KR102532517B1 - 신규한 설폰아미드 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 설폰아미드 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신호 변환기와 전사인자(STAT)　단백질, 특히　STAT3 단백질의 활성을 억제하는 신규한 설폰아미드 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 STAT3 단백질의 활성을 효율적으로 저해함으로서 암 세포의 증식 및 성장을 현저하게 억제할 수 있어, 향후 STAT3 단백질 저해 활성을 갖는 항암제로서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

신규한 설폰아미드 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물{Novel sulfonamide compound and Pharmaceutical Composition for Treating or Preventing Cancer comprising the same as an active ingredient}
본 발명은 신호 변환기와 전사인자(signal transducer and activator of transcription, STAT)　단백질, 특히　STAT3 단백질의 활성을 억제하는 신규한 설폰아미드 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
신호 변환기와 전사인자(STAT) 단백질은 DNA 결합성 단백질 중 하나로, 그 활성은 다양한 사이토카인(예, IL-6, 인터페론 등) 또는 증식 인자 (예, EGF, PDGF 등) 의 자극에 의해 조절되고 있다. 사이토카인이 그 수용체에 결합하면, JAK (Janus protein tyrosine kinase) 키나아제가 활성화되고,　STAT　중의 티로신을 인산화한다. 또한, 증식 인자가 그 수용체에 결합하면, 증식 인자 수용체 자체가 갖는 티로신 키나아제가　STAT　를 인산화한다. 인산화된　STAT는 자기의 Src 호몰로지 2 (SH2) 도메인을 개재한 2 량체를 형성함으로써 활성화된다. 활성화된　STAT는 핵 내로 이행하여, 유전자 프로모터 영역에 있는 특정의 DNA 배열을 특이적으로 인식하여 결합하고, 많은 유전자의 전사를 유도하고 있다. 즉,　STAT는 세포 표면으로부터 핵에 시그널을 전달하는 경로에 있어서 필수의 매개 인자이며, 세포 증식이나 분화 등에 깊게 관여하고 있다.
STAT　에는, 6 개의 상이한 멤버 (STAT1,　STAT2,　STAT3,　STAT4,　STAT5 및　STAT6) 및 몇 개의 아이소폼 (STAT1α,　STAT1β,　STAT3α 및　STAT3β) 이 알려져 있다.
이 중,　STAT3　은 대부분의 세포종에서 발현된다고 알려졌다(PNAS　May 24, 1994　91　(11)　4806-4810). 또한, 이의 항상적인 활성화 및 과잉 발현은 유방암, 폐암, 전립선암, 두경부암, 피부암, 췌장암, 난소암 등의 각종 암 세포, 골수종, 유방암, 전립선암, 뇌종양, 두부 및 경부암, 흑색종, 백혈병 림프종 및 다발성 골수종 등의 암 세포 중에 확인되고, 이들 암 세포의 증식이나 침윤은　STAT3　에 의존하고 있는 것으로 여겨진다. 또한,　STAT3의 이상 발현 또는 항상적 발현은, 세포 형질 전환에도 관여하고 있다고 알려졌다(Science, 1995, 269, 81-83). 따라서　STAT3　은, 이들 암종에 대한 표적 분자로서 유용한 것으로 생각되기 때문에, 그　저해제는 항암제로서 기대된다.
현재까지 알려진 STAT3 저해제 개발 전략으로서는 크게, i) IL-6/gp-130/JAK 키나제에 의한　STAT3 단백질의 인산화 저해, ii) 활성화된　STAT3의 이량체화에 대한 직접 저해, 및 iii)　STAT3 이량체의 핵 내 DNA 결합 저해로 나뉠 수 있다. 현재 개발 진행 중인 저분자 화합물로서　STAT3 저해제로는, 오츠카 제약에 의해 개발 중인 OPB-31121, OPB-51602 및 OPB-111077이 고형암 및 혈액암 환자를 대상으로 임상 시험을 진행 중인 것으로 보고되고 있으며, S3I-201, S3I-M2001, LLL-12,　Stattic, STA-21, SF-1-066 및 STX-0119 등이 일부 암세포 성장 억제 실험 및 항암 동물 모델(xenograft model)에서 약효를 나타냄이 문헌을 통해 보고되어 있다. 그럼에도 불구하고, 암세포의 발생과 성장에는 여전히 많은 신호전달 체계가 관여하고 있기 때문에, 아직까지 성공적인 저해제 개발로 이어지지 못한 경우가 많다. 이러한 아직 개발되지 못한 세포 신호 전달 체계를 조절할 수 있는 신규한 STAT3 저해제가 개발될 경우, 현재까지의 항암제로 치료하지 못하는 환자들에 대한 치료효과 개선이 기대된다.
PNAS　May 24, 1994　91　(11)　4806-4810 Science, 1995, 269, 81-83
본 발명의 목적은 STAT3 단백질의 활성을 억제하는 신규한 설폰아미드 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 STAT3 단백질의 활성을 억제하는 본 발명의 설폰아미드 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 설폰아미드 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 염을 유효 성분으로 함유하는 STAT3 저해제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식1로 표시되는 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
[화학식1]
Figure 112021015226957-pat00001
[상기 화학식1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-7　알킬이고;
R3은 C1-7　알콕시 또는 할로겐이고;
R4는 수소 또는 할로겐이고;
Het는
Figure 112021015226957-pat00002
또는
Figure 112021015226957-pat00003
이고;
R5는 할로C1-7 알킬이다.]
또한, 본 발명에서는 상기 화학식1의 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식1의 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 STAT3 저해제 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 화학식1의 화합물은 암세포의 발생, 성장에 관여하는 신호 변환기와 전사인자(STAT)　단백질, 특히　STAT3 단백질의 활성을 효율적으로 저해함으로서 암 세포의 증식 및 성장을 현저하게 억제할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식1의 화합물은 STAT3 비의존적 암세포에 대하여는 세포사멸효과를 나타내지 않는다. 이와 같은 이유로, 본 발명에 따른 화학식1의 화합물은 STAT3 단백질의 활성을 저해하기 위한 질병의 예방 또는 치료의 용도, 구체적으로는 암을 치료하거나 예방하는 약제학적 조성물의 유효 성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것이라 기대된다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이 때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같이 정의되나, 이는 단지 예시적인 것에 불과하며, 본 발명, 출원 또는 용도를 한정하려는 것은 아니다.
본 명세서의 용어 "치환기(substituent)", "라디칼(radical)", "기(group)", "모이어티(moiety)", 및 "절편(fragment)"은 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
본 명세서의 용어 "CA-CB"는 "탄소수가 A 이상이고 B 이하"인 것을 의미한다.
본 명세서의 용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 명세서의 용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 의미한다. 여기서, "알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
본 명세서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 아이오도(I) 등을 포함한다.
본 명세서의 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소원자가 할로겐원자로 치환된 알킬 그룹을 의미하는 것으로, 여기서 알킬 및 할로겐은 위에서 정의된 것과 같다. 상기 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간 등의 개체에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것으로, 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 본 발명의 화합물 자체가 가지는 이로운 효능을 저하시키지 않는 본 발명의 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
본 명세서의 용어 "프로드럭"은 생리학적 조건 하에서 본 발명의 화합물이 치료적 활성제로 전환되는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서의 용어 "수화물"은 약제학적으로 허용가능한　수화물을 의미한다.
본 명세서의 용어 "용매화물"은 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 의미한다.
본 명세서의 용어 "암"은 조절되지 않는 또는 이상조절된 세포 증식, 감소된 세포성 분화, 주위의 조직에 침입하는 부절적한 능력, 또는 이소성 부위에서 신규 성장을 확립하는 능력을 특징으로 하는 세포성 장애를 의미한다.
본 명세서의 용어 "예방"은, 본 발명의 조성물의 투여로 암 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어 "치료"는, 본 발명의 조성물의 투여로 암 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어 "개선"이란 본 발명의 조성물의 투여로 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어 "개체"는 암 질환이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 상기 동물은 인간 뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명에서 개체는 인간이 제외될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서의 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 명세서의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜·위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식1로 표시되는 설폰아미드 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식1]
Figure 112021015226957-pat00004
[상기 화학식1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-7　알킬이고;
R3은 C1-7　알콕시 또는 할로겐이고;
R4는 수소 또는 할로겐이고;
Het는
Figure 112021015226957-pat00005
또는
Figure 112021015226957-pat00006
이고;
R5는 할로C1-7 알킬이다.]
전술한 바와 같이, STAT3의 활성화 및 과잉 발현은 많은 암 세포 중에 확인되고, 이들 암 세포의 증식이나 침윤은 STAT3에 의존하고 있다 보고되었다. 본 발명에 따른 상기 화학식1의 화합물은 STAT3 단백질의 기능을 억제함으로써, 암 세포 증식의 억제와 동시에 아포토시스(Apoptosis)를 유도할 수도 있다. 즉, 본 발명에 따른 상기 화학식1의 화합물은 다양한 암종에 대한 표적 분자 중 하나인 STAT3 단백질을 억제하는 저해제로 작용하여, 암의 치료제 및 예방제로 유용하게 활용될 수 있을 것으로 예상한다. 또한, 본 발명에 따른 화학식1의 화합물은 STAT3 비의존적 세포주 [PC-3 (STAT3 null cell), MDA-MB-453 (STAT3 low cell)] 등에서는 세포사멸효과가 없고, STAT3 의존적 세포주 [MDA-MB-468 (STAT3 high cell)] 등에서는 세포사멸효과를 나타내는 바, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환을 예방하고 치료하는 데 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식1의 화합물에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-3　알킬인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식1의 화합물에서, 상기 R1 및 R2는 서로 동일하게 C1-3　알킬, 구체적으로는 서로 동일하게 메틸 또는 에틸인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식1의 화합물에서, 상기 R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필이고; 상기 R2는 메틸 또는 에틸인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식1의 화합물에서, 상기 R3은 C1-3　알콕시 또는 할로겐이고; 상기 R4는 수소 또는 할로겐인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식1의 화합물에서, 상기 R3은 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 상기 R4는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식1의 화합물에서, 상기 R3은 메톡시 또는 에톡시이고; 상기 R4는 수소인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식1의 화합물에서, 상기 R3 및 R4는 각각독립적으로 플루오로, 클로로 또는 브로모인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식1의 화합물에서, 상기 R5를 포함하는 Het는 구체적으로
Figure 112021015226957-pat00007
로 표시될 수 있으며, 상기 R5는 할로C1-3 알킬인 것일 수 있고, 여기서, 상기 할로는 플루오로인 것일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 R5는 트리플루오로메틸 등일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식1의 화합물은 그 치환기의 종류에 따라 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있는데, 당업계에 공지된 방법을 이용하거나 적절히 변경하여 수행될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식1의 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 본 발명의 범주에는 상기 화학식1의 화합물 뿐만 아니라 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 염의 형태도 포함된다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염으로, 이의 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 유리산(free acid) 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 예로, 산으로부터 유도된 염은 통상의 방법, 예를 들어 본 발명의 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 얻는다. 이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
일 예로, 염기로부터 유도된 염은 약제학적으로 허용가능한 금속염을 들 수 있으며, 구체적으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 들 수 있다. 또한, 이러한 금속염은 통상의 방법, 예를 들어 본 발명의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 본 발명의 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 상기 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약제학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 수화물은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 발명의 화합물의 용매화물은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성 용매들이 있다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 유효성분으로 제공하는 프로드럭의 형태로 투여될 수 있다. 프로드럭은 모 화합물의 물리적 또는 약동학적 프로파일을 변경 또는 개선하는데 사용될 수 있고 모 화합물이 프로드럭을 형성하도록 유도될 수 있는 적합한 기 또는 치환기를 함유할 경우 형성될 수 있다.
만약 어떠한 화합물(프로드럭(prodrug))이 체내에서 분리되어 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 생성하게 된다면, 그러한 화합물 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에서 사용되고 다르게 지적되지 않는다면, 용어 "프로드럭(prodrug)"은 활성 화합물, 특히 본 발명의 화합물을 공급하기 위해 가수분해되고, 산화되고, 생물학 조건(생체 외 또는 생체 내)하에 다른 반응을 할 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 프로드럭의 예들은, 생가수분해될 수 있는(biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해될 수 있는 에스테르, 생가수분해될 수 있는 카르바메이트(carbamates), 생가수분해될 수 있는 탄산염, 생가수분해될 수 있는 우레이드(ureides), 그리고 생가수분해될 수 있는 인산염 유사체들 같은 생가수분해될 수 있는 부분을 포함하는, 생가수분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물들을 포함하나, 이러한 구체적 태양에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 카르복시기 작용기를 가지고 있는 화합물의 프로드럭은 카르복실릭 산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실릭 에스테르는 분자에 존재하는 카르복실릭 산 일부분을 에스테르화 함으로서 통상적으로 형성된다. 프로드럭은 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6thed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 기재된 것들과 같이 잘 알려진 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식1의 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 화학식1의 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 STAT3 단백질의 활성화를 억제하여, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환을 예방하거나 개선하거나 치료하는데 유의미한 효과를 발휘할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따르면 STAT3 단백질의 활성을 억제함으로써, 암의 성장을 효율적으로 통제할 수 있다.
일 예로, 상기 암은 폐암, 대장암, 결장암, 직장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 혈액암, 백혈병, 골수성 백혈병, 림프종, 자궁경부암(cervical carcinoma), 골육종(osteosarcoma), 교아종(glioblastoma), 흑색종(melanoma), 췌장암, 위암, 간암, 신장암, 담낭암, 담도암, 식도암, 난소암, 갑상선암, 피부암 또는 신경아세포종(neuroblastoma) 등일 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면 STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환의 일 양태인 류마티스성 관절염을 포함하는 자가 면역 질환, 건선, 간염, 염증성 장 질환, 크론병, 당뇨병, 황반 변성, 유두종 바이러스 감염 및 결핵 등의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 통상의 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제 등에서 선택되는 첨가제를 추가로 포함하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 즉 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제형화될 수 있다.
일 예로, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 조성물은 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등에서 선택되는 성분을 추가로 포함할 수도 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 점증제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 용해, 분산, 겔화 등의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여하며, 본 발명의 약제학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 암 질환이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이때, 본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
약학적으로 유효한 양의 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 투여 경로 및 투여 방식은 특별히 제한되지 않으며, 목적하는 해당 부위에 상기 조성물을 포함하는 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 그 투여 경로의 비제한적인 예로는, 구강, 직장, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경피, 비측내 또는 흡입 등을 통하여 투여되는 것을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 암 예방 또는 치료 방법은 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응조절제를 사용하는 방법들과 병용될 수 있다.
또한, 본 발명은 유효 성분으로서 유효량의 상기 화학식1로 표시되는 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 STAT3 저해제 조성물을 제공한다.
이하, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 예시로 제시되는 것으로 어떠한 의미로도 이에 의해 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위에 따라 정의될 뿐이다.
[실시예1]
3-acetyl-5-methoxy-2-(methylthio)-1-((6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)sulfonyl)quinolin-4(1H)-one (화합물1)의 합성
Figure 112021015226957-pat00008
3-아세틸-5-메톡시-2-(메틸티오)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-5-methoxy-2-(methylthio)quinolin-4(1H)-one, A) (0.100 g, 0.38 mmol, 1.00 equiv)과 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드(6-(trifluoromethyl)pyridine-3-sulfonyl chloride, 0.112 g, 0.46 mmol, 1.20 equiv)을 CH2Cl2 (5.0 ml)에 녹이고, Et3N을 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반하고, 물 25 ml를 넣어주었다. 그리고 CH2Cl2로 3 번 추출하고 소금물로 닦은 후, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다.
이후, 반응 혼합물을 컬럼크로마토그래피 (n-hexane : ethyl acetate = 5:1 to 1:1)로 정제하여, 하얀색의 고체 화합물1을 65 mg (36%) 얻었다. 또한, 제조된 화합물1의 구조 및 동정데이터는 하기 표1에 기재하였다.
[실시예2 내지 실시예10]
상기 실시예1과 유사한 방법에 따라 하기 표1의 화합물2 내지 화합물10을 제조하였으며, 제조된 화합물의 구조 및 동정데이터는 하기 표1에 기재하였다.
Figure 112021015226957-pat00009
Figure 112021015226957-pat00010
Figure 112021015226957-pat00011
<실험예 1> 항암활성 평가
상기 실시예 화합물들에 대한 항암활성을 평가하였다. 구체적으로, 상기 평가는 인간 유방암 세포(MDA-MB-231, MDA-MB-468 및 MDA-MB-453), 전립선암 세포(PC-3), 96well plate (COSTAR, 3903 white plate), CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega)를 사용하였다.
1) 일주일 정도 안정화시킨 MDA-MB-468, MDA-MB-231, MDA-MB-453 및 PC-3 cancer cell을 96well plate (COSTAR, 3903 white plate)에 8 x 102/100 ul/well이 되게 seeding하였다. Cell이 없는 culture media만 넣은 well을 blank로 하였다.
2) 처리할 농도의 X 1,000에 해당하는 chemical solution in DMSO를 serial dilution 방식으로 준비하였다.
3) 24hr 후에, 준비한 chemical solution을 culture media에 500배 희석하여 준비하였다.
4) Cell을 seeding했던 96 well plate에 well당 100 ㎕을 더해줘서 총 vol. 200㎕ 가 되게 하였다. 최종 DMSO는 0.1%가 되고, 시험 물질의 농도는 stock solution의 X 1/1,000가 되었다.
5) 이후, Plate를 incubator로 옮겼다.
6) 72시간 후, incubator에서 꺼낸 뒤 plate에서 media를 50㎕씩 덜어내고 상온(25℃)에 두었다.
7) 30분 후, Celltilter-glo solution을 well당 50㎕ 넣고, shaker에서 20~30분 정도 incubation한 뒤 luminometer에서 측정하였다. 이때, incubation 시간이 너무 짧으면 S/N ratio가 크고 너무 길면 signal이 saturation될 수 있으니 주의한다. S/N ratio는 200 이상으로 하였다.
<활성 평가 기준>
Cell viability assay 결과 (10 μM, MDA-MB-468, MDA-MB-231, MDA-MB-453, PC-3 cells)
0 ~ 30% 미만: ◎
30% 이상 ~ 50% 미만: ○
50% 이상 ~ 75% 미만: △
75% 이상: Ⅹ
그 결과를 하기 표2 및 표3에 기재하였다.
Figure 112021015226957-pat00012
상기 표2의 결과로부터, 본 발명의 화합물들은 10 μM 농도에서 유방암 세포는 물론 전립선암 세포 중 STAT3 의존적 세포주에 대한 세포사멸을 유의하게 유도함을 확인하였다. 구체적으로, 본 발명의 화합물들은 50% 이상의 세포사멸을 나타내었고, 화합물1,2,7,8에서 그 효과가 두드러지게 확인되었다.
Figure 112021015226957-pat00013
보다 구체적으로, 본 발명 화합물의 STAT3 선택적 저해 효과를 검증하기 위하여, STAT3 비의존적 세포주 [PC-3 (STAT3 null cell), MDA-MB-453 (STAT3 low cell)] 및 STAT3 의존적 세포주 [MDA-MB-468 (STAT3 high cell)]의 활성을 비교하였다. 이때, 대조군의 화합물로 STAT3 저해제로 알려진 나파부카신(Napabucasin)을 사용하였다. 상기 표3의 결과로부터, 본 발명의 화합물1과 화합물8이 STAT3 비의존적 세포주 (PC-3 및 MDA-MB-453)에서는 사멸효과를 보이지 않지만, STAT3 의존적 세포주에서는 세포사멸을 유도하여, STAT3 선택적 세포사멸에 유의미한 효과를 나타냄을 확인하였다. 하지만, 대조군의 화합물인 나파부카신의 경우, STAT3 의존적 및 비의존적 세포주에서 모두 세포사멸을 유도하는 결과로 미루어 보아, STAT3 의존적 세포주에 대한 선택성이 낮음을 확인할 수 있었다.
이와 같은 결과를 기반으로, 본 발명에 따른 화합물들은 상술된 구조적 특징으로 인해 발암과정에 중요한 역할을 하는 STAT3 단백질의 발현을 억제함으로써 항암활성에 매우 효과적임을 알 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 STAT3 의존적 세포주에 대한 선택성이 탁월하다는 것을 알 수 있었다. 이에, 본 발명은 STAT3 단백질의 발현 억제를 통한 항암활성을 갖는 항암제로서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
상기 본 발명은 전술한 실시예에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능하다는 것이 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식1]
    Figure 112023030271710-pat00014

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-7　알킬이고;
    R3은 C1-7　알콕시 또는 할로겐이고;
    R4는 수소 또는 할로겐이고;
    Het는
    Figure 112023030271710-pat00015
    또는
    Figure 112023030271710-pat00016
    이고;
    R5는 할로C1-7 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 이하의 화합물 1 내지 10으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112023030271710-pat00017

    Figure 112023030271710-pat00018

    Figure 112023030271710-pat00019
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은,
    STAT3(signal transducer and activator of transcription 3)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 암은,
    폐암, 대장암, 결장암, 직장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 혈액암, 백혈병, 골수성 백혈병, 림프종, 자궁경부암, 골육종, 교아종, 흑색종, 췌장암, 위암, 간암, 신장암, 담낭암, 담도암, 식도암, 난소암, 갑상선암, 피부암, 뇌암 또는 신경아세포종인, 약제학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제에서 선택되는 첨가제를 더 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
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