ES2199259T3 - Derivados de huperzina, su preparacion y su utilizacion. - Google Patents

Derivados de huperzina, su preparacion y su utilizacion.

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ES2199259T3
ES2199259T3 ES95941572T ES95941572T ES2199259T3 ES 2199259 T3 ES2199259 T3 ES 2199259T3 ES 95941572 T ES95941572 T ES 95941572T ES 95941572 T ES95941572 T ES 95941572T ES 2199259 T3 ES2199259 T3 ES 2199259T3
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alkyl
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derived
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Xican Tang
Jinlai Lin
Cheng Zhu
Jingkang Shen
Guansong Wu
Shanhao Jiang
Takuji C/O Tsumura & Co. Yamaguchi
Kazuhiro Tanaka
Takeshi Wakanatsu
Hiroaki C/O Tsumura & Co. Nishimura
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SHANGAHI INST MATERIA MEDICA
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS DERIVADOS DE HUPERZINA A DE **FORMULA**, DONDE Y ES O R'''' E Y JUNTOS FORMAN = CH; R ES ALQUILO (C1 ES H, ALQUILO (C15); NITRO, HALOGENO, CARBOXI, ALQUILOXICARBONILO, HIDROXIMETILO, HIDROXI, AMINO SUSTITUIDO POR BIS C5); QUILO (C1 URANILO, CARBOXI, ALQUILOXICARBONILO; Y DIHIDRO O TETRAHIDRO PIRIDILO SUSTITUIDO POR ALQUILO (C1-C5) EN EL ATOMO DE NITROGENO; R'' ES H, ALQUILO (C1-C5), PIRIDOILO, BENZOILO SUSTITUIDO POR ALQUILOXI (C1)-OMO INHIBIDOR DE LA ACETILCOLINESTERASA.

Description

Derivados de huperzina, su preparación y su utilización.
La presente invención está relacionada con la semi-síntesis de productos naturales y, particularmente, con alcaloides y análogos de los mismos.
En los pasados diez años, se ha llevado a cabo una considerable investigación en relación con la aplicación de inhibidores de colinaesterasa, con vistas a reforzar la función del sistema colinérgico intercerebral, para el tratamiento de la demencia presenil. Si bien se han obtenido resultados de investigación prometedores, existen todavía algunos defectos; en el momento de producirse el efecto del tratamiento, se genera una reacción adversa relativamente grave y la duración del efecto es relativamente corta.
En años recientes, investigadores en China han aislado, a partir de una hierba china, Lycopodium serratum Thunb., un nuevo alcaloide huperzina A (5R,9R,11E)-5-amino-ll-etiliden-5, 6,9,10-tetrahidro-7-metil-5,9-metilencicloocta[b]piridil-2(1H)-ona, que tiene la fórmula (I)
1
Después de un estudio farmacológico se demostró que el mismo exhibe una actividad anticolinesterasa reversible altamente efectiva, y presenta un efecto inhibidor sobre la intercolinesterasa intercerebral (patente US Nº 5177082). En otros países, se ha llevado a cabo una modificación de la estructura de la huperzina A y se han sintetizado análogos de la misma, con la esperanza de descubrir, a partir de ellos, compuestos que presenten actividad anti-colinesterasa [J. Org. Chem. 56, 1991 (4636-4645)] y de encontrar un procedimiento para la síntesis de huperzina A [Patente USA
Nº 4.929.731]. No obstante, por el momento no se ha encontrado ningún buen procedimiento, ni tampoco ningún análogo que presente mejores efectos.
Hemos hecho uso de los excelentes recursos de hierbas chinas para diseñar una semi-síntesis iniciada a partir de huperzina A, con la esperanza de encontrar una gran variedad de compuestos derivados de huperzina A que presenten un tratamiento mejorado y una toxicidad inferior 5 a la de la huperzina A.
Por consiguiente, según un aspecto, la presente invención proporciona un derivado de huperzina A de fórmula:
2
en donde:
o bien Y es -C=O y R^{11} es H o alquilo C_{1-5}; o Y y R^{11} conjuntamente forman el grupo =CH; R es
3
n=0 ó 1; y
\newpage
X es hidrógeno, alquilo inferior C_{1}-C_{5}, alquiloxi inferior C_{1}-C_{5}, nitro, halógeno, carboxi, alquiloxicarbonilo, hidroximetilo, hidroxi, amino sustituido por bis-alquilo inferior C_{1}-C_{5}, o un grupo -(CH_{2})_{m}COOZ, m=0-5, Z es hidrógeno o alquilo inferior C_{1}-C_{5}; un grupo -CH=CH-G, G es fenilo, furanilo, carboxi o alcoxicarbonilo; o un dihidro o tetrahidropiridilo sustituido por alquilo inferior C_{1}-C_{5} en el átomo de nitrógeno;
R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior C_{1}-C_{5}, piridoilo o benzoilo, sustituido por alcoxi inferior C_{1}-C_{5};
R^{11} es hidrógeno y alquilo inferior C_{1}-C_{5}.
Cuando Y es C=O, R es
4
n=0 ó 1; y
X es hidrógeno, alcoxi inferior C_{1}-C_{5}, carboxi, alquiloxicarbonilo, piridilo, dihidro o tetrahidropiridilo sustituido o alquilo inferior C_{1}-C_{5} en el átomo de nitrógeno, un grupo -(CH_{2})_{m}COOZ, m=0-5, Z es hidrógeno o alquilo inferior C_{1}-C_{5}; o un grupo -CH=CH-G, G es fenilo, furanilo, carboxi o alquiloxicarbonilo;
R^{l} es hidrógeno, alquilo inferior C_{1}-C_{5}; piridoilo o benzoilo sustituido por alquiloxi inferior C_{1}-C_{5};
R^{11} es hidrógeno y alquilo inferior C_{1}-C_{5}.
Cuando R^{11} e Y conjuntamente forman el grupo =CH, R es
5
n=0, X es hidrógeno, alquilo inferior C_{1}-C_{5}, alquiloxi inferior C_{1}-C_{5}, nitro, halógeno, hidroxi, hidroximetilo, amino sustituido por bis alquilo inferior C_{1}-C_{5}; o un grupo -CH=CH-G, donde G es fenilo o furanilo;
R^{11} es hidrógeno o alquilo inferior C_{1}-C_{5}.
Los citados derivados de huperzina A de la presente invención pueden ser preparados a través de los siguientes pasos:
1.
Utilizando alcoholes tales como etanol como disolvente de extracción, a partir de la planta Lycopodium serratum Thunb, se concentra en residuo obtenido y es tratado posteriormente con un ácido inorgánico (tal como ácido clorhídrico). La capa acuosa es neutralizada con álcali (tal como amoníaco acuoso, NaOH), después de lo cual se utiliza un disolvente orgánico (tal como cloroformo) para extraer el alcaloide total. Después del tratamiento, se lleva a cabo la separación por medio de cromatografía de capas, para obtener el compuesto de la fórmula (I).
2.
Una vez efectuada la condensación entre el compuesto de fórmula (I) y el correspondiente aldehído sustituido o el correspondiente cloruro de acilo sustituido en disolvente anhidro, se obtiene un compuesto de fórmula (II).
\newpage
Derivados de huperzina A
No. Y R R' R''
No. 1 C=O HOOC-CH_{2}CH_{2}- H H
No. 2 C=O C_{6}H_{5}H_{2}- H H
No. 3 C=O
6
CH_{3} CH_{3} No. 4 C=O
7
H H No. 5 C=O
8
9
H No. 6 C=O
10
H H No. 7 C=O 4-CH_{3}OC_{6}H_{4}- H H No. 8 C=O 2,3,4-(CH_{3}O)_{3}C_{6}H_{2}- H H No. 9 C=O 2,3,4-(CH_{3}O)_{3}C_{6}H_{2}-
11
H No. 10 C=O (CH_{3})_{2}CH- H H No. 11 C=O C_{6}H_{5}- H H No. 12 C=O 2-py H H No. 13 C=O 3-py 3-py-CO--- H No. 14 C=O 4-py H H No. 15 C=O 2-HOOC-C_{6}H_{4}- H H No. 16 C=O trans-HOOCCH_{2}CH=CH- H H No. 17 CH
12
H -- No. 18 CH
13
H --
(Continuación)
No. Y R R' R''
No. 19 CH
14
H -- No. 20 CH
15
H -- No. 21 CH
16
H -- No. 22 CH
17
H -- No. 23 CH
18
H -- No. 24 CH
19
H -- No. 25 CH
20
H -- No. 26 CH
21
H -- No. 27 CH
22
H -- No. 28 CH
23
H --
(Continuación)
No. Y R R' R''
No. 29 CH
24
H -- No. 30 CH
25
H -- No. 31 CH
26
H -- No. 32 CH
27
H -- No. 33 CH
28
H -- No. 34 CH
29
H -- No. 35 CH
30
H -- No. 36 CH
31
H -- No. 37 CH
32
H --
(Continuación)
No. Y R R' R''
No. 38 CH
33
H -- No. 39 CH
34
H -- No. 40 CH
35
H -- No. 41 CH
36
H -- No. 42 CH
37
H -- No. 43 CH
38
H -- No. 44 CH
39
H -- No. 45 CH
40
H -- No. 46 CH
41
H --
Efecto farmacológico de los derivados de huperzina A:
En la presente invención, para determinar el efecto inhibidor del producto farmacéutico o de la actividad del enzima se utilizó un método colorimétrico publicado por Ellman. El volumen total de la solución de la reacción de actividad del enzima era de 4 ml, conteniendo 0,3 mmol/L de yoduro de acetilcolina (sustrato acetilcolinesterasa), o 0,4 mmol/L de yoduro de butirilcolina (sustrato de butirilcolinesterasa), 1 ml de solución tampón de 25 mmol/L de fosfato de pH 7,4 y agua para preparar hasta 4 ml (incluyendo la cantidad de solución de enzima y el reactivo de comprobación añadido posteriormente). Tras mantener la solución a 37°C por espacio de 5 minutos, se añadieron entre 0,1 y 0,2 ml de solución de enzima (membrana de eritrocito o suero de rata), o entre 0,1 y 0,3 ml de reactivo de comprobación, al mismo tiempo. La solución fue mantenida a la misma temperatura por espacio de otros 8 minutos. Después, se añadió 1 ml de solución al 3 % de lauril sulfato sódico para finalizar la reacción. Finalmente, se añadió 1 ml de solución al 0,2% de ácido 5,5-ditio-2,2'-nitrobenzoic,o para revelado. Para determinar la intensidad de luz a 440 nm se utilizó un espectrofotómetro "721". Como control (100%) se utilizó una solución sin adición del producto farmacéutico inhibidor del enzima. Se dibujó un diagrama con el porcentaje de actividad de enzima remanente frente a concentración de la molécula de producto farmacéutico en gramos, con vistas a obtener la dosis de producto armacéutico correspondiente al 50% de la inhibición de la actividad del encima, a saber IC_{50}. Los resultados de la prueba demostraron que la totalidad de derivados presentaban efecto inhibidor sobre la acetilcolinesterasa, los derivados N°s 17, 18 y 19 mostraron un remarcable 5 efecto inhibidor sobre la acetilcolinesterasa; siendo su efecto ligeramente más débil que el de la huperzina A, pero, aparentemente, más fuerte que el de la fisostigmina y el de la galantamina. Mostraron menor efecto inhibidor frente a la butilcolinesterasa (pseudoenzima) que la huperzina A. Los derivados Nº 1 y 17 mostraron mayor efecto inhibidor sobre la acetilcolinesterasa que la huperzina A (ver Tablas 1, 2 y 6). Un estudio sobre cinética de enzima indicó que la combinación de derivados N° 17, N° 18 y N° 19, respectivamente, con acetilcolinesterasa, resultaba reversible.
Las dos pruebas de modelos de memoria, la operación de escape pasiva de ratón (Método del salto de plataforma) y la operación de distinción espacial de laberinto de 8 brazos de rata, indicaron que tanto en derivado N° 18 como el derivado N°19 mostraban efectos muy fuertes, similares a los del compuesto de fórmula (I), en la mejoría de la memoria (ver Tablas 3 y 4).
La prueba de la toxicidad crítica en ratón indicaba que las LD_{50} de los derivados N°18 y N°19 eran mas pequeñas, solo una tercera parte, que las del compuesto de fórmula (I) (ver Tabla 5).
TABLA 1
Efecto anticolinesterasa de derivados de huperzina A in vitro (determinado por método de colorimetría)
Compuesto Nº Concentración para la inhibición del 50% de la Relación IC_{50}
actividad del enzima (IC_{50}, \muM) BuChE/AChE
Acetilcolinesterasa Butilcolinesterasa
(AChE) (BuChE)
1 0,348 380,19 1092,5
2 9,05 >346,7
3 3,63 >331,1
4 >12,88 58,9
5 >10,96 >275,4
6 >12,3 >309,1
17 0,172 199,5 1159,9
18 0,151 107,2 709,9
19 0,145 104,7 722,1
10 >15,85 109,6
11 >14,45 363
Compuesto (1) 0,06309 63,09 1000
Fisostigmina 0,251 1,259 5,02
Galantamina 1,995 12,59 6,3
La AChE fue obtenida a partir de membrana de eritrocito de rata. La BuChE fue obtenida a partir de suero de rata.
TABLA 2
Efecto anticolinesterasa de derivados de huperzina A in vitro
Compuesto Nº MW Concentración para la inhibición del 50% de la Relación IC_{50}
actividad del enzima (IC_{50}, \muM) BuChE/AChE
Acetilcolinesterasa Butirilcolinesterasa
(AchE) (BuChE)
Huperzina A 242 0,0977 100,0 1023,3
1 342 0,3475 380,2 1094,1
12 376 0,1259 251,2 1995,2
15 390 0,6310 502,0 795,6
17 428 0,1718 199,5 1161,2
18 376 0,1514 107,2 708,2
19 406 0,1445 104,7 724,6
20 346 0,1778 125,9 708,1
21 420 0,1413 158,5 1121,3
22 406 0,1259 125,9 1000,0
23 362 0,2512 199,5 794,2
24 362 0,1000 158,5 1585,0
25 378 0,1585 251,2 1584,9
27 356 0,1259 100,0 794,3
MW: peso molecular
La AchE fue obtenida a partir de homogenizado de cortex de rata. La BuChE fue obtenida a partir de suero de rata.
TABLA 3 Mejoría por medio de derivados de huperzina A del proceso de alteración de la memoria provocado por escopolamina en operación de escape pasivo
Grupo Dosificación Nº de ratones Delitescencia de
(mg/kg ip+po) descenso \Delta (Seg\pmSEM)
Salina fisiológica
+ - + - 20 71,9\pm12,9
Salina fisiológica
Salina fisiológica
+ 2+ - 20 29,5\pm2,7
Escopolamina
Escopolamina 2+0,2 20 67,7\pm11,7**
+
Derivado Nº 18 3+0,3 20 64,0\pm9,8*
2+0,4 20 48,7\pm6,9
Salina fisiológica
+ - + - 18 81,7\pm19,0
salina fisiológica
Escopolamina
+ 2+ - 23 32,3\pm8,2
Salina fisiológica
Escopolamina 2+0,1 11 48,9\pm12,6
+
TABLA 3 (continuación)
Grupo Dosificación Nº de ratones Delitescencia de
(mg/kg ip+po) descenso \Delta (Seg\pmSEM)
Derivado n° 19 2+0,2 16 71,6\pm14,5
2+0,3 21 99,8\pm16,4**
2+0,4 18 92,2\pm15,5*
\Delta: Una vez entrenados, se les administró a los ratones y se efectuaron comprobaciones a las 24 horas.
* Comparación con el grupo de salina fisiológica, p<0,01.
** Comparación con el grupo de escopolamina *P<0,05, **P<0,01.
TABLA 4 Mejoría por medio de derivados de huperzina sobre el proceso de alteración de la memoria provocado por la escopolamina en operación de disfunción espacial
Grupo Dosis Nº de ratas Número de errores en la operación
(mg/kg ip+po) antes de alcanzar el estándar \Delta
Memoria de Memoria
referencia operativa
(X+SEM)
Salina fisiológica
+ - + - 24 0,42\pm0,1 0,08\pm0,01
Salina fisiológica
Escopolamina
+ 0,2+ - 6 1,67\pm0,21 0,33\pm0,42
Salina fisiológica
Escopolamina
+ 0,2\pm0,1 6 1,33\pm0,21 1,33\pm0,49**
Derivado Nº 19
0,2\pm0,3 6 0,33\pm21** 0,17\pm0,17**
Salina fisiológica
+ - + - 24 0,33\pm0,13 0,08\pm0,006
Salina fisiológica
Escopolamina
+ 0,125+ - 6 2,0\pm0,45 2,0\pm0,52
Salina fisiológica
Escopolamina
+ 0,124\pm0,2 6 0,67\pm0,33** 0,33\pm0,13**
Derivado n° 18
Salina fisiológica
+ - + - 14 0,21\pm0,11 0,07\pm0,07
Salina fisiológica
Escopolamina
+ 0,15+ - 7 2,14\pm0,14 2,57\pm0,29
TABLA 4 (continuación)
Grupo Dosis Nº de ratas Número de errores en la operación
(mg/kg ip+po) antes de alcanzar el estándar \Delta
Memoria de Memoria
referencia operativa
(X+SEM)
Salina fisiológica
Escopolamina
+ 0,15\pm0,25 10 0,57\pm0,30** 0,86\pm0,14**
Huperzina A
\Delta: Prueba del laberinto de 8 brazos. Una vez entrenadas para llegar al estándar (Nº de errores inferior a uno
por día durante tres días consecutivos), las ratas fueron objeto de valoración. La rata que entraba
primero en el brazo en el que no había comida se consideró como referencia de error de memoria operativa.
La rata que volvía a entrar en el brazo en el cual había comida se consideró como error de memoria operativa.
* Comparación con el grupo de salina fisiológica p<0,01
** Comparación con el grupo de escopolamina p<0,01
TABLA 5
Toxicidad crítica de los derivados de huperzina A en ratones (método Bliss)
Compuesto Mg/kg p.o. (límite de certeza 95%)*
LD_{50} LD_{50}
Compuesto (I) 3,1(3,5-3,8) 4,6(4,2-5,1)
Derivado Nº 18 9,6(7,3-12,5) 14,4(12,9-16,4)
Derivado Nº 19 11,1(9,6-12,9) 14,1(15,5-20,5)
* 10 ratones por grupo, con el mismo número de machos que de hembras.
La comprobación de cada uno de los productos farmacéuticos fue llevada a cabo utilizando 4-5 grupos de dosificación.
Se observó la mortalidad dentro de un intervalo de 7 días.
TABLA 6
Efecto anti-colinesterasa de derivados de huperzina A in vitro
Compuesto Nº Actividad inhibidora
AchE BuChE 10(\muM) BuChE/AchE
1(\muM) IC_{50}(M)
(18) 90,2 8,4x10^{-8} 0 >500
(20) 83,7 9,4x10^{-8} 0 >500
(21) 84,9 1, 0x10^{-7} 0 >500
(22) 68,7 0
(23) 34,4 0
(15) 60,8 0
(24) 78,3 2, 8x10^{-7} 0 >100
(25) 62,0 0
(27) 84,0 1,1x10^{-7} 3,3 >500
TABLA 6 (continuación)
Efecto anti-colinesterasa de derivados de huperzina A in vitro
Compuesto Nº Actividad inhibidora
AchE BuChE 10(\muM) BuChE/AchE
1(\muM) IC_{50}(M)
(26) 79,7 1, 8x10^{-7} 1,1 >300
(16) 80,7 2, 1x10^{-7} 1,8 >200
(14) 76,4 3, 6x10^{-7} 2,5 >100
(44) 85,6 1,1x10^{-7} 1,8 >500
(45) 87,0 1, 0xl0^{-7} 1,8 >500
(46) 78,7 2, 9x10^{-7} 1,2 >100
E-2020 86,2 6,6x10^{-8} 2,9 >500
Huperzina A 86,3 1,2x10^{-7} 0 >500
Los resultados del anterior estudio farmacológico demuestran que los derivados N°17, N°18 y N°19 son 15 inhibidores selectivos de la acetilcolinesterasa altamente selectivos y presentan una toxicidad crítica inferior a la del compuesto (I). Por consiguiente, puede llegarse a la conclusión de que los mismos tienen expectativas de aplicación clínica y de desarrollo para utilización en el tratamiento de mejora de la amiastenia grave y de dismnesia provocada por fallo en el sistema colinérgico central.
Ejemplo 1 Preparación del derivado Nº 2
Se pesó compuesto (I) (0,50 mmoles) y de depositó en el interior de un matraz de tres bocas de 5 ml. Para disolver el compuesto (I) se añadieron 20 ml de piridina anhidra. Mientras se refrigeraba con baño de hielo se añadió cloruro de acetilfenilo (0,55 mmoles), gota a gota. Después se sometió la mezcla total a agitación durante el transcurso de toda una noche, a temperatura ambiente (25°C). Cuando la cromatografía de capa fina indicó la sustancial desaparición de los materiales de partida, se detuvo la reacción. Se redujo la presión por medio de bomba de agua para vaporizar la piridina. Se llevó a cabo la separación utilizando cromatografía de gel de sílice. La elusión se realizó con diclorometano:acetona:metanol=5:45:5, para generar el producto bruto, el cual fue recristalizado utilizando una mezcla de disolventes de acetona y éter de petróleo, para obtener el producto con un rendimiento del 75%.
UV \lambda_{max}=229 nm (\varepsilon=17360)
\lambda_{max}=316 nm (\varepsilon=9320)
[\alpha]_{D}^{25^{o}C}=29,43
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
3H 6,31 (1H, d, J=9, 9Hz)
4H 7,20 (1H, d, J=9, 9Hz)
10H 2,89 (2H, m)
9H 3, 52 (1H, m)
8H 5, 38 (1H, d, J=5, 0Hz)
14H 1, 62 (3H, d, J=6, 7Hz)
13-H 5, 08 (1H, q, J=6, 7Hz)
6-H 2,15; 2,45 (2H, m)
12-H 1,50 (3H, s)
2',4'-H 7,36 (2H, m)
3',5'-H 7,29 (2H, m)
6'-H 7,24 (1H, m)
7'-H 3,59 (s) 
\newpage
MS(m/z) 360(M^{+})345 269 252 227 224 210(100%) 91
Pf: 171-173°C
IR: \nu^{max} 3280, 1660(s), 1620(s), 1550, 1450, 1350, 1300, 1175, 1130, 840, 620 cm^{-1}
Se utilizó el mismo procedimiento para preparar los derivados Nº 3, Nº 5, Nº 6, Nº 7, Nº 8, Nº 9, Nº 10, Nº 11 y Nº 13.
Ejemplo 2 Preparación del derivado Nº 4
Se pesó compuesto (I) (0,50 mmoles) y de depositó en el interior de un matraz de tres bocas de 50 ml. Para disolver el compuesto (I) se añadieron 20 ml de piridina anhidra. Mientras se refrigeraba con baño de hielo se añadió primeramente DBU (0,6 mmoles) y seguidamente 0,55 mmoles de hidrocloruro de cloruro de piridin-2-formilo. Después se sometió la mezcla total a agitación durante el transcurso de toda una noche, a temperatura ambiente. Cuando la cromatografía de capa fina indicó la sustancial desaparición de los materiales de partida, se redujo la presión por medio de una bomba de agua, agua para vaporizar la piridina. Se llevó a cabo la separación utilizando cromatografía de gel de sílice. La elución se realizó con diclorometano:acetona:metanol=50:45:5, para generar el producto bruto, el cual fue recristalizado utilizando una mezcla de disolventes acetona y éter de petróleo, para obtener el producto con un rendimiento del 74%.
UV \lambda_{max}=226 nm (\varepsilon=1,35x10^{4})
\lambda_{max}=264 nm (\varepsilon=5,4x10^{3})
\lambda_{max}=315 nm (\varepsilon=5730)
[\alpha]_{D}=77,85°
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
3-H 6,36 (1H, J=9, 2Hz)
4-H 7,44 (1H, J=9, 2Hz)
10-H 3,05 (2H, m)
9-H 3,74 (1H, m)
8-H 5,42 (1H, d, J=4, 7Hz)
14-H 1,65 (3H, d, J=6, 6Hz)
13-H 5,35 (1H, q, J=6, 6Hz)
6-H 2,42 (2H, m)
12-H 1,55 (3H, s)
2'-H 8,58 (1H, m)
4'-H 7,85 (1H, m)
5'-H 7,48 (1H, m)
6'-H 8,15 (1H, m)
MS (m/z) 347(M^{+}) 241(100%), 169, 149, 106, 95, 79, 71, 55
Pf: 170-171°C
IR: \nu^{max} 3450, 2900, 1660(s), 1615(s), 1530(s), 1460, 1300, 1180, 1140, 1000, 830, 750 cm^{-1}
Se utilizó el mismo procedimiento para preparar los derivados N°12 y N°14.
Ejemplo 3 Preparación del derivado Nº 19
Se pesó compuesto (1) (0,50 mmoles) y de depositó en el interior de un matraz de tres bocas de 50 ml. Se añadieron etanol anhidro y 4,6-dimetoxi-2-h-droxibenzaldehido (0,51 mmoles). La mezcla fue calentada ligeramente bajo reflujo. Parte del etanol fue vaporizado de manera continua a través de un segregador de agua. El disolvente de reacción fue repuesto de manera continua. La reacción se desarrolló durante varias horas y se determinó el estado de la reacción de manera constante por medio de cromatografía de capa fina. Una vez completada la reacción, se redujo la presión para extraer el etanol y generar un producto sólido bruto, el cual fue recristalizado utilizando una mezcla de disolventes a base de acetona y éter de petróleo, para generar el producto con un rendimiento del 92%.
Se utilizó el mismo procedimiento para preparar los derivados Nº 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 y 43.
Derivado Nº 19
p.f. 207-210°C
MS. M/z 406(M^{+}) 391(M^{+}-CH_{3}), 351(M^{+}-C_{4}H_{7})
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
1-H 13,12 (1H, br, s)
3-H 6,41 (1H, d, J=9, 1Hz)
4-H 7,25 (1H, d, J=9, 1Hz)
6-H 2,85 (2H, s)
8-H 3,45 (1H, d, J=4, 7Hz)
9-H 3,61 (1H, m)
10-H 2,85 (2H, m)
12-H_{3} 1,60 (3H, s)
13-H 5,22 (1H, q, J=7, 7Hz)
14-H_{3} 1, 25 (3H, d, J=7, 7Hz)
2'-OH 14, 58 (1H, br, s)
3'-H 5, 57 (1H, s)
4'-OCH_{3} 3,79 (3H, s)
5'-H 5,85 (1H, s)
6'-OCH_{3} 3,70 (3H, s)
7'-H 8, 15 (1H, s)
IR: \nu^{max} 3480(m), 2960(s), 2930(s), 2870(s), 1670(s), 1620(s), 1540(s), 1450(s), 1330(s), 1300(s), 1218(sh),
1186(m), 1155(s), 1110(s), 1080(m), 1050(m),1000(m), 930(m),840(s), 730(m), 670(m), 610(m), 520(s) cm^{-1}.
Derivado Nº 20
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
1-H 12,72 (1H,br,s)
3-H 6,34 (1H, d, J=9, 4Hz)
4-H 7,11 (1H, d, J=9, 4Hz)
6_{a}-H 2,79 (1H, d, J=16, 0Hz)
6_{b}-H 2,75 (1H, d, J=16, 0Hz)
8-H 5,41 (1H, d, J=5, 0Hz)
9-H 3,63 (1H, m)
10_{a}-H 2,95 (1H, dd, J=16,6; 4,9Hz))
10_{b}-H 2,27 (1H, d, J=16, 6Hz)
12-H 1,57 (3H, s)
13-H 5,07 (1H, q, J=6, 8Hz)
14-H 1,55 (3H, d, J=6, 8Hz)
2'-OH 13,77 (1H, br, s)
3'-H 6,94 (1H, d, J=8, 4Hz)
4'-H 7,30 (1H, t con pequeñas separaciones, J=8, 4Hz)
5'-H 6,85 (1H, t con pequeñas separaciones, J=7, 4Hz)
6'-H 7,22 (1H, dd, J=7,4; 1,6Hz)
7'-H 8,31 (1H, s)
MS: 346(M^{+}), 331, 317, 303, 291, 253, 239, 226, 210, 197, 184, 167, 128, 121, 97.
IR: \nu^{max} 3420, 2900, 1660, 1620, 1580, 1560, 1500, 1460, 1420, 1380, 1350, 1280, 1205, 1150, 1120, 1080, 1010, 970, 910, 840, 790, 755(s), 650, 630, 610, 520 cm^{-1}
Derivado Nº 21
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
1-H 12,87 (1H, br, s)
3-H 6,32 (1H, d, J=9, 4Hz)
4-H 7,07 (1H, d, J=9, 4Hz)
6_{a}-H 2,79 (1H, d, J=16, 0Hz)
6_{b}-H 2,75 (1H, d, J=16, 0Hz)
8-H 5,43 (1H, d, J=5, 0Hz)
9-H 3,63 (1H, m)
10_{a}-H 2,97 (1H, dd, J=16,0; 4,0Hz))
10_{b}-H 2,18 (1H, d, J=16, OHz)
12-H 1,58 (3H, s)
13-H 5,14 (1H, q, J=6, 8Hz)
14-H 1,57 (3H, d, J=6, 8Hz)
2',6'-2H 7,04 (2H, s)
7'-H 8,25 (1H, s)
3', 5'-2 (OCH_{3}) 3, 87 (6H, s) 4' -OCH_{3} 3, 84 (3H, s)
MS: 420(M^{+}), 405(M^{+}-CH_{3}), 391, 365, 351, 313, 284, 239, 226, 210, 196, 181, 140, 124
IR: \nu^{max} 2940, 1660(s), 1590, 1560, 1500, 1565, 1420, 1370, 1330, 1300, 1230, 1190, 1130(s),1005, 960, 930, 840, 770, 735, 725, 660, 605, 540, 530 cm^{-1}.
Derivado Nº 22
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
1-H 13,03 (1H, br, s)
3-H 6,34 (1H, d, J=9, 4Hz)
4-H 7,14 (1H, d, J=9, 4Hz)
6-H_{2} 2,73 (2H, s)
8-H 5,39 (1H, d, J=4, 7Hz)
9-H 3,61 (1H, m)
10_{a}-H 2,94 (1H, dd, J=16,6; 4, 9Hz)
l0_{b}-H 2,27 (1H, d, J=16, 8Hz)
12-H 1,55 (3H, s)
13-H 5,09 (1H, q, J=6, 8Hz)
14-H 1,54 (3H, d, J=6, 8Hz)
2'-OH 14,39 (1H, br, s)
3'-OCH_{3} 3,87 (3H, s)
4'-OCH_{3} 3,85 (3H, s)
5'-H 6,43 (1H, d, J=8, 7Hz)
6'-H 6,91 (1H, d, J=8, 7Hz)
7'-H 8,14 (1H, s)
MS: 406(M^{+}), 391(M^{+}-CH_{3}), 373, 351, 239, 226, 197, 182, 167, 139, 101
IR: \nu^{max} 3450-3350(br), 2940(m), 1660(s), 1620(s), 1555, 1510, 1455, 1415, 1290, 1270(s), 1210, 1110(s), 1060, 970, 930, 835, 785, 695, 675, 640, 625 cm^{-1}
Derivado Nº 23
^{1}HNMR: [d_{6}-DMSO]
1-H 11,48 (1H, br, s)
3-H 6,13 (1H, d, J=9, 4Hz)
4-H 7,07 (1H, d, J=9,4Hz)
6_{a}-H 2,68 (1H, d, J=16, 7Hz)
6_{b}-H 2,59 (1H, d, J=16, 7Hz)
8-H 5,48 (1H, d, J=4, 7Hz)
9-H 3,65 (1H, m)
10_{a}-H 2,77 (1H, dd, J=16,3; 4,0Hz)
10_{b}-H 2,28 (1H, d, J=16, 3Hz)
12-H 1,59 (3H, m)
13-H 5,05 (1H, q, J=6, 8Hz)
14-H 1,60 (3H, d, J=6, 8Hz)
2'-OH 14,40 (1H, br, s)
3'-H 6,18 (1H, s)
4'-OH 10,09 (1H, br, s)
5'-H 6,30 (1H, d, con pequeñas separaciones, J=8, 4Hz)
6'-H 7,31 (1H, d, J=8, 4Hz)
7'-H 8,47 (1H, s)
MS: 362(M^{+}), 347, 319, 307, 242, 226, 210, 197, 167, 137
IR: \nu^{max} 3500-2800(br), 1665(s), 1625(s), 1605(s), 1550, 1540, 1450, 1345, 1300, 1230, 1180, 1120, 1080,
975 cm^{-1}
Derivado Nº 24
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
1-H 13,09 (1H, br, s)
3-H 6,37 (1H, d, J=9, 4Hz)
4-H 7,15 (1H, d, J=9, 4Hz)
6-H_{2} 2,76 (2H, s)
8-H 5,42 (1H, d, J=5, 0Hz)
9-H 3,60 (1H, m)
10_{a}-H 2,96 (1H, dd, J=16,5; 4,9Hz)
10_{b}-H 2,32 (1H, d, J=16, 5Hz)
12-H 1,56 (3H, s)
13-H 5,11 (1H, q, J=6, 8Hz)
14-H 1,58 (3H, d, J=6, 8Hz)
2'-OH 13,09 (1H, br, s)
3'-OH 9,83 (1H, br, s)
4'-H 6,68 (1H, dd, J=8,1; 1,5Hz)
5'-H 6,57 (1H, t, J=7, 8Hz)
6'-H 6,91 (1H, dd, J=7,6; 1,5Hz)
7'-H 8,08 (1H, s)
MS: 362(M^{+}), 347(M^{+}-CH_{3}), 307, 253, 239, 226, 197, 167, 149, 138, 137, 109, 92, 81.
IR: \nu^{max} 3500-2800(br), 1660(s), 1625(s),1545, 1460, 1370, 1275, 1240, 1120, 1080, 1060, 1020, 835, 775, 740(s), 640, 630, 525 cm^{-1}
Derivado Nº 26
^{1}HNM: [CDCl_{3}]
1-H 13,10 (1H, br, s)
3-H 6,33 (1H, d, J=9, 4Hz)
4-H 7,12 (1H, d, J=9, 4Hz)
6-H_{2} 2,75 (2H, s)
8-H 5,41 (1H, d, J=4, 8Hz)
9-H 3,62 (1H, m)
10_{a}-H 2,95 (1H, dd, J=16,5; 4,9Hz))
10_{b}-H 2,27 (1H, d, J=16, 5Hz)
12-H_{3} 1,57 (3H, s)
13-H 5,08 (1H, q, J=6, 8Hz)
14-H 1,54 (3H, d, J=6, 8Hz)
2'-OH 14,35 (1H, br, s)
3'-OCH_{3} 3,86 (3H, s)
4'-H 6,83 (1H, dd, J=7,9; 1,5Hz)
5'-H 6,76 (1H, t, J=7, 9Hz)
6'-H 6,89 (1H, dd, J=7,9; 1,5Hz)
7'-H 8,27 (1H, s)
MS: 376(M^{+}), 361, 346, 331, 306, 270, 253, 239, 226, 210, 197, 167, 152, 109, 106, 82.
IR: \nu^{max} 3450-3360, 2940-2980, 1660(s), 1620(s), 1555, 1465(s), 1255(s), 1190, 1170, 1115, 1085, 970, 930, 840, 780, 740, 680, 640, 630, 520 cm^{-1}
Derivado Nº 27
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
1-H 12,80 (1H, br, s)
3-H 6,34 (1H, d, J=9, 4Hz)
4-H 7,07 (1H, d, J=9, 4Hz)
6-H_{2} 2,72 (2H, s)
8-H 5,40 (1H, d, J=5, 0Hz)
9-H 3,61 (1H, m)
10_{a}-H 2,94 (1H, dd, J=16,2; 3,6Hz)
10_{b}-H 2,17 (1H, d, J=16, 2Hz)
12-H 1,56 (3H,s)
13-H 5,08 (1H, q, J=6, 8Hz)
14-H 1,57 (3H, d, J=6, 8Hz)
2',6'-2H 7,45 (2H, dd, J=6,8; 1,4Hz)
3',5',8'-3H 7,30 (3H, m)
4'-H 7,06 (1H, m)
7'-H 6,99 (1H, d, J=15, 9Hz)
9'-H 8,06 (1H, d, J=8, 1Hz)
MS: 356(M^{+}), 341(M^{+}-CH_{3}), 327, 301, 265, 237, 226, 210, 197, 131, 115, 91, 77.
IR: \nu^{max} 3600-3400(br), 2950-2850(br), 1660(s), 1632, 1620, 1550, 1465, 1445, 1300(m), 1175, 1115, 975, 825, 750(s), 690(s), 630, 620, 520 cm^{-1}
Derivado Nº 28
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
1-H 12,76 (1H, br, s)
3-H 6,38 (1H, d, J=9, 3Hz)
4-H 7,12 (1H, d, J=9, 3Hz)
6_{a}-H 2,81 (1H, d, J=16, 0Hz)
6_{b}-H 2,78 (1H, d, J=16, 0Hz)
8-H 5,46 (1H, br, s)
9-H 3,67 (1H, m)
10_{a}-H 3,00 (1H, dd, J=16,4; 4,5Hz)
10_{b}-H 2,31 (1H, d, J=16, 4Hz)
12-H 1,62 (3H, s)
13-H 5,07 (1H, q, J=6, 6Hz)
14-H 1,60 (3H, d, J=6, 6Hz)
2'-OH 13,76 (1H, br, s)
3'-H 6,94 (1H, d, J=8, 7Hz)
4'-H 7,29 (1H, dd, J=8,7; 2,3Hz)
5',6',7',8'-4H 7,25 (4H, m)
11'-H 8,30 (1H, s) 
\newpage
MS(m/z): 396(M^{+}, 3%), 381(M^{+}-CH_{3}, 1), 226(2), 172(4), 127(1), 115(5), 85(13), 71(22), 57(100)
IR(KBr): 3408, 1660, 1626, 1479, 1280 cm^{-1}
Derivado Nº 30
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
1-H 10,92 (1H, br, s)
3-H 6,42 (1H, d, J=9, 3Hz)
4-H 7,15 (1H, d, J=9, 3Hz)
6_{a}-H 2,82 (1H, d, J=17, 2Hz)
6_{b}-H 2,76 (1H, d, J=17, 2Hz)
8-H 5,47 (1H, br, s)
9-H 3,69 (1H, m)
10_{a}-H 2,99 (1H, dd, J=16,0; 3,7Hz)
10_{b}-H 2,30 (1H, d, J=16, OHz)
12-H 1,63 (3H, s)
13-H 5,07 (1H, q, J=6, 8Hz)
14-H 1,61 (3H, d, J=6, 8Hz)
3'-H 6,89 (1H, d, J=6, 8Hz)
4',6'-2H 7,42 (2H, m)
7'-H 8,30 (1H, s)
MS (m/z): 426(M^{+}+2, 43%), 424(M^{+}, 43), 411[(M^{+}+2)-CH_{3}, 42], 409(M^{+}-CH_{3}, 45), 369(11), 289(5), 253(18), 239(33), 226(100), 210(54), 197(47), 167(31), 128(31), 115(46), 91(32), 77(59), 57(81).
IR(KBr): 3400, 1660, 1630, 1475, 1280, 823 cm^{-1}
Derivado Nº 32
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
1-H 12,70 (1H, br, s)
3-H 6,39 (1H, d, J=9, 4Hz)
4-H 7,11 (1H, d, J=9, 4Hz)
6_{a}-H 2,81 (1H, d, J=16, 2Hz)
6_{b}-H 2,77 (1H, d, J=16, 2Hz)
8-H 5,45 (1H, br, s)
9-H 3,67 (1H, m)
l0_{a}-H 2,99 (1H, dd, J=16,7; 4,9Hz))
10_{b}-H 2,31 (1H, d, J=16, 7Hz)
12-H 1,62 (3H, s)
13-H 5,06 (1H, q, J=6, 8Hz)
14-H 1,60 (3H, d, J=6, 8Hz)
2'-OH 13,80 (1H, br, s)
3'-H 6,89 (1H, d, J=8, 7Hz)
4'-H 7,42 (1H, dd, J=8,7; 2,4Hz)
6'-H 7,39 (1H, d, J=2, 4Hz)
7'-H 8,29 (1H, s)
MS (m/z): 392 (M^{+}+1, 11 %), 391 (M^{+}-CH_{3}, 60), 242(18), 226(53), 101(28), 83(53), 59(100)
IR (KBr): 3419, 1660, 1616, 1549, 1336, 833, cm^{-1}
Derivado Nº 33
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
1-H 12,40 (1H, br, s)
3-H 6,42 (1H, d, J=9, 5Hz)
4-H 7,15 (1H, d, J=9, 5Hz)
6_{a}-H 2,84 (1H, d, J=16, 3Hz)
6_{b}-H 2,77 (1H, d, J=16, 3Hz)
8-H 5,47 (1H, br, s)
9-H 3,70 (1H, m)
10_{a}-H 3,00 (1H, dd, J=16,0; 4,9Hz)
l0_{b}-H 2,39 (1H, d, J=16, OHz)
12-H 1,58 (3H, s)
13-H 5,12 (1H, q, J=6, 8Hz)
14-H 1,63 (3H, d, J=6, 8Hz)
2'-OH 15,59 (1H, br, s)
4'-H 8,16 (1H, d, J=7, 8Hz)
5'-H 6,77 (1H, dd, J=7, 8Hz)
6'-H 7,46 (1H, d, J=7, 8Hz)
7'-H 8,24 (1H, s)
MS (m/z): 391(M^{+}, 66%), 376(M^{+}-CH_{3}, 41), 356(45), 328(18), 288(14), 239(15), 226(100), 210(25), 197(22),
83(61)
IR(KBr): 3431, 1662, 1633, 1529, 1352, 1242, 754 cm^{-1}
Derivado Nº 34
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
1-H 12,87 (1H, br, s)
3-H 6,38 (1H, d, J=9, 6Hz)
4-H 7,13 (1H, d, J=9, 6Hz)
6-H_{2} 2,78 (2H, s)
8-H 5,46 (1H, br, s)
9-H 3,67 (1H, m)
l0_{a}-H 3,00 (1H, dd, J=16,5; 4,9Hz)
10_{b}-H 2,32 (1H, d, J=16, 5Hz)
12-H 1,62 (3H, s)
13-H 5,09 (1H, q, J=6, 7Hz)
14-H 1,59 (3H, d, J=6, 7Hz)
2'-OH 14,42 (1H, br, s)
3'-OCH_{3} 3,90 (3H, s)
4',6'-2H 6,86 (2H, m)
7'-H 8,22 (1H, s)
MS (m/z): 412 (M^{+}+2,03%),410(M^{+},1,2), 395(M^{+}-CH_{3}r0,5), 239(1,4), 216(2), 83(100)
IR(KBr): 3421, 2933, 1660, 1618, 1471, 839 cm^{-1}
Derivado Nº 35
^{1}HNMR: [CDCl_{3}]
1-H 12,80 (1H, br, s)
3-H 6,38 (1H, d, J=9, 3Hz)
4-H 7,13 (1H, d, J=9, 3Hz)
6-H_{2} 2,78 (2H, s)
8-H 5,46 (1H, br, s)
9-H 3,67 (1H, m)
l0_{a}-H 3,00 (1H, dd, J=16,7; 5,1Hz)
10_{b}-H 2,32 (1H, d, J=16, 7Hz)
12-H 1,62 (3H, s)
13-H 5,08 (3H, q, J=6, 8Hz)
14-H 1,59 (3H, d, J=6, 8Hz)
2'-OH 14,45 (1H, br, s)
3' -OCH_{3} 3,89 (3H, s)
4',6'-2H 7,00 (2H, m)
7'-H 8,21 (1H, s)
MS (m/z): 456(M^{+}+2, 79%), 454(M^{+}, 7a), 441[(M^{+}+2)-CH_{3}r40], 439[M^{+}-CH_{3},42], 401(7), 399(8), 285(14),
239(24), 226(100), 210(33), 197(37), 83(84)
IR(KBr): 3431, 1660, 1624, 1471, 1252 cm^{-1}
Ejemplo 4 Preparación del derivado Nº 15
Se pesó compuesto (I) (0,5 mmoles) y de depositó en el interior de un matraz de tres bocas de 50 ml. Para disolver el compuesto (I) se añadieron 20 ml de piridina anhidra. Mientras se refrigeraba con baño de hielo se añadió anhídrido de ácido o-ftálico. Después se sometió la mezcla a agitación durante el transcurso de toda una noche a temperatura ambiente. Cuando la cromatografía de capa fina indicó la sustancial desaparición de los materiales de partida, se redujo la presión por medio de una bomba de agua, para vaporizar la piridina. Se llevó a cabo la separación utilizando cromatografía de gel de sílice. Para generar el producto en bruto se utilizó el agente de revelado diclorometano:metanol= 3:1, recristalizándose utilizando propanol, para obtener unos polvos blancos del derivado n° 15, con un rendimiento del 78%.
Para preparar los derivados N° 1 y Nº 16 se utilizó el mismo procedimiento.
^{1}HNMR: (d_{6}-DMSO)
3-H 6,09 (1H, d, J=9, 4Hz)
6-H_{2} 2,51 (2H, s)
8-H 5,44 (1H, d, J=4, 8Hz)
9-H 3,56 (1H, m)
l0_{a}-H 2,66 (1H, dd, J=16,8; 4,6Hz)
10_{b}-H 2,09 (1H, d, J=16, 8Hz)
12-H_{3} 1,51 (3H, s)
13-H 5,60 (1H, q, J=6, 8Hz)
14-H_{3} 1,62 (3H, d, J=6, 8Hz)
3',4',5' and 4-H 7,51 (4H, m)
6'-H 7,73 (1H, d, J=7, 5Hz)
N-H(amida) 7,90 (1H, br, s)
COO-H 8,46 (1H, br, s)
IR: \nu^{max} 3650-2400, 1710, 1655, 1605, 1546, 1450, 1300 cm^{-1}
MS m/z: 372(M^{+}), 357, 343, 329, 242, 227, && & 187, 147, 104(100)
Ejemplo 5 Preparación del derivado Nº 44
Bajo corriente de gas argón se suspendieron 150 mg (0,620 mmoles) de huperzina A y 200 mg de una malla molecular de 4A en 4 ml de benceno. Se añadieron 76 \mul (0,86 mmol) de piridina-3-acetaldehido y 20 mg de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. Después de sometimiento a reflujo por espacio de tres horas, se dejó enfriar la mezcla y después se neutralizó con trietilamina. Se filtró la solución de reacción con celita. Después de concentrado, se refinó el resto por medio de cromatografía de gel de sílice (metanol:diclorometano = 1:20), para producir el derivado Nº 44, un sólido incoloro (183 mg, 89% rendimiento).
Para preparar los derivados Nº 45 y Nº 46 se utilizó el mismo procedimiento, con unos rendimientos de respectivamente el 84 y el 82%.
Derivado Nº 44
NMR(CDCl_{3}) 1,64 (3H,d, J=7, 0Hz), 1,65 (3H, s)
2,25 (1H, d, J=16, 0Hz), 2,82 (1H, d, J=17, 0Hz)
2,86 (1H, J=16, 0Hz)
3,07 (1H, dd, J=5,0; 17,0Hz), 8,65-3,75 (1H, m)
5,14 (1H, q, 7,0Hz), 5,60 (1H, d, J=5, 0Hz)
6,34 (1H, d, J=8, 5Hz), 7,09 (1H, d, J=9, 5Hz)
7,40 (1H, dd, J=5,0; 8,0Hz)
8,28 (1H, dt, J=2,0; 8,0Hz), 8,47 (1H, s)
8,70-8,72 (1H, m) 8,94-8,96 (1H,m)
MS: 331(M^{+}), 316(base), 226
Valor calculado HRMS: fórmula molecular C_{22}H_{21}N_{2}O (M^{+}): 331,16846; valor experimental 331,16888
Derivado Nº 45
NMR(CDCl_{3}) 1,64 (3H, d, J=7, 0Hz), 1,65 (3H, s)
2,25 (1H, d, J=16, 0Hz), 2,82 (1H, d, J=16, 5Hz)
2,86 (1H, J=16, 0Hz)
3,07 (1H, dd, J=S, 0; 16,5Hz), 3, 61-3, 70 (1H, m)
5,10 (1H, q, 7, 0Hz), 5,50 (1H, d, J=4, 0Hz)
6,39 (1H, d, J=9, 5Hz) 7,05 (1H, d, J=9, 5Hz)
7,11-7,73 (2H, m), 8,41(1H, s)
8,73-8,79 (2H, m)
MS: 331(M^{+}), 316(base), 226
Valor calculado HRMS: fórmula molecular C_{22}H_{21}N_{3}O (M^{+}): 331,16846; valor experimental 331,18836
Derivado Nº 46
NMR(CDCl_{3}) 1,64 (3H, d, J=6, 5Hz), 1,65 (3H, s)
2,24 (1H, d, J=16, 0Hz), 2,82 (1H, d, J=16, 5Hz)
2,85 (1H, J=16, 0Hz)
3,07 (1H, dd, J=5, 0; 16,5Hz), 3,67-3,70 (1H, m)
3,96 (6H, s), 5,22 (1H, d, J=6, 5Hz)
5,30 (1H, s)
5,47-5,49 (1H, m), 6,39 (1H, d, J=9, 5Hz)
7,12 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=9, 5Hz), 8,29 (1H, s)
MS: 406(M^{+}, base), 391, 228, 167
Valor calculado HRMS: fórmula molecular C_{24}H_{26}N_{2}0_{4} (M^{+}): 406,18926; valor experimental 406,18949

Claims (15)

1. Derivado de huperzina A que tiene la siguiente fórmula estructural
42
en donde:
o bien Y es -C=O y R^{11} es H o alquilo C_{1-5}; o
Y y R^{11} conjuntamente forman el grupo =CH
R es
43
(en la cual n es cero ó 1)
44
(en las cuales X es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquiloxi C_{1-5}, nitro, halógeno, carboxi, alquiloxicarbonilo, hidroximetilo, hidroxi, amino sustituido por bis alquilo C_{1-5}); el grupo -(CH_{2})_{m}COOZ (en el cual m=0-5 y Z es hidrógeno o alquilo C_{1-5}); el grupo -CH=CH-G (en el cual G es fenilo, furanilo, carboxi o alquiloxicarbonilo), o dihidro o tetrahidropiridilo sustituido en el átomo de nitrógeno por alquilo C_{1-5}; y
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, piridoilo o benzoilo sustituido por alquiloxi C_{1-5}.
2. Derivado de huperzina A según la reivindicación 1, en donde Y es C=O y R^{11} es H ó alquilo C_{1-5}; R es
45
en la cual n=0 ó 1 y X es hidrógeno, alquiloxi C_{1-5}, carboxi, alquiloxicarbonilo, piridilo, dihidro o tetrahidropiridilo sustituido en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo C_{1-5}; el grupo -(CH_{2})_{m}COOZ (en el cual m=0-5 y Z es hidrógeno o alquilo C_{1-5}); o el grupo -CH=CH-G (en el cual G es fenilo, furanilo, carboxi o alquiloxicarbonilo); y R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, piridoilo o benzoilo sustituido por alquiloxi C_{1-5}.
3. Derivado de huperzina A según la reivindicación 1, en donde Y y R^{11} conjuntamente forman el grupo =CH,
R es
46
o
47
X es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquiloxi C_{1-5}, nitro, halógeno, hidroxi, hidroximetilo, amino sustituido por bis alquilo C_{1-5}, o el grupo -CH=CH-G (en el cual G es fenilo o furanilo); y
R^{1} es hidrógeno ó alquilo C_{1-5}.
4. Derivado de huperzina A según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R es el grupo
48
el cual representa un grupo fenilo, mono, di, o tri sustituido.
5. Derivado de huperzina A de fórmula (II), proporcionándose dicha fórmula (II) en la reivindicación 1, en donde cada uno de Y, R^{11}, R y R^{1} es lo siguiente:
Y R^{11} R R^{1} (1) C=0 H HOOC-CH_{2}CH_{2}- H; (2) C=0 H C_{6}H_{5}CH_{2}- H; (3) C=0 CH_{3} 49 CH_{3} (4) C=0 H 50 H; (5) C=0 H 51 52 (6) C=0 H 53 H; (7) C=0 H 4-CH_{3}OC_{6}H_{4}- H; (8) C=0 H 2,3,4-(CH_{3}O)_{3}C_{6}H_{2}- H; (9) C=0 H 2,3,4-(CH_{3}O)_{3}C_{6}H_{2} 54 (11) C=0 H C_{6}H_{5}- H; (12) C=0 H 2-py H; (13) C=0 H 3-py 3-py-CO-; (14) C=0 H 4-py H; (15) C=0 H 2-HOOC-C_{6}H_{4} H; (16) C=0 H trans-HOOCCH_{2}CH=CH- H;
(Continuación)
Y R^{11} R R^{1} (17) -CH- 55 H; (18) -CH- 56 H; (19) -CH- 57 H; (20) -CH- 58 H; (21) -CH- 59 H; (22) -CH- 60 H; (23) -CH- 61 H; (24) -CH- 62 H; (25) -CH- 63 H; (26) -CH- 64 H; (27) -CH- 65 H; (28) -CH- 66 H; (29) -CH- 67 H;
(Continuación)
Y R^{11} R R^{1} (30) -CH- 68 H; (31) -CH- 69 H; (32) -CH- 70 H; (33) -CH- 71 H; (34) -CH- 72 H; (35) -CH- 73 H; (36) -CH- 74 H; (37) -CH- 75 H; (38) -CH- 76 H; (39) -CH- 77 H; (40) -CH- 78 H; (41) -CH- 79 H;
(Continuación)
Y R^{11} R R^{1} (42) -CH- 80 H; (43) -CH- 81 H; (44) -CH- 82 H; (45) -CH- 83 H; (46) -CH- 84 H;
6. Derivado de huperzina A según la reivindicación 4, de fórmula
85
7. Procedimiento de preparación de un derivado de huperzina A según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque:
en relación con la fórmula (II), dada y definida en la reivindicación 1,
(1)
cuando Y es C=O, la condensación se lleva a cabo entre la huperzina A y el correspondiente cloruro de acilo sustituido o anhídrido de ácido, en un disolvente anhidro; Y
(2)
cuando Y y R^{11} forman conjuntamente el grupo =CH, la condensación se lleva a cabo entre la huperzina A y el correspondiente aldehído sustituido, en un disolvente anhidro.
8. Composición farmacéutica que comprende un derivado de huperzina A según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Composición farmacéutica que comprende un derivado de huperzina A, de la fórmula dada en la reivindicación 6, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Derivado de huperzina A según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para ser utilizado como producto farmacéutico.
11. Derivado de huperzina A, según la reivindicación 10, para ser utilizado en el tratamiento de la demencia presenil.
12. Derivado de huperzina A, según la reivindicación 6, para ser utilizado como producto farmacéutico.
13. Derivado de huperzina A, según la reivindicación 12, para ser utilizado en el tratamiento de la demencia presenil.
14. Utilización en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la demencia presenil de un derivado de huperzina A, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
15. Utilización en la fabricación de un medicamento destinado en el tratamiento de la demencia presenil, de un derivado de huperzina A según la reivindicación 6.
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