CZ2001148A3 - Farmaceutické prostředky obsahující 2-chinolony - Google Patents

Farmaceutické prostředky obsahující 2-chinolony Download PDF

Info

Publication number
CZ2001148A3
CZ2001148A3 CZ2001148A CZ2001148A CZ2001148A3 CZ 2001148 A3 CZ2001148 A3 CZ 2001148A3 CZ 2001148 A CZ2001148 A CZ 2001148A CZ 2001148 A CZ2001148 A CZ 2001148A CZ 2001148 A3 CZ2001148 A3 CZ 2001148A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cells
compound
nmr
mhz
mmol
Prior art date
Application number
CZ2001148A
Other languages
English (en)
Inventor
Benoit Joseph
Francis Darro
Gérald Guillaumet
Robert Kiss
Armand Frydman
Original Assignee
Laboratoire L. Lafon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire L. Lafon filed Critical Laboratoire L. Lafon
Publication of CZ2001148A3 publication Critical patent/CZ2001148A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek mající účinek na proliferaci klonogenních buněk v tumoru a obsahující účinné množství sloučeniny vybrané ze sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce Ia, kde X, Rb R2, R3, R4, R5 a R6 mají vymezený význam.
CZ 2001 -148 A3
'fý Μ- ίί* (upravená strana) ' · ·· ft····· • · · · · · · • · · · · ·
- i: : ·: : :
Farmaceutické prostředky obsahující 2-chinolony
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících 2-chinolony nebo příslušné deriváty.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0 024 638 již popisuje terapeutické použití určitých 2-chinolonů ke zvýšení syntézy glukózy. WO-A-93/11115 uvádí použití 2-chinolonů, zvláště obsahujících substituci chlorem v poloze 7, jako antagonistů NMA-receptoru. Kromě toho WO-A-94/Q2145 popisuje použití 2-aryl-4-chinolonů jako protinádorových přípravků.
Rakovina je poruchou somatických genů, v jejímž průběhu se zesilují genetické dysfunkce tak, jak nádorový proces pokračuje ze stavu prekancerózního poškození do stavu maligní transformace, ve kterém tumor počíná metastázovat a často se stává rezistentním na cytotoxické léky.
Přes velice význačné úsilí vynakládané ve všech vyvinutých zemích, zejména prostřednictvím experimentálních a klinických programů, zůstává úmrtnost následkem různých typů rakoviny (solidní tumory a hematologické neoplázie) nepřijatelně vysokou. V mnoha zemích je rakovina druhou nejčastější příčinou smrti hned po kardiovaskulárních onemocněních.
Ve smyslu nově diagnostikovaných případů rakoviny ukazuje distribuce výskytu solidních tumorů a hematologie(upravená strana) · ·· ·· • · · · · • ·· ·
-2:-: : ·:
kých neoplázií (kostní dřeně, krve, lymfatického systému), že 9 z 10 případů rakoviny jsou solidní tumory. Oproti tomu, co lze pozorovat v hematologické onkologii (terapeutické úspěchy u 40 až 90 % rakoviny krvinek), pouze malý počet pokročilých či disseminovaných solidních tumorů odpovídá na samotné léčení chemoterapií. Částečně z tohoto důvodu celkový počet úmrtí na rakovinu v USA v období mezi roky 1973 a 1992 vzrostl.
Naneštěstí není jisté, že tuto tendenci lze zvrátit pouze tím, že se vedle dobře zavedených chemoterapeutických prostředků objeví nové protinádorové léky, jako jsou taxany (paklitaxel a docetaxel), které interferují s tvorbou mikrotubulů (W. P. McGuire a kol., Am. Intern. Med., 1989), inhibitory topoisomerasy I odvozené od kamptothecinu (topotekan a irinotekan), vinorelbin (nový alkaloid odvozený od brčálu), gemcitabin (nový cytotoxický antimetabolit), raltitrexed (inhibitor thymidylatsynthetasy) a miltefosin (první zástupce skupiny alkyl-lysofosfolipidů). Tyto způsoby léčení se přidávají bud’ jako léčení první linie nebo jako léčení druhé linie k lékům, jejichž specifické působení je v současné době dobře uznávané, jako je doxorubicin, cisplatina, vinkristin, methotrexat a 5-fluoruracil.
Jeden z neobtížnějších současných problémů protinádorové chemoterapie vyplývá ze skutečnosti, že mnohé populace maligních buněk vykazují výraznou rezistenci vůči zavedeným cytotoxickým látkám. Tato situace obvykle vyplývá z existence genů resistence vůči více lékům nebo z frekvence genetických mutací u určitých typů tumorů. Proto léčení nádorů vyžaduje nové přístupy, které doplňují současně užívané způsoby a mají zlepšit boj proti rozsahu a heterogenitě tumorové zátěže a proti získávání resistence vůči více cytotoxickým (upravená .sty.ana)........
···· · · · ··· lékům.
Některé z těchto nových způsobů jsou již slibné. Je tomu tak v případě indukce apoptosy, inhibice angiogenese tumorů a metastatických procesů nemluvě o genové terapii či imunoterapii.
Původci vynálezu se zajímají o jiný způsob. Žádaným • · «·« · cílem je zvýšit citlivost populace tumorových buněk vůči standardním způsobům protirakovinové léčby s dosažením dvoj ího přínosu:
1) zvýšení cytotoxické aktivity a tím účinnosti a
2) snížení frekvence a závažnosti určitých vedlejších účinků prostřednictvím snížení dávkování, které lze uskutečnit po indukci vzrůstu protitumorové účinnosti.
Tato strategie je podstatou objevu prostředků schopných indukovat vysoce významný vzrůst cytotoxické aktivity testovaných protirakovinových léků. Tyto prostředky mají schopnost buď stimulovat nástup klonogenních buněk v tumoru a tím zvýšit citlivost vůči konvenční léčbě cytotoxickými prostředky nebo inhibovat proliferaci klonogenních buněk a tím přispět k regresi tumoru.
Podstata vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu je tedy použití při léčení rakoviny alespoň jedním protinádorovým prostředkem zvoleným z cytotoxických prostředků sloučeniny vykazující působení na proliferaci klonogenních buněk v tumorech zvolenou ze sloučenin obecných vzorců
- 4 ♦ · ♦ 4 ···♦ 4 4 *
• · · • • • • 4 · • ·
• ·· • 4 β 4 φ
• • ♦ e • · • 4
♦ · • ♦ * • • • •
• 4 > 4» ·· 4 ·· ·· ·
(I) (la) ve kterých
X se volí z případů skupina =0, skupina =S a skupina =N-NH-R7, kde R^ je fenylová skupina nebo pyridylová skupina,
Rx, R2, R3 a R4 se volí nezávisle na sobě z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, Cx-C4 alkylová skupina, CX~C4 alkoxyskupina, skupina -OCO-Rs, kde Rs je Cx_C4 alkylová skupina a skupina odvozená od některého sacharidu, alespoň jeden ze substituentů R , R , R nebo R je jiný než atom vodíku a R a R mohou spolu případně vytvářet methylendioxyskupinu,
Rs je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jednou až třikrát skupinami zvolenými z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, Cx-C4 alkoxyskupina, skupina -OCORa, fenyl-(Cx-C4 alkoxyskupina), skupina -O-SO2-R's, kde R'e je Cx-C4 alkylová skupina nebo skupina CFa, a skupina odvozená od některého sacharidu,
Rg se volí z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina, skupina -CO-Rg a skupina -A-R ,
Rgei se volí z případů C^-C^ alkylová skupina, skupina -CO-R9 a skupina -A-Rio, kde Rs je C -C alkylová skupina, A je alkylenová skupina, Ε^ο se volí z případů pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, síry a dusíku, kyanoskupina, skupina -COOR , skupina -CONR R , skupina -NR R a skupina -COR , R , R , R , R , R aR se volí 16' XX* 12' 13' 14f 15 16 nezávisle na sobě z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina a fenyl-(C -C4 alkylová skupina),
R4 a Rg mohou společně též vytvářet skupinu -CO-CH2-CH2-.
Cytotoxické prostředky lze použít v jejich obvyklé dávce a v tomto případě se zlepšuje jejich účinnost nebo při nižších dávkách díky zvýšení jejich protinádorové účinnosti.
V jednom preferovaném ztělesnění se používá sloučenina obecného vzorce I, ve které
R^ je Cx-C alkoxyskupina,
R je atom vodíku,
R3 je C -C4 alkoxyskupina,
R je atom vodíku a konkrétněji sloučenina obecného vzorce I, ve které
Rs je 4-(C -C4 alkoxy)fenylová skupina,
a nej konkrétněji sloučenina obecného vzorce I, ve které
R je methoxyskupina,
R3 je methoxyskupina a
Rs je 4-methoxyfenylová skupina.
Původci vynálezu též objevili, že alespoň některé ze sloučenin obecného vzorce I vykazují samy o sobě protinádorovou účinnost.
Předmětem tohoto vynálezu je též prostředek působící na proliferaci klonogenních buněk u tumorů interferencí s vytvářením klonogenních buněk buď stimulací proliferace a nástupu těchto buněk nebo inhibicí proliferace, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecných vzorců
R4 Re
R4 (I) (ia) ve kterých se volí z případů skupina =0, skupina =S a skupina =N-NH-R7, kde Rv je fenylová skupina nebo pyridylová • · · ·
skupina,
Rx, Ra' R3 a R4 se volí nezávisle na sobě z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, C^-C alkylová skupina, Cx-C4 alkoxyskupina, skupina -OCO-Re, kde Rq je CX_C4 alkylová skupina a skupina odvozená od některého sacharidu, alespoň jeden ze substituentú R , R , R nebo R je jiný než atom vodíku a R a R mohou spolu případně vytvářet methylendioxyskupinu,
R__ je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jednou až třikrát skupinami zvolenými z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, skupina -OCORe, fenyl-(C^-C alkoxyskupina), skupina -O-SO2-R'8, kde R's je C^-C alkylová skupina nebo skupina CFs, a skupina odvozená od některého sacharidu,
Re se volí z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina, skupina -CO-Rs a skupina -A-R ,
Re^ se volí z případů C -C alkylová skupina, skupina -CO-R a skupina -A-R , kde R je C -C alkylová skupina, A je Cx-C4 alkylenová skupina, R se volí z případů pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, síry a dusíku, kyanoskupina, skupina -COOR , skupina -CONR R ) skupina -NR R a skupina -COR , R , R , R , R , R aR se volí ·*- X 6 XX 12 X3 14 15 16 nezávisle na sobě z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina a fenyl-(C-C4 alkylová skupina),
R4 a Rs mohou společně též vytvářet skupinu -CO-CH2-CH;2-.
Předmětem tohoto vynálezu je též nová sloučenina,
jmenovitě sloučeniny obecných vzorců
(I) (Ia) ve kterých
X se volí z případů skupina -0, skupina =S a skupina =N-NH-R7, kde Rv je fenylová skupina nebo pyridylová skupina,
Rx, Rz' r3 a R4 se voli nezávisle na sobě z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, C -C alkylová skupina, C^-C^ alkoxyskupina, skupina -OCO-Re, kde Rs je
C C4 alkylová skupina a skupina odvozená od některého sacharidu, alespoň jeden ze substituentů R R2, R3 nebo R4 je jiný než atom vodíku a R2 a R3 mohou spolu případně vytvářet methylendioxyskupinu,
Rs je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jednou až třikrát skupinami zvolenými z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, C -C alkoxyskupi9 • ·· ······ ·· · ···· ·· · ···· • ·· ··· ··· ··· ··· · · · ··· ·· ·· · ·· ··· na, skupina -OCORe, fenyl-(C^-C^ alkoxyskupina), skupina -O-SO2-R'e, kde R's je Cx-C alkylová skupina nebo skupina CF3, a skupina odvozená od některého sacharidu,
Rg se volí z případů atom vodíku, C -C alkylová skupina, skupina -CO-Rg a skupina -A-R ,
R6a se volí z případů Cx-C4 alkylová skupina, skupina -CO-Rg a skupina -A-Rio, kde Rg je C^-C^ alkylová skupina, A je (ζ-(ζ alkylenová skupina, R se volí z případů pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, síry a dusíku, kyanoskupina, skupina -COOR , -CONR R , skupina -NR R a skupina 11' 12 13 c 14 15
-COR , R , R , R , R , R a R se volí nezá16 11' 12 13 14 15 16 visle na sobě z případů atom vodíku, Cx-C4 alkylová skupina a fenyl-(C-C4 alkylová skupina),
R4 a Rg mohou společně též vytvářet skupinu -CO-CH2~CH2-, s výjimkou sloučenin, ve kterých X je atom kyslíku, Re je atom vodíku a dva ze substituentů R^, R , R3 a jsou hydroxylové skupiny nebo skupiny OCH3.
Při chemoterapeutické léčbě rakoviny cytotoxickými prostředky lze sloučeniny obecných vzorců I a Ia podávat na počátku chemoterapeutické léčby buď jednou nebo v průběhu několika dnů (například po dobu 5 až 7 dnů) a v závislosti na chemoterapeutickém schématu na počátku každého léčebného cyklu (například po dobu 2 až 5 dnů) v průběhu každé kůry.
Sloučeniny obecných vzorců I a Ia se s výhodou podávají infuzí (obecně v průběhu 1 až 3 h) při dávkách od 5 do mg/kg/d nebo 200 až 2000 mg/m2/d.
Pro obdržení maximálního (inhibičního nebo stimulačního) účinku na tvorbu klonogenních buněk by se sloučeniny obecných vzorců I a la měly podávat takovým způsobem, aby obdržené tkáňové koncentrace co nejvíce odpovídaly předpokládaným hodnotám.
Pro léčebná schémata v akutních fázích léčebných kůr se preferuje intravenózní způsob podávání s použitím:
- hotových infuzních roztoků (sáčky, láhve, atd.) zamýšlených pro podávání bez jakékoliv modifikace intravenózní infuzí infuzní trubičkou při doporučené rychlosti,
- lyofilizátů, které se opětovně uvádějí do roztoků pro intravenózní infuzí farmaceutickými roztoky známými tomu, kdo má zkušenost v oboru,
- pro udržovací léčbu je též možné uvažovat perorální způsob podávání, pokud tato chemoterapeutická léčba upřednostňuje perorální podávání cytostatických prostředků. Pro tento účel lze použít pastilky (pro perorální nebo perlingvální absorpci), tablety s okamžitým uvolňováním nebo se zpožděným uvolňováním, perorální roztoky, suspenze, granule, gelové tobolky, atd.
Cytotoxické prostředky lze volit z následujících látek:
i) interkalační prostředky, zejména doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin, epirubicin, idarubicin, zorubicin, aklarubicin, pirarubicin, akridin, mitoxanthron, akti- ·« * · ···· ·· • · ·♦ · * · · ·· · · · · · nomycin D, eptiliniumacetat, ii) alkylační prostředky vybrané z derivátů platiny (cisplatina, karboplatina, oxaliplatina), iii) sloučenina zvolená z ostatních skupin alkylačních prostředků:
- cyklofosfamid, ifosfamid, chlormetrin, melphalan, chlorambucil, estramustin,
- busulfan, mitomycin C,
- nitrosomočoviny: BONU (karmustin), CCNU (lomustin), fotemustin, streptozotocin,
- triaziny nebo deriváty: prokarbazin, dakarbazin,
- pipobroman,
- ethyleniminy: altretamin, triethylenthiofosforamid, iv) sloučenina zvolená z ostatních skupin antimetabolických prostředků:
- antifolické prostředky: methotrexat, raltitrexed,
- antipyrimidinové prostředky: 5-fluoruracil (5-FU), cytarabin (Ara-C),
- hydroxymočovina
- antipurinové prostředky: purinethol, thioguanin, pentostatin, kladribin,
- cytotoxické látky indukující synthesu nukleotidů: gemcitabin,
v) sloučenina zvolená z ostatních skupin tubulin-afinitních prostředků,
- alkaloidy Vinca rosea, které porušují mitotické vřeteno: vinkristin, vinblastin, vindesin, navelbin,
- prostředky, které blokují depolymerizaci mitotického vřetena: paklitaxel, docetaxel, • φφ φ · · · · · ··· • · · · φ φ · φ φ · · ••φ φφφφφφ
Φ······ φφφ · • ••ΦΦΦ··· φ · φ φ φ ·· · ·····
- prostředky, které indukují štěpení deoxyribonukleové kyseliny inhibicí topoisomerasy II: etoposid, teniposid,
- inhibitory topoisomerasy I, které indukují štěpení deoxyribonukleové kyseliny: topotekan, irinotekan, ví) prostředek štěpící či fragmentující deoxyribonukleovou kyselinu, jako je bleomycin, vii) jedna z následujících sloučenin: plikamycin, L-asparaginasa, mitoguazon, dekarbazin, viii) protirakovinový progestační steroid: medroxyprogesteron, megesterol, ix) protirakovinový estrogenní steroid: diethylstilbestrol, čtyřsodná sůl fosfesterolu,
x) protiestrogenovy prostředek: tamoxifen, droloxifen, raloxifen, aminoglutethimid, xi) steroidní antiandrogenní prostředek (například cyproteron) nebo nesteroidní antiandrogenní prostředek (flutamid, nilutamid).
Konkrétně se sloučeniny obecného vzorce I a Ia mohou kombinovat se všemi hlavními způsoby léčby cytotoxickými prostředky používanými v polychemoterapii solidních tumorů, j ako j e:
- doxorubicin
- alkylační prostředky: oxazophoriny (cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucil, melphalan)
- nitrosomočoviny
- mitomycin C
• * » · • * • * A · · ·
i · 4 · • • • ·
• J ·· • · • · • ·
- antimetabolity, jako je methotrexat, 5-FU, Ara-C, kapecitabin
- prostředky, které interferují s tubulinem: alkaloidy Vinca rosea (vinkristin, vinblastin, vindesin, navelbin), taxoidy (paklitaxel, docetaxel), deriváty epipodophyllotoxinu (etoposid, teniposid)
- bleomycin
- inhibitory topoisomerasy I: topotekan, irinotekan.
Podobně lze sloučeniny obecného vzorce I a Ia kombinovat s léčbou hlavními cytotoxickými prostředky používanými v onkohematologii pro léčení rakoviny krve:
- Hodgkinova choroba: cyklofosfamid, mechlorethamin, chlorambucil, melphalan, ifosfamid, etoposid, doxorubicin, daunorubicin,
- akutní leukémie: methotrexat, 6-merkaptopurin, cytarabin, vinblastin, vinkristin, doxorubicin, daunorubicin, L-asparaginasa,
- nehodgkinské maligní lymfomy: mechlorethamin, chlorambucil, cyklofosfamid, melphalan, ifosfamid, methotrexat, cytarabin, vinblastin, vinkristin, etoposid, doxorubicin, daunorubicin, karmustin, lomustin, cisplatina,
- chronické lymfoidní leukémie: mechlorethamin, chlorambucil, cyklofosfamid, melphalan, ifosfamid.
Obecně lze sloučeninu obecného vzorce I připravit podle následujících reakčníčh schémat:
Schéma 1 • *· ·* « « ·· » ·»· * ♦ · « « · * • · ♦ ·« ··· ·· ·* ·· ··>»·
Schéma 2
alkylace
SCHEME II
R.2'·-» čw
Ra Rg
R4
Jako alkylační prostředek lze použít činidlo typu XRg, ve kterém X je atom jodu, bromu nebo chloru.
Alternativně lze použít sloučeninu CH2=CH-R pro připojení skupiny Rg = -CH2~CH2~R (odpovídající skupině -A-Rio definované výše).
Schéma 3
Schéma 4
Navíc lze známými způsoby převádět některé nebo všechny alkoxyskupiny na hydroxylové skupiny. Podobně lze známými způsoby převádět hydroxylová skupiny na esterové či sulfonatové skupiny.
Podobně lze známými způsoby převádět skupinu
-A-COOR , ve které Rxi je některá alkylová či fenylalkylová skupina, na skupinu -A-COOH a tuto skupinu A-COOH převádět na skupinu -A-CONRi2Ri3.
Sloučeniny, ve kterých R4 a Re vytvářejí skupinu -CO-CH -CH lze obdržet cyklizací sloučeniny, ve které je atom vodíku a Rg = -CH2-CH2-COOH.
Příklad 1
5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 1)
a) N-(3,5-Dimethoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid (sloučenina 2)
500 mg (3,3 mmol) 3,5-dimethoxyanilinu se rozpustí v toluenu (7 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Roztok 4-methoxyfenylacetylchloridu (0,5 ml, 3,3 mmol) v 5 ml toluenu se přidává do tohoto prostředí po kapkách. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu lha získaná směs se hydrolyzuje chladným roztokem hydrogenuhliči• ·
tanu sodného. Tento dvoufázový systém se energicky míchá po dobu 30 min a odebere se organická fáze. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetatem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Obdržený zbytek krystaluje z petroletheru s obdržením 810 mg (82 %) sloučeniny 2.
Teplota tání 135 až 137 °C (toluen).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 3292, 1658, 1615 cm-1.
XH NMR (250 MHz, CDC1.J: d 3,66 (s, 2H, CHJ , 3,74 (s, 6H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 6,20 (t, 1H, J = 2,2 Hz, , 6,62-6,66 (m, 2H, AaJ , 6,95 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H^J (Široký s, 1H, NH) , 7,23 (d, 2H, J = 7,5 Hz, .
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 44,0, 55,3, 55,4 (2),
96,7, 97,9 (2), 114,4 (2), 126,2, 130,7 (2), 139,4, 159,0, 161,0 (2) , 169,5 .
Hmotnostní spektrometrie (IS) : 302 (M+l)*.
b) 2-Chlor-5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-1,2-dihydrochinolin (sloučenina 3)
,OMe
O 'Cl
MeO • · · · ···· ·· • · · · · ··· ·· · · « · ·
0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 ekvivalentu) N,N-dimethylformamidu se přidává po kapkách k 1,75 ml (20,0 mmol, 7,5 ekvivalentu) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou dusíku při teplotě -30 °C. Směs se míchá po dobu 15 min při teplotě -30 °C s následným přídavkem 810 mg amidu 2 (2,7 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti za míchání a poté se zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 2,5 h. Při ukončení reakce se tento roztok vylije na drcený led, zneutralizuje 30% vodným roztokem hydroxidu amonného a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (eluencí směsí ethylacetat/PE 3/7) s obdržením 270 mg (30 %) sloučeniny 3.
Teplota tání 156 až 157 °C (toluen).
XH NMR (250 MHz, CDC13): d 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCHJ, 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H ), 6,97-7,01 (m, 3H, H ), 6,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz, H ), 8,35 (s, 1H, H ) .
13C NMR (62,9 MHz, CDC1J: d 55,3, 55,7, 55,8, 98,6,
98,9, 113,6 (2), 115,8, 125,9, 130,5, 131,0 (2), 133,8, 149,0, 150,5, 156,0, 159,4, 162,1.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 330 (M+l)*, 332 (M+3)*.
c) 5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 1)
OMe OMe
ίΎ
MeO 'hT ^0
1 H
(CRL8246)
Sloučenina 3 (250 mg, 0,76 mmol) rozpuštěná v kyselině octové (1,2 ml, 26,25 mmol na mmol sloučeniny 3) a voda (0,04 ml, 2,77 mmol na mmol sloučeniny 3) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Kyselina octová se odpaří. Obdržený zbytek se vyjme vodou, zneutralizuje 25% roztokem hydroxidu sodného a nakonec se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetatem a při tomto kroku nastává krystalizace konečného produktu. Takto obdržené krystaly se odfiltrují s obdržením 200 mg (85 %) sloučeniny 1.
Celkový výtěžek sloučeniny 1 obdržené touto přípravou je 21 %.
Teplota tání 254 až 255 °C (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1664, 1628, 1573, 1518 crrT1.
ΧΗ NMR (250 MHz, DMSO-dJ: d 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,81 (S, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCHa), 6,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H ), 6,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H ), 6,95 (d, 2H, J = 7,5 ·♦ ··· ·
Hz, Η ), 7,66 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H ), 7,96 (s, 1H, H ),
11,76 (široký s, 1H, NH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-dJ: d 55,1, 55,4, 55,9,
90,0, 93,0, 104,6, 113,3 (2), 126,5, 129,0, 129,6 (2),
130,2, 140,5, 156,6, 158,7, 161,5, 161,9.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/Z 312 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C H NO (%) - C
69,44, H 5,50, N 4,50, nalezeno (%) - C 69,29, H 5,40, N 4,55.
Příklad 2
5,7-Dimethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 4)
OMe n .OH
t 1
MeC> LA | ^0
H
(CRL8284)
530 mg (1,70 mmol) sloučeniny 1 se rozpustí v 15 ml kyseliny octové pod inertní atmosférou. Do reakčni směsi se po kapkách přidává komerčně obdržený roztok 48% kyseliny bromovodíkové ve vodě (2,65 ml) (exothermní reakce). Konečný roztok se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 5 h. Po ochlazení se reakčni směs zředí přídavkem vody a poté se • ·
neutralizuje 10% roztokem hydroxidu sodného (pH 6 až 7). Produkt se extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí dichlormethan/methanol 9/1) s obdržením 175 mg (35 %) sloučeniny 4.
Teplota tání 275 až 276 (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1628, 1604, 1558, 1518 cm'1.
XH NMR (250 MHz, DMSO-dg): d 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 6,35 (d, 1H, J = 2,5 Hz, J , 6,43 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H ), 6,78 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H ), 7,55 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H ), 7,92 (s, 1H, H ), 9,48 (s, 1H, OH), 11,72 .Ά.ΧΓ -Z-kXT (široký s, 1H, NH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-dJ : d 55,4, 55,9, 90,0, 93,0, 104,7, 114,8 (2), 126,9, 127,4, 129,6, 129,8 (2),
140,4, 156,6, 156,9, 161,6, 161,8.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 298 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C17 Hi5N04 (%) - C
68,68, H 5,09, N 4,71, nalezeno (%) - C 68,90, H 5,09, N
4,90.
Příklad 3
5,7-Dihydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 5) • · · · • ·
CRL8311)
1,0 g (3,2 mmol) sloučeniny 1 se rozpustí v 15 ml kyseliny octové pod inertní atmosférou. K reakční směsi se po kapkách (exothermní reakce) přidává komerčně dostupný 48% roztok kyseliny bromovodíkové ve vodě (5 ml). Konečný roztok se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 3 d. Po ochlazení se reakční směs zředí přídavkem vody a poté se neutralizuje 10% roztokem hydroxidu sodného (pH 6 až 7). Produkt se extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluci směsí dichlormethan/methanol 9/1) s obdržením 320 mg (37 %) sloučeniny 5.
Teplota tání > 280 °C.
XH NMR (250 MHz, DMS0-de): d 6,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr) , 6,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H^J , 6,76 (d, 2H, J = 8,6
Hz, H ), 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz, H ), 7,89 (s, 1H, H ),
9,42 (S, 1H, OH), 9,84 (s, 1H, OH), 10,21 (s, 1H, OH), 11,46 (široký s, 1H, NH).
·» ··· · 13C NMR (62,90 MHz, DMSO-d ): d 91,3, 96,4, 103,5, o
114,7 (2), 125,1, 127,8, 129,4 (2), 130,4, 140,7, 155,3,
156,6, 160,1, 161,8.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 270 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro (¾) - C
66,91, H 4,12, N 5,20, nalezeno (%) - C 66,80, H 4,00, N
5,40.
Příklad 4
5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-1,2~dihydro-2-chinolinthion (sloučenina 6)
(CRL8271)
100 mg (0,32 mmol) sloučeniny 1 se rozpustí v 15 ml toluenu (rozpouštění za horka) pod inertní atmosférou. K reakční směsi se přidá 260 mg (0,64 mmol, 2 ekvivalenty) Lawessonova činidla. Konečný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Po ochlazení se toluen odpaří. Obdržený zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí dichlormethan/ethylacetat 9/1) s obdržením 81 mg (77 %) sloučeniny 6.
• 9
9999
Teplota tání 229 až 230 °C (Et2O).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1636,
1610, 1524 cm-1 XH NMR (250 MHz, DMSO-d ): d 3,78 (s, 3H, OCH ) , 3,83 €5 3
(s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, och3), 6,49 (d, 1H, J = 1,9 Hz,
H Ar .), 6,79 (d, 1H, J = 1,9 Hz, H ) i, 6,92 (d, 2H, J = 8,7
Hz, H_), 7,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz, H ), 7,78 (S, Α.ΧΓ 1H, Hn ) , TVx~
13, 50 (široký s , 1H, NH).
13C NMR (62,90 MHz, CDC1 ): 3 d 55,1, 55,6, 56,1,
90,2, 95,2, 108,9, 112,9 (2), 128,2, 130,7 (2), 132,0, 136,3, 140,9, 156,4, 158,5, 162,5, 180,5.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 328 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C^H^NO^S (%) - C 66,03, H 5,23, N 4,28, nalezeno (%) - C 66,30, H 5,30, N 4,35.
Příklad 5
5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-l,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 7) ·· ···· • *
(CRL8244)
600 mg (1,93 mmol) sloučeniny 1 se rozpustí v 30 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Při teplotě 0 °C se k reakčnímu roztoku přidává po dílech (exothermní reakce) 93 mg (3,86 mmol, 2 ekvivalenty) hydridu sodného předběžně promytého petroletherem. Ke směsi se přidá roztok methyljodidu (0,48 ml, 7,72 mmol, 4 ekvivalenty) zředěný v 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 18 h. Po ochlazení se k reakční směsi přidá voda a poté se roztok míchá po dobu 15 min. Obdržená tuhá látka se oddělí filtrací nálevkou s fritou a promyje vodou. Tuhá látka se rozpustí v dichlormethanu a promyje dvakrát vodou. Obdržená organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí dichlormethan/ethylacetat 8/2) s obdržením 408 mg (68 %) sloučeniny 7 a 157 mg (25 %) derivátu 7a.
Teplota tání 125 °C (ethylacetat/PE).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1635, 1596, 1590, 1514 cm'1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 3,73 (s, 3H, NCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 6H, OCHJ, 6,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz, , 6,37 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H^J , 6,94 (d, 2H, J = 7,5
Hz, H ), 7,67 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H ), 8,12 (s, 1H, H ).
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J : d 30,3, 55,3, 55,5, 55,8,
90.2, 92,6, 106,1, 113,5 (2), 127,0, 130,0, 130,1 (2),
130.2, 141,7, 157,6, 159,1, 162,2 (2).
Hmotnostní spektrometrie (IS) : m/z 326 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C^H^NO^ (%) - C 70,14, H 5,89, N 4,30, nalezeno (%) - C 70,00, H 5,73, N
4,24.
Sloučenina 7a
2,5,7-Trimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)chinolín
Teplota tání 106 až 107 °C (ethylacetat/PE).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1621, 1515, 1265 1H NMR (250 MHz, CDC13): d 3,86 (s, 3H, OCHa), 3,94
(s, 6H, OCH3), 4,08 . (s, 3H, OCH3), 6,40 (d, 1H, J = 1,8 Hz,
H Ar ), 6,85 (d, 1H, J = 1,8 Hz, HAr), 6,97 (d, 2H, J = 8,8
Hz, H_), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H ), 8,26 (s, 1H, H ).
13C NMR (62, 90 MHz, CDC13): d 53,5, 55,3, 55,5, 55,6,
95, 9, 98,5, 112,8, 113,6 (2), 122,1, 129,6, 130,5 (2),
132,3, 147,9, 156,3, 158,9, 160,6, 161,3.
Hmotnostní spektrometrie (IS): 326 m/z (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro CxgH;LgN04 (%) - C 70,14, H 5,89, N 4,30, nalezeno (%) - C 69,89, H 5,81, N 4,10.
Příklad 6
5,7-Dimethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-1-methyl-l,2-dihydro-2-
-chinolinon (sloučenina 8)
408 mg (1,3 mmol) sloučeniny 7 se rozpustí v 15 ml kyseliny octové pod inertní atmosférou. K reakčni směsi se po kapkách přidává (exothermní reakce) komerčně dostupný 48% roztok kyseliny bromovodíkové ve vodě (2 ml). Konečný
roztok se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 5 h. Po ochlazení se reakční směs zředí přídavkem vody a poté se zneutralizuje 10% roztokem hydroxidu sodného (pH 6 až 7) . Získaná látka se extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí dichlormethan/ethylacetat 7/3) s obdržením 220 mg (56 %) sloučeniny 8.
Teplota tání 204 až 205 °C (ethylacetat).
XH NMR (250 MHz, DMSO-d ): d 3,63 (s, 3H, NCH ), 3,89 (s, 3H, OCHJ , 3,90 (s, 3H, OCHf, 6,46 (d, 1H, J = 1,9 Hz, H ), 6,54 (d, 1H, J = 1,9 Hz, H ), 6,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz, , 7,48 (d, 2H, J = 8,5 Hz, , 7,93 (s, 1H, ,
9,47 (s, 1H, OH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-dJ: d 30,5, 56,1, 56,5,
91,3, 93,4, 105,3, 115,2 (2), 126,5, 128,4, 129,2, 130,2 (2), 141,7, 157,4 (2), 161,4, 162,5.
Hmotnostní spektrometrie: m/z 312 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro 0χθΗχ.7Ν04 (%) - C
69,44, H 5,50, N 4,50, nalezeno (%) - C 69,65, H 5,59, N 4,60.
Příklad 7
5,7-Dihydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-1-methyl-l,2-dihydro-2-
-chinolinon (sloučenina 9)
(CRL8321)
1. Způsob A
200 mg (0,61 mmol) sloučeniny 7 se rozpustí v 15 ml kyseliny octové pod inertní atmosférou. Po kapkách se přidává (exothermní reakce) komerčně dostupný 48% roztok bromovodíku ve vodě (1 ml). Konečný roztok se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 3 d. Po ochlazení se reakční směs zředí přídavkem vody a poté se neutralizuje 10% roztokem hydroxidu sodného (pH 6 až 7). Produkt se extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí dichlormethan/methanol 9/1) s obdržením 61 mg (35 %) sloučeniny 9.
2. Způsob B
1,0 g (3,1 mmol) sloučeniny 7 se rozpustí v 15 ml dichlormethanu pod inertní atmosférou. Při teplotě 0 °C se k reakční směsi přidává po kapkách (exothermní reakce) 1,81 ml (19,0 mmol, 6 ekvivalentů) bromidu boritého. Konečný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Reakční • ·· · » · směs se hydrolyzuje přídavkem (po kapkách) vody a poté se neutralizuje 10% roztokem hydroxidu sodného (pH 6 až 7). Produkt se extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se purifikuje na sloupci silikagelu (elucí směsí dichlormethan/methanol 9/1) s obdržením 688 mg (76 %) sloučeniny 9.
Teplota tání > 280 °C (ethylacetat).
ΧΗ NMR (250 MHz, DMSO-dJ : d 3,53 (s, 3H, CHJ, 6,25 (S, 2H, H ), 6,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H ), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz, , 7,92 (s, 1H, , 9,42 (s, 1H, OH), 10,00 (S, 1H, OH), 10,35 (S, 1H, OH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-dJ : d 29,7, 91, 8, 96,5,
103,5, 114,7 (2), 124,3, 128,4, 129,7 (3), 141,7, 155,9,
156,7, 160,6, 161,1.
Hmotnostní spektrometrie (IS) : m/z 284 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro (¾) - C
67,84, H 4,63, N 4,94, nalezeno (%) - C 67,68, H 4,46, N 4,78.
Příklad 8
5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxy-3-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-
-1,2-dih.ydro-2-chinolinth.ion (sloučenina 10)
(CRL8245)
500 mg (1,5 mmol) sloučeniny 7 se rozpustí v 30 ml toluenu pod atmosférou dusíku. K této reakční směsi se přidá 870 mg (2,1 mmol, 1,4 ekvivalentu) Lawessonova činidla. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 h. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí ethylacetat/PE 3/7) s obdržením 376 mg (72 %) sloučeniny 10.
Teplota tání 176 až 177 °C (ethylacetat/PE).
cm 1 Infračervená spektrometrie (KBr) 1613, 1579, 1512
XH NMR (250 MHz, CDC1J : d 3,84 (S, 3H, OCH3), 3,91
(s, 3H, OCH ), 3,95 (s, 3H, OCH ), 3 3 4,39 (S, 3H, NCH3), 6,39
(d, 1H, J = 2,0 Hz, HaJ , 6,56 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H ), Ar
6,93 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 7,43 (d, 2H, J = 7,5 Hz,
7,97 (s, 1H, HaJ.
X3C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 39,5, 55,2, 55,6, 55,9,
91,1, 94,6, 109,9, 113,1 (2), 126,6, 130,8 (2), 134,3,
138,6, 142,7, 157,6, 158,8, 162,7, 184,5.
Hmotnostní spektrometrie: m/z 342 (M+l)+.
Elementární analýza: výpočet pro Ci£)Hi£)NO3S (%) - C 66,84, H 5,61, N 4,10, nalezeno (%) - C 66,70, H 5,53, N 4,03.
Příklad 9
Ethylester kyseliny 2-[5,7-dimethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-l-chinolyl]octové (sloučenina 11)
(CRL8314)
1,0 g (3,2 mmol) sloučeniny 1 se rozpustí v 30 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. K této reakční směsi se při teplotě 0 °C přidává po částech (exothermní reakce) 115 mg (4,8 mmol, 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného předem promytého petroletherem. K této směsi se přidá roztok ethylbromacetatu (0,72 ml, 6,4 mmol, 2 ekvi33
valenty) v 5 ml dimethylformamidu. na teplotu 90 °C po dobu 2 až 3 h.
Reakční směs se zahřívá
Po ochlazení se k reakční směsi přidá voda a směs se míchá po dobu 15 min. Roztok se extrahuje ethylacetatem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí dichlormethan/ethylacetat 7/3) s obdržením 890 mg (70 %) sloučeniny 11 a 318 mg (25 %) derivátu 11a.
Sloučenina 11
Teplota tání 160 až 161 °C (ethylacetat/PE).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1735, 1647, 1609 cm'1.
XH NMR (250 MHz, CDC13): d 1,6 (t, 3H, J = 7,1 Hz,
COOCH2CH3), 3,83 (S, 3H, OCH3) , 3,87 (s, 3H, OCHJ , 3,92 (s,
3H, och3), 4,22 (q. 2H, J = 7,1 Hz, COOCH2CH3), 5,10 (s,
2H, CH2CO), 6,14 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H^J , 6,30 (d, 1H,
J = 2,0 Hz, H ) , 6, 94 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 7,69 (d,
2H, J = 7,5 Hz, H ) , 8,18 (Ξ, 1H, .
X3C NMR (62,90 MHz, CDC1J : d 14,2, 44,8, 55,3,
55,5, 55,9, 61,6, 90,0, 92,8, 106,2, 113,5 (2), 126,6,
129,6, 130,1 (2), 131,0, 141,1, 157,8, 159,2, 161,9, 162,5,
168,4.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 398 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro c22H23.N06 (¾) - C
66,49, H 5,83, N 3,52, nalezeno (%) - C 66,60, H 6,03, N
3,75.
Sloučenina 11a
Ethylester kyseliny 2-([5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-chinolyl]oxy)octové
Teplota tání 95 až 96 °C (ethylacetat/PE).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1754, 1622, 1516,
1265 cm-1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH ), 3,86 (s, 3H, OCH ) , 3,91 (s, 3H, OCH ) , 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,24 (q, 2H, J = 7,1 Hz, OCHJ , 5,05 (s, 2H, NCHJ , 6,40 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz,
H AX ), 6,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz, HaJ r 7,68 (d, 2H, J = 9,0
Hz, H ) , 8 , 30 (s, 1H, H )
Ar '
13C NMR (62 ,90 MHz, CDC1 3 ): d 14,2, 55,3, 55,5, 55,7,
60, 9, 62,7, 96, 2, 98,6, 113 ,4, 113, 7 (2) , 121,7, 129,2,
130,6 (2), 132,8, 147,3, 156,3, 158,8, 159,1, 161,4, 169,5.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 398 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C22H23NOs (%) - C
66,49, H 5,83, N 3,52, nalezeno (%) - C 66,63, H 5,90, N
3,60.
Příklad 10
Methylester kyseliny 3-[5,7-dimethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-chinolyl]propanové (sloučenina 12)
(CRL8318)
1,0 g (3,2 mmol) sloučeniny 1 se rozpustí ve 20 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu za přítomnosti 2,9 ml methylakrylatu (32,0 mmol, 10 ekvivalentů) pod atmosférou dusíku. K reakčnímu roztoku se při teplotě 0 °C přidají 2 až 3 kapky Tritonu B. Směs se míchá po dobu 4 h při teplotě místnosti. Dimethylformamid a methylakrylat se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se vyjme ethylacetatem a promyje dvakrát vodou. Obdržená organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí dichlormethan/ethylacetat 8/2) s obdržením 1,06 g (83 %) sloučeniny 12.
Teplota tání 100 až 101 °C (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1725, 1638 cm-1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 2,78 (t, 2H, J = 8,0 Hz, CH2) , 3,68 (s, 3H, COOCHJ , 3,80 (s, 3H, OCHJ , 3,88 (s, 6H, OCH3), 4,57 (t, 2H, J = 8,0 Hz, CHz), 6,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,46 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H^J , 6,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz, ΗΑχ.) , 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H^J , 8,11 (s, 1H, H ) .
Ar 13C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 31,9, 39,1, 51,8, 55,2, 55,5, 55,7, 89,8, 92,6, 106,2, 113,4 (2), 126,5, 129,5,
129,9 (2), 130,3, 140,5, 157,6, 159,0, 161,7, 162,4, 172,0.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 398 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C22H23NO 6 (¾) - C 66,49, H 5,83, N 3,52, nalezeno (%) - C 66,55, H 5,70, N
3,50.
Příklad 11
Benzylester kyseliny 2-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-chinolyl]octové (sloučenina 13)
300 mg (0,96 mmol) sloučeniny 1 se rozpustí v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. K tomuto reakčnímu roztoku se přidává po částech (exothermní reakce) 35 mg (1,40 mmol, 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného předem promytého petroletherem při teplotě 0 °C. Do této směsi se přidá roztok benzylbromacetatu (0,31 ml, 1,90 mmol, 2 ekvivalenty) zředěný v 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 h. Po ochlazení se k reakční směsi přidá voda a směs se míchá po dobu 15 min. Roztok se extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí dichlormethanem) s obdržením 317 mg (72 %) sloučeniny 13 a 88 mg (20 %) derivátu 13a.
Sloučenina 13
Teplota tání 199 až 200 °C (promytí diethyletherem).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1748, 1642, 1617 cm 1.
XH NMR (250 MHz, CDC13): d 3,68 (s, 3H, och3), 3,84
(S, 3H, och3), 3,92 (S, . 3H, OCHJ, 5,16 ; (s, 2H, CHJ, 5,21
(s, 2H, CHJ, 6,03 (d, 1H, J = 2,0 Hz, , 6, 27 (d, 1H,
J = 2,0 Hz, H ), 6 ,94 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H ) -Α.Γ , 7,25 -7,32
(m, 5H, H ) , 7,68 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H ) 7X.T- , 8, 17 (S, 1H,
H )
67,1,
128,5
159,2, 13C NMR (62,90 MHz,
89,8, 93,0, 106,2, (2), 129,5, 130,1 (2),
161,8, 162,4, 168,3.
d 44,7,
126,5,
131,1, 135,3,
CDC13):
113,5 (2),
55,8,
128,4,
Hmotnostní spektrometrie (IS) : m/z
460 (M+l)
Benzylester kyseliny 2-([5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-chinolyl]oxy)octové (sloučenina 13a)
Teplota tání 114 až 115 °C (ether)
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1761, 1621, 1517 cm 1.
- 39 9 •·* ·· · · t♦ • ♦·· · • · · t ·· • · · Φw ·♦* 99·· ···· •99 • 99
9 99 •· · •99
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 3,87 (S,
(S, 3H, OCH ), 3,95 (s, 3H, OCH) 3 -i , 5,17 <S,
(s, 2H, OCH2), 6,44 (d, 1H, J = 2 , 0 Hz, H Ar
J = 2,0 Hz, HAr), 7,00 (d, 2H, J = 8,0 Hz, :
(m, 5H, H^J , 7,71 (d, 2H, J = 8, 0 Hz, H )
3H, OCHJ
2H, OCH2), .), 6,76 (d, H > '
Ar, 8,36 (S,
3,91
5,27
2H,
7,26-7,38
1H, 13C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 55,2, 55,4, 55,5, 62,6,
66,4, 96,2, 98,5, 113,4, 113,6 (2), 121,6, 128,0 (2), 128,4 (3), 129,0, 130,5 (2), 132,7, 135,6, 147,2, 156,1, 158,6, 159,0, 161,3, 169,3.
Hmotnostní spektrometrie (IS) : m/z 460 (Μ+Ι)-1'.
Příklad 12
Kyselina 2-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-l-chinolyl]octová (sloučenina 14)
(CRL8317)
1,0 g (2,2 mmol) benzylesteru 13 se-rozpustí v dioxanu (30 ml) v baňce s kulatým dnem. Do reakčního roztoku se
přidá 10% palladium na aktivním uhlí (100 mg). Provede se debenzylační reakce v Parrově aparatuře při tlaku 275 kPa (40 psi) vodíku a při teplotě místnosti v průběhu 4 h. Reakční směs se zfiltruje Celitem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený krystalický produkt se promyje etherem s obdržením 764 mg (95 %) sloučeniny 14.
Teplota tání 179 až 180 °C (promytí diethyletherem).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1732, 1614, 1583 cm-1.
ΧΗ NMR (250 MHz, DMSO-d ): d 3,77 (s, 3H, OCH ),
3,85 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCHJ , 5,02 (s, 2H, CHJ , 6,46 (S, 1H, HaJ , 6,47 (s, 1H, , 6,93 (d, 2H, J = 9,0
Hz, HaJ, 7,62 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H^J , 8,03 (s, 1H, H^) .
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-dg): d 44,9, 55,5, 56,1,
56,6, 91,3, 93,3, 105,3, 113,8 (2), 125,7, 129,4, 130,1 (2),
130,4, 141,3, 157,6, 159,1, 161,3, 162,8, 170,1.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 370 (M+l)*.
Elementární analýza: -výpočet pro C2OHi9N0g (%) - C 65,03, H 5,18, N 3,79, nalezeno (%) - C 65,00, H 5,25, N 3,85.
Příklad 13
Benzylester kyseliny 3 -[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,2 -dihydro-1-chinolyl]propanové (sloučenina 15)
150 mg (0,48 mmol) sloučeniny 1 se rozpustí v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu za přítomnosti 782 mg (4,8 mmol, 10 ekvivalentů) benzylakrylatu pod atmosférou dusíku. K tomuto reakčnímu roztoku se při teplotě 0 °C přidají 2 až 3 kapky Tritonu B. Roztok se míchá po dobu 18 h při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se vyjme ethylacetátem a promyje dvakrát vodou. Obdržená organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí ethylacetat/PE 4/6) s obdržením 200 mg (88 %) sloučeniny 15.
Teplota tání 124 až 125 °C (diethylether/PE).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1731, 1635, 1600 cm1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 2,86 (t, 2H, J = 8,0 Hz, COCH2), 3,84 (s, 3H, OCHJ , 3,85 (s, 3H, OCHJ , 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,63 (t, 2H, J = 8,0 Hz, NCH2), 5,14 (s, 2H, CH2Ph) , 6,29 (d, 1H, J = 2,0 Hz, , 6,49 (d, 1H, J = 2,0
Hz, , 6,94 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HaJ , 7,30-7,35 (m, 5H,
HAJ , 7,68 (d, 2H, J = 7,5 Hz, , 8,13 (s, 1H, .
• · · · • · ·· X3C NMR (62,90 MHz, CDC1.J: d 32,2, 39,1, 55,2, 55,4,
55,7, 66,5, 89,7, 92,6, 106,2, 113,4 (2), 126,5, 128,1 (2),
128,2, 128,4 (2), 129,5, 129,9 (2), 130,4, 135,5, 140,5,
157,6, 159,0, 161,7, 162,4, 171,3.
Hmotnostní spektrometrie (IS) : m/z 474 (M+l)1.
Příklad 14
Kyselina 3-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,2-dihydro-l-chinolyl]propanová (sloučenina 16)
(CRL8319)
1,0 g (2,1 mmol) benzylesteru 15 se rozpustí v dioxanu (30 ml) v baňce s kulatým dnem. K reakčnímu roztoku se přidá 10% palladium na aktivním uhlí. Provede se debenzylační reakce v Parrově aparatuře při tlaku 275 kPa (40 psi) vodíku v průběhu 48 h. Reakční směs se zfiltruje Celitem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku pro obdržení po promytí etherem 780 mg (97 %) sloučeniny 16.
Teplota tání 194 až 195 °C (promytí diethyletherem).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1724, 1637, 1612,
1604 cm1.
XH NMR (250 MHz, DMSO-ds): d 2,60 (t, 2H, J = 7,5 Hz, COCHJ, 3,78 (S, 3H, OCHJ , 3,90 (s, 3H, OCHJ , 3,92 (s, 3H, OCH ), 4,48 (t, 2H, J = 7,5 Hz, NCH ), 6,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz, Hax-) , 6,62 (široký s, 1H, Hai_) , 6,95 (d, 2H, J = 8,8 HZ, Hax_), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz, , 8,00 (s,
1H, H ) .
' Ά X13C NMR (62,90 MHz, DMSO-dJ : d 32,0, 38,9, 55,1,
55,7, 56,1, 90,6, 93,0, 105,0, 113,3 (2), 125,6, 129,3,
129,5, 129,8 (2), 140,5, 157,2, 158,7, 160,6. 162,4, 172,5.
Hmotnostní spektrometrie: m/z 384 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C2xH2:LNOe (%) - C
65,79, H 5,52, N 3,65, nalezeno (%) - C 65,60, H 5,51, N 3,70.
Příklad 15
N,N-Diethyl-3-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-chinolyl]propanamid (sloučenina 17) • ·
(CRL8283)
1,0 g (2,6 mmol) sloučeniny 16 se rozpustí ve 25 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. K tomuto reakčnímu roztoku se přidá 353 mg (2,6 mmol) hydroxybenzotriazolu a 540 mg (2,6 mmol) cyklohexylkarbodiimidu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá po dobu 10 min při teplotě 0 °C s následným přídavkem 0,26 ml (2,6 mmol) diethylaminu. Konečný roztok se míchá po dobu 2 h při teplotě 0 °C a poté po dobu 24 h při teplotě místnosti. Dicyklohexylmočovina se odstraní filtrací. Filtrát se extrahuje ethylacetatem (dvakrát). Oddělená organická fáze se promyje několikrát vodou. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí dichlormethan/ethylacetat 7/3) s obdržením 680 mg (60 %) sloučeniny
17.
Teplota tání 137 až 138 °C (promytí ethylacetátem).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1636, 1617 cm“1.
1H NMR (250 MHz, CDC1J: d 1,07-1,21 (m, 6H, CH3) , 2,78 (t, 2H, J = 8,0 Hz, COCHJ, 3,30 (q, 2H, J = 7,0 Hz,
NCH2)z 3,39 (q, 2H, J - 7,0 Hz, NCH2), 3,84 (s, 3H, OCH3),
3,91 (s, 3H, OCH3) , 3,94 (s, 3H, OCHJ, 4,65 (t, 2H, J = = 8,0 Hz, NCH2), 6,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz, , 6,73 (d,
1H, J = 2,0 Hz, H ), 6,94 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H ), 7,67 Ar ' ' ' f ’ ' Ar * '
(d, 2H, J = 7,5 Hz, H ), 8,15 Ar ' ' (s, 1H, H > · Ar
13C NMR (62,90 MHz, CDC1.J: d 13,1, 14,4, 31,0, 40,1,
40,5, 42,2, 55,3, 55,8 (2), 89,9, 93,1, 106,3, 113,5 (2),
126.6, 129,7, 130,0 (2), 130,5, 140,9, 157,6 (159,1, 162,1,
162.6, 169,9.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 439 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro c25H:aoN0205 (%)
- C 68,47, H 6,90, N 6,39, nalezeno (%) - C 68,27, H 6,80, N 6,40.
Příklad 16
N,N-Diethyl-2 -[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,2-dihydro-l-chinolyl]acetamid (sloučenina 18)
(CRL8315)
1,0 g (3,3 mmol) sloučeniny 1 se rozpustí ve 30 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. K reakčnímu roztoku se přidává po částech (exothermní reakce) 115 mg (4,8 mmol, 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného předem promytého petroletherem při teplotě 0 °C. Ke směsi se přidá roztok 2-chlor-N,N-diethylacetamidu (0,88 ml, 6,4 mmol, 2 ekvivalenty) zředěný 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 3 h. Po ochlazení se přidá voda. Reakční roztok se extrahuje ethylacetatem (dvakrát). Obdržená organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí dichlormethan/ethylacetat 7/3) s obdržením 820 mg (62 %) sloučeniny 18 a 408 mg (30 %) derivátu 18a.
Sloučenina 18
Teplota tání 178 až 179 °C (ethylacetatat).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1642, 1617, 1601 cm-1.
XH NMR (250 MHz, CDCl^): d 1,10-1,23 (m, 6H, CHJ , 3,38-3,49 (m, 4H, CHJ , 3,83 (s, 3H, OCHJ , 3,86 (s, 3H, OCH ) , 3,91 (S, 3H, OCH ), 5,17 (s, 2H, NCH CO), 6,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz, , 6,34 (d, 1H, J = 2,0 Hz, , 6,93 (d, 2H, J = 7,0 Hz, , 7,66 (d, 2H, J = 7,0 Hz, ,
8,17 (s, 1H, HAr), X3C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 13,0, 14,2, 40,9, 41,6,
45.3, 55,3, 55,5, 55,8, 90,8, 92,8, 106,3, 113,4 (2), 126,6,
129,9, 130,1 (2), 131,0, 141,7, 157,6, 159,0, 161,9, 162,3,
166.3.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 425 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C24H SN 0s (%) - C
67,91, H 6,65, N 6,60, nalezeno (%) - C 67,62, H 6,44, N
6,50.
Sloučenina 18a
N,N-Diethyl-2-([5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-chinolyl]oxy)acetamid
Teplota tání 146 až 147 °C (ethylacetat/PE).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1654, 1624, 1517
XH NMR (250 MHz, CDC13): d 1, 14 (t, 3H, J = 7,5 Hz,
ch3) , 1,28 (t, 3H, J = 7,5 Hz, ch3) , 3,36-3,47 (m, 4H,
NCH ) , 3,85 (S , 3H, OCH3), 3,91 (S, 3H, OCH3), 3,93 (S, 3H,
och3) , 5,17 (s , 2H, NCHz), 6,38 (d, 1H, J = 2, 0 Hz, Ar
6,73 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H ), 6,97 (d, 2H, J = 9,0 Hz,
h aJ , 7,75 (d, 2H, J = 9,0 Hz, HJ , 8,28 (s, 1H, .
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J : d 12,9, 14,2, 40,2, 55,2,
55,4, 55,6, 63,0, 95,8, 98,4, 113,3, 113,5 (2),, 121,9, 129,2, 130,6 (2), 132,5, 147,3, 156,2, 158,9, 161,1, 167,3.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 425 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C24NO28N2Os (%) - C
67,91, H 6,65, N 6,60, nalezeno (%) - C 67,85, H 6,70, N
6,51.
Příklad 17 [5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,2-dihydro-l-chinolyl]acetonitril (sloučenina 19)
(CRL8255)
1,0 g (3,2 mmol) sloučeniny 1 se rozpustí ve 30 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. K reakčnímu roztoku se přidává po částech (exothermní reakce) 115 mg (4,8 mmol, 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného předem promytého petroletherem při teplotě 0 °C. Ke směsi se přidá
roztok bromacetonitrilu (0,45 ml, 6,4 mmol, 2 ekvivalenty) zředěný v 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá po dobu 3 h při teplotě 90 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá voda. Reakční roztok se extrahuje ethylacetatem (dvakrát) . Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí dichlormethan/ethylacetat 7/3) s obdržením 683 mg (61 %) sloučeniny 19 a 336 mg (30 %) derivátu 19a.
Sloučenina 19
Teplota tání 208 až 209 °C (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) 2216, 1660, 1607 cm'1.
^H NMR (250 MHz, (s, 3H, OCH3), 3,95 (S,
CDC13): d 3,84 (s, 3H, OCH3), 3H, OCH3), 5,29 (S, 2H, CH.,) ,
3,94
6,36 (S, 2H, HAr),
6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H^J , 7,65 (d, 2H,
J = 8,8 Hz, H ),
-ZXzrr
8,17 (s, 1H, H ). ' ' ' Ar 13C NMR (62,90 MHz, CDC13): d 30,4, 55,3, 55,8, 56,0,
90,0, 93,5, 106,2, 113,6 (2), 114,8, 126,3, 129,0, 130,0 (2), 131,7, 139,8, 158,1, 159,4, 161,1, 163,0.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 351 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C2QHieN2O4 (%) - C 68,56, H 5,18, N 8,00, nalezeno (%) - C 68,30, H 5,00, N 7,90.
Sloučenina 19a
2-([5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-chinolyl]oxy)acetonitril (sloučenina 19a)
Teplota tání 149 až 150 °C (ether).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1623, 1586, 1516,
1265 cm“1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 3,87 (s, 3H, OCH3) , 3,95 (s, 6H, OCH3), 5,17 (s, 2H, OCHJ , 6,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz, , 6,87 (d, 1H, J = 2,0 Hz, J , 7,99 (d, 2H, J = 9,0
Hz, H ), 7,54 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H ), 8,34 (s, 1H, H ).
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 50,1, 55,3, 55,6, 55,7,
96,9, 98,6, 113,8 (2), 113,9, 116,1, 121,3, 128,4, 130,5 (2), 133,5, 147,1, 156,3, 157,2, 129,3, 161,8.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 351 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C2QHiaN2O4 (%) - C
68,56, H 5,18, N 8,00, nalezeno (%) - C 68,42, H 5,03, N
7,88.
Příklad 18
3-[5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl]-2-oxo-l,2-dihydro-1-chinolyl]propannitril (sloučenina 20) (CRL8247)
500 mg (1,6 mmol) sloučeniny 1 a 0,8 ml (12 mmol) akrylonitrilu se rozpustí v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. K reakční směsi se přidají při teplotě 0 °C 2 kapky Tritonu B. Reakce se monitoruje chromatografii na tenké vrstvě. Ke konci reakce se rozpouštědla odpaří. Zbytek se vyjme ethylacetatem a promyje několikrát vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (dichlormethan/ethylacetat 7/3) s obdržením 365 mg (63 %) sloučeniny 20.
Teplota tání 156 až 157 °C (ethylacetat/PE) .
Infračervená spektrometrie (KBr) 2241, 1639 cm • ·· · ·· ·· • · · · · · ♦
XH NMR (250 MHz, CDC1.J: d 2,88 (t, 2H, J = 7,1 Hz,
CH2CN), 3,84 (s, 3H, OCHJ, 3,93 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s,
3H, OCHJ, 4,59 (t, 2H, J = 7,1 Hz, NCH ) , 6,33 (d, 1H,
J = 1,8 Hz, H ), 6,45 (d, 1H, J = 1,8 Hz, H ) ' 6, 95 (d,
2H, J = 9,0 Hz, H^J, 7,66 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H , 8,17
(S, 1H, H ) .
13C NMR (62,90 MHz, CDC1 ): 3 d 15,9, 39,4, 55 ,3, 55,7,
55, ! 9, 89,9, 93, 0, 106,4, 1 13,6 (2), 117,7, 126,6 , i 29,2, 130
(2), 131,1, 140,5, 158,0, 159,3, 161,8, 162,7.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 365 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro €21Η2ΟΝ204 (%) - C 69,22, H 5,53, N 7,69, nalezeno (%) - C 69,40, H 5,40,
N 7,80.
Příklad 19
1-[2-(1H-1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)ethyl]-5,7-dimethoxy-3-
-(4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 21)
(CRL8256)
350 mg (0,90 mmol) sloučeniny 20 a 0,42 ml (1,53 mmol) tributylstannumazidu se rozpustí ve 20 ml bezvodého toluenu pod atmosférou argonu. Reakční roztok se míchá při teplotě 105 °C po dobu 65 h. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (eluci směsí dichlormethan/methanol 9/1) s obdržením 333 mg (85 %) sloučeniny
21.
Teplota tání 234 až 235 °C (promytí diethyletherem).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1618, 1594 cm x).
XH NMR (250 MHz, DMSO-dJ : d 3,33 (t, 2H, J =6,0 Hz, CH2), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH ), 4,67 (t, 2H, J = 6,0 Hz, CH ), 6,48 (s, 1H, H ),
2 Ά.2Σ
6,52 (s, 1H, , 6,96 (d, 2H, J = 9,0 Hz, , 7,59 (d,
2H, J = 9,0 Hz, HAr) , 8,01 (s, 1H, .
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-de): d 21,4, 40,8, 55,1,
55.6, 56,1, 90,4, 93,0, 105,0, 113,3 (2), 125,5, 129,3,
129.6, 129,7 (2), 140,4, 153,7, 157,2, 158,7, 160,7, 162,4.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 408 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro ^2χΗ2θΝ504 (%) - C
61,91, H 5,20, N 17,19, nalezeno (%) - C 62,00, H 5,19,
N 7,30.
Příklad 20
1-[3-(Dimethylamino)propyl]-5,7-dimethoxy-3-(4-methoxy54 fenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 22)
(CRL8254)
1,0 g (3,2 mmol) sloučeniny 1 se rozpustí ve 20 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Při teplotě 0 °C se k reakčnímu roztoku přidává po částech (exothermní reakce) 115 mg hydridu sodného (4,8 mmol, 1,5 ekvivalentu) předem promytého petroletherem. Ke směsi se přidá roztok 3-dimethylaminopropylchloridu (777 mg, 7,3 mmol, 2,25 ekvivalentu) v 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá po dobu 2 až 3 h na 90 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá voda s následným mícháním po dobu 15 min. Roztok se extrahuje ethylacetatem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí diethylether/methanol 8/2 a poté směsí dichlormethan/methanol 9/1) s obdržením 887 mg (70 %) sloučeniny 22 a 317 mg (25 %) derivátu 22a.
Teplota tání 94 až 95 °C (promyt! diethyletherem).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1635, 1598 cm-1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 1,91-2,04 (m, 2H, CH=),
2,28 (s, 6H, CHa), 2,46 (t, 2H, J = 7,2 Hz, CHJ, 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCHJ , 3,93 (s, 3H, OCHJ , 4,36 (t, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 6,29 (d, 1H, J = 2,0 Hz, , 6,54 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ΗΑχ.) , 6,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz, ,
7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,13 (s, 1H, H ).
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 25,5, 41,8, 45,6 (2),
55,4, 55,5, 55,8, 57,1, 90,3, 92,6, 106,4, 113,5 (2), 126,9,
130,0, 130,1 (2), 130,3, 141,1, 157,6, 159,1, 162,0, 162,3.
Hmotnostní spektrometrie: m/z 397 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C23H2SN 2°4 (¾) - C
69,68, H 7,12, N 7,07, nalezeno (%) - C 69,40, H 6,97,
N 7,15.
N,N-Dimethyl-2-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-chinolyl]oxy-1-propanamid (sloučenina 22a)
Teplota tání 54 až 55 °C (ether).
• 4 • · • • 4 4· · ·
• • • • • 4 4 4
• • • • • • 4 4
• · • 4 4 • • • 4 4
• 4 <444 «4 44 4
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1621, 1584, 1515 cm 1.
1H NMR (250 MHz, CDC1J: d 1,96-2,07 (m, 2H, CH2) ,
2,26 (s, 6H, NCH3), 3H, OCH3), 3,92 (s, OCH2), 6,39 (d, 1H,
2,47 (t, 2H, J = 6,5 Hz, NCHJ, 3,84 (s, 6H, OCH3), 4,53 (t, 2H, J = 6,5 Hz,
J = 2,2 Hz, Ηλγ), 6,82 (d, 1H, J = 2,2
Hz, H^) , 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz, , 7,57 (d, 2H, J = = 8,8 Hz, H ), 8,26 (s, 1H, H ). ' ' Αχ- ' ' ' ' Αχ13C NMR (62,90 MHz, CDC1J : d 27,0, 45,4 (2), 55,2,
55,5 (2), 56,6, 64,2, 95,8, 98,5, 112,7, 113,4 (2), 121,9,
129,6, 130,5 (2), 132,1, 147,9, 156,2, 158,8, 160,2, 161,2.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 397 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C H NO (%) - C
69,68, H 7,12, N 7,07, nalezeno (%) - C 69,53, H 6,92,
N 7,16.
Příklad 21
1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 23) •9 ····
(CRL8316)
250 mg (0,8 mmol) sloučeniny 1 se rozpustí v 15 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Při teplotě 0 °C se do reakčniho roztoku přidává po částech (exothermní reakce) 29 mg (1,2 mmol, 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného předem promytého petroletherem. Do směsi se přidá roztok 2-dimethylaminoethylchloridu (230 mg, 2,5 mmol, 3 ekvivalenty) v 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá po dobu 2 až 3 h při teplotě 90 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá voda s následným mícháním po dobu 15 min. Roztok se extrahuje ethylacetatem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagleu (elucí směsí diethylether/ethylacetat 3/7 a poté směsí dichlormethan/methanol 9/1) s obdržením 205 mg (67 %) sloučeniny 23 a 92 mg (30 %) derivátu 23a.
Teplota tání 113 až 114 °C (promytí diethyletherem).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1645, 1617, 1604 cm-1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 2,39 (s, 6H, CHJ, 2,65 (t, 2H, J = 7,8 Hz, CHa), 3,82 (s, 3H, OCHJ, 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,91 (S, 3H, OCH3), 4,44 (t, 2H, J = 7,8 Hz, CHJ, 6,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H^) , 6,49 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAJ , 6,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz, , 7,67 (d, 2H, J = 8,8
Hz, H ) , 8,12 (s, 1H, H ) .
13C NMR (62,90 MHz, CDC13): d 41,6, 45,8 (2), 55,3,
55,6, 55,8 (2), 90,1, 92,7, 106,4, 113,5 (2), 126,9, 129,8,
130,1 (2), 130,4, 141,1, 157,7, 159,1, 161,9, 162,4.
Hmotnostní spektrometrie (IS) : m/z 383 (14+1)*.
Elementární analýza: výpočet pro C22H2gN2O4 (%) - C 69,09, H 6,85, N 7,32, nalezeno (%) - C 69,37, H 6,98,
N 7,51.
N,N-Dimethyl-2-[5,7-dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-chinolyl]oxy-l-ethanamin (sloučenina 23a)
Teplota tání 49 až 50 °C (promytí etherem).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1621, 1584, 1515 • · ♦ · · ·
• · • « • · • · • · XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 2,31 (s, 6H, NCHJ , 2,77 (t, 2H, J = 6,0 Hz, NCH2), 3,85 (s, 3H, OCHJ, 3,93 (s, 6H, OCH3) , 4,62 (t, 2H, J = 6,0 Hz, OCHJ , 3,93 (s, 6H, 0CH3) , 4,62 (t, 2H, J = 6,0 Hz, OCHJ, 6,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HaJ , 6,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HJ , 6,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HaJ, 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz, , 8,25 (s, 1H, .
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 45,7 (2), 55,3, 55,5 (2), 57,8, 63,8, 95,9, 98,5, 112,9, 113,4 (2), 122,0, 129,5,
130,6 (2), 132,3, 147,8, 156,3, 158,9, 160,0, 161,3.
Hmotnostní spektrometrie (IS) : m/z 383 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro c 22H2gNO4 (%) - C
69,09, H 6,85, N 7,32, nalezeno (%) - C 69,30 H 6,70,
N 7,29.
Příklad 22
8,10-Dimethoxy-6-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-lH,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-1,5-dion (sloučenina 24)
OMe T'''' XyO ^OMa
MeCT XřA A.
o' (CRL8285)
mg oxidu fosforečného a 500 mg PPA se umístí do baňky s kulatým dnem a poté se směs míchá po dobu 1 h při teplotě 120 °C pod atmosférou dusíku. Přidá se sloučenina 16 (100 mg, 0,26 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 45 min při teplotě 120 °C. Po ochlazení se přidává 2N roztok hydroxidu sodného do dosažení pH 6 až 7. Surový produkt se extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí dichlormethan/methanol 98/2) s obdržením 62 mg (65 %) sloučeniny 24.
Teplota tání 240 až 241 °C (dichlormethan/PE).
Infračervená spektrometrie (KBr) 1678, 1649, 1634 cm1.
XH NMR (250 MHz, CDC13): d 2,83 (t, 2H, J = 7,0 Hz, COCH2), 3,85 (S, 3H, OCHJ , 4,04 (s, 6H, OCHJ , 4,54 (d, 2H, J = 7,0 Hz, NCH2) , 6,32 (s, 1H, , 6,96 (d, 2H, J = 7,5
Hz, H ), 7,68 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H ), 8,12 (s, 1H, H ).
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 37,6, 40,3, 55,3, 56,1,
56,5, 88,9, 103,5, 104,8, 113,6 (2), 127,6, 129,0, 129,8, 130,0 (2), 142,9, 159,4, 161,6, 161,7, 163,7, 190,3.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 366 (M+l)^.
Elementární analýza: výpočet pro ^2χΗχ3Ν05 (%) - C 69,03, H 5,24, N 3,83, nalezeno (%) - C 68,80 H 5,34, N 4,00.
Příklad 23
a) 5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-methyl-2-(methylsulfanyl) chinoliumjodid (sloučenina 25)
682 mg (2,0 mmol) sloučeniny 10 se rozpustí v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku. Při teplotě místnosti se přidá 3,5 ml methyljodidu (56 mmol, 28 ekvivalentů) zředěných v 5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se poté míchá po dobu 18 h pod inertní atmosférou. Sraženina pozorovaná ke konci reakce se odfiltruje nálevkou s fritou (promytí tetrahydrofuranem) s obdržením 761 mg (79 %) sloučeniny 25.
Teplota tání 156 až 157 °C (promytí tetrahydrofura nem) .
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 2,44 (s, 3H, SCHa) , 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 3H, OCHJ , 4,28 (s, 3H, OCHJ, 5,03 (S, 3H, NCH3), 6,70 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H^J , 7,03 (d, 2H,
J = 8,5 Hz, , 1,37 (široký s, 1H, H^J , 7,37 (široký s,
1H, HajJ , 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz, H^J , 8,71 (široký s,
1H, H ) .
' Ar ·· ··»·
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J : d 20,8, 46,5, 55,4, 56,7,
58,5, 92,9, 101,0, 114,4 (2), 117,6, 125,8, 128,9, 130,7 (2), 135,9, 138,8, 144,2, 157,4, 160,3, 167,7.
Tato sloučenina se ihned používá v následujícím kroku.
b) 5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-l,2-dihydro-2 -chinolinon-2 -fenylhydrazon (sloučenina 26)
(CRL8270)
200 mg (0,4 mmol) sloučeniny 25 a 0,28 ml (2,8 mmol, 7 ekvivalentů) fenylhydrazinu se rozpustí v 5 ml bezvodého ethanolu v zatavené trubici. Reakční směs se zahřívá po dobu 18 h při teplotě 90 °C. Po ochlazení se ethanol odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme dichlormethanem a poté se dvakrát promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme methanolem, ve kterém se konečný produkt vysráží. Tento produkt se izoluje filtrací (promytí methanolem) s obdržením 102 mg (60 %) sloučeniny ·· ····
26.
Teplota tání 148 až 149 °C (promytí methanolem).
Infračervená spektrometrie (KBr) 3340,
1602, 1599 XH NMR (250 MHz, CDC13): d 3,58 (s, 3H, CHJ , 3,85 (s, 3H, OCH ) , 3,86 (s, 3H, OCH ), 3,88 (s, 3H, OCH ), 6,04 (s, 1H, Hax.) , 6,14 (s, 1H, HAr) , 6,48 (široký s, 1H, NH) , 6,56-6,67 (m, 3H, , 6,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz, , 7,11 (t, 2H, J = 7,7 Hz, HAr) , 7,28 (s, 1H, HJ , 7,28-7,34 (m, 2H, H ) .
' AX13C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 33,3, 55,4 (2), 55,6,
89,6 (2), 111,6, 113,8 (2), 117,8, 125,9, 128,3, 128,9 (3),
129,5 (2), 130,5, 146,2, 157,2, 159,2 (2), 162,3.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 416 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C H2SN3°3 (¾) ~ C 72,27, H 6,06, N 10,11, nalezeno (%) - C 72,01, H 5,86,
N 10,02.
Příklad 24
5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-l,2-dihydro-
-2 -chinolinon-2 -(2-pyridyl)hydrazon (sloučenina 27)
• ·· ··· · «« g
·* · · toto • · · • ·
♦ ·· to· • · · •
64 - • · · · · · • · · ·· ··· ·· 9· • · · · • · to • ·· • • • · to
(CRL8266)
150 mg (0,31 mmol) sloučeniny 25 a 237 mg (2,2 mmol, 7 ekvivalentů) 2-hydrazinopyridinu se rozpustí v 5 ml bezvodého ethanolu v zatavené trubici. Reakční směs se zahřívá po dobu 18 h na teplotu 90 °C. Po ochlazení se ethanol odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme dichlormethanem a promyje dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme methanolem, ve kterém se konečný produkt vysráží. Tento produkt se odfiltruje (promytí methanolem) s obdržením 75 mg (58 %) oranžové sloučeniny 27.
Teplota tání 182 až 183 °C (promytí methanolem).
Infračervená spektrometrie (KBr) 3353, 1628, 1593 cm'1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 3,61 (s, 3H, NCHJ, 3,87 OCH3) , 3,90 (S, 3H, OCH3) , 6,07 (s, 1H, , 6,17
H ), 6,51-6,55 (m, 1H, H ), 6,94-7,01 (m, 3H, H (s, 6H, (S, 1H,
·· · · t · • ♦· ♦ · • « · • · a λ ♦ « ·
65 - • * · · · · * · · · · • * · · • « « •
*·· ·« φφ Jř • «
+ , 7,14 (široký s, 1H, NH) , 7,32-7,36 (m, 3H, HaJ ,
7,48 (t, 1H, J = 7,3 Hz, , 7,91 (d, 1H, J = 4,3 Hz,
H ) .
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J : d 33,2, 55,3, 55,4, 55,6,
89,7 (2), 104,7, 105,7, 113,4, 114,1 (2), 122,9, 129,0,
129,2 (2), 130,1, 137,5, 140,7, 143,7, 147,8, 157,3, 157,4, 159,2, 162,4.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 417 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C H NO (%) - C 69,21, H 5,81, N 13,45, nalezeno (%) - C 69,50, H 6,04, N 13,28.
Příklad 25
a) N-(2-Methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid (sloučenina 30)
0,46 ml (4,1 mmol) o-anisidinu se zředí v toluenu (7 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. K tomuto roztoku se přidává po kapkách roztok 4-methoxyfenylacetylchloridu (0,63 ml, 4,1 mmol) v 5 ml toluenu. Reakční směs se míchá
♦ ·· • ♦ · t 4 ·· 9 9 ···· 94 • ♦ · < 9 4 * 99
66 - • • ♦ · 4 · 4 • · · « • 4 9 9 • * > •
·♦· ·· 94 • ·· 944
při teplotě místnosti po dobu lha poté se směs hydrolyzuje chladným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaný dvoufázový systém se energicky míchá po dobu 30 min a poté se organická fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se vyjme petroletherem, což způsobí vysrážení žádaného produktu. Takto obdržené krystaly se oddělí filtrací se získáním 1,0 g (91 %) sloučeniny 30.
Teplota tání 47 až 48 °C (toluen).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 3375, 1667, 1597 cm“1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J : d 3,68 (s, 2H, CHJ , 3,72
(s, 3H, och3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 6,79 (dd, 1H, J = 1,5,
8,0 Hz, H ) , 6,89-7,03 (m, 4H, , 7,25 (d, 2H, J = 8,8
Hz, H Ax ), 7,79 (široký s, 1H, NH), 8,33 (dd, 1H, J = 1,5,
8,0 Hz, H ) .
Ax-
13C NMR (62,90 M Hz, CDC13): d 44,2, 55,3, 55,7,
109,9, 114,4 (2), 119,5, 121,0, 123,6, 126,6, 127,6, 130,7 (2), 147,8, 158,9, 169,3.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 272 (M+l)1.
b) 8-Methoxy-3-(4-methoxyfenyl)-1.2-dihydro-2-chinolin (sloučenina 31) • ·
• ·
0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 ekvivalentu) N,N-dimethylformamidu se přidává po kapkách k 1,75 ml (19 mmol, 7,5 ekvivalentu) trichlorid-oxidu fosforečného v atmosféře dusíku při teplotě -30 °C. Směs se míchá po dobu 15 min při teplotě -30 °C a poté se přidá 723 mg amidu 30 (2,7 mmol). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti za míchání a poté se zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 1,5 h. Ke konci reakce se tento roztok vylije na drcený led, zneutralizuje 30% vodným roztokem hydroxidu amonného a poté se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří. Obdržený zbytek se rozpustí v 4,75 ml ledové kyseliny octové a 0,15 ml vody a konečný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Kyselina octová se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, zneutralizuje 25% roztokem hydroxidu sodného a poté se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem, což způsobí vysrážení konečného produktu. Takto obdržené krystaly se odfiltrují a získá se 75 mg (10 %) sloučeniny 31.
Celkový výtěžek syntézy provedené pro obdržení sloučeniny 31 je 9 %.
• 9
• 9
Teplota tání 148 až 149 °C (ethylacetát).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1652, 1625, 1606, 1541 cm1.
XH NMR (250 MHz, DMSO-dJ : d 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz, , 7,09-7,15 (m, 2H, , 7,29 (dd, 1H, J = 3,2, 6,0 Hz, H^) ,
7,74 (d, 2H, J = 8,8 Hz, , 8,03 (s, 1H, H^J , 10,90 (široký S, 1H, NH).
X3C NMR (62,90 MHz, DMSO-dJ : d 55,2, 56,0, 110,5,
113,4 (2), 119,6, 120,0, 121,8, 127,9, 128,5, 129,9 (2),
131,6, 136,4, 145,3, 159,1, 160,7.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 282 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro (¾) - C
72,58, H 5,37, N 4,98, nalezeno (%) - C 72,50, H 5,50, N 4,83.
Příklad 26
a) N-(2,5-Dimethoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid (sloučenina 32)
OMe Η
1,0 g (6,5 mmol) 2,5-dimethoxyanilinu se rozpustí v toluenu (7 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Ke směsi se přidává po kapkách roztok 4-methoxyfenylacetylchloridu (1,0 ml, 6,5 mmol) zředěný v 5 ml toluenu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu lha poté se hydrolyzuje chladným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaný dvoufázový systém se energicky míchá po dobu 30 min a poté se organická fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se vyjme minimálním množstvím petroletheru, což způsobí vysrážení konečného produktu. Vytvořené krystaly se odfiltrují nálevkou s fritou s obdržením 1,83 g (93 %) sloučeniny 32.
Teplota tání 89-90 °C (toluen).
XH NMR (250 MHz, CDCl^) : d 3,67 (s, 3H, OCHJ , 3,68 (S, 2H, CH2), 3,75 (S, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 6,53 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz, HaJ , 6,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz, HAr) , 6,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H^J , 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 7,82 (široký s, 1H, NH), 8,80 (d, 1H, J = 3,0 Hz, • · ·
·· »· • · 13C NMR. (62,90 MHz, CDC1J : d 44,2, 55,3, 55,7, 56,3,
105,5, 108,6, 110,9, 114,4 (2), 126,4, 128,3, 130,6 (2), 142,0, 153,9, 158,9, 169,3.
Hmotnostní spektrometrie (IS) : m/z 302 (M+l)*.
b) 5,8-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 33)
OMe (CRL8336)
0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 ekvivalentu) N,N-dimethylformamidu se přidává po kapkách k 1,75 ml (20 mmol, 7,5 ekvivalentu) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou dusíku při teplotě -30 °C. Směs se míchá po dobu 15 min při teplotě -30 °C a poté se přidá 813 mg amidu 32 (2,7 mmol). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti za míchání a poté se ohřívá na teplotu 75 °C po dobu 1,5 h. Po této době se roztok vylije na drcený led, neutralizuje vodným 30% roztokem hydroxidu amonného a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří.
*♦ · ·
Obdržený zbytek se vyjme 4,75 ml ledové kyseliny octové a 0,15 ml vody a konečný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Kyselina octová se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, zneutralizuje 25% roztokem hydroxidu sodného a poté se konečně extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetatem, což způsobí vysrážení konečného produktu. Takto obdržené krystaly se odfiltrují a získá se 378 mg (45 %) sloučeniny 33.
Celkový výtěžek při chemické přípravě provedené pro obdržení sloučeniny 33 je 42 %.
Teplota tání 186 až 187 °C (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1639, 1571, 1515 cm”1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCHJ, 6,49 (d, 1H, J = 8,7 Hz, H^) , 6,84 (d, 1H, J = 8,7 Hz, , 6,97 (d, 2H, J = 8,8
Hz, H ), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, H ), 8,19 (s, 1H, H ), 9,25 (široký s, 1H, NH).
13C NMR (62,90 MHz, CDC13): d 55,2, 55,8, 56,2,
101,1, 109,7, 111,4, 113,6 (2), 128,7, 128,8, 130,0 (2),
131,4, 131,7, 139,4, 149,8, 159,5, 161,3.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 312 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro Ο^θΗ^ΝΟ^ (%) - C
69,44, H 5,50, N 4,50, nalezeno (%) - C 69,71, H 5,59,
N 4,70.
• ·· ·
9-9
Příklad 27
5,7-Dimethyl-3-fenyl-l,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 34)
a) N- (3,5-Dimethoxyfenyl)-2-fenylacetamid (sloučenina 35)
1,0 g (6,5 mmol) 3,5-dimethoxyanilinu se rozpustí v toluenu (14 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. K této směsi se přidává po kapkách roztok fenylacetylchloridu (0,86 ml, 6,5 mmol) v 10 ml toluenu. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu lha poté se roztok hydrolyzuje chladným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaný dvoufázový systém se energicky míchá po dobu 30 min a oddělí se organická fáze. Vodná fáze se extrahuje ethylacetatem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Obdržený zbytek krystaluje z toluenu s obdržením 1,55 g (87 %) sloučeniny 35.
Teplota tání 109 až 111 °C (toluen).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 3286, 1657, 1616 cm1.
·· ····
NMR (250 MHz, CDC1J: d 3,70 (s, 2H, CHJ, 3,74 (s, 6H, 0CH3), 6,21 (t, 1H, J = 2,2 Hz, J , 6,66 (d, 2H, J = 2,2 Hz, Ηαγ), 7,09 (široký s, 1H, NH), 7,30-7,40 (m, 5H, H ) .
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 44,9, 55,4 (2), 96,8,
97,9 (2), 127,7, 129,2 (2), 129,5 (2), 134,3, 139,4, 161,0 (2), 169,1.
Hmotnostní spektrometrie (IS): 272 (M+l)*.
b) 2-Chlor-5,7-dimethoxy-3-fenyl-1,2-dihydrochinolin (sloučenina 36)
MeO
0,64 ml (8,3 mmol, 1,5 ekvivalentu) N,N-dimethylformamidu se přidává po kapkách do 3,8 ml (41,0 mmol, 7,5 ekvivalentu) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou dusíku při teplotě -30 °C. Tato směs se míchá po dobu 15 min při teplotě -30 °C a poté se přidá 1,5 g amidu 35 (5,5 mmol). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti za míchání a poté se zahřívá na 75 °C po dobu 2,5 h. Ke konci reakce
74' se tento roztok vylije na rozdrcený led, zneutralizuje vodným 30% roztokem hydroxidu amonného a poté se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí ethylacetat/PE 3/7) s obdržením 800 mg (49 %) sloučeniny 36.
Teplota tání 148 až 150 °C.
1HNMR (250 MHz, CDC1J: d 3,93 (s, 6H, OCHJ, 6,51 (d, 1H, J = 2,2 Hz, H^), 6,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz, ,
7,40 až 7,54 (m, 5H, H ), 8,36 (S, 1H, H ). Ar
13C NMR (62,9 MHz, CDC1 ): d 55,6, 55,8, 98,6, 98,8,
115,6, 127,9, 128,1 (2), 129,7 (2), 131,2, 133,9, 138, 1,
149,2, 150,2, 156,1, 162,3.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 301 (M+l)*, 303 (M+3)*.
c) 5,7-Dimethoxy-3-fenyl-l,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 34)
w i H o
(CRL8330) ·♦ · · ···· · · ···♦ · · · · ·· · · · · ·
1,52 g (9,9 mmol) 3,5-dimethoxyanilinu a 2,30 g (12 mmol, 1,2 ekvivalentu) ethylesteru kyseliny a-formy1fenyloctové se spolu smísí v baňce s kulatým dnem pod atmosférou dusíku. Tato směs se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti. Přidá se roztok trimethylsilylpolyfosfatu (PPSE) čerstvě připravený ze 4,56 g (0,03 mol) oxidu fosforečného, 10,9 ml (0,17 mol) hexamethyldisiloxanu a 50 ml 1,2-dichlorethanu. Konečná směs se udržuje při teplotě 100 °C po dobu 2 h. Zahřívání se ukončí a k reakční směsi se přidá led. Tato směs se poté neutralizuje přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (přidávání po částech, exothermní reakce) . Produkt se extrahuje dichlormethanem (je třeba použít velké množství). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetatem, což způsobí vysrážení požadované sloučeniny. Konečný produkt se izoluje filtrací nálevkou s fritou. Po částečném odpaření filtrátu dochází k opětovnému vysrážení konečného produktu. Tuhá látka se opět oddělí filtrací a tento krok se několikrát opakuje. Sloučenina 34 (444 mg) se obdrží s výtěžkem 16 %.
Teplota tání 257 až 258 °C (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1668, 1631, 1569, 1514 cm'1.
XH NMR (250 MHz, DMSO-dJ : d 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCHa), 6,36 (d, 1H, J = 1,8 Hz, J , 6,45 (d, 1H, J = 1,8 Hz, , 7,28-7,42 (m, 3H, , 7,69 (d, 2H,
J = 7,0 Hz, HAr) , 8,00 (s, 1H, , 11,81 (široký s, 1H,
NH) .
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-dg): d 55,5, 56,0, 90,0,
• 9 9 9 9 • · 9 9 9 • · 7β· -··
93,1, 104,5, 126,9, 127,3, 127,9 (2), 128,4 (2), 131,4,
136,7, 140,8, 156,8, 161,4, 162,2.
Hmotnostní spektrometrie (IS) : m/z 282 (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro (%) _ C
72,58, H 5,37, N 4,98, nalezeno (%) - C 72,29, H 5,20, N 5,10.
Příklad 28
a) N-(2-Methoxyfenyl)-2-fenylacetamid (sloučenina 37)
OMe H
1,37 ml (0,01 mmol) o-anisidinu se rozpustí v toluenu (14 ml) při 0 °C pod atmosférou dusíku. K tomuto roztoku se po kapkách přidává roztok fenylacetylchloridu (1,62 ml, 0,01 mmol) v 5 ml toluenu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu lha poté se hydrolyzuje chladným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaný dvoufázový systém se energicky míchá po dobu 30 min a poté se odebere organická fáze. Vodná fáze se extrahuje ethylacetatem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se rozpustí v minimálním • ·« ·» a ta » · a« •· · φ φ « φφφφφ • ·· ·»* · aa
Φ Φ · Φφφ · ΦΒ
77* -·· *· * ’···· množství toluenu, což způsobí vysrážení konečného produktu.
Filtrací nálevkou s fritou se oddělí 2,7 g (92 %) sloučeniny .
Teplota tání 80 až 81 °C (toluen) [teplota tání 85 °C, C. Yamagami a kol., Chem. Pharm. Bull. 32, 5003-5009 (1984)].
Infračervená spektrometrie (KBr) n 3287, 1652, 1598 cm-1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 3,72 (s, 3H, CHJ, 3,76 (s, 2H, CH2), 6,81 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8 Hz, HaJ, 6,91-7,05 (m, 2H, HaJ, 7,21-7,37 (m, 4H, , 7,80 (široký s,
1H, NH) , 8,35 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8 Hz, .
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J : d 45,2, 55,7, 109,9,
119.5, 121,1, 123,7, 127,4, 127,6, 129,0 (2), 129,6 (2),
134.6, 147,8, 168,8.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 242 (M+l)*.
b) 8-Methoxy-3-fenyl-l,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 38)
OMe (CRL8339) ···«
1,3 ml (1,68 mmol, 1,5 ekvivalentu)
Ν,Ν-dimethyl• φ φ t * ·φ •» » φ· •φ ·* · formamidu se přidává po kapkách k 7,3 ml (78 mmol, 7 ekvivalentů) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou argonu při teplotě -30 °C. Směs se míchá po dobu 15 min při teplotě -30 °C a poté se přidá 2,7 g amidu 37 (0,01 mmol). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti za míchání a poté se zahřívá na 75 °C po dobu 1,5 h. Ke konci reakce se tento roztok vylije na drcený led, zneutralizuje vodným 30% roztokem hydroxidu amonného a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (ethylacetat/PE 3/7) s obdržením 650 mg (21 %) chlorovaného derivátu. Po rozpuštění tohoto derivátu v 3,8 ml ledové kyseliny octové a 0,12 ml vody se konečný roztok vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Kyselina octová se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, zneutralizuje 25% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem, což způsobí krystalizací konečného produktu. Takto obdržené krystaly se zfiltrují a získá se 237 mg (40 %) sloučeniny 38.
Celkový výtěžek takto provedené syntézy pro obdržení sloučeniny 38 je 8 %.
Teplota tání 188 až 189 °C (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1646, 1607, 1569 cm1 XH NMR (250 MHz, DMSO-d ): d 3,92 (s, 3H, OCH ),
3
7,13-7,16 (m, 2H, HJ , 7,30 až 7,46 (m, 4H, , 7,74-7,77 (m, 2H, H^) , 8,09 (s, 1H, , 10,98 (široký s, 1H, • · · ·
• ·
NH) .
X3H NMR (62,90 MHz, DMSO-dJ: d 56,5, 111,3, 120,3,
120,4, 122,4, 128,3 (2), 128,4, 128,7, 129,2 (2), 132,6,
136,7, 138,2, 145,9, 161,1.
Hmotnostní spektrometrie (IS): 252 m/z (M+l)*.
Elementární analýza: výpočet pro C=l6Hx3NO2 (%) - C 76,48, H 5,21, N 5,57, nalezeno (%) - C 76,23, H 5,14, N 5,70.
Příklad 29
5,7-Acetoxy-3-(4-acetoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 39)
200 mg (0,71 mmol) sloučeniny 9 (CRL8321) se rozpustí v acetanhydridu a pyridinu (8 ml, 1:1) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Hydrolyzuje se přídavkem vody (10 ml) ·· ·· • ·
- 80 a poté se extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří. Obdržený zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí ethylacetat/dichlormethan 1/9) s obdržením 220 mg (76 %) sloučeniny 39.
Teplota tání 206-207 °C (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1769, 1748, 1638, 1598, 1576, 1508 cnT1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J : d 2,31 (s, 3H, CHJ , 2,33 (S, 3H, CHJ , 2,40 (S, 3H, CHJ, 3,72 (s, 3H, NCH3), 6,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz, , 7,03 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ,
7,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz, , 7,67 (d, 2H, J = 8,5 Hz,
H ) , 7,78 (s, 1H, H ) .
X3C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 20,8, 21,0, 21,2,
30.5, 105,2, 110,2, 111,8, 121,4 (2), 129,7, 130,3 (2),
131.5, 134,2, 141,0, 148,8, 150,7, 151,9, 161,2, 168,6,
168,8, 169,6.
Hmotnostní spektrometrie (IS) : m/z 410 (M*+l).
Elementární analýza: výpočet pro C2 H gN0 (%) - C 64,54, H 4,68, N 3,42, nalezeno (%) - C 64,83, H 4,85, N 3,57.
Příklad 30
3-[5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,2-dihydro-l-chinolyl]butannitril (sloučenina 40)
(CRL8395)
400 mg (1,28 mmol) sloučeniny 1 (CRL8246) se rozpustí v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Při teplotě 0 °C se po dílech přidává (exothermní reakce) 47 mg (1,92 mmol, 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného předem promytého petroletherem. Ke směsi se přidá 4-chlorbutyronitril (0,23 ml, 2,57 mmol, 2 ekvivalenty) a jodid sodný (20 mg). Reakčni směs se zahřívá po dobu 3 h při teplotě 90 °C. Po ochlazení a odpaření dimethylformamidu se ke zbytku přidá voda. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu (elucí směsí dichlormethan/ethylacetat 9/1) s obdržením 151 mg (31 %) sloučeniny 40a a 161 mg (33 %) derivátu 40.
Teplota tání 157 až 158 °C (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1639, 1609, 1597, 1575, 1517 cm’1.
^-H NMR (250 MHz, CDC1J: d 2,10-2,21 (m, 2H, CHJ, • · · ·
2,52 (t, 2H, J = 7,2 Hz, CH^CN), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,92 (S, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCHJ, 4,43 (t, 2H, J = 7,2 Hz, NCHa), 6,31 (d, 1H, J = 2,2 Hz, , 6,42 (d, 1H, J = 2,2
Hz, HA3J , 6,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz, , 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Hax.) , 8,12 (s, 1H, H^) .
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 15,3, 23,6, 41,8, 55,4,
55,9, 56,0, 89,6, 93,1, 106,4, 113,6 (2), 119,5, 126,7,
129,6, 130,1 (2), 130,8, 140,7, 157,9, 159,3, 161,2, 162,8.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 379 (M*+l).
Elementární analýza: výpočet pro C H NO (%) - C
2 2 2 2 4:
69,83, H 5,86, N 7,40, nalezeno (%) - C 69,61, H 5,97,
N 7,32.
2-([5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-chinolyl]oxy)butannitril (sloučenina 40a)
Teplota tání 89 až 90 °C (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1624, 1607, 1582, ·· · · • ·
1515 cm'1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: d 2,12-2,22 (m, 2H, CHJ, 2,50 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH_,) , 3,87 (s, 3H, OCHJ , 3,94 (s, 6H, OCH3), 4,61 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CHJ, 6,40 (d, 1H, J = = 2,2 Hz, HAr) , 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz, , 6,97 (d, 2H,
J = 8,8 Hz, HA3J , 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H^J , 8,27 (s, 1H, H ) .
A.x~ X3C NMR (62,9 MHz, CDC1J: d 14,6, 25,4, 55,4, 55,7,
55,8, 63,6, 96,2, 98,6, 113,1, 113,7 (2), 119,5, 122,0,
129,5, 130,5 (2), 132,8, 147,9, 156,4, 159,1, 159,7, 161,6.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 379 (M*+l).
Elementární analýza: výpočet pro (%) - C
69,83, H 5,86, N 7,40, nalezeno (%) - C 69,99, H 5,72, N 7,60.
Příklad 31
a) N-(3,5-Dimethoxyfenyl)-2-(4-benzyloxyfenyl)acetamid (sloučenina 41) ·· ····
238 mg (1,6 mmol) 3,5-dimethoxyanilinu se rozpustí v toluenu (7 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. K této směsi se po kapkách přidává roztok 4-benzylfenylacetylchloridu (0,5 ml, 1,7 mmol) v 5 ml toluenu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h a poté se hydrolyzuje chladným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dvoufázový systém se energicky míchá po dobu 30 min a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetatem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté se odpaří. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (ethylacetat/PE 4/6) s obdržením 300 mg (81 %) sloučeniny 41.
Teplota tání 122 až 123 °C (ethylacetat/PE).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 291, 1659, 1610,
1595, 1513 cm“ 1
XH NMR (250 1 MHz, CDC13): d 3,66 (s, 2H, CH2), 3,74
(s, 3H, OCH ), 3,75 (S, 3H, OCH ), 5,08 (s, 2H, CH ) , 6,21
(t, 1H, J = 2,2 Hz, , 6,65-6,66
H ), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H ),
Ar Ar (m, 2H, J = 2,2 Hz,
7,08 (s, 1H, NH), 7,24 (d, 2H, J
8,8 Hz, H ) , ’ ' Ar '
7,33-7,46 (m, 5H, H ).
Ar
13C NMR (62,90 MHz, CDC1 ): d 3 44,2, 55,5 (2), 70,2,
96,9, 98,0 (2), 115,7 (2) , 126,6, 127,6 (2) , 128,2, 128,8
(2) , 130,8 (2), 136,9, 139, 6, 158,4, 161,1 (2), 169,7.
Hmotnostní spektrometrie (IS): 378 (M*+l).
Elementární analýza: výpočet pro C23H23NC>4 (%) - C 73,19, H 6,14, 3,71, nalezeno (%) - C 72,87, H 5,97,
N 3,85.
b) 5,7-Dimethoxy-3-(4-benzyloxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 42)
0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 ekvivalentu) N,N-dimethylformamidu se přidává po kapkách k 1,75 ml (19 mmol, 7,5 ekvivalentu) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou dusíku při teplotě -30 °C. Směs se míchá po dobu 15 min při -30 °C a poté se přidá 1,02 g amidu 41 (2,7 mmol). Reakční směs se ·: ·:
· · : : ........ ..· zahřívá na teplotu místnosti za míchání a poté na teplotu 75 °C po dobu 1,5 h. Ke konci reakce se tento roztok vylije na drcený led, zneutralizuje vodným 30% roztokem hydroxidu amonného a poté se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Obdržený zbytek se rozpustí ve 4,75 ml ledové kyseliny octové a 0,15 ml vody a konečný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Kyselina octová se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, zneutralizuje 25% roztokem hydroxidu sodného a na konec se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetatem, což způsobí vysrážení konečného produktu. Takto obdržené krystaly se odfiltrují s obdržením 200 mg (20 %) sloučeniny 42.
Teplota tání 234 až 235 °C (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1629, 1608, 1569, 1515 cm-3-.
ΧΗ NMR (250 MHz, DMSO-d ): d 3,81 (s, 3H, OCH ), β 2
3,90 (S, 3H, OCH3), 5,15 (s, 2H, CHz) , 6,37 (s, 1H, ,
6,45 (S, 1H, HaJ, 7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H ) ' Ar 7,31-7,49
(m, 5H, , 7,69 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H ), 7,97 (s, 1H,
H > 2Χ.ΧΓ , 11,76 (široký s, 1H, NH) .
X3C NMR (62,90 MHz, DMSO-d ): d 55,4, 55,9, 69,2,
90,0, 93,0, 104,6, 114,3 (2), 126,4, 127,6 (2), 127,8,
128,4 (2), 129,2, 129,6 (2), 130,2, 137,1, 140,5, 156,6, 157,7, 161,5, 161,9.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 388 (M*+l).
Elementární analýza: výpočet pro Ο24Η2ιΝΟ4 (%) - C 74,40, H 5,46, N 3,62, nalezeno (%) - C 74,26, H 5,67,
N 3,52.
Příklad 32
a) N-(4-Methoxyfenyl)-2-fenylacetamid (sloučenina 43)
1,5 g (12,0 mmol) p-anisidinu se rozpustí v toluenu (7 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Ke směsi se po kapkách přidává roztok fenylacetylchloridu (1,61 ml,
12,2 mmol) ve 20 ml toluenu. Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h a poté se hydrolyzuje chladným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dvoufázový systém se energicky míchá po dobu 30 min a oddělí se organická fáze. Vodná fáze se extrahuje ethylacetatem (dvakrát). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a poté se odpaří. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí ethylacetat/PE 3/7) s obdržením 2,6 g (89 %) sloučeniny 43.
Teplota tání 118 až 119 °C (ethylacetat/PE).
φφ ···· .: Μ -..
• φφ φφ • φ φφφφ • · φ φφ • ·
Infračervená spektrometrie (KBr) η 3290, 1650, 1603, 1545, 1513 cm“1.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC1J: d 3,72 (s, 2H, CHJ, 3,77 (s, 3H, OCHJ, 6,81 (d, 2H, J = 9,0 Hz, HaJ, 7,00 (široký s, 1H, NH) , 7,28-7,43 (m, 7H, H^) .
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J : d 44,8, 55,6, 114,2 (2),
121,9 (2), 127,7, 129,3 (2), 129,7 (2), 130,8, 134,7, 156,7,
169,1.
Hmotnostní spektrometrie (IS): 242 (M*+l).
Elementární analýza: -výpočet pro C^H^NCy (%) - C
74,67, H 6,27, N 5,80, nalezeno (%) - C 74,79, H 6,14,
N 5,95.
b) 6-Methoxy-3-fenyl-l,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 44)
0,96 ml (12,4 mmol, 1,5 ekvivalentu) N,N-dimethylformamidu se po kapkách přidává k 5,4 ml (58 mmol, 7,5 ekvi-
valentu) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou dusíku při teplotě -30 °C. Směs se míchá po dobu 15 min při teplotě -30 °C a poté se přidají 2,0 g amidu 43 (8,3 mmol). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti za míchání a poté se zahřívá na 75 °C po dobu 1,5 h. Ke konci reakce se tento roztok vylije na drcený led, zneutralizuje vodným 30% roztokem hydroxidu amonného a poté se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří. Obdržený zbytek se rozpustí ve 12,2 ml ledové kyseliny octové a 0,4 ml vody a konečný roztok se poté vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Kyselina octová se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, zneutralizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a na konec se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetatem, což způsobí vysrážení konečného produktu. Takto obdržené krystaly se odfiltrují a získá se 585 mg (28 %) sloučeniny 44.
Teplota tání 243 až 244 °C (ethylacetát).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1645, 1618, 1569, 1503 cm-1.
XH NMR (250 MHz, DMSO-d ): d 3,80 (s, 3H, OCH ), 7,16 (dd, 1H, J = 2,5, 8,9 Hz, HaJ, 7,28 (d, 1H, J = 8,9 Hz, , 7,29 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H^) , 7,34-7,47 (m, 3H, J ,
7,76 (d, 2H, J = 6,8 Hz, , 8,06 (s, 1H, H^) , 11,85 (Široký S, 1H, NH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-dJ: d 55,4, 109,4, 116,0,
119,5, 120,1, 127,8, 127,9 (2), 128,7 (2), 131,9, 132,9,
136,4, 137,2, 154,2, 160,6.
.:- .9®.
·♦·
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 252 (M*+l).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^NO^ (%) - C 76,48, H 5,21, N 5,57, nalezeno (%) - C 76,16, H 5,11, N 5,66.
Příklad 33
5,7-Dimethoxy-3-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-1,2-
-dihydro-2 -chinolinon (sloučenina 45)
170 mg (0,55 mmol) sloučeniny 8 se rozpustí v anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a pyridinu (8 ml, 1:1) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Hydrolyzuje se přídavkem vody (10 ml) a poté se extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí ethylacetat/dichlormethan 1/9) s obdržením 194 mg (80 %) sloučeniny 45.
Teplota tání 144 až 145 °C (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1646, 1618, 1602,
1504 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDC1J: d 3,75 (s, 3H, NCHs), 3,94
(s, 6H :, CH3), 6,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H Ar .) , 6,39 (d, 1H,
J = 2, 0 Hz, HRr), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H^) , 7,82 (d,
2H, J = 8,8 Hz, H ), 8,19 (s, 1H, H ).
13C NMR (62,90 MHz, CDC1 3): d 30,5, 55,8, 56,0, 90,
93, o, 106,0, 121,0 (2), 125 ,3, 130,9 (3), 132,1, 138,1,
148,9, 158,0, 161,8, 163,2.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 444 (M*+l).
Příklad 34
5,7-Dimethoxy-3-(4-acetylfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinon (sloučenina 46)
200 mg (0,64 mmol) hydridu a pyridinu (8 ml, sloučeniny 8 se rozpustí v acetan1:1) při teplotě 0 °C pod atmosfé.: - *«φ • ·· φ φ φφ ··· φφ
rou dusíku. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Hydrolyzuje se přídavkem vody (10 ml) a poté se extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří. Obdržený zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí ethylacetat/dichlormethan 1/9) s obdržením 165 mg (73 %) sloučeniny 46.
Teplota tání 148 až 149 °C (ethylacetat/PE).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 1751, 1639, 1601, 1508 cm-1.
TH NMR (250 MHz, CDC1J: d 2,31 (s, 3H, CHJ, 3,72 (s, 3H, NCH3), 3,90 (s, 6H, CHJ, 6,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr) , 6,34 (d, 1H, J = 2,0 Hz, , 7,13 (d, 2H, J = 8,8
Hz, , 7,75 (d, 2H, J = 8,8 Hz, , 8,15 (s, 1H, .
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 21,3, 30,4, 55,7, 55,9, 90,3, 92,7, 106,0, 121,1 (2), 126,3, 130,1 (3), 131,4,
142,1, 150,1, 157,8, 162,0, 162,7, 169,6.
Hmotnostní spektrometrie (IS): m/z 354 (M++l).
Elementární analýza: výpočet pro c2oHX9N05 (%) - C 67,98, H 5,42, N 3,96, nalezeno (%) - C 68,23, H 5,56, N 3,79.
Příklad 35
a) N-(4-Methylfenyl)-2-fenylacetamid (47) »» »··»
1,0 g (9,3 mmol) 4-methylanilinu se rozpustí v toluenu (10 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. K tomuto roztoku se po kapkách přidává roztok fenylacetylchloridu (1,25 ml, 9,4 mmol) ve 20 ml toluenu. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h a poté se hydrolyzuje chladným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaný dvoufázový systém se energicky míchá po dobu 30 min a poté se oddělí organická fáze. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Obdržený zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (elucí směsí rozpouštědel ethylacetat/PE 3/7) s obdržením 1,9 g (92 %) sloučeniny 47.
Teplota tání 119 až 120 °C (ethylacetat).
Infračervená spektrometrie (KBr) n 3310, 1657, 1604, 1536, 1514 cm“1.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13): d 2,28 (s, 3H, CHa), 3,70 (S, 2H, CH2), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz, J , 7,25-7,38 (m, 9H, H ).
13C NMR (62,90 MHz, CDC1J: d 21,0, 44,9, 120,1 (2),
-
φ φ ·· ····
127,7, 129,3 (2), 129,5 (2), 129,6 (2), 134,2, 134,7, 135,2,
169,2.
Hmotnostní spektrometrie (IS): 226 (M*+l).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^NO (%) - C
79,97, H 6,71, N 6,22, nalezeno (%) - C 80,23, H 6,87,
N 6,11.
b) 6-Methyl-3-fenyl-l,2-dihydro-2-chinolinon (48)
H.
0,41 ml (5,3 mmol, 1,5 ekvivalentu) N,N-dimethylformamidu se po kapkách přidává k 3,3 ml (25 mmol, 7 ekvivalentů) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou dusíku při teplotě -30 °C. Směs se míchá po dobu 15 min při teplotě -30 °C a poté se přidá 800 mg amidu 47 (3,5 mmol). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti za míchání a poté se zahřívá na 75 °C po dobu 1,5 h. Ke konci reakce se tento roztok vylije na rozdrcený led, zneutralizuje vodným 30% roztokem hydroxidu amonného a poté se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Obdržený zbytek se rozpustí v 5,4 ml ledové kyseliny

Claims (1)

  1. octové a 0,2 ml vody a konečný roztok se poté vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Kyselina octová se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, zneutralizuje 25% roztokem hydroxidu sodného a poté se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetatem, což způsobí vysrážení konečného produktu. Takto obdržené krystaly se odfiltrují s obdržením 80 mg (10 %) sloučeniny 48.
    Teplota tání 212 až 213 °C (ethylacetat).
    Infračervená spektrometrie (KBr) n 1657, 1570 cm'1.
    XH NMR (250 MHz, DMSO-dJ: d 2,35 (s, 3H, CHs) , 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Hax_), 7,33-7,48 (m, 5H, , 7,51 (Široký s, 1H, H^J , 7,76 (d, 2H, J = 8,9 Hz, H^J , 8,02 (s, 1H, Haj_), 11,87 (široký s, 1H, NH) .
    X3C NMR (62,90 MHz, DMSO-dJ: d 20,5, 114,6, 119,5,
    127,6, 127,8, 127,9 (2), 128,7 (2), 130,8, 131,5 (2), 136,4 (2), 137,4, 160,9.
    Hmotnostní spektrometrie (IS): 236 (M*+l).
    Elementární analýza: výpočet pro C^H^NO (%) - C
    81,68, H 5,57, N 5,95, nalezeno (%) - C 81,78, H 5,39, N 6,11.
    Výsledky farmakologických zkoušek prokazujících vlastnosti sloučenin obecných vzorců I a Ia použitých samotných nebo v kombinaci s cytotoxickými prostředky se uvádějí níže.
    1. Interakce (stimulace či inhibice proliferace) s vytvářením klonogenních buněk (klonogenní zkouška)
    Použitou zkoušku popisují Hamburger a kol. [Science, 197, 461-463 (1977)] a Salmon a kol. (New England J. Med., 298, 1321-1327). Buňka se považuje za klonogenní, pokud má schopnost proliferovat a poskytovat kolonii buněk. Lidské tumorové kmenové buňky jsou buňky, které jsou zdrojem neoplastických buněk tvořících daný nádor. Tyto tumorové kmenové buňky jsou odpovědné za relaps, který může nastat po chirurgické resekci primárních tumorů a jsou též odpovědné za tvorbu metastáz. V tumoru nebo v tumorové buněčné linii se tyto klonogenní kmenové buňky liší od ostatních buněk tumoru nebo od neoplastické buněčné linie tím, že zachovávají svou schopnost proliferovat bez jakékoliv pevné podložky.
    V této zkoušce se tumorové buňky pěstují na polopevné podložce představované agarem. Pouze buňky, které nevyžadují pevnou podložku ke svému růstu [to jest vysoce tumorogenní buňky známé jako buňky nezávislé na zakotvení podle Μ. I. Dawsona a kol., Cancer Res., 55, 4446-4451 (1995), též známé jako klonogenní buňky vzhledem ke klonálnímu růstu] jsou právě schopné růst na podkladu na bázi agaru. Konkrétně na tomto médiu normální buňky, které rostou v adherentním režimu (buňky závislé na zakotvení podle terminologie M.
    I. Dawsona), jako jsou například fibroblasty, nepřežijí. V tumorové buněčné populaci pěstované na tomto podkladu jsou tyto klonogenní buňky [které jsou spojené s neomezeným počtem buněčných dělení a jejichž proliferaci uvádí Μ. I. Dawson jako růst nezávislý na zakotvení (klonální) růst], schopné růstu. Procento těchto klonogenních buněk v tumoru nebo v buněčné linii je v rozmezí od 0,1 % do 0,001 %. Neklonogenní buňky (spojené s omezeným počtem buněčných dělení) v této zkoušce nerostou, neboť, vyžadují ke svému růstu pevný podklad, aby tento růst mohl probíhat v adherentním režimu [růst závislý na zakotvení (adherentní) podle Μ. I. Dawsona a kol., Cancer Res., 55, 4446-4451 (1995)] .
    Byl měřen vliv sloučenin obecného vzorce I a Ia na růst buněčných kolonií obdržených kultivací například savčích tumorových linií MCF7 a MXT a kolaterální linie HT-29 na polotekutém kultivačním médiu známém jako měkký agar. Na tomto médiu přežívají a rostou pouze klonogenní buňky uváděné Μ. I. Dawsonem jako buňky nezávislé na zakotvení (klonální). Růst těchto buněk v tomto neadherentním režimu ukazuje na jejich stupeň tumorogenních vlastností. Inhibice růstu rozměru tumoru, ve kterém se vyvinul větší počet klonogenních buněk, se potom stává průkazem posílené cytotoxické účinnosti.
CZ2001148A 1998-07-15 1999-07-13 Farmaceutické prostředky obsahující 2-chinolony CZ2001148A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9809060A FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 1998-07-15 Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001148A3 true CZ2001148A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=9528650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001148A CZ2001148A3 (cs) 1998-07-15 1999-07-13 Farmaceutické prostředky obsahující 2-chinolony

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6593342B1 (cs)
EP (1) EP1097138B1 (cs)
JP (1) JP2002520394A (cs)
KR (1) KR20010071859A (cs)
CN (1) CN1195740C (cs)
AT (1) ATE312080T1 (cs)
AU (1) AU766282B2 (cs)
BR (1) BR9912073A (cs)
CA (1) CA2337115A1 (cs)
CZ (1) CZ2001148A3 (cs)
DE (1) DE69931925D1 (cs)
EA (1) EA003933B1 (cs)
FR (1) FR2781218B1 (cs)
HU (1) HUP0103507A3 (cs)
IL (1) IL140437A0 (cs)
NO (1) NO319771B1 (cs)
NZ (1) NZ509076A (cs)
PL (1) PL345550A1 (cs)
SK (1) SK162001A3 (cs)
TR (1) TR200100075T2 (cs)
WO (1) WO2000003990A1 (cs)
ZA (1) ZA200100235B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
ATE309996T1 (de) 2000-09-11 2005-12-15 Chiron Corp Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
FR2813791B1 (fr) * 2000-09-14 2004-03-12 Lafon Labor Utilisation de 2- et 4-quinolones pour inhiber la neo-proliferation intimale
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
WO2004043389A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Chiron Corporation Methods of treating cancer and related methods
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006119148A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 The Ohio State University Research Foundation Keratinocyte growth factor receptor - tyrosine specific inhibitors for the prevention of cancer metastatis
BRPI0610355A2 (pt) 2005-05-17 2010-06-15 Novartis Ag métodos par sintetizar compostos heterocìclicos
CA2636018A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of fatty acid synthase (fas)
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
EP1860104A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-28 Aptanomics Anti-proliferative compounds deriving from a 3-aryl-coumarine or 3-aryl-quinolin-2-one and uses thereof
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
ES2330495B1 (es) * 2007-11-07 2010-09-20 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Titular Al 51%) Inhibidores de la enzima o6-alquilguanina-adn-metil-transferasa para el tratamiento del cancer.
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5634506B2 (ja) 2009-05-12 2014-12-03 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CN103242231B (zh) * 2013-05-21 2015-10-28 天津青松华药医药有限公司 喹啉类衍生物及其制备方法与应用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
LT3096790T (lt) 2014-01-21 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
WO2017103932A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules for inhibiting chemokine activity, a kinase activity and/or cancer cells growth
WO2017103931A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
KR101879992B1 (ko) * 2016-07-29 2018-07-19 국립암센터 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성을 억제하는 화합물
AU2020276793A1 (en) 2019-05-15 2022-01-20 Alonbio Ltd. Small molecules for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2249217A1 (de) * 1972-10-07 1974-04-18 Hoechst Ag Verfahren zum faerben von synthetischen fasermaterialien aus organischen loesemitteln
EP0024638A1 (en) * 1979-08-30 1981-03-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituted quinolinone-alkanecarboxylic acids, their preparation, and medicaments containing them
GB9125515D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1994002145A2 (en) * 1992-07-22 1994-02-03 Genelabs Technologies, Inc. 2-aryl-4-quinolones as antitumor compounds
ES2088822B1 (es) * 1994-02-24 1997-08-01 Univ Madrid Complutense Nuevos derivados antraquinonicos con actividad antitumoral y sus aplicaciones.
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity

Also Published As

Publication number Publication date
DE69931925D1 (de) 2006-07-27
AU4789199A (en) 2000-02-07
NO319771B1 (no) 2005-09-12
CN1195740C (zh) 2005-04-06
AU766282B2 (en) 2003-10-16
BR9912073A (pt) 2001-04-10
SK162001A3 (en) 2002-04-04
EA200100139A1 (ru) 2001-06-25
HUP0103507A2 (hu) 2002-02-28
NO20010228D0 (no) 2001-01-12
NO20010228L (no) 2001-03-15
CN1309639A (zh) 2001-08-22
ATE312080T1 (de) 2005-12-15
CA2337115A1 (en) 2000-01-27
EP1097138B1 (fr) 2005-12-07
IL140437A0 (en) 2002-02-10
FR2781218B1 (fr) 2001-09-07
EA003933B1 (ru) 2003-10-30
JP2002520394A (ja) 2002-07-09
ZA200100235B (en) 2002-01-09
TR200100075T2 (tr) 2001-08-21
FR2781218A1 (fr) 2000-01-21
HUP0103507A3 (en) 2002-05-28
US6593342B1 (en) 2003-07-15
WO2000003990A1 (fr) 2000-01-27
NZ509076A (en) 2003-10-31
EP1097138A1 (fr) 2001-05-09
PL345550A1 (en) 2001-12-17
KR20010071859A (ko) 2001-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001148A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující 2-chinolony
JP4580556B2 (ja) 抗腫瘍薬である新規インデノイソキノリン類
KR100520401B1 (ko) 파네실 트랜스퍼라제 억제작용을 갖는 퀴나졸리논
EP1212328B1 (en) Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
KR101157206B1 (ko) 피리딘 및 퀴놀린 유도체
CZ20031940A3 (cs) Deriváty tetrahydropyridinu, jejich příprava a jejich použití jako inhibitorů buněčné proliferace
CN107266461B (zh) 一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途
JP2003306481A (ja) フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用
KR20080065591A (ko) Ｉｇｆ-１ｒ 억제제로서 이소퀴놀린 유도체
NZ241868A (en) 6,9-bis(substituted-amino)benzo[g]isoquinoline-5,10-diones, preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP1265898A2 (en) 1,8-NAPHTHALIMIDE IMIDAZO 4,5,1- i de /i ]ACRIDONES WITH ANTI-TUMOR ACTIVITY
AU2001240054A1 (en) 1,8-Naphthalimide Imidazo[4,5,1-de]acridones with Anti-Tumor Activity
US6645983B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 4-quinolones for treating cancers
CN107652218B (zh) 一种二氢吡咯酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN114773334A (zh) 一种吲哚并[2,1-α]异喹啉类化合物及其制备方法和应用
CZ288366B6 (en) 2-Aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazol-6-(2H)-ones exhibiting antitumor activity, their use, pharmaceutical preparation in which they are comprised and process of their preparation
CN104672136A (zh) 1-取代菲基-n-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途
Liu et al. Novel tacrine derivatives as potential CDK9 inhibitors with low cholinesterase inhibitory properties: design, synthesis, and biological evaluation
MXPA01000393A (en) Pharmaceutical compositions comprising 2-quinolones
CN105646462A (zh) 芸香宁碱衍生物、其制备方法及应用
CN101284007A (zh) 芳基取代吡啶酮类衍生物抗肿瘤的药物用途
NO341743B1 (no) Kamptotecinderivater med antitumor-aktivitet