CN104177379B - 一种喹诺酮类化合物或其立体化学异构体、包含该化合物的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域。具体而言,本发明涉及一种如下通式(I)所示的一种喹诺酮类化合物或其立体化学异构体、包含该化合物的药物组合物及其用途。该类化合物或其药物组合物作为RNA聚合酶酶Ⅰ抑制剂可用于治疗由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调而导致的疾病或病症。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体而言,本发明涉及一类喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物及其制备方法。该类化合物或其药物组合物作为RNA聚合酶Ⅰ抑制剂可用于治疗由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调而导致的疾病或病症。
背景技术
核糖体的生物合成是一个高度协调的多步骤过程,主要发生在细胞核内。这一过程会消耗大量的细胞能量,因此是调控细胞的生长和增殖的关键。核糖体RNA(rRNA)的合成是核糖体生物合成的第一个步骤。在核内,rRNA在RNA聚合酶I(Pol I)的作用下进行合成、加工、修饰并最终组装成核糖体亚基。蛋白合成的速率与细胞内rRNA和转运RNA(tRNA)的含量密切相关,细胞需要维持高速率的Pol I和聚合酶(Pol III)的转录,来保证产生细胞传代一次所需要的1-2百万个核糖体。其中,rRNA基因的转录和突变在调控细胞生长和增殖中起着核心的作用。
rRNA的合成受到许多细胞外信号的有效调节,如养分供应量,生长因子和细胞应激等。研究表明,肿瘤发生时,细胞外信号与核糖体合成的紧密调节关系发生改变,引起PolI的异常转录,rRNA合成增加,肿瘤细胞产生蛋白合成所需的过量的核糖体,导致肿瘤细胞过度的增殖。rRNA合成的量变和质变是肿瘤细胞中最重要的分子改变。因此靶向下调Pol I转录的抗癌药物的设计和开发成为了目前一个重要的发展方向。
本发明的发明人己确定RNA聚合酶Ⅰ抑制剂是rRNA合成的选择性抑制剂,因而其作用机制是选择性抑制rRNA的合成,而对DNA、mRNA和蛋白质的合成没有影响,从而抑制核糖体的异常生物合成。另外,本发明的发明人在原有已报道的化合物的基础上,通过合理设计,综合考虑化合物的水溶性、代谢稳定性等因素,得到了一类新型喹诺酮类化合物。该类化合物在酶、细胞水平上均能显示较好的RNA聚合酶Ⅰ抑制剂活性。经过进一步的优化和筛选后,有望研发成为制备简便、活性更高的抗肿瘤药物。
发明内容
发明目的
一种如下通式(I)所示的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供本发明提供的化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供通式(I)所示的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物作为RNA聚合酶抑制剂的用途,以及在治疗由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调而导致的疾病或病症,特别是肿瘤疾病中的应用。
本发明的再一个目的是提供包含通式(I)所示的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种治疗由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调而导致的疾病或病症,特别是肿瘤疾病的方法。
本发明的再一个目的是提供上述化合物或组合物在制备RNA聚合酶抑制剂中的用途,以及在制备治疗由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调而导致的疾病或病症,特别是肿瘤疾病的药物中的用途。
技术方案
根据本发明的一个方面,提供了一种如下通式(I)所示的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物:
其中,
X1和X2分别独立选自NR1、CH2;优选地,X1为NR1,X2为CH2;或者X2为NR1,X1为CH2;
其中R1各自独立地为H、或C1-C6烷基;优选地,R1为甲基;
根据本发明的一个方面,上述化合物的立体化学异构体包含以下两种异构体:
与
W各自独立地为OR2、NR3R4;其中R2各自独立地为H、或C1-C6烷基其中R2各自独立地为H、或C1-C6烷基;R3是H,R4是C1-C10烷基,该烷基被一个或多个3-7元碳环或杂环取代;
优选地,W选自,其中R5与R6各自独立地为H、或C1-C3烷基;
更优选地,W独立地为
在本发明中,特别优选的具体化合物为下列化合物之一:
结构式(I)的化合物可以含有不对称或手性中心,因此可以以不同立体异构的形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物),这些均形成本发明的一部分。
结构式(I)的化合物还可以以不同互变异构的形式存在,所有这些形式均包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
结构式(I)的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在,即本发明包括溶剂化和非溶剂化形式的结构式(I)的化合物。
结构式(I)的化合物可具有碱性基团,因此可与无机酸或有机酸形成“药学上可接受的盐”,当这种盐可能时,包括可药用酸加成盐,通过用无机酸或有机酸处理结构式(I)化合物的游离碱,可以得到药学上可接受的盐,所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸,所述的有机酸如抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
除非另有说明,在下述反应路线中,所述的化合物的各符号与通式(I)具有相同的含义。在反应路线中的化合物包括其盐,例如,那些如具有结构通式(I)的化合物定义的盐类等。
为了说明之用,下列所示的反应路线提供了用于合成本发明的化合物以及关键中间产物的可能途径。有关个别反应步骤的更详细的说明,请参见下述的实施例部分。本领域技术人员将了解可使用其他合成途径合成本发明的化合物。虽然在反应路线中显示并在后述部分中提到了特定的起始物质与试剂,但本领域的技术人员也可轻易地以其他起始物质与试剂替代,而提供多种的衍生物和/或反应条件。此外,根据本申请的内容,本领域的技术人员可使用本领域常规化学方法进一步修饰通过该方法所制备的众多化合物。
具有通式(I)的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物可利用下述方法进行制备,其中,原材料可由本领域的技术人员根据反应产物确定,反应中所用到的其他具体试剂与反应条件可参见具体实施方式中的实施例1。
根据本发明的又一方面,本发明提供了通式(I)所示的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的用途,其作为RNA聚合酶抑制剂的用途,和在制备用于治疗由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调而导致的疾病或病症,特别是肿瘤疾病的药物中的用途。具体而言,所述肿瘤疾病包括但不局限于黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌和间皮瘤。
根据本发明的再一方面,本发明还提供了一种包含治疗有效量的通式(I)所示的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物,其可以作为RNA聚合酶抑制剂,以及该组合物可以任选包含药学上可接受的载体或赋形剂。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,例如:稀释剂,如水等;填充剂,如淀粉、蔗糖等;粘合剂,如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂,如甘油;崩解剂,如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;吸收促进剂,如季铵化合物;表面活性剂,如十六烷醇;吸附载体,如高岭土和皂粘土;润滑剂,如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和聚乙二醇等。另外,还可以在上述药物组合物中加入其它辅剂,如香味剂和甜味剂等。
根据本发明的又一方面,本发明还提供了治疗由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调而导致的疾病或病症特别是肿瘤疾病的方法,所述方法包括施用治疗有效量的通式(I)所示的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种或者本发明的上述药物组合物给患者。
本发明提供的化合物或组合物可以通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时,可以将其制成常规的固体制剂,如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等,或制成液体制剂,如水或油悬浮剂,或其它液体制剂,如糖浆等;用于肠外给药时,可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
有益效果
本发明提供的化合物均对RNA聚合酶I显示较好的抑制活性与选择性,对HT-29结肠癌细胞也显示较强的增殖抑制作用,其中活性最好的化合物如化合物7、8,与现有技术中的类似的临床试验化合物如CX-5461活性相当。
附图说明
图1是施用了空白对照、阳性对照化合物和本发明化合物后的45S Pre-rRNA及c-myc的相对RNA水平的图。
具体实施方式
不需进一步详细说明,本领域技术人员根据前面的描述,已可以最大程度地利用本发明。因此,下面提供的实施例仅仅是进一步阐述本发明,并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
下文所述的原料为市售产品,或者通过本领域已知的方法制备,或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过质谱(MS)来确定。MS的测定用Thermo Finnigan LCQ-Deca XP型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。柱层析分离纯化产物使用的是ISCO Rf 75快速制备色谱仪,载体采用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶。
实施例:
实施例1:化合物1的制备
合成路线为:
试剂与条件:a)120℃,回流;b)2,6-二氯吡啶-3-羧酸酰氯,三乙胺,氯化镁,四氢呋喃,0℃;c)(3aS,6aS)-1-甲基八氢吡咯[3,4-b]并吡咯,乙腈,回流;
a)2-(2-苯并噻唑)乙酸乙酯(中间体A)
在邻氨基硫酚(5g,39.9mmol)中,加入氰乙酸乙酯(4.25ml,39.9mmol),搅拌下于120℃反应3小时,减压浓缩,得到2-(2-苯并噻唑)乙酸乙酯8g,为棕色油状物,收率90%。MS(ESI):222(M+1),未再纯化直接用于下一步。
b)中间体B的制备
将前一步得到的2-(2-苯并噻唑)乙酸乙酯(5g,22.60mmol)溶于50ml无水四氢呋喃中,加入氯化镁(2.151g,22.60mmol)和2,6-二氯吡啶-3-羧酸酰氯(5.23g,24.86mmol),冰浴下缓慢滴加三乙胺(6.30ml,45.2mmol),并且使瓶内反应液温度不能超过10℃,滴加完后,慢慢使反应升温至室温,继续搅拌5小时。加水,用二氯甲烷萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残留物用乙醚结晶,得到2-氯-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯6.8g,为黄色固体,收率83.9%。MS(ESI):359(M+1)。
c)化合物1的制备
将前一步得到的2-氯-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(42.6mg,0.119mmol)溶于1ml乙腈中,加入(3aS,6aS)-1-甲基八氢吡咯[3,4-b]并吡咯(30mg,0.238mmol),回流反应过夜,减压浓缩,残留物通过快速硅胶柱色谱纯化,使用二氯甲烷/甲醇(V/V=10:1)洗脱,得到40mg的化合物1,其为白色固体,收率75%。MS(ESI):437(M+1)。
实施例2:化合物2的合成与制备路线
除了将步骤c中的(3aS,6aS)-1-甲基八氢吡咯[3,4-b]并吡咯换成(3aR,6aR)-1-甲基八氢吡咯[3,4-b]并吡咯以外,采用与实施例1相同的方法制备化合物2。得到的化合物2为白色固体(40mg,收率75%)。MS(ESI):437(M+1)。
实施例3:化合物3的合成与制备路线
除了将步骤c中的(3aS,6aS)-1-甲基八氢吡咯[3,4-b]并吡咯换成顺式-2-甲基八氢吡咯[3,4-c]并吡咯以外,采用与实施例1相同的方法制备化合物3。得到的化合物3为白色固体,收率73%。MS(ESI):437(M+1)。
实施例4:化合物4的合成与制备路线
合成路线为:
试剂与条件:a)2-(氨甲基)-5-甲基吡嗪,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯,三氯化铝,无水二氯甲烷,室温。
a)化合物4的合成
将化合物1(20mg,0.045mmol)溶于3ml无水二氯甲烷中,加入2-(氨甲基)-5-甲基吡嗪(27.5mg,0.223mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(53.8μl,0.357mmol),冰浴下加入三氯化铝(20.81mg,0.156mmol),室温下搅拌30分钟,分别加入20ml二氯甲烷和3ml 1N的氢氧化钠,继续搅拌10分钟,分出有机相用水和饱和食盐水各洗一遍,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残留物通过快速硅胶柱色谱纯化,使用二氯甲烷/甲醇(V/V=10:1)洗脱,得到标题化合物18mg,为白色固体,收率76%。MS(ESI):526(M+1)。
实施例5:化合物5的合成与制备路线
除了将步骤a中的原料化合物1换成化合物2以外,采用与实施例4相同的方法制备化合物5,得到了18mg化合物5,其为白色固体,收率75%。MS(ESI):437(M+1)。
实施例6:化合物6的合成与制备路线
除了将步骤a中的原料化合物1换成化合物3以外,采用与实施例4相同的方法制备化合物6,得到了18mg化合物6,其为白色固体,收率75%。MS(ESI):437(M+1)。
实施例7:化合物7的合成与制备路线
除了将步骤a中的原料2-(氨甲基)-5-甲基吡嗪换成1-(吡嗪-2-基)乙胺以外,采用与实施例4相同的方法制备化合物7,得到了18mg化合物7,其为白色固体,收率75%。MS(ESI):437(M+1)。
实施例8:化合物8的合成与制备路线
除了将步骤a中的原料化合物1换成化合物2,2-(氨甲基)-5-甲基吡嗪换成1-(吡嗪-2-基)乙胺以外,采用与实施例4相同的方法制备化合物8,得到了18mg化合物8,其为白色固体,收率75%。MS(ESI):437(M+1)。
实施例9:化合物9的合成与制备路线
除了将步骤a中的原料化合物1换成化合物3,2-(氨甲基)-5-甲基吡嗪换成1-(吡嗪-2-基)乙胺以外,采用与实施例4相同的方法制备化合物9,得到了18mg化合物9,其为白色固体,收率75%。MS(ESI):437(M+1)。
药理活性实施例1:细胞水平活性测试
化合物细胞水平的活性检测采用磺酰罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法。将处于对数生长期的人结肠癌HT-29细胞接种至96孔细胞培养板,培养过夜后,加入待试化合物处理72h,每个浓度设三复孔,采用CX-5461作为阳性对照,未加药物处理的细胞为空白对照。结束后,加入10%三氯乙酸固定,经洗涤、干燥后,每孔加入SRB溶液染色后,用1%冰乙酸洗去未结合的SRB,室温干燥后,加入10mM Tris溶液100μL,用SPECTRAMax 190酶标仪测定560nm波长下的光密度(OD值)。化合物对细胞的生长增殖抑制率按以下公式计算:
抑制率(%)=(OD空白对照-OD给药)/OD空白对照×100%
以化合物浓度和相应的抑制率作S曲线,得到相应化合物的IC50。下表为本发明制备实施例中的化合物在药理活性实施例1中得到的生物活性结果。其中,抑制率为化合物作用浓度为10μM时的抑制率。
表中所列的化合物初筛浓度在10μM下表现出较高的抑制率,表明本发明的化合物在细胞水平可以有效的抑制肿瘤细胞的增殖,有望成为抗肿瘤的有效治疗药物。
药理活性实施例2:RNA水平活性测试
化合物RNA水平的测试采用实时-定量聚合酶链式反应(Real-Time qPCR)方法检测。将人结肠癌HT-29细胞接种至6孔培养板,培养过夜后,加入1μM的待试化合物处理2h后,收集细胞,Trizol法提取细胞总RNA,反转录成为cDNA后,采用嵌合荧光法进行Real-Time PCR。比较化合物对45S Pre-rRNA水平和c-myc、β-actin mRNA水平影响的差异。以β-actin的水平作为内参,45S Pre-rRNA及c-myc的相对RNA水平如图1所示。
从图1可以看出,图中所列化合物对由RNA聚合酶I转录形成的45S Pre-rRNA的水平均具有抑制作用,对由RNA聚合酶Ⅱ转录形成的c-myc mRNA的水平抑制作用较弱。其中,化合物1,2,3,4,7,8的选择性与阳性对照CX-5461基本相当。
上述例子仅作为说明的目的,本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的,本发明仅受所附权利要求范围的限制。
Claims (14)
1.一种如下通式(I)所示的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐:
其中,
X1和X2分别独立选自NR1、CH2;其中R1各自独立地为H、或C1-C6烷基;
W各自独立地为OR2、NR3R4;其中R2各自独立地为H、或C1-C6烷基;R3是H,R4是C1-C10烷基,被一个或多个3-7元碳环或杂环取代。
2.根据权利要求1所示的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐,其中,上述化合物的立体化学异构体包含以下两种异构体:
与
3.根据权利要求1所示的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐,其中,X1为NR1;X2为CH2;或者X2为NR1;X1为CH2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐,其中,W为OR2,其中R2各自独立地为H、或C1-C6烷基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐,其中,W为NR3R4,R3是H,R4是C1-C10烷基,且烷基被一个或多个3-7元碳环或杂环取代。
6.一种如下通式(I)所示的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐,
其中,
X1和X2分别独立选自NR1、CH2;其中R1各自独立地为H、或C1-C6烷基;
其中,W为其中R5与R6各自独立地为H、或C1-3烷基。
7.根据权利要求6所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐,
其中,W为
8.一种喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐,其中,所述化合物选自下列化合物:
9.一种药物组合物,其包含治疗有效量的选自权利要求1-8中任一项所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐,并任选包含药学上可接受的载体或赋形剂。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐在制备RNA聚合酶抑制剂中的用途。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐作为RNA聚合酶抑制剂在制备治疗由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调而导致的疾病或病症的药物中的用途。
12.根据权利要求9所述的药物组合物作为RNA聚合酶抑制剂在制备治疗由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调而导致的疾病或病症的药物中的用途。
13.根据权利要求11或12所述的用途,其中,所述由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调而导致的疾病或病症为肿瘤疾病。
14.根据权利要求13所述的用途,其中,所述肿瘤疾病为黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结 肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
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