DE69530706T2 - Huperzin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Halbsynthese eines Naturprodukts und insbesondere Alkaloide und Analoge davon
  • In den letzten zehn Jahren wurden umfassende Forschungen in Bezug auf die Verwendung eines Cholin-Esterase-Inhibitors zur Förderung der Funktion des intrazerebralen cholinergischen Systems zum Zweck der Behandlung von Dementia praesenilis durchgeführt. Obwohl hervorragende Forschungsergebnisse erzielt worden sind, gibt es immer noch einige Mängel: zum Zeitpunkt der Entfaltung der Behandlungswirkung tritt eine relativ ernste toxische Nebenwirkung auf, und die Dauer der Wirkung ist relativ kurz.
  • In den letzten Jahren haben Forscher in China ein neues Alkaloid, Huperzin A, d. h. (5R,9R,11E)-5-Amino-11-ethyliden-5,6,9,10-tetrahydro-7-methyl-5,9-methylencycloocta[b]pyridyl-2(1H)-on der Formel (I) aus einer chinesischen Pflanze, Lycopodium serratum Thunb., isoliert.
  • Figure 00010001
  • In einer pharmakologischen Studie wurde bewiesen, dass es eine hocheffektive reversible Anticholinesterase-Wirkung und eine selektive Hemmwirkung auf intrazerebrale Acetylcholin-Esterase aufweist (US-Patent Nr. 5.177.082). In anderen Ländern wurde eine Modifikation der Struktur von Huperzin A durchgeführt, und in der Hoffnung, Verbindungen davon mit Anti-Cholin-Esterase-Wirkung zu entdecken [J. Org. Chem. 56, 4636– 4645 (1991)] und ein Verfahren zur Synthetisierung von Huperzin A zu entwickeln [US-Patent Nr. 4.929.731], wurden Analoge von Huperzin A synthetisiert. Bisher ist jedoch weder ein gutes Verfahren noch ein Analog mit besserer Wirkung gefunden worden.
  • Die Erfinder nutzen die hervorragenden Ressourcen an chinesischen Kräutern in China, um eine Halbsynthese zu entwickeln, die von Huperzin A ausgeht, in der Hoffnung, unter einer großen Vielzahl von Huperzin A-Derivaten eine Verbindung mit besserer Behandlungswirkung und geringerer Toxizität als das vorhandene Huperzin A zu finden.
  • Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung somit ein Huperzin A-Derivat der folgenden Formel bereit:
    Figure 00020001
    worin: entweder Y -C=0 ist und R11 H oder C1-5-Alkyl ist;
    oder Y und R11 gemeinsam die Gruppe =CH bilden;
    Figure 00020002

    ist, worin n = 0 oder 1 ist; und
    X Wasserstoff, C1-C5-Niederalkyl, C1-C5-Niederalkyloxy, Nitro, Halogen, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Hydroxymethyl, Hydroxy, mit Bis-C1-C5-Niederalkyl substituiertes Amino ist; oder eine Gruppe -(CH2)mCOOZ, worin m = 0 bis 5 ist und Z Wasserstoff oder C1-C5-Niederalkyl ist; oder eine Gruppe -CH=CH-G, worin G Phenyl, Furanyl, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl ist; oder ein am Stickstoffatom mit C1-C5-Niederalkyl substituiertes Dihydro- oder Tetrahydropyridyl ist; R1 Wasserstoff, C1-C5-Niederalkyl, Pyridoyl oder Benzoyl ist, das mit C1-C5-Niederalkyloxy substituiert ist;
    R11 Wasserstoff oder C1-C5-Niederalkyl ist.
  • Wenn Y C=0 ist, ist R
    Figure 00030001
    worin n = 0 oder 1 ist; und
    X Wasserstoff, C1-C5-Niederalkyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Pyridyl, Dihydro- oder Tetrahydropyridyl, das am Stickstoffatom mit C1-C5-Niederalkyl substituiert ist; eine Gruppe -(CH2)mCOOZ, worin m = 0 bis 5 ist und Z Wasserstoff oder C1-C5-Niederalkyl ist; oder eine Gruppe -CH=CH-G, worin G Phenyl, Furanyl, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl ist;
    R11 Wasserstoff, C1-C5-Niederalkyl, Pyridoyl oder Benzoyl, das mit C1-C5-Niederalkyloxy substituiert ist, ist; und
    R11 Wasserstoff oder C1-C5-Niederalkyl ist.
  • Wenn R11 und Y gemeinsam die Gruppe =CH bilden, ist
    Figure 00030002
    Figure 00030003
    worin n = 0 ist, X Wasserstoff, C1-C5-Niederalkyl, C1-C5-Niederalkyloxy, Nitro, Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, mit Bis-C1-C5-Niederalkyl substituiertes Amino; oder eine Gruppe -CH=CH-G, worin G Phenyl oder Furanyl ist; und
    R11 Wasserstoff oder C1-C5-Niederalkyl ist.
  • Solche Huperzin A-Derivate gemäß vorliegender Erfindung können durch die folgenden Schritte hergestellt werden:
    • 1. Verwendung von Alkoholen, wie z. B. Ethanol, als Lösungsmittel zur Extraktion aus der Pflanze Lycopodium serratum Thunb., der erhaltene Rückstand wird eingeengt und dann mit einer anorganischen Säure (wie z. B. Chlorwasserstoffsäure) behandelt. Die wässrige Phase wird mit einer Base (wie z. B. Ammoniakwasser, NaOH) neutralisiert, wonach ein organisches Lösungsmittel (wie z. B. Chloroform) verwendet wird, um das gesamte Alkaloid zu extrahieren. Nach der Behandlung wird eine Trennung durch Schichtchromatographie durchgeführt, um die Verbindung der Formel (1) herzustellen.
    • 2. Nachdem eine Kondensation zwischen der Verbindung der Formel (1) und dem entsprechenden substituierten Aldehyd oder dem entsprechenden substituierten Acylchlorid oder Säureanhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt wurde, wird eine Verbindung der Formel (II) erhalten.
  • Huperzin A-Derivate:
    Figure 00040001
  • Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Pharmakologische Wirkung von Huperzin A-Derivaten:
  • In der vorliegenden Erfindung wurde ein von Ellman beschriebenes Kolorimetrieverfahren eingesetzt, um die Hemmwirkung des Arzneimittels auf Enzymaktivität zu bestimmen. Das Gesamtvolumen der Enzymaktivitätsreaktionslösung betrug 4 ml, worin 0,3 mMol/l Acetylcholiniodid (Acetylcholin-Esterase-Substrat) oder 0,4 mMol/l Butyrylcholiniodid (Butyrylcholin-Esterase-Substrat), 1 ml einer Pufferlösung von 25 mMol/l Phosphat in Wasser mit pH 7,4 enthalten waren, um 4 ml zu ergeben (einschließlich der Menge der Enzymlösung und des nachher zugesetzten Testreagens). Nachdem die Lösung 5 Minuten lang bei 37°C gehalten worden war, wurden 0,1 bis 0,2 ml Enzymlösung (Erythrozytenmembran oder Rattenserum) zugesetzt, oder 0,1 bis 0,3 ml des Testreagens wurden gleichzeitig zugesetzt. Die Lösung wurde weitere 8 Minuten auf derselben Temperatur gehalten. Dann wurde 1 ml 3%iges Natriumlaurylsulfat zugesetzt, um die Reaktion zu beenden. Schließlich wurde 1 ml 0,2% 5,5-Dithio-2,2'-nitrobenzoesäure-Lösung zum Entwickeln zugesetzt. Ein "721"-Spektralphotometer wurde verwendet, um die Densität bei 440 nm zu bestimmen. Eine Lösung ohne Zusatz des Arz neimittels zum Hemmen der Enzymaktivität wurde als Kontrolle verwendet (100%). Ein Diagramm des Prozentsatzes der Restaktivität des Enzyms in Bezug auf die molare Konzentration des Arzneimittels wurde erstellt, um die Dosis des Arzneimittels für 50%ige Hemmung der Enzymaktivität, d. h. IC50, zu erhalten. Die Ergebnisse des Tests zeigten, dass alle Derivate Hemmwirkung auf Acetylcholin-Esterase zeigten; die Derivate Nr. 1, Nr. 17, Nr. 18 und Nr. 19 zeigten eine bemerkenswerte Hemmwirkung auf Acetylcholin-Esterase; ihre Wirkung war zwar etwas schwächer als jene von Huperzin A, aber offensichtlich stärker als jene von Physostigmin und Galanthamin. Sie zeigten eine geringere Hemmwirkung auf Butyrylcholin-Esterase (Pseudoenzym) als Huperzin A. Die Derivate Nr. 1 und Nr. 17 zeigten eine stärkere selektive Hemmwirkung auf Acetylcholin-Esterase als Huperzin A (siehe Tabellen 1, 2 und 6). Eine Untersuchung der Enzymkinetik zeigte, dass die Kombination der Derivate Nr. 17, Nr. 18 bzw. Nr. 19 mit Acetylcholin-Esterase reversibel war.
  • Die beiden Gedächtnismodellversuche, ein Verfahren passiven Entkommens von Mäusen (Plattform-Sprungverfahren) und ein räumliches Unterscheidungsverfahren mit Ratten in einem 8-armigen Labyrinth, zeigten, dass die beiden Derivate Nr. 18 und Nr. 19 sehr starke Wirkung bei der Verbesserung des Erinnerungsvermögens ergaben (siehe Tabellen 3 und 4), ähnlich wie die Verbindung der Formel (1).
  • Der kritische Toxizitätstest an Mäusen ließ erkennen, dass die LD50 der Derivate Nr. 18 und Nr. 19 geringer war als jene der Verbindung der Formel (1), und zwar nur 1/3 davon betrug (siehe Tabelle 5).
  • Tabelle 1: Anti-Cholin-Esterase-Wirkung von Huperzin A-Derivaten in vitro (bestimmt durch ein Kolorimetrieverfahren)
    Figure 00110001
  • Tabelle 2: Anti-Cholin-Esterase-Wirkung von Huperzin A-Derivaten in vitro
    Figure 00120001
  • Tabelle 3: Verbesserung der durch Scopolamin verursachten Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens durch Huperzin A-Derivate in einem Verfahren passiven Entkommens
    Figure 00130001
  • Tabelle 4: Verbesserung der durch Scopolamin verursachten Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens durch Huperzin-Derivate in einem Verfahren des räumlichen Unterscheidungsvermögens
    Figure 00140001
  • Tabelle 5: Kritische Toxizität von Huperzin A-Derivaten in Mäusen (Bliss-Verfahren)
    Figure 00150001
  • Tabelle 6: Anticholinesterase-Wirkung von Huperzin A-Derivaten in vitro
    Figure 00160001
  • Die Ergebnisse der obigen pharmakologischen Untersuchung zeigen, dass die Derivate Nr. 17, Nr. 18 und Nr. 19 hochwirksame selektive Acetylcholin-Esterase-Inhibitoren sind und eine geringere kritische Toxizität aufweisen als Verbindung (1). Dass läßt darauf schließen, dass sie eventuell klinisch angewandt und für die Verwendung zur Behandlung von ernster Amyastenie und Gedächtnisstörungen entwickelt werden können, die durch Versagen des zentralen cholinergischen Systems ausgelöst werden.
  • Beispiel 1: Herstellung von Derivat Nr. 2
  • Verbindung (1) (0,5 mMol) wurde in einen 5-ml-Dreihalskolben eingewogen. 20 ml wasserfreies Pyridin wurden zugesetzt, um Verbindung (1) zu lösen. Unter Eisbadkühlung wurde Phenylacetylchlorid (0,55 mMol) zugetropft. Dann wurde das ganze Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur (25°C) gerührt. Sobald Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die Ausgangsmaterialien im Wesentlichen verschwunden waren, wurde die Reaktion gestoppt. Der Druck wurde mithilfe einer Wasserpumpe reduziert, um Pyridin abzudampfen. Eine Trennung wurde unter Einsatz von Kieselgel-Schichtchromatographie durchgeführt. Die Elution erfolgte mit Dichlormethan : Aceton : Methanol = 5 : 45 : 5, um ein Rohprodukt zu erhalten, das unter Einsatz eines Lösungsmittelgemischs aus Aceton und Petrolether umkristallisiert wurde, um das Produkt mit 75% Ausbeute zu erhalten.
  • UV λmax = 229 nm (E = 17360)
    λmax = 316 nm (E = 9320)
    [α] 25C / D = 29.43
  • 1HNMR : (CDCl3 ]
    3H 6.31(1H, d, J = 9.9 Hz)
    4H 7.20(1H, d, J = 9.9 Hz)
    10H 2.89(2H, m)
    9H 3.52(1H, m)
    8H 5.38(1H, d, J = 5,0 Hz)
    14-H 1.62(3H, d, J = 6.7 Hz)
    13-H 5.08(1H, q, J = 6.7 Hz)
    6-H 2.15, 2.45(2H, m)
    12-H 1.50(3H, s)
    2',4'-H 7.36(2H, m)
    3',5'-H 7.29(2H, m)
    6'-H 7.24(1H,m)
    7'-H 3.59(s)
    MS(m/z) 360(M+) 345 269 252 227 224 210(100%) 91
    Fp: 171–173°C
    IR: υmax 3280, 1660(s), 1620(s), 1550, 1450, 1350, 1300, 1175, 1130, 840, 620 cm–1
  • Dasselbe Verfahren wurde eingesetzt, um die Derivate Nr. 3, Nr. 5, Nr. 6, Nr. 7, Nr. 8, Nr. 9, Nr. 10, Nr. 11 und Nr. 13 herzustellen.
  • Beispiel 2: Herstellung von Derivat Nr. 4
  • Verbindung (1) (0,5 mMol) wurde in einen 50-ml-Dreihalskolben eingewogen. 20 ml wasserfreies Pyridin wurden zugesetzt, um Verbindung (1) zu lösen. Unter Eisbadkühlung wurde zuerst DBU (0,6 mMol) zugetropft und dann 0,55 mMol Pyridin-2-formylchlorid-hydrochlorid zugesetzt. Das ganze Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Sobald Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen war, wurde der Druck mithilfe einer Wasserpumpe reduziert, um Pyridin abzudampfen. Eine Trennung wurde unter Einsatz von Kieselgel-Schichtchromatographie durchgeführt. Die Elution erfolgte mit Dichlormethan : Aceton : Methanol = 5 : 45 : 5, um ein Rohprodukt zu erhalten, das unter Einsatz eines Lösungsmittelgemischs aus Aceton und Petrolether umkristallisiert wurde, um das Produkt mit 74 Ausbeute zu erhalten.
  • UV λmax = 226 nm (E = 1.35 × 104)
    λmax = 264 nm (E = 5.4 × 103)
    λmax = 315 nm (E = 5730)
    [α]D = 77.85°
  • 1HNMR: [CDCl3)
    3-H 6.36(1H, J = 9.2 Hz)
    4-H 7.44(1H, J = 9.2 Hz)
    10-H 3.05(2H, m)
    9-H 3.74(1H, m)
    8-H 5.42(1H, d, J = 4.7 Hz)
    14-H 1.65(3H, d, J = 6.6 Hz)
    13-H 5.35(1H, q = 6.6 Hz)
    6-H 2,42(2H, s)
    12-H 1.55(3H, s)
    2'-H 8.58(1H, m)
    4'-H 7.85(1H, m)
    5'-H 7.48(1H, m)
    6'-H' 8.15(1H, m).
    MS(m/z) 347(M+), 241(100%) 169, 149, 106, 95, 79, 71, 55
    Fp: 170–171°C
    IR: υmax 3450, 2900, 1660(s), 1615(s), 1530(s), 1460, 1300, 1180, 1140, 1000, 830, 750 cm–1
  • Dasselbe Verfahren wurde eingesetzt, um die Derivate Nr. 12 und Nr. 14 herzustellen.
  • Beispiel 3: Herstellung von Derivat Nr. 19
  • Verbindung (1) (0,5 mMol) wurde in einen 50-ml-Dreihalskolben eingewogen. Wasserfreies Ethanol und 4,6-Dimethoxy-2-hydroxybenzaldehyd (0,51 mMol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter schwachem Rückfluss erhitzt. Mithilfe eines Wasserabscheiders wurde ein Teil des Ethanols kontinuierlich abgedampft. Das Lösungsmittel in der Reaktion wurde ständig ergänzt. Die Reaktion wurde einige Stunden lang durchgeführt, und der Zustand der Reaktion wurde kontinuierlich mithilfe von Dünnschichtchromatographie bestimmt. Sobald die Reaktion abgeschlossen war, wurde der Druck reduziert, um das Ethanol zu entfernen und ein festes Rohprodukt zu erhalten, das unter Einsatz eines Lösungsmittelgemischs aus Aceton und Petroleumether umkristallisiert wurde, um das Produkt mit 92% Ausbeute zu erhalten.
  • Dasselbe Verfahren wurde eingesetzt, um die Derivate Nr. 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 und 43 herzustellen.
  • Derivat Nr. 19
  • Fp: 207–210°C
    MS: m/z 406(M+)
    391(M+-CH3) , 351(M+-C4H7)
    1H NMR ( CDCl3 )
    1-H 13.12(1H, br, s)
    3-H 6.41(1H, d, J = 9.1 Hz)
    4-H 7.25(1H, d, J = 9.1 Hz)
    6-H 2.85(2H, s)
    8-H 3.45(1H, d, J = 4.7 Hz)
    9-H 3.61(1H, m)
    10-H 2.85(2H, m)
    12-H3 1.60(3H, s)
    13-H 5.22(1H, q, J = 7.7 Hz)
    14-H3 1.25(3H, d, J = 7.7 Hz)
    2'-OH 14.58(1H, br, s)
    3'-H 5.57(1H, s)
    4'-OCH3 3.79(3H,s)
    5'-H 5.85(1H, s)
    6'-OCH3 3.70(3H, s)
    7'-H 8.15(1H,s)
    IR: υmax 3480(m), 2960(s), 2930(s), 2870(s), 1670(s), 1620(s), 1540(s), 1450(s), 1330(s), 1300(s), 1218(sh), 1186(m), 1155(s), 1110(s), 1080(m), 1050(m), 1000(m), 930(m), 840(s), 730(m), 670(m), 610(m), 520(s) cm–1.
  • Derivat Nr. 20
  • 1H NMR (CDCl3)
    1-H 12.72(1H, br, s)
    3-H 6.34(1H, d, J = 9.4 Hz)
    4-H 7.11(1H, d, J = 9.4 Hz)
    6a-H 2.79(1H, d, J = 16.0 Hz)
    6b-H 2.75(1H, d, J = 16.0 Hz)
    8-H 5.41(1H, d, J = 5.0 Hz)
    9-H 3.63(1H, m)
    10a-H 2.95(1H, dd, J = 16.6, 4.9 Hz)
    10b-H 2.27(1H, d, J = 16.6 Hz)
    12-H 1.57(3H, s)
    13-H 5.07(1H, q, J = 6.8 Hz)
    14-H 1.55(3H, d, J = 6.8 Hz)
    2'-OH 13.77(1H, br, s)
    3'-H 6.94(1H, d, J = 8.4 Hz)
    4'-H 7.30(1H, t mit kleinen Splits, J = 8.4 Hz)
    5'-H 6.85(1H, t mit kleinen Splits, J = 7.4 Hz)
    6'-H 7.22(1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz)
    7'-H 8.31(1H, s)
    MS: 346(M), 331, 317, 303, 291, 253, 239, 226, 210, 197, 184, 167, 128, 121, 97.
    IR: υmax 3420, 2900, 1660, 1620, 1580, 1560, 1500, 1460, 1420, 1380, 1350, 1280, 1205, 1150, 1120, 1080, 1010, 970, 910, 840, 790, 755(s), 650, 630, 610, 520 cm–1
  • Derivat Nr. 21
  • 1H NMR (CDCl3)
    1-H 12.87(1H, br, s)
    3-H 6.32(1H, d, J = 9.4 Hz)
    4-H 7.07(1H, d, J = 9.4 Hz)
    6a-H 2.79(1H, d, J = 16.0 Hz)
    6b-H 2.75(1H, d, J = 16.0 Hz)
    8-H 5.43(1H, d, J = 5.0 Hz)
    9-H 3.63(1H, m)
    10a-H 2.97(1H, dd, J = 16.0, 4.0 Hz)
    10b-H 2.18(1H, d, J = 16.0 Hz)
    12-H 1.58(3H,s)
    13-H 5.14(1H, q, J = 6.8 Hz)
    14-H 1.57(3H, d, J= 6.8 Hz)
    2',6'-2H 7.04(2H, s)
    7'-H 8.25(1H, s)
    3',5'-2(OCH3) 3.87(6H, s)
    4'-OCH3 3.84(3H, s)
    MS: 420(M+), 405(M+-CH3), 391, 365, 351, 313, 284, 239, 226, 210, 196, 181, 140, 124.
    IR: υmax 2940, 1660(s), 1590, 1560, 1500, 1565, 1420, 1370, 1330, 1300, 1230, 1190, 1130(s), 1005, 960, 930, 840, 770, 735, 725, 660, 605, 540, 530 cm–1.
  • Derivat Nr. 22
  • 1H NMR(CDCl3):
    1-H 13.03(1H, br, s)
    3-H 6.34(1H, d, J = 9.4 Hz)
    4-H 7.14(1H, d, J = 9.4 Hz)
    6-H2 2.73(2H, s)
    8-H 5.39(1H, d, J = 4.7 Hz)
    9-H 3.61(1H, m).
    10a-H 2.94(1H, dd, J = 16.8, 4.9 Hz)
    10b-H 2.27(1H, d, J = 16.5 Hz)
    12-H 1.55(3H, s)
    13-H 5.09(1H, q, J = 6.8 Hz)
    14-H 1.54(3H, d, J = 6.8 Hz)
    2'-OH 14.39(1H, br. s)
    3'-OCH3 3.87(3H, s)
    4'-OCH3 3.85(3H, s).
    5'-H 6.43(1H, d, J = 8.7 Hz)
    6'-H 6.91(lH, d, J = 8.7 Hz)
    7'-R 8.14(1H, s)
    MS : 406 (M+) , 391(M+-CH3) , 373, 351, 239, 226, 197, 182, 167, 139, 101
    IR: υmax 3450–3350(br), 2940(m), 1660(s), 1620(s), 1555, 1510, 1455, 1415, 1290, 1270(s), 1210, 1110(s), 1060, 970, 930, 835, 785, 695, 675, 640, 625 cm–1.
  • Derivat Nr. 23
  • 1H NMR (d6-DMSO):
    1-H 11.48(1H, br, s)
    3-H 6.13(1H, d, J = 9.4 Hz)
    4-H 7.07(1H, d, J = 9.4 Hz)
    6a-H 2.68(1H, d, J = 16.7 Hz)
    6b-H 2.59(1H, d, J = 16.7 Hz)
    8-H 5.48(1H, d, J = 4.7 Hz)
    9-H 3.65(1H, m)
    10a-H 2.77(1H, dd, J = 16.3, 4.0 Hz)
    10b-H 2.28(1H, d, J = 16.3 Hz)
    12-H 1.59(3H,s)
    13-H 5.05(1H, q, J= 6.8 Hz)
    14-H 1.60(3H, d, J = 6.8 Hz)
    2'-OH 14.40(1H, br, s)
    3'-H 6.18(1H, s)
    4'-OH 10.09(1H, br, s)
    5'-H 6.30(1H, d, mit kleinen Splits, J = 8.4 Hz)
    6'-H 7.31(1H, d, J = 8.4 Hz)
    7'-H 8.47(1H, s)
    MS: 362(M+), 347, 319, 307, 242, 226, 210, 197, 167, 137.
    IR: υmax 3500–2800(br), 1665(s), 1625(s), 1605(s), 1550, 1540, 1450, 1345, 1300, 1230, 1180, 1120, 1080, 975 cm–1.
  • Derivat Nr. 24
  • 1H-NMR (CDCl3):
    1-H 13.09(1H, br, s)
    3-H 6.37(1H, d, J = 9.4 Hz)
    4-H 7.15(1H, d, J = 9.4 Hz)
    6-H2 2.76(2H, s)
    8-H 5.42(1H, d, J = 5,0 Hz)
    9-H 3.60(1H, m)
    10a-H 2.96(1H, dd, J = 16.5, 4.9 Hz)
    10b-H 2.32(1H, d, J = 16.5 Hz)
    12-H 1.56(3H, s)
    13-H 5.11(1H, q, J = 6.8 Hz)
    14-H 1.58(3H, d, J = 6.8 Hz)
    2'-OH 13.09(1H, br, s)
    3'-OH 9.83(1H, br, s)
    4'-H 6.68(1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz)
    5'-H 6.57(1H, t, J = 7.8 Hz)
    6'-H 6.91(1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz)
    7'-H 8.08(1H, s)
    MS : 362 (M+) , 347 (M+-CH3) , 307, 253, 239, 226 197, 167, 149, 138, 137, 109, 92, 81.
    IR: υmax 3500–2800(br), 1660(s), 1625(s), 1545, 1460, 1370, 1275, 1240, 1120, 1080, 1060, 1020, 835, 775, 740(s), 640, 630, 525 cm–1.
  • Derivat Nr. 26
  • 1HNMR (CDCl3):
    1-H 13.10(1H, br, s)
    3-H 6.33(1H, d, J = 9.4 Hz)
    4-H 7.12(1H, d, J = 9.4 Hz)
    6-H2 2.75(2H, s)
    8-H 5.41(1H, d, J = 4.8 Hz)
    9-H 3.62(1H, m)
    10a-H 2.95(1H, dd, J = 16.5, 4.9 Hz)
    10b-H 2.27(1H, d, J = 16.5 Hz)
    12-H3 1.57(3H, s)
    13-H 5.08(1H, q, J = 6.8 Hz)
    14-H 1.54(3H, d, J = 6.5 Hz)
    2'-OH 14.36(1H, br, s)
    3'-OCH3 3.86(3H, s)
    4'-H 6.83(1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz)
    5'-H 6.76 (1H, t, J = 7.9 Hz)
    6'-H 6.89(1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz)
    7'-H 8.27 (1H, s)
    MS: 376(M+), 361, 346, 331, 306, 270, 253, 239, 226, 210, 197, 167, 152, 109, 106, 82.
    IR: υmax 3450–3360, 2940–2980, 1660(s), 1620(s), 1555, 1465(s), 1255(s), 1190, 1170, 1115, 1085, 970, 930, 840, 780, 740, 680, 640, 6,30, 520 cm–1.
  • Derivat Nr. 27
  • 1HNMR (CDCl3):
    1-H 12.80(1H, br, s)
    3-H 6.34(1H, d, J = 9.4 Hz)
    4-H 7.07(1H, d, J = 9.4 Hz)
    6-H2 2.72(2H, s)
    8-H 5.40(1H, d, J = 5,0 Hz)
    9-H 3.61(1H, m)
    10a-H 2.94(1H, dd, J = 16.2, 3.6 Hz)
    10b-H 2.17(1H, d, J= 16.2 Hz)
    12-H 1.56(3H, s)
    13-H 5.08(1H, q, J = 6.8 Hz)
    14-H 1.57(3H, d, J = 6.5 Hz)
    2',6'-2H 7.45(2H, dd, J = 6.8, 1.4 Hz)
    3',5',8'-3H 7.30(3H, m)
    4'-H 7.06(1H, m)
    7'-H 6.99 (1H, d, J = 15.9 Hz)
    9'-H 8.06(1H, d, J = 8.1 Hz)
    MS: 356 (M+) , 341(M+-CH3) , 327, 301, 265, 237, 226, 210, 197, 167, 131, 115, 91, 77.
    IR: υmax 3600–3400(br), 2950–2850(br), 1660(s), 1632, 1620, 1550, 1465, 1445, 1300(m), 1175, 1115, 975, 825, 750(s), 690(s), 630, 620, 520 cm–1.
  • Derivat Nr. 28
  • 1HNMR (CDCl3):
    1-H 12.76(1H, br, s)
    3-H 6.38(1H, d, J = 9.3 Hz)
    4-H 7.12(1H, d, J = 9.3 Hz)
    6a-H 2.81(1H, d, J = 16.0 Hz)
    6b-H 2.78(1H, d, J = 16.0 Hz)
    8-H 5.46(1H, br, s)
    9-H 3.67(1H, m)
    10a-H 3.00(1H, dd, J = 16.4, 4.5 Hz)
    10b-H 2.31(1H, d, J = 16.4 Hz)
    12-H 1.62(3H, s).
    13-H 5.07(1H, q, J = 6.6 Hz)
    14-H 1.60(3H, d, J = 6.6 Hz)
    2'-OH 13.76(1H, br, s)
    3'-H 6.94(1H, d, J = 8.7 Hz)
    4'-H 7.29(1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz)
    5',6',7',8'-4H 7.25(4H, m)
    11'-H 8.30(1H, s)
    MS(m/z): 396(M+, 3%), 381(M+-CH3, 1), 226(2), 172(4), 144(2), 127(1), 115(5), 85(13), 71(22), 57(100).
    IR(KBr): 3408, 1660, 1626, 1479, 1280 cm–1.
  • Derivat Nr. 30
  • 1HNMR (CDCl3):
    1-H 10.92(1H, br, s)
    3-H 6.42(1H, d, J = 9.3 Hz)
    4-H 7.15(1H, d, J = 9.3Hz)
    6a-H 2.82(1H, d, J = 17.2 Hz)
    6b-H 2.76(1H, d, J = 17.2 Hz)
    8-H 5.47(1H, br, s)
    9-H 3.69(1H, m)
    10a-H 2.99(1H, dd, J = 16.0, 3.7Hz)
    10b-H 2.30(1H, d, J = 16.0 Hz)
    12-H 1.63(3H, s)
    13-H 5.07(1H, q, J = 6.8 Hz)
    14-H 1.61(3H, d, J = 6.8 Hz)
    3'-H 6.89(1H, d, J = 6.8 Hz)
    4',6'-2H 7.42(2H, m)
    7'-H 8.30(1H,s)
    MS(m/z): 426(M++2,43%), 424(M+, 43), 411[(M++2)-CH3,42], 409(M+-CH3, 45), 369(11), 289(5), 253(18), 239(33), 226(100), 210(54), 197(47), 167(3l), 128(31), 115(46), 91(32), 77(59), 57(81).
    IR(KBr): 3400, 1660, 1630, 1475, 1280, 823 cm–1.
  • Derivat Nr. 32
  • 1HNMR (CDCl3):
    1-H 12.70(1H, br, s)
    3-H 6.39(1H, d, J = 9.4 Hz)
    4-H 7.11(1H, d, J = 9.4 Hz)
    6a-H 2.81(1H, d, J = 16.2 Hz)
    6b-H 2.77(1H, d, J = 16.2 Hz)
    8-H 5.45(1H, br, s)
    9-H 3.67(1H, m)
    10a-H 2.99(1H, dd, J = 16.7, 4.9 Hz)
    10b-H 2.31(1H, d, J = 16.7 Hz)
    12-H 1.62(3H,s)
    13-H 5.06(1H, q, J = 6.8 Hz)
    14-H 1.60(3H, d, J = 6.8 Hz)
    2'-OH 13.80(1H, br, s)
    3'-H 6.89(1H, d, J = 8.7 Hz)
    4'-H 7.42(1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz)
    6'-H 7.39(1H, d, J = 2.4 Hz)
    7'-H 8.29(1H, s)
    MS(m/z): 392(M+ + 1,11%), 391(M+, 45), 376(M+-CH3, 60), 242(18), 226(53), 101(28), 83(53), 59(100).
    IR(KBr): 3419, 1660, 1616, 1549, 1336, 833 cm–1.
  • Derivat Nr. 33
  • 1HNMR (CDCl3):
    1-H 12.40(1H, br, s)
    3-H 6.42(1H, d, J = 9.5 Hz)
    4-H 7.15(1H, d, J = 9.5 Hz)
    6a-H 2.84(1H, d, J = 16.3 Hz)
    6b-H 2.77(1H, d, J = 16.3 Hz)
    8-H 5.47(1H, br, s)
    9-H 3.70(1H, m)
    10a-H 3.00(1H, dd, J = 16.0, 4.9 Hz)
    10b-H 2.39(1H, d, J = 16.0 Hz)
    12-H 1.58(3H,s)
    13-H 5.12(1H, q, J = 6.8 Hz)
    14-H 1.63(3H, d, J = 6.8 Hz)
    2'-OH 15.59(1H, br, s)
    4'-H 8.16(1H, d, J = 7.8 Hz)
    5'-H 6.77(1H, t, J = 7.8 Hz)
    6'-H 7.46(1H, d, J = 7.8 Hz)
    7'-H 8.24(1H, s)
    MS(m/z): 391(M+,66%), 376(M+-CH3, 41), 356(45), 328(18), 288(14), 239(15), 226(100), 210(25), 197(22), 83(61).
    IR(KBr): 3431, 1662, 1633, 1529, 1352, 1242, 754 cm–1.
  • Derivat Nr. 34
  • 1HNMR (CDCl3):
    1-H 12.87(1H, br, s)
    3-H 6.38(1H, d, J = 9.6 Hz)
    4-H 7.13(1H, d, J = 9.6 Hz)
    6-H2 2.78(2H, s)
    8-H 5.46(1H, br, s)
    9-H 3.67(1H, m)
    10a-H 3.00 (1H, dd, J = 16.5, 4.9 Hz)
    10b-H 2.32(1H, d, J = 16.5 Hz)
    12-H 1.62(3H, s)
    13-H 5.09(1H, q, J = 6.7 Hz)
    14-H 1.59(3H, d, J = 6.7 Hz)
    2'-OH 14.42(1H, br, s)
    3'-OCH3 3.90(3H, s)
    4',6'-2H 6.86(2H, m)
    7'-H 8.22(1H, s)
    MS(m/z): 412(M++2, 0.3%), 410(M+, 1.2), 395(M+-CH3, 0.5), 239(1.4), 216(2), 83(100).
    IR(KBr): 3421, 2933, 1660, 1618, 1471, 1253, 839 cm–1.
  • Derivat Nr. 35
  • 1HNMR (CDCl3):
    1-H 12.80(1H, br, s)
    3-H 6.38(1H, d, J = 9.3 Hz)
    4-H 7.13(1H, d, J = 9.3 Hz)
    6-H2 2.78 (2H, s)
    8-H 5.46(1H, br, s)
    9-H 3.67(1H ,m)
    10a-H 3.00(1H, dd, J = 16.7, 5.1 Hz)
    10b-H 2.32(1H, d, J = 16.7 Hz)
    12-H 1.62(3H, s)
    13-H 5.08(1H, q, J = 6.8 Hz)
    14-H 1.59(3H, d, J = 6.8 Hz)
    2'-OH 14.45(1H, br, s)
    3'-OCH3 3.89(3H,s)
    4',6'-2H 7.00(2H, m)
    7'-H 8.21(1H, s)
    MS(m/z): 456(M+2,79), 454(M+,7a), 441[(M++2)-CH3, 40], 439(M+-CH3, 42), 401(7), 399(8), 285(14), 239(24), 226(100), 210(33), 197(37), 83(84).
    IR(KBr): 3431, 1660, 1624, 1471, 1252 cm–1.
  • Beispiel 4: Herstellung von Derivat Nr. 15
  • Verbindung (1) (0,5 mMol) wurde in einen 50-ml-Dreihalskolben eingewogen. 20 ml wasserfreies Pyridin wurden zugesetzt, um Verbindung (1) zu lösen. Unter Eisbadkühlung wurde o-Phthalsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sobald Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen war, wurde der Druck mithilfe einer Wasserpumpe reduziert, um Pyridin zu abzudampfen. Eine Trennung wurde unter Einsatz von Kieselgel-Schichtchromatographie durchgeführt. Der Entwickler Dichlormethan : Methanol = 3 : 1 wurde eingesetzt; um das Rohprodukt zu erhalten, das unter Einsatz von Propanol umkristallisiert wurde, um ein weißes Pulver von Derivat Nr. 15 mit 78% Ausbeute zu erhalten.
  • Dasselbe Verfahren wurde eingesetzt, um die Derivate Nr. 1 bis Nr. 16 herzustellen.
  • 1H NMR (d6-DMSO)
    3-H 6.09(1H, d, J = 9.4 Hz)
    6-H2 2.51(2H, s)
    8-H 5.44(1H, d, J = 4.8 Hz)
    9-H 3.56(1H, m)
    10a-H 2.66(1H, dd, J = 16.8, 4.6 Hz)
    10b-H 2.09(1H, d, J = 16.8 Hz)
    12-H3 1.51(3H, s)
    13-H 5.60(1H, q, J = 6.8 Hz)
    14-H3 1.62(3H, d, J = 6.8 Hz)
    3',4',5' and 4-H 7.51(4H, m)
    6'-H 7.73(1H, d, J = 7.5 Hz)
    N-H (Amid) 7.90(1H, br, s)
    COO-H 8.46(1H, br, s)
    IR: υmax 3650–2400, 1710, 1655, 1605, 1546, 1450, 1300 cm–1 MS m/z: 372(M+), 357, 343, 329, 242, 227, 187, 147, 104(100).
  • Beispiel 5: Herstellung von Derivat Nr. 44
  • Unter Argongasstrom wurden 150 mg (0,620 mMol) Huperzin A und 200 mg 4Å-MoIekularsieb in 4 ml Benzol suspendiert. 76 μl (0,86 mMol) Pyridin-3-acetaldehyd und 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugesetzt. Nach drei Stunden Rückfluss wurde das Gemisch abkühlen gelassen und dann mit Triethylamin neutralisiert. Die Reaktionslösung wurde mit Celite filtriert. Nach Einengen wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Methanol : Dichlormethan = 1 : 20) gereinigt, um das Derivat Nr. 44 als farblosen Feststoff zu erhalten (183 mg, 89% Ausbeute).
  • Dasselbe Verfahren wurde eingesetzt, um die Derivate Nr. 45 und Nr. 46 mit einer Ausbeute von 84% bzw. 82% herzustellen.
  • Derivat Nr. 44
  • NMR(CDCl3) 1.64(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.65(3H, s)
    2.25(1H, d, J = 16.0 Hz), 2.82(1H, d, J = 17.0 Hz)
    2.86(1H, d, J = 16.0 Hz),
    3.07(1H, dd, J = 5.0, 17.0 Hz) 8.65 – 3.75(1H, m)
    5.14(1H, q, J = 7.0 Hz), 5.50(1H, d, J = 5.0 Hz)
    6.34(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09(1H, d, J = 9.5 Hz)
    7.40(1H, dd, J = 5.0, 8.0 Hz),
    8.28(1H, dt, J = 2.0, 8.0 Hz), 8.47(1H, s)
    8.70–8.72(1H, m), 8.94–8.96(1H, m), MS: 331(M+) , 316 (Basis) , 226 berechneter HRMS-Wert: Molekülformel C22H21N2O(M+): 331,16846 experimenteller Wert: 331,16888
  • Derivat Nr. 45
  • NMR(CDCL3) 1.64(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.65(3H, s)
    2.25(1H, d, J = 16.0 Hz), 2.82(1H, d, J = 16.5 Hz)
    2.86(1H, d, J = 16.0 Hz),
    3.07(1H, dd, J = 5.0, 16.5Hz), 3.61–3.70(1H, m)
    5.10(1H, q, J = 7.0 Hz), 5.50(1H, d, J = 4.0 Hz)
    6.39(1H, d, J = 9.5 Hz), 7.05(1H, d, J = 9.5 Hz)
    7.11–7.73(2H, m), 8.41(1H, s),
    8.73–8.79(2H,m),
    MS: 331(M+), 316(Basis), 226 berechneter HRMS-Wert: Molekülformel C22H21N3O(M+): 331,16846 experimenteller Wert: 331,18836
  • Derivat Nr: 46
  • NMR(CDCL3) 1.64(3H, d, J = 6.5 Hz), 1.65(3H, s)
    2.24(1H, d, J = 16.0 Hz), 2.82(1H, d, J = 16.5 Hz)
    2.85(1H, d, J = 16.0 Hz),
    3.07(1H, dd, J = 5.0, 16.5 Hz),3.67–3.70(1H, m)
    3.96(6H, s), 5.22(1H, q, J = 6.5 Hz),
    5.30(1H, s)
    5.47–5.49(1H,m), 6.39(1H, d, J = 9.5 Hz),
    7.12(1H, s), 7.15(1H, d, J = 9.5 Hz),
    8.29(1H, s)
    MS: 406(M– ,Basis), 391, 228, 167 berechneter HRMS-Wert: Molekülformel C24H26N2O4(M+): 406,18926 experimenteller Wert: 406,18949

Claims (15)

  1. Huperzin A-Derivat mit folgender Strukturformel:
    Figure 00320001
    worin: entweder Y -C=0 ist und R11 N oder C1-5-Alkyl ist; oder Y und R11 gemeinsam die Gruppe =CH bilden;
    Figure 00320002
    (worin X Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkyloxy, Nitro, Halogen, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Hydroxymethyl, Hydroxy, Amino ist, das mit Bis-C1-5-Alkyl substituiert ist); die Gruppe -(CH2)mCOOZ (worin m = 0–5 und Z Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist); die Gruppe -CH=CH-G (worin G Phenyl, Furanyl, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl ist); oder Dihydro- oder Tetrahydropyridyl, das am Stickstoffatom mit C1-5-Alkyl substituiert ist; und R1 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Pyridoyl oder Benzoyl ist, das mit C1-5-Alkyloxy substituiert ist.
  2. Huperzin A-Derivat nach Anspruch 1, worin Y C=0 ist und R11 H oder C1-5-Alkyl ist; R
    Figure 00330001
    ist, worin n = 0 oder 1 ist und X Wasserstoff, C1-5-Alkyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Pyridyl, Dihydro- oder Tetrahydropyridyl ist, das am Stickstoffatom mit C1-5-Alkyl substituiert ist; die Gruppe -(CH2)mCOOZ (worin m = 0–1 ist und Z Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist); oder die Gruppe -CH=CH-G (worin G Phenyl, Furanyl, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl ist); und R1 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Pyridoyl oder Benzoyl ist, das mit C1-5-Alkyloxy substituiert ist.
  3. Nuperzin A-Derivat nach Anspruch 1, worin Y und R11 gemeinsam die Gruppe =CH bilden, R
    Figure 00330002
    Figure 00330003
    ist, X Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C1-5-Akyloxy, Nitro, Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, das mit Bis-C1-5-Alkyl substituiert ist; oder die Gruppe -CH=CH-G ist (worin G Phenyl oder Furanyl ist); und R1 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist.
  4. Huperzin A-Derivat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R die Gruppe
    Figure 00330004
    ist, die eine mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe darstellt.
  5. Huperzin A-Derivat der Formel (11), wie in Anspruch 1 angeführt, worin Y, R11, R und R1 jeweils wie folgt sind:
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
  6. Huperzin A-Derivat nach Anspruch 4, der Formel
    Figure 00380001
  7. Verfahren zur Herstellung eines Huperzin A-Derivats nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass: in Bezug auf Formel (11), wie in Anspruch 1 angeführt und definiert, (1) wenn Y C=0 ist, eine Kondensation zwischen Huperzin A und dem entsprechenden substituierten Acylchlorid oder Säureanhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt wird; und (2) wenn Y und R11 gemeinsam die Gruppe =CH bilden, eine Kondensation zwischen Huperzin A und dem entsprechenden substituierten Aldehyd in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt wird.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Huperzin A-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Huperzin A-Derivat der in Anspruch 6 angeführten Formel und einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst.
  10. Huperzin A-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  11. Huperzin A-Derivat nach Anspruch 10 zur Verwendung bei der Behandlung von Dementia praesenilis.
  12. Huperzin A-Derivat nach Anspruch 6 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  13. Huperzin A-Derivat nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung von Dementia praesenilis.
  14. Verwendung eines Huperzin A-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dementia praesenilis.
  15. Verwendung eines Huperzin A-Derivats nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dementia praesenilis.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
NL1009437C2 (nl) * 1998-06-18 1999-12-21 Xenobiosis Extractiewerkwijze.
AU758802B2 (en) 1998-09-30 2003-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drugs for improving vesical excretory strength
US6159986A (en) * 1999-11-02 2000-12-12 Altman; David A. Compounds and therapy for resisting memory loss in humans
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
CA2408148A1 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 United States Army Medical Research And Materiel Command Assay for detecting, measuring and monitoring the activities and concentrations of proteins and methods of use thereof
US6369052B1 (en) 2000-08-07 2002-04-09 Georgetown University Combination of huperzine and nicotinic compounds as a neuroprotective agent
KR100390777B1 (ko) * 2000-12-19 2003-07-10 한국화학연구원 피리돈 유도체의 제조방법
DE10144041B9 (de) * 2001-09-07 2012-07-26 Leica Mikrosysteme Gmbh Gerät zum selbsttätigen Zuführen von Objektträgern zu einem Eindeckautomaten
CN100398093C (zh) * 2003-03-14 2008-07-02 德比欧药物研究有限公司 皮下给药系统、其制备方法及其治疗胆碱能缺乏障碍的用途
US20070059369A1 (en) * 2003-03-14 2007-03-15 Rolland-Yves Mauvernay Subcutaneous delivery system, process for the preparation of the same and use of the same for the treatment of cholinergic deficient disorders
CN1308312C (zh) * 2003-11-13 2007-04-04 中国科学院上海药物研究所 石杉碱乙双分子和双功能团衍生物、制备方法及它的用途
US20050222123A1 (en) 2004-01-27 2005-10-06 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
EP1812007B1 (de) * 2004-11-02 2011-09-07 Northwestern University Pyridazinverbindungen und verfahren
US8193212B2 (en) * 2005-05-23 2012-06-05 President And Fellows Of Harvard College Use of huperzine for neuropathic pain
US20070179123A1 (en) * 2005-11-08 2007-08-02 Chiang Peter K Methods and compositions for treating diseases associated with pathogenic proteins
WO2007127474A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
US8097726B2 (en) * 2006-05-17 2012-01-17 Industrial Technology Research Institute Huperzine a compound for treatment of alzheimer's disease
CN101100455B (zh) * 2006-07-05 2015-08-05 天津合美医药科技有限公司 具有镇痛作用的5,9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮衍生物及其制备和应用
CN100528844C (zh) * 2007-04-20 2009-08-19 中国科学院昆明植物研究所 石杉碱甲衍生物,其制备方法和其应用
TWI404531B (zh) * 2007-05-17 2013-08-11 Ind Tech Res Inst 石杉鹼甲化合物及包含此化合物之醫藥組合物
US20110224245A1 (en) * 2008-09-04 2011-09-15 President And Fellows Of Harvard College Treatment Of Neurological Disorders Using Huperzine
CN101797223B (zh) * 2009-02-06 2012-05-23 上海交通大学医学院 石杉碱甲眼用制剂及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177082A (en) * 1985-11-05 1993-01-05 Yu Chao Mei Huperzines and analogs
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4929731A (en) * 1989-02-21 1990-05-29 University Of Pittsburgh Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein
US5104880A (en) * 1991-05-01 1992-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors
US5684018A (en) * 1994-12-13 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs

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US5929084A (en) 1999-07-27
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