JP2003306481A - フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用 - Google Patents
フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なフペルジンＡ誘導体、それらのコリン
エステラーゼ抑制剤としての使用。 【解決手段】 式（II）で示されるフペルジンＡ誘導
体。 【化１】 上式中、Ｙは−Ｃ＝Ｏであり、Ｒ″は水素またはＣ1 〜
Ｃ5 アルキルであるか、またはＹおよびＲ″はいっしょ
になって＝CHを形成しており、Ｒは 【化２】 （ここで、ｎは０または１であり、Ｘは水素、Ｃ1 〜Ｃ
5 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5アルコキシ、ニトロ、ハロゲ
ン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシ、またはビス−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル置
換アミノを表す）を表し、Ｒ′は水素、Ｃ1 〜Ｃ5 アル
キル、ピリドイル、またはＣ1 〜Ｃ5 アルコキシ置換ベ
ンゾイルを表す。但し、ＹおよびＲ″がいっしぃになっ
て＝ＣＨを形成しており、Ｒが 【化３】 （ここで、Ｚはハロゲンまたはニトロを表す）であり、
Ｒ′が水素である化合物を除く。
エステラーゼ抑制剤としての使用。 【解決手段】 式（II）で示されるフペルジンＡ誘導
体。 【化１】 上式中、Ｙは−Ｃ＝Ｏであり、Ｒ″は水素またはＣ1 〜
Ｃ5 アルキルであるか、またはＹおよびＲ″はいっしょ
になって＝CHを形成しており、Ｒは 【化２】 （ここで、ｎは０または１であり、Ｘは水素、Ｃ1 〜Ｃ
5 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5アルコキシ、ニトロ、ハロゲ
ン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシ、またはビス−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル置
換アミノを表す）を表し、Ｒ′は水素、Ｃ1 〜Ｃ5 アル
キル、ピリドイル、またはＣ1 〜Ｃ5 アルコキシ置換ベ
ンゾイルを表す。但し、ＹおよびＲ″がいっしぃになっ
て＝ＣＨを形成しており、Ｒが 【化３】 （ここで、Ｚはハロゲンまたはニトロを表す）であり、
Ｒ′が水素である化合物を除く。
Description
【０００１】本発明は、天然の産物の半合成、および特
にアルカロイドおよびその類似体に関する。
にアルカロイドおよびその類似体に関する。
【０００２】10年来、外国において、アセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤を利用し、脳内のコリン作動システム
機能を向上させ、アルツハイマー病を治療する研究が大
々的に行われている。その結果として喜ばしい研究結果
は得られているが、問題点も少なからず存在している。
特に重要な問題は、治療効果が現れると同時に、強い毒
性や副作用も現れ、その上治療効果の持続時間も短いと
いう点である。
ステラーゼ阻害剤を利用し、脳内のコリン作動システム
機能を向上させ、アルツハイマー病を治療する研究が大
々的に行われている。その結果として喜ばしい研究結果
は得られているが、問題点も少なからず存在している。
特に重要な問題は、治療効果が現れると同時に、強い毒
性や副作用も現れ、その上治療効果の持続時間も短いと
いう点である。
【０００３】近年では、中国において、中草薬の千層塔
（トウゲシバ）から分離して得られる、新規なアルカロ
イドである下記式（Ｉ）
（トウゲシバ）から分離して得られる、新規なアルカロ
イドである下記式（Ｉ）
【０００４】
【化１３】
【０００５】で示されるフペルジンＡ(Huperzine A）
〔（５Ｒ，９Ｒ，11Ｅ）−５−アミノ−11−エチリデン
−５，６，９，10−テトラヒドロ−７−メチル−５，９
−メタノシクロオクタ〔ｂ〕ピリジン ２（１Ｈ）−オ
ン化合物〕が単離された。薬理学的研究の結果、これは
強い可逆的なコリンエステラーゼ阻害作用を持ち、脳内
のアセチルコリンエステラーゼに対し選択的な阻害作用
を持っていることが証明されている（米国特許第517708
2 号）。外国においては、フペルジンＡに対する化学修
飾およびフペルジンＡ誘導体の合成に関する研究が進め
られており、それらの中からコリンエステラーゼ阻害作
用を持つ化合物〔J. Org. Chem. 56 1991 (4636-4645)
〕を見出すための研究がされ、またフペルジンＡを全
合成する方法を見付けだそうとする努力が続けられてい
る。しかし、未だ有望な方法は発見されておらず、より
よい効果を持つ類似体も発見されていない。
〔（５Ｒ，９Ｒ，11Ｅ）−５−アミノ−11−エチリデン
−５，６，９，10−テトラヒドロ−７−メチル−５，９
−メタノシクロオクタ〔ｂ〕ピリジン ２（１Ｈ）−オ
ン化合物〕が単離された。薬理学的研究の結果、これは
強い可逆的なコリンエステラーゼ阻害作用を持ち、脳内
のアセチルコリンエステラーゼに対し選択的な阻害作用
を持っていることが証明されている（米国特許第517708
2 号）。外国においては、フペルジンＡに対する化学修
飾およびフペルジンＡ誘導体の合成に関する研究が進め
られており、それらの中からコリンエステラーゼ阻害作
用を持つ化合物〔J. Org. Chem. 56 1991 (4636-4645)
〕を見出すための研究がされ、またフペルジンＡを全
合成する方法を見付けだそうとする努力が続けられてい
る。しかし、未だ有望な方法は発見されておらず、より
よい効果を持つ類似体も発見されていない。
【０００６】本発明は、多くのフペルジン誘導体のうち
から、既存のフペルジンＡよりも治療効果が高く、毒性
の低い化合物を見出すことを目指して、中国の中草薬の
優れた供給源を用いてフペルジンＡから出発する半合成
を企図したものである。
から、既存のフペルジンＡよりも治療効果が高く、毒性
の低い化合物を見出すことを目指して、中国の中草薬の
優れた供給源を用いてフペルジンＡから出発する半合成
を企図したものである。
【０００７】本発明は、下記の工程を通じて実施され
る。
る。
【０００８】１．千層塔（トウゲシバ）からエタノール
などのアルコール類を抽出溶媒として用いて得られる抽
出物を濃縮し、得られたエキスを無機酸（例えば塩酸）
により処理し、水層をアルカリ（例えば、アンモニア水
またはNaOH）でアルカリ性にし、有機溶媒（例えば、ク
ロロホルム）を利用して全てのアルカロイドを抽出し、
次いでクロマトグラフィーにより分離することにより式
（Ｉ）の化合物を生成する。
などのアルコール類を抽出溶媒として用いて得られる抽
出物を濃縮し、得られたエキスを無機酸（例えば塩酸）
により処理し、水層をアルカリ（例えば、アンモニア水
またはNaOH）でアルカリ性にし、有機溶媒（例えば、ク
ロロホルム）を利用して全てのアルカロイドを抽出し、
次いでクロマトグラフィーにより分離することにより式
（Ｉ）の化合物を生成する。
【０００９】２．無水溶剤中で、式（Ｉ）の化合物と対
応する置換アルデヒドまたは対応する置換アシルクロリ
ドもしくは酸無水物との縮合を実施すると、下記式（I
I）の化合物が得られる。
応する置換アルデヒドまたは対応する置換アシルクロリ
ドもしくは酸無水物との縮合を実施すると、下記式（I
I）の化合物が得られる。
【００１０】
【化１４】
【００１１】上式中、Ｙは−Ｃ＝Ｏであるか、または−
Ｒ″、Ｙは＝CHであり、ＲはＣ1 〜Ｃ5 低級アルキル、
Ｒ″、Ｙは＝CHであり、ＲはＣ1 〜Ｃ5 低級アルキル、
【００１２】
【化１５】
【００１３】（ここで、ｎ＝０，１であり、Ｘは水素、
Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5低級アルコキシ、
ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、ビス−Ｃ1 〜Ｃ5
低級アルキル置換アミノを表す）、−（CH2)m COOZ基
（ここで、ｍ＝０〜５であり、Ｚは水素またはＣ1 〜Ｃ
5 低級アルキルを表す）、−CH＝CH−Ｇ基（ここで、Ｇ
はフェニル、フラニル、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニルを表す）、または窒素原子においてＣ1 〜Ｃ5 低級
アルキルにより置換されたジヒドロもしくはテトラヒド
ロピリジルを表し、Ｒ′は水素、Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルキ
ル、ピリドイル、Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルコキシ置換ベンゾ
イルを表し、Ｒ″は水素およびＣ1 〜Ｃ5 低級アルキル
を表す。
Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5低級アルコキシ、
ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、ビス−Ｃ1 〜Ｃ5
低級アルキル置換アミノを表す）、−（CH2)m COOZ基
（ここで、ｍ＝０〜５であり、Ｚは水素またはＣ1 〜Ｃ
5 低級アルキルを表す）、−CH＝CH−Ｇ基（ここで、Ｇ
はフェニル、フラニル、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニルを表す）、または窒素原子においてＣ1 〜Ｃ5 低級
アルキルにより置換されたジヒドロもしくはテトラヒド
ロピリジルを表し、Ｒ′は水素、Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルキ
ル、ピリドイル、Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルコキシ置換ベンゾ
イルを表し、Ｒ″は水素およびＣ1 〜Ｃ5 低級アルキル
を表す。
【００１４】ＹがＣ＝Ｏである場合、ＲはＣ1 〜Ｃ5 低
級アルキル、
級アルキル、
【００１５】
【化１６】
【００１６】（ここで、ｎ＝０，１であり、Ｘは水素、
Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、ピリジル、窒素原子においてＣ1 〜Ｃ5 によ
り置換されたジヒドロもしくはテトラヒドロピリジル、
− (CH2)m COOZ基（ここで、ｍ＝０〜５であり、Ｚは水
素またはＣ1 〜Ｃ5 低級アルキルを表す）、−CH＝CH−
Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フラニル、カルボキシ、
アルコキシカルボニルを表す）を表し、Ｒ′は水素、Ｃ
1 〜Ｃ5 低級アルキル、ピリドイル、Ｃ1 〜Ｃ5低級ア
ルコキシ置換ベンゾイルを表し、Ｒ″は水素およびＣ1
〜Ｃ5 低級アルキルを表す。
Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、ピリジル、窒素原子においてＣ1 〜Ｃ5 によ
り置換されたジヒドロもしくはテトラヒドロピリジル、
− (CH2)m COOZ基（ここで、ｍ＝０〜５であり、Ｚは水
素またはＣ1 〜Ｃ5 低級アルキルを表す）、−CH＝CH−
Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フラニル、カルボキシ、
アルコキシカルボニルを表す）を表し、Ｒ′は水素、Ｃ
1 〜Ｃ5 低級アルキル、ピリドイル、Ｃ1 〜Ｃ5低級ア
ルコキシ置換ベンゾイルを表し、Ｒ″は水素およびＣ1
〜Ｃ5 低級アルキルを表す。
【００１７】Ｒ″，Ｙが＝CHである場合、Ｒは
【００１８】
【化１７】
【００１９】（ここで、ｎ＝０であり、Ｘは水素、Ｃ1
〜Ｃ5 低級アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ビス−
Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルキル置換アミノを表す）、−CH＝CH
−Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フラニルを表す）を表
し、Ｒ′は水素およびＣ1 〜Ｃ5 低級アルキルを表す。
〜Ｃ5 低級アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ビス−
Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルキル置換アミノを表す）、−CH＝CH
−Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フラニルを表す）を表
し、Ｒ′は水素およびＣ1 〜Ｃ5 低級アルキルを表す。
【００２０】
【化１８】
【００２１】
【化１９】
【００２２】
【化２０】
【００２３】
【化２１】
【００２４】
【化２２】
【００２５】
【化２３】
【００２６】フペルジンＡ誘導体の薬理作用：本発明に
おいて、Ellmanが報告した比色法をフペルジンＡ誘導体
（測定試薬）の酵素活性に対する阻害作用の測定に用い
た。酵素活性反応液の総容量は４mlであり、その内訳は
ヨウ化チオアセチルコリン（アセチルコリンエステラー
ゼ基質)0.3mmol／ｌまたはヨウ化チオブチリルコリン
（ブチリルコリンエステラーゼ基質)0.4mmol／ｌとリン
酸塩25mmol／ｌのpH7.4 の緩衝液１mlである。最後に４
mlまで水を加える（追加する酵素溶液および被検薬物も
含む）。37℃で５分間保温した後、酵素溶液（ラット赤
血球細胞膜またはラットの血清)0.1〜0.2ml を加える。
また、同時に被検薬物 0.1〜0.3mlを加える。再度、８
分間保温した後、３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液１
mlを加えて反応を停止させる。最後に、 0.2％の５，５
−ジスルフィド−２，２−ジニトロ安息香酸１mlを加え
て発色させる。そして、“721 ”分光光度計により440n
m の波長で吸光度を測定する。被検薬物を加えない場合
の酵素の活性(100％）を対照とし、被検薬物を加えたと
きの酵素活性（％）と被検薬物のモル濃度について作図
する。ここで、酵素活性阻害率50％のときの被検薬物量
すなわちIC50が得られる。試験結果によれば、全ての誘
導体が、アセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用
を持っていることが確認された。誘導体 No.１，17，18
および19はアセチルコリンエステラーゼに対する明らか
な阻害作用を示したが、それらの阻害作用は、フペルジ
ンＡよりもわずかに弱く、ただしフィゾスチグミンやガ
ランタミンよりは明らかに強力である。これらの誘導体
のブチリルコリンエステラーゼ（偽酵素）に対する阻害
作用は、フペルジンＡよりも劣っている。誘導体 No.１
および17は、フペルジンＡより大きいアセチルコリンエ
ステラーゼに対する選択的阻害作用を示す（表１，２お
よび６参照）。酵素反応速度的研究によれば、誘導体 N
o.17，18および19のそれぞれとアセチルコリンエステラ
ーゼとの結合は可逆的であることが確認された。
おいて、Ellmanが報告した比色法をフペルジンＡ誘導体
（測定試薬）の酵素活性に対する阻害作用の測定に用い
た。酵素活性反応液の総容量は４mlであり、その内訳は
ヨウ化チオアセチルコリン（アセチルコリンエステラー
ゼ基質)0.3mmol／ｌまたはヨウ化チオブチリルコリン
（ブチリルコリンエステラーゼ基質)0.4mmol／ｌとリン
酸塩25mmol／ｌのpH7.4 の緩衝液１mlである。最後に４
mlまで水を加える（追加する酵素溶液および被検薬物も
含む）。37℃で５分間保温した後、酵素溶液（ラット赤
血球細胞膜またはラットの血清)0.1〜0.2ml を加える。
また、同時に被検薬物 0.1〜0.3mlを加える。再度、８
分間保温した後、３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液１
mlを加えて反応を停止させる。最後に、 0.2％の５，５
−ジスルフィド−２，２−ジニトロ安息香酸１mlを加え
て発色させる。そして、“721 ”分光光度計により440n
m の波長で吸光度を測定する。被検薬物を加えない場合
の酵素の活性(100％）を対照とし、被検薬物を加えたと
きの酵素活性（％）と被検薬物のモル濃度について作図
する。ここで、酵素活性阻害率50％のときの被検薬物量
すなわちIC50が得られる。試験結果によれば、全ての誘
導体が、アセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用
を持っていることが確認された。誘導体 No.１，17，18
および19はアセチルコリンエステラーゼに対する明らか
な阻害作用を示したが、それらの阻害作用は、フペルジ
ンＡよりもわずかに弱く、ただしフィゾスチグミンやガ
ランタミンよりは明らかに強力である。これらの誘導体
のブチリルコリンエステラーゼ（偽酵素）に対する阻害
作用は、フペルジンＡよりも劣っている。誘導体 No.１
および17は、フペルジンＡより大きいアセチルコリンエ
ステラーゼに対する選択的阻害作用を示す（表１，２お
よび６参照）。酵素反応速度的研究によれば、誘導体 N
o.17，18および19のそれぞれとアセチルコリンエステラ
ーゼとの結合は可逆的であることが確認された。
【００２７】マウスの受動的回避反応試験（ステップダ
ウン法）およびラットの八方迷路空間認知反応試験の２
種類の記憶モデルを利用した試験結果によれば、誘導体
No.18 および19は、ともに非常に強力な記憶改善作用
（表３および４参照）を持っており、これらの作用の強
度は式（Ｉ）の化合物と近似していることが確認され
た。
ウン法）およびラットの八方迷路空間認知反応試験の２
種類の記憶モデルを利用した試験結果によれば、誘導体
No.18 および19は、ともに非常に強力な記憶改善作用
（表３および４参照）を持っており、これらの作用の強
度は式（Ｉ）の化合物と近似していることが確認され
た。
【００２８】マウスの急性毒性試験によれば、誘導体N
o.18 および19のLD50は、式（Ｉ）の化合物よりも低
く、後者の１／３である（表５参照）ことが確認され
た。
o.18 および19のLD50は、式（Ｉ）の化合物よりも低
く、後者の１／３である（表５参照）ことが確認され
た。
【００２９】
【表１】
【００３０】AChEはラットの赤血球細胞膜から採取し、
BuChE はラットの血清から採取した。
BuChE はラットの血清から採取した。
【００３１】
【表２】
【００３２】AChEはラットの大脳皮質から採取し、BuCh
E はラットの血清から採取した。
E はラットの血清から採取した。
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】
【表５】
【００３６】
【表６】
【００３７】上記の薬理研究の結果によれば、誘導体 N
o.17，18および19は高度に有効なアセチルコリンエステ
ラーゼの選択的阻害剤であり、その急性毒性は式（Ｉ）
の化合物よりも低いことが確認された。従って、その臨
床応用への前途は開かれており、重症筋無力症の緩解治
療および中枢コリン作動システム機能の衰弱により引起
こされる記憶障害の治療に利用可能である。実施例１
誘導体 No.２の製造化合物（Ｉ)(0.50mmol）を秤量し、
50mlの三ツ口フラスコに入れる。20mlの無水ピリジンを
加え、式（Ｉ）の化合物を溶解し、氷浴で冷却しなが
ら、フェニルアセチルクロリド（0.55mmol）を滴下し
た。次いで、混合物全体を室温（25℃）で一夜間撹拌し
た。薄層クロマトグラフィーにより原料が消失したこと
を確認した後、ウオーターポンプにより減圧下してピリ
ジンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィーによりジ
クロロメタン：アセトン：メタノール＝50：45：５を展
開剤として用いて分離し、溶出して、粗生成物を得た。
次いで、アセトン／石油エーテル混合溶剤で再結晶し、
生成物を得た。収率は75％であった。 UV λmax ＝229nm(ε＝17360) λmax ＝316nm(ε＝9320) 〔α〕D ＝ 29.43°1 H NMR ：〔CDCl3 〕 3-H 6.31(1H, d, J=9.9Hz) 4-H 7.20(1H, d, J=9.9Hz) 10-H 2.89(2H, m) 9-H 3.52(1H, m) 8-H 5.39(1H, d, J=5.0Hz) 14-H 1.62(3H, d, J=6.7Hz) 13-H 5.08(1H, q, J=6.7Hz) 6-H 2.15, 2.45(2H, m) 12-H 1.50(3H, s) 2′, 4′-H 7.36(2H, m) 3′, 5′-H 7.29(2H, m) 6′-H 7.24(1H, m) 7′-H 3.59(s) MS(m/z) 360(M+ ) 345 269 252 227 224 210(100％)
91 mp： 171-173 ℃ IR：υmax 3280, 1660(s), 1620(s), 1550, 1450, 135
0, 1300, 1175, 1130, 840, 620cm-1 上記と同様の方法により、誘導体 No.３，５，６，７，
８，９，10，11，13を製造することができる。 実施例２ 誘導体 No.４の製造 化合物（Ｉ)(0.50mmol）を秤量し、50mlの三ツ口フラス
コに入れ、20mlの無水ピリジンを加えて溶解させる。氷
浴で冷却しながら、まずDBU (0.6mmol）を加え、次に0.
55mmolのピリジン−２−ホルミルクロリド塩酸塩を加
え、全体を室温で一夜間放置した。薄層クロマトグラフ
ィーにより反応が完了したことを確認した後、ウオータ
ーポンプにより減圧下してピリジンを留去し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーによりジクロロメタン：アセト
ン：メタノール＝50：45：５の混合液を展開溶媒として
溶出して、粗生成物を得た。次いで、アセトン／石油エ
ーテル混合溶剤で再結晶し、生成物を得た。収率は74％
であった。 UV λmax ＝226nm(ε＝1.35×104) λmax ＝264nm(ε＝ 5.4×103) λmax ＝315nm(ε＝5730) 〔α〕D ＝ 77.85°1 H NMR ：〔CDCl3 〕 3-H 6.36(1H, J=9.2Hz) 4-H 7.44(1H, J=9.2Hz) 10-H 3.05(2H, m) 9-H 3.74(1H, m) 8-H 5.42(1H, d, J=4.7Hz) 14-H 1.65(3H, d, J=6.6Hz) 13-H 5.35(1H, q=6.6Hz) 6-H 2.42(2H, s) 12-H 1.55(3H, s) 2′-H 8.58(1H, m) 4′-H 7.85(1H, m) 5′-H 7.48(1H, m) 6′-H 8.15(1H, m) MS(m/z) 347(M+ ) 241(100％) 169, 149, 106, 95, 7
9, 71, 55 mp： 170-171 ℃ IR：υmax 3450, 2900, 1660(s), 1615(s), 1530(s), 1
460, 1300, 1180, 1140,1000, 830, 750cm-1 上記と同様の方法により、誘導体 No.12および14を製造
することができる。 実施例３：誘導体 No.19の製造 化合物（Ｉ)(0.50mmol）を秤量し、50mlの三ツ口フラス
コに入れる。無水エタノールを加え、次いで２−ヒドロ
キシ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド（0.51mmo
l）を加え、微かに加熱して還流させた。分流管により
常時一部のエタノールを蒸発させ、併せて反応の間に随
時溶剤を補充する。数時間反応させる間に、随時薄層ク
ロマトグラフィーにより反応状況を監視し、反応の完了
を待って、減圧してエタノールを除去し、固体を得た。
次いで、アセトン／石油エーテル混合溶剤で再結晶し、
生成物を得た。収率は92％であった。
o.17，18および19は高度に有効なアセチルコリンエステ
ラーゼの選択的阻害剤であり、その急性毒性は式（Ｉ）
の化合物よりも低いことが確認された。従って、その臨
床応用への前途は開かれており、重症筋無力症の緩解治
療および中枢コリン作動システム機能の衰弱により引起
こされる記憶障害の治療に利用可能である。実施例１
誘導体 No.２の製造化合物（Ｉ)(0.50mmol）を秤量し、
50mlの三ツ口フラスコに入れる。20mlの無水ピリジンを
加え、式（Ｉ）の化合物を溶解し、氷浴で冷却しなが
ら、フェニルアセチルクロリド（0.55mmol）を滴下し
た。次いで、混合物全体を室温（25℃）で一夜間撹拌し
た。薄層クロマトグラフィーにより原料が消失したこと
を確認した後、ウオーターポンプにより減圧下してピリ
ジンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィーによりジ
クロロメタン：アセトン：メタノール＝50：45：５を展
開剤として用いて分離し、溶出して、粗生成物を得た。
次いで、アセトン／石油エーテル混合溶剤で再結晶し、
生成物を得た。収率は75％であった。 UV λmax ＝229nm(ε＝17360) λmax ＝316nm(ε＝9320) 〔α〕D ＝ 29.43°1 H NMR ：〔CDCl3 〕 3-H 6.31(1H, d, J=9.9Hz) 4-H 7.20(1H, d, J=9.9Hz) 10-H 2.89(2H, m) 9-H 3.52(1H, m) 8-H 5.39(1H, d, J=5.0Hz) 14-H 1.62(3H, d, J=6.7Hz) 13-H 5.08(1H, q, J=6.7Hz) 6-H 2.15, 2.45(2H, m) 12-H 1.50(3H, s) 2′, 4′-H 7.36(2H, m) 3′, 5′-H 7.29(2H, m) 6′-H 7.24(1H, m) 7′-H 3.59(s) MS(m/z) 360(M+ ) 345 269 252 227 224 210(100％)
91 mp： 171-173 ℃ IR：υmax 3280, 1660(s), 1620(s), 1550, 1450, 135
0, 1300, 1175, 1130, 840, 620cm-1 上記と同様の方法により、誘導体 No.３，５，６，７，
８，９，10，11，13を製造することができる。 実施例２ 誘導体 No.４の製造 化合物（Ｉ)(0.50mmol）を秤量し、50mlの三ツ口フラス
コに入れ、20mlの無水ピリジンを加えて溶解させる。氷
浴で冷却しながら、まずDBU (0.6mmol）を加え、次に0.
55mmolのピリジン−２−ホルミルクロリド塩酸塩を加
え、全体を室温で一夜間放置した。薄層クロマトグラフ
ィーにより反応が完了したことを確認した後、ウオータ
ーポンプにより減圧下してピリジンを留去し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーによりジクロロメタン：アセト
ン：メタノール＝50：45：５の混合液を展開溶媒として
溶出して、粗生成物を得た。次いで、アセトン／石油エ
ーテル混合溶剤で再結晶し、生成物を得た。収率は74％
であった。 UV λmax ＝226nm(ε＝1.35×104) λmax ＝264nm(ε＝ 5.4×103) λmax ＝315nm(ε＝5730) 〔α〕D ＝ 77.85°1 H NMR ：〔CDCl3 〕 3-H 6.36(1H, J=9.2Hz) 4-H 7.44(1H, J=9.2Hz) 10-H 3.05(2H, m) 9-H 3.74(1H, m) 8-H 5.42(1H, d, J=4.7Hz) 14-H 1.65(3H, d, J=6.6Hz) 13-H 5.35(1H, q=6.6Hz) 6-H 2.42(2H, s) 12-H 1.55(3H, s) 2′-H 8.58(1H, m) 4′-H 7.85(1H, m) 5′-H 7.48(1H, m) 6′-H 8.15(1H, m) MS(m/z) 347(M+ ) 241(100％) 169, 149, 106, 95, 7
9, 71, 55 mp： 170-171 ℃ IR：υmax 3450, 2900, 1660(s), 1615(s), 1530(s), 1
460, 1300, 1180, 1140,1000, 830, 750cm-1 上記と同様の方法により、誘導体 No.12および14を製造
することができる。 実施例３：誘導体 No.19の製造 化合物（Ｉ)(0.50mmol）を秤量し、50mlの三ツ口フラス
コに入れる。無水エタノールを加え、次いで２−ヒドロ
キシ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド（0.51mmo
l）を加え、微かに加熱して還流させた。分流管により
常時一部のエタノールを蒸発させ、併せて反応の間に随
時溶剤を補充する。数時間反応させる間に、随時薄層ク
ロマトグラフィーにより反応状況を監視し、反応の完了
を待って、減圧してエタノールを除去し、固体を得た。
次いで、アセトン／石油エーテル混合溶剤で再結晶し、
生成物を得た。収率は92％であった。
【００３８】上記と同様の方法により、誘導体 No.17，
18，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，3
1，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42およ
び43を製造することができる。 誘導体 No.19 m.p. 207〜210 ℃ MS：m/z 406 (M+ ) 391 (M+ -CH3), 351(M+ -C4H7)1 H NMR (CDCl3) 1-H 13.12(1H, br, s) 3-H 6.41(1H, d, J=9.1Hz) 4-H 7.25(1H, d, J=9.1Hz) 6-H 2.85(2H, s) 8-H 3.45(1H, d, J=4.7Hz) 9-H 3.61(1H, m) 10-H 2.85(2H, m) 12-H3 1.60(3H, s) 13-H 5.22(1H, q, J=7.7Hz) 14-H3 1.25(3H, d, J=7.7Hz) 2′-H 14.58(1H, br, s) 3′-H 5.57(1H, s) 4′-OCH3 3.79(3H, s) 5′-H 5.85(1H, s) 6′-OCH3 3.70(3H, s) 7′-H 8.15(1H, s) IR：υmax 3480(m), 2960(s), 2930(s), 2870(s), 1670
(s), 1620(s), 1540(s),1450(s), 1330(s), 1300(s), 1
218(sh), 1186(m), 1155(s), 1110(s), 1080(m), 1050
(m), 1000(m), 930(m), 840(s), 730(m), 670(m), 610
(m), 520(s)cm-1。 誘導体 No.201 H NMR (CDCl3)： 1-H 12.72(1H, br, s) 3-H 6.34(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.11(1H, d, J=9.4Hz) 6a-H 2.79(1H, d, J=16.0Hz) 6b-H 2.75(1H, d, J=16.0Hz) 8-H 5.41(1H, d, J=5.0Hz) 9-H 3.63(1H, m) 10a-H 2.95(1H, dd, J=16.6, 4.9Hz) 10b-H 2.27(1H, d, J=16.6Hz) 12-H 1.57(3H, s) 13-H 5.07(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.55(3H, d, J=6.8Hz)２′-OH 13.77(1H, br,
s) 3′-H 6.94(1H, d, J=8.4Hz) 4′-H 7.30(1H, t with small splitts, J=8.4Hz) 5′-H 6.85(1H, t with small splitts, J=7.4Hz) 6′-H 7.22(1H, dd, J=7.4, 1.6Hz) 7′-H 8.31(1H, s) MS：346 (M+ ), 331, 317, 303, 291, 253, 239, 226,
210, 197, 184, 167, 128, 121, 97。 IR：υmax 3420, 2900, 1660, 1620, 1580, 1560, 150
0, 1460, 1420, 1380, 1350, 1280, 1205, 1150, 1120,
1080, 1010, 970, 910, 840, 790, 755(s), 650,630,
610, 520cm-1。 誘導体 No.211 H NMR (CDCl3)： 1-H 12.87(1H, br, s) 3-H 6.32(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.07(1H, d, J=9.4Hz) 6a-H 2.79(1H, d, J=16.0Hz) 6b-H 2.75(1H, d, J=16.0Hz) 8-H 5.43(1H, d, J=5.0Hz) 9-H 3.63(1H, m) 10a-H 2.97(1H, dd, J=16.0, 4.0Hz) 10b-H 2.18(1H, d, J=16.0Hz) 12-H 1.58(3H, s) 13-H 5.14(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.57(3H, d, J=6.8Hz) 2′, 6′-2H 7.04(2H, s) 7′-H 8.25(1H, s) 3′, 5′-2(OCH3) 3.87(6H, s) 4′-OCH3 3.84(3H, s) MS：420 (M+ ), 405(M+ -CH3), 391, 365, 351, 313, 2
84, 239, 226, 210, 196, 181, 140, 124。 IR：υmax 2940, 1600(s), 1590, 1560, 1500, 1565, 1
420, 1370,1330, 1300,1230, 1190, 1130(s), 1005, 96
0, 930, 840, 770, 735, 725, 660, 605, 540,530c
m-1。 誘導体 No.221 H NMR (CDCl3)： 1-H 13.03(1H, br, s) 3-H 6.34(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.14(1H, d, J=9.4Hz) 6-H2 2.73(2H, s) 8-H 5.39(1H, d, J=4.7Hz) 9-H 3.61(1H, m) 10a-H 2.94(1H, dd, J=16.8, 4.9Hz) 10b-H 2.27(1H, d, J=16.8Hz) 12-H 1.55(3H, s) 13-H 5.09(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.54(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 14.39(1H, br, s) 3′-OCH3 3.87(3H, s) 4′-OCH3 3.85(3H, s) 5′-H 6.43(1H, d, J=8.7Hz) 6′-H 6.91(1H, d, J=8.7Hz) 7′-H 8.14(1H, s) MS：406 (M+ ), 391(M+ -CH3), 373, 351, 239, 226, 1
97, 182, 167, 139, 101IR：υmax 3450-3350(br), 294
0(m), 1660(s), 1620(s), 1555, 1510, 1455, 1415, 12
90, 1270(s), 1210, 1110(s), 1060, 970, 930, 835, 7
85, 695, 675, 640, 625cm-1。 誘導体 No.231 H NMR(d6-DMSO)： 1-H 11.48(1H, br, s) 3-H 6.13(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.07(1H, d, J=9.4Hz) 6a-H 2.68(1H, d, J=16.7Hz) 6b-H 2.59(1H, d, J=16.7Hz) 8-H 5.48(1H, d, J=4.7Hz) 9-H 3.65(1H, m) 10a-H 2.77(1H, dd, J=16.3, 4.0Hz) 10b-H 2.28(1H, d, J=16.3Hz) 12-H 1.59(3H, s) 13-H 5.05(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.60(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 14.40(1H, br, s) 3′-H 6.18(1H, s) 4′-OH 10.09(1H, br, s) 5′-H 6.30(1H, d, with small splitts, J=8.4Hz) 6′-H 7.31(1H, d, J=8.4Hz) 7′-H 8.47(1H, s) MS：362 (M+ ), 347, 319, 307, 242, 226, 210, 197,
167, 137。 IR：υmax 3500-2800(br), 1665(s), 1625(s), 1605
(s), 1550, 1540, 1450, 1345, 1300, 1230, 1180, 112
0, 1080, 975cm-1。 誘導体 No.241 H NMR(CDCl3)： 1-H 13.09(1H, br, s) 3-H 6.37(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.15(1H, d, J=9.4Hz) 6-H2 2.76(2H, s) 8-H 5.42(1H, d, J=5.0Hz) 9-H 3.60(1H, m) 10a-H 2.96(1H, dd, J=16.5, 4.9Hz) 10b-H 2.32(1H, d, J=16.5Hz) 12-H 1.56(3H, s) 13-H 5.11(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.58(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 13.09(1H, br, s) 3′-H 9.83(1H, br, s) 4′-OH 6.68(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz) 5′-H 6.57(1H, t, J=7.8Hz) 6′-H 6.91(1H, dd, J=7.6, 1.5Hz) 7′-H 8.08(1H, s) MS：362 (M+ ), 347(M+ -CH3), 307, 253, 239, 226, 1
97, 167, 149, 138, 137, 109, 92, 81 。 IR：υmax 3500-2850(br), 1660(s), 1625(s), 1545, 1
460, 1370, 1275, 1240,1120, 1080, 1060, 1020, 835,
775, 740(s), 640, 630, 525cm-1。 誘導体 No.261 H NMR(CDCl3)： 1-H 13.10(1H, br, s) 3-H 6.33(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.12(1H, d, J=9.4Hz) 6-H2 2.75(2H, s) 8-H 5.41(1H, d, J=4.8Hz) 9-H 3.62(1H, m) 10a-H 2.95(1H, dd, J=16.5, 4.9Hz) 10b-H 2.27(1H, d, J=16.5Hz) 12-H3 1.57(3H, s) 13-H 5.08(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.54(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 14.36(1H, br, s) 3′-OCH3 3.86(3H, s) 4′-H 6.83(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz) 5′-H 6.76(1H, t, J=7.9Hz) 6′-H 6.89(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz) 7′-H 8.27(1H, s) MS：376 (M+ ), 361, 346, 331, 306, 270, 253, 239,
226, 210, 197, 167, 152, 109, 106, 82 。 IR：υmax 3450-3360, 2940-2890, 1660(s), 1620(s),
1555, 1465(s), 1255(s), 1190, 1170, 1115, 1085, 97
0, 930, 840, 780, 740, 680, 640, 630, 520cm- 1。 誘導体 No.271 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.80(1H, br, s) 3-H 6.34(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.07(1H, d, J=9.4Hz) 6-H2 2.72(2H, s) 8-H 5.40(1H, d, J=5.0Hz) 9-H 3.61(1H, m) 10a-H 2.94(1H, dd, J=16.2, 3.6Hz) 10b-H 2.17(1H, d, J=16.2Hz) 12-H 1.56(3H, s) 13-H 5.08(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.57(3H, d, J=6.8Hz) 2′, 6′-2H 7.45(2H, dd, J=6.8, 1.4Hz) 3′, 5′, 8′-3H 7.30(3H, m) 4′-H 7.06(1H, m) 7′-H 6.99(1H, d, J=15.9Hz) 9′-H 8.06(1H, d, J=8.1Hz) MS：356 (M+ ), 341(M+ -CH3), 327, 301, 265, 237, 2
26, 210, 197, 167, 131, 115, 91, 77。 IR：υmax 3600〜3400(br), 2950〜2850(br), 1660(s),
1632, 1620, 1550, 1465, 1445, 1300(m), 1175, 111
5, 975, 825, 750(s), 690(s), 630, 620, 520m-1。 誘導体 No.281 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.76(1H, br, s) 3-H 6.38(1H, d, J=9.3Hz) 4-H 7.12(1H, d, J=9.3Hz) 6a-H 2.81(1H, d, J=16.0Hz) 6b-H 2.78(1H, d, J=16.0Hz) 8-H 5.46(1H, br, s) 9-H 3.67(1H, m) 10a-H 3.00(1H, dd, J=16.4, 4.5Hz) 10b-H 2.31(1H, d, J=16.4Hz) 12-H 1.62(3H, s) 13-H 5.07(1H, q, J=6.6Hz) 14-H 1.60(3H, d, J=6.6Hz) 2′-OH 13.76(1H, br, s) 3′-H 6.94(1H, d, J=8.7Hz) 4′-H 7.29(1H, dd, J=8.7, 2.3Hz) 5′, 6′, 7′, 8′-4H 7.25(4H, m) 11′-H 8.30(1H, s) MS(m/z) : 396 (M+ ,3％), 381(M+ -CH3, 1), 226(2),
172(4), 144(2), 127(1), 115(5), 85(13), 71(22), 57
(100) 。 IR (KBr)：3408, 1660, 1626, 1479, 1280cm-1。 誘導体 No.301 H NMR(CDCl3)： 1-H 10.92(1H, br, s) 3-H 6.42(1H, d, J=9.3Hz) 4-H 7.15(1H, d, J=9.3Hz) 6a-H 2.82(1H, d, J=17.2Hz) 6b-H 2.76(1H, d, J=17.2Hz) 8-H 5.47(1H, br, s) 9-H 3.69(1H, m) 10a-H 2.99(1H, dd, J=16.0, 3.7Hz) 10b-H 2.30(1H, d, J=16.0Hz) 12-H 1.63(3H, s) 13-H 5.07(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.61(3H, d, J=6.8Hz) 3′-H 6.89(1H, d, J=6.8Hz) 4′, 6′-2H 7.42(2H, m) 7′-H 8.30(1H, s) MS(m/z) : 426 (M+ ＋ 2, 43％), 424(M+ ,43), 411[(M
+ ＋2)-CH3, 42], 409(M + -CH3, 45), 369(11), 289
(5), 253(18), 239(33), 226(100), 210(54), 194(47),
167(31), 128(31), 115(46), 91(32), 77(59), 57(81)
。IR (KBr) : 3400, 1660, 1630, 1475, 1280, 823cm
-1。 誘導体 No.321 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.70(1H, br, s) 3-H 6.39(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.11(1H, d, J=9.4Hz) 6a-H 2.81(1H, d, J=16.2Hz) 6b-H 2.77(1H, d, J=16.2Hz) 8-H 5.45(1H, br, s) 9-H 3.67(1H, m) 10a-H 2.99(1H, dd, J=16.7, 4.9Hz) 10b-H 2.31(1H, d, J=16.7Hz) 12-H 1.62(3H, s) 13-H 5.06(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.60(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 13.80 (1H, br, s) 3′-H 6.89(1H, d, J=8.7Hz) 4′-H 7.42(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz) 6′-H 7.39(1H, d, J=2.4Hz) 7′-H 8.29(1H, s) MS(m/z) : 392 (M+ ＋ 1, 11％), 391(M+ ,45), 376 (M
+ -CH3, 60), 242(18),226(53), 101(28), 83(53), 59
(100) 。 IR (KBr) : 3419, 1660, 1616, 1549, 1336, 833cm-1 誘導体 No.331 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.40(1H, br, s) 3-H 6.42(1H, d, J=9.5Hz) 4-H 7.15(1H, d, J=9.5Hz) 6a-H 2.84(1H, d, J=16.3Hz) 6b-H 2.77(1H, d, J=16.3Hz) 8-H 5.47(1H, br, s) 9-H 3.70(1H, m) 10a-H 3.00(1H, dd, J=16.0, 4.9Hz) 10b-H 2.39(1H, d, J=16.0Hz) 12-H 1.58(3H, s) 13-H 5.12(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.63(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 15.59(1H, br, s) 4′-H 8.16(1H, d, J=7.8Hz) 5′-H 6.77(1H, t, J=7.8Hz) 6′-H 7.46(1H, d, J=7.8Hz) 7′-H 8.24(1H, s) MS(m/z) : 391 (M+ , 66％), 376(M+ -CH3, 41), 356(4
5), 328(18), 288(14),239(15), 226(100), 210(25), 1
97(22), 83(61) 。 IR (KBr) : 3431, 1662, 1633, 1529, 1352, 1242, 754
cm-1。 誘導体 No.341 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.87(1H, br, s) 3-H 6.38(1H, d, J=9.6Hz) 4-H 7.13(1H, d, J=9.6Hz) 6-H2 2.78(2H, s) 8-H 5.46(1H, br, s) 9-H 3.67(1H, m) 10a-H 3.00(1H, dd, J=16.5, 4.9Hz) 10b-H 2.32(1H, d, J=16.5Hz) 12-H 1.62(3H, s) 13-H 5.09(1H, q, J=6.7Hz) 14-H 1.59(3H, d, J=6.7Hz) 2′-OH 14.42(1H, br, s) 3′-OCH3 3.90(3H, s) 4′, 6′-2H 6.86(2H, m) 7′-H 8.22(1H, s) MS(m/z) : 412 (M+ ＋2, 0.3％), 410(M+ ,1.2), 395(M
+ -CH3, 0.5), 239(1.4), 216(2), 83(100) 。 IR (KBr) : 3421, 2933, 1660, 1618, 1471, 1253, 839
cm-1 誘導体 No.351 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.80(1H, br, s) 3-H 6.38(1H, d, J=9.3Hz) 4-H 7.13(1H, d, J=9.3Hz) 6-H2 2.78(2H, s) 8-H 5.46(1H, br, s) 9-H 3.67(1H, m) 10a-H 3.00(1H, dd, J=16.7, 5.1Hz) 10b-H 2.32(1H, d, J=16.7Hz) 12-H 1.62(3H, s) 13-H 5.08(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.59(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 14.45(1H, br, s) 3′-OCH3 3.89(3H, s) 4′, 6′-2H 7.00(2H, m) 7′-H 8.21(1H, s) MS(m/z) : 456 (M+ 2, 79), 454 (M+ , 7a), 441[ (M+
＋2)-CH3, 40], 439(M+-CH3, 42), 401(7), 399(8), 28
5(14), 239(24), 226(100), 210(33), 197(37),83(84)
。 IR (KBr)：3431, 1660, 1624, 1471, 1252cm-1 実施例４ 誘導体 No.15の製造 化合物（Ｉ) (0.5mmol）を計量し、５０mlの三ツ口フラ
スコに入れ、20mlの無水ピリジンを加えて溶解させる。
氷浴で冷却しながら等モル量の無水ｏ−フタル酸を加
え、混合物を撹拌し、一夜間放置した。薄層クロマトグ
ラフィーによる測定で反応が完了したことを確認した
後、ウオーターポンプにより減圧下してピリジンを留去
し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、ジク
ロロメタン：メタノール＝３：１を展開溶媒として用い
て溶出し、粗生成物を得た。プロパノールにより再結晶
し、誘導体 No.15を白色粉末状で得た。
18，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，3
1，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42およ
び43を製造することができる。 誘導体 No.19 m.p. 207〜210 ℃ MS：m/z 406 (M+ ) 391 (M+ -CH3), 351(M+ -C4H7)1 H NMR (CDCl3) 1-H 13.12(1H, br, s) 3-H 6.41(1H, d, J=9.1Hz) 4-H 7.25(1H, d, J=9.1Hz) 6-H 2.85(2H, s) 8-H 3.45(1H, d, J=4.7Hz) 9-H 3.61(1H, m) 10-H 2.85(2H, m) 12-H3 1.60(3H, s) 13-H 5.22(1H, q, J=7.7Hz) 14-H3 1.25(3H, d, J=7.7Hz) 2′-H 14.58(1H, br, s) 3′-H 5.57(1H, s) 4′-OCH3 3.79(3H, s) 5′-H 5.85(1H, s) 6′-OCH3 3.70(3H, s) 7′-H 8.15(1H, s) IR：υmax 3480(m), 2960(s), 2930(s), 2870(s), 1670
(s), 1620(s), 1540(s),1450(s), 1330(s), 1300(s), 1
218(sh), 1186(m), 1155(s), 1110(s), 1080(m), 1050
(m), 1000(m), 930(m), 840(s), 730(m), 670(m), 610
(m), 520(s)cm-1。 誘導体 No.201 H NMR (CDCl3)： 1-H 12.72(1H, br, s) 3-H 6.34(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.11(1H, d, J=9.4Hz) 6a-H 2.79(1H, d, J=16.0Hz) 6b-H 2.75(1H, d, J=16.0Hz) 8-H 5.41(1H, d, J=5.0Hz) 9-H 3.63(1H, m) 10a-H 2.95(1H, dd, J=16.6, 4.9Hz) 10b-H 2.27(1H, d, J=16.6Hz) 12-H 1.57(3H, s) 13-H 5.07(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.55(3H, d, J=6.8Hz)２′-OH 13.77(1H, br,
s) 3′-H 6.94(1H, d, J=8.4Hz) 4′-H 7.30(1H, t with small splitts, J=8.4Hz) 5′-H 6.85(1H, t with small splitts, J=7.4Hz) 6′-H 7.22(1H, dd, J=7.4, 1.6Hz) 7′-H 8.31(1H, s) MS：346 (M+ ), 331, 317, 303, 291, 253, 239, 226,
210, 197, 184, 167, 128, 121, 97。 IR：υmax 3420, 2900, 1660, 1620, 1580, 1560, 150
0, 1460, 1420, 1380, 1350, 1280, 1205, 1150, 1120,
1080, 1010, 970, 910, 840, 790, 755(s), 650,630,
610, 520cm-1。 誘導体 No.211 H NMR (CDCl3)： 1-H 12.87(1H, br, s) 3-H 6.32(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.07(1H, d, J=9.4Hz) 6a-H 2.79(1H, d, J=16.0Hz) 6b-H 2.75(1H, d, J=16.0Hz) 8-H 5.43(1H, d, J=5.0Hz) 9-H 3.63(1H, m) 10a-H 2.97(1H, dd, J=16.0, 4.0Hz) 10b-H 2.18(1H, d, J=16.0Hz) 12-H 1.58(3H, s) 13-H 5.14(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.57(3H, d, J=6.8Hz) 2′, 6′-2H 7.04(2H, s) 7′-H 8.25(1H, s) 3′, 5′-2(OCH3) 3.87(6H, s) 4′-OCH3 3.84(3H, s) MS：420 (M+ ), 405(M+ -CH3), 391, 365, 351, 313, 2
84, 239, 226, 210, 196, 181, 140, 124。 IR：υmax 2940, 1600(s), 1590, 1560, 1500, 1565, 1
420, 1370,1330, 1300,1230, 1190, 1130(s), 1005, 96
0, 930, 840, 770, 735, 725, 660, 605, 540,530c
m-1。 誘導体 No.221 H NMR (CDCl3)： 1-H 13.03(1H, br, s) 3-H 6.34(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.14(1H, d, J=9.4Hz) 6-H2 2.73(2H, s) 8-H 5.39(1H, d, J=4.7Hz) 9-H 3.61(1H, m) 10a-H 2.94(1H, dd, J=16.8, 4.9Hz) 10b-H 2.27(1H, d, J=16.8Hz) 12-H 1.55(3H, s) 13-H 5.09(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.54(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 14.39(1H, br, s) 3′-OCH3 3.87(3H, s) 4′-OCH3 3.85(3H, s) 5′-H 6.43(1H, d, J=8.7Hz) 6′-H 6.91(1H, d, J=8.7Hz) 7′-H 8.14(1H, s) MS：406 (M+ ), 391(M+ -CH3), 373, 351, 239, 226, 1
97, 182, 167, 139, 101IR：υmax 3450-3350(br), 294
0(m), 1660(s), 1620(s), 1555, 1510, 1455, 1415, 12
90, 1270(s), 1210, 1110(s), 1060, 970, 930, 835, 7
85, 695, 675, 640, 625cm-1。 誘導体 No.231 H NMR(d6-DMSO)： 1-H 11.48(1H, br, s) 3-H 6.13(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.07(1H, d, J=9.4Hz) 6a-H 2.68(1H, d, J=16.7Hz) 6b-H 2.59(1H, d, J=16.7Hz) 8-H 5.48(1H, d, J=4.7Hz) 9-H 3.65(1H, m) 10a-H 2.77(1H, dd, J=16.3, 4.0Hz) 10b-H 2.28(1H, d, J=16.3Hz) 12-H 1.59(3H, s) 13-H 5.05(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.60(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 14.40(1H, br, s) 3′-H 6.18(1H, s) 4′-OH 10.09(1H, br, s) 5′-H 6.30(1H, d, with small splitts, J=8.4Hz) 6′-H 7.31(1H, d, J=8.4Hz) 7′-H 8.47(1H, s) MS：362 (M+ ), 347, 319, 307, 242, 226, 210, 197,
167, 137。 IR：υmax 3500-2800(br), 1665(s), 1625(s), 1605
(s), 1550, 1540, 1450, 1345, 1300, 1230, 1180, 112
0, 1080, 975cm-1。 誘導体 No.241 H NMR(CDCl3)： 1-H 13.09(1H, br, s) 3-H 6.37(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.15(1H, d, J=9.4Hz) 6-H2 2.76(2H, s) 8-H 5.42(1H, d, J=5.0Hz) 9-H 3.60(1H, m) 10a-H 2.96(1H, dd, J=16.5, 4.9Hz) 10b-H 2.32(1H, d, J=16.5Hz) 12-H 1.56(3H, s) 13-H 5.11(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.58(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 13.09(1H, br, s) 3′-H 9.83(1H, br, s) 4′-OH 6.68(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz) 5′-H 6.57(1H, t, J=7.8Hz) 6′-H 6.91(1H, dd, J=7.6, 1.5Hz) 7′-H 8.08(1H, s) MS：362 (M+ ), 347(M+ -CH3), 307, 253, 239, 226, 1
97, 167, 149, 138, 137, 109, 92, 81 。 IR：υmax 3500-2850(br), 1660(s), 1625(s), 1545, 1
460, 1370, 1275, 1240,1120, 1080, 1060, 1020, 835,
775, 740(s), 640, 630, 525cm-1。 誘導体 No.261 H NMR(CDCl3)： 1-H 13.10(1H, br, s) 3-H 6.33(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.12(1H, d, J=9.4Hz) 6-H2 2.75(2H, s) 8-H 5.41(1H, d, J=4.8Hz) 9-H 3.62(1H, m) 10a-H 2.95(1H, dd, J=16.5, 4.9Hz) 10b-H 2.27(1H, d, J=16.5Hz) 12-H3 1.57(3H, s) 13-H 5.08(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.54(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 14.36(1H, br, s) 3′-OCH3 3.86(3H, s) 4′-H 6.83(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz) 5′-H 6.76(1H, t, J=7.9Hz) 6′-H 6.89(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz) 7′-H 8.27(1H, s) MS：376 (M+ ), 361, 346, 331, 306, 270, 253, 239,
226, 210, 197, 167, 152, 109, 106, 82 。 IR：υmax 3450-3360, 2940-2890, 1660(s), 1620(s),
1555, 1465(s), 1255(s), 1190, 1170, 1115, 1085, 97
0, 930, 840, 780, 740, 680, 640, 630, 520cm- 1。 誘導体 No.271 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.80(1H, br, s) 3-H 6.34(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.07(1H, d, J=9.4Hz) 6-H2 2.72(2H, s) 8-H 5.40(1H, d, J=5.0Hz) 9-H 3.61(1H, m) 10a-H 2.94(1H, dd, J=16.2, 3.6Hz) 10b-H 2.17(1H, d, J=16.2Hz) 12-H 1.56(3H, s) 13-H 5.08(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.57(3H, d, J=6.8Hz) 2′, 6′-2H 7.45(2H, dd, J=6.8, 1.4Hz) 3′, 5′, 8′-3H 7.30(3H, m) 4′-H 7.06(1H, m) 7′-H 6.99(1H, d, J=15.9Hz) 9′-H 8.06(1H, d, J=8.1Hz) MS：356 (M+ ), 341(M+ -CH3), 327, 301, 265, 237, 2
26, 210, 197, 167, 131, 115, 91, 77。 IR：υmax 3600〜3400(br), 2950〜2850(br), 1660(s),
1632, 1620, 1550, 1465, 1445, 1300(m), 1175, 111
5, 975, 825, 750(s), 690(s), 630, 620, 520m-1。 誘導体 No.281 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.76(1H, br, s) 3-H 6.38(1H, d, J=9.3Hz) 4-H 7.12(1H, d, J=9.3Hz) 6a-H 2.81(1H, d, J=16.0Hz) 6b-H 2.78(1H, d, J=16.0Hz) 8-H 5.46(1H, br, s) 9-H 3.67(1H, m) 10a-H 3.00(1H, dd, J=16.4, 4.5Hz) 10b-H 2.31(1H, d, J=16.4Hz) 12-H 1.62(3H, s) 13-H 5.07(1H, q, J=6.6Hz) 14-H 1.60(3H, d, J=6.6Hz) 2′-OH 13.76(1H, br, s) 3′-H 6.94(1H, d, J=8.7Hz) 4′-H 7.29(1H, dd, J=8.7, 2.3Hz) 5′, 6′, 7′, 8′-4H 7.25(4H, m) 11′-H 8.30(1H, s) MS(m/z) : 396 (M+ ,3％), 381(M+ -CH3, 1), 226(2),
172(4), 144(2), 127(1), 115(5), 85(13), 71(22), 57
(100) 。 IR (KBr)：3408, 1660, 1626, 1479, 1280cm-1。 誘導体 No.301 H NMR(CDCl3)： 1-H 10.92(1H, br, s) 3-H 6.42(1H, d, J=9.3Hz) 4-H 7.15(1H, d, J=9.3Hz) 6a-H 2.82(1H, d, J=17.2Hz) 6b-H 2.76(1H, d, J=17.2Hz) 8-H 5.47(1H, br, s) 9-H 3.69(1H, m) 10a-H 2.99(1H, dd, J=16.0, 3.7Hz) 10b-H 2.30(1H, d, J=16.0Hz) 12-H 1.63(3H, s) 13-H 5.07(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.61(3H, d, J=6.8Hz) 3′-H 6.89(1H, d, J=6.8Hz) 4′, 6′-2H 7.42(2H, m) 7′-H 8.30(1H, s) MS(m/z) : 426 (M+ ＋ 2, 43％), 424(M+ ,43), 411[(M
+ ＋2)-CH3, 42], 409(M + -CH3, 45), 369(11), 289
(5), 253(18), 239(33), 226(100), 210(54), 194(47),
167(31), 128(31), 115(46), 91(32), 77(59), 57(81)
。IR (KBr) : 3400, 1660, 1630, 1475, 1280, 823cm
-1。 誘導体 No.321 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.70(1H, br, s) 3-H 6.39(1H, d, J=9.4Hz) 4-H 7.11(1H, d, J=9.4Hz) 6a-H 2.81(1H, d, J=16.2Hz) 6b-H 2.77(1H, d, J=16.2Hz) 8-H 5.45(1H, br, s) 9-H 3.67(1H, m) 10a-H 2.99(1H, dd, J=16.7, 4.9Hz) 10b-H 2.31(1H, d, J=16.7Hz) 12-H 1.62(3H, s) 13-H 5.06(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.60(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 13.80 (1H, br, s) 3′-H 6.89(1H, d, J=8.7Hz) 4′-H 7.42(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz) 6′-H 7.39(1H, d, J=2.4Hz) 7′-H 8.29(1H, s) MS(m/z) : 392 (M+ ＋ 1, 11％), 391(M+ ,45), 376 (M
+ -CH3, 60), 242(18),226(53), 101(28), 83(53), 59
(100) 。 IR (KBr) : 3419, 1660, 1616, 1549, 1336, 833cm-1 誘導体 No.331 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.40(1H, br, s) 3-H 6.42(1H, d, J=9.5Hz) 4-H 7.15(1H, d, J=9.5Hz) 6a-H 2.84(1H, d, J=16.3Hz) 6b-H 2.77(1H, d, J=16.3Hz) 8-H 5.47(1H, br, s) 9-H 3.70(1H, m) 10a-H 3.00(1H, dd, J=16.0, 4.9Hz) 10b-H 2.39(1H, d, J=16.0Hz) 12-H 1.58(3H, s) 13-H 5.12(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.63(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 15.59(1H, br, s) 4′-H 8.16(1H, d, J=7.8Hz) 5′-H 6.77(1H, t, J=7.8Hz) 6′-H 7.46(1H, d, J=7.8Hz) 7′-H 8.24(1H, s) MS(m/z) : 391 (M+ , 66％), 376(M+ -CH3, 41), 356(4
5), 328(18), 288(14),239(15), 226(100), 210(25), 1
97(22), 83(61) 。 IR (KBr) : 3431, 1662, 1633, 1529, 1352, 1242, 754
cm-1。 誘導体 No.341 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.87(1H, br, s) 3-H 6.38(1H, d, J=9.6Hz) 4-H 7.13(1H, d, J=9.6Hz) 6-H2 2.78(2H, s) 8-H 5.46(1H, br, s) 9-H 3.67(1H, m) 10a-H 3.00(1H, dd, J=16.5, 4.9Hz) 10b-H 2.32(1H, d, J=16.5Hz) 12-H 1.62(3H, s) 13-H 5.09(1H, q, J=6.7Hz) 14-H 1.59(3H, d, J=6.7Hz) 2′-OH 14.42(1H, br, s) 3′-OCH3 3.90(3H, s) 4′, 6′-2H 6.86(2H, m) 7′-H 8.22(1H, s) MS(m/z) : 412 (M+ ＋2, 0.3％), 410(M+ ,1.2), 395(M
+ -CH3, 0.5), 239(1.4), 216(2), 83(100) 。 IR (KBr) : 3421, 2933, 1660, 1618, 1471, 1253, 839
cm-1 誘導体 No.351 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.80(1H, br, s) 3-H 6.38(1H, d, J=9.3Hz) 4-H 7.13(1H, d, J=9.3Hz) 6-H2 2.78(2H, s) 8-H 5.46(1H, br, s) 9-H 3.67(1H, m) 10a-H 3.00(1H, dd, J=16.7, 5.1Hz) 10b-H 2.32(1H, d, J=16.7Hz) 12-H 1.62(3H, s) 13-H 5.08(1H, q, J=6.8Hz) 14-H 1.59(3H, d, J=6.8Hz) 2′-OH 14.45(1H, br, s) 3′-OCH3 3.89(3H, s) 4′, 6′-2H 7.00(2H, m) 7′-H 8.21(1H, s) MS(m/z) : 456 (M+ 2, 79), 454 (M+ , 7a), 441[ (M+
＋2)-CH3, 40], 439(M+-CH3, 42), 401(7), 399(8), 28
5(14), 239(24), 226(100), 210(33), 197(37),83(84)
。 IR (KBr)：3431, 1660, 1624, 1471, 1252cm-1 実施例４ 誘導体 No.15の製造 化合物（Ｉ) (0.5mmol）を計量し、５０mlの三ツ口フラ
スコに入れ、20mlの無水ピリジンを加えて溶解させる。
氷浴で冷却しながら等モル量の無水ｏ−フタル酸を加
え、混合物を撹拌し、一夜間放置した。薄層クロマトグ
ラフィーによる測定で反応が完了したことを確認した
後、ウオーターポンプにより減圧下してピリジンを留去
し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、ジク
ロロメタン：メタノール＝３：１を展開溶媒として用い
て溶出し、粗生成物を得た。プロパノールにより再結晶
し、誘導体 No.15を白色粉末状で得た。
【００３９】収率は78％であった。
【００４０】同じ方法を誘導体 No.１および16の製造に
用いることができた。1H NMR(d5-DMSO)： 3-H 6.09(1H, d, J=9.4Hz) 6-H2 2.51(2H, s) 8-H 5.44(1H, d, J=4.8Hz) 9-H 3.56(1H, m) 10a-H 2.66(1H, dd, J=16.8, 4.6Hz) 10b-H 2.09(1H, d, J=16.8Hz) 12-H3 1.51(3H, s) 13-H 5.60(1H, q, J=6.8Hz) 14-H3 1.62(3H, d, J=6.8Hz) 3′4′5′ and 4-H 7.51(4H, m) 6′-H 7.73(1H, d, J=7.5Hz) N-H(酸アミド) 7.90(1H, br, s) COO-H 8.46(1H, br, s) IR：υmax 3650-2400, 1710, 1655, 1605, 1546, 145
0, 1300cm-1 MS m/z：372 (M+ ), 357, 343, 329, 242, 227, 187, 1
47, 104(100) 実施例５ 誘導体 No.44の製造 アルゴン気流下に、150mg (0.620mmol）のフペルジンＡ
および200mg の４Ａモレキュラーシーブを４mlのベンゼ
ンに懸濁し、76μｌ（0.86mmol）のピリジン−３−アセ
トアルデヒドおよび20mgのｐ−トルエンスルホン酸を加
え、３時間加熱還流した。混合物を放冷後、トリエチル
アミンで中和し、セライトで濾過の後、溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル：ジクロロメタン＝１：20) で精製し、誘導体 No.44
を無色固体(183mg、収率89％) として得た。
用いることができた。1H NMR(d5-DMSO)： 3-H 6.09(1H, d, J=9.4Hz) 6-H2 2.51(2H, s) 8-H 5.44(1H, d, J=4.8Hz) 9-H 3.56(1H, m) 10a-H 2.66(1H, dd, J=16.8, 4.6Hz) 10b-H 2.09(1H, d, J=16.8Hz) 12-H3 1.51(3H, s) 13-H 5.60(1H, q, J=6.8Hz) 14-H3 1.62(3H, d, J=6.8Hz) 3′4′5′ and 4-H 7.51(4H, m) 6′-H 7.73(1H, d, J=7.5Hz) N-H(酸アミド) 7.90(1H, br, s) COO-H 8.46(1H, br, s) IR：υmax 3650-2400, 1710, 1655, 1605, 1546, 145
0, 1300cm-1 MS m/z：372 (M+ ), 357, 343, 329, 242, 227, 187, 1
47, 104(100) 実施例５ 誘導体 No.44の製造 アルゴン気流下に、150mg (0.620mmol）のフペルジンＡ
および200mg の４Ａモレキュラーシーブを４mlのベンゼ
ンに懸濁し、76μｌ（0.86mmol）のピリジン−３−アセ
トアルデヒドおよび20mgのｐ−トルエンスルホン酸を加
え、３時間加熱還流した。混合物を放冷後、トリエチル
アミンで中和し、セライトで濾過の後、溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル：ジクロロメタン＝１：20) で精製し、誘導体 No.44
を無色固体(183mg、収率89％) として得た。
【００４１】同じ方法を用いて、誘導体 No.45および46
をそれぞれ84％および82％の収率で製造した。 誘導体 No.44 NMR(CDCl3) 1.64(3H, d, J=7.0Hz), 1.65(3H, s), 2.25(1H, d, J=16.0Hz), 2.82(1H, d, J=17.0Hz), 2.86(1H, d, J=16.0Hz), 3.07(1H, dd, J=5.0, 17.0Hz), 3.65-3.75(1H,m), 5.14(1H, q, J=7.0Hz), 5.50(1H, d, J=5.0Hz), 6.34(1H, d, J=9.5Hz), 7.09(1H, d, J=9.5Hz), 7.40(1H, dd, J=5.0, 8.0Hz), 8.28(1H, dt, J=2.0, 8.0Hz), 8.47(1H, s), 8.70-8.72(1H, m), 8.94-8.96(1H, m). MS 331 (M + ), 316(base), 226. C21H21N3O (M+ ) に対して計算したHRMS：331.16846 実験値 331.16888. 誘導体 No.45 NMR(CDCl3) 1.64(3H, d, J=7.0Hz), 1.65(3H, s), 2.25(1H, d, J=16.0Hz), 2.82(1H, d, J=16.5Hz), 2.86(1H, d, J=16.0Hz), 3.07(1H, dd, J=5.0, 16.5Hz), 3.61-3.70(1H,m), 5.10(1H, q, J=7.0Hz), 5.50(1H, d, J=4.0Hz), 6.39(1H, d, J=9.5Hz), 7.05(1H, d, J=9.5Hz), 7.11-7.73(2H, m), 8.41(1H, s), 8.73-8.79(2H, m). MS 331 (M+ ), 316(base), 226. C21H21N3O (M+ ) に対して計算したHRMS：331.16846. 実験値 331.16836. 誘導体 No.46 NMR(CDCl3) 1.64(3H, d, J=6.5Hz), 1.65(3H, s), 2.24(1H, d, J=16.0Hz), 2.81(1H, d, J=16.5Hz), 2.85(1H, d, J=16.0Hz), 3.07(1H, dd, J=5.0, 16.5Hz), 3.67-3.70(1H,m), 3.96(6H, s), 5.22(1H, q, J=6.5Hz), 5.30(1H,s), 5.47-5.49(1H, m), 6.39(1H, d, J=9.5Hz), 7.12(1H, s), 7.15(1H, d, J=9.5Hz), 8.29(1H,s). MS 406 (M+ , base), 391, 226, 167. C24H26N2O4(M+ ) に対して計算したHRMS：406.18926. 実験値 406.18949.
をそれぞれ84％および82％の収率で製造した。 誘導体 No.44 NMR(CDCl3) 1.64(3H, d, J=7.0Hz), 1.65(3H, s), 2.25(1H, d, J=16.0Hz), 2.82(1H, d, J=17.0Hz), 2.86(1H, d, J=16.0Hz), 3.07(1H, dd, J=5.0, 17.0Hz), 3.65-3.75(1H,m), 5.14(1H, q, J=7.0Hz), 5.50(1H, d, J=5.0Hz), 6.34(1H, d, J=9.5Hz), 7.09(1H, d, J=9.5Hz), 7.40(1H, dd, J=5.0, 8.0Hz), 8.28(1H, dt, J=2.0, 8.0Hz), 8.47(1H, s), 8.70-8.72(1H, m), 8.94-8.96(1H, m). MS 331 (M + ), 316(base), 226. C21H21N3O (M+ ) に対して計算したHRMS：331.16846 実験値 331.16888. 誘導体 No.45 NMR(CDCl3) 1.64(3H, d, J=7.0Hz), 1.65(3H, s), 2.25(1H, d, J=16.0Hz), 2.82(1H, d, J=16.5Hz), 2.86(1H, d, J=16.0Hz), 3.07(1H, dd, J=5.0, 16.5Hz), 3.61-3.70(1H,m), 5.10(1H, q, J=7.0Hz), 5.50(1H, d, J=4.0Hz), 6.39(1H, d, J=9.5Hz), 7.05(1H, d, J=9.5Hz), 7.11-7.73(2H, m), 8.41(1H, s), 8.73-8.79(2H, m). MS 331 (M+ ), 316(base), 226. C21H21N3O (M+ ) に対して計算したHRMS：331.16846. 実験値 331.16836. 誘導体 No.46 NMR(CDCl3) 1.64(3H, d, J=6.5Hz), 1.65(3H, s), 2.24(1H, d, J=16.0Hz), 2.81(1H, d, J=16.5Hz), 2.85(1H, d, J=16.0Hz), 3.07(1H, dd, J=5.0, 16.5Hz), 3.67-3.70(1H,m), 3.96(6H, s), 5.22(1H, q, J=6.5Hz), 5.30(1H,s), 5.47-5.49(1H, m), 6.39(1H, d, J=9.5Hz), 7.12(1H, s), 7.15(1H, d, J=9.5Hz), 8.29(1H,s). MS 406 (M+ , base), 391, 226, 167. C24H26N2O4(M+ ) に対して計算したHRMS：406.18926. 実験値 406.18949.
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フロントページの続き
(71)出願人 503189435
タン シィツァン
中華人民共和国，シャンハイ 200030，ツ
ァオ チィペイ ロード 800，ルーム609
(71)出願人 503189446
リン チンライ
中華人民共和国，シャンハイ 200032，ト
ゥオン アン ロード 230
(71)出願人 503189457
チゥ チォン
中華人民共和国，シャンハイ 200032，ト
ゥオン アン ロード 230
(71)出願人 503189468
シェン チンカン
中華人民共和国，シャンハイ 200031，チ
ャス チィア パン ロード 411，ルー
ム603
(71)出願人 503189479
ウ コアンスゥォン
中華人民共和国，シャンハイ 200021，チ
ィエ アン ロード 19，レーン144
(71)出願人 503189480
チィアン シャンハオ
中華人民共和国，シャンハイ 200040，ト
ゥォン レン ロード ７，ルーム15，レ
ーン314
(72)発明者 チゥ タァユィアン
中華人民共和国，シャンハイ 200233，テ
ィエン リン シン ツォェン 10 ツォ
ェン 20，ルーム103
(72)発明者 タン シィツァン
中華人民共和国，シャンハイ 200030，ツ
ァオ チィペイ ロード 800，ルーム609
(72)発明者 リン チンライ
中華人民共和国，シャンハイ 200032，ト
ゥオン アン ロード 230
(72)発明者 チゥ チォン
中華人民共和国，シャンハイ 200032，ト
ゥオン アン ロード 230
(72)発明者 シェン チンカン
中華人民共和国，シャンハイ 200031，チ
ャス チィア パン ロード 411，ルー
ム603
(72)発明者 ウ コアンスゥォン
中華人民共和国，シャンハイ 200021，チ
ィエ アン ロード 19，レーン144
(72)発明者 チィアン シャンハオ
中華人民共和国，シャンハイ 200040，ト
ゥォン レン ロード ７，ルーム15，レ
ーン314
(72)発明者 山口 琢児
茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ
ムラ内
(72)発明者 田中 和宏
北海道苫小牧市若草町４丁目２−21−701
(72)発明者 若松 武
茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ
ムラ内
(72)発明者 西村 浩昭
茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ
ムラ内
Ｆターム(参考） 4C034 CL10
4C063 AA01 BB09 CC17 DD12 EE01
4C086 AA02 AA03 AA04 BC27 GA07
GA08 MA01 MA04 NA14 ZA16
Claims (10)
- 【請求項１】 下記一般式（II）で示されるフペルジン
Ａ誘導体。 【化１】 上式中、Ｙは−Ｃ＝Ｏであり、Ｒ″は水素またはＣ1 〜
Ｃ5 アルキルであるか、またはＹおよびＲ″はいっしょ
になって＝CHを形成しており、Ｒは 【化２】 （ここで、ｎは０または１であり、Ｘは水素、Ｃ1 〜Ｃ
5 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5アルコキシ、ニトロ、ハロゲ
ン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシ、またはビス−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル置
換アミノを表す）を表し、Ｒ′は水素、Ｃ1 〜Ｃ5 アル
キル、ピリドイル、またはＣ1 〜Ｃ5 アルコキシ置換ベ
ンゾイルを表す。但し、ＹおよびＲ″がいっしぃになっ
て＝ＣＨを形成しており、Ｒが 【化３】 （ここで、Ｚはハロゲンまたはニトロを表す）であり、
Ｒ′が水素である化合物を除く。 - 【請求項２】 ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ″が水素またはＣ
1 〜Ｃ5 アルキルであり、Ｒが 【化４】 （ここで、ｎは０または１であり、Ｘは水素、Ｃ1 〜Ｃ
5 アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニル
を表す）であり、Ｒ′が水素、Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル、ピ
リドイル、またはＣ1 〜Ｃ5 アルコキシ置換ベンゾイル
である請求項１記載のフペルジンＡ誘導体。 - 【請求項３】 ＹおよびＲ″がいっしょになって＝CHを
形成しており、Ｒが 【化５】 （ここで、Ｘは水素、Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5
アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキ
シメチル、またはビス−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル置換アミノ
を表す）であり、Ｒ′は水素またはＣ1 〜Ｃ5 アルキル
である、請求項１記載のフペルジンＡ誘導体。 - 【請求項４】 Ｒが 【化６】 基であり、この基はモノ−、ジ−またはトリ−置換フェ
ェニル基である請求項１〜３のいずれかに記載のフペル
ジンＡ誘導体。 - 【請求項５】 Ｙ、Ｒ″、ＲおよびＲ′がそれぞれ下記
の基である、請求項１に記載した式（II）のフペルジン
Ａ誘導体。 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 - 【請求項６】 請求項１に記載した式（II）に関して、 （１）ＹがＣ＝Ｏである場合には、無水溶液中で、フペ
ルジンＡと対応する置換アシルクロリドまたは酸無水物
との縮合を実施し、 （２）ＹおよびＲ″がいっしょになって＝CHを形成して
いる場合には、無水溶剤中で、フペルジンＡと対応する
置換アルデヒドとの縮合を実施することを特徴とする、
請求項１〜５のいずれかに記載のフペルジンＡ誘導体の
製造方法。 - 【請求項７】 請求項１〜５のいずれかに記載したフペ
ルジンＡ誘導体および製薬上許容される賦形剤を含む製
薬組成物。 - 【請求項８】 製薬剤として使用するための、請求項１
〜５のいずれかに記載のフペルジンＡ誘導体。 - 【請求項９】 アルツハイマー病の治療に用いるため
の、請求項８記載のフペルジンＡ誘導体。 - 【請求項１０】 請求項１〜５のいずれかに記載したフ
ペルジンＡ誘導体の、アルツハイマー病の治療のための
薬剤の製造における使用。
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