CN103242231B

CN103242231B - 喹啉类衍生物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN103242231B
Application number: CN201310189195.4A
Authority: CN
Inventors: 沈载宽; 郑林海; 孙铁民
Original assignee: TIANJIN GREENPINE PHARMA CO Ltd
Current assignee: Qingsong Pharmaceutical Group Co.,Ltd.
Priority date: 2013-05-21
Filing date: 2013-05-21
Publication date: 2015-10-28
Anticipated expiration: 2033-05-21
Also published as: CN103242231A

Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示新的取代的喹啉衍生物，其可药用酸加成盐。本发明化合物特别定义如下：其中R₁和R₂分别独立的为甲基、乙基或苄基，或者R₁和R₂与它们所连接的N可一起形成4-甲基哌啶基或吗啉基，n=1或2。本发明还涉及制备本发明化合物的方法。经药理活性筛选试验表明该类化合物对肿瘤细胞体内、体外有明显的抗增生作用，部分化合物具有明显的抑瘤活性。例如肺癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌。特别是对胰腺癌PANC-1的抑瘤率达46.7％。

Description

喹啉类衍生物及其制备方法与应用

技术领域

本发明属药物化学技术领域，涉及喹啉类衍生物及其制备方法，还涉及该类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症严重威胁着人类的生命和健康，是人类最主要的死亡原因之一，治疗难度极大。20世纪后期以来癌症发病率一直呈上升趋势，且患者呈现低龄化趋势。据世界卫生组织统计，全球每年死于癌症的病人约有500万，预测至2020年将有2000万新发癌症病例，其中死亡人数将达1200万。近一个世纪以来，癌症的药物治疗取得了显著成绩，开发出了几十种抗肿瘤药物，有效地延长了患者的生命或提高了患者的生存质量，但大多数药物为细胞毒药物，选择性不高且存在耐药性问题。因此抗肿瘤的药物研究和开发仍面临巨大挑战，抗肿瘤药物的研究依然是医药领域的重要任务之一。

发明内容

本发明的目的在与提供取代的喹啉衍生物，其制备方法和抗肿瘤的医药用途。

具有通式（Ⅰ）所示的喹啉类衍生物，其药学上可接受的盐：

通式Ⅰ

其中：

R₁和R₂分别独立的为甲基、乙基或苄基；或者R₁和R₂与它们所连接的N可一起形成4-甲基哌啶基或吗啉基；

n是等于1或2的整数。

本发明所述的喹啉类衍生物，其中药学上可接受的盐系指化合物与酸成盐，包括无机酸和有机酸；与碱成盐，碱为碱金属的氢氧化物。

本发明所述的喹啉类衍生物，其典型的化合物为：

Ⅰ-01：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-二甲胺基乙酰胺；

Ⅰ-02：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2–二乙胺基乙酰胺；

Ⅰ-03：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-甲基哌啶-1-基）乙酰胺；

Ⅰ-04：N-（4-乙酰苯基）-2-（苄基甲基胺基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉基）苯基甲基）乙酰胺；

Ⅰ-05：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-吗啉乙酰胺；

Ⅰ-06：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基））-2-乙基甲胺基乙酰胺；

Ⅰ-07：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2–二甲胺基丙酰胺；

Ⅰ-08：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-二乙胺基丙酰胺；

Ⅰ-09：N-（4-乙酰苯基-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-4-甲基哌啶-1-基）丙酰胺；

Ⅰ-10：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-吗啉丙酰胺；

Ⅰ-11：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基））-2-乙基甲胺基丙酰胺。

本发明进一步公开了喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

(1)化合物Ⅱ与对乙酰苯胺反应生成化合物Ⅲ;

(2) 化合物Ⅲ经过酰化反应生成化合物Ⅳ;

（3）化合物Ⅳ经过胺化反应得到目标产物通式Ⅰ；

其中R₁和R₂分别独立的为甲基、乙基或苄基；

或者R₁和R₂与它们所连接的N可一起形成4-甲基哌啶基或吗啉基；

n是等于1或2的整数。

其中：步骤(1)是在有机溶剂的碱性条件下，将化合物Ⅱ与对乙酰苯胺以摩尔比为1:1混合；加入0.05倍量KI, 加热回流5小时；（2）在有机溶剂的碱性条件下，在室温条件下，将步骤(2) 的化合物Ⅲ与酰氯以摩尔比为 1:1.5混合；(3) 其中步骤(3)是在有机溶剂的碱性条件下，将化合物Ⅳ与胺的摩尔比为1:1.5混合；加入0.05倍量KI, 加热回流8小时。

本发明典型的通式Ⅰ化合物合成路线及制备方法如下：

(a) K₂CO₃, CH₃CN, KI, 回流;

(b) Et₃N, CH₂Cl₂, 室温;

(c) KHCO₃, CH₃CN, KI, 回流

R₁和R₂分别独立的为甲基、乙基或苄基；

n是等于1或2的整数。

典型的制备方法如下：

（a）将对氨基苯乙酮与化合物Ⅱ（摩尔比=1:1）加入到单口瓶中，乙腈溶解，碳酸钾提供碱性环境，加入0.05倍量碘化钾，加热回流5小时，减压浓缩溶剂，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干，色谱柱纯化，得化合物Ⅲ。

（b）在室温下，向单口瓶中加入化合物Ⅲ和三乙胺的二氯甲烷溶液，缓慢滴加酰氯，反应3小时，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干，色谱柱纯化，得化合物Ⅳ。

（c）将伯胺与化合物Ⅳ（摩尔比=1:1）加入到单口瓶中，乙腈溶解，碳酸氢钾提供碱性环境，加入0.05倍量碘化钾，加热回流过夜，减压浓缩溶剂，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干，色谱柱纯化，得目标化合物Ⅰ。

根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备抗肿瘤的药物，本发明包括药物组合物，该组合物含有通式Ⅰ所示的喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂。本发明的化合物可以与其它活性成分组合使用，只要它们不产生其它不利的作用，例如过敏反应等。

本发明同时也公开了一种药物组合物，它含有喹啉类衍生物以及药学上可接受的一种或多种赋形剂。本发明的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐，特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。作为所述的盐，它们还可以是与常规碱形成的盐，例如碱金属盐。

本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂：例如，口服剂（如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液）；可注射的制剂（如可注射的溶液、混悬液或粉针剂）；局部制剂（如软膏或溶液）。

用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、助溶剂、稳定剂等；局部用药制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式（如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的可将其制成肠衣片剂。

本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等。

本发明的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约0.5mg-1200mg的范围内。在成人的治疗中，剂量范围最好是在1mg/kg--50mg/kg，另一优选的范围为0.5%-70%。一次或几次服用。实际服用的化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。

本发明更进一步公开了喹啉类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。其中所述的抗肿包括肺癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌，特别是胰腺癌。

下面通过药理活性筛选试验进一步说明本发明化合物对肿瘤细胞体外的抑制作用

药效学研究

1、实验原理

MTT为黄色化合物，是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下tetrazolium环开裂，生成蓝色的formazan结晶，formazan 结晶的生成量仅与活细胞数目成正比（死细胞中琥珀酸脱氢酶消失，不能将MTT还原）。还原生成的formazan结晶可在DMSO中溶解，利用酶标仪测定570 nm处的光密度OD值，可以反映出活细胞数目和细胞活力。

TNP-470 是一种已知对血管内皮细胞有抑制作用的烟曲霉素类似物，TNP470 与MTT方法检测的HUVEC吸光值呈正比关系，可作为阳性对照。

2、实验材料

EGM-2培养基， 0.25%的胰酶，PBS，DMSO；TNP470：取10 ul 0.401mg/mL的TNP470母液（10^-3M），按照10倍等级用DMSO稀释成10^-3～10^-9M 7个浓度的母液。每份母液取4ul，加196 ul的PBS稀释，即为要加入的各个浓度TNP470；称取MTT，用纯水配成5mg/mL，0.22 uM过滤后6℃避光保存。

3、实验方法

（1）HUVEC细胞吸掉培养液，用PBS洗一遍后加入0.25%胰酶消化，移液器吸取胰酶吹打细胞，观察到细胞可以冲下来时，吸掉胰酶，加入培养基终止消化，1000r/min 离心1min左右，吸去上清，加入EGM-2稀释（具体视细胞数量而定），取一滴细胞悬液转移到细胞计数板计数。每毫升细胞悬液所含细胞数量＝计数板周围4个中方格细胞数量之和/4x10000。根据药物的数量确定培养基的体积（按6 个浓度梯度，3 个复孔计算，一块96 孔板可做3个药物，约需12ml的培养基），根据培养基的体积计算所需的细胞数量（1000/190ul），从而确定需要多少体积的细胞悬液。

（2）将培养基加到加样槽（事先酒精擦拭，晾干，PBS 洗一遍），加入细胞悬液，用10ml的枪吹打均匀,用排枪把细胞悬液190 ul /孔加到96孔板，每板6行，10列，每加完一板重新用10ml的枪吹打均匀，外周孔添加200 ul的灭菌纯水，保持湿度。

（3）一般的化合物，先用DMSO配成50mM的母液（混合物配50mg/ml），DMSO 5倍梯度稀释成6个母液，取4 ul母液，加入到预冷的196 ul的PBS，即为待加药物（由低浓度到高浓度稀释）。

（4）种板20h 左右，吸取振荡均匀的药物，分别加入10 ul 各个浓度的药物和阳性对照TNP470,药物浓度为50 uM～3.2nM(混合物50ug/ml~3.2ng/ml)TNP470 终浓度为10^-6～10^-11M。

（5）加药后96h，每孔加20 ul MTT，37℃孵育4h，稍微倾斜96 孔板，用排枪小心的沿着孔壁把培养液吸出（枪头尽量不碰到孔底），加入100 ul DMSO，溶解后上酶标仪，设置空白对照孔，振荡120s，振荡等级为3，570nm检测吸光值。

（6）根据OD值，求出细胞存活率，根据药物浓度和存活率，用Origin75 软件算出半抑制率IC50。

4、实验结果：

药物	IC50 (uM)	药物	IC50 (uM)
				Ⅰ-01	>100	Ⅰ-07	47.96
Ⅰ-02	>100	Ⅰ-08	30.75
				Ⅰ-03	68.43	Ⅰ-09	34.82
Ⅰ-04	>100	Ⅰ-10	76.73
				Ⅰ-05	>100	Ⅰ-11	32.54
Ⅰ-06	>100

结论：

在HUVEC细胞活性测试中，Ⅰ-03和Ⅰ-10有抑制肿瘤细胞的趋势。Ⅰ-07，Ⅰ-08，Ⅰ-09和Ⅰ-11的IC50值均小于50 uM，其中Ⅰ-08显示出相比于同组较好的抗HUVEC细胞活性，其IC50值可以达到30.75 uM。

本发明化合物对肿瘤细胞体内的抑制作用：

胰腺癌细胞株PANC-1体外常规传代培养，0.125％胰酶消化处于对数生长期细胞，无菌磷酸盐缓冲液（PBS）洗涤3次，PBS重悬成浓度为10⁸/mL的单细胞悬液。75％酒精棉球消毒小鼠皮肤，将2×10⁷（0.2m1）的单细胞悬液接种于裸小鼠右肩背部皮下，建立皮下移植瘤模型，观察皮下肿瘤生长情况。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100～300mm³后将动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为每周2次，每次测量时同时称鼠重。化合物组每周腹腔注射给药2次，对照组同时给等量生理盐水。给药4周后，小鼠处死，手术剥取瘤块称重。

下表为各化合物对PANC-1胰腺癌裸鼠移植肿瘤生长的抑制作用(X±SD，n=8)

结论：

实验结果显示，本发明的喹啉类衍生物对PANC-1胰腺癌裸小鼠移植瘤具有一定的生长抑制作用。其中，化合物Ⅰ-08给药3.2mg/kg剂量时，对胰腺癌PANC-1的抑瘤率达46.7％，化合物Ⅰ-09给药3.3mg/kg剂量时，对胰腺癌PANC-1的抑瘤率达42.9％，化合物Ⅰ-11给药3.2mg/kg剂量时，对胰腺癌PANC-1的抑瘤率达35.4％。此外，三种化合物对小鼠体重增长均有一定抑制作用。

附图说明

图1为喹啉类衍生物结构式。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物经高效液相色谱（HPLC），薄层色谱（TLC），熔点（m.p.）进行检测，随后可以采用核磁共振（¹HNMR/¹³CNMR）等更进一步确证其结构。其中的对氨基苯乙酮、碳酸钾、碘化钾、有机溶剂均有市售。

（一）中间体的制备：

6-溴-3-（氯（苯基）甲基）-2-甲氧基喹啉

编号：M-01

参考文献：蔡志强,孙铁民. 6-溴-3-(氯苯基甲基)-2-甲氧基喹啉的合成. 合成化学, 2009,17(5): 640~ 641.

实施例1

1-（4-（（6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基）（苯基）甲胺基）苯乙酮编号：M-02）

实验操作：在250 mL的单口瓶中依次加入10.0 g（0.028mol）6-溴-3-（氯（苯基）甲基）-2-甲氧基喹啉（编号：M-01）、3.74 g（0.028mol）对氨基苯乙酮、3.82 g（0.028mol）碳酸钾、0.232 g（0.0014mol）碘化钾和100 mL乙腈，加热回流反应5小时。蒸干溶剂，加水，用（50 mL×3）二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析纯化，得白色固体。1-（4-（（6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基）（苯基）甲胺基）苯乙酮（1-(4-((6-bromo-2- methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methylamino)phenyl)ethan- one，编号：M-02）4.75克，收率37.2%。

实施例2

N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2甲氧基喹啉基-3-基）（苯基）甲基）-2-氯乙酰胺，编号：M-03

（N-(4-acetylphenyl)-N-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-chloroacetamide，编号：M-03）

试剂及反应条件：Et₃N，CH₂Cl₂，室温

实验操作：在100 mL单口瓶中加入1.38 g（0.003mol）1-（4-（（6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基）（苯基）甲胺基）苯乙酮（1-(4-((6-bromo-2- methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methylamino) phenyl)ethanone，编号：M-02）和二氯甲烷30 mL，搅拌溶解，加入4 mL三乙胺，滴加氯乙酰氯3 mL，出现大量白烟，慢慢变浑浊，室温搅拌3小时。加入少量氨水调pH=8，用（30 mL×2）二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析纯化，得白色固体N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2甲氧基喹啉基-3-基）（苯基）甲基）-2-氯乙酰胺（N-(4-acetylphenyl)-N-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-chloroacetamide，编号：M-03）1.0克，收率62.0%。

实施例3

N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2甲氧基喹啉基-3-基）（苯基）甲基）-2-氯丙酰胺，编号：M-04

（N-(4-acetylphenyl)-N-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-3-chloropropanamide，编号：M-04）

试剂及反应条件：Et₃N，CH₂Cl₂，室温

实验操作：在100 mL单口瓶中加入1.38 g（0.003mol）1-（4-（（6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基）（苯基）甲胺基）苯乙酮（1-(4-((6-bromo-2- methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methylamino) phenyl)ethanone，编号：M-02）和二氯甲烷30 mL，搅拌溶解，加入4 mL三乙胺，滴加3-氯丙酰氯3 mL，出现大量白烟，慢慢变浑浊，室温搅拌3小时。加入少量氨水调pH=8，用（30 mL×2）二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析纯化，得白色固体N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2甲氧基喹啉基-3-基）（苯基）甲基）-2-氯丙酰胺（N-(4-acetylphenyl)-N-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-3-chloropropan -amide，编号：M-04）0.61克，收率37.2%。

（二）部分目标产物的制备：

实施例Ⅰ-01：

N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-二甲胺基乙酰胺

(N-(4-acetylphenyl)-N-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-(dimethylamino)acetamide)

试剂及反应条件：KHCO₃，CH₃CN，KI，回流

实验操作：在100mL单口瓶中加入1.07 g（0.002mol）N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2甲氧基喹啉基-3-基）（苯基）甲基）-2-氯乙酰胺N-(4-acetylphenyl)-N-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-chloroacetamide，编号：M-03）、0.24 g（0.003mol）二甲胺盐酸盐、1.80 g（0.018mol）碳酸氢钾、0.0166 g（0.0001mol）碘化钾和30 mL乙腈。搅拌，加热回流过夜，蒸干溶剂，用（50 mL × 3）二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析纯化得白色固体目标产物0.87克，收率79.9%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.23(s, 6H, NCH₃), 2.52(s, 3H, COCH₃), 2.89-2.99(q, 2H, J=7.6, COCH₂), 4.06(s, 3H, OCH₃), 7.06(s, 1H, ArCH), 7.16-7.18(d, 2H, J=8.0, ArH), 7.29-7.66(m, 9H, ArH), 7.75-7.78(d, 2H, J=8.8, ArH). HR-MS: Calcd for C₂₉H₂₈Br₁N₃O₃545.1314, found 545.1377。

按照类似于实施例Ⅰ-01的合成方法，选择适当的反应原料及中间体，即可分别制得实施例Ⅰ-02~Ⅰ-06的衍生物。

实施例Ⅰ-02：

N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2–二乙胺基乙酰胺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.86-0.90(s, 6H, NCH₃), 2.51(s, 3H, COCH₃), 2.52-2.55(q, 4H, J=6.4, 2×NCH₂), 3.12(s, 2H, COCH₂), 4.06(s, 3H, OCH₃), 7.07(s, 1H, ArCH), 7.15-7.17(d, 2H, J=8, ArH), 7.29-7.66(m, 9H, ArH), 7.74-7.76(d, 2H, J=8.8, ArH); HR-MS: Calcd for C₃₁H₃₃Br₁N₃O₃573.1627, found 574.1703。

实施例Ⅰ-03：

N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-甲基哌啶-1-基）乙酰胺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.30(s, 3H, NCH₃), 2.47-2.51(br, 8H, NCH₂), 2.52(s, 3H, COCH₃), 2.97-2.99(d, 2H, COCH₂), 4.07(s, 3H, OCH₃), 7.01(s, 1H, ArCH), 7.18-7.20(d, 2H, J=8, ArH), 7.28-7.66(m, 9H, ArH), 7.76-7.78(d, 2H, J=8.8, ArH); HR-MS: Calcd for C₃₂H₃₃Br₁N₄O₃600.1736, found 601.1802。

实施例Ⅰ-04：

N-（4-乙酰苯基）-2-（苄基甲基胺基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉基）苯基甲基）乙酰胺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.07 (s, 3H, NCH₃), 2.50 (s, 3H, CH₃), 2.75-2.81(m, 2H, COCH₂), 3.34(s, 2H, phCH₂), 4.02(s, 3H, OCH₃), ,6.99(s, 1H, CH), 6.11-7.74(m, 18H, Ar-H)；HRMS: Calcd for C₃₅H₃₂Br₁N₃O₃ 621.1627, found 622.1526。

实施例Ⅰ-05：

N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-吗啉乙酰胺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.40-2.41(d, 4H, J=5.6, NCH₂), 2.52(s, 3H, COCH₃), 2.97-2.98(d, 2H, COCH₂), 2.66-2.68(t, 4H, J=6.4, OCH₂), 4.07(s, 3H, OCH₃), 7.00(s, 1H, ArCH), 7.18-7.21(d, 2H, J=8, ArH), 7.29-7.72(m, 9H, ArH), 7.77-7.79(d, 2H, J=8.8, ArH). M/S, m/z 588.0 (M+H⁺)。

实施例Ⅰ-06：

N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基））-2-乙基甲胺基乙酰胺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.91(s, 3H, NCH₃), 2.23(s, 3H, NCH₂CH₃), 2.08(dd, 2H, NCH₂), 2.51(s, 3H, COCH₃), 3.02(s, 2H, COCH₂), 3.25(s, 3H, OCH₃), 7.06(s, 1H, ArCH), 7.15-7.17(d, 2H, J=8.0, ArH), 7.23-7.64(m, 9H, ArH), 7.75-7.77(d, 2H, J=8.0, ArH). M/S, m/z 558.0 (M-H⁺)。

实施例Ⅰ-07：

N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2–二甲胺基丙酰胺

N-(4-acetylphenyl)-N-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-3-(dimethylamino)propanamide

试剂及反应条件：KHCO₃，CH₃CN，KI，回流

实验操作：在100mL单口瓶中加入1.10 g（0.002mol）N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2甲氧基喹啉基-3-基）（苯基）甲基）-2-氯丙酰胺N-(4-acetylphenyl)-N-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-3-chloropropanamide，编号：M-04）、0.24 g（0.003mol）二甲胺盐酸盐、1.80 g（0.018mol）碳酸氢钾、0.0166 g（0.0001mol）碘化钾和30 mL乙腈。搅拌，加热回流过夜，蒸干溶剂，用（50 mL × 3）二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析纯化得白色固体目标产物1.0克，收率89.6%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.13(s, 6H, NCH₃), 2.60(s, 2H, NCH₂), 2.31-2.36(q, 2H, J=7.6, COCH₂), 2.51(s, 3H, COCH₃), 4.04(s, 3H, OCH₃), 7.00(s, 1H, ArCH), 7.15-7.17(d, 2H, J=8.0, ArH), 7.26-7.66(m, 9H, ArH), 7.75-7.77(d, 2H, J=8.0, ArH). M/S, m/z 558.0 (M-H⁺)。

按照类似于实施例Ⅰ-07的合成方法，选择适当的反应原料及中间体，即可分别制得实施例Ⅰ-08~Ⅰ-11的衍生物。

实施例Ⅰ-08：

N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-二乙胺基丙酰胺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.93-1.00(s, 6H, NCH₃), 2.50(s, 3H, COCH₃), 2.33-2.48(m, 6H, , 3×NCH₂), 2.78-2.81（t，2H，COCH₂CH₂）4.04(s, 3H, OCH₃), 7.00(s, 1H, ArCH), 7.16-7.18(d, 2H, J=8.0, ArH), 7.26-7.63(m, 9H, ArH), 7.76-7.78(d, 2H, J=8.0, ArH). M/S, m/z 588.2 (M+H⁺)。

实施例Ⅰ-09：

N-（4-乙酰苯基-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-4-甲基哌啶-1-基）丙酰胺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.28(s, 3H, NCH₃), 2.34-2.36(m, 10H, NCH₂, COCH₂), 2.51(s, 3H, COCH₃), 2.66-2.69(d, 2H, NCH₂), 4.04(s, 3H, OCH₃), 7.00(s, 1H, ArCH), 7.16-7.18(d, 2H, J=8.0, ArH), 7.26-7.71(m, 9H, ArH), 7.75-7.77(d, 2H, J=8.0, ArH); M/S, m/z 615.2 (M+H⁺)。

实施例Ⅰ-10：

N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-吗啉丙酰胺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.31(m, 6H, NCH₂, COCH₂), 2.65-2.66(d, 2H, NCH₂), 3.65-3.68(t, 4H, OCH₂), 4.05(s, 3H, OCH₃), 7.00(s, 1H, ArCH), 7.16-7.18(d, 2H, J=8, ArH), 7.26-7.62(m, 9H, ArH), 7.76-7.78(d, 2H, J=8.0, ArH). M/S, m/z 602.1 (M+H⁺), 600.2 (M-H⁺)。

实施例Ⅰ-11：

N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基））-2-乙基甲胺基丙酰胺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.00-1.04（t, 3H, NCH₃), 2.11(s, 3H, NCH₂CH₃), 2.35-2.40(d, 4H, COCH₂CH₂), 2.51(s, 3H, COCH₃), 2.71-2.74(t, 2H, COCH₂), 4.04(s, 3H, OCH₃), 6.99(s, 1H, ArCH), 7.16-7.18(d, 2H, J=8.0, ArH), 7.26-7.66(m, 9H, ArH), 7.76-7.78(d, 2H, J=8.0, ArH). M/S, m/z 574.2(M+H⁺), 572.12(M-H⁺)。

（三）典型的制剂：

其中的喹啉类衍生物可以以任意一个化合物作为活性成分，优选(Ⅰ-08)或(Ⅰ-11)。

实施例1

每片含10mg活性成分的片剂制备如下：

用量/片重量浓度( %)

实验样品

(Ⅰ-08) 100 mg 10.0

微晶纤维素 35 mg 35.0

淀粉 45 mg 45.0

聚乙烯吡咯烷酮 4 mg 4.0

羧甲基淀粉钠盐 4.5 mg 4.5

硬脂酸镁 0.5 mg 0.5

滑石粉 1 mg 1.0

总计 100 100.0

将活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。

实施例2

每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：

用量/囊重量浓度( %)

实验样品 100mg 30.0

(Ⅰ-11)

聚氧乙烯脱水山梨 0.05mg 0.02

糖醇单油酸酯

淀粉 250mg 69.98

总计 350.05 mg 100.00。

Claims

1.具有通式（Ⅰ）所示的喹啉类衍生物或其药学上接受的盐，

通式Ⅰ

其中：

R₁和R₂分别独立的为甲基、乙基或苄基；或者R₁和R₂与它们所连接的N一起形成4-甲基哌啶基或吗啉基；

n是等于1或2的整数。

2.权利要求1所述的喹啉类衍生物，其中药学上可接受的盐系指化合物与酸成盐，包括无机酸和有机酸。

3.权利要求1-2任一项所述的喹啉类衍生物，其典型的化合物为：

Ⅰ-03：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-（4-甲基哌啶-1-基）乙酰胺；

Ⅰ-09：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-3-（4-甲基哌啶-1-基）丙酰胺；

Ⅰ-11：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-乙基甲胺基丙酰胺。

4.权利要求1-2任一项所述喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

(1)化合物Ⅱ与对乙酰苯胺反应生成化合物Ⅲ;

(2)化合物Ⅲ经过酰化反应生成化合物Ⅳ;

(3)化合物Ⅳ经过胺化反应得到目标产物通式Ⅰ；

化学反应式如下：

其中化合物Ⅰ中 R₁和R₂分别独立的为甲基、乙基或苄基；

或者R₁和R₂与它们所连接的N一起形成4-甲基哌啶基或吗啉基；

n是等于1或2的整数。

5.权利要求4所述喹啉类衍生物的制备方法，其中步骤(1)是在有机溶剂的碱性条件下，将化合物Ⅱ与对乙酰苯胺以摩尔比为1:1混合；加入0.05倍量KI, 加热回流5小时；

（2）在有机溶剂的碱性条件下，在室温条件下，将步骤(2) 的化合物Ⅲ与酰氯以摩尔比为 1:1.5混合；

(3) 其中步骤(3)是在有机溶剂的碱性条件下，将化合物Ⅳ与胺的摩尔比为1:1.5混合；加入0.05倍量KI, 加热回流8小时。

6.权利要求1-2中任一项的喹啉类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，其中肿瘤指的是肺癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌。