案中，除非另外說明，否則使用「或」意謂「及/或」。此外，使用用語「包括(including)」以及其他形式諸如「包括(include/includes/included)」不表示限制。
標準化學用語的定義可見參考文獻，包括Carey及Sundberg“Advanced Organic Chemistry 4th Ed.”Vols.A(2000)及B(2001),Plenum Press,New York。除非另外指明，否則採用本領域技術中之質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術和藥理學的習知方法。除非提供具體定義，否則本文中所述之分析化學、合成有機化學、及醫藥和藥物化學方面採用的命名法以及彼等之實驗室程序和技術為所屬技術領域中所習知。標準技術為選擇性地使用，用於化學合成、化學分析、藥物製備、調配、及遞送、以及病患的治療。標準技術可用於重組DNA、寡核苷酸合成、以及組織培養和轉形(例如電穿孔、脂轉染)。反應及純化技術係使用記錄之方法或如本文中所述執行。
應瞭解到本文所述的方法與組成物不限於本文所述的具體方法、方案、細胞株、構建物、及試劑，因此係選擇性地變化。亦應瞭解到本文所使用的用語僅用於描述特定實施例的目的，並且不意欲限制本文所述之方法和組成物的範圍，其等將僅由所附的申請專利範圍來限制。
除非另有說明，用於複雜結構部分的用語(即部分的多個鏈)可由從左至右或從右到左等效地讀取。例如，該基團之伸烷基環伸烷基意指以下兩者：伸烷基接著環伸烷基、或者環伸烷基接著伸烷基。
附加於基團的英文字尾「伸(ene)」表示雙自由基的基團。僅舉例而言，伸甲基係甲基的雙自由基，即-CH2-基團；及伸乙基係乙基的雙自由基，即-CH2CH2-。
「烷基」基團意指脂族烴基團。該烷基部分包括「飽合烷基」基團,意味著其不含有任何烯烴或炔烴部分。該烷基部分亦包括「不飽合烷基」部分，意味著其含有至少一個烯烴或炔烴部分。「烯烴」部分意指具 有至少一個碳-碳雙鍵的基團，「炔烴」部分表示指具有至少一個碳-碳三鍵的基團。該烷基部分，無論係飽合或不飽合的，包括支鍊，直鏈或環狀部分。根據結構，烷基包含單價基團或二價基團(即伸烷基)，且若為「低碳數烷基」則具有1至6個碳原子。
本文中所使用的C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。
該「烷基」部分選擇性地具有1至10個碳原子(本文中只要出現數值範圍，諸如「1至10」則表示在給定範圍中的每個整數；例如，「1至10個碳原子」意指烷基係選自於具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等至10個碳原子且包括10個碳原子的部分，儘管本定義也涵蓋沒有指定數值範圍之用語「烷基」)。本文中所述之化合物的烷基可指定為「C1-C4烷基」或類似的指定。僅舉例而言，「C1-C4烷基」表示在烷基鏈中有一至四個碳原子，即該烷基鏈係選自於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、及三級丁基。因此C1-C4烷基包括C1-C2烷基及C1-C3烷基。烷基係選擇性地經取代的或未經取代的。典型的烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似物。
用語「烯基」意指烷基的型式，其中烷基的頭兩個原子形成非芳族基團一部分之雙鍵。亦即烯基起始於原子-C(R)=C(R)-R，其中R意指烯基之其餘部分，而且可以係相同或不同。該烯基部分係選擇性地分枝、直鏈、或環狀(在此情況下，亦已知為「環烯基」)。根據結構，烯基包含單價基團或二價基團(即伸烯基)。烯基係選擇性地經取代的。非限制性烯基實例包括-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3、-C(CH3)=CHCH3。伸烯基包括但不限於-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-及-C(CH3)=CHCH2-。烯基選擇性地具有2至10個碳，且若為「低碳數烯基」則具有2至6個碳原子。
用語「炔基」意指烷基的型式，其中烷基的頭兩個原子形成三鍵。 亦即炔基起始於原子-C≡C-R，其中R意指炔基之其餘部分，而且可為相同或不同。該炔基部分的「R」部分可以係分枝、直鏈或環狀。根據結構，炔基包含單價基團或二價基團(即伸炔基)。炔基選擇性地經取代的基團。非限制性炔基之實例，包括但不限於-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-C≡C-，以及-C≡CCH2-。炔基選擇性地具有2至10個碳，且若為「低碳數炔基」則具有2至6個碳原子。
「烷氧基」意指(烷基)O-基團，其中烷基係如本文中所定義。
「羥烷基」意指如本文中所定義之烷基，其係經至少一羥基取代。 羥烷基的非限制性實例包括但不限於羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2,3-二羥丙基、1-(羥甲基)-2-羥乙基、2,3-二羥丁基、3,4-二羥丁基及2-(羥甲基)-3-羥丙基。
「烷氧烷基」意指如本文中所定義之烷基，其係經如本文中所定義之烷氧基取代。
用語「烷基胺」表示-N(烷基)xHy基團，其中x及y係選自x=1、y=1及x=2、y=0。當x=2時，該等烷基與彼等所連接的N原子一起選擇性地形成環狀環系。
「烷胺烷基」意指如本文中所定義之烷基，其係經如本文中所定義之烷基胺取代。
「羥烷胺烷基」意指如本文中所定義之烷基，其係經如本文中所定義之烷基胺及烷羥基取代。
「烷氧烷胺烷基」意指如本文中所定義之烷基，其係經如本文中所定義之烷基胺取代及經烷基烷氧取代。
「醯胺」為具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化學部分，其中R係選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基(透過環碳鍵結)及雜脂環(透過環碳鍵結)。在一些實施例中，醯胺部分可在胺基酸或胜肽分子與本文所述之化 合物之間形成鍵聯，從而形成前藥。本文所述之化合物上的任何胺或羧基側鏈皆可被醯胺化。製造該些醯胺的方法和特定基團可見於來源，例如Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,NY,1999，其以引用方式併入本揭示。
用語「酯」意指具有式-COOR的化學部分，其中R係選自於烷基、環烷基、芳基、雜芳基(透過環碳鍵結)及雜脂環的(透過環碳鍵結)。本文所述之化合物上的任何羥基或羧基側鏈皆可被酯化。製造該些酯類的方法和特定基團可見於來源，例如Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,NY,1999，其以引用方式併入本揭示。
本文中使用之用語「環」意指任何的共價閉合結構。環包括例如碳環(例如芳基及環烷基)、雜環(例如雜芳基及非芳族雜環)、芳族(例如芳基及雜芳基)、及非芳族(例如環烷基及非芳族雜環)。環可以係選擇性地經取代的。環可為單環或多環。
本文中使用之用語「環系」意指一個或一個以上的環。
用語「員環」可涵蓋任何環狀結構。用語「員」意在表示構成該環的骨架原子數目。因此例如環己基、吡啶、哌喃及噻喃為6員環且環戊基、吡咯、呋喃及噻吩為5員環。
用語「稠合」意指其中兩個或更多個環共用一或多個鍵的結構。
用語「碳環的」或「碳環」意指環，其中形成該環的每個原子係碳原子。碳環包括芳基及環烷基。用語因此區別了碳環與雜環(「雜環的」)，其中該環骨架含有至少一個不同於碳的原子(即雜原子)。雜環包括雜芳基及雜環烷基。碳環及雜環可以係選擇性地經取代的。
用語「芳族的」表示具有非定域之含有4n+2電子之π-電子系統的平面環，其中n係整數。芳族環可由五、六、七、八、九、或超過九個原子來形成。芳族可以係選擇性地經取代的。用語「芳族」包括以下兩者：碳 環芳基(例如苯基)與雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳族的」)基團(例如吡啶)。用語包括單環的或稠合-環多環的(即共享相鄰碳原子對的環)基團。
本文中所用之用語「芳基」意指芳族的環，其中形成該環的每個原子係碳原子。芳基環可由五、六、七、八、九、或超過九個原子來形成。芳基可以係選擇性地經取代的。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基及茚基。根據結構，芳基可為單價基團或二價基團(即伸芳基)。
「芳氧基」基團意指(芳基)O-基團，其中芳基係如本文中所定義。
用語「羰基」意指包含選自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、及-C(S)-構成之群組的基團之部分，包括但不限於含有至少一個酮基之基團、及/或至少一個醛基、及/或至少一個酯基、及/或至少一個羧酸基、及/或至少一個硫酯基。此種羰基包括酮、醛、羧酸、酯、及硫酯。在一些實施例中，此種基團為線性、分枝、或環狀分子的一部分。
用語「環烷基」意指只含碳及氫之單環或多環基，係可選地飽合、部分不飽合或完全不飽合。環烷基包括基團具有從3至10個環原子。環烷基的說明性實例包括下列部分：
及類似物根據結構，環烷基係任一單價基團或二價基團(例如環伸 烷基)，且若為「低碳數環烷基」則具有3至8個碳原子。
「環烷基烷基」意指如本文中所定義之烷基，其係經環烷基取代。非限制性環烷烷基包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及類似物。
用語「雜環」意指雜芳族及雜環基，其含有一至四個選自於O、S與N的雜原子，其中每個雜環基在其環系具有4至10原子，其限制條件是在所述基團的環不含相鄰O或S原子。本文中，每當雜環的碳原子數量經指示時(例如C1-C6雜環)，該環中必須存在至少一個其他原子(雜原子)。諸如「C1-C6雜環」之指定僅意指在該環中的碳原子數，而非表示該環中的總原子數。應理解到雜環可以在環中具有額外的雜原子。諸如「4-6員雜環」之指定意指在包含在該環中的總原子數(即四、五、或六員環，其中至少一個原子係碳原子，至少一個原子係雜原子，而剩餘的二至四個原子為碳原子或雜原子)。在具有兩個或更多雜原子之雜環中，該些兩個或更多雜原子可以是相同或可各自不同。雜環可以係選擇性地經取代的。結合於雜環可以是經由雜原子或經由碳原子。非芳族的雜環基包括在其環系中只具有4個原子之基團，但芳族雜環基在其環系中必須具有至少5個原子。雜環基包括苯并-稠合環系。4-員雜環基之實例係吖丁啶基(衍生自吖丁啶)。5-員雜環基之實例係噻唑基。6-員雜環基之實例係吡啶基，10-員雜環基之實例係喹啉基。非芳族雜環的基團之實例係吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、硫代黃基(thioxanyl)、哌嗪基、吖丁啶基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高哌啶基、惡吡基(oxepanyl)、噻吡基(thiepanyl)、惡唑吡基(oxazepinyl)、二氮雜、硫氮雜環庚烯基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二惡、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻喃基(dithiolanyl)、二氫吡喃基、二羥嗯基(dihydrothienyl)、二 氫、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基及喹嗪。芳族雜環的基團之實例係吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、惡二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、及呋吡啶基。如衍生自上述基團之前述基團，係在可行時選擇性地C-連接的或N-連接的。例如，衍生自吡咯的基團包括吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。另外，衍生自咪唑的基團包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(兩者皆為N-連接的)、或咪唑-2-基、咪唑-4-基、或咪唑-5-基(全部為C-連接的)。雜環基包括苯并-稠合環系及環系經取代的具有一或二個側氧基(=O)部分，諸如吡咯啶-2-酮。根據結構，雜環基可為單價基團或二價基團(即伸雜環基)。
用語「雜芳基」、或替代地「雜芳族」意指芳族基團，包括一或多個選自於氮、氧及硫的環雜原子。含有N-之「雜芳族」或「雜芳基」部分意指芳族基團，其中該環骨架原子的至少一個係氮原子。雜芳基的說明性實例包括下列部分： 及類似物。根據結構，雜芳基可為單價基團或二價基團(即雜伸芳基)。
本文中使用之用語「非芳族雜環」、「雜環烷基」或「雜脂環」意指非芳環，其中一或多個形成該環的原子為雜原子。「非芳族雜環」或「雜環烷基」意指環烷基，其包括至少一選自氮、氧及硫的雜原子。在一些實施例中，自由基係稠合與芳基或雜芳基。雜環烷基環可由三、四、五、六、七、八、九、或超過九個原子來形成。雜環烷基環可以係選擇性地經取代的。在某些實施例中，非芳族雜環含有一或多個羰基或硫代羰基，諸如例如，含有側氧基-及硫代基-之基團。雜環烷基的實例包括但不限於內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺、環狀胺甲酸酯、四氫噻喃、4H-哌喃、四氫哌喃、哌啶、1,3-戴奧辛、1,3-二烷、1,4-戴奧辛、1,4-二烷、哌、1,3-氧硫、1,4-氧硫雜環己二烯、1,4-氧硫、四氫-1,4-噻、2H-1,2-、順丁烯二醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二側氧哌、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、啉、三、六氫-1,3,5-三、四氫噻吩、四氫呋喃、二氫吡咯、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑啶、咪唑咻、咪唑啶、1,3-間二氧雜環戊烯、1,3-二、1,3-二硫雜環戊烯、1,3-二噻、異唑啉、異唑啶、唑啉、唑啶、唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、及1,3-氧硫。雜環烷基(亦稱為非芳族雜環)的說明性實例包括： 及類似物。用語雜脂環亦包括所有環形式之碳水化合物，包括但不限於單醣、雙醣及寡醣。根據結構，雜環烷基可為單價基團或二價基團(即雜環伸烷基)。
用語「鹵基」、或「鹵素」或「鹵化物」指氟基、氯基、溴基及碘基。
用語「鹵烷基」意指烷基構造，其中至少一個氫被鹵素原子取代。在某些實施例中有兩個或更多個氫原子被鹵素原子取代，該等鹵素原子均彼此相同。在其他的實施例中有兩個或更多個氫原子被鹵素原子取代，該等鹵素原子並非均彼此相同。
本文所使用的用語「氟烷基」意指烷基，其中至少一個氫係被氟原子取代。氟烷基之實例包括但不限於-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3及類似物。
本文中所使用之用語「雜烷基」意指選擇性地經取代的烷基，其中一或多個骨架鏈原子係雜原子，例如氧、氮、硫、矽、磷或彼等之組合。(多個)雜原子係位於雜烷基的任何內部位置或在雜烷基連接至分子其餘部分的位置。實例包括但不限於：-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及-CH=CH-N(CH3)-CH3。此外，在一些實施例中，至多兩個雜原子係連續的，例如-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。
用語「雜原子」意指除碳或氫以外的原子。雜原子一般而言係獨立地選自氧、硫、氮、矽及磷，但並不限於這些原子。在存在有兩個或更多雜原子的實施例中，該兩個或更多個雜原子可全部為彼此相同，或該兩個或更多個雜原子的其中一些或全部可各自不同。
用語「鍵」或「單鍵」意指兩個原子或兩個部分(當由鍵連接的原 子被認為是較大次結構的一部分時)之間的化學鍵。
用語「部分(moiety)」意指分子的特定片段或官能基。化學部分通常被認為是嵌入或附接在分子上的化學實體。
「硫代烷氧基」或「烷硫基」意指-S-烷基。
「SH」基團也意指硫代基或硫羥基。
用語「選擇性地經取代的」或「經取代的」意指被引用的基團可以是經以一或多個附加的基團分別取代的，且獨立為選自於烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環的羥基、烷氧基、芳氧基、烷基硫、芳基硫代、烷基、芳基亞碸、烷基碸、芳基碸、氰基，鹵素、醯基、硝基、鹵代烷基、氟烷基、胺基，包括單及二取代的胺基、及彼等之保護衍生物。舉例來說，選擇性取代基可以是LsRs，其中每個Ls係獨立地選自一鍵、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(經取代或未經取代的C1-C6烷基)、或-(經取代或未經取代的C2-C6烯基)；且每個Rs係獨立地選自H、(經取代或未經取代的C1-C4烷基)、(經取代或未經取代的C3-C6環烷基)、雜芳基、或雜烷基。可形成上述取代基之保護性衍生物的保護基團可見如上述Greene及Wuts。
用語「麥可受體部分(Michael acceptor moiety)」意指可參與麥可反應(Michael reaction)的官能基，在該反應中麥可受體部分的一部分與供體部分之間形成新的共價鍵。麥可受體部分為親電子劑且「供體部分」為親核劑。任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)表示之「G」基團係麥可受體部分之非限制性實例。
用語「親核劑」或「親核」意指富電子化合物或其部分。親核劑的實例包括但絕不限於分子的半胱胺酸殘基，例如Btk的Cys 481。
用語「親電子劑」或「親電子」意指貧電子或缺電子分子或其部分。親電子劑的實例包括但絕不限於麥可受體部分。
在提到調配物、組成物或成分時，本文中使用之用語「可接受的」或「醫藥上可接受的」意指對治療個體的一般健康沒有持續的不利影響或不會消除化合物的生物活性或特性，並且是相對無毒的。
本文中使用之用語「促效劑」意指一化合物，因其存在所得到的蛋白(例如Btk)生物活性與當該蛋白之天然存在配體存在時所導致的生物活性相同。
如本文所使用的「ACK」及「可及的半胱胺酸激酶」係同義詞。代表具有可及的半胱胺酸殘基之激酶。ACKS包括但不限於BTK、ITK、Bmx/ETK、TEC、EFGR、HER4、HER4、LCK、BLK、C-src、FGR、Fyn、HCK、Lyn、YES、ABL、Brk、CSK、FER、JAK3、SYK。在一些實施例中，ACK係HER4。
本文中使用之用語「部分促效劑」意指一化合物，因其存在所得到的蛋白生物活性與當該蛋白之天然存在配體存在時所導致的生物活性類型相同但強度較低。
本文中使用之用語「拮抗劑」意指一化合物，因其存在會使蛋白的生物活性強度降低。在某些實施例中，拮抗劑的存在會使蛋白(例如Btk)的生物活性被完全抑制。在某些實施例中，拮抗劑為抑制劑。
本文中使用之藉由投予特定化合物或醫藥組成物來「改善」特定病症的症狀意指可歸因於該化合物或組成物的投予或與之相關的永久性或暫時性、持續性或短暫性之任何嚴重性減輕、延遲發作、延緩進展、或持續時間縮短。
「生體可用率」意指本文揭示之化合物(例如任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)化合物)經給藥而遞送到所研究之動物或人類的一般循環的重量百分比。當由靜脈內投予時，藥物的總暴露量(AUC(0-∞))通常被定義為100%生體可用的(F%)。「口服生體可用率」意指當該醫藥組成物為口服時，與靜脈注射相比，本文揭 示之化合物(例如任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)化合物)被吸收至一般循環的程度。
如本文所使用，用語「生物物理探針」意指用於檢測或監控在生物系統或其它生物分子存在下(如體外、體內或體外)的分子(包括生物分子)之結構變化。在一些實施例中，此類分子包括但不限於蛋白質，「生物物理探針」係用於檢測或監控蛋白質與其它巨分子之相互作用。在其他實施例中，生物物理探針的實例包括但不限於自旋標記、螢光團、及光活化基團。
「血漿濃度」意指本文揭示之化合物(例如任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII))在個體血液之血漿成分中之濃度。應瞭解到任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)之化合物的血漿濃度可能在個體之間顯著地變化，其係由於代謝的變化性及/或與其它治療劑之間可能的相互作用所致。根據本文所揭示的一個實施例，任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)之化合物的血漿濃度因個體而異。同樣地，如最大血漿濃度(Cmax)或達到最大血漿濃度的時間(Tmax)，或血漿濃度時間曲線下的總面積(AUC(0-∞))的值可因個體而異。由於這種可變性，用以構成式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)的化合物任一的「治療有效量」所必要的量係可預期地因個體而異。
本文中使用之用語「布魯頓氏酪胺酸激酶」意指來自智人(Homo sapiens)之布魯頓氏酪胺酸激酶，如在例如美國專利第6,326,469號(GenBank Accession No.NP_000052)中所揭示。
本文中使用之用語「布魯頓氏酪胺酸激酶同源物」意指布魯頓氏酪胺酸激酶的異種同源物，例如來自小鼠(GenBank登錄號AAB47246)、狗(GenBank登錄號XP_549139)、大鼠(GenBank登錄號NP_001007799)、雞(GenBank登錄號NP_989564)、或斑馬魚 (GenBank登錄號XP_698117)之異種同源物，及對一或多種布魯頓氏酪胺酸激酶受質(例如具有胺基酸序列「AVLESEEEL YSSARQ」的胜肽受質)表現出激酶活性的任何前述物的融合蛋白。
用語「HER4」亦已知為ERBB4，亦已知為「V-erb-紅細胞白血病病毒致癌同源物4」意指以下任一(a)核酸序列編碼受體酪胺酸激酶係表皮生長因子受體亞家族之一成員；或(b)該等之蛋白質。包含人類HER4基因核酸序列，參照GenBank Accession No.NM_001042599。包含人類HER4蛋白質胺基酸序列，參照GenBank Accession No.NP_001036064。
用語「治療CNS惡性病」表示將本文中所揭示之化合物投予到被診斷為具有(with)或患有(suffering)CNS惡性病之個體、預期導致惡性腫瘤的嚴重性降低、或延遲惡性病之進展。另外，將理解並非所有病患對治療劑的響應都相同，因此不需要每個病患或特定個體病患對已發生之治療的實際響應。
「CNS惡性病」意指一種原發性癌症、腦癌或腦腫瘤、或可能經由血液網路侵入附近的組織及/或轉移(擴散)到其他位置的不受控方式生長的相關組織。神經膠質瘤意指起始於CNS的神經膠(支持性)組織之腫瘤。最普遍的神經膠質瘤包括星形細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、及具有兩種或更多的此細胞類型之混合物的腫瘤。CNS惡性病可以與「腫瘤」或「腦癌」交換使用。適合使用本發明之組成物與方法治療之特定的CNS惡性病包括但不限於：星形細胞腫瘤，例如幼年毛細胞型、室管膜下、分化良好或中度分化之退行性星形細胞瘤；退行性星形細胞瘤；多形性神經膠質母細胞瘤；室管膜腫瘤，例如黏液乳突狀及分化良好之室管膜瘤、退行性室管膜瘤、室管膜母細胞瘤；寡樹突神經膠細胞腫瘤，包括分化良好的寡樹突神經膠細胞瘤及退行性寡樹突神經膠細胞瘤；混合型腫瘤，例如混合型星形細胞瘤-室管膜瘤、混合型星形細胞瘤-寡樹突神經膠細胞瘤、混合型星形細胞瘤室管膜瘤-寡樹突神經膠細胞瘤；神經管胚細 胞瘤；及任何其他滲透性或非滲透性CNS腫瘤或癌症。CNS惡性病亦表示繼發性CNS淋巴瘤。
本文所使用之用語「共同投予」或類似用語意欲涵蓋向單一病患投予所選擇之治療劑，且意欲包括其中該等劑被以相同或不同投予途徑或在相同或不同時間投予的治療方案。
如本文中所使用的用語「有效量」或「治療有效量」，係指投予足夠量的試劑或化合物，其在某種程度上減輕經治療的病症之一種或多種症狀。該結果可以是減少及/或減輕疾病的病徵、症狀、或病因，或任何其它想要的生物系統改變。例如，治療使用之「有效量」係包括如本文所揭示的化合物需要提供疾病症狀臨床顯著下降而沒有過度的不良副作用的組成物的量。在任何個別情況下之適當「有效量」係利用例如劑量遞增研究的技術來選擇性地決定。用語「治療有效量」包括例如預防有效量。本文所揭示的化合物之「有效量」係有效地實現而沒有過度的不良副作用所需的藥理學效果或治療改善的量。應瞭解到「有效量」或「治療有效量」可因個體而異，其係由於任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)之化合物代謝、年齡、體重、受試者的一般狀況、所治療的病症、所述病症的嚴重程度被治療、及處方醫師的判斷的不同所致。
用語「增強(enhance或enhancing)」意指增加效力或延長期望效果的持續時間。舉例而言，「增強」治療劑的效果意指能夠增加或延長(效力或持續時間方面)治療劑在治療病症期間之效果。「促進作用-有效量」，本文所使用的，表示足以增強治療劑的在病症的治療中的作用的量。當使用於個體時、此時所使用的有效量係取決於病症嚴重性及病程、先前的治療、病患的健康狀況、體重及對藥物的反應、以及治療醫師的判斷。
本文中使用之用語「同源半胱胺酸」意指在與本文中所定義之布魯 頓氏酪胺酸激酶的半胱胺酸481殘基的序列位置同源的序列位置中發現的半胱胺酸殘基。例如，半胱胺酸482為大鼠布魯頓氏酪胺酸激酶異種同源物之同源半胱胺酸；半胱胺酸479為雞異種同源物之同源半胱胺酸；及半胱胺酸481為斑馬魚異種同源物之同源半胱胺酸。在另一實例中，TXK的同源半胱胺酸，與布魯頓型酪胺酸有關的Tec激酶家族成員係Cys 350。具有同源半胱胺酸的激酶之其他的實例係如圖7所示。酪胺酸激酶(TK)的序列比對亦公布在網路上，請參閱：kinase.com/human/kinome/phylogeny.html。
本文所使用的用語「一致」表示兩個或更多個序列或子序列彼此相同。此外，本文中使用之用語「實質上一致」意指在比較窗口或指定區域中進行比較及比對以獲得最大相似性時，兩個或更多個序列具有一定百分比之相同序列單元，如使用比較演算法或藉由人工比對及目測檢查所量測。僅舉例而言，如果連續的單位在一個指定區域上係約60%一致、約65%一致、約70%一致、約75%一致、約80%一致、約85%一致、約90%一致、或約95%一致，則兩個或多個序列係「實質上一致」。此一百分比用來描述兩個或更多個序列的「一致性百分比」。序列的一致性可以存在的區域上為至少約75至100序列單位長度，在一個區域的約50序列單位長度，或者，在未指定之整個序列。該定義亦表示測試序列的互補序列。僅舉例而言，當兩個或更多個多肽序列之胺基酸殘基係相同時，該兩個或更多個多肽序列係一致的，然而假定胺基酸殘基在一個指定區域係約60%一致、約65%一致、約70%一致、約75%一致、約80%一致、約85%一致、約90%一致、或約95%一致，則該兩個或更多個多肽序列係「實質上一致」。該一致性可以存在於長度至少約75至100個胺基酸的區域、長度約50個胺基酸的區域、或在未指定之一個多肽序列的整個序列。此外，舉例而言，當兩個或更多個核苷酸序列之核酸殘基相同時，該兩個或更多個核苷酸序列係一致的，然而假定胺基酸殘基在一個指定區域係約60%一致、 約65%一致、約70%一致、約75%一致、約80%一致、約85%一致、約90%一致、或約95%一致，則該兩個或更多個核苷酸序列係「實質上一致」。該一致性可以存在於長度至少約75至100個核酸的區域、長度約50個核酸的區域、或在未指定之一個多核苷酸序列的整個序列。
本文所使用的用語：激酶之「抑制劑」、「抑制」、或「抑制劑」表示抑制酶的磷酸酶活性。
本文所使用的用語「不可逆抑制劑，」表示化合物，當與靶蛋白接觸(例如，激酶)引起與蛋白質或在其中形成新的共價鍵，藉以減少或消除一個或多個標靶蛋白的生物活性(例如，磷酸轉移酶活性)之化合物，儘管隨後有存在或不存在不可逆抑制劑。
本文所使用的用語「不可逆的Btk抑制劑」，表示能夠與Btk的胺基酸殘基形成共價鍵的Btk的抑制劑。在一個實施例中，Btk的不可逆抑制劑係能夠與Btk的Cys殘基形成共價鍵，在特定的實施例中，該不可逆抑制劑能夠與Btk或半胱胺酸殘基的Cys 81殘基(或彼等之同源物)形成共價鍵在同源於其他的酪胺酸激酶之相對應的位置。
用語「分離的」本文所使用的，表示從感興趣的成分分離與除去，不感興趣的成分之至少一些部分。分離的物質可以是在乾燥或半乾燥狀態，或在溶液(包括但不限於水溶液)中。該分離組分可呈勻相狀態；或者該分離組分可為醫藥組成物的一部分，該醫藥組成物包含醫藥上可接受的載劑及/或賦形劑。僅舉例而言，當此核酸或蛋白質係不含至少一些與天然狀態相關的細胞成分，或者該核酸或蛋白質已被濃縮至大於其在體內或在體外產生的濃度時，核酸或蛋白質係被「分離的」。又，舉例而言，基因係分離的，當分離自開放的閱讀框架時，其側接基因及對不係感興的基因的蛋白質編碼。
本文所使用的用語「鍵聯」係用以表示由一個連接體及其他的個分子的官能團之間的化學反應所形成的鍵或化學部分。在一些實施例中，此 種鍵包括但不限於：共價鍵聯、及非共價鍵；同時此種化學部分包括但不限於：酯、碳酸酯、亞胺、磷酸酯、腙、縮醛、原酸酯、胜肽鍵聯、及寡核苷酸鍵聯。水解穩定鍵聯意指該鍵聯在水中係實質上穩定的，且在有效的pH值下不與水反應，包括但不限於在生理條件下歷經較長的一段時間，或許甚至無限期。非水解穩定的或可降解的鍵聯意指該鍵聯在水中或在水溶液中；係可降解的包括例如血液。在其他實施例中，非酶穩定的或可降解的鍵聯意指該鍵聯係被一或多個酵素所降解。舉例而言，PEG及相關的聚合物包括在聚合物分子的聚合物骨幹中之可降解的鍵聯、或在聚合物骨幹與一個或多個之末端官能基團之間的連接子。此種可降解的鍵聯包括但不限於：由PEG羧酸或活性的PEG羧酸、與生物活性劑的醇基團起反應所形成的酯鍵聯，其中此種酯基團通常係在生理條件下水解而釋出生物活性劑。其他的可水解降解的鍵聯包括但不限於：碳酸酯鍵聯；由胺與醛之反應所得到的亞胺鍵聯；由醇與磷酸酯基反應所得到的磷酸酯鍵聯；肼與醛的反應產物之腙鍵聯；醛與醇的反應產物之乙醯基鍵聯；甲酸酯與醇的反應產物之原酸酯鍵聯；由胺基團形成之胜肽鍵聯，包括但不限於：在聚合物之終端，諸如胜肽之PEG、及羧基；以及由亞磷醯胺基團形成之寡核苷酸鍵聯，包括但不限於：在聚合物之終端、及寡核苷酸之5'羥基。
本文所揭示之化合物的「代謝物」係當那化合物被代謝時所形成的該化合物之衍生物。用語「活性代謝物」表示當那化合物被代謝時所形成的該化合物之生物活性衍生物。本文所使用的用語「經代謝的」表示程序(包括但不限於：水解反應及由酵素所催化的反應，諸如，氧化反應)的總稱，藉由它使得特定的物質係經由生物而改變的。因此，酵素使得化合物產生特異性結構上的改變。例如，細胞色素P450催化各種氧化及還原反應，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離巰基轉移。此外，關於代謝信息係得自於：The Pharmacological Basis of Therapeutics、9th Edition、McGraw-Hill (1996)。本文中所揭示之化合物的代謝物係藉由將化合物投予至宿主並分析宿主的組織樣本，或藉由體外培養化合物與肝細胞分析所得化合物而選擇性地鑑定。在一些實施例中，化合物的代謝物係藉由氧化程序、並對應於相應的含羥基的化合物來形成的。在一些實施例中，化合物係被代謝成醫藥活性代謝物。
本文中使用之用語「調節」意指直接或間接地與目標相互作用以改變該目標的活性，包括(僅用於舉例而言)增強該目標的活性、抑制該目標的活性、限制該目標的活性、或擴展該目標的活性。
如本文所使用的用語「調制劑」表示改變分子活性的化合物。例如，相對於缺少調制劑而言，調制劑能引起分子的特定活性的大小幅度之增加或減少。在某些實施例中，調制劑係抑制劑，其降低分子的一種或多種活性的大小幅度。在某些實施例中，抑制劑完全地防止一或多個分子的活性。在某些實施例中，調制劑係促效劑，其增加分子的至少一種活性的大小幅度。在某些實施例中，調制劑之存在的結果，導致得到在缺少調制劑不發生的活性。
本文所使用的用語「血漿半衰期」，表示在大鼠、狗或人，藉由測量來確定一段時間內單一劑量在血漿中的藥物濃度，並使用軟件，例如WinNonLin，與標準藥代動力學模式進行擬合，以確定已經有50%藥物從血漿除去的時間。
本文所使用的用語「預防有效量」表示：施加於個體的組成物的量，其係減輕一種或多種被治療的疾病、病症之症狀到某種程度。在此種預防性應用中，此種量可取決於病患的健康、重量及類似物的狀態而定。
如本文所使用的用語「選擇性鍵結化合物」表示化合物，其選擇性於一或多個標靶蛋白質的任何部分。
如本文所使用的用語「選擇性鍵結」表示選擇性地將鍵結化合物連結於標靶蛋白質之能力，諸如例如，Btk，使之具有大於其與非標靶蛋白 質鍵結的親及力。在某些實施例中，特定鍵結表示結合標靶的親及力係大於對非靶的親及力至少10、50、100、250、500、1000或更多倍。
如本文所使用的用語「選擇性調制劑」表示一化合物，其選擇性調制相對於非標靶活性的標靶活性。在某些實施例中，特定的調制劑表示調制標靶活性，使之大於非靶活性的至少10、50、100、250、500、1000倍以上。
本文所使用的用語「實質上純化的」表示感興趣的成分，其可以是實質上或主要上不含其他的成分，其係平常在純化之前與感興趣的成分一起或作用。僅舉例而言，感興趣的成分可以是「實質上純化的」當製備感興趣的成分時，其含有小於約30%、小於約25%、小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%、或小於約1%(以乾重計)的污染成分。因此，感興趣的「實質上純化的」成分可具有約70%、約75%、約80%、約85%、90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或更大之純度約。
本文所使用的用語「個體」，表示哺乳動物，其為治療、觀察或實驗的目標對象。該術語不應被理解為需要監督醫療工作人員(例如，醫生、醫生助理、護士、指定的臨終關懷護理員)。
如本文所使用的用語「標靶活性」表示能被選擇性調制劑所調制之生物的活性。某些例示性的標靶活性包括但不限於：結合親及力、信號轉導、酶活性、腫瘤生長、炎症或炎症相關的過程，及一種或多種與病症相關症狀的改善。
如本文所使用的用語「標靶蛋白質」，表示分子或蛋白質之能被選擇性鍵結化合物所鍵結的一部分。在某些實施例中，標靶蛋白質係Btk。
如本文中所使用的用語「治療(treat、treating或treatment)」，包括減輕、緩及或改善病症的症狀、預防額外症狀、改善或預防症狀的潛在代謝病因、抑制病症，例如，阻止病症的發展、減輕病症、引起病症的消 退、減輕病症所引起的、或停止病症的症狀。用語「治療」(“treat”、“treating”、或“treatment”)，包括但不限於：預防及/或治療性治療。
如本文所使用的IC50，表示達到50%抑制的最大響應時，諸如Btk的抑制劑，在測量此種響應的測定法中，特定測試化合物的量、濃度或劑量。
如本文所使用的EC50表示特定測試化合物的量、濃度或劑量，其引發特定響應的最大表現的50%的劑量依賴性響應，該特定響應係被由特定測試化合物誘導、引發或增效的。
圖1A至圖1D說明PCI-32765、PCI-45227、PCI-32765-d5(IS)、及PCI-45227-d5(IS)的構造。
圖2說明空白CSF之代表性層析圖。
圖3說明PCI-32765最低標準品之代表性層析圖。
圖4說明PCI-45227最低標準品之代表性層析圖。
圖5說明PCI-32765之代表性層析圖之中-QC。
圖6說明PCI-45227之代表性層析圖之中-QC。
圖7說明PCI-32765之代表性標準校正曲線。
圖8說明PCI-45227之代表性標準校正曲線。
圖9說明人類CSF中PCI-32765之代表性校正曲線。
圖10說明人類CSF中PCI-45227之代表性校正曲線。
圖11說明人類血漿中PCI-32765之代表性校正曲線。
圖12說明人類血漿中PCI-45227之代表性校正曲線。
圖13說明PCI-32765及PCI-45227之CSF及血漿濃度比。
CNS惡性病
在一些實施例中，本文中所述之化合物及調配物係用於治療一或多 個病症，該病症之特徵在於CNS惡性病之存在或發展。在一個實施例中，該CNS惡性病係CNS淋巴瘤。在進一步的實施例中，該CNS惡性病係神經膠質瘤。神經膠質瘤型態包括但不限於：星形細胞瘤，包括星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、及多形性神經膠質母細胞瘤；寡樹突神經膠質細胞腫瘤；以及含有不同型態的神經膠細胞之神經膠質瘤，諸如寡樹突膠質瘤、退行性寡樹突神經膠細胞瘤、及寡樹突神經膠細胞瘤。另外，本文中所述之化合物及調配物係用於治療良性與惡性神經膠質瘤。在一實施例中，本發明可以用於治療起源於腦的神經膠質瘤。在另一實施例中，本發明可以用於治療起源於脊髓的神經膠質瘤。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係用於治療Grade I、II、III、或IV神經膠質瘤，包括但不限於Grade IV神經膠質母細胞瘤及多形性神經膠質母細胞瘤。
在另一實施例中，本文中所述之化合物及調配物係用於治療一或多個原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤。原發性CNS淋巴瘤係非霍奇金淋巴瘤(NHL)的稀有型，其係限於該CNS，其係由腦、脊髓、眼、及腦膜(腦及脊髓之鞘)所製備。最普通地，病患之原發性CNS淋巴瘤只有在腦中大量地發現。原發性CNS淋巴瘤的起源細胞係白血細胞，其稱為淋巴細胞。雖然大多數的時間，淋巴瘤係被發現於血液及腦外部的淋巴結，在原發性CNS淋巴瘤中，該疾病係在大腦或其他神經系統的結構造中開始發病的，並沒有在體內的其他地方發現。
在另一實施例中，本文中所之化合物及調配物係用於治療繼發性CNS淋巴瘤。在一些實施例中，繼發性CNS淋巴瘤係指起始於體內其他部分之淋巴瘤移動到其中一個CNS結構例如脊髓及大腦的情況。在另一實施例中，繼發性CNS淋巴瘤係由於肺癌、乳癌、惡性黑色素瘤、腎癌之癌症所造成。在進一步的實施例中，繼發性CNS淋巴瘤係顱內腔腫瘤最常見之原因。
在另一實施例中係用本文中所述之化合物及調配物治療大腦中形成不正常細胞時發生之腦腫瘤或顱內癌之方法。在又另一實施例中，該腦瘤係神經膠質瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、及神經鞘腫瘤。
在又另一實施例中係使用本文所述的化合物及調配物來治療腦膜白血病、及CNS淋巴瘤、及一般腦癌之方法。
不可逆抑制劑化合物
在以下關於適合用於本文所述方法之不可逆激酶抑制劑化合物的記載中，所提及之標準化學用語的定義可以在參考文獻中找到(若未於本文中另外定義)，包括Carey and Sundberg“Advanced Organic Chemistry 4th Ed”。Vols.A(2000)及B(2001),Plenum Press,New York。此外，適用於Btk的核酸及胺基酸序列(例如，人類Btk)係揭示於例如，U.S.Patent No.6,326,469。除非提供具體定義，否則本文中所使用述之分析化學、合成有機化學、及醫藥和藥物化學方面採用的命名法以及彼等之實驗室程序和技術為所屬技術領域中所習知。標準技術可以用於化學合成、化學分析、藥學製備、調配物、及患者之輸送及治療。
本文中所述之抑制劑化合物對於具有可及的半胱胺酸殘基(此種激酶亦稱為可及的半胱胺酸激酶、或ACKs)有選擇性，其係能於抑制劑化合物上與麥可受體部分(Michael acceptor moiety)形成共價鍵。在一些實施例中，該胱胺酸殘基係可適用的或變成可適用的，當不可逆抑制劑的鍵結位置部分為鍵結於該激酶時。亦即，不可逆抑制劑的該鍵結位置部分係鍵結於該ACK的活性位置及不可逆抑制劑的麥可受體部分取得通行(在一個實施例中，鍵結步驟使得該ACK產生順應性改變，因而暴露出該胱胺酸)、或者以其他方式暴露於該ACK的半胱胺酸殘基；結果，共價鍵就被形成於該胱胺酸殘基的「S」及不可逆抑制劑的麥可受體。因此，該不可逆抑制劑的該鍵結位置部分留存下鍵或以其他方式阻隔該ACK的活性位置。
在一個實施例中，該ACK係Btk、Btk同源物、或具有半胱胺酸殘基在胺基酸序列位置的酪胺酸激酶，其係在Btk同源於半胱胺酸481的胺基酸序列位置。本文中所述抑制劑化合物包括麥可受體部分、鍵結位置部分及鍵結該鍵結位置部分及麥可受體部分的聯子(以及在一些實施例中，鍵聯子的構造提供一種構型或以其他方式導引麥可受體部分，藉以改良該不可逆抑制劑對特定的ACK之選擇性)。
一般來說，本文所述之方法中使用的不可逆抑制劑化合物係在體外分析(例如細胞生化分析或細胞功能性分析)中鑑定或表徵。此種測定法係有用於對不可逆抑制劑化合物確定體外IC50。
例如，細胞激酶測定法係於存在或存在一範圍內濃度的候選不可逆抑制劑化合物下，培養激酶之後，用於確定激酶活性。假定候選的化合物，事實上為不可逆抑制劑，則藉由重複洗滌不含抑制劑的培養基，激酶活性是不會回復的。參閱，例如，J.B.Smaill，等人(1999),J.Med.Chem.42(10)：1803-1815。另外，在激酶及候選不可逆抑制劑間之共價複合物形成係指示該激酶的不可逆的抑制之有用的指標，其係容易由多種方法來確定(例如質譜)。例如，一些不可逆的激酶-抑制劑化合物係與前述的半胱胺酸殘基(例如，經由麥可反應)形成共價鍵。
高通量測定法適用於許多的細胞生化測定法(例如，激酶測定法)、及細胞功能性測定法(如，鈣通量法)係被記錄於文獻的方法。此外，高通量篩選系統系商購可得的(參見例如，Zymark Corp.,Hopkinton,MA；Air Technical Industries,Mentor,OH；Beckman Instruments,Inc.Fullerton、CA；Precision Systems,Inc.,Natick,MA,etc.)。此等系統整個程序通常是自動化的，包括所有樣本及試劑移液、液體分配、定時孵育、以及在檢測器的微板之最終讀數、適用於適當的測定法。藉此，自動化系統允許大量的不可逆的化合物的鑑定及特徵化。
在一些實施例中，不可逆抑制劑化合物係被用於製備用於治療任何 前述的條件的藥物(例如，淋巴瘤、癌瘤(癌)、及/或肉瘤)。
在一些實施例中，用於本文所述之方法的不可逆抑制劑化合物抑制激酶活性且體外IC50低於10μM。(例如，小於1μM、小於0.5μM、小於0.4μM、小於0.3μM、小於0.1、小於0.08μM、小於0.06μM、小於0.05μM、小於0.04μM、小於0.03μM、小於0.02μM、小於0.01、小於0.008μM、小於0.006μM、小於0.005μM、小於0.004μM、小於0.003μM、小於0.002μM、小於0.001、小於0.00099μM、小於0.00098μM、小於0.00097μM、小於0.00096μM、小於0.00095μM、小於0.00094μM、小於0.00093μM、小於0.00092、或小於0.00090μM)。
用於ACKs之不可逆抑制劑化合物。
本文中所述係任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)化合物。本文亦描述該些化合物之醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥活性代謝物、及醫藥上可接受的前藥。所提供的是包括至少一種該化合物或該化合物之醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥活性代謝物、或前藥的醫藥組成物。在一些實施例中，當本文所揭示的化合物含有可氧化的氮原子，該氮原子係選擇性地轉化成N-氧化物。在某些實施例中，亦提供了具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)所代表的構造之化合物的異構物及化學保護形式。
在一個態樣中為具有式(I)構造的化合物(包括ACKs之不可逆抑制劑，包括Btk及其半胱胺酸同源物)：
其中La係CH2、O、NH或S；Ar係經取代或未經取代的芳基、或經取代的或未經取代的雜芳基；以及以下任一者：(a)Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、伸烷基伸芳基、伸烷基雜伸芳基、伸烷基環伸烷基及伸烷基雜環伸烷基；Z係C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x，其中x係1或2，以及Ra係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基；及以下任一者：(i)R7及R8係H；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；(ii)R6及R8係H； R7係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或(iii)R7及R8一起形成一鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或(b)Y係一選擇性地經取代的基團，選自於環伸烷基或雜環伸烷基；Z係C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x，其中x係1或2，以及Ra係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基；及以下任一者：(i)R7及R8係H；R6係經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)； (ii)R6及R8係H；R7係經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或(iii)R7及R8一起形成一鍵；R6係經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；以及彼等之醫藥活性代謝物、或醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在另一實施例中，提供了式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽。僅舉例而言，例如與無機酸或有機酸形成的胺基鹽，無機酸為諸如如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸；有機酸為諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。此外，鹽包括其中相對離子為陰離子者，諸如己二酸根、藻酸根、抗壞血酸根、天冬胺酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、硫酸氫根、硼酸根、丁酸根、樟腦酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、環戊烷丙酸根、二葡糖酸根、十二烷基硫酸根、乙磺酸根、甲酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、甘油磷酸根、葡萄糖酸根、半硫酸根、庚酸根、氫碘酸根、2-羥基-乙烷磺酸根、乳糖酸根、乳酸根、月桂酸根、月桂基硫酸根、蘋果 酸根、馬來酸根、丙二酸根、甲烷磺酸根、2-萘磺酸根、菸鹼酸根、硝酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、果膠酸根、過硫酸根、3-苯基丙酸根、磷酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、硫氰酸根、對甲苯磺酸根、十一烷酸根及戊酸根。此外，鹽包括其中相對離子為陽離子者，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨及四級銨(經以至少一個有機部分取代)之陽離子。
在另一實施例中係式(I)化合物之醫藥上可接受的酯類，其中包括選自於甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯的酯基團。
在另一實施例中係式(I)化合物之醫藥上可接受的碳酸酯。在另一實施例中式(I)化合物之醫藥上可接受的N-醯基衍生物。N-醯基的實例包括N-乙醯基及N-乙氧羰基。
就任何的及所有的實施例而言，取代基係可選地選自於所列出的替代方案的一個子集。例如，在一些實施例中，La係CH2、O、或NH。在其他實施例中，La係O或NH。在又其他實施例中，La係O。
在一些實施例中，Ar係經取代或未經取代的芳基。在又其他實施例中，Ar係6-員芳基。在一些實施例中，Ar係苯基。
在一些實施例中，x係2。在又其他實施例中，Z係C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x、或NHS(=O)x。在一些實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、或NCH3C(=O)。
在一些實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、伸烷基伸芳基、伸烷基雜伸芳基、及伸烷基雜環伸烷基。
在一些實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x，其中x係1或2，以及Ra係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基。
在一些實施例中，R7及R8係H；及R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在其他實施例中，R6及R8係H；及R7係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在又進一步的實施例中，R7及R8一起形成一鍵；及R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。
在一些實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於環伸烷基或雜環伸烷基。
在一些實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x，其中x係1或2，以及Ra係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基。
在一些實施例中，R7及R8係H；及R6係經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的 C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在其他實施例中，R6及R8係H；及R7係經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在進一步的實施例中，R7及R8一起形成一鍵；及R6係經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。
在一個態樣中為具有式(VII)構造的化合物(包括ACK之不可逆抑制劑，包括Btk及其半胱胺酸同源物)： 其中
係鍵結於激酶的活性位置之部分，包括酪胺酸激酶，此外，包括Btk激酶半胱胺酸同源物；Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜環伸烷基、環伸烷基、伸烷基伸芳基、伸烷基雜伸芳基、伸烷基環伸烷基、及伸烷基雜環伸烷基；Z係C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x，其中x係1或2；R7及R8係獨立地選自於H、未經取代的C1-C4烷基、經取代的C1-C4烷基、未經取代的C1-C4雜烷基、經取代的C1-C4雜烷基、未經取代的C3-C6環烷基、經取代的C3-C6環烷基、未經取代的C2-C6雜環烷基、及經取代的C2-C6雜環烷基；或R7及R8一起形成一鍵；以及R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；以及彼等之醫藥活性代謝物、或醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在另一實施例中提供了式(VII)化合物之醫藥上可接受的鹽。僅舉例而言，例如與無機酸或有機酸形成的胺基鹽，無機酸為諸如如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；有機酸為諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。此外，鹽包括其中相對離子為陰離子者，諸如己二酸根、藻酸根、抗壞血酸根、天冬胺酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、硫酸氫根、硼酸根、丁酸根、樟腦酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、環戊烷丙酸根、二葡糖酸根、十二烷基硫酸根、乙磺酸根、甲酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、甘油磷酸根、葡萄糖酸根、半硫酸根、庚酸根、氫碘酸根、2-羥基-乙烷磺酸根、乳糖酸根、乳酸根、月桂酸根、月桂基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、丙二酸根、甲烷磺酸根、2-萘磺酸根、菸鹼酸根、硝酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、果膠酸根、過硫酸根、3-苯基丙酸根、磷酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、硫氰酸根、對甲苯磺酸根、十一烷酸根及戊酸根。此外，鹽包括其中相對離子為陽離子者，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨及四級銨(經以至少一個有機部分取代)之陽離子。
在另一實施例中係式(VII)化合物之醫藥上可接受的酯類，其中包括選自於甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯的酯基團。
在另一實施例中係式(VII)化合物之醫藥上可接受的碳酸酯。在另一實施例中係式(VII)化合物之醫藥上可接受的N-醯基衍生物。N-醯基的實例包括N-乙醯基及N-乙氧羰基。
在一些實施例中，x係2。在又其他實施例中，Z係C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x、或NHS(=O)x。在一些實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、或S(=O)2。
在一些實施例中，R7及R8係獨立地選自於H、未經取代的C1-C4烷基、經取代的C1-C4烷基、未經取代的C1-C4雜烷基、及經取代的C1-C4雜 烷基；或R7及R8一起形成一鍵。在又其他實施例中，R7及R8之各個係H；或R7及R8一起形成一鍵。
在一些實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷胺烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在一些實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在又其他實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(5-或6-員雜芳基)。在又其他實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-(C1-C6烷基胺基)、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(5-或6-員雜芳基)。在一些實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(含有1或2個N原子之5-或6-員雜芳基)、或C1-C4烷基(含有1或2個N原子之5-或6-員雜環烷基)。
在一些實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜環伸烷基、環伸烷基、伸烷基伸芳基、伸烷基雜伸芳基、伸烷基環伸烷基、及伸烷基雜環伸烷基。在其他實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於C1-C6伸烷基、C1-C6雜伸烷基、4-、5-、6-、或7-員環伸烷基、及4-、5-、6-、或7-員雜環伸烷基。 在又其他實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於C1-C6伸烷基、C1-C6雜伸烷基、5-或6-員環伸烷基、及含有1或2個N原子之5-或6-員雜環伸烷基。在一些實施例中，Y係5-或6-員環伸烷基、或含有1或2個N 原子之5-或6-員雜環伸烷基。在一些實施例中，Y係4-、5-、6-、或7-員環伸烷基環；或Y係4-、5-、6-、或7-員雜環伸烷基環。
在一個態樣中為具有式(A1)構造的化合物(包括：ACK之不可逆抑制劑，包括Btk及半胱胺酸同源物)： 其中A係獨立地選自N或CR5；R1係H、L2-(經取代或未經取代的烷基)、L2-(經取代或未經取代的環烷基)、L2-(經取代或未經取代的烯基)、L2-(經取代或未經取代的環烯基)、L2-(經取代或未經取代的雜環)、L2-(經取代或未經取代的雜芳基)、或L2-(經取代或未經取代的芳基)；其中L2係鍵、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(經取代或未經取代的C1-C6伸烷基)、或-(經取代或未經取代的C2-C6伸烯基)；R2及R3係獨立地選自H、低碳數烷基及經取代的低碳數烷基；R4係L3-X-L4-G，其中L3係可選的，且當存在係一鍵、或選自伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、烷基伸芳基、烷基雜伸芳基、或烷基雜環伸烷基的一選擇性地經取代的基團；X係可選的，且當存在係一鍵、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NH- 、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR10C(O)NR10-、雜伸芳基、伸芳基、-NR10C(=NR11)NR10-、-NR10C(=NR11)-、-C(=NR11)NR10-、-OC(=NR11)-、或-C(=NR11)O-；L4係可選的，且當存在係一鍵、經取代或未經取代的伸烷基、經取代或未經取代的環伸烷基、經取代或未經取代的伸烯基、經取代或未經取代的伸炔基、經取代或未經取代的伸芳基、經取代或未經取代的雜伸芳基、經取代或未經取代的雜伸環基；或L3、X及L4一起形成含氮雜環、或選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、或烷基雜環烷基的一選擇性地經取代的基團；G係 其中Rb係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基；及以下任一者：R7及R8係H；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、 C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；R6及R8係H；R7係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或R7及R8一起形成一鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或R5係H、鹵素、-L6-(經取代或未經取代的C1-C3烷基)、-L6-(經取代或未經取代的C2-C4烯基)、-L6-(經取代或未經取代的雜芳基)、或-L6-(經取代或未經取代的芳基)，其中L6係一鍵、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、或-C(O)NH；R9係選自於H、經取代或未經取代的低碳數烷基、及經取代或未經取代的低碳數環烷基；每個R10係獨立地為H、經取代或未經取代的低碳數烷基、或經取代 或未經取代的低碳數環烷基；或兩個R10基團可以一起形成一5-、6-、7-、或8-員雜環；或R10及R11可以一起形成一5-、6-、7-、或8-員雜環；或R11係選自於H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、雜芳基、或雜烷基；及彼等之醫藥活性代謝物、醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在一些實施例中，A係獨立地選自N，在一些實施例中，R1係L2-(經取代或未經取代的雜芳基)、或L2-(經取代或未經取代的芳基)；其中L2係一鍵、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(經取代或未經取代的C1-C6伸烷基)、或-(經取代或未經取代的C2-C6伸烯基)。在進一步的實施例中，R1係L2-(經取代或未經取代的芳基)及L2係一鍵。在進一步的實施例中，R1係L2-(經取代的芳基)，其中L2係一鍵及芳基係經L3-取代的(經取代的或末經取代的雜芳基)或L3-(經取代或未經取代的芳基)。在進一步的實施例中，L3係一鍵、O、S、NHC(O)、C(O)NH。
在一些實施例中，L3、X及L4一起形成含氮雜環。在進一步的實施例中，L3、X及L4一起形成吡咯啶環或哌啶環。在又另一的實施例中，L3、X及L4一起形成哌啶環。
在一些實施例中，G係
在一些實施例中，G係
在一些實施例中，R6、R7及R8係H。
在另一實施例中，提供了式(A1)化合物之醫藥上可接受的鹽。僅舉例而言，例如與無機酸或有機酸形成的胺基鹽，無機酸為諸如如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；有機酸為諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。此外，鹽包括其中相對離子為陰離子者，諸如己二酸根、藻酸根、抗壞血酸根、天冬胺酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、硫酸氫根、硼酸根、丁酸根、樟腦酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、環戊烷丙酸根、二葡糖酸根、十二烷基硫酸根、乙磺酸根、甲酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、甘油磷酸根、葡萄糖酸根、半硫酸根、庚酸根、氫碘酸根、2-羥基-乙烷磺酸根、乳糖酸根、乳酸根、月桂酸根、月桂基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、丙二酸根、甲烷磺酸根、2-萘磺酸根、菸鹼酸根、硝酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、果膠酸根、過硫酸根、3-苯基丙酸根、磷酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、硫氰酸根、對甲苯磺酸根、十一烷酸根及戊酸根。此外，鹽包括其中相對離子為陽離子者，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨及四級銨(經以至少一個有機部分取代)之陽離子。
在另一實施例中係式(A1)化合物之醫藥上可接受的酯類，其中包括選自於甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯的酯基團。
在另一實施例中係式(A1)化合物之醫藥上可接受的碳酸酯。在另一實施例中係式(A1)化合物之醫藥上可接受的N-醯基衍生物。N-醯基的實例包括N-乙醯基及N-乙氧羰基。
在另外的或可選擇的實施例中，式(A1)化合物具有式(B1)下列構造： 其中：Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、伸烷基伸芳基、伸烷基雜伸芳基、及伸烷基雜環伸烷基；每個Ra係獨立地為H、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-(經取代或未經取代的烷基)、-La-(經取代或未經取代的烯基)、-La-(經取代或未經取代的雜芳基)、或-La-(經取代或未經取代的芳基)，其中La係一鍵、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)、或-C(O)NH；G係 其中Rb係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷 基；及以下任一者：R7及R8係H；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；R6及R8係H；R7係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或R7及R8一起形成一鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；R12係H或低碳數烷基；或 Y及R12一起形成4-、5-、或6-員雜環；以及彼等之醫藥上可接受的活性代謝物、醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在進一步的或替代的實施例中，G係選自於 其中R係H、烷基、烷羥基、雜環烷基、雜芳基、烷烷氧基、烷烷氧烷基。
在進一步的或替代的實施例中，
係選自
在進一步的或替代的實施例中，式(B1)的化合物具有如式(C1)之構造： Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、烷基伸芳基、烷基雜伸芳基、及烷基雜環伸烷基；R12係H或低碳數烷基；或Y及R12一起形成4-、5-、或6-員雜環；G係 其中Rb係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基；及以下任一者：R7及R8係H；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基 (C2-C8雜環烷基)；R6及R8係H；R7係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或R7及R8一起形成一鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；以及彼等之醫藥上可接受的活性代謝物、醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在另外的或可選擇的實施例中，任何式(A1)、式(B1)、或式(C1)之該「G」基團係任何用於調整分子的物理及生物性質的基團，該調節/修改係使用調節該分子的麥可受體化學反應性、酸性、鹼性、親油性、溶解度及其它物理性質之基團達成。對G之修正所調節之物理及生物性質包括(僅僅作為舉例而言)增強麥可受體基團的化學反應性、溶解度、體內吸收、及體內代謝。此外，在體內代謝僅舉例而言，包括在體內PK性質，脫靶活性，與cypP450相互作用，藥物-藥物相互作用之相關的潛在毒性控 制，及類似物。此外，對G之修改(僅僅舉例而言)透過特定及非特訂蛋白質結合到血漿蛋白質及脂質及體內組織分布以允許調整化合物的體內效力。
在一個態樣中為具有式(D1)構造的化合物(包括ACK的不可逆抑制劑，包括Btk及其半胱胺酸同源物)：
其中La係CH2、O、NH或S；Ar係一選擇性地經取代的芳香碳環或芳香雜環；Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、伸烷基伸芳基、伸烷基雜伸芳基、及伸烷基雜環伸烷基、或彼等之組合；Z係C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x，其中x係1或2，以及Ra係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基；及以下任一者：R7及R8係H；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基 C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；R6及R8係H；R7係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或R7及R8一起形成一鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或其組合；以及彼等之醫藥活性代謝物、或醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在另一實施例中，提供了式(D1)化合物之醫藥上可接受的鹽。僅舉例而言，例如與無機酸或有機酸形成的胺基鹽，無機酸為諸如如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；有機酸為諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石 酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。此外，鹽包括其中相對離子為陰離子者，諸如己二酸根、藻酸根、抗壞血酸根、天冬胺酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、硫酸氫根、硼酸根、丁酸根、樟腦酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、環戊烷丙酸根、二葡糖酸根、十二烷基硫酸根、乙磺酸根、甲酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、甘油磷酸根、葡萄糖酸根、半硫酸根、庚酸根、氫碘酸根、2-羥基-乙烷磺酸根、乳糖酸根、乳酸根、月桂酸根、月桂基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、丙二酸根、甲烷磺酸根、2-萘磺酸根、菸鹼酸根、硝酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、果膠酸根、過硫酸根、3-苯基丙酸根、磷酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、硫氰酸根、對甲苯磺酸根、十一烷酸根及戊酸根。此外，鹽包括其中相對離子為陽離子者，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨及四級銨(經以至少一個有機部分取代)之陽離子。
在另一實施例中係式(D1)化合物之醫藥上可接受的酯類，其中包括選自於甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯的酯基團。
在另一實施例中為式(D1)化合物之醫藥上可接受的碳酸酯。在另一實施例中式(D1)化合物之為醫藥上可接受的N-醯基衍生物。N-醯基的實例包括N-乙醯基及N-乙氧羰基。
在另外的或可選擇的實施例中，La係O。
在進一步的或替代的實施例中，Ar係苯基。
在另外的或可選擇的實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、或NCH3C(=O)。
在另外的或可選擇的實施例中，R1、R2、及R3之各個係H。
在一個態樣中為具有式(D1)構造的化合物(包括ACK的不可逆抑制劑，包括Btk及其半胱胺酸同源物)：
其中：La係CH2、O、NH或S；Ar係經取代或未經取代的芳基、或經取代的或未經取代的雜芳基；Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、伸烷基伸芳基、伸烷基雜伸芳基、伸烷基環伸烷基及伸烷基雜環伸烷基；Z係C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)，其中x係1或2、及Ra係經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基；及以下任一者：R7及R8係H；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；R6及R8係H；R7係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4 雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或R7及R8一起形成一鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧基烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；以及彼等之醫藥活性代謝物、或醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在另一實施例中，提供了式(D1)化合物的醫藥上可接受之鹽。僅舉例而言，例如與無機酸或有機酸形成的胺基鹽，無機酸為諸如如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；有機酸為諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。此外，鹽包括其中相對離子為陰離子者，諸如己二酸根、藻酸根、抗壞血酸根、天冬胺酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、硫酸氫根、硼酸根、丁酸根、樟腦酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、環戊烷丙酸根、二葡糖酸根、十二烷基硫酸根、乙磺酸根、甲酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、甘油磷酸根、葡萄糖酸根、半硫酸根、庚酸根、氫碘酸根、2-羥基-乙烷磺酸根、乳糖酸根、乳酸根、月桂酸根、月桂基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、丙二酸根、甲烷磺酸根、2-萘磺酸根、菸鹼酸 根、硝酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、果膠酸根、過硫酸根、3-苯基丙酸根、磷酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、硫氰酸根、對甲苯磺酸根、十一烷酸根及戊酸根。此外，鹽包括其中相對離子為陽離子者，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨及四級銨(經以至少一個有機部分取代)之陽離子。
在另一實施例中係式(D1)化合物之醫藥上可接受的酯類，其中包括選自於甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯的酯基團。
在另一實施例中為式(D1)化合物之醫藥上可接受的碳酸酯。在另一實施例中式(D1)化合物之為醫藥上可接受的N-醯基衍生物。N-醯基的實例包括N-乙醯基及N-乙氧羰基。
就任何的及所有的實施例而言，取代基係任選地選自於所列出的替代方案的一個子集。例如，在一些實施例中，La係CH2、O、或NH。在其他實施例中，La係O或NH。在又其他實施例中，La係O。
在一些實施例中，Ar係經取代或未經取代的芳基。在又其他實施例中，Ar係6-員芳基。在一些實施例中，Ar係苯基。
在一些實施例中，x係2。在又其他實施例中，Z係C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x、或NHS(=O)x。在一些實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、或S(=O)2。
在一些實施例中，R7及R8係獨立地選自於H、未經取代的C1-C4烷基、經取代的C1-C4烷基、未經取代的C1-C4雜烷基、及經取代的C1-C4雜烷基；或R7及R8一起形成一鍵。在又其他實施例中，R7及R8之各個係H；或R7及R8一起形成一鍵。
在一些實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷 基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在一些實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在又其他實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(5-或6-員雜芳基)。在一些實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(含有1或2個N原子之5-或6-員雜芳基)、或C1-C4烷基(含有1或2個N原子之5-或6-員雜環烷基)。
在一些實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、環伸烷基、及雜環伸烷基。在其他實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於C1-C6伸烷基、C1-C6雜伸烷基、4-、5-、6-或7-員環伸烷基、及4-、5-、6-或7-員雜環伸烷基。在又其他實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於C1-C6伸烷基、C1-C6雜伸烷基、5-、或6-員環伸烷基、及含有1或2個N原子之5-、或6-員雜環伸烷基。在一些實施例中，Y係5-、或6-員環伸烷基、或含有1或2個N原子之5-、或6-員雜環伸烷基。
在一個態樣中為具有式(A2-A6)構造的化合物(包括：ACK之不可逆抑制劑，包括Btk及其半胱胺酸同源物)：
其中R1係H、L2-(經取代或未經取代的烷基)、L2-(經取代或未經取代的環烷基)、L2-(經取代或未經取代的烯基)、L2-(經取代或未經取代的環烯基)、L2-(經取代或未經取代的雜環)、L2-(經取代或未經取代的雜芳基)、或L2-(經取代或未經取代的芳基)；其中L2係一鍵、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(經取代或未經取代的C1-C6伸烷基)、或-(經取代或未經取代的C2-C6伸烯基)；R2及R3係獨立地選自H、低碳數烷基及經取代的低碳數烷基；R4係L3-X-L4-G，其中L3係可選的，且當存在係一鍵、選擇性地經取代或未經取代的伸烷基、選擇性地經取代或未經取代的環伸烷基、選擇性地經取代或未經取代的伸烯基、選擇性地經取代或未經取代的伸炔基；X係可選的，且當存在係一鍵、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR10C(O)NR10-、雜伸芳基、伸芳基、-NR10C(=NR11)NR10-、-NR10C(=NR11)-、-C(=NR11)NR10-、-OC(=NR11)-、或-C(=NR11)O-；L4係可選的，且當存在係一鍵、經取代或未經取代的伸烷基、經取代或未經取代的環伸烷基、經取代或未經取代的伸烯基、經取代或未經取代的伸炔基、經取代或未經取代的伸芳基、經取代或未經取代的雜伸芳基、經取代或未經取代的雜伸環基； 或L3、X及L4一起形成含氮雜環；G係 其中，R6、R7及R8係獨立地選自於H、低碳數烷基或經取代的低碳數烷基、低碳數雜烷基或經取代的低碳數雜雜烷基、經取代或未經取代的低碳數環烷基、及經取代或未經取代的低碳數雜環烷基；R9係選自於H、經取代或未經取代的低碳數烷基、及經取代或未經取代的低碳數環烷基；每個R10係獨立為H、經取代或未經取代的低碳數烷基、或經取代或未經取代的低碳數環烷基；或兩個R10基團可以一起形成5-、6-、7-、或8-員雜環；或R10及R11可以一起形成5-、6-、7-、或8-員雜環；或R11係選自於H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、雜芳基、或雜烷基；以及彼等之醫藥活性代謝物、或醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在另一實施例中，提供了式(A2-A6)化合物的醫藥上可接受之鹽。僅舉例而言，例如與無機酸或有機酸形成的胺基鹽，無機酸為諸如如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；有機酸為諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。此外，鹽包括其中相對離子為陰離子者，諸如己二酸根、藻酸根、抗壞血酸根、天冬胺酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、硫酸氫根、硼酸根、丁酸根、樟腦酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、環 戊烷丙酸根、二葡糖酸根、十二烷基硫酸根、乙磺酸根、甲酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、甘油磷酸根、葡萄糖酸根、半硫酸根、庚酸根、氫碘酸根、2-羥基-乙烷磺酸根、乳糖酸根、乳酸根、月桂酸根、月桂基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、丙二酸根、甲烷磺酸根、2-萘磺酸根、菸鹼酸根、硝酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、果膠酸根、過硫酸根、3-苯基丙酸根、磷酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、硫氰酸根、對甲苯磺酸根、十一烷酸根及戊酸根。此外，鹽包括其中相對離子為陽離子者，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨及四級銨(經以至少一個有機部分取代)之陽離子。
在另一實施例中係式(A2-A6)化合物之醫藥上可接受的酯類，其中包括選自於甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯的酯基團。
在另一實施例中係式(A2-A6)化合物之醫藥上可接受的碳酸酯。在另一實施例中係式(A2-A6)化合物之醫藥上可接受的N-醯基衍生物。N-醯基的實例包括N-乙醯基及N-乙氧羰基。
在另外的或可選擇的實施例中，該式(A2-A6)的係具有化合物該式(B2-B6)的下列構造：
其中：Y係伸烷基或經取代的伸烷基、或4-、5-、或6-員環伸烷基環；每個Ra係獨立地為H、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-(經取代或未經取代的烷基)、-La-(經取代或未經取代的烯基)、-La-(經取代或未經取代的雜芳基)、或-La-(經取代或未經取代的芳基)，其中La係鍵、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)、或-C(O)NH；G係 其中，R6、R7及R8係獨立地選自於H、低碳數烷基或經取代的低碳數烷基、低碳數雜烷基或經取代的低碳數雜雜烷基、經取代或未經取代的低碳數環烷基、及經取代或未經取代的低碳數雜環烷基；R12係H或低碳數烷基；或Y及R12一起形成4-、5-、或6-員雜環；以及彼等之醫藥上可接受的活性代謝物、醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在進一步的或替代的實施例中，G係選自於
在進一步的或替代的實施例中，
係選自
在進一步的或替代的實施例中，式(B2-B6)的化合物具有如式(C2-C6)之構造：
Y係伸烷基或經取代的伸烷基、或4-、5-、或6-員環伸烷基環；R12係H或低碳數烷基；或Y及R12一起形成4-、5-、或6-員雜環；G係 其中，R6、R7及R8係獨立地選自於H、低碳數烷基或經取代的低碳數烷基、低碳數雜烷基或經取代的低碳數雜烷基、經取代或未經取代的低碳數環烷基、及經取代或未經取代的低碳數雜環烷基；及彼等之醫藥上可接受的活性代謝物、醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在另外的或可選擇的實施例中，任何的式(A2-A6)、式(B2-B6)、或式(C2-C6)之該「G」基團係任何的基團，其係用於修補分子的物理及生物學性質。此種修補/修正之達成係使用基團，其調制分子的麥可受體化學反應性、酸性、鹼性、親油性、溶解度及其它物理性質。對G之修正所調節之物理及生物性質包括(僅僅作為舉例而言)增強麥可受體基團的化學反應性、溶解度、體內吸收、及體內代謝。此外，在體內代謝僅舉例而言，包括在體內PK性質，脫靶活性，與cypP450相互作用，藥物-藥物相 互作用之相關的潛在毒性控制，及類似物。此外，對G之修改(僅僅舉例而言)透過特定及非特訂蛋白質結合到血漿蛋白質及脂質及體內組織分布以允許調整化合物的體內效力。
在一些實施例中，該化合物係AVL-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、GDC-0853(Genentech)、HY-11066(亦稱CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ACP-196、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(北京大學)、RN486(Hoffmann-La Roche)、或HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)。
在一些實施例中，該化合物係4-(三級丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(嗎啉-4-羰基)苯基)胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)苯基)苯甲醯胺(CGI-1746)；7-苯甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-側氧基哌嗪-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺(GDC-0834)；6-環丙基-8-氟-2-(2-羥基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]磺醯基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基丁-2-基胺基)甲基]苯甲醯胺(BMS-509744、HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫基)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁-2-基)胺基)甲基)苯甲醯胺(HY11066)。
在其他實施例中，該化合物係：
在另一實施例中係提供了本文所揭示之化合物的醫藥上可接受之鹽。僅舉例而言，例如與無機酸或有機酸形成的胺基鹽，無機酸為諸如如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；有機酸為諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。此外，鹽包括其中相對離子為陰離子者，諸如己二酸根、藻酸根、抗壞血酸根、天冬胺酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、硫酸氫根、硼酸根、丁酸根、樟腦酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、環戊烷丙酸根、二葡糖酸根、十二烷基硫酸根、乙磺酸根、甲酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、甘油磷酸根、葡萄糖酸根、半硫酸根、庚酸根、氫碘酸根、2-羥基-乙烷磺酸根、乳糖酸根、乳酸根、月桂酸根、月桂基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、丙二酸根、甲烷磺酸根、2-萘磺酸根、菸鹼酸根、硝酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、果膠酸根、過硫酸根、3-苯基丙酸根、磷酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、硫氰酸根、對甲苯磺酸根、十一烷酸根及戊酸根。此外，鹽包括其中相對離子為陽離子者，諸如鈉、鋰、 鉀、鈣、鎂、銨及四級銨(經以至少一個有機部分取代)之陽離子。
在一個態樣中為具有式(D2-D6)構造的化合物(包括ACKs之不可逆抑制劑，包括Btk及其半胱胺酸同源物)：
其中：La係CH2、O、NH或S；Ar係經取代或未經取代的芳基、或經取代或未經取代的雜芳基；Y係一選擇性地經取代基，選自於伸烷基、雜伸烷基、環伸烷基、雜環伸烷基、伸芳基、及雜伸芳基；Z係C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x，其中x係1或2；R7及R8係獨立地選自於H、未經取代的C1-C4烷基、經取代的C1-C4烷基、未經取代的C1-C4雜烷基、經取代的C1-C4雜烷基、未經取代的C3-C6環烷基、經取代的C3-C6環烷基、未經取代的C2-C6雜環烷基、及經取代的C2-C6雜環烷基；或 R7及R8一起形成一鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；以及彼等之醫藥活性代謝物、或醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的前藥。
在另一實施例中，提供了式(D2-D6)化合物的醫藥上可接受之鹽。僅舉例而言，例如與無機酸或有機酸形成的胺基鹽，無機酸為諸如如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；有機酸為諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。此外，鹽包括其中相對離子為陰離子者，諸如己二酸根、藻酸根、抗壞血酸根、天冬胺酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、硫酸氫根、硼酸根、丁酸根、樟腦酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、環戊烷丙酸根、二葡糖酸根、十二烷基硫酸根、乙磺酸根、甲酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、甘油磷酸根、葡萄糖酸根、半硫酸根、庚酸根、氫碘酸根、2-羥基-乙烷磺酸根、乳糖酸根、乳酸根、月桂酸根、月桂基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、丙二酸根、甲烷磺酸根、2-萘磺酸根、菸鹼酸根、硝酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、果膠酸根、過硫酸根、3-苯基丙酸根、磷酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、硫氰酸根、對甲苯磺酸根、十一烷酸根及戊酸根。此外，鹽包括其中相對離子為陽離子者，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨及四級銨(經以至少一個有機部分取代)之陽離子。
在另一實施例中係式(D2-D6)化合物之醫藥上可接受的酯類，其中包括選自於甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯的酯 基團。
在另一實施例中係式(D2-D6)化合物之醫藥上可接受的碳酸酯。在另一實施例中係式(D2-D6)化合物之醫藥上可接受的N-醯基衍生物。N-醯基的實例包括N-乙醯基及N-乙氧羰基。
就任何的及所有的實施例而言，取代基係可以選自所列出替代方案的一個子集。例如，在一些實施例中，La係CH2、O、或NH。在其他實施例中，La係O或NH。在又其他實施例中，La係O。
在一些實施例中，Ar係經取代或未經取代的芳基。在又其他實施例中，Ar係6-員芳基。在一些實施例中，Ar係苯基。
在一些實施例中，x係2。在又其他實施例中，Z係C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x、或NHS(=O)x。在一些實施例中，Z係C(=O)、NHC(=O)、或S(=O)2。
在一些實施例中，R7及R8係獨立地選自於H、未經取代的C1-C4烷基、經取代的C1-C4烷基、未經取代的C1-C4雜烷基、及經取代的C1-C4雜烷基；或R7及R8一起形成一鍵。在又其他實施例中，R7及R8之各個係H；或R7及R8一起形成一鍵。
在一些實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在一些實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。在又其他實施例中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(5-或6-員雜芳基)。在一些實施例 中，R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(含有1或2個N原子之5-或6-員雜芳基)、或C1-C4烷基(含有1或2個N原子之5-或6-員雜環烷基)。
在一些實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於伸烷基、雜伸烷基、環伸烷基、及雜環伸烷基。在其他實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於C1-C6伸烷基、C1-C6雜伸烷基、4-、5-、6-或7-員環伸烷基、及4-、5-、6-或7-員雜環伸烷基。在又其他實施例中，Y係一選擇性地經取代的基團，選自於C1-C6伸烷基、C1-C6雜伸烷基、5-、或6-員環伸烷基、及含有1或2個N原子之5-、或6-員雜環伸烷基。在一些實施例中，Y係5-、或6-員環伸烷基、或含有1或2個N原子之5-、或6-員雜環伸烷基。
用於各種變體的上述基團的任何組合均可由本文中預期。
化合物的製備
任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)化合物係選擇性地使用標準合成技術或使用習知方法結合本文所述之方法來合成。此外，在此所呈現的溶劑，溫度及其它反應條件，僅用於說明而非限制本文中所述之方法及組成物的範疇。作為進一步的指導，亦可使用下列合成方法。
可以線性序列採用該等反應以提供本文中所述的化合物或者該等反應可被用來合成片段，隨後藉由本文中所述的及/或其他文獻記錄的方法將該些片段結合。
藉由親電子劑與親核劑之反應形成共價鍵聯
本文中所述的化合物可以藉由使用不同的親電子劑或親核劑以形成新的官能基或取代基加以改性。名為「共價鍵聯及其前驅體之實例」之表1列舉共價鍵聯及前驅體官能基的選定實例，其給出且可用作可用親電劑 及親核劑組合之種類指引。
保護基團之使用
在所述之反應中可能必須保護期望存在最終產物中之反應性官能基例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，以避免反應中該些反應性官能基 之非所要的參與。保護基團係用來阻隔一些或全部的反應性部分且防止該些反應性基團在保護性基團被去除前參與化學反應。在一個實施例中，每個保護性基團係藉由不同方式而可去除的。保護性基團係在完全不同的反應條件下裂解，以符合不同去除之必要條件。例如三苯甲基、二甲氧三苯甲基、縮醛、以及t-丁基二甲基矽基係酸不穩定的基團且可在Cbz基團保護的胺基存在下用於保護羧基及羥基反應性部分，並且係經由水解、鹼不穩定的Fmoc基團而可去除的。在該經酸不穩定基團(諸如胺甲酸三級丁酯)或酸和鹼穩定但可被水解去除之基團(例如胺基甲酸酯)所阻隔之胺的存在下，羧酸及羥基反應性部分係可經鹼不穩定基團(例如但不限於甲基、乙基、及乙醯基)所阻隔。
羧酸及羥基反應性部分亦可經可水解去除的保護性基團(諸如苄基)所阻隔，而能與酸氫鍵結的胺基團可經鹼不穩定基團(諸如Fmoc)所阻隔。羧酸反應性部分可如本文中例示之藉由轉化成簡單酯化合物而經保護，或可以氧化可去除的保護性基團(諸如2,4-二甲氧基苄基)所阻隔，而共存的胺基可被氟化物不穩定的矽基胺基甲酸酯所阻隔。
在酸及鹼保護基團之存在下，烯丙基阻隔基團係有用的，因為是穩定的且隨後可藉由金屬或π(pi-)酸觸媒而去除。例如，烯丙基阻隔之羧酸可以在酸不穩定的胺甲酸三級丁酯或鹼不穩定的醋酸胺保護基團存在之下，以Pd0-觸媒反應去保護。又保護基的另一形式係樹脂，化合物或中間物可連接至該樹脂，只要殘基連接到該樹脂，其官能基就會被阻隔且不能反應。一旦從該樹脂釋出，則該官能基可供反應。
通常阻隔/保護基團可選自於：
其他保護基團加上適用於產生保護基團及去除保護基團的技術已詳細描述於Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,NY,1999,and Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994,，其以引用方式併入本揭示。
化合物之合成
在某些實施例中，本文提供了本文中所述之酪胺酸激酶抑制劑化合物之製作方法及使用方法。在某些實施例中，本文中所述之化合物可藉由使用以下之合成方案來合成。化合物可以使用以下所述方法的類似物，藉由利用適當的替代起始材料法來合成。
本文中所描述的是抑制酪胺酸激酶(例如Btk)活性的化合物，及其製備方法。本文亦描述該些化合物之醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥活性代謝物及醫藥上可接受的前藥。所提供的是包括至少一種該化合物或該化合物之醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的溶劑合物、醫藥活性代謝物、或醫藥上可接受的前藥的醫藥組成物。
用來合成本文所述化合物之起始材料係被合成或從商業來源獲得，例如(但不限於)Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin)、 Bachem(Torrance,California)、或Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)。本文所述之化合物，及其他具有不同取代基的相關化合物係選擇性地使用諸如所述技術及材料來合成，例如在March,Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,(Wiley 1992)；Carey and Sundberg,Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,Vols.A及B(Plenum 2000,2001)；Green and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.,(Wiley 1999)；Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991)；and Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。其他用來合成本文所述化合物之方法可見國際專利公開號WO 01/01982901，Arnold等人Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2167-2170；Burchat等人Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1687-1690。作為進一步的指導，亦可使用下列合成方法。
如果需要的話，該些反應之產物係選擇性地使用常規技術(包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析法及類似者)來分離及純化。可使用常規手段(包括物理常數及光譜數據)來選擇性地表徵該些材料。
本文所述之化合物係選擇性地被使用本文中所述之合成方法製備為單一異構物或異構物混合物。
適用於製備任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)化合物合成途徑之非限制性實例顯示於方案I。
方案I.
商購可獲得的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺之鹵化提供一式(A1-A6)、(B1-B6)、(C1-C6)及/或(D1-D6)化合物之合成入口。在一個實施例中，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺係經N-碘化丁二醯胺處理以提供3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。然然後進行金屬催化之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺交叉偶合反應。在一個實施例中，經適當取代的苯基亞硼酸(boronic acid)之鈀介導的交叉偶合在鹼性條件下構建出中間體2。中間體2係經由光延反應(Mitsunobu reaction)而與N-Boc-3-羥基哌啶(用做非限制性實例)耦合，藉以形成該Boc(三級丁基氧基羰基)保護的中間體3。以酸解除保護之後與(但不限於)醯氯(例如但不限於丙烯醯氯)偶合來完成該合成而形成化合物13。
適用於製備含有咪唑并三部分化合物的合成途徑之非限制性實例， 顯示於方案II。
適用於製備該含有任何的咪唑并吡部分化合物之合成途徑之非限制性實例， 顯示於方案III。
方案III
適用於製備含有吡咯并嘧啶部分化合物合成之非限制性實例， 顯示於方案IV。
適用於製備含有氮吲哚部分化合物的合成途徑之非限制性實例， 顯示於方案V。
適用於製備含有吡咯并嘧啶部分化合物的合成途徑之非限制性實例， 顯示於方案VI。
方案VI.
使用本文中所述之合成方法，可以獲得良好產率及純度之如本文所揭示之酪胺酸激酶抑制劑。藉由本文中所揭示之方法製備的該化合物係藉由傳統手段純化，諸如例如，過濾、重結晶、層析法、蒸餾、以及彼等之組合。
用於各種變量的上述基團的任何組合均可由本文中預期。
化合物之其他形式
本文中所揭示之化合物具有任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)構造。應瞭解到當提及本文所述之化合物時，其意在包括任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)化合物以及所有落入這些通式範圍內的特定化合物，除非另有說明。
本文所述之化合物可具有一或多個立體中心且每個中心可以R或S組態存在。本文中所呈現之化合物包括所有非鏡像異構物、鏡像異構物、及差向異構物形式以及彼等之適當混合物。如果需要的話，立體異構物可藉由諸如例如手性層析柱分離立體異構物。
非鏡像異構物混合物可根據其在物理化學上的差異，藉由習知方法(例如層析法及/或分段結晶)來分離成彼等之個別的非鏡像異構物。在 一實施例中，鏡像異構物可藉由手性層析柱來分離。在其他的實施例中，鏡像異構物可藉由以下方法分離：將該鏡像異構物混合物與適當的光學活性化合物(例如醇)反應以轉化為非鏡像異構物混合物，分離該些非鏡像異構物並將個別的非鏡像異構物轉化(例如水解)成對應的純鏡像異構物。所有這些異構物，包括非鏡像異構物、鏡像異構物、及彼等之混合物均被認為是本文所述組成物的一部分。
本文所述之方法及調配物包括使用本文所述化合物之N-氧化物、晶形(亦稱為多晶形物)、或醫藥上可接受的鹽，以及這些化合物具有相同類型活性的活性代謝物。一些情況下，化合物以互變異構物的形式存在。所有的互變異構物均包括在本文所呈現化合物的範圍之內。此外，本文所述之化合物係以未經溶劑合化及經溶劑合化(以醫藥上可接受的溶劑，例如水、乙醇及類似物)的形式存在。本文所呈現化合物的經溶劑合化的形式亦被視為在本文中揭露。
任何非氧化形式的式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)化合物可自任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)化合物之N-氧化物，藉由以還原劑(例如但不限於硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或類似物)在合適的惰性有機溶劑(例如但不限於乙腈、乙醇、二烷水溶液或類似物)中於0至80℃處理製備。
在一些實施例中，本文所述之化合物被製備為前藥。「前藥」意指在體內會被轉化成母藥的劑。前藥通常是有用的，因為在某些情況下，它們比母藥更容易投予。例如，它們在口服投予時為生體可用的，而母藥則不行。前藥亦可能在醫藥組成物中具有比母藥更好的溶解度。前藥的一實例(並非作為限制)為本文所述之化合物，其係以酯(「前藥」)被投予以促進跨細胞膜(在該處水溶性不利於移動性)的傳送，但其一旦進入到細胞中(在該處水溶性為有利的)就會接著被代謝水解為羧酸(活性實體)。 前藥的一更進一步實例係鍵結至酸基團的短胜肽(聚胺基酸)，其中該胜肽被代謝以顯露出活性部分。在某些實施例中，於體內投予後，前藥會被化學轉化為該化合物之生物、醫藥或治療活性形式。在某些實施例中，前藥藉由一或多個步驟或過程被酶代謝為該化合物之生物、醫藥或治療活性形式。為了製備前藥，醫藥活性化合物係經修飾使得在體內投予後再生該活性化合物。前藥可以被設計來改變代謝穩定性或藥物運輸特性、隱蔽副作用或毒性、改善藥物的味道或改變藥物的其他特性或性質。憑藉體內藥效動力學過程及藥物代謝的知識，(如果期望的話)一旦得知醫藥活性化合物便可設計出該化合物的前藥(此程序應用於其他化合物之實例參閱例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,pages 388-392；Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,pages 352-401,Saulnier等人，(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985)。
本文所述化合物的前藥形式(其中前藥在體內代謝以產生如本文闡述的衍生物)係包括在申請專利範圍的範圍之內。在一些情況下，一些本文所述的化合物可以是另一衍生物或活性化合物的前藥。
前藥通常是有用的，因為在某些情況下，它們比母藥更容易投予。例如，它們在口服投予時為生體可用的，而母藥則不行。前藥選擇性地在醫藥組成物中具有比母藥更好的溶解度。前藥可以被設計成可逆的藥物衍生物，以用作改性劑來增進藥物輸送到組織的特定位置。在一些實施例中，前藥的設計增加了有效的水溶性。參見例如，Fedorak等人，Am.J.Physiol.、269：G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol,106：405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.,6：283-286(1992)；J.Larsen及H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人，J. Pharm.Sci.,64：181-210(1975)；T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；and Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987全部經引用併入本揭示。
任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)化合物的芳環部分上的位點可易於進行各種代謝反應，因此在該芳環結構上納入適當的取代基(例如(僅僅作為舉例而言)鹵素)可減少、最小化或消除該代謝途徑。
本文所述之化合物包括同位素標記的化合物，除了一或多個原子被原子質量或質量數與通常在自然界中發現之原子質量或質量數不同的原子替換之外，其與本文所呈現之各種化學式及結構中所述者相同。可併入本發明化合物之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。某些經同位素標記之本文所述化合物，例如併入放射性同位素(如3H及14C)之化合物，可用於藥物及/或受質組織分布分析。此外，用諸如氘(亦即2H)之同位素取代可提供由更高的代謝穩定性所產生之某些治療優勢，例如增加體內半衰期或減少劑量需求。
在額外或進一步的實施例中，本文所述之化合物在被投予至有需要之生物體後被代謝以產生代謝物，該代謝物接著被用於產生所期望的效果，包括期望的治療效果。
本文中所述的化合物(例如任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII))的化合物係選擇性地呈醫藥上可接受之鹽的形式，及/或用作醫藥上可接受之鹽。該醫藥可接受的鹽之型態包括但不限於：(1)酸加成鹽，其係藉由將游離鹼形式的該化合物與下列醫藥上可接受的酸反應而形成：無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸、偏磷酸及類似物)；或有機酸(諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、4,4’-亞甲雙-(3-羥-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似物；(2)當存在於母體化合物中的酸性質子被替換成金屬離子(例如鹼金屬離子(例如鋰、鈉、鉀)、鹼土離子(例如鎂或鈣)、或鋁離子)；或與有機鹼配位時，所形成的鹽。可接受的有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇(tromethamine)、N-甲葡糖胺(N-methylglucamine)等等，可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等等。
該醫藥上可接受的鹽所相應的相對離子可使用各種方法來分析及鑑定，包括但不限於離子交換層析法、離子層析法、毛細管電泳、感應耦合電漿、原子吸收光譜、質譜法、或彼等之任合組合。
該鹽可利用至少一種以下技術來回收：過濾、用非溶劑沉澱後過濾、蒸發溶劑、或(在水溶液的情況下)凍乾。
應瞭解到所提及之醫藥上可接受的鹽包括其溶劑加成形式或晶形，特別是溶劑合物或多晶形物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量的量之溶劑，並且選擇性地於結晶過程中以醫藥上可接受的溶劑(例如水、乙醇及類似物)來形成。當溶劑係水時，形成水合物，或當溶劑係醇時，形成醇化物。本文所述化合物之溶劑合物可在本文所述過程中方便地製備或形成。此外，本文提供的化合物可以未經溶劑合化或經溶劑合化的形式存在。一般而言，對於本文提供的化合物及方法的目的來說，經溶劑合化的形式被認為等同於未經溶劑合化的形式。
應瞭解到所提及之鹽包括其溶劑加成形式或晶形，特別是溶劑合物 或多晶形物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量的量之溶劑，並且選擇性地於結晶過程中以醫藥上可接受的溶劑(例如水、乙醇及類似物)來形成。當溶劑係水時，形成水合物，或當溶劑係醇時，形成醇化物。多晶型物包括相同元素組成的化合物的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的X射線繞射圖案、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電學性質、穩定性及溶解度。各種因素如再結晶溶劑、結晶速率及儲存溫度可能使得以單一晶形為主。
本文所述之化合物係選擇性地為各種形式，包括但不限於非晶形式、研磨形式及奈米顆粒形式。此外，本文所述之化合物包括晶形，亦稱為多晶形物。多晶型物包括相同元素組成的化合物的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的X射線繞射圖案、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電學性質、穩定性及溶解度。各種因素如再結晶溶劑、結晶速率及儲存溫度可能使得以單一晶形為主。
醫藥上可接受的鹽、多晶形物及/或溶劑合物的篩選和表徵可使用各種技術來實現，包括但不限於熱分析、X光繞射、光譜學、蒸氣吸附、及顯微鏡。熱分析法針對熱化學降解或熱物理過程進行分析，包括但不限於多晶型轉變；並且該等方法可用來分析多晶形形式之間的關係、測定失重、找到玻璃轉移溫度、或用於賦形劑相容性研究。該些方法包括但不限於微差掃描熱量法(DSC)、調製式微差掃描熱量法(MDCS)、熱重分析(TGA)、及熱重與紅外線分析(TG/IR)。X光繞射法包括但不限於單晶和粉末繞射儀及同步加速器光源。所使用的各種光譜技術包括但不限於拉曼(Raman)、FTIR、UVIS、及NMR(液態及固態)。各種顯微技術包括但不限於偏光顯微術、使用能量色散X射線分析(EDX)的掃描電子顯微術(SEM)、使用EDX的環境掃描電子顯微鏡術(在氣體或水蒸氣大氣中)、紅外顯微術、及拉曼顯微術。
用於偵測與測量在人類CNS液中之Btk抑制劑含量之方法
在某些實施例中，本文中所述用於偵測與測量在人類CNS液中之Btk抑制劑含量之方法，包含：a.取得腦脊髓液(CSF)樣本；以及b.從該CSF樣本測量該Btk抑制劑之含量，從而決定存在於該CNS液中之該Btk抑制劑的量。
在一些實施例中，從該CSF樣本測量該Btk抑制劑之含量係使用液相層析-串聯質譜來執行。在一些實施例中，從該CSF樣本測量該Btk抑制劑之含量係使用氣相層析-串聯質譜來執行。
在一些實施例中，該方法進一步包含離心該CSF樣本以得到一上清液部分，以及在分析之前，將一內標準品添加至該CSF樣本之該上清液部分。
在一些實施例中，該方法進一步包含：a.從該液相層析-串聯質譜的隨沖提時間變動之一信號強度圖，計算在該Btk抑制劑之一峰的曲線下面積之積分；b.從該液相層析-串聯質譜的隨沖提時間變動之該信號強度圖，計算在該內標準品之一峰的曲線下面積之積分；c.藉由將步驟b之該所得積分除以步驟a之該所得積分來求出一比值；d.提供一標準校正曲線；以及e.藉由使用一乘冪擬合回歸(power fit regression)公式，不進行加權，計算在該CSF樣本中該Btk抑制劑之濃度。
在一些實施例中，斜率與截距係由該標準校正曲線計算。
在一些實施例中，該Btk抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)(PCI-32765)。在一些實施例中，該Btk抑制劑係PCI-45227。
在一些實施例中，該依魯替尼(ibrutinib)之內標準品係d5-PCI-32765。
在一些實施例中，該PCI-45227之內標準品係d5-PCI-45227。
在一些實施例中，在該CSF樣本之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.01ng/mL到約50ng/mL。在一些實施例中，在該CSF樣本之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.1ng/mL到約20ng/mL。在一些實施例中，在該CSF樣本之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.3ng/mL到約10ng/mL。
在一些實施例中，該液相層析係一高效能液相層析(HPLC)。
在一些實施例中，該CSF樣本係一儲存的CSF樣本或一新鮮的CSF樣本。
在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在冰上至少1小時之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在冰上至少2小時之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在冰上至少3小時之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在冰上至少4小時之一CSF樣本。
在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少5天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少6天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少7天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少8天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少9天之一CSF樣本。
在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-80±5℃至少5天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-80±5℃至少6天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-80±5℃至少7天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-80±5℃至少8天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-80±5℃至少9天之一CSF樣本。
在一些實施例中，該方法進一步包含處理一血漿樣本以決定在該血 漿樣本中之該Btk抑制劑的濃度，從而提供殘留在血漿中之該Btk抑制劑的量之一指示。
在一些實施例中，在該血漿樣本中之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約1ng/mL到約1000ng/mL。
不可逆抑制劑化合物之治療用途
本文中所述之用於治療特徵在於有CNS惡性病存在的病症之方法、組成物、用途和藥物包括對有需要的個體給予ACK的不可逆抑制劑。在一些實施例中，該惡性病係神經膠質瘤或非神經膠質瘤。在一些實施例中，該惡性病係非神經膠質瘤。在其他實施例中，該非神經膠質瘤包括腦膜瘤、垂體腺瘤、原發性CNS淋巴瘤、及神經管胚細胞瘤。
本文中也描述用於治療特徵在於有轉移至CNS惡性病之癌症存在的病症之方法、組成物、用途和藥物。在一些例子中，癌症從其他的位置轉移至CNS係定義稱為腦轉移。在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療腦轉移。在一些實施例中，該ACK抑制劑係BTK抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療腦轉移。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療腦轉移。在一些實施例中，BTK抑制劑係與用以治療腦轉移的第二治療劑組合使用。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係與用以治療腦轉移的第二治療劑組合使用。在一些實施例中，該已轉移至CNS的癌症是實質瘤或血癌。在一些實施例中，該實質瘤係肉瘤或癌。在一些實施例中，該血癌係白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金型淋巴瘤、霍奇金型淋巴瘤、或B細胞惡性病。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之實質瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之實質瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之實質瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之血癌。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之血癌。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之血癌。
在一些實施例中，腦轉移的示例性來源包括但不限於乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌，泌尿生殖道癌、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、尤恩氏(Ewing)骨肉瘤、黑色素瘤、頭與頸癌症，腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、神經母細胞瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、套膜細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、淋巴母細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、骨髓性白血病、腸病型T細胞淋巴瘤、及周邊T細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌，泌尿生殖道癌、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、尤恩氏(Ewing)骨肉瘤、黑色素瘤、頭與頸癌症，腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、神經母細胞瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、套膜細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、淋巴母細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、骨髓性白血病、腸病型T細胞淋巴瘤、及周邊T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌，泌尿生殖道癌、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、尤恩氏(Ewing)骨肉瘤、黑色素瘤、頭與頸癌症，腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、神經母細胞瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、套膜細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、淋巴母細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋 白血症、骨髓性白血病、腸病型T細胞淋巴瘤、及周邊T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutininb)係使用來治療已經轉移至CNS之乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌，泌尿生殖道癌、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、尤恩氏(Ewing)骨肉瘤、黑色素瘤、頭與頸癌症，腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、神經母細胞瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、套膜細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、淋巴母細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、骨髓性白血病、腸病型T細胞淋巴瘤、及周邊T細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之乳癌。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之乳癌。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之乳癌。
在一些實施例中，乳癌腦轉移係與生物標記物表現程度相關聯。在一些實施例中，該表現程度係相對於參考程度而上調(upregulated)。在一些實施例中，該表現程度係相對於參考程度而下調(down-regulated)。生物標記物的非限制性的實例包括：ATAD2、DERL1、ESR1、CCND1、MYC、E2F1、NEK2A、CRYAB、HSPB2、FOXM1、DNMT3B、及MAT1A。在一些實施例中，該生物標記物ATAD2、DERL1、ESR1、CCND1、MYC、E2F1、NEK2A、CRYAB、HSPB2、FOXM1、DNMT3B、及MAT1A的該表現程度係相對於參考程度而上調。在一些實施例中，該生物標記物ATAD2、DERL1、ESR1、CCND1、MYC、E2F1、NEK2A、CRYAB、HSPB2、FOXM1、DNMT3B、及MAT1A的該表現程度係相對於參考程度而下調。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之肺癌。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之肺癌。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之肺癌。
在一些實施例中，肺癌腦轉移係與生物標記物表現程度相關聯。在一些實施例中，該表現程度係相對於參考程度而上調。在一些實施例中，該表現程度係相對於參考程度而下調。生物標記物的非限制性的實例包括：SIRT1、KDM5B、CXCR4及CXCL12。在一些實施例中，該生物標記物SIRT1、KDM5B、CXCR4及CXCL12的該表現程度係相對於參考程度而上調。在一些實施例中，該生物標記物SIRT1、KDM5B、CXCR4及CXCL12的該表現程度係相對於參考程度而下調。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之腎癌。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之腎癌。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之腎癌。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之大腸癌。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之大腸癌。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之大腸癌。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之胰腺癌。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之胰腺癌。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之胰腺癌。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之卵巢癌。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之卵巢癌。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之卵巢癌。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之頭與頸的癌症。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之頭與頸的癌症。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之頭與頸的癌症。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之慢性 淋巴球性白血病(CLL)。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之慢性淋巴球性白血病(CLL)。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之慢性淋巴球性白血病(CLL)。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之急性淋巴細胞性。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之急性淋巴細胞性。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之急性淋巴細胞性。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之急性髓性白血病。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之急性髓性白血病。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之急性髓性白血病。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之套細胞淋巴瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之套細胞淋巴瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之套細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之伯基特氏淋巴瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之伯基特氏淋巴瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之伯基特氏淋巴瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之淋巴母細胞淋巴瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之淋巴母細胞淋巴瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之淋巴母細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之濾泡性淋巴瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之濾泡性淋巴瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之濾泡性淋巴瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之髓細胞性白血病。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之髓細胞性白血病。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之髓細胞性白血病。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之腸病型T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之腸病型T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之腸病型T細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之周邊T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之周邊T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之周邊T細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之骨肉瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之骨肉瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之骨肉瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之黑色 素瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之黑色素瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之黑色素瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之神經母細胞瘤癌。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之神經母細胞瘤癌。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之神經母細胞瘤癌。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之淋巴瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之淋巴瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之淋巴瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之平滑肌肉瘤癌。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之平滑肌肉瘤癌。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之平滑肌肉瘤癌。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之泌尿生殖道癌。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之泌尿生殖道癌。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之泌尿生殖道癌。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之惡性纖維組織細胞瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之惡性纖維組織細胞瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之惡性纖維組織細胞瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之腺泡狀軟組織肉瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之腺泡狀軟組織肉瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用 來治療已經轉移至CNS之腺泡狀軟組織肉瘤。
在一些實施例中，ACK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之尤恩氏(Ewing)骨肉瘤。在一些實施例中，BTK抑制劑係使用來治療已經轉移至CNS之尤恩氏(Ewing)骨肉瘤。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)係使用來治療已經轉移至CNS之尤恩氏(Ewing)骨肉瘤。
本文中所記載之肉瘤表示間葉來源的癌症。例示性的肉瘤包括但不限於：肺泡橫紋肌肉瘤；腺泡狀軟組織肉瘤；成釉細胞瘤；血管肉瘤；軟骨肉瘤；脊索瘤；軟組織透明細胞肉瘤；去分化脂肪肉瘤；硬纖維；結締組織增生性小圓細胞瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤；上皮纖維肉瘤；上皮血管內皮瘤；上皮肉瘤；嗅神經母細胞瘤；尤文肉瘤；腎外橫紋肌腫瘤；骨骼外黏液軟骨肉瘤；骨骼外骨肉瘤；纖維肉瘤；巨細胞腫瘤；血管外皮細胞瘤；小兒纖維肉瘤；炎性肌纖維母腫瘤；卡波西肉瘤；骨平滑肌肉瘤；惡性的纖維組織細胞瘤(MFH)；骨之惡性的纖維組織細胞瘤(MFH)；惡性的尤文；惡性周邊神經鞘瘤；間充質軟骨肉瘤；黏液纖維肉瘤；黏液脂肉瘤；黏液發炎性纖維母細胞肉瘤；具有與血管周圍上皮細胞分化的贅生物；骨肉瘤；骨旁骨肉瘤；具有與血管周圍上皮細胞分化之癌；骨膜骨肉瘤；多形性脂肉瘤；多形性橫紋肌肉瘤；PNET/骨骼外尤文腫瘤；橫紋肌肉瘤；圓細胞脂肉瘤；小細胞骨肉瘤；孤立性纖維腫瘤；滑膜肉瘤；以及毛細血管擴張骨肉瘤。
癌瘤係自上皮細胞的發展癌症的型態。例示性的癌瘤包括但不限於：腺癌瘤；鱗狀細胞癌瘤、腺鱗狀癌瘤；退行性癌瘤；大細胞癌瘤、小細胞癌瘤、肛門癌；闌尾癌；膽管癌(即，滑膜癌瘤)；膀胱癌；腦腫瘤；乳癌；子宮頸癌；結腸癌；未知的原發性癌症(CUP)；食管癌；眼癌；輸卵管癌；胃腸道癌；腎癌；肝癌；肺癌；神經管胚細胞瘤；黑色素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰癌；甲狀旁腺疾病；陰莖癌；垂體腫瘤；前列腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；睾丸癌；咽喉癌；甲狀腺癌；子宮癌；陰道癌；以 及外陰癌。在一些實施例中，該癌瘤係乳癌。在一些實施例中，該乳癌係浸潤性導管癌癌瘤、原地型導管癌瘤、浸潤性小葉癌瘤、或原地型小葉癌瘤。在一些實施例中，該癌瘤係胰癌。在一些實施例中，該胰腺癌係腺癌瘤、或胰島細胞癌瘤。在一些實施例中，該癌瘤係大腸(結腸)癌。在一些實施例中，該大腸癌係腺癌瘤。在一些實施例中，該實質瘤係結腸息肉。在一些實施例中，該結腸息肉係與家族性腺瘤息肉相關聯。在一些實施例中，該癌瘤係膀胱癌。在一些實施例中，該膀胱癌係移行性膀胱癌、鱗狀細胞膀胱癌、或腺癌瘤。在一些實施例中，該癌瘤係肺癌。在一些實施例中，該肺癌係非小細胞肺癌。在一些實施例中，該非小細胞肺癌係腺癌瘤、鱗狀細胞肺癌癌瘤、或大細胞肺癌瘤。在一些實施例中，該肺癌係小細胞肺癌。在一些實施例中，該癌瘤係前列腺癌。在一些實施例中，該前列腺癌症係腺癌瘤或小細胞癌瘤。在一些實施例中，該癌瘤係卵巢癌。在一些實施例中，該卵巢癌係上皮卵巢癌。在一些實施例中，該癌瘤係膽管癌。在一些實施例中，該膽管癌係近端膽管癌瘤或遠端膽管癌瘤。
本文中所述之血液癌症係白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞惡性病、或B細胞惡性病。在一些實施例中，血癌係B細胞惡性病。例示性B細胞惡性病包括但不限於慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險CLL、或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些實施例中，該癌症係濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴 瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，DLBCL係進一步區分成亞型：活性B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)及生發中心瀰漫性大B細胞淋巴瘤(GCB DLBCL)。在一些實施例中，ABC-DLBCL之特徵在於：CD79B突變。在一些實施例中，ABC-DLBCL之特徵在於：CD79A突變。在一些實施例中，該ABC-DLBCL之特徵在於：MyD88、A20、或彼等之組合的突變。在一些實施例中，該癌症係急性或慢性骨髓性(或骨髓)白血病、骨髓增生異常症候群、及急性淋巴細胞性。
在一些實施例中，該ACK係Btk或Btk同源物。在又進一步的實施例中，該ACK係酪胺酸激酶，其係藉由具有半胱胺酸殘基而與Btk分享同源物(包括Cys 481殘基)，其係與該不可逆抑制劑形成共價鍵。在一些實施例中，該ACK係HER4。
本文中所述之方法(其包括使用治療病症用的醫藥組成物、或使用形成治療疾患用的藥物之化合物)，包括對有治療需要的個體投予含有治療有效量之本文中所記載之一或多個不可逆的Btk抑制劑化合物的組成物。在一些實施例中，該個體已經被診斷具有或傾向於發展成CNS淋巴瘤。
在一些實施例中係用於治療的具特徵為存在有CNS惡性病之病症的方法，其包含對有需要的個體投予式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)的Btk(或Btk同源物)之任何的不可逆抑制劑之醫藥調配物。
另外，在一些實施例中，本文中所記載之該不可逆的Btk抑制劑化合物係使用來抑制其他酪胺酸激酶之小次子集，其係藉由具有半胱胺酸殘基而與Btk分享同源物(包括Cys 481殘基)，其係能夠與該不可逆抑制劑形成共價鍵。參見例如，圖7中之蛋白質激酶。因此，不同於Btk的酪胺酸激酶之子集亦期望是有效地用於做為數種健康條件的治療標靶，包括淋巴 瘤、癌瘤、及/或肉瘤。
適用於該上述的每個條件的症狀，診斷測試，及預後測試包括，例如，Harrison’s Principles of Internal Medicine ©,”16th ed.,2004,The McGraw-Hill Companies,Inc.Dey等人(2006)、Cytojournal 3(24)、及「Revised European American Lymphoma」(REAL)分類系統(參見例如，National Cancer Institute所維護之網頁)。
Btk抑制劑化合物的治療用途、及適用於偵測及測量在人類CNS液體中之該Btk制劑的含量之方法
在某些實施例中，本文所揭示的是用於治療在有治療需要的個體中之CNS惡性病之方法，其包含：a.對個體投予包含治療有效量的Btk抑制劑之治療劑；以及b.藉由測量存在於CNS液中之該Btk抑制劑的含量來監測該治療之進展。
在一些實施例中，該Btk抑制劑之含量係從CSF樣本所測量得到的，從而決定存在於該CNS液中之該Btk抑制劑的量。
在一些實施例中，該方法進一步包含測量在血漿中之該Btk抑制劑的含量，從而額外地經由殘留在血漿中之該Btk抑制劑的含量來監測該治療之進展。
在一些實施例中，該Btk抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)(PCI-32765)。
在一些實施例中，該Btk抑制劑係PCI-45227。
在一些實施例中，從該CSF樣本測量該Btk抑制劑之含量係使用液相層析-串聯質譜來執行。在一些實施例中，從該CSF樣本測量該Btk抑制劑之含量係使用氣相層析-串聯質譜來執行。
在一些實施例中，該方法進一步包含離心該CSF樣本以得到一上清液部分，以及在分析之前，將一內標準品添加至該CSF樣本之該上清液部 分。
在一些實施例中，該方法進一步包含：a.從該液相層析-串聯質譜的隨沖提時間變動之一信號強度圖，計算在該Btk抑制劑之一峰的曲線下面積之積分；b.從該液相層析-串聯質譜的隨沖提時間變動之該信號強度圖，計算在該內標準品之一峰的曲線下面積之積分；c.藉由將步驟b之該所得積分除以步驟a之該所得積分來求出一比值；d.提供一標準校正曲線；以及e.藉由使用一乘冪擬合回歸(power fit regression)公式，不進行加權，計算在該CSF樣本中該Btk抑制劑之濃度。
在一些實施例中，斜率與截距係由自該標準校正曲線計算。
在一些實施例中，該依魯替尼(ibrutinib)之內標準品係d5-PCI-32765。
在一些實施例中，該PCI-45227之內標準品係d5-PCI-45227。
在一些實施例中，在該CSF樣本之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.01ng/mL到約50ng/mL。
在一些實施例中，在該CSF樣本之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.1ng/mL到約20ng/mL。在一些實施例中，在該CSF樣本之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.3ng/mL到約10ng/mL。在一些實施例中，在該血漿樣本中之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約1ng/mL到約1000ng/mL。
在一些實施例中，該液相層析係一高效能液相層析(HPLC)。
在一些實施例中，該CSF樣本係一儲存的CSF樣本或一新鮮的CSF樣本。
在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在冰上至少1小時之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在冰上至少2小時 之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在冰上至少3小時之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在冰上至少4小時之一CSF樣本。
在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少6天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少7天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少8天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少9天之一CSF樣本。
在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-80±5℃至少6天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-80±5℃至少7天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-80±5℃至少8天之一CSF樣本。在一些實施例中，該儲存的CSF樣本係儲存在-80±5℃至少9天之一CSF樣本。
在一些實施例中，該CNS惡性病係一原發性CNS淋巴瘤。
在一些實施例中，該原發性CNS淋巴瘤係一神經膠質瘤。
在一些實施例中，該神經膠質瘤係星形細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤。
在一些實施例中，該CNS惡性病係星形細胞瘤，例如幼年毛細胞型、室管膜下、分化良好或中度分化之退行性星形細胞瘤；退行性星形細胞瘤；多形性神經膠質母細胞瘤；室管膜腫瘤，例如黏液乳突狀及分化良好之室管膜瘤、退行性室管膜瘤、室管膜母細胞瘤；寡樹突神經膠細胞腫瘤，包括分化良好的寡樹突神經膠細胞瘤及退行性寡樹突神經膠細胞瘤；混合型腫瘤，例如混合型星形細胞瘤-室管膜瘤、混合型星形細胞瘤-寡樹突神經膠細胞瘤、混合型星形細胞瘤室管膜瘤-寡樹突神經膠細胞瘤；神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，該CNS惡性病係多形性神經膠質母細胞瘤。
在一些實施例中，該CNS惡性病係一繼發性CNS淋巴瘤。
在一些實施例中，該Btk抑制劑的含量係在對該個體投予包含治療有效量的該Btk抑制劑之治療之前、之期間或之後測量。
在一些實施例中，該Btk抑制劑的含量係在該治療之療程期間測量一次、二次、三次、或更多次。
在一些實施例中，該Btk抑制劑係經投予一天一次、一天二次、一天三次、一天四次、或一天五次。
在一些實施例中，該Btk抑制劑係以約40mg/天到約1000mg/天的一劑量投予。在一些實施例中，該Btk抑制劑的量係約80mg/天。在一些實施例中，該Btk抑制劑的量係約100mg/天。在一些實施例中，該Btk抑制劑的量係約140mg/天。在一些實施例中，該Btk抑制劑的量係約280mg/天。在一些實施例中，該Btk抑制劑的量係約420mg/天。在一些實施例中，該Btk抑制劑的量係約560mg/天。在一些實施例中，該Btk抑制劑的量係約700mg/天。在一些實施例中，該Btk抑制劑的量係約840mg/天。在一些實施例中，該Btk抑制劑的量係約980mg/天。
在一些實施例中，該Btk抑制劑係口服投予。
在一些實施例中，該方法進一步包含投予一第二抗癌劑。
在某些實施例中，本文亦記載用於治療在有治療需要的個體中之CNS惡性病之方法，其包含：對個體投予包含治療有效量的Btk抑制劑之治療劑；以及藉由測量存在於CNS液中之該Btk抑制劑的含量來監測該治療之進展，表示為Btk抑制劑在CSF的濃度與在血漿中的濃度之比的百分比。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)及PCI-45227之CSF濃度對血漿濃度的比係以百分比表示。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)的CSF/血漿%係至少0.5、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、 4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、14、15、或以上。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)的CSF/血漿%係不大於0.5、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、14、15、或以下。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)的CSF/血漿%係約2.5到約4.0、或約3.0到約3.5。在一些實施例中，PCI-45227的CSF/血漿%係至少0.5、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.5、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、14、15、或以上。在一些實施例中，PCI-45227的CSF/血漿%係不大於0.5、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.5、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、14、15、或以下。在一些實施例中，PCI-45227的該CSF/血漿%係約6.0到約9.0、或約6.2到約 8.5。在一些實施例中，依魯替尼(ibrutinib)及PCI-45227於CSF及血漿之濃度係測量於0天、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、15天、28天、1個月、2個月、3個月、或前述時間以上。在一些實施例中，於依魯替尼(ibrutinib)及PCI-45227於該CSF及血漿之濃度係測量於0天、1天、及1個月。在一些實施例中，適用於依魯替尼(ibrutinib)及PCI-45227的該CSF及血漿之濃度係測量於依魯替尼(ibrutinib)投藥後之約0小時、1小時、2小時、3小時、4小時、或以上。在一些實施例中，適用於依魯替尼(ibrutinib)及PCI-45227的該CSF及血漿之濃度係測量於依魯替尼(ibrutinib)投藥後之約0小時、2小時、或3小時。
許多的動物模式係有用於建立不可逆抑制劑的治療有效劑量的範圍，包括適用於治療任何的前述的疾病的不可逆的Btk抑制劑化合物。
在一個實施例中，該化合物的治療功效為前述疾病之一治療的過程期間被最佳化。例如，可選的治療的個體經歷診斷評估有關的疾病的症狀或病狀之溢流，以藉由投予給定劑量的不可逆的Btk抑制劑，來達到抑制體內的Btk活性。細胞分析係用於確定於不可逆的Btk抑制劑之存在或不存在下之Btk的體內活性。例如，因為激活的Btk在酪胺酸223(Y223)和酪胺酸551(Y551)磷酸化，所以磷酸特異性的P-Y223或PY551陽性細胞的免疫細胞化學染色被用於檢測或定量活化Bkt的細胞群(例如，藉由FACS分析染色vs未染色的細胞)。參見例如，Nisitani等人(1999),Proc.Natl.Acad.Sci,USA 96：2221-2226。因此，對個體投予Btk抑制劑化合物之量係視需要選擇性地增加或減少，以維持用於治療個體疾病狀態之最佳Btk抑制程度。
組合治療
在一些實施例中，本文中所述之該不可逆的Btk抑制劑組成物係與其他周知的治療劑組合使用，該治療劑係由於彼等對於待治療病症之治療價值治療而選擇。通常本文中所記載之該組成物及在應用組合療法之實施例 中，因為不同的物理和化學特性，其他試劑係選擇性地不必在同一藥物組成物中投予，而必須藉由不同途徑投予。初次投予係，例如，根據已建立的方案，然後基於觀察到之效果而修改劑量、投予模式和投予時間。
在某些情況下，投予本文所記載的至少一種不可逆的Btk抑制劑化合物與另一種治療劑的組合，其係適當的。僅舉例而言，假定個體經歷了一種由於服用本文中所記載之不可逆的Btk抑制劑化合物所引起之噁心的副作用，那麼抗噁心劑與最初治療劑組合來投予是適當的。或者，僅舉例而言，本文所述的化合物中之一種的治療有效性係藉由佐藥之投予而增強(亦即，佐藥本身具有最小的治療益處，但與另一種治療劑之組合能使對患者的整體治療益處增強)。或者，僅舉例而言，個體能體驗到的益處係透過投予本文所述的化合物中之一種與另一種治療劑(其也包括治療方案)而得到增加。在任何情況下，不管疾病，被治療之病症，在一些實施方案中，患者經歷的整體益處僅僅是兩種治療劑的加成，或在其他實施例中，患者經歷協同益處。
所使用的化合物的特定選擇，將取決於主治醫師的診斷和患者的狀況和適當的治療方案的判斷。此等化合物係可選的同時地(例如，同時地，基本上同時地或在相同治療方案內)或依序地投與，取決於病症的性質、患者的狀況、及實際選擇使用的化合物。決定治療方案過程中投予順序、和每種治療劑的投予重複次數數目，係根據所治療疾病之評估和患者的病況。
在一些實施例中，治療有效劑量會因為在治療組合中所使用的藥物而變化。在文獻中有描述用來測定於組合治療方案中使用之藥物及其它劑的治療有效劑量之實驗方法。例如，使用節律性投予，即，文獻中廣泛描述之為減少毒性副作用而提供更頻繁的較低劑量，該些文獻中組合治療進一步包括在不同時間開始和停止之週期性治療以協助患者的臨床管理。
對於本文中所述的組合治療，共同投予的化合物的劑量當然會取決 於所使用的組合藥物的類型、所使用的特定藥物、被治療的病症等。此外，當共同投予一種或多種生物活性劑時，本文所提供的化合物係與生物活性劑同時地投予或依序地投予。如果依序地進行投予，主治醫師將決定與生物活性劑組合的蛋白質之合適順序。
在任何情況下，多種治療劑(其中之一是式(A1-A6)、(B1-B6)、(C1-C6)、或(D1-D6)中如本文所述的一種化合物)係可選地的任何順序甚至同時進行投予。如果同時進行投予，多種治療劑係可選地以單一的、統一的形式提供，或以多種形式提供(僅舉例而言，可以做為單一丸劑或兩種獨立的丸劑)。在一些實施例中，該治療劑之一種係以多劑量給予，或者兩者都以多劑量給予。如果不是同時，多劑量之間的時間是從約大於零週至小於約四週。此外，組合方法、組成物和調配物並不限於僅使用兩種試劑；使用多個治療組合也是可以預見的。
應瞭解到用以治療、預防、或改善欲求減輕之(多個)病狀的劑量方案可以根據多種因素修改。這些因素包括個體患有的病症，以及年齡、體重、性別、飲食、和個體之醫學狀況。如此，實際使用之劑量方案可以大幅變化，因而可以偏離在本文中所提出之劑量方案。
在一些實施例中，為了實質上同時投予，組成如本文所揭示之組合治療的醫藥劑是以組合劑型、或分開劑型之形式投予。在一些實施例中，依序地投予組成該組合治療的醫藥劑，且藉由一要求兩步驟投予之方案以投予任一治療化合物。在一些實施例中，兩步驟投予方案要求循序投予活性劑或間隔投予分開的活性劑。多次投予藥物之步驟之間的時間週期係從幾分鐘到幾個小時之範圍內，這取決於每個藥劑的性質，例如效力、溶解度、生物利用度、血漿半衰期及藥劑的動力學曲線(kinetic profile)。在一些實施方案中，目標分子濃度的晝夜節律變化確定最佳劑量時間間隔。
此外，本文中所述化合物亦係可選地與用以對患者提供額外或協同益處之處置方式組合使用。僅舉例而言，期望對患者而言可以從本文所述 的方法中獲得治療上及/或預防上的益處，其中如本所揭示之化合物的醫藥組成物及/或與其他治療劑之組合係與基因檢測結合從而確定個體是否是已知與某些疾病或病狀相關的突變型基因的載體。
本文中所記載之該化合物及組合治療係在該病症發生之前、之期間或之後投予，且投予含有化合物之該組成物的時機係可變的。在一些實施例中，該化合物係用於預防及係連續投予至具有發展條件或疾病的個體以避免病症發生。在一些實施例中，該化合物及組成物係在症狀發作期間或發展之後盡快地投予到個體。在一些實施例中，該化合物之投予係起始於症狀發作之48小時以內、症狀發作之最初6小時以內、或症狀發作之3小時以內。在一些實施例中，最初投予係經任何可行路徑，諸如例如，靜脈注射、快速注射、輸液5分鐘以上到約5小時、丸劑、膠囊、經皮貼片、經頰遞送、及類似物、或其組合。化合物只要係可行的，在檢測到或懷疑病症的發病後應立刻投予，且治療疾病所必要的時間長度，諸如例如，係從約1個月到約3個月每個個體之治療長度可以不同，該長度可以使用已知的標準來決定。在一些實施例中，該化合物或合有該化合物之調配物之投予係至少持續2週、介於1個月到約5年、或從約1個月到約3年之間。
與不可逆抑制劑化合物組合使用之例示性治療劑
在一些實施例中，其中該個體係患有或處於有患有病症之風險，該病症之特徵為一或多個CNS惡性病的存在或發展，該個體係以不可逆的Btk抑制劑化合物與一或多個其他抗癌劑組合治療。在一些實施例中，如以下之一或多個：afinitor(依維莫司)、afinitor disperz、安維汀(貝伐單抗)、becenum(卡莫司汀)、BiCNU、Gliadel、Gliadel晶片、洛莫司汀、甲基芐肼、methazolastone(替莫唑胺)、長春新鹼、及替莫朵。
在另一實施例中，該治療CNS惡性病之方法包含以不可逆的Btk抑制劑化合物治療個體，該化合物具有以下之一或多個：伊立替康 (irinotecan)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、依托泊苷(etoposide)、博來黴素(bleomycin)、長春鹼(vinblastine)、放線菌素(actinomycin)(放線菌素D(dactinomycin))、環磷醯胺(cyclophosphamide)、及異環磷醯胺(ifosfamide)。
抗癌劑的實例包括但不限於以下任一者：棉酚(gossyphol)、根納三思(genasense)、多酚E、氯富辛(Chlorofusin)、全反式視黃酸(ATRA)、苔蘚蟲素(bryostatin)、腫瘤壞死因子相關凋亡誘發配體(TRAIL)、5-氮雜-2'-去氧胞苷、全反式視黃酸、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®)、格爾德黴素(geldanamycin)、17-N-丙烯基胺基-17-去甲氧基膠達納黴素(17-N-Allylamino-17-Demethoxygeldanamycin)(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、波生坦(bortezomib)、曲司佐單抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412、或PD184352、TaxolTM(也稱「紫杉醇」(paclitaxel)，係熟知之抗癌藥物，藉由增強和穩定微管的形成而作用)、及TaxolTM之類似物(諸如TaxotereTM)。具有基本紫杉烷(taxane)骨架作為共同的結構特徵之化合物，也已顯示出由於穩定的微管而具有抓捕在G2-M期的細胞之能力，在一些實施方案中，該等化合物可與本文中所述的化合物組合從而用於治療癌症。
與不可逆Btk抑制劑化合物組合使用之抗癌劑的進一步實例包括促分裂原活化蛋白激酶傳訊之抑制劑，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)、或LY294002；Syk抑制劑；mTOR抑制劑；及抗體(例如美羅華(rituxan))。
與不可逆的Btk抑制劑化合物組合使用的其他抗癌劑包括：阿德力黴素(Adriamycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、博萊黴素(Bleomycin)、長春鹼(Vinblastine)、順鉑(Cisplatin)、阿西維辛(acivicin)；阿柔比星 (aclarubicin)；阿考達唑鹽酸鹽(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺魯米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；胺茴黴素(anthramycin)；天冬醯胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比山群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新(bizelesin)；硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放線菌素C(cactinomycin)；卡魯睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；卡柔比星鹽酸鹽(carubicin hydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；氮芥苯丁酸(chlorambucil)；西羅黴素(cirolemycin)；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸克瑞那托(crisnatol mesylate)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)、右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星(doxorubicin)、多柔比星鹽酸鹽(doxorubicin hydrochloride)；屈洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)；偶氮黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；依洛尼塞鹽酸鹽(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)、恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌氮芥(estramustine)；磷酸雌氮芥鈉(estramustine phosphate sodium)；依他噠唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)；磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)；氯苯乙嘧胺(etoprine)；法羅唑啉鹽酸鹽(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；非瑞替尼(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)；羥基尿素(hydroxyurea)；伊達比星鹽酸鹽(idarubicin hydrochloride)；異環磷醯胺(ifosfamide)；依莫佛新(iimofosine)；介白素I1(包括重組介白素II或r1L2)；干擾素α-2a(interferon alfa-2a)；干擾素α-2b(interferon alfa-2b)；干擾素α-n1(interferon alfa-n1)；干擾素α-n3(interferon alfa-n3)；干擾素β-1 a(interferon beta-1 a)；干擾素γ-1 b(interferon gamma-1 b)；異丙鉑(iproplatin)；依立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride)；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來曲唑(letrozole)；乙酸亮丙立得(leuprolide acetate)；利阿唑鹽酸鹽(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；洛索蒽醌鹽酸鹽(losoxantrone hydrochloride)；馬丙考(masoprocol)；美登素(maytansine)；氮芥鹽酸鹽(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)；美法侖(melphalan)；美諾立爾(menogaril)；巰嘌呤(mercaptopurine)；甲胺喋呤(methotrexate)；甲胺喋呤鈉(methotrexate sodium)；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；米托羅米(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；米托蒽醌鹽酸鹽(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸 (mycophenolic acid)；諾考達唑(nocodazoie)；諾拉黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；吡羅蒽醌鹽酸鹽(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非黴素(porfiromycin)；潑尼氮芥(prednimustine)；甲基苄肼鹽酸鹽(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素(puromycin hydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅穀亞胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈(safingol hydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸螺旋鍺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；喃氟啶(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睾內酯(testolactone)；硫米嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤(thioguanine)；噻替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；曲美沙特(trimetrexate)；葡萄糖醛酸曲美沙特(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)；硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛(vindesine sulfate)；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓(vinorelbine tartrate)；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏羅唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；鹽酸左柔比星(zorubicin hydrochloride)。
適用於與不可逆的Btk抑制劑化合物組合使用之其他抗癌劑包括：20-表-1,25二羥基維生素D3(20-epi-1,25 dihydroxyvitamin D3)；5-乙炔基尿嘧啶(5-ethynyluracil)；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；醯基富烯(acylfulvene)；阿的培諾(adecypenol)；阿多來新(adozelesin)；阿地介白素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗劑(ALL-TK antagonists)、六甲蜜胺(altretamine)；胺莫司汀(ambamustine)；阿米多(amidox)；胺磷汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部形態發生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；前列腺癌抗雄激素(antiandrogen,prostatic carcinoma)；抗雌激素(antiestrogen)；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides)；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；細胞凋亡基因調節劑(apoptosis gene modulators)；細胞凋亡調整劑(apoptosis regulators)；脫嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；阿蘇拉尼(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿曲氮芥(atrimustine)；海洋環肽1(axinastatin 1)；海洋環肽2；海洋環肽3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮毒素(azatoxin)；氮雜酪胺酸(azatyrosine)；漿果赤黴素III(baccatin III)衍生物；巴覽醇(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯并氯(benzochlorins)；苯甲醯基星形抱菌素(benzoylstaurosporine)；β內醯 胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β克拉黴素B(betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；bFGF抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；比山群(bisantrene)；雙吖丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德(bisnafide)；比斯他西A(bistratene A)；比折來新(bizelesin)；比銳來特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸亞碸胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁C(calphostin C)；喜樹鹼(camptothecin)衍生物；金絲雀痘IL-2(canarypox IL-2)；卡培他濱(capecitabine)；甲醯胺-胺基-三唑；羧基醯胺基三唑；CaRest M3；CARN700；軟骨衍生抑制劑；卡折來新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗樹精胺(castanospermine)；殺菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氫卟酚(chlorlns)；氯喹喏啉磺醯胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；順式卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈濱(cladribine)；氯米芬類似物(clomifene analogues)；克黴唑(clotrimazole)；克立黴素A(collismycin A)；克立黴素B(collismycin B)；康柏斯達汀A4(combretastatin A4)；康柏斯達汀類似物；康納京尼(conagenin)；卡那貝西汀816(crambescidin 816)；克瑞那托(crisnatol)；念珠藻環肽8(cryptophycin 8)；念珠藻環肽A衍生物；卡拉新A(curacin A)；環戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；環普蘭姆(cycloplatam)；西匹黴素(cypemycin)；阿糖胞苷奧卡磷化物(cytarabine ocfosfate)；溶細胞因子(cytolytic factor)；細胞抑素(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱(decitabine)；去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；地姆寧B(didemnin B)；地多西(didox)；二乙基降精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮胞苷(dihydro-5-azacytidine)；9-二惡黴 素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多可沙諾(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；脫氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米辛SA(duocarmycin SA)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；愛普列特(epristeride)；雌氮芥(estramustine)類似物；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)；依西美坦(exemestane)；法羅唑(fadrozole)；法紮拉濱(fazarabine)；非瑞替尼(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄安(finasteride)；黃皮利多(flavopiridol)；夫來折司汀(flezelastine)；夫斯特隆(fluasterone)；氟達拉濱(fludarabine)；氟道諾黴素鹽酸鹽(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶(gelatinase)抑制劑；吉西他濱(gemcitabine)；谷胱甘肽抑制劑；和普蘇姆(hepsulfam)；和瑞古林(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺(hexamethylene bisacetamide)；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；甘薯醇(ipomeanol)；4-；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯胍唑(isobengazole)；異質哈立康定B(isohomohalicondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；傑斯普拉克立德(jasplakinolide)；卡哈拉立得F(kahalalide F)；片螺素-N三乙酸鹽 (lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷那黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；立托斯坦汀(leptolstatin)；來曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙立得+雌激素+孕酮(leuprolide+estrogen+progesterone)；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；直鏈多元胺類似物；親脂性二醣肽；親脂性鉑化合物；立索克林醯胺7(lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉鑥(lutetium texaphyrin)；立索茶鹼(lysofylline)；溶菌肽(lytic peptides)；美坦辛(maitansine)；麥洛坦汀A(mannostatin A)；馬立馬斯他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；馬司非(maspin)；基質溶素(matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾(menogaril)；麥爾巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；錯配雙股RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素(mitomycin)類似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素(mitotoxin)纖維母細胞生長因子-沙泊寧(saporin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；人絨毛膜促性腺激素單株抗體(monoclonal antibody,human chorionic gonadotrophin)；單磷醯基脂質A+分枝桿菌細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；多藥抗藥性基因抑制劑；以多腫瘤抑制因子1為基礎之療法；氮芥抗癌劑；美卡普羅B(mycaperoxide B)；分枝桿菌細胞壁萃取物；美瑞泡仁(myriaporone)；N-乙醯地那林(N-acetyldinaline)；N-取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；納格瑞替(nagrestip)；納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)；納普維(napavin)；萘特非 (naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性內肽酶；尼魯胺(nilutamide)；麗沙黴素(nisamycin)；氧化氮調節劑；硝基氧抗氧化劑；裏挫林(nitrullyn)；O6-苄基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide)；奧克恩(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊(ondansetron)；奧拉新(oracin)；口服細胞激素誘導物；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧賽力鉑(oxaliplatin)；厄諾黴素(oxaunomycin)；帕諾明(palauamine)；棕櫚醯基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人參三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；帕拉貝新(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶(pegaspargase)；皮地新(peldesine)；戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)；噴司他丁(pentostatin)；噴唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇子醇(perillyl alcohol)；苯連氮黴素(phenazinomycin)；乙酸苯酯(phenylacetate)；磷酸酶抑制劑；皮西板尼(picibanil)；鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普來司汀A(placetin A)；普來司汀B；血漿素原活化劑抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非黴素(porfiromycin)；強的松(prednisone)；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；以蛋白A為基礎之免疫調節劑；蛋白質激酶C抑制劑；蛋白質激酶C抑制劑；微藻(microalgal)；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素(purpurins)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆基化(pyridoxylated)血色素聚氧化乙烯結合物；raf拮抗劑；雷替曲賽(raltitrexed)；雷莫司瓊(ramosetron)；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑(ras farnesyl protein transferase inhibitors)；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基化瑞替立汀(retelliptine demethylated)；錸Re 186依替膦酸鹽(rhenium Re 186 etidronate)；根瘤菌素(rhizoxin)；核酶(ribozymes)；RII視黃醯胺(RII retinamide)；羅穀亞胺(rogletimide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；魯濱吉隆B1(rubiginone B1)；魯泊塞(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；聖特平(saintopin)；SarCNU；沙卡弗托A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬劑；司莫司汀(semustine)；衰老衍生之抑制劑1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索佛羅(solverol)；生長調節素結合蛋白；索納明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；斯皮卡黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；斯蘭羅皮汀(splenopentin)；海綿抑素1(spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；斯替皮米德(stipiamide)；基質溶素抑制劑；索非羅新(sulfinosine)；過度活性血管活性腸肽拮抗劑；磺化偏端黴素(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成葡糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；喃氟啶(tegafur)；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊甙(teniposide)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；替唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻考瑞林(thiocoraline)；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素模擬劑；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺素；乙基錫初卟啉(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明(tirapazamine)；二氯二茂鈦(titanocene bichloride)；托普升替(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯尿苷 (triacetyluridine)；曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；泌尿生殖竇衍生生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽(vapreotide)；凡瑞林B(variolin B)；紅血球基因療法載體系統(vector system,erythrocyte gene therapy)；維拉雷瑣(velaresol)；凡拉明(veramine)；凡啶(verdins)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞賓(vinorelbine)；維薩汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；伏羅唑(vorozole)；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑(zeniplatin)；澤拉考布(zilascorb)；及淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
還有其他的與不可逆Btk抑制劑化合物組合使用之抗癌劑包括烷化劑、抗代謝物、天然產物、或激素，例如氮芥(例如雙氯乙基甲胺(mechloroethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)等等)、烷基磺酸酯(例如白消安(busulfan))、亞硝基尿素(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)等等)、或三氮烯(達卡巴嗪(decarbazine)等等)。抗代謝物之實例包括但不限於葉酸類似物(例如甲胺喋呤(methotrexate))或嘧啶類似物(例如阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤類似物(例如巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噴司他丁(pentostatin))。
可用於與不可逆Btk抑制劑化合物組合之天然產物之實例包括但不限於長春花生物鹼(例如長春鹼(vinblastin)、長春新鹼(vincristine))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依託泊苷(etoposide))、抗生素(例如道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、博萊黴素(bleomycin))、酶(例如L-天冬醯胺酸酶)、或生物反應調節劑(例如干擾素α)。
與不可逆BTK抑制劑化合物組合利用之烷化劑之實例包括但不限於 氮芥(例如雙氯乙基甲胺(mechloroethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、美法侖(meiphalan)等等)、乙烯亞胺及甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa))、烷基磺酸酯(例如白消安(busulfan))、亞硝基尿素(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、鏈脲菌素(streptozocin)等等)、或三氮烯(達卡巴嗪(decarbazine)等等)。抗代謝物之實例包括但不限於葉酸類似物(例如甲胺喋呤(methotrexate))或嘧啶類似物(例如阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤類似物(例如巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噴司他丁(pentostatin))。
可用於與不可逆Btk抑制劑化合物組合之激素及拮抗劑之實例包括但不限於腎上腺皮質類固醇(例如強的松(prednisone))、黃體素(例如羥孕酮己酯(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素(例如二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen))、雄激素(例如丙酸睪固酮(testosterone propionate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide))、促性腺激素釋放激素類似物(例如亮丙立得(leuprolide))。用於本文中所述之治療或預防癌症使用的方法及組成物中的其他劑包括：鉑配位錯合物(例如，順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin))、蒽二酮(anthracenedione)(例如，米托蒽醌(mitoxantrone))、經取代的尿素(例如，羥基尿素(hydroxyurea))、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼(procarbazine))、腎上腺皮質抑制劑(例如，米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide))。
藉由穩定化微管而將細胞停滯於G2-M期來起作用且可與不可逆Btk抑制劑化合物組合使用的抗癌劑的實例包括但不限於市售藥物及開發中之藥物。
當個體罹患血栓栓塞病症(例如中風)或具有罹患血栓栓塞病症之風險時，在一些實施例中，該個體係以不可逆Btk抑制劑化合物與一或多種其他抗血栓栓塞劑之任何組合治療。抗血栓栓塞劑之實例包括但不限於以下任一者：血栓溶解劑(例如阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、鏈激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)、或組織纖維蛋白溶酶原活化劑)、肝素、亭紮肝素(tinzaparin)、華法林(warfarin)、達比加群(dabigatran)(例如達比加群酯(dabigatran etexilate))、因子Xa抑制劑(例如方達珀魯(fondaparinux)、德拉瑞斯(draparinux)、利伐沙班(rivaroxaban)、DX-9065a、奧米沙班(otamixaban)、LY517717、或YM150)、凝血因子VIIa抑制劑(factor VIIa inhibitors)、噻氯匹定(ticlopidine)、克羅匹多(clopidogrel)、CS-747(普拉格雷(prasugrel)，LY640315)、希美加群(ximelagatran)、或BIBR 1048。
醫藥組成物/調配物
藥物組成物係以習知方式使用一或多種生理上可接受的載劑(包括賦形劑和助劑)調配，載劑有助於將活性化合物加工成可在醫藥上使用之製劑。適當調配物視所選投予途徑而定。本文所述之醫藥組成物的概述係見於例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy、Nineteenth Ed(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman、L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker、New York、N.Y.，1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms及Drug Delivery Systems、Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
如本文中所使用，醫藥組成物係指本文所述之化合物及其他化學組分(諸如例如，任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)化合物；諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮 劑、增稠劑、及/或賦形劑)之混合物。醫藥組成物有助於化合物對有機體之投予。在實施本文中所提供之治療方法或使用方法中，本文所述之化合物的治療有效量係以醫藥組成物之形式投予至患有待治療的病症之哺乳動物。較佳地，哺乳動物係人。化合物可單獨使用、或者與一或多種治療劑組合做為混合物的組分使用。
本文中所述之醫藥調配物係經任何合適的投予途徑投予治個體，包括但不限於經口、非經腸(例如，靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、經頰、局部，經直腸或經皮投予途徑。本文所述之醫藥調配物包括但不限於水性液體分散液、自乳化分散液、固溶體、脂質體分散液、氣溶膠、固體劑型、粉末、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速熔調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈動釋放調配物、多顆粒調配物、及混合立即與控制釋放調配物。
包括本文所述之化合物之醫藥組成物係以習知方式製造，諸如僅舉例而言，藉助於習知混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨粉、乳化、囊封、包封或壓縮製程。
該等醫藥組成物包括至少一種如本文所述化合物，像是例如任何式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)化合物作為活性成分，其係呈游離酸或游離鹼形式、或呈醫藥上可接受的鹽形式。此外，本文所述之方法及醫藥組成物包括使用N-氧化物、晶形(亦稱為多晶形物)、以及具有相同類型活性之這些化合物的活性代謝物。一些情況下，化合物以互變異構物的形式存在。所有的互變異構物均包括在本文所呈現化合物的範圍之內。此外，在一些實施例中，該化合物本文中所記載之係以非溶媒化合型以及溶媒化合型形式存在而具有醫藥可接受的溶劑，諸如水、乙醇、及類似物。本文中所記載之該化合物的該溶媒化型亦視為本文中所揭示者。
「載劑」或「載劑材料」包括藥劑學中的賦形劑且係基於與本文所揭示之化合物(諸如：式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)中之任一種)的相容性，及所期望的劑型之釋放曲 線特性進行選擇。例示性載劑材料包括例如，結合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、助溶劑、穩定劑、潤滑劑、潤濕劑、稀釋劑、及類似物。參見例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy、Nineteenth Ed(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman、L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker、New York、N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms及Drug Delivery Systems、Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
「可測量的血清濃度」或「可測量的血漿濃度」描述了血清或血漿濃度。通常，在投予藥物且吸收之後，治療劑是以毫克、微克、或納克為單位來量測，或血清以毫升、分升、或公升為單位來量測。如本文所使用的，可測量的血漿濃度係典型地以ng/ml或μg/ml為單元來量測。
「藥效學」係指決定所觀測生物反應相對於藥物在作用部位濃度之因素。「藥物動力學」係指決定藥物在作用部位達到並維持適當濃度之因素。
如本文中所使用，「穩定狀態」係當一個給藥間隔內投予藥物之量等於清除藥物之量，從而導致平頂或恆定血漿藥物暴露。
劑型
更且，本文中所記載之該醫藥組成物，其包括任何的式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)之化合物係被調配成任何適合的劑形，包括但不限於，水性口服分散體，液體，凝膠，糖漿，酏劑，漿液，懸浮液及類似物；以適用於口服攝入的被處治療個體，固體口服劑型，氣霧劑，控釋調配物，快速融化調配物，泡騰調配物，凍乾調配物，片劑，散劑，丸劑，錠劑，膠囊劑，延遲釋放調配物，延長釋放調配物，脈衝釋放調配物，多顆粒調配物以及混合立即釋放和控釋調配 物。
本文中所記載之藥物固體劑型可選地包括：本文中所記載之化合物及一或多個醫藥可接受的添加劑，諸如一個相容的載體、粘合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑、或彼等之一種或多種組合。在仍其他態樣中，利用標準被覆(coating)方法，諸如那些在所描述在Remington's Pharmaceutical Sciences,20th Edition(2000)；膜被覆(film coating)係圍繞在以下任何式之化合物之調配物：式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)。在一個實施例中，任何的式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)的該化合物的粒子之一些或全部係經被覆的。在另一實施例中，任何的式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)的該化合物的粒子之一些或全部係微囊封的。在仍其他的實施例中，任何的式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)的該化合物的粒子係未微囊封的及未經被覆的。
劑量和治療方案的方法的實例
在一些實施例中，本文所述之化合物係用於Btk或其同源物(homolog)的抑製之用的藥物之製備中，或用於至少部分受益於Btk或其同源物的抑製之疾病或病狀之治療之用的藥物之製備中。在一些實施例中，本文所述之化合物係用於HER4或其同源物的抑製之用的藥物之製備中，或用於至少部分受益於HER4或其同源物的抑製之疾病或病狀之治療之用的藥物之製備中。此外，一種用於治療需要治療的個體中的如本文中所述的疾病或病狀之方法涉及對該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的以下任一式之至少一種化合物：如本文中所述式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)、或式(VII)、或者彼等 之醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受的前藥、或醫藥上可接受的溶劑合物。
在一些實施例中，為了預防性及/或治療性處理而投予該等含有如本文所述的化合物之組成物。在治療應用中，將組成物施投予到已經患有病症的個體，其投予之量係足以治愈或至少部分阻止該病症的症狀。此用途之有效量取決於病症之嚴重性及病程期間、先前的治療、病患的健康狀況、體重及對藥物的反應、以及治療醫師的判斷。
在預防性應用中，將該等含有如本文所述的化合物之組成物投予至對某種疾病、病症容易感染或有風險之個體中。該量係定義為「預防有效量或劑量」。在此使用中，精確量亦取決於患者的健康、體重的狀態及類似物。當使用於個體，此用途之有效量係取決於疾病的嚴重性及病程、病症、先前的治療、病患的健康狀況及對藥物的反應、以及治療醫師的判斷。
在一些實施例中，該不可逆激酶抑制劑係定期投予到患者，例如，一天三次、一天二次、一天一次、每隔一天或每3天。在其他實施例中，該不可逆激酶抑制劑係間歇性地投予到患者，例如，一天二次接著一天一次然後一天三次；或每週的最初二天；或一週的第一、第二與第三天。在一些實施例中，間歇性投予係與規律投予同樣有效。在患者狀況未改善之情形下，在醫師判斷後該化合物之投予可以為長期投予(亦即較長的一段時間，包括整個病患的生命期間)以改善或以其它方式控制或限制該患者的病症的症狀。
在病患狀態改善之情況下，在醫生判斷後可連續投予化合物；或者，藥物投予劑量可暫時減少或暫時中止一段時間(亦即，「藥物假期」)。藥物假期之長度可在2天與1年之間變化，包括僅舉例而言2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300 天、320天、350天、或365天。藥物假期期間之劑量減少可為10%至100%，包括僅舉例而言10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%。
一旦病患之病狀發生改善，則在必要時投予維持劑量。隨後，隨著症狀之變化，可將投予之劑量或頻率或兩者降低至維持改善疾病、病症之程度。然而，長期來說病患在症狀的任何復發時可需要間歇治療。
對應於該量之給定藥劑之量將視以下因素變化，諸如特定化合物、病症及其嚴重性、需要治療的個體或宿主(例如重量)，並且根據特定病例之特定情況決定，包括例如投予之特定藥劑、投予途徑、所治療病狀、及欲治療之個體或宿主。然而，一般而言，用於成年人之治療劑量將通常在每天0.02至5000mg、或約每天1至1500mg之範圍內。所期望的之劑量宜以單一劑量呈現或以分次劑量同時(或在短時間內)投予或以適當間隔例如以每天兩次、三次、四次或更多次之亞劑量投予。
本文所述之醫藥組成物可呈適合單次投予精確劑量之單位劑型。在單位劑型中，調配物係經分成含有適量的一或多種化合物之單位劑量。單位劑量可呈含有離散量調配物之包裝形式。非限制性實例係包裝錠劑或膠囊，及在小瓶或安瓿中之粉末。水性懸浮液組成物可包裝於單一劑量不可重新關閉之容器中。或者，可使用多劑量可重新關閉之容器，在此情況下組成物通常包括防腐劑。僅舉例而言，用於非經腸注射之調配物可呈單位劑型(其包括但不限於安砙)或呈多劑量容器，其中添加有防腐劑。
前述範圍僅為例示，因為關於個體治療方案之變數數目巨大，自此等推薦數值大幅偏離不足為奇。此類劑量可視許多變數改變，該等變數不限於所用化合物之活性、欲治療之病症、投予模式、個別個體之需求、所治療病症之嚴重程度、及醫師判斷。
如此的治療方案之毒性與治療功效可以透過在細胞培養或實驗動物 中執行標準藥學方法，其包括確定，但不限於，所述LD50(總體的50%致死劑量)的確定和ED50(總體的50%治療有效的劑量)。毒性和治療效果之間的劑量比是治療指數，它可以表示為LD50及ED50之間的比率。展現高治療指數之化合物係較佳。獲自細胞培養分析及動物試驗之資料可用來調配用於人類中之劑量範圍。此種化合物的劑量較佳為處於循環濃度範圍內，其包括在ED50之最小毒性的範圍內。劑量可視採用之劑型及所用投予途徑而在此範圍內變化。
套組/製品
為了適用於如本文所示的治療性應用，本文亦揭示套組及製品。在一些實施例中，此類套組包括載體、包裝或經分隔以容納一或多個容器，諸如小瓶、管及類似物，各容器包括待用於本文所述方法之各別要素中之一者。適合容器包括例如瓶、小瓶、注射器及試管。該等容器可以由各種材料諸如玻璃或塑料製成。
本文提供之製品含有包裝材料。用於包裝藥物產品的包裝材料包括，例如，美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。藥物包裝材料的實例包括，但不限於，泡鼓包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子、和任何適用於所選之調配物與投藥及治療的預期模式之包裝材料。本文中所提供之各式各樣的化合物與組成物被考慮為任何病症的各種治療方式，此等病症是指任何能透過Btk之抑制而受益的、或Btk係症狀或病因之媒介或貢獻者。
例如，容器包括一或多個本文中所記載之化合物，可選地在組成物或與如本文所述之另一藥劑之組合。容器可選地具有無菌存取口(例如該容器是靜脈內溶液袋或具有可利用皮下注射針頭刺穿的塞子的小瓶)。此類套組可選地包含關於其在本文所述之方法中之用途的識別描述或標籤或說明書。
套組通常包括一個或多個其他容器，每一個具有各種材料中之一種 或多種(例如試劑，可選地以濃縮形式，及/或設備)，其適用於本文所述的化合物，從而合乎從商業和用戶立場的需要的。這樣的材料的非限制性實例包括，但不限於，緩衝液、稀釋劑、濾器、針頭、注射器；載具、包裝、容器、小瓶及/或列出內含物及/或使用說明之管標籤、及帶有使用說明的包裝插頁。通常亦包括一組說明。
在一些實施例中，一個標籤位於或與容器相關聯。標籤可在容器上時的字母，數字或其他字符形成標籤附著，模制或蝕刻到容器本身；當容座或載體中還存放容器時，標籤可以與容器相關聯，例如，做為包裝插入物。標籤可以用於表明內容物要被用於特定的治療應用。標籤還可以指示內容的使用方向，諸如在本文所述之方法中。
在某些實施方案中，藥物組成物可以利用包裝或分配裝置的方式呈現，其可以含有本文所提供的化合物的一個或多個單位劑型。該包裝可以例如包含金屬或塑料箔，如泡鼓包裝。該包裝或分配器裝置可附有投予藥物之說明書。該包裝或分配器也可附有與容器關聯的由規管藥品處方的製造、使用、或銷售之政府機構所規定的方式之通知。該通知反映出此藥物係由人類或獸醫之行政管理部門形式的機構所批准。該通知，例如，可以為經美國食品和藥品管理局批准的處方藥之標籤、或批准的產品之插頁。也可將含有調配在相容的藥物載體中本文提供的化合物之組成物製備，放置在適當的容器中，並標記用於治療指定的條件。
實例
以下具體但非限制性的實例應被理解為僅是例示用的，且不會以任何方式對本揭露造成限制。
實例1：用於量化在人類腦脊髓液中之PCI-32765(依魯替尼(Ibrutinib))及其代謝產物PCI-45227之生物分析方法驗證 樣本
空白人類腦脊髓液(CSF)係購自BioreclamationIVT,Westbury,NY。 所用的CSF批Nos.係BRH804601至BRH804606、BRH840573及BRH843020，且保存在-70℃。在4℃以4000rpm的轉速將空白CSF離心15分鐘，且整體量化僅使用上清液。
樣本製備
所有樣本和標準品在冰上製備。內標準(IS)係藉由添加之d5-PCI-32765和d5-PCI-45227在0.2%甲酸在1：9(v/v)水：ACN(乙腈)中而製備：(圖1)。
將100μL樣本或標準品轉移到96孔板的每一孔中。在每個孔中加入20μL內標準品溶液。雙空白樣本不含任何IS溶液。接著，將96孔板加蓋並充分渦旋，然後在4℃以4000rpm離心至少10分鐘。
工作標準係於每一天進行表1(PCI-32765之工作標準濃度)和表2(PCI-45227之工作標準濃度)所列之濃度水平在空白人類CSF之分析時新鮮製備。
以表3和表4中所列出的濃度水平在空白人類CSF中製備QC樣本(低QC、中QC、和高QC)係依表3和表4中所列空白人類CSF中的濃度水平而製備。
高效能液相層析-質譜
高效能液相層析(HPLC)(Shimadzu Nexera X2 HPLC系統)係與電 噴灑離子化三段四極質譜儀(AB SCIEX API-6500)和自動取樣器(CTC PAL Eksigent)搭配。層析分離係使用XBridgeTM乙烯-橋雜(Ethylene-Bridged Hybrid,BEH)C18管柱，3.5μm(2.1×50mm)(Waters)，和C18保護管柱(2×4mm)(Phenomenex Security Guard)來達成。移動相A是0.1%的甲酸水溶液，且移動相B為100%的乙腈。所使用的沖提梯度(elution gradient)係如表5所示。在所有的條件下，管柱溫度為室溫，自動取樣器之溫度是4℃，且注射體積為10μL。從HPLC到MS之導流時間為0.5分鐘至2.5分鐘。
質譜儀(MS)配備有ESI源，在700℃的源溫度下操作。MS譜以正模式取得，且掃描模式被設定為多反應監測(MRM)如表6所示。
數據評估
滯留時間和峰面積係藉由Analyst®儀器控制和數據處理軟體(版本1.6.2)來決定。使用Analyst®繪製關於峰面積比值對標稱(nominal)濃度 之圖式而構成校正曲線，從而獲得分析物(即，依魯替尼(ibrutinib)或PCI-45227)之濃度。使用Microsoft Office Excel統計計算。
不進行加權而根據以下公式利用乘冪擬合迴歸(power fit regression)計算出濃度：y=axb其中：
y=分析物/內標準的峰面積比值
a=相對應的標準曲線斜率
x=分析物的濃度(ng/mL)
b=相對應的標準曲線的截距
對於準確度和精密度的計算，使用下式：
準確度：
精密度：
精密度、準確度、及所有濃度數據報導於三個顯著圖式。
基質選擇性(Matrix Selectivity)
選擇性被定義為層析法未受生物基質(biological matrix)干擾下測量來自分析物的反應之能力。藉由評估沒有IS的六個別批之空白人類CSF(批Nos.BRH804601至BRH804606)來達成。所有批次之分析物與IS的滯留時間(retention time)都沒有檢測到顯著基線干擾(大於定量下限(LLOQ)的20%)。表7和表8所示結果達到了合格準則(acceptance criteria)。空白的人類CSF、最低校正標準品(0.300ng/mL)、及PCI-32765和PCI-45227之中QC量化樣本(5.0ng/mL)之典型層析圖顯示於圖2、圖3、和圖4。PCI-32765、PCI-45227、d5-PCI-32765(IS)、及d5-PCI-45227(IS)之滯留時間分別約為1.68min、1.52min、1.67min、及1.51min。
注射遺留(carry-over)
注射遺留測試之目的是評估在每個分析批次運行中從一個樣本到下一個樣本的分析物之遺留程度。適用的量化批次運行時，在校正品(calibrator)中之高標準之後，注射單一雙空白樣本。PCI-32765及PCI-45227的注射遺留係在20%的合格準則內。注射遺留樣本(雙空白)之分析物及IS峰面積的結果顯示於表9及表10。
敏感性
在人類CSF中PCI-32765及PCI-45227取0.300ng/mL之目標LLOQ來進行量化檢定。為了評價敏感性，在該LLOQ濃度水平下製備了六個樣本，對該等樣本在單一批次運行中進行分析且利用該批次運行所得之校正曲線來計算出濃度。如表11所示的數據表明該方法滿足了敏感性之合格準則(精密度在±20%以內及%CV不超過20%)。因此，該方法之敏感性是足以確定在人類CSF中濃度0.300ng/mL之PCI-32765及PCI-45227。(*)表示在可接受容許範圍以外但被包括在統計計算中之數值。
校正標準品的反算濃度(back-calculated concentration)
PCI-32765及PCI-45227的校正標準品之反算濃度係如表12(PCI-32765)及表13(PCI-45227)所示。反算濃度與標稱濃度相差不超過20%，且對於每個濃度水平之%CV不超過20%。(*)表示在合格準則之外且被排除在迴歸分析及統計計算以外之數值。
線性度
利用乘冪迴歸分析(不用加權)來產生在空白人類CSF中PCI-32765及PCI-45227的濃度檢測器響應關係的最佳擬合。表14及表15所示為校正曲線參數。所有校正曲線具有決定係數(coefficient of determination)(R2)0.99，且滿足合格準則。PCI-32765及PCI-45227的校正曲線之實例係如圖7及圖8所示。
準確度和精密度
以PCI-32765及PCI-45227的三個不同QC濃度水平(0.500ng/mL，5.00ng/mL，和7.50ng/mL)對方法BRM-013.0的運行內(intra-run)之準確度及精密度進行了研究。該方法的運行內之精密度及準確度必須符合合格準則(準確度在20%以內及%CV不超過20%)。PCI-32765及PCI-45227的QC樣本之所有統計結果係表示於表16及表17中。此結果表明該方法運行內之精密度及準確度達到了合格準則。(*)表示在可接受容許範圍以外但被包括在統計計算中之數值。
穩定性-QC樣本實驗台(bench-top)(冰)穩定性
為了評估在人類CSF中PCI-32765及PCI-45227實驗台的穩定性，低QC和高QC濃度樣本(0.500ng/mL和7.50ng/mL)，分別在冰上保持2小時且相對於新鮮配製之校正標準在六個複製中進行了分析。如果得到的每一級的濃度的平均值為在標稱濃度的20%以內且%CV沒有超過20%的話，則PCI-32765及PCI-45227的樣本被認為是穩定的。如表18和表19所示，此結果表明在人類CSF的PCI-32765及PCI-45227之樣本在冰上(在實驗台)至少2小時是穩定。(*)表示在可接受容許範圍以外但被包括在統計計算中之數值。
穩定性-QC樣本冷凍(-70℃)/解凍(冰)穩定性
對各個濃度水平之6個複製品在低QC和高QC濃度水平評估經過3個冷凍/解凍週期(F/T 3)的在人類CSF的PCI-32765及PCI-45227之樣本的穩定性。儲存在-70℃之QC樣本經過3個冷凍/解凍(冰)週期係相對於新鮮製備之校正標準而進行測量。如果得到的每一級的濃度的平均值是在標稱濃度的20%以內且%CV沒有超過20%以上，則PCI-32765和PCI-45227的樣本被認為是穩定的。週期3的結果，如表20和表21所示，表明對於至少三個冷凍(-70℃)/解凍(冰)週期的在人類CSF的PCI-32765及PCI-45227之樣本是穩定的。
吸附
進行在人類CSF的PCI-32765及PCI-45227之吸附試驗，把在2個濃度水平(低和高)以各濃度水平的六個複製品之QC樣本等分到Thermo Scientific公司Nunc CryoTube小瓶(目錄號368632，或等效者)中且在冰水浴(濕冰)上保持直到該等樣本被處理。這些QC樣本保持在Nunc CryoTube小瓶一小時。吸附試驗QC樣本所得到的濃度係與標稱值相比。如果獲得的濃度的平均值為在標稱濃度的20%以內，則把樣本視為沒有吸附到Nunc CryoTube小瓶。吸附評價結果，如表22和表23給出，沒有表現出吸附的PCI-32765和PCI-45227在人CSF樣本到Nunc CryoTube小瓶時在冰上溫育1小時。
短期穩定性
為了評估在人類CSF中PCI-32765依魯替尼(ibrutinib)和PCI-45227之短期儲存穩定性，對三個濃度水平(低，中，和高的QC)之各濃度水平做了六個複製品的QC樣本，保持在一個冷凍室的溫度的(-70±5)℃下持續至少7天。相對於新鮮製備的校正標準，對這些QC樣本進行分析，並把獲得到的濃度與標稱值做比較。如果得到濃度平均值為在標稱濃度的20%以內，則把存儲在(-70±5)℃下至少7天的樣本認定是穩定的。如表24和表25所示，此結果表明了在人類CSF樣本中PCI-32765和PCI-45227在(-70±5)℃的冷凍室溫度下至少7天是穩定的。
量化排程
量化排程列於表26。
討論
方法BRM-013.0係適用於決定人類CSF中之PCI-32765和PCI-45227。基於100μL樣品體積，PCI-32765和PCI-45227之LLOQ為0.300ng/mL。對於PCI-32765和PCI-45227，該方法的動態範圍為0.300至10ng/mL。經發現在人類CSF中PCI-32765和PCI-45227樣本經過至少三個冷凍(-70℃)/解凍(冰)的週期、在實驗台上未處理(冰)至少2小時、以及在(-70±5)℃的冷凍庫溫度下至少7天是穩定的。量化研究成功評價運行內之準確度和精密度、基質選擇性、靈敏度(LLOQ)、線性、QC實驗台上穩定性、短期(一週)的穩定性、注射遺留、吸附、及QC冷凍/解凍穩定性。方法BRM-013.0係經決定為適用於人類CSF中PCI-32765和PCI-45227之決定。
實例2：在人類腦脊液樣本中PCI-32765(Ibrutinib)及其代謝產物PCI-45227的定量 樣本
樣本係自患有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症與澱粉樣蛋白和Bing-Neelk症候群之59歲男性病患(01-001BF)獲得。病患接受每日劑量560mg 之依魯替尼(ibrutinib)，以及用於治療CNS相關癲癇發作的左乙拉西坦(levetiracetam)(Keppra)。樣本係經處理並在實驗之前存儲於-80℃。
樣本製備和來自01-001BF個體之人類腦脊液之分析
使用實例1中描述的方法來實現標準和QC樣本的製備和分析數據進行。簡言之，所有樣本和標準品在冰上製備。內標準(IS)係藉由添加d5-PCI-32765和d5-PCI-45227在0.2%甲酸中使1：9(v/v)水：ACN(乙腈)。
將100μL樣本或標準品轉移到96孔板的每一孔中。在每個孔中加入20微升內標準(IS)溶液。雙空白樣本不含任何IS溶液。接著，將96孔板加蓋並充分渦旋，然後在4℃下以4000rpm離心至少10分鐘。
高效能液相層析(HPLC)(Shimadzu Nexera X2 HPLC系統)係與電噴射離子化三重四極質譜儀(AB SCIEX API-6500)和自動取樣器(CTC PAL Eksigent)搭配。層析分離係使用XBridgeTM乙烯-橋雜(BEH)C18管柱，3.5μm(2.1×50mm)(Waters)，和C18保護管柱(2×4mm)(Phenomenex Security Guard)來達成。移動相(mobile phase)A是0.1%的甲酸水溶液，且移動相B為100%的乙腈。所使用的沖提梯度(elution gradient)係如表5所示。在所有的條件下，管柱溫度為室溫，自動取樣器之溫度是4℃，且注射體積為10μL。從HPLC到MS之導流時間為0.5分鐘至2.5分鐘。保留時間如下：PCI-32765為1.67min，PCI-45227為1.52min、d5-PCI-32765為1.65min、和d5-PCI-45227為1.51min。
質譜儀(MS)的配備有ESI源，在700℃的源溫度下操作。MS譜以正模式取得，且掃描模式被設定為多反應監測(MRM)如表6所示。
關於在人類CSF中PCI-32765和PCI-45227之標準和QC數據，PCI-32765的係呈現在表27及圖9中，PCI-45227的係呈現在表28和圖10。表29顯示了計算出的濃度。
樣本製備和來自01-001BF個體之人類血漿之分析
樣本製備和數據分析係藉由實例1中所述之方法進行。簡言之，所有樣本和標準品在冰上製備。
添加10μL的內標準品溶液(含有0.2%甲酸和10%甲醇)至75μL的樣本或標準品。接著，加入做為沉澱溶液的200μL的乙腈，然後將樣本於4℃下以4000rpm離心15分鐘。然後將樣本重新溶解在含有0.2%甲酸和 10%甲醇之200μL的HPLC級水中。
校正標準含有人類肝素鈉的血漿(BioreclamationIVT)。動態範圍為1ng/mL至1000ng/mL。
高效能液相層析(HPLC)(Shimadzu Nexera X2 HPLC系統)與電噴霧三重四極質譜儀(AB SCIEX API-3200)和自動取樣器(CTC PAL Eksigent)配合。層析分離係使用METASIL管柱，基本型，3μm(150 x 4.6mm)(Varian)，以及C18保護(guard)管柱(2×4mm)(Phenomenex Security Guard)來達成。移動相C是0.2%甲酸於水中，移動相D為0.2%甲酸於100%的乙腈中。所使用的沖提梯度(elution gradient)係如表30所示。在所有的條件下，管柱溫度為室溫，自動取樣器之溫度是6℃，且注射體積為20μL。從HPLC到MS之導流時間為4分鐘至8.9分鐘。保留時間如下：PCI-32765為7.13min、PCI-45227為6.42min、d5-PCI-32765為7.11min、及d5-PCI-45227為6.41。
質譜儀(MS)的配備有ESI源，在700℃的源溫度下操作。MS譜以正模式取得，且掃描模式被設定為多反應監測(MRM)如表31所示。
利用Analyst®儀器控制和數據處理軟件(版本1.5.2)對數據進行處理和分析。
在人血漿中PCI-32765和PCI-45227的標準係分別列於表32和圖11以及表33和圖12中。
計算的濃度列於表34。
BQL=低於定量限值
LLOQ for PCI-32765=1ng/mL
LLOQ for PCI-45227=1ng/mL
依魯替尼(ibrutinib)和PCI-45227之CSF和血漿濃度比列於表35。
BQL=低於定量極限
BQLa=低於0.3ng/mL
BQLb=低於1ng/mL
討論
每天投予560mg的依魯替尼(ibrutinib)至患者後，從患者(01-001BF)處取得的CSF樣本中觀察到依魯替尼(ibrutinib)及其代謝物的PCI-45227。對於依魯替尼(ibrutinib)和PCI-45227之CSF和血漿濃度比與血漿中未結合的化合物的所報告的百分比相一致(依魯替尼(ibrutinib)為2.7%至3.3%，且PCI-45227為9%)。此外，患者的腺病(adenopathy)據報導降低了高達75%。治療一個月後血漿中IgM的濃度降低約50%。在治療的第一個月內，血紅蛋白(Hb)上升為約>2g/dL(從約9g/dL至約12g/dL)。1個月後的CSF樣本中的單株IgM水平為陰性。進行依魯替尼(ibrutinib)治療之時，患者無臨床CNS症狀。
實例3：使用Btk抑制劑於高級別膠質瘤病患之臨床試驗
本研究的目的是調查本文所揭示之Btk抑制劑是否可以使高級別膠質瘤患者的腫瘤細胞收縮。本研究的另一個目的是評估Btk抑制劑於病患之有效性、安全性、耐受性、和藥物動力學。
研究類型：干預性(Interventional)
研究設計：分組：非隨機指標分類：藥效研究干預模式：平行分組遮罩：開放標籤主要目的：治療
主要療效指標：
●客觀反應率(ORR)為了決定未使用貝伐單抗類藥物(bevacizumab-naïve)的復發性之多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)患者(組1)和復發性之退行性膠質瘤WHO三級患者(組3)的放射性ORR
●PFS3(組2)：為了決定貝伐單抗耐藥性復發性(bevacizumab-refractory recurrent)GBM患者(組2)在3個月的無進展存活期(Progression-free survival)(PFS3)
次要療效指標
●組2之ORR：為了決定組2的ORR
○在3、6及12之PFS：為了決定組1和3中在3、6和12個月無進展之患者數量；為了決定組2中在6至12個月無進展之患者數量
●中位數：為了決定在每個組中無進展存活期中位數
●反應時間：決定每個組中反應的持續時間中位數
●總存活期：要決定在每個組總存活期中位數
●安全性和耐受性：決定有不良事件的參與者數目
●藥物動力學：為了決定血液(血漿)中藥物濃度和分布
年齡限制：18歲及以上
性別限制：男女皆可
接受健康志願者：否
納入準則：
18歲
GBM和GBM變異、WHO三級退行性膠質瘤診斷確認
影像學證實復發和反應評估神經腫瘤學(RANO)準則對二維可量測的疾病
神經學上穩定的
對於貝伐單抗抗藥性病患，在貝伐單抗治療過程中之腫瘤進程的放射性展現
卡氏性能狀態(Karnofsky performance status)(KPS)70
排除準則：
復發三次以上
ANG1005/GRN1005先前治療
3個月內有放射治療。
篩選復發性WHO三級退行性膠質瘤病患(組3)之前的4週內有貝伐單抗(bevacizumab)治療
顯著顱內出血證據
紫杉烷(taxane)先前治療
先前治療具有貝伐單抗之未使用貝伐單抗類藥物(bevacizumab-naïve)病患(組1)
對於不良作用之NCI準則毒性評估(CTCAE)v4.0等級2神經毒性(neuropathy)
骨髓儲備不足
實例4：醫藥組成物：
以下呈現之式(A1-A6)之化合物所述之組成物，僅用作例示性說明；任何本文所述之化合物以及在式(A1-A6)、(B1-B6)、(C1-C6)、或(D1-D6)中任一者之一種實施例中，可以選擇性地使用於這些藥物組成物中。
實例4a：非經腸組成物
為了製備用於注射投予之非經腸藥物組成物，將100mg的式(A1-A6)中之一化合物的水溶性鹽溶解於DMSO中，然後與10mL的0.9%無菌鹽水混合。將該混合物納入適用於經由注射投予的劑量單位形式中。
實例4b：口服組成物
為了製備用於口服遞送之藥物組成物，將100mg的式(A1-A6)化合物與750mg的澱粉混合。將該混合物納入適用於口服投予之口服劑量單位，例如硬明膠膠囊。
實例4c：舌下(硬質口含錠)組成物
為了製備用於經頰遞送之醫藥組成物(例如硬質口含錠)，將100mg的式(A1-A6)化合物與混合有1.6mL淡玉米糖漿、2.4mL蒸餾水、及0.42mL薄荷萃取物的420mg糖粉混合。將混合物輕輕地混合，並倒入模具中，以形成適於頰部施用的錠劑。
實例4d：吸入組成物
為了製備用於吸入遞送的醫藥組成物，將20mg的式(A1-A6)化合物與50mg的無水檸檬酸和100mL的0.9%氯化鈉溶液混合。該混合物納入到適用於吸入投予單元之吸入遞送單元例如噴霧器中。
實例4e：直腸凝膠組成物
為了製備藥用於直腸遞送的醫藥組成物，將100mg的式(A1-A6)化合物與2.5克的甲基纖維素(1500mPa)、100mg對羥苯甲酸甲酯、5g的甘油及100mL純淨水混合。接著將所生成的凝膠混合物納入適用於直腸投予之直腸遞送單元例如注射器中。
實例4f：局部凝膠組成物
為了製備藥用局部凝膠組成物，將100mg的式(A1-A6)化合物與1.75克的羥丙基纖維素、10mL的丙二醇、10mL肉荳蔻酸異丙酯及100mL純化醇USP混合。接著將所生成的凝膠混合納入適用於局部投予之容器(例 如管)中。
實例4g：眼用溶液組成物
為了製備藥用眼用溶液組成物，將100mg的式(A1-A6)化合物在100mL的純化水中與0.9g的NaCl混合，並使用0.2微米過濾器過濾。接著將所生成的等張溶液納入適用於眼部投予之眼用遞送單元例如眼滴劑容器中。
本文所述之實例及實施例僅用於說明性目的，且對所屬技術領域中具有通常知識者所建議之各種修改或變化皆包括在本申請案之精神及範圍以及隨附的申請專利範圍之範疇內。

Claims (63)

  1. 一種一Btk抑制劑於製造用於治療一CNS惡性病的一藥物上之用途。
  2. 如請求項1之用途，其中該Btk抑制劑係具有以下結構之一式(A1)化合物： 其中A係獨立地選自N或CR5；R1係H、L2-(經取代或未經取代的烷基)、L2-(經取代或未經取代的環烷基)、L2-(經取代或未經取代的烯基)、L2-(經取代或未經取代的環烯基)、L2-(經取代或未經取代的雜環)、L2-(經取代或未經取代的雜芳基)、或L2-(經取代或未經取代的芳基)，其中L2係一鍵、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(經取代或未經取代的C1-C6伸烷基)、或-(經取代或未經取代的C2-C6伸烯基)；R2及R3係獨立地選自H、低碳數烷基及經取代的低碳數烷基；R4係L3-X-L4-G，其中L3係可選的，且當存在係一鍵、或選自伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、烷基伸芳基、烷基雜伸芳基、或烷基雜環伸烷基之一選擇性地經取代的基團；X係可選的，且當存在係一鍵、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、- OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR10C(O)NR10-、雜伸芳基、伸芳基、-NR10C(=NR11)NR10-、-NR10C(=NR11)-、-C(=NR11)NR10-、-OC(=NR11)-、或-C(=NR11)O-；L4係可選的，且當存在係一鍵、經取代或未經取代的伸烷基、經取代或未經取代的環伸烷基、經取代或未經取代的伸烯基、經取代或未經取代的伸炔基、經取代或未經取代的伸芳基、經取代或未經取代的雜伸芳基、經取代或未經取代的雜伸環；或L3、X及L4一起形成一含氮雜環、或選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、或烷基雜環烷基之一選擇性地經取代的基團；G係、、、、 其中Rb係H、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基；及以下任一者：R7及R8係H；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1- C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或R6及R8係H；R7係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或R7及R8一起形成一鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷胺烷基、C1-C8羥烷胺烷基、C1-C8烷氧烷胺烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；R5係H、鹵素、-L6-(經取代或未經取代的C1-C3烷基)、-L6-(經取代或未經取代的C2-C4烯基)、-L6-(經取代或未經取代的雜芳基)、或-L6-(經取代或未經取代的芳基)，其中L6係一鍵、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、或-C(O)NH；R9係選自H、經取代或未經取代的低碳數烷基、及經取代或未經取代的低碳數環烷基；每個R10係獨立地為H、經取代或未經取代的低碳數烷基、或經取代 或未經取代的低碳數環烷基；或兩個R10基團可一起形成一5員、6員、7員、或8員雜環；或R10及R11可一起形成一5員、6員、7員、或8員雜環；或R11係選自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、雜芳基、或雜烷基；及其醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之溶劑合物、醫藥上可接受之鹽、或醫藥上可接受之前藥。
  3. 如請求項2之用途，其中R1係L2-(經取代或未經取代的芳基)，而L2係一鍵。
  4. 如請求項2之用途，其中L3、X、及L4一起形成一含氮雜環。
  5. 如請求項2之用途，其中G係
  6. 如請求項1之用途，其中該CNS惡性病係一原發性CNS淋巴瘤。
  7. 如請求項6之用途，其中該原發性CNS淋巴瘤係一神經膠質瘤。
  8. 如請求項7之用途，其中該神經膠質瘤係星形細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤。
  9. 如請求項1之用途，其中該CNS惡性病係星形細胞腫瘤，例如幼年毛細胞型、室管膜下、分化良好或中度分化之退行性星形細胞瘤；退行性星形細胞瘤；多形性神經膠質母細胞瘤；室管膜腫瘤，例如黏液乳突狀和分化良好之室管膜瘤、退行性室管膜瘤、室管膜母細胞瘤；寡樹突神經膠細胞腫瘤，包括分化良好的寡樹突神經膠細胞瘤及退行性寡樹突神經膠細胞瘤；混合型腫瘤，例如混合型星形細胞瘤-室管膜瘤、混合型星形細胞瘤-寡樹突神經膠細胞瘤、混合型星形細胞瘤室管膜瘤-寡樹突神經膠細胞瘤；神經管胚細胞瘤。
  10. 如請求項9之用途，其中該CNS惡性病係多形性神經膠質母細胞瘤。
  11. 如請求項1之用途，其中該CNS惡性病係一繼發性CNS淋巴瘤。
  12. 如請求項11之用途，其中該繼發性CNS淋巴瘤係源自於肺癌、乳癌、惡性黑色素瘤、或腎臟癌。
  13. 如請求項1之用途，其中該Btk抑制劑係(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
  14. 如請求項1之用途，其中該藥物係與一第二抗癌劑組合投予。
  15. 一種用於偵測與測量人類CNS液中之一Btk抑制劑含量之方法，其包含：a.取得一腦脊髓液(CSF)樣本；以及b.從該CSF樣本測量該Btk抑制劑之含量，從而決定存在於該CNS液中之該Btk抑制劑的量。
  16. 如請求項15之方法，其中從該CSF樣本測量該Btk抑制劑含量係使用液相層析-串聯質譜來執行。
  17. 如請求項15之方法，其進一步包含離心該CSF樣本以得到一上清液部分以及在分析之前，將一內標準品添加至該CSF樣本之該上清液部分。
  18. 如請求項16或17之方法，其進一步包含：a.從該液相層析-串聯質譜的隨沖提時間變動之一信號強度圖，計算在該Btk抑制劑之一峰的曲線下面積之積分；b.從該液相層析-串聯質譜的隨沖提時間變動之該信號強度圖，計算在該內標準品之一峰的曲線下面積之積分；c.藉由將來自步驟b之該所得積分除以來自步驟a之該所得積分來求出一比值；d.提供一標準校正曲線；以及e.藉由使用一乘冪擬合回歸(power fit regression)公式，不進行加 權，計算在該CSF樣本中之該Btk抑制劑的濃度。
  19. 如請求項18之方法，其中斜率和截距係由該標準校正曲線計算。
  20. 如請求項15至17中任一項之方法，其中該Btk抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)(PCI-32765)。
  21. 如請求項15至17中任一項之方法，其中該Btk抑制劑係PCI-45227。
  22. 如請求項20之方法，其中用於依魯替尼(ibrutinib)之該內標準品係d5-PCI-32765。
  23. 如請求項21之方法，其中用於PCI-45227之該內標準品係d5-PCI-45227。
  24. 如請求項15至17中任一項之方法，其中在該CSF樣本中之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.01ng/mL到約50ng/mL。
  25. 如請求項24之方法，其中在該CSF樣本中之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.1ng/mL到約20ng/mL。
  26. 如請求項25之方法，其中在該CSF樣本中之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.3ng/mL到約10ng/mL。
  27. 如請求項16之方法，其中該液相層析係一高效能液相層析(HPLC)。
  28. 如請求項15至17中任一項之方法，其中該CSF樣本係一儲存的CSF樣本或一新鮮的CSF樣本。
  29. 如請求項28之方法，其中該儲存的CSF樣本係儲存在冰上至少2小時的一CSF樣本。
  30. 如請求項28之方法，其中該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少7天的一CSF樣本。
  31. 如請求項15之方法，其進一步包含處理一血漿樣本以決定在該血漿樣本中之該Btk抑制劑的濃度，從而提供殘留在該血漿中之該Btk抑制劑的量之一指示。
  32. 如請求項31之方法，其中在該血漿樣本中之該Btk抑制劑的偵測範圍 係從約1ng/mL到約1000ng/mL。
  33. 一種Btk抑制劑於製造用於治療一有治療需要之一個體的一CNS惡性病的一藥物之用途，其中該治療之進展係藉由測量存在於CNS液中之該Btk抑制劑的含量來監測。
  34. 如請求項33之用途，其中該Btk抑制劑的含量係從一CSF樣本測量，從而決定存在於該CNS液中之該Btk抑制劑的量。
  35. 如請求項33之用途，其中該Btk抑制劑在該血漿中的含量係經測量，從而額外地經由殘留在該血漿中之該Btk抑制劑的含量來監測該治療之進展。
  36. 如請求項33之用途，其中該Btk抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)(PCI-32765)。
  37. 如請求項33之用途，其中該Btk抑制劑係PCI-45227。
  38. 如請求項33至35中任一項之用途，其中從該CSF樣本測量該Btk抑制劑的含量係藉由使用液相層析-串聯質譜。
  39. 如請求項33之用途，其該CSF樣本係經離心以得到一上清液部分，以及在分析之前，將一內標準品添加到該CSF樣本的該上清液部分。
  40. 如請求項38之用途，其中該治療進一步包含：a.從該液相層析-串聯質譜的隨沖提時間變動之一信號強度圖，計算在該Btk抑制劑之一峰的曲線下面積之積分；b.從該液相層析-串聯質譜的隨沖提時間變動之該信號強度圖，計算在該內標準品之一峰的曲線下面積之積分；c.藉由將來自步驟b之該所得積分除以來自步驟a之該所得積分來求出一比值；d.提供一標準校正曲線；以及e.藉由使用一乘冪擬合回歸(power fit regression)公式，不進行加 權，計算在該CSF樣本中之該Btk抑制劑的濃度。
  41. 如請求項40之用途，其中斜率和截距係由該標準校正曲線計算。
  42. 如請求項39之用途，其中用於依魯替尼(ibrutinib)之該內標準品係d5-PCI-32765。
  43. 如請求項39之用途，其中用於PCI-45227之該內標準品係d5-PCI-45227。
  44. 如請求項38之用途，其中在該CSF樣本中之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.01ng/mL到約50ng/mL。
  45. 如請求項44之用途，其中在該CSF樣本中之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.1ng/mL到約20ng/mL。
  46. 如請求項45之用途，其中在該CSF樣本中之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約0.3ng/mL到約10ng/mL。
  47. 如請求項35之用途，其中在該血漿樣本中之該Btk抑制劑的偵測範圍係從約1ng/mL到約1000ng/mL。
  48. 如請求項38之用途，其中該液相層析係一高效能液相層析(HPLC)。
  49. 如請求項34至37、39、42、43及47中任一項之用途，其中該CSF樣本係一儲存的CSF樣本或一新鮮的CSF樣本。
  50. 如請求項49之用途，其中該儲存的CSF樣本係儲存在冰上至少2小時的一CSF樣本。
  51. 如請求項49之用途，其中該儲存的CSF樣本係儲存在-70±5℃至少7天的一CSF樣本。
  52. 如請求項33之用途，其中該CNS惡性病係一原發性CNS淋巴瘤。
  53. 如請求項52之用途，其中該原發性CNS淋巴瘤係一神經膠質瘤。
  54. 如請求項53之用途，其中該神經膠質瘤係星形細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤。
  55. 如請求項33之用途，其中該CNS惡性病係星形細胞腫瘤，例如幼年 毛細胞型、室管膜下、分化良好或中度分化之退行性星形細胞瘤；退行性星形細胞瘤；多形性神經膠質母細胞瘤；室管膜腫瘤，例如黏液乳突狀及分化良好之室管膜瘤、退行性室管膜瘤、室管膜母細胞瘤；寡樹突神經膠細胞腫瘤，包括分化良好的寡樹突神經膠細胞瘤及退行性寡樹突神經膠細胞瘤；混合型腫瘤，例如混合型星形細胞瘤-室管膜瘤、混合型星形細胞瘤-寡樹突神經膠細胞瘤、混合型星形細胞瘤室管膜瘤-寡樹突神經膠細胞瘤；神經管胚細胞瘤。
  56. 如請求項55之用途，其中該CNS惡性病係多形性神經膠質母細胞瘤。
  57. 如請求項33之用途，其中該CNS惡性病係一繼發性CNS淋巴瘤。
  58. 如請求項33至37、39、42、43、47及52至57中任一項之用途，其中該Btk抑制劑的含量係在對該個體投予包含一治療有效量的該Btk抑制劑之治療之前、之期間或之後測量。
  59. 如請求項33至37、39、42、43、47及52至57中任一項之用途，其中該Btk抑制劑的含量係在該治療之療程期間測量一次、二次、三次或更多次。
  60. 如請求項33至37、39、42、43、47及52至57中任一項之用途，其中該Btk抑制劑係經投予一天一次、一天二次、一天三次、一天四次、或一天五次。
  61. 如請求項33至37、39、42、43、47及52至57中任一項之用途，其中該Btk抑制劑係以約40mg/天到約1000mg/天的一劑量投予。
  62. 如請求項33至37、39、42、43、47及52至57中任一項之用途，其中該Btk抑制劑係口服投予。
  63. 如請求項33之用途，其中該藥物係與一第二抗癌劑組合投予。
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CA2863259A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-18 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
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