DE69530706T2 - Huperzin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung - Google Patents
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Halbsynthese eines Naturprodukts und insbesondere Alkaloide und Analoge davon
- In den letzten zehn Jahren wurden umfassende Forschungen in Bezug auf die Verwendung eines Cholin-Esterase-Inhibitors zur Förderung der Funktion des intrazerebralen cholinergischen Systems zum Zweck der Behandlung von Dementia praesenilis durchgeführt. Obwohl hervorragende Forschungsergebnisse erzielt worden sind, gibt es immer noch einige Mängel: zum Zeitpunkt der Entfaltung der Behandlungswirkung tritt eine relativ ernste toxische Nebenwirkung auf, und die Dauer der Wirkung ist relativ kurz.
- In den letzten Jahren haben Forscher in China ein neues Alkaloid, Huperzin A, d. h. (5R,9R,11E)-5-Amino-11-ethyliden-5,6,9,10-tetrahydro-7-methyl-5,9-methylencycloocta[b]pyridyl-2(1H)-on der Formel (I) aus einer chinesischen Pflanze, Lycopodium serratum Thunb., isoliert.
- In einer pharmakologischen Studie wurde bewiesen, dass es eine hocheffektive reversible Anticholinesterase-Wirkung und eine selektive Hemmwirkung auf intrazerebrale Acetylcholin-Esterase aufweist (US-Patent Nr. 5.177.082). In anderen Ländern wurde eine Modifikation der Struktur von Huperzin A durchgeführt, und in der Hoffnung, Verbindungen davon mit Anti-Cholin-Esterase-Wirkung zu entdecken [J. Org. Chem. 56, 4636– 4645 (1991)] und ein Verfahren zur Synthetisierung von Huperzin A zu entwickeln [US-Patent Nr. 4.929.731], wurden Analoge von Huperzin A synthetisiert. Bisher ist jedoch weder ein gutes Verfahren noch ein Analog mit besserer Wirkung gefunden worden.
- Die Erfinder nutzen die hervorragenden Ressourcen an chinesischen Kräutern in China, um eine Halbsynthese zu entwickeln, die von Huperzin A ausgeht, in der Hoffnung, unter einer großen Vielzahl von Huperzin A-Derivaten eine Verbindung mit besserer Behandlungswirkung und geringerer Toxizität als das vorhandene Huperzin A zu finden.
- Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung somit ein Huperzin A-Derivat der folgenden Formel bereit: worin: entweder Y -C=0 ist und R11 H oder C1-5-Alkyl ist;
oder Y und R11 gemeinsam die Gruppe =CH bilden;
ist, worin n = 0 oder 1 ist; und
X Wasserstoff, C1-C5-Niederalkyl, C1-C5-Niederalkyloxy, Nitro, Halogen, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Hydroxymethyl, Hydroxy, mit Bis-C1-C5-Niederalkyl substituiertes Amino ist; oder eine Gruppe -(CH2)mCOOZ, worin m = 0 bis 5 ist und Z Wasserstoff oder C1-C5-Niederalkyl ist; oder eine Gruppe -CH=CH-G, worin G Phenyl, Furanyl, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl ist; oder ein am Stickstoffatom mit C1-C5-Niederalkyl substituiertes Dihydro- oder Tetrahydropyridyl ist; R1 Wasserstoff, C1-C5-Niederalkyl, Pyridoyl oder Benzoyl ist, das mit C1-C5-Niederalkyloxy substituiert ist;
R11 Wasserstoff oder C1-C5-Niederalkyl ist. - Wenn Y C=0 ist, ist R worin n = 0 oder 1 ist; und
X Wasserstoff, C1-C5-Niederalkyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Pyridyl, Dihydro- oder Tetrahydropyridyl, das am Stickstoffatom mit C1-C5-Niederalkyl substituiert ist; eine Gruppe -(CH2)mCOOZ, worin m = 0 bis 5 ist und Z Wasserstoff oder C1-C5-Niederalkyl ist; oder eine Gruppe -CH=CH-G, worin G Phenyl, Furanyl, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl ist;
R11 Wasserstoff, C1-C5-Niederalkyl, Pyridoyl oder Benzoyl, das mit C1-C5-Niederalkyloxy substituiert ist, ist; und
R11 Wasserstoff oder C1-C5-Niederalkyl ist. - Wenn R11 und Y gemeinsam die Gruppe =CH bilden, ist worin n = 0 ist, X Wasserstoff, C1-C5-Niederalkyl, C1-C5-Niederalkyloxy, Nitro, Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, mit Bis-C1-C5-Niederalkyl substituiertes Amino; oder eine Gruppe -CH=CH-G, worin G Phenyl oder Furanyl ist; und
R11 Wasserstoff oder C1-C5-Niederalkyl ist. - Solche Huperzin A-Derivate gemäß vorliegender Erfindung können durch die folgenden Schritte hergestellt werden:
-
- 1. Verwendung von Alkoholen, wie z. B. Ethanol, als Lösungsmittel zur Extraktion aus der Pflanze Lycopodium serratum Thunb., der erhaltene Rückstand wird eingeengt und dann mit einer anorganischen Säure (wie z. B. Chlorwasserstoffsäure) behandelt. Die wässrige Phase wird mit einer Base (wie z. B. Ammoniakwasser, NaOH) neutralisiert, wonach ein organisches Lösungsmittel (wie z. B. Chloroform) verwendet wird, um das gesamte Alkaloid zu extrahieren. Nach der Behandlung wird eine Trennung durch Schichtchromatographie durchgeführt, um die Verbindung der Formel (1) herzustellen.
- 2. Nachdem eine Kondensation zwischen der Verbindung der Formel (1) und dem entsprechenden substituierten Aldehyd oder dem entsprechenden substituierten Acylchlorid oder Säureanhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt wurde, wird eine Verbindung der Formel (II) erhalten.
- Pharmakologische Wirkung von Huperzin A-Derivaten:
- In der vorliegenden Erfindung wurde ein von Ellman beschriebenes Kolorimetrieverfahren eingesetzt, um die Hemmwirkung des Arzneimittels auf Enzymaktivität zu bestimmen. Das Gesamtvolumen der Enzymaktivitätsreaktionslösung betrug 4 ml, worin 0,3 mMol/l Acetylcholiniodid (Acetylcholin-Esterase-Substrat) oder 0,4 mMol/l Butyrylcholiniodid (Butyrylcholin-Esterase-Substrat), 1 ml einer Pufferlösung von 25 mMol/l Phosphat in Wasser mit pH 7,4 enthalten waren, um 4 ml zu ergeben (einschließlich der Menge der Enzymlösung und des nachher zugesetzten Testreagens). Nachdem die Lösung 5 Minuten lang bei 37°C gehalten worden war, wurden 0,1 bis 0,2 ml Enzymlösung (Erythrozytenmembran oder Rattenserum) zugesetzt, oder 0,1 bis 0,3 ml des Testreagens wurden gleichzeitig zugesetzt. Die Lösung wurde weitere 8 Minuten auf derselben Temperatur gehalten. Dann wurde 1 ml 3%iges Natriumlaurylsulfat zugesetzt, um die Reaktion zu beenden. Schließlich wurde 1 ml 0,2% 5,5-Dithio-2,2'-nitrobenzoesäure-Lösung zum Entwickeln zugesetzt. Ein "721"-Spektralphotometer wurde verwendet, um die Densität bei 440 nm zu bestimmen. Eine Lösung ohne Zusatz des Arz neimittels zum Hemmen der Enzymaktivität wurde als Kontrolle verwendet (100%). Ein Diagramm des Prozentsatzes der Restaktivität des Enzyms in Bezug auf die molare Konzentration des Arzneimittels wurde erstellt, um die Dosis des Arzneimittels für 50%ige Hemmung der Enzymaktivität, d. h. IC50, zu erhalten. Die Ergebnisse des Tests zeigten, dass alle Derivate Hemmwirkung auf Acetylcholin-Esterase zeigten; die Derivate Nr. 1, Nr. 17, Nr. 18 und Nr. 19 zeigten eine bemerkenswerte Hemmwirkung auf Acetylcholin-Esterase; ihre Wirkung war zwar etwas schwächer als jene von Huperzin A, aber offensichtlich stärker als jene von Physostigmin und Galanthamin. Sie zeigten eine geringere Hemmwirkung auf Butyrylcholin-Esterase (Pseudoenzym) als Huperzin A. Die Derivate Nr. 1 und Nr. 17 zeigten eine stärkere selektive Hemmwirkung auf Acetylcholin-Esterase als Huperzin A (siehe Tabellen 1, 2 und 6). Eine Untersuchung der Enzymkinetik zeigte, dass die Kombination der Derivate Nr. 17, Nr. 18 bzw. Nr. 19 mit Acetylcholin-Esterase reversibel war.
- Die beiden Gedächtnismodellversuche, ein Verfahren passiven Entkommens von Mäusen (Plattform-Sprungverfahren) und ein räumliches Unterscheidungsverfahren mit Ratten in einem 8-armigen Labyrinth, zeigten, dass die beiden Derivate Nr. 18 und Nr. 19 sehr starke Wirkung bei der Verbesserung des Erinnerungsvermögens ergaben (siehe Tabellen 3 und 4), ähnlich wie die Verbindung der Formel (1).
- Der kritische Toxizitätstest an Mäusen ließ erkennen, dass die LD50 der Derivate Nr. 18 und Nr. 19 geringer war als jene der Verbindung der Formel (1), und zwar nur 1/3 davon betrug (siehe Tabelle 5).
- Die Ergebnisse der obigen pharmakologischen Untersuchung zeigen, dass die Derivate Nr. 17, Nr. 18 und Nr. 19 hochwirksame selektive Acetylcholin-Esterase-Inhibitoren sind und eine geringere kritische Toxizität aufweisen als Verbindung (1). Dass läßt darauf schließen, dass sie eventuell klinisch angewandt und für die Verwendung zur Behandlung von ernster Amyastenie und Gedächtnisstörungen entwickelt werden können, die durch Versagen des zentralen cholinergischen Systems ausgelöst werden.
- Beispiel 1: Herstellung von Derivat Nr. 2
- Verbindung (1) (0,5 mMol) wurde in einen 5-ml-Dreihalskolben eingewogen. 20 ml wasserfreies Pyridin wurden zugesetzt, um Verbindung (1) zu lösen. Unter Eisbadkühlung wurde Phenylacetylchlorid (0,55 mMol) zugetropft. Dann wurde das ganze Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur (25°C) gerührt. Sobald Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die Ausgangsmaterialien im Wesentlichen verschwunden waren, wurde die Reaktion gestoppt. Der Druck wurde mithilfe einer Wasserpumpe reduziert, um Pyridin abzudampfen. Eine Trennung wurde unter Einsatz von Kieselgel-Schichtchromatographie durchgeführt. Die Elution erfolgte mit Dichlormethan : Aceton : Methanol = 5 : 45 : 5, um ein Rohprodukt zu erhalten, das unter Einsatz eines Lösungsmittelgemischs aus Aceton und Petrolether umkristallisiert wurde, um das Produkt mit 75% Ausbeute zu erhalten.
- UV λmax = 229 nm (E = 17360)
λmax = 316 nm (E = 9320)
[α] 25C / D = 29.43 - 1HNMR : (CDCl3 ]
3H 6.31(1H, d, J = 9.9 Hz)
4H 7.20(1H, d, J = 9.9 Hz)
10H 2.89(2H, m)
9H 3.52(1H, m)
8H 5.38(1H, d, J = 5,0 Hz)
14-H 1.62(3H, d, J = 6.7 Hz)
13-H 5.08(1H, q, J = 6.7 Hz)
6-H 2.15, 2.45(2H, m)
12-H 1.50(3H, s)
2',4'-H 7.36(2H, m)
3',5'-H 7.29(2H, m)
6'-H 7.24(1H,m)
7'-H 3.59(s)
MS(m/z) 360(M+) 345 269 252 227 224 210(100%) 91
Fp: 171–173°C
IR: υmax 3280, 1660(s), 1620(s), 1550, 1450, 1350, 1300, 1175, 1130, 840, 620 cm–1 - Dasselbe Verfahren wurde eingesetzt, um die Derivate Nr. 3, Nr. 5, Nr. 6, Nr. 7, Nr. 8, Nr. 9, Nr. 10, Nr. 11 und Nr. 13 herzustellen.
- Beispiel 2: Herstellung von Derivat Nr. 4
- Verbindung (1) (0,5 mMol) wurde in einen 50-ml-Dreihalskolben eingewogen. 20 ml wasserfreies Pyridin wurden zugesetzt, um Verbindung (1) zu lösen. Unter Eisbadkühlung wurde zuerst DBU (0,6 mMol) zugetropft und dann 0,55 mMol Pyridin-2-formylchlorid-hydrochlorid zugesetzt. Das ganze Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Sobald Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen war, wurde der Druck mithilfe einer Wasserpumpe reduziert, um Pyridin abzudampfen. Eine Trennung wurde unter Einsatz von Kieselgel-Schichtchromatographie durchgeführt. Die Elution erfolgte mit Dichlormethan : Aceton : Methanol = 5 : 45 : 5, um ein Rohprodukt zu erhalten, das unter Einsatz eines Lösungsmittelgemischs aus Aceton und Petrolether umkristallisiert wurde, um das Produkt mit 74 Ausbeute zu erhalten.
- UV λmax = 226 nm (E = 1.35 × 104)
λmax = 264 nm (E = 5.4 × 103)
λmax = 315 nm (E = 5730)
[α]D = 77.85° - 1HNMR: [CDCl3)
3-H 6.36(1H, J = 9.2 Hz)
4-H 7.44(1H, J = 9.2 Hz)
10-H 3.05(2H, m)
9-H 3.74(1H, m)
8-H 5.42(1H, d, J = 4.7 Hz)
14-H 1.65(3H, d, J = 6.6 Hz)
13-H 5.35(1H, q = 6.6 Hz)
6-H 2,42(2H, s)
12-H 1.55(3H, s)
2'-H 8.58(1H, m)
4'-H 7.85(1H, m)
5'-H 7.48(1H, m)
6'-H' 8.15(1H, m).
MS(m/z) 347(M+), 241(100%) 169, 149, 106, 95, 79, 71, 55
Fp: 170–171°C
IR: υmax 3450, 2900, 1660(s), 1615(s), 1530(s), 1460, 1300, 1180, 1140, 1000, 830, 750 cm–1 - Dasselbe Verfahren wurde eingesetzt, um die Derivate Nr. 12 und Nr. 14 herzustellen.
- Beispiel 3: Herstellung von Derivat Nr. 19
- Verbindung (1) (0,5 mMol) wurde in einen 50-ml-Dreihalskolben eingewogen. Wasserfreies Ethanol und 4,6-Dimethoxy-2-hydroxybenzaldehyd (0,51 mMol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter schwachem Rückfluss erhitzt. Mithilfe eines Wasserabscheiders wurde ein Teil des Ethanols kontinuierlich abgedampft. Das Lösungsmittel in der Reaktion wurde ständig ergänzt. Die Reaktion wurde einige Stunden lang durchgeführt, und der Zustand der Reaktion wurde kontinuierlich mithilfe von Dünnschichtchromatographie bestimmt. Sobald die Reaktion abgeschlossen war, wurde der Druck reduziert, um das Ethanol zu entfernen und ein festes Rohprodukt zu erhalten, das unter Einsatz eines Lösungsmittelgemischs aus Aceton und Petroleumether umkristallisiert wurde, um das Produkt mit 92% Ausbeute zu erhalten.
- Dasselbe Verfahren wurde eingesetzt, um die Derivate Nr. 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 und 43 herzustellen.
- Derivat Nr. 19
- Fp: 207–210°C
MS: m/z 406(M+)
391(M+-CH3) , 351(M+-C4H7)
1H NMR ( CDCl3 )
1-H 13.12(1H, br, s)
3-H 6.41(1H, d, J = 9.1 Hz)
4-H 7.25(1H, d, J = 9.1 Hz)
6-H 2.85(2H, s)
8-H 3.45(1H, d, J = 4.7 Hz)
9-H 3.61(1H, m)
10-H 2.85(2H, m)
12-H3 1.60(3H, s)
13-H 5.22(1H, q, J = 7.7 Hz)
14-H3 1.25(3H, d, J = 7.7 Hz)
2'-OH 14.58(1H, br, s)
3'-H 5.57(1H, s)
4'-OCH3 3.79(3H,s)
5'-H 5.85(1H, s)
6'-OCH3 3.70(3H, s)
7'-H 8.15(1H,s)
IR: υmax 3480(m), 2960(s), 2930(s), 2870(s), 1670(s), 1620(s), 1540(s), 1450(s), 1330(s), 1300(s), 1218(sh), 1186(m), 1155(s), 1110(s), 1080(m), 1050(m), 1000(m), 930(m), 840(s), 730(m), 670(m), 610(m), 520(s) cm–1. - Derivat Nr. 20
- 1H NMR (CDCl3)
1-H 12.72(1H, br, s)
3-H 6.34(1H, d, J = 9.4 Hz)
4-H 7.11(1H, d, J = 9.4 Hz)
6a-H 2.79(1H, d, J = 16.0 Hz)
6b-H 2.75(1H, d, J = 16.0 Hz)
8-H 5.41(1H, d, J = 5.0 Hz)
9-H 3.63(1H, m)
10a-H 2.95(1H, dd, J = 16.6, 4.9 Hz)
10b-H 2.27(1H, d, J = 16.6 Hz)
12-H 1.57(3H, s)
13-H 5.07(1H, q, J = 6.8 Hz)
14-H 1.55(3H, d, J = 6.8 Hz)
2'-OH 13.77(1H, br, s)
3'-H 6.94(1H, d, J = 8.4 Hz)
4'-H 7.30(1H, t mit kleinen Splits, J = 8.4 Hz)
5'-H 6.85(1H, t mit kleinen Splits, J = 7.4 Hz)
6'-H 7.22(1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz)
7'-H 8.31(1H, s)
MS: 346(M), 331, 317, 303, 291, 253, 239, 226, 210, 197, 184, 167, 128, 121, 97.
IR: υmax 3420, 2900, 1660, 1620, 1580, 1560, 1500, 1460, 1420, 1380, 1350, 1280, 1205, 1150, 1120, 1080, 1010, 970, 910, 840, 790, 755(s), 650, 630, 610, 520 cm–1 - Derivat Nr. 21
- 1H NMR (CDCl3)
1-H 12.87(1H, br, s)
3-H 6.32(1H, d, J = 9.4 Hz)
4-H 7.07(1H, d, J = 9.4 Hz)
6a-H 2.79(1H, d, J = 16.0 Hz)
6b-H 2.75(1H, d, J = 16.0 Hz)
8-H 5.43(1H, d, J = 5.0 Hz)
9-H 3.63(1H, m)
10a-H 2.97(1H, dd, J = 16.0, 4.0 Hz)
10b-H 2.18(1H, d, J = 16.0 Hz)
12-H 1.58(3H,s)
13-H 5.14(1H, q, J = 6.8 Hz)
14-H 1.57(3H, d, J= 6.8 Hz)
2',6'-2H 7.04(2H, s)
7'-H 8.25(1H, s)
3',5'-2(OCH3) 3.87(6H, s)
4'-OCH3 3.84(3H, s)
MS: 420(M+), 405(M+-CH3), 391, 365, 351, 313, 284, 239, 226, 210, 196, 181, 140, 124.
IR: υmax 2940, 1660(s), 1590, 1560, 1500, 1565, 1420, 1370, 1330, 1300, 1230, 1190, 1130(s), 1005, 960, 930, 840, 770, 735, 725, 660, 605, 540, 530 cm–1. - Derivat Nr. 22
- 1H NMR(CDCl3):
1-H 13.03(1H, br, s)
3-H 6.34(1H, d, J = 9.4 Hz)
4-H 7.14(1H, d, J = 9.4 Hz)
6-H2 2.73(2H, s)
8-H 5.39(1H, d, J = 4.7 Hz)
9-H 3.61(1H, m).
10a-H 2.94(1H, dd, J = 16.8, 4.9 Hz)
10b-H 2.27(1H, d, J = 16.5 Hz)
12-H 1.55(3H, s)
13-H 5.09(1H, q, J = 6.8 Hz)
14-H 1.54(3H, d, J = 6.8 Hz)
2'-OH 14.39(1H, br. s)
3'-OCH3 3.87(3H, s)
4'-OCH3 3.85(3H, s).
5'-H 6.43(1H, d, J = 8.7 Hz)
6'-H 6.91(lH, d, J = 8.7 Hz)
7'-R 8.14(1H, s)
MS : 406 (M+) , 391(M+-CH3) , 373, 351, 239, 226, 197, 182, 167, 139, 101
IR: υmax 3450–3350(br), 2940(m), 1660(s), 1620(s), 1555, 1510, 1455, 1415, 1290, 1270(s), 1210, 1110(s), 1060, 970, 930, 835, 785, 695, 675, 640, 625 cm–1. - Derivat Nr. 23
- 1H NMR (d6-DMSO):
1-H 11.48(1H, br, s)
3-H 6.13(1H, d, J = 9.4 Hz)
4-H 7.07(1H, d, J = 9.4 Hz)
6a-H 2.68(1H, d, J = 16.7 Hz)
6b-H 2.59(1H, d, J = 16.7 Hz)
8-H 5.48(1H, d, J = 4.7 Hz)
9-H 3.65(1H, m)
10a-H 2.77(1H, dd, J = 16.3, 4.0 Hz)
10b-H 2.28(1H, d, J = 16.3 Hz)
12-H 1.59(3H,s)
13-H 5.05(1H, q, J= 6.8 Hz)
14-H 1.60(3H, d, J = 6.8 Hz)
2'-OH 14.40(1H, br, s)
3'-H 6.18(1H, s)
4'-OH 10.09(1H, br, s)
5'-H 6.30(1H, d, mit kleinen Splits, J = 8.4 Hz)
6'-H 7.31(1H, d, J = 8.4 Hz)
7'-H 8.47(1H, s)
MS: 362(M+), 347, 319, 307, 242, 226, 210, 197, 167, 137.
IR: υmax 3500–2800(br), 1665(s), 1625(s), 1605(s), 1550, 1540, 1450, 1345, 1300, 1230, 1180, 1120, 1080, 975 cm–1. - Derivat Nr. 24
- 1H-NMR (CDCl3):
1-H 13.09(1H, br, s)
3-H 6.37(1H, d, J = 9.4 Hz)
4-H 7.15(1H, d, J = 9.4 Hz)
6-H2 2.76(2H, s)
8-H 5.42(1H, d, J = 5,0 Hz)
9-H 3.60(1H, m)
10a-H 2.96(1H, dd, J = 16.5, 4.9 Hz)
10b-H 2.32(1H, d, J = 16.5 Hz)
12-H 1.56(3H, s)
13-H 5.11(1H, q, J = 6.8 Hz)
14-H 1.58(3H, d, J = 6.8 Hz)
2'-OH 13.09(1H, br, s)
3'-OH 9.83(1H, br, s)
4'-H 6.68(1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz)
5'-H 6.57(1H, t, J = 7.8 Hz)
6'-H 6.91(1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz)
7'-H 8.08(1H, s)
MS : 362 (M+) , 347 (M+-CH3) , 307, 253, 239, 226 197, 167, 149, 138, 137, 109, 92, 81.
IR: υmax 3500–2800(br), 1660(s), 1625(s), 1545, 1460, 1370, 1275, 1240, 1120, 1080, 1060, 1020, 835, 775, 740(s), 640, 630, 525 cm–1. - Derivat Nr. 26
- 1HNMR (CDCl3):
1-H 13.10(1H, br, s)
3-H 6.33(1H, d, J = 9.4 Hz)
4-H 7.12(1H, d, J = 9.4 Hz)
6-H2 2.75(2H, s)
8-H 5.41(1H, d, J = 4.8 Hz)
9-H 3.62(1H, m)
10a-H 2.95(1H, dd, J = 16.5, 4.9 Hz)
10b-H 2.27(1H, d, J = 16.5 Hz)
12-H3 1.57(3H, s)
13-H 5.08(1H, q, J = 6.8 Hz)
14-H 1.54(3H, d, J = 6.5 Hz)
2'-OH 14.36(1H, br, s)
3'-OCH3 3.86(3H, s)
4'-H 6.83(1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz)
5'-H 6.76 (1H, t, J = 7.9 Hz)
6'-H 6.89(1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz)
7'-H 8.27 (1H, s)
MS: 376(M+), 361, 346, 331, 306, 270, 253, 239, 226, 210, 197, 167, 152, 109, 106, 82.
IR: υmax 3450–3360, 2940–2980, 1660(s), 1620(s), 1555, 1465(s), 1255(s), 1190, 1170, 1115, 1085, 970, 930, 840, 780, 740, 680, 640, 6,30, 520 cm–1. - Derivat Nr. 27
- 1HNMR (CDCl3):
1-H 12.80(1H, br, s)
3-H 6.34(1H, d, J = 9.4 Hz)
4-H 7.07(1H, d, J = 9.4 Hz)
6-H2 2.72(2H, s)
8-H 5.40(1H, d, J = 5,0 Hz)
9-H 3.61(1H, m)
10a-H 2.94(1H, dd, J = 16.2, 3.6 Hz)
10b-H 2.17(1H, d, J= 16.2 Hz)
12-H 1.56(3H, s)
13-H 5.08(1H, q, J = 6.8 Hz)
14-H 1.57(3H, d, J = 6.5 Hz)
2',6'-2H 7.45(2H, dd, J = 6.8, 1.4 Hz)
3',5',8'-3H 7.30(3H, m)
4'-H 7.06(1H, m)
7'-H 6.99 (1H, d, J = 15.9 Hz)
9'-H 8.06(1H, d, J = 8.1 Hz)
MS: 356 (M+) , 341(M+-CH3) , 327, 301, 265, 237, 226, 210, 197, 167, 131, 115, 91, 77.
IR: υmax 3600–3400(br), 2950–2850(br), 1660(s), 1632, 1620, 1550, 1465, 1445, 1300(m), 1175, 1115, 975, 825, 750(s), 690(s), 630, 620, 520 cm–1. - Derivat Nr. 28
- 1HNMR (CDCl3):
1-H 12.76(1H, br, s)
3-H 6.38(1H, d, J = 9.3 Hz)
4-H 7.12(1H, d, J = 9.3 Hz)
6a-H 2.81(1H, d, J = 16.0 Hz)
6b-H 2.78(1H, d, J = 16.0 Hz)
8-H 5.46(1H, br, s)
9-H 3.67(1H, m)
10a-H 3.00(1H, dd, J = 16.4, 4.5 Hz)
10b-H 2.31(1H, d, J = 16.4 Hz)
12-H 1.62(3H, s).
13-H 5.07(1H, q, J = 6.6 Hz)
14-H 1.60(3H, d, J = 6.6 Hz)
2'-OH 13.76(1H, br, s)
3'-H 6.94(1H, d, J = 8.7 Hz)
4'-H 7.29(1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz)
5',6',7',8'-4H 7.25(4H, m)
11'-H 8.30(1H, s)
MS(m/z): 396(M+, 3%), 381(M+-CH3, 1), 226(2), 172(4), 144(2), 127(1), 115(5), 85(13), 71(22), 57(100).
IR(KBr): 3408, 1660, 1626, 1479, 1280 cm–1. - Derivat Nr. 30
- 1HNMR (CDCl3):
1-H 10.92(1H, br, s)
3-H 6.42(1H, d, J = 9.3 Hz)
4-H 7.15(1H, d, J = 9.3Hz)
6a-H 2.82(1H, d, J = 17.2 Hz)
6b-H 2.76(1H, d, J = 17.2 Hz)
8-H 5.47(1H, br, s)
9-H 3.69(1H, m)
10a-H 2.99(1H, dd, J = 16.0, 3.7Hz)
10b-H 2.30(1H, d, J = 16.0 Hz)
12-H 1.63(3H, s)
13-H 5.07(1H, q, J = 6.8 Hz)
14-H 1.61(3H, d, J = 6.8 Hz)
3'-H 6.89(1H, d, J = 6.8 Hz)
4',6'-2H 7.42(2H, m)
7'-H 8.30(1H,s)
MS(m/z): 426(M++2,43%), 424(M+, 43), 411[(M++2)-CH3,42], 409(M+-CH3, 45), 369(11), 289(5), 253(18), 239(33), 226(100), 210(54), 197(47), 167(3l), 128(31), 115(46), 91(32), 77(59), 57(81).
IR(KBr): 3400, 1660, 1630, 1475, 1280, 823 cm–1. - Derivat Nr. 32
- 1HNMR (CDCl3):
1-H 12.70(1H, br, s)
3-H 6.39(1H, d, J = 9.4 Hz)
4-H 7.11(1H, d, J = 9.4 Hz)
6a-H 2.81(1H, d, J = 16.2 Hz)
6b-H 2.77(1H, d, J = 16.2 Hz)
8-H 5.45(1H, br, s)
9-H 3.67(1H, m)
10a-H 2.99(1H, dd, J = 16.7, 4.9 Hz)
10b-H 2.31(1H, d, J = 16.7 Hz)
12-H 1.62(3H,s)
13-H 5.06(1H, q, J = 6.8 Hz)
14-H 1.60(3H, d, J = 6.8 Hz)
2'-OH 13.80(1H, br, s)
3'-H 6.89(1H, d, J = 8.7 Hz)
4'-H 7.42(1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz)
6'-H 7.39(1H, d, J = 2.4 Hz)
7'-H 8.29(1H, s)
MS(m/z): 392(M+ + 1,11%), 391(M+, 45), 376(M+-CH3, 60), 242(18), 226(53), 101(28), 83(53), 59(100).
IR(KBr): 3419, 1660, 1616, 1549, 1336, 833 cm–1. - Derivat Nr. 33
- 1HNMR (CDCl3):
1-H 12.40(1H, br, s)
3-H 6.42(1H, d, J = 9.5 Hz)
4-H 7.15(1H, d, J = 9.5 Hz)
6a-H 2.84(1H, d, J = 16.3 Hz)
6b-H 2.77(1H, d, J = 16.3 Hz)
8-H 5.47(1H, br, s)
9-H 3.70(1H, m)
10a-H 3.00(1H, dd, J = 16.0, 4.9 Hz)
10b-H 2.39(1H, d, J = 16.0 Hz)
12-H 1.58(3H,s)
13-H 5.12(1H, q, J = 6.8 Hz)
14-H 1.63(3H, d, J = 6.8 Hz)
2'-OH 15.59(1H, br, s)
4'-H 8.16(1H, d, J = 7.8 Hz)
5'-H 6.77(1H, t, J = 7.8 Hz)
6'-H 7.46(1H, d, J = 7.8 Hz)
7'-H 8.24(1H, s)
MS(m/z): 391(M+,66%), 376(M+-CH3, 41), 356(45), 328(18), 288(14), 239(15), 226(100), 210(25), 197(22), 83(61).
IR(KBr): 3431, 1662, 1633, 1529, 1352, 1242, 754 cm–1. - Derivat Nr. 34
- 1HNMR (CDCl3):
1-H 12.87(1H, br, s)
3-H 6.38(1H, d, J = 9.6 Hz)
4-H 7.13(1H, d, J = 9.6 Hz)
6-H2 2.78(2H, s)
8-H 5.46(1H, br, s)
9-H 3.67(1H, m)
10a-H 3.00 (1H, dd, J = 16.5, 4.9 Hz)
10b-H 2.32(1H, d, J = 16.5 Hz)
12-H 1.62(3H, s)
13-H 5.09(1H, q, J = 6.7 Hz)
14-H 1.59(3H, d, J = 6.7 Hz)
2'-OH 14.42(1H, br, s)
3'-OCH3 3.90(3H, s)
4',6'-2H 6.86(2H, m)
7'-H 8.22(1H, s)
MS(m/z): 412(M++2, 0.3%), 410(M+, 1.2), 395(M+-CH3, 0.5), 239(1.4), 216(2), 83(100).
IR(KBr): 3421, 2933, 1660, 1618, 1471, 1253, 839 cm–1. - Derivat Nr. 35
- 1HNMR (CDCl3):
1-H 12.80(1H, br, s)
3-H 6.38(1H, d, J = 9.3 Hz)
4-H 7.13(1H, d, J = 9.3 Hz)
6-H2 2.78 (2H, s)
8-H 5.46(1H, br, s)
9-H 3.67(1H ,m)
10a-H 3.00(1H, dd, J = 16.7, 5.1 Hz)
10b-H 2.32(1H, d, J = 16.7 Hz)
12-H 1.62(3H, s)
13-H 5.08(1H, q, J = 6.8 Hz)
14-H 1.59(3H, d, J = 6.8 Hz)
2'-OH 14.45(1H, br, s)
3'-OCH3 3.89(3H,s)
4',6'-2H 7.00(2H, m)
7'-H 8.21(1H, s)
MS(m/z): 456(M+2,79), 454(M+,7a), 441[(M++2)-CH3, 40], 439(M+-CH3, 42), 401(7), 399(8), 285(14), 239(24), 226(100), 210(33), 197(37), 83(84).
IR(KBr): 3431, 1660, 1624, 1471, 1252 cm–1. - Beispiel 4: Herstellung von Derivat Nr. 15
- Verbindung (1) (0,5 mMol) wurde in einen 50-ml-Dreihalskolben eingewogen. 20 ml wasserfreies Pyridin wurden zugesetzt, um Verbindung (1) zu lösen. Unter Eisbadkühlung wurde o-Phthalsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sobald Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen war, wurde der Druck mithilfe einer Wasserpumpe reduziert, um Pyridin zu abzudampfen. Eine Trennung wurde unter Einsatz von Kieselgel-Schichtchromatographie durchgeführt. Der Entwickler Dichlormethan : Methanol = 3 : 1 wurde eingesetzt; um das Rohprodukt zu erhalten, das unter Einsatz von Propanol umkristallisiert wurde, um ein weißes Pulver von Derivat Nr. 15 mit 78% Ausbeute zu erhalten.
- Dasselbe Verfahren wurde eingesetzt, um die Derivate Nr. 1 bis Nr. 16 herzustellen.
- 1H NMR (d6-DMSO)
3-H 6.09(1H, d, J = 9.4 Hz)
6-H2 2.51(2H, s)
8-H 5.44(1H, d, J = 4.8 Hz)
9-H 3.56(1H, m)
10a-H 2.66(1H, dd, J = 16.8, 4.6 Hz)
10b-H 2.09(1H, d, J = 16.8 Hz)
12-H3 1.51(3H, s)
13-H 5.60(1H, q, J = 6.8 Hz)
14-H3 1.62(3H, d, J = 6.8 Hz)
3',4',5' and 4-H 7.51(4H, m)
6'-H 7.73(1H, d, J = 7.5 Hz)
N-H (Amid) 7.90(1H, br, s)
COO-H 8.46(1H, br, s)
IR: υmax 3650–2400, 1710, 1655, 1605, 1546, 1450, 1300 cm–1 MS m/z: 372(M+), 357, 343, 329, 242, 227, 187, 147, 104(100). - Beispiel 5: Herstellung von Derivat Nr. 44
- Unter Argongasstrom wurden 150 mg (0,620 mMol) Huperzin A und 200 mg 4Å-MoIekularsieb in 4 ml Benzol suspendiert. 76 μl (0,86 mMol) Pyridin-3-acetaldehyd und 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugesetzt. Nach drei Stunden Rückfluss wurde das Gemisch abkühlen gelassen und dann mit Triethylamin neutralisiert. Die Reaktionslösung wurde mit Celite filtriert. Nach Einengen wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Methanol : Dichlormethan = 1 : 20) gereinigt, um das Derivat Nr. 44 als farblosen Feststoff zu erhalten (183 mg, 89% Ausbeute).
- Dasselbe Verfahren wurde eingesetzt, um die Derivate Nr. 45 und Nr. 46 mit einer Ausbeute von 84% bzw. 82% herzustellen.
- Derivat Nr. 44
- NMR(CDCl3) 1.64(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.65(3H, s)
2.25(1H, d, J = 16.0 Hz), 2.82(1H, d, J = 17.0 Hz)
2.86(1H, d, J = 16.0 Hz),
3.07(1H, dd, J = 5.0, 17.0 Hz) 8.65 – 3.75(1H, m)
5.14(1H, q, J = 7.0 Hz), 5.50(1H, d, J = 5.0 Hz)
6.34(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09(1H, d, J = 9.5 Hz)
7.40(1H, dd, J = 5.0, 8.0 Hz),
8.28(1H, dt, J = 2.0, 8.0 Hz), 8.47(1H, s)
8.70–8.72(1H, m), 8.94–8.96(1H, m), MS: 331(M+) , 316 (Basis) , 226 berechneter HRMS-Wert: Molekülformel C22H21N2O(M+): 331,16846 experimenteller Wert: 331,16888 - Derivat Nr. 45
- NMR(CDCL3) 1.64(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.65(3H, s)
2.25(1H, d, J = 16.0 Hz), 2.82(1H, d, J = 16.5 Hz)
2.86(1H, d, J = 16.0 Hz),
3.07(1H, dd, J = 5.0, 16.5Hz), 3.61–3.70(1H, m)
5.10(1H, q, J = 7.0 Hz), 5.50(1H, d, J = 4.0 Hz)
6.39(1H, d, J = 9.5 Hz), 7.05(1H, d, J = 9.5 Hz)
7.11–7.73(2H, m), 8.41(1H, s),
8.73–8.79(2H,m),
MS: 331(M+), 316(Basis), 226 berechneter HRMS-Wert: Molekülformel C22H21N3O(M+): 331,16846 experimenteller Wert: 331,18836 - Derivat Nr: 46
- NMR(CDCL3) 1.64(3H, d, J = 6.5 Hz), 1.65(3H, s)
2.24(1H, d, J = 16.0 Hz), 2.82(1H, d, J = 16.5 Hz)
2.85(1H, d, J = 16.0 Hz),
3.07(1H, dd, J = 5.0, 16.5 Hz),3.67–3.70(1H, m)
3.96(6H, s), 5.22(1H, q, J = 6.5 Hz),
5.30(1H, s)
5.47–5.49(1H,m), 6.39(1H, d, J = 9.5 Hz),
7.12(1H, s), 7.15(1H, d, J = 9.5 Hz),
8.29(1H, s)
MS: 406(M– ,Basis), 391, 228, 167 berechneter HRMS-Wert: Molekülformel C24H26N2O4(M+): 406,18926 experimenteller Wert: 406,18949
Claims (15)
- Huperzin A-Derivat mit folgender Strukturformel: worin: entweder Y -C=0 ist und R11 N oder C1-5-Alkyl ist; oder Y und R11 gemeinsam die Gruppe =CH bilden; (worin X Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkyloxy, Nitro, Halogen, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Hydroxymethyl, Hydroxy, Amino ist, das mit Bis-C1-5-Alkyl substituiert ist); die Gruppe -(CH2)mCOOZ (worin m = 0–5 und Z Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist); die Gruppe -CH=CH-G (worin G Phenyl, Furanyl, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl ist); oder Dihydro- oder Tetrahydropyridyl, das am Stickstoffatom mit C1-5-Alkyl substituiert ist; und R1 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Pyridoyl oder Benzoyl ist, das mit C1-5-Alkyloxy substituiert ist.
- Huperzin A-Derivat nach Anspruch 1, worin Y C=0 ist und R11 H oder C1-5-Alkyl ist; R ist, worin n = 0 oder 1 ist und X Wasserstoff, C1-5-Alkyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Pyridyl, Dihydro- oder Tetrahydropyridyl ist, das am Stickstoffatom mit C1-5-Alkyl substituiert ist; die Gruppe -(CH2)mCOOZ (worin m = 0–1 ist und Z Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist); oder die Gruppe -CH=CH-G (worin G Phenyl, Furanyl, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl ist); und R1 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Pyridoyl oder Benzoyl ist, das mit C1-5-Alkyloxy substituiert ist.
- Nuperzin A-Derivat nach Anspruch 1, worin Y und R11 gemeinsam die Gruppe =CH bilden, R ist, X Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C1-5-Akyloxy, Nitro, Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, das mit Bis-C1-5-Alkyl substituiert ist; oder die Gruppe -CH=CH-G ist (worin G Phenyl oder Furanyl ist); und R1 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist.
- Verfahren zur Herstellung eines Huperzin A-Derivats nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass: in Bezug auf Formel (11), wie in Anspruch 1 angeführt und definiert, (1) wenn Y C=0 ist, eine Kondensation zwischen Huperzin A und dem entsprechenden substituierten Acylchlorid oder Säureanhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt wird; und (2) wenn Y und R11 gemeinsam die Gruppe =CH bilden, eine Kondensation zwischen Huperzin A und dem entsprechenden substituierten Aldehyd in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt wird.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Huperzin A-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Huperzin A-Derivat der in Anspruch 6 angeführten Formel und einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst.
- Huperzin A-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
- Huperzin A-Derivat nach Anspruch 10 zur Verwendung bei der Behandlung von Dementia praesenilis.
- Huperzin A-Derivat nach Anspruch 6 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
- Huperzin A-Derivat nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung von Dementia praesenilis.
- Verwendung eines Huperzin A-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dementia praesenilis.
- Verwendung eines Huperzin A-Derivats nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dementia praesenilis.
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