CN107108671A - 作为raf激酶抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：其中X、Y、Z、R1和R2如本文所述；及其盐，和这些化合物用于治疗与RAF激酶活性相关的障碍的治疗用途。本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物以及包含这些化合物和治疗共用药物的组合物。

Description

作为RAF激酶抑制剂的化合物和组合物
发明领域
本发明提供了抑制Raf激酶、因此可用于治疗与过度Raf激酶活性相关的某些障碍的化合物，所述障碍包括细胞增殖性障碍例如癌症。本发明还提供了含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗包括癌症在内的病症的方法。
背景
蛋白激酶参与非常复杂的信号级联，所述信号级联调节大部分细胞功能，包括细胞存活和增殖。已经对这些信号传导通路进行了大量研究，特别是在细胞功能失调导致的障碍例如癌症的情况中。例如，已经对促分裂原-激活的蛋白激酶(MAPK)级联进行了深入地研究，该通路中的激酶(例如RAS、RAF、MEK和ERK)已经被开发利用为药物研发的靶点。在相当大一部分恶性病(所有肿瘤的30％以上，黑素瘤的40％)中发现了突变的B-Raf，已经报道了多种抑制常见B-Raf突变(V600E，在多种癌症中、特别是在皮肤恶性黑素瘤、甲状腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌中发现的一种激活的突变)的候选药物，包括GDC-0879、PLX4032和PLX4720，而其它靶向于C-Raf或B-Raf(或这二者)的抑制剂包括索拉非尼(sorafenib)、XL281RAF265和BAY43-9006。这些实例证明，抑制B-Raf或C-Raf的化合物能用于治疗各种癌症。
MAPK信号级联包括RAS、Raf、MEK和ERK激酶，实际上其各自是一组相关的蛋白质。这些蛋白作为信号转导级联共同发挥作用，其中不同激酶的数量及其多样化的底物特异性产生了复杂的、高度分枝的通路。例如，Raf由被称为A-Raf、B-Raf和C-Raf(也称为Raf-1)的单体组成，它们各自主要作为二聚体发挥作用。RAF复合物包括这三种类型的异源二聚体以及同源二聚体，从而使得Raf组的二聚体种类的总数多至6种，它们各自具有许多位点，其中在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸上的磷酸化会导致激活或抑制。由于通路及其调节的复杂性，已经报道，B-Raf的抑制剂可导致通路的反常激活(paradoxical activation)，这显然是由于对影响二聚化、膜定位和与RAS-GTP相互作用的Raf激酶结构域的构象作用导致的。特别地，ATP-竞争性抑制剂能对信号传导通路表现出相反的作用，可以作为抑制剂或激活剂，这取决于细胞环境。因此，有效对抗具有激活B-Raf突变V600E的肿瘤的B-Raf抑制剂在具有野生型B-Raf或KRas突变的肿瘤中可能不如预期的那样有效。
本发明提供了新的Raf激酶抑制剂，所述Raf激酶包括A-Raf、B-Raf和/或C-Raf，以及这些化合物用于治疗与过度的或不期望的Raf活性水平相关的障碍例如一些癌症的用途。本发明的化合物最小化不期望的通路激活作用，因此会比导致反常通路激活的B-Raf抑制剂在体内更有效且更可预测，甚至当它们具有类似的体外效力时也是如此。本发明的化合物以DFG-out模式结合，从而使得它们为2型抑制剂，已有报道，2型抑制剂更不倾向于诱导反常的激活。这些化合物适合用于治疗Braf野生型和Kras突变型肿瘤以及B-Raf V600E突变型肿瘤。
发明概述
在一个方面，本发明提供了式I的化合物：
其中：R1选自氢和甲基；R2选自吡啶基和苯基；其中苯基或吡啶基可以被选自三氟甲基、1,1-二氟乙基和2-氟丙烷-2-基的基团取代；X和Y独立地选自N和–OCH2CHR3R4；其中R3选自氢和OH；且R4选自2-(膦酰氧基)甲基和膦酰氧基；条件是如果X是N，则Y是–OCH2CHR3R4，如果Y是N，则X是–OCH2CHR3R4；且Z选自N和CH。
在第二个方面，本发明提供了药物组合物，其含有式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体的混合物；或其药学上可接受的盐，以及与之混合的一种或多种适合的赋形剂。
在另一个方面，式I的化合物是Raf激酶的抑制剂，如本文的数据所证明的那样，因此可用于治疗病症，例如黑素瘤、乳腺癌、肉瘤、胃肠肿瘤如胃肠间质肿瘤(gastrointestinal stromal tumors)、卵巢癌、肉瘤、胃肠肿瘤例如胃肠间质肿瘤、以及与过度Raf通路活性相关的恶性病，特别是由Ras突变驱动的癌症。此外，本发明的化合物表现出低水平的Raf通路反常激活。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含式I的化合物以及与之混合的至少一种或药学上可接受的载体或赋形剂，任选包含与之混合的两种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。
此外，本发明提供了式I的化合物与共同治疗剂的组合产品(combination)，其任选包含一种或多种药学上可接受的载体，还提供了使用式I的化合物与共同治疗剂的组合的治疗方法。本发明中使用的适合的共同治疗剂包括例如癌症化疗药，包括但不限于PI3K抑制剂、Raf通路的其它抑制剂、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、铂类化合物(platins)、阿霉素类化合物、长春碱类化合物、环磷酰胺、拓扑替康、吉西他滨、异环磷酰胺、依托泊苷、伊立替康等。
另一方面，本发明提供了治疗以过度的或不希望的Raf、尤其是B-Raf和/或C-Raf活性水平为特征的病症的方法，该方法包括给需要所述治疗的个体施用有效量的本文所述的式I的化合物或包含所述化合物的药物组合物。所述个体可以是哺乳动物，优选人。可通过本文所述的化合物和方法治疗的病症包括各种形式的癌症，例如实体瘤、黑素瘤、乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、肉瘤、胃肠肿瘤例如胃肠间质肿瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。因此，本发明包括本文所公开的式I的化合物，其用于进行治疗，特别是用于治疗癌症，例如黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、肉瘤、胃肠肿瘤例如胃肠间质肿瘤、肉瘤、胃肠肿瘤例如胃肠间质肿瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。本发明还包括所述化合物在制备用于治疗这些病症的药剂中的用途。
本发明包括本文所述的式I的化合物和所有立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变异构体及其同位素富集的形式(包括氘取代物)、以及这些化合物的药学上可接受的盐。
发明详述
优选实施方案描述
本发明提供了用于治疗激酶相关疾病、特别是Raf激酶相关疾病的化合物、组合物和方法；所述疾病例如：各种形式的癌症，例如实体瘤、黑素瘤、乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、肉瘤、胃肠肿瘤例如胃肠间质肿瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
在一个实施方案中，式I的化合物是式Ia的化合物：
其中：R1选自氢和甲基；R2选自吡啶基和苯基；其中苯基或吡啶基可以被选自三氟甲基、1,1-二氟乙基和2-氟丙烷-2-基的基团取代；R3选自氢和OH；R4选自2-(膦酰氧基)甲基和膦酰氧基；且Z选自N和CH；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，是选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
在另一个实施方案中，是式Ib的化合物：
其中：R1选自氢和甲基；R2选自吡啶基和苯基；其中苯基或吡啶基可以被选自三氟甲基、1,1-二氟乙基和2-氟丙烷-2-基的基团取代；R3选自氢和OH；R4选自2-(膦酰氧基)甲基和膦酰氧基；且Z选自N和CH；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，是选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
在另一个实施方案中，是下式的化合物或其药学上可接受的盐：
本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明的化合物可以存在的各种立体异构构型中的任意一种且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”是指在它们的镜像伙伴上具有非叠加性的分子，而术语“非手性”是指在它们的镜像伙伴上是可叠加的分子。因此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog“R-S”系统来规定的。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。
取决于起始材料的选择和合成操作，所述化合物可以以可能的异构体之一的形式或以其混合物的形式、例如以纯旋光异构体的形式、或以异构体混合物例如外消旋物和非对映异构体混合物的形式存在，这取决于不对称碳原子的数量。本发明包括所有这类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映体混合物和旋光纯的形式。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型，另有说明的除外。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型，另有说明的除外。还包括所有互变异构形式。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或者与其类似的基团，本发明的化合物能形成酸盐和/或碱盐。本文所用的术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别是包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生物学有效性和性质并且典型地在生物学上或其它方面不具有不希望的性质的盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。另外的适合的盐的列表可以在例如“Remington'sPharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成，可以具有无机或有机抗衡离子。
可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I－XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、具有1-4个C1-C4烷基的烷基铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。适合的有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由碱性或酸性原子团合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适合的酸反应来制备这类盐。这类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。
本文给出的任意结构式还旨在表示其中所有原子以天然同位素丰度存在、无同位素富集的未标记的形式的化合物以及同位素富集或标记的形式的化合物。同位素富集或标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同之处在于化合物的至少一个原子被具有与天然存在的原子质量或原子质量分布不同的原子质量或质量数的原子代替。可掺入富集的或标记的本发明化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H和14C的那些或者其中存在非放射性同位素例如2H和13C的那些，所述放射性同位素或非放射性同位素以显著高于这些同位素的天然丰度的水平存在。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F标记的化合物可能是特别合乎需要的。一般而言，可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附的实施例和制备例中所描述的那些类似的方法、用适宜的同位素标记的试剂替换之前使用的非标记的试剂来制备同位素标记的式I的化合物。
此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在上下文中氘被视为式I的化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物中的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些、以及具有非富集溶剂的溶剂合物。
含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式I的化合物可能能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式I的化合物制备这些共晶。这类操作包括将式I的化合物与共晶形成剂一起研磨、加热、共升华、共熔或使它们在结晶条件下在溶液中接触并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式I的化合物的共晶。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonic agent)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员已知的那样(参见,例如Remington’s PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非与活性成分不相容，否则任何常规载体均可用在治疗或药物组合物中。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应例如是降低或抑制酶或蛋白质活性，或者改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展，或者预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善由Raf激酶例如B-Raf或C-Raf介导的或与激酶例如B-Raf或C-Raf活性相关的病症或障碍或疾病，或(2)降低或抑制激酶例如B-Raf或C-Raf体内活性的本发明的化合物的量。
在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时有效地至少部分降低或抑制激酶例如B-Raf或C-Raf的活性、或者至少部分减轻或缓解与过度的Raf激酶活性相关的症状或病症的本发明的化合物的量。
本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如，人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在特定的实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病，或者显著减少生物学活性或过程的基线活性。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即，减慢或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种物理参数，包括可能不是患者可辨别的那些物理参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如物理参数的稳定)或者这两个方面对所述疾病或障碍进行调节。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发生或进展。
如本文所用的那样，如果个体会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该个体是“需要”治疗的。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该/所述”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语应理解为既包括单数，又包括复数。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所述的所有方法可以以任意适合的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或举例性语言(例如，“例如”、“如”)的使用仅仅旨在更好地举例说明本发明，不对在另外部分请求保护的本发明的范围构成限制。
本发明的化合物的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量的(R)-或(S)-构型；即，对于旋光化合物，经常优选使用一个对映体，基本上排除另一个对映体。如果可能，带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。本文所用的“基本上纯的”或“基本上不含其它异构体”意指相对于优选的异构体的量而言所述产物含有以重量计低于5％、优选低于2％的其它异构体。
任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性原子团可被用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC)或超临界流体色谱法(SFC)来拆分。
此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以其水合物的形式被获得或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物可以固有地或经设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明既包括溶剂化的形式，也包括非溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子是药物领域中常用的那些，其已知对接受者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的所述复合物。
包括其盐、水合物和溶剂合物在内的本发明的化合物可以固有地或经设计形成多晶形物。
在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。所述药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、混悬剂、乳剂)。药物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂(adjuvant)如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，式I的化合物的药物组合物是包含式I的活性成分以及下面的药学上可接受的赋形剂中的至少一种的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂、或者糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物是按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备的，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明的化合物和适合的载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的器具。
用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送系统将特别适宜用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中用于预防性用途。因此，它们特别适合用于本领域公知的局部(包括美容)制剂中。这类局部递送系统可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独的药物，混合物的形式，例如具有乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如具有磷脂的混合的组分颗粒)从干粉吸入器中被递送或以气雾剂喷雾形式从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中被递送，使用或不使用适合的抛射剂。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或含有低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其无水性质。因此，可以用已知防止与水接触的材料来对无水组合物进行包装，以便它们能被包括在适合的制剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或盐形式的式I的化合物表现出有价值的药理学性质，例如，抑制A-Raf、B-Raf和/或C-Raf的活性，如接下来的部分中所提供的试验数据所显示的那样，因此其适用于治疗或者用作研究化学物质，例如作为工具化合物。所述化合物特别可用于治疗由Raf/Raf/MEK/ERK通路中的突变所驱动的癌症，包括以激活Raf突变例如Raf V600E为特征的癌症，包括但不限于黑素瘤(例如恶性黑素瘤)、乳腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、肉瘤、胃肠肿瘤例如胃肠间质肿瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了本文所述的式I的化合物或者式I范围内的任何实施方案的化合物在治疗中的用途。在另一个实施方案中，所述治疗用于可通过抑制A-Raf、B-Raf或C-Raf被治疗的疾病。在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗癌症，包括但不限于黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肉瘤、胃肠肿瘤例如胃肠间质肿瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗可通过抑制A-Raf、B-Raf或C-Raf或其组合被治疗的疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的本文所述的式I的化合物或者式I范围内的任何实施方案的化合物。在另一个实施方案中，所述疾病选自上文所述的列表，适当地是黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肉瘤、胃肠肿瘤例如胃肠间质肿瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。所述方法典型地包括给需要这类治疗的个体施用有效量的本文所述的化合物或包含所述化合物的药物组合物。所述化合物可以通过任何适合的方法、例如本文所述的那些方法施用，可以按照主治医师选择的时间间隔重复施用。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了本文所述的式I的化合物在制备药剂中的用途。在另一个实施方案中，所述药剂用于治疗可通过抑制A-Raf、B-Raf或C-Raf治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病是癌症，例如选自上文所述的列表的癌症，包括黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肉瘤、胃肠肿瘤例如胃肠间质肿瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg一种或多种活性成分、或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体的器官、组织和其制备物在体外和体内试验中证明。本发明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用以及例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以为约10-3至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明的化合物可以与一种或多种治疗共用药物(共同治疗剂)同时施用或者在其施用之前或之后施用。本发明中使用的适合的共同治疗剂包括例如癌症化疗药，包括但不限于PI3K抑制剂、Raf通路的其它抑制剂、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、铂类化合物、阿霉素类化合物、长春碱类化合物、环磷酰胺、拓扑替康、吉西他滨、异环磷酰胺、依托泊苷、伊立替康等。本发明的化合物与共同治疗剂可以通过相同或不同的施用途径分别施用或者在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I的化合物和至少一种另外的治疗共用药物的产品，其是组合制剂的形式，在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是由B-Raf或C-Raf介导的疾病或病症例如癌症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中包含式I的化合物和另外一种或多种治疗共用药物的组合物或者分开的形式、例如药盒形式的式I的化合物和另外一种或多种治疗共用药物。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I的化合物和另外的一种或多种治疗共用药物的药物组合物。任选地，所述药物组合物可以包含上问所述的药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物包含式I的化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含分别存放所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶子或分开的铝箔袋。这类药盒的一个实例是泡罩包装，如典型地用于包装片剂、胶囊等的泡罩包装。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的给药间隔施用分开的组合物，或者用于逐步增加分开的组合物的彼此的剂量。为了增加顺应性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明的化合物和另一种治疗共用药物可以由相同或不同的生产商生产和/或配制。此外，本发明的化合物和另一种治疗药物在组合疗法中可以如下汇集到一起使用：(i)将组合产品发放给医师之前汇集(例如，在包含本发明的化合物和另一种治疗药物的药盒的情况下)；(ii)在施用前短时间内由医师自己(或者在医师的指导下)汇集；(iii)由患者自己汇集，例如在将本发明的化合物和另一种治疗药物相继施用过程中。
因此，本发明提供了式I的化合物用于治疗由B-Raf或C-Raf介导的疾病或病症的用途，其中制备药剂用于与另一种治疗药物一起施用。本发明还提供了另一种治疗共用药物用于治疗疾病或病症的用途，其中药剂与式I的化合物一起施用。
本发明还提供了用在治疗由B-Raf或C-Raf介导的疾病或病症的方法中的式I的化合物，其中制备式I的化合物用于与另一种治疗药物一起施用。本发明还提供了用在治疗由B-Raf或C-Raf介导的疾病或病症的方法中的另一种治疗共用药物，其中制备另一种治疗共用药物用于与式I的化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由B-Raf或C-Raf介导的疾病或病症的方法中的式I的化合物，其中式I的化合物与另一种治疗共用药物一起施用。本发明还提供了用在治疗由B-Raf或C-Raf介导的疾病或病症的方法中的另一种治疗共用药物，其中另一种治疗共用药物与式I的化合物一起施用。
本发明还提供了式I的化合物用于治疗由B-Raf或C-Raf介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如24小时内)已经用另一种治疗药物进行了治疗。本发明还提供了另一种治疗药物用于治疗由B-Raf或C-Raf介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如24小时内)已经用式I的化合物进行了治疗。
制备本发明的化合物的方法
本发明还包括制备本发明的化合物的方法。在所述的反应中，当在终产物中需要这些基团时，可能需要保护反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们不希望地参与反应。可以根据标准实践使用常规保护基团，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley and Sons,1991。
制备本发明的化合物的另外的方法
可以通过使游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸反应来制备药学上可接受的酸加成盐形式的本发明的化合物。或者，可以通过使游离酸形式的化合物与药学上可接受的无机碱或有机碱反应来制备药学上可接受的碱加成盐形式的本发明的化合物。
或者，可以采用起始材料或中间体的盐来制备盐形式的本发明的化合物。
可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备游离酸或游离碱形式的本发明的化合物。例如，可以通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的本发明的化合物转化成相应的游离碱。可以通过用适合的酸(例如盐酸等)处理将碱加成盐形式的本发明的化合物转化成相应的游离酸。
可以通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二烷水溶液等)中在0－80℃下处理由本发明的化合物的N-氧化物制备非氧化形式的本发明的化合物。
可以通过本领域技术人员公知的方法制备本发明的化合物的前药衍生物(例如，进一步的详细描述参见Saulnier等人,(1994),Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,第4卷,第1985页)。例如，可以通过使本发明的非衍生的化合物与适合的氨基甲酰化试剂(例如1,1-酰氧基烷基羰基氯(1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸对-硝基苯酯等)反应来制备适合的前药。
可以通过本领域技术人员公知的方式制备本发明的化合物的被保护的衍生物。适用于生成保护基团及其除去的技术的详细描述可以在T.W.Greene,“Protecting Groupsin Organic Chemistry”,第3版,John Wiley and Sons,Inc.,1999中找到。
可以在本发明的方法中便利地制备或形成溶剂合物(例如水合物)形式的本发明的化合物。可以通过使用有机溶剂例如二烯、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶来便利地制备本发明的化合物的水合物。
可以通过使所述化合物的外消旋混合物与旋光拆分试剂反应以形成一对非对映异构体化合物、分离所述非对映体并且回收光学纯的对映体来制备其各立体异构体形式的本发明的化合物。尽管可以使用本发明的化合物的共价非对映体衍生物进行对映体的拆分，但是优选可分离的复合物(例如结晶性非对映体盐)。非对映体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，可通过利用这些不同性容易地被分离。可以通过色谱法或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映体，然后通过不会导致外消旋的任意实用的方式回收光学纯的对映体以及拆分试剂。适用于将化合物的立体异构体从其外消旋混合物中拆分的技术的更详细的描述可以在Jean Jacques,Andre Collet,SamuelH.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981中找到。
对起始材料的制备没有特别描述的，则化合物是已知的或者可通过与本领域已知的方法或下文实施例中所公开的方法类似的方法制备。
本领域技术人员应当理解的是，上述转化仅是用于制备本发明的化合物的代表，可以类似地使用其它公知的方法。
实施例
下面的中间体和实施例阐述了本发明的式I的化合物的制备，它们进一步举例说明了本发明，但不限制本发明。
下面的缩写可用在本文中：
温度以摄氏度给出。如果没有另外说明，所有蒸发均在减压下进行，典型地在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法确证，例如微量分析和光谱表征，如MS、IR、NMR。所使用的缩写是本领域中常规的缩写。
质谱分析是采用LCMS仪器进行的：Waters System(Acuity UPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱：Acuity HSS C18 1.8-微米，2.1×50mm；梯度：包含0.05％TFA的5-95％乙腈水溶液，1.8min周期；流速1.2mL/min；分子量范围200-1500；锥电压20V；柱温50℃)。所有质量均被报告为质子化的母离子的质量。
核磁共振(NMR)分析采用Varian 400MHz NMR(Palo Alto,CA)对一些化合物进行。光谱参比物是TMS或已知化学位移的溶剂。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均是商业可获得的或者可通过本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版,1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。另外，可以参考下面的实施例根据本领域技术人员已知的有机合成方法来制备本发明的化合物。
方法1
作为中间体的4-吡啶基-苯基/3-吡啶基酰胺的合成
方案I
其中Z选自CH和N；且R2选自吡啶基和苯基；其中苯基和吡啶基可以被选自三氟甲基、1,1-二氟乙基和2-氟丙烷-2-基的基团取代。
中间体1
N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯 甲酰胺的合成
步骤1：向冰浴冷却的NaH(60％在矿物油中,3.0当量)在DMF(1.4M)中的溶液中加入3-氨基-5-溴-2-氟吡啶(1.0当量)。历经15min将混合物温热至室温，然后用双(2-溴乙基)乙醚(1.5当量)处理。将混合物加热至80℃，搅拌35min。将冷却的反应混合物倾入4体积的水。通过真空过滤收集得到的沉淀。将滤饼用水冲洗2次，用庚烷冲洗2次。真空干燥褐色固体，得到4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉(83％收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝260.9/262.9,Rt＝0.74min.
步骤2：将2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(5.0当量)滴加到搅拌着的60％NaH(5.0当量)在二烷中的混悬液中(0.5M)。将混合物搅拌20min，然后添加(4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉(1.00当量)，将反应混合物在105℃加热2.75h。将冷却的反应混合物用水猝灭，用EtOAc萃取2次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过硅胶闪式色谱法(在庚烷中的EtOAc 0-17％梯度)纯化粗产物，得到4-(5-溴-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)吗啉(86％收率)。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),4.71-4.66(m,1H),4.57-4.45(m,2H),4.07(ddd,J＝11.3,5.9,3.4Hz,1H),3.94-3.82(m,5H),3.82-3.74(m,1H),3.52(tddd,J＝9.5,7.9,3.6,2.4Hz,1H),3.18-3.10(m,4H),1.89-1.66(m,2H),1.66-1.48(m,4H).LCMS(m/z)(M+H)＝389.2,Rt＝1.42min.
步骤3：向4-(5-溴-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)吗啉(1.0当量)在二烷中的0.5M溶液中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.4当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.06当量)和2M碳酸钠水溶液(3.00当量)。用氮气净化反应混合物，然后在80℃加热18h。将冷却的反应混合物倾倒在水上，用EtOAc萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式色谱法(在庚烷中的EtOAc,0-30％梯度)纯化粗产物，得到4-甲基-3-(5-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)苯胺(64.0％收率)。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.14-6.99(m,2H),6.63(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),6.58(d,J＝2.5Hz,1H),4.74(dd,J＝4.1,2.8Hz,1H),4.65-4.48(m,2H),4.13(dd,J＝6.5,3.5Hz,1H),3.97-3.78(m,6H),3.78-3.63(m,2H),3.63-3.47(m,1H),3.27-3.06(m,4H),2.18(s,3H),1.92-1.70(m,2H),1.69-1.47(m,4H).LCMS(m/z)(M+H)＝414.4,Rt＝1.30min.
步骤4：在25℃向4-甲基-3-(5-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)苯胺(1.0当量)和3-(三氟甲基)苯甲酸(1.2当量)在DMF(0.15M)中的溶液中加入BOP(1.3当量)和NMM(3当量)，将混合物在25℃搅拌18h。将混合物倾倒在盐水上，用乙酸乙酯萃取4次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过硅胶闪式色谱法(在庚烷中的EtOAc 0-30％梯度)纯化粗产物，得到N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(86％收率)。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ8.65-8.51(m,1H),8.19(t,J＝1.9Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),4.73(t,J＝3.4Hz,1H),4.66-4.50(m,2H),4.11(ddd,J＝11.3,5.9,3.4Hz,1H),3.97-3.76(m,6H),3.60-3.48(m,1H),3.21-3.08(m,4H),2.29(s,3H),1.92-1.68(m,2H),1.68-1.48(m,4H).LCMS(m/z)(M+H)＝586.3,Rt＝1.63min.
步骤5：在25℃向N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在MeOH(0.15M)中的溶液中加入HCl(4M的二烷溶液,12当量)，将混合物在25℃搅拌30min。浓缩混合物，然后在饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯之间分配。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过制备型HPLC(X-Bridge 30x50mm 5um柱,35-60％ACN/H2O梯度w/5mM NH4OH)纯化粗产物，得到N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(66％收率)。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ8.06(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.77-7.71(m,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),4.50-4.44(m,2H),3.87-3.82(m,2H),3.79-3.72(m,4H),3.08-2.99(m,4H),2.18(s,3H).LCMS(m/z)(M+H)＝502.3,Rt＝1.40min.
中间体2
(R)-N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3- (三氟甲基)苯甲酰胺的合成
步骤1：向3-溴-4-甲基苯胺(1.1当量)在DME中的0.3M溶液中加入(2,6-二氟吡啶-4-基)硼酸(1.0当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05当量)和2M碳酸钠水溶液(3.00当量)。将反应混合物在80℃加热2h。将冷却的反应混合物在水与EtOAc之间分配。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式色谱法(在庚烷中的EtOAc,0-60％梯度)纯化粗产物，得到3-(2,6-二氟吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(95.0％收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝221.2,Rt＝0.95min.
步骤2：向3-(2,6-二氟吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.00eq)和Huenig碱(2.0eq)在DMSO中的0.5M溶液中加入(R)-4-甲基吗啉(1.6eq)。将反应混合物加热至100℃达18h。将反应在水与EtOAc之间分配。再用EtOAc洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式色谱法(在庚烷中的EtOAc,0-40％梯度)纯化粗产物，得到(R)-3-(2-氟-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(90％)。LCMS(m/z)(M+H)＝302.0,Rt＝1.01min.
步骤3：将2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(4.0当量)滴加到搅拌着的60％NaH(4.0当量)在二烷中的混悬液中(1.0M)。将混合物搅拌20min，然后添加(R)-3-(2-氟-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.00当量)，将反应混合物在100℃加热4h。将冷却的反应混合物用水猝灭，用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式色谱法(在庚烷中的EtOAc 0-60％梯度)纯化粗产物，得到4-甲基-3-(2-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯胺(95％收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝482.2,Rt＝1.14min.
步骤4：在25℃向4-甲基-3-(2-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯胺(1.0当量)和3-(三氟甲基)苯甲酸(1.1当量)在DMA(0.3M)中的溶液中加入HOAT(1.3当量)、i-Pr2NEt(3当量)和EDC(1.3当量)，将混合物在25℃搅拌3h。将混合物倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式色谱法(在DCM中的MeOH 0-10％梯度)纯化粗产物，得到N-(4-甲基-3-(2-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(71％收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝600.3,Rt＝1.67min.
步骤5：在25℃向N-(4-甲基-3-(2-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在MeOH(0.3M)中的溶液中加入4M HCl水溶液(100当量)，将混合物在25℃搅拌3h。将混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液上，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式色谱法(在庚烷中的EtOAc,0-10％梯度)纯化粗产物，得到N-(4-甲基-3-(2-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(71％收率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.28-8.16(m,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.65-7.54(m,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),6.16(s,1H),6.07(s,1H),4.39-4.32(m,2H),3.98(dd,J＝11.3,3.5Hz,1H),3.91-3.70(m,3H),3.60(td,J＝11.8,3.1Hz,1H),3.18(td,J＝12.6,3.8Hz,1H),2.26(s,2H),1.23(d,J＝6.7Hz,2H).LCMS(m/z)(M+H)＝516.2,Rt＝1.42min.
通过方法1使用适合的起始材料制备了下面表1的中间体：
表1
实施例1
磷酸二氢2-((4-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)异烟酰氨基)苯基)-6-吗啉代吡啶-2- 基)氧基)乙基酯
在-78℃向搅拌着的N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺(1.0当量)在THF中的溶液(0.2M)中加入2,6-二甲基吡啶(2.5当量)，然后滴加POCl3(2.0当量)。将该混合物在-78℃搅拌1.5h，然后缓慢地用饱和NaHCO3水溶液猝灭，温热至RT。将混合物倾入分液漏斗，用DCM洗涤2次。用6M HCl将得到的水层酸化至pH3，用EtOAc萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于少量H2O，然后用饱和Na2CO3水溶液逐步滴定至混合物具有的pH为10。将混合物搅拌30分钟，用MeOH稀释，吸附在Celite上，干荷载到预先用水平衡的C18柱上。或者，将反应混合物缓慢地用少量水猝灭，温热至RT。然后将饱和Na2CO3水溶液滴定至混合物中直至其具有的pH为10。将混合物搅拌15min，然后用MeOH稀释，吸附在Celite上，干荷载到预先用水平衡的C18柱上。通过闪式色谱法进行纯化，用水和0-40％乙腈梯度洗脱。合并纯产物级分，冻干。得到磷酸二氢2-((4-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)异烟酰氨基)苯基)-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)乙基酯，为相应的钠盐，40％收率。任选地和另外地，可以使该物质从95％EtOH/水中重结晶，在40℃真空烘箱中干燥72h后得到纯的结晶物质。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm2.26(s,3H)3.45-3.54(m,4H)3.74-3.83(m,4H)4.16(q,J＝5.60Hz,2H)4.47(t,J＝5.40Hz,2H)6.06(s,1H)6.19(s,1H)7.29(d,J＝8.53Hz,1H)7.54(d,J＝2.26Hz,1H)7.70(dd,J＝8.28,2.26Hz,1H)8.13(dd,J＝5.02,1.00Hz,1H)8.30(s,1H)8.90(d,J＝5.02Hz,1H)LCMS(m/z)(M+H)＝583.3,Rt＝1.33min.
实施例2
(R)-磷酸二氢2-((4-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)-6-(3-甲基吗 啉代)吡啶-2-基)氧基)乙基酯
在-78℃向搅拌着的N-(4-甲基-3-(2-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在THF中的溶液(0.2M)中加入2,6-二甲基吡啶(2.5当量)，然后滴加POCl3(2.0当量)。将混合物在-78℃搅拌1.5h，然后缓慢地用少量水猝灭，温热至RT。然后用饱和Na2CO3水溶液逐步滴定到混合物中直至其具有的pH为10。将混合物搅拌15min，然后用MeOH稀释，吸附在Celite上，干荷载到预先用水平衡的C18柱上。通过闪式色谱法进行纯化，用水和0-40％乙腈梯度洗脱。合并纯产物级分，冻干。得到(R)-磷酸二氢2-((4-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)氧基)乙基酯，为相应的钠盐，54％收率。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.22(d,J＝6.53Hz,3H)2.25(s,3H)3.17(td,J＝12.67,3.76Hz,1H)3.60(td,J＝11.80,3.01Hz,1H)3.70-3.81(m,2H)3.86(d,J＝13.05Hz,1H)3.97(dd,J＝11.04,3.01Hz,1H)4.16(q,J＝5.52Hz,2H)4.36(d,J＝6.53Hz,1H)4.40-4.55(m,2H)6.02(s,1H)6.13(s,1H)7.27(d,J＝8.53Hz,1H)7.51(d,J＝2.01Hz,1H)7.67(dd,J＝8.03,2.01Hz,1H)7.69-7.76(m,1H)7.88(d,J＝7.53Hz,1H)8.20(d,J＝7.53Hz,1H)8.26(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝595.9,Rt＝0.86min.
实施例3
(R)-磷酸二氢2-羟基-3-((4-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)吡啶酰氨基)苯基)-6-吗 啉代吡啶-2-基)氧基)丙基酯
步骤1：在-20℃向搅拌着的(S)-N-(3-(2-(2,3-二羟基丙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺(1.0当量)在吡啶中的溶液(0.2M)中加入溴磷酸二叔丁酯(di-tert-butyl phosphorobromidate)(6当量)。将混合物在-20℃搅拌10min，然后用MeOH猝灭，温热至RT。浓缩混合物，然后在水与乙酸乙酯之间分配。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过制备型HPLC(X-Bridge30x50mm5um柱,55-80％ACN/H2O梯度w/5mM NH4OH)纯化粗产物，得到(R)-磷酸二叔丁基酯(2-羟基-3-((4-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)吡啶酰氨基)苯基)-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)丙基)酯(73％收率)。(M+H)＝725.3,Rt＝1.65min.
步骤2：在0℃向搅拌着的(R)-磷酸二叔丁基酯(2-羟基-3-((4-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)吡啶酰氨基)苯基)-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)丙基)酯(1.0当量)在MeOH(0.5M)中的溶液中加入HCl(4M的二烷溶液,120当量)。将混合物在0℃搅拌1h，然后浓缩。将残余物溶于MeCN/水，冷冻，冻干，得到(R)-磷酸二氢2-羟基-3-((4-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)吡啶酰氨基)苯基)-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)丙基酯(96％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.03(d,J＝5.0Hz,1H),8.09(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(s,1H),6.06(d,J＝0.7Hz,1H),4.30(dd,J＝11.0,4.8Hz,1H),4.16(dd,J＝11.0,6.0Hz,1H),4.01(p,J＝5.5Hz,1H),3.85(tt,J＝7.9,3.8Hz,2H),3.75–3.63(m,6H),3.52–3.42(m,6H),2.24(s,3H).(M+H)＝613.1Rt＝1.36min.
通过与以上实施例中所述的方法类似的方法使用适合的起始材料制备了下面表2的实施例：
表2
测定法
可以通过公知的体外和体内方法评价本发明的化合物的活性。使用下面的操作获得了本文提供的Raf抑制数据。
体外Raf活性测定：RAF酶以及无催化活性的MEK1蛋白底物均是采用常规方法自己制备的。将CRAF cDNA以全长蛋白(具有Y340E和Y341E激活突变)亚克隆入杆状病毒载体中进行Sf9昆虫细胞表达。将h14-3-3ζcDNA亚克隆入杆状病毒表达载体中进行Sf9昆虫细胞表达。将共表达两种蛋白的Sf9细胞裂解，进行固定镍色谱(immobilized nickelchematography)处理，用咪唑洗脱。采用第二根柱子(Strepll结合柱)，用脱硫生物素(desthiobiotin)洗脱。采用Prescission酶除去蛋白标记，采用除去标记的流转步骤进一步纯化蛋白质。
C-Raf TR是指修剪的C-Raf蛋白，其是一种Δ1-324删除突变体。C-Raf FL是指全长C-Raf蛋白。
采用具有失活K97R ATP结合位点突变的全长MEK1作为RAF底物。将MEK1cDNA采用N-末端(his)6标记亚克隆入载体中以进行大肠杆菌(E.Coli)表达。通过镍亲和色谱、然后是阴离子交换纯化来自大肠杆菌裂解物的MEK1底物。将最后的MEK1制备物生物素化(Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC-生物素)并浓缩。
测定法材料：测定缓冲液是50mM Tris,pH 7.5,15mM MgCl2,0.01％牛血清白蛋白(BSA)和1mM二硫苏糖醇(DTT)；终止缓冲液是60mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.01％20；b-Raf(V600E)，活性的；生物素化的Mek，激酶为死的；Alpha Screen检测试剂盒(得自PerkinElmerTM，#6760617R)；抗磷酸-MEK1/2(得自Cell Signaling Technology,Inc.#9121)；384孔小体积测定板(White板)。
测定条件：b-Raf(V600E)约4pM；c-Raf约4nM；生物素化的Mek，激酶为死的，约10nM；ATP 10μM用于BRAF(V600E)，1uM用于CRAF；与化合物一起于室温预孵育60分钟；在室温下反应1或3小时。
测定方案：Raf和生物素化的Mek(激酶为死的)以2X终浓度在测定缓冲液(50mMTris,pH 7.5,15mM MgCl2,0.01％BSA和1mM DTT)中合并，在测定板(Greiner白色384孔测定板#781207)中每孔分配5ml，含有0.25ml 40X Raf激酶抑制剂测试化合物(稀释在100％DMSO中)。将板于室温孵育60分钟。通过每孔加入5mL 2X ATP(稀释在测定缓冲液中)启动Raf激酶活性反应。3小时(b-Raf(V600E))或1小时(c-Raf)后，终止反应并用兔抗-p-MEK(Cell Signaling,#9121)抗体和Alpha Screen IgG(ProteinA)检测试剂盒(PerkinElmer#6760617R)测定磷酸化产物，方法是将10mL加入到包含抗体(1:2000稀释)和检测珠(1:2000稀释的两种珠)在终止/珠缓冲液(25mM EDTA,50mM Tris,pH 7.5,0.01％Tween20)中的混合物的孔中。该加入在避光条件下进行以防止检测珠暴露于光。将盖子置于板的顶部，于室温孵育1小时，然后在PerkinElmer Envision仪器上读取发光。使用XL Fit数据分析软件通过非线性回归计算每个化合物的50％抑制浓度(IC50)。
在高通量溶解度测定法中评价了本发明的化合物的溶解度：以10mM DMSO溶液的形式接收化合物。然后将DMSO储备液转入微量滴定板中。用溶剂蒸发器(GeneVac)干燥DMSO溶剂。在加入缓冲溶液(pH 6.8,pH 4.0或FaSSIF)后，密封板并且于室温振摇16-24小时。将板离心以进行相分离，使用用相同DMSO储备液构建的校准曲线通过偶联质谱仪(Sciex)的RapidFire 365高通量MS系统(Agilant)对上清液进行定量。一式三份地获得溶解度结果(μM)。
使用上述测定法，本发明的化合物对C-Raf显示出抑制功效，并且与它们相应的非磷酸酯分子相比具有改善的溶解度特性，如下面表3中所详细描述的那样。
例如，磷酸二氢2-((4-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)异烟酰氨基)苯基)-6-吗啉代吡 啶-2-基)氧基)乙基酯(实施例1)对C-Raf表现出0.1nM的抑制功效。此外，实施例1具有874μM的溶解度，与相应的具有18μM溶解度的的非磷酸酯分子(N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗 啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺)相比其代表大于48倍的改善。

Claims (11)

1.式I的化合物：
其中：
R1选自氢和甲基；
R2选自吡啶基和苯基；其中苯基或吡啶基可以被选自三氟甲基、1,1-二氟乙基和2-氟丙烷-2-基的基团取代；
X和Y独立地选自N和–OCH2CHR3R4；其中R3选自氢和OH；且R4选自2-(膦酰氧基)甲基和膦酰氧基；条件是如果X是N，则Y是–OCH2CHR3R4，如果Y是N，则X是–OCH2CHR3R4；且
Z选自N和CH；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其是式Ia的化合物：
其中：
R1选自氢和甲基；
R2选自吡啶基和苯基；其中苯基或吡啶基可以被选自三氟甲基、1,1-二氟乙基和2-氟丙烷-2-基的基团取代；
R3选自氢和OH；
R4选自2-(膦酰氧基)甲基和膦酰氧基；且
Z选自N和CH；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
4.权利要求1的化合物，其是式Ib的化合物：
其中：
R1选自氢和甲基；
R2选自吡啶基和苯基；其中苯基或吡啶基可以被选自三氟甲基、1,1-二氟乙基和2-氟丙烷-2-基的基团取代；
R3选自氢和OH；
R4选自2-(膦酰氧基)甲基和膦酰氧基；且
Z选自N和CH；
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
6.下式的化合物或其药学上可接受的盐：
7.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种治疗活性共用药物。
9.治疗选自卵巢癌、非小细胞肺癌和由Ras突变驱动的癌症的增殖性疾病的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，用作药剂。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症。
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