CN1308312C - 石杉碱乙双分子和双功能团衍生物、制备方法及它的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类石杉碱乙双分子和双功能团衍生物、制备方法及它的用途，此类化合物系用母体化合物作原料制得双分子和双功能团衍生物后，在体外生物活性测试显示比石杉碱乙的乙酰胆碱酯酶抑制活性高许多，其中部分衍生物比母体化合物高出上百倍至数千倍，对此进一步优化和筛选后有望获得治疗指数高、副作用小的优良药物用于早老性疾呆的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及乙酰胆碱酯酶抑制剂，更具体指利用石杉碱乙为先导化合物，利用酶的两个活性部位，设计和合成石杉碱乙双分子和双功能团衍生物，以寻找新的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
背景技术
早老性痴呆是目前老年人群中继心血管病、癌症、及中风之后的第四大“杀手”。胆碱能神经系统的损害是其重要的病理特征之一，胆碱酯酶抑制剂是目前唯一一类被FDA批准用于该病治疗的有效药物。1991年，Sussman等人发表了他们对电鳐乙酰胆碱酯酶的X-射线晶体衍射分析结果，确定了乙酰胆碱酯酶的三维空间结构。结果表明，通向酶活性中心的是一个细长的、间距为20，下端扩展的通道。在底部的活性中心有由Ser200、His440和Glu327组成的催化三联体酯水解中心；在通道的外周边缘还存在一个外周结合部位，主要为Trp279。这些发现为合成筛选活性更高的双功能团型的乙酰胆碱酯酶抑制剂提供了依据。1997年，Pang等根据乙酰胆碱酯酶本身存在中心和外周两个活性区域，设计和合成新的双分子或双功能团乙酰胆碱酯酶抑制剂，进行生物活性测试及构效关系分析。他们设计合成了双分子Tacrine，即将两分子Tacrine用一个长链连接。生物活性测试显示，7个碳长链的双分子化合物，其抗乙酰胆碱酯酶活性比单分子Tacrine高一百倍。近几年仍不断有类似于双分子Tacrine对乙酰胆碱酯酶活性及构效关系等方面深入研究的报道。我们选择石杉碱乙(Huperzine B，HupB)为先导化合物，利用酶的两个活性部位，设计和合成石杉碱乙双分子和双功能团衍生物，以寻找新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，希望得到治疗指数高、副作用小的优良药物用于早老性痴呆的治疗。
发明内容
本发明的目的是利用石杉碱乙作为先导化合物，设计、合成它的双分子和双功能团的衍生物。
本发明的另一目的公开了制备石杉碱乙双分子和双功能团衍生物的方法。
本发明再一目的是寻找治疗指数高、副作用小的新的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
本发明涉及的一系列双分子和双功能团石杉碱乙衍生物是一类结构全新的石杉碱乙衍生物，此类化合物通过对母体化合物石杉碱乙结构双功能化获得。石杉碱乙是从石松科植物蛇足石杉(又名千层塔)中提取的一种生物碱，为乙酰胆碱酯酶抑制剂，活性比石杉碱甲(Hupzerine A)弱，至今尚未得到充分利用。石杉碱乙双分子或双功能团衍生物在体外生物活性测试中表现出比母体化合物高的乙酰胆碱酯酶抑制活性。其中部分衍生物活性比石杉碱乙高出上百倍至数千倍，对丁酰胆碱酯酶的选择性也提高了数百倍。进一步的优化和筛选后，有望成为治疗指数高、副作用小的优良药物用于早老性痴呆的治疗。
Hup B双分子和双功能团衍生物系列的结构通式：
HupB双分子衍生物结构通式 HupB双功能团衍生物结构通式
其中R1为CO；CH2；
R2为H，甲基，乙基，丙基，环丙基，苄基，取代苯基；
R3为H，甲基，乙基，丙基，环丙基，苄基，取代苯基；
Ar为烷氧基，卤素，硝基，取代苯基，萘基，吡啶基，tacrine；
X为C，N，O；
Y为C，N，O；
m为1，2，3；
n为0，1，2，3；
p为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12。
m＝1，2 n＝1，2，3
R＝甲基，乙基
Ar＝烷氧基、硝基、卤素取代的苯基，吡啶基，萘基
m＝1，2n＝2，p＝2，3
m＝1，2，3n＝2，3，4，6，8，10，12
R＝甲基，乙基
m＝1，2，3n＝2，3，4，6，8，10，12 p＝1
R＝甲基，乙基，苯基
Ar＝烷氧基、硝基、卤素取代的苯基，吡啶基，萘基及tacrine
m＝1，2，3
R＝甲基、乙基、丙基、环丙基
制备步骤：
这几类双分子和双功能团石杉碱乙衍生物通过以下方法合成：
1、母体化合物石杉碱乙和三乙胺溶于二氯甲烷中，混合液冰水冷却，向其中滴加氯乙酰氯或烯丙酰氯的二氯甲烷溶液；1.5小时后，终止反应，从反应混合物分离得到N取代的石杉碱乙衍生物(11和12)
2、N取代的石杉碱乙衍生物11和12分别与对称的α，ω-N，N’-烃基双取代的直链二胺(α，ω-N，N’-二甲基乙二胺，丙二胺，丁二胺等)或环状二胺(1，4-哌嗪，高哌嗪等)在氯仿或乙腈溶液中回流反应16-24h，进行亲核取代或亲核加成，生成双分子或双功能团石杉碱乙的衍生物。
3、上步得到的石杉碱乙双分子或双功能团衍生物在LiAlH4的四氢呋喃悬浮液中回流2h，分子中的酰胺键进一步被还原得到新的石杉碱乙双分子或双功能团衍生物。
1的合成：由a、b两步反应完成
a步反应：
b步反应：
2的合成：由a、b、c三步反应完成
a，b两步反应同1合成中的a，b步反应
c步反应：
3的合成：由两步反应完成
a步反应
当m＝1时此步反应同1中a步反应，当m＝2时反应如下：
b步反应，当m＝1时为以下反应
当m＝2时反应如下
4的合成：由三步反应完成
a，b步反应同3中a，b步反应
c步反应
5的合成：由三步反应完成
a步反应同3中a步反应
b步反应，当m＝1时为以下反应
当m＝2时为以下反应
6的合成：由三步反应完成
a步反应同3中a步反应。
b步反应同5中b步反应
c步反应为
7的合成
a步反应同3中a步反应。
b步反应，当m＝1时此步反应为
当m＝2时此步反应为
8的合成：由两步反应完成
a步反应同3中a步反应。
b步反应同7中b步反应。
c步反应为
9的合成：由两步反应完成
a步反应同1中a步反应
b步反应为
10的合成：由三步反应完成
a步反应同1中a步反应
b步反应同9中b步反应
c步反应为
采用上述方法可分别获得通式为1-10的化合物见表1-6
表1
表2
表3
| 化合物编号 | m | n | p |
| 3-13-23-33-44-14-24-34-4 | 11222233 | 22222222 | 23232323 |
表4
| 化合物编号 | R | m | n |
| 5-15-25-35-45-5 | MeMeMeMeMe | 11111 | 23468 |
| 5-65-75-85-95-105-115-125-136-16-26-36-46-56-66-76-86-96-106-116-126-136-14 | MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe | 1122222222222223333333 | 10122346810234681012234681012 |
表5
表6
| 化合物编号 | R | m |
| 9-19-2 | MeMe | 12 |
| 9-39-49-59-610-110-210-310-410-510-6 | n-propyln-propylCyclo-propylCyclo-propylMeMen-propyln-propylCyclo-propylCyclo-propyl | 1212232323 |
双分子和双功能团石杉碱乙衍生物的乙酰胆碱酯酶抑制活性：
本发明对以上所列10类通式的各化合物先用0.1N的HCl(总体积的4％)配成浓度为1mg/ml的盐酸水溶液，再稀释至所需浓度，进行IC50的测定。AChE采用大鼠皮层乙酰胆碱酯酶。溶剂对照：取0.4ml的0.1N的HCl，加9.6ml水配制而成。
测试结果在表7-13中列出：
表7
| 化合物编号 | Hup A | Hup B | 3-2 | 3-3 | 3-4 |
| AChE(IC50，nM)BuChE(IC50，nM)AChE/BuChE | 60.0±4.0 | 14720±133117411.82 | 204±41171838 | 170±32 | 179±5 |
表8
| 化合物编号 | 4-1 | 4-2 | 4-3 | 4-4 | 5-1 |
| AChE(IC50，nM)BuChE(IC50，nM) | 550±29530964 | 391±24 | 202±8 | 332±52 | 1020±385 |
表9
| 化合物编号 | 5-2 | 5-4 | 5-5 | 5-11 | 5-12 |
| AChE(IC50，nM)BuChE(IC50，nM) | 471±5260127 | 76.2±4.3 | 50.8±18.7 | 35.9±75 | 18.5±6.2 |
表10
| 化合物编号 | 5-13 | 6-1 | 6-2 | 6-4 | 6-5 |
| AChE(IC50，nM)BuChE(IC50，nM) | 4.93±0.23 | 3480±0.135 | 416±28 | 78.4±5.4 | 20.1±3.2 |
表11
| 化合物编号 | 6-11 | 6-12 | 6-13 | 7-4 | 7-5(2位) |
| AChE(IC50，nM)BuChE(IC50，nM) | 33.6±11.1 | 40.6±17.4 | 26.2±5.0 | 41.2±2.2 | 38.2±3.2 |
表12
| 化合物编号 | 7-5(3位) | 7-5(4位) | 7-7 | 7-8 | 9-3 |
| AChE(IC50，nM)BuChE(IC50，nM) | 50.0±3.7 | 65.8±5.6 | 56.5±2.0 | 52.0±5.1 | 157±39 |
表13
| 化合物编号 | 9-5 | 10-3 | 10-5 |
| AChE(IC50，nM)BuChE(IC50，nM) | 1002±100 | 1005±76 | 695±13.4 |
此为已知的测试方法：George.L.Ellman；K.Diane Courtney；Valentino Andre JR.；Robert M.Featherstone；A new and rapid colorimetric determination ofacetylcholinesterase activity，Biochemical Pharmacology，1961，7，88-95
下面用制备实施例进一步说明本发明，但不限制本发明：
实施例1(同法可制备化合物1-2，1-3，1-4；7-1～7-14)
(-)-N-(N-苄基-N-苯氨基)乙酰基-石杉碱乙(1-1)的合成
a步反应：
将(-)-Huperzine B(256mg)溶于CH2Cl2(15ml)，加入Et3N(0.27ml)。混合物冰水浴冷却，搅拌下滴加入氯乙酰氯(0.20ml)的CH2Cl2溶液(5ml)。0℃下反应1.5h，升至室温。减压蒸干反应液，加入CH2Cl2(50ml)溶解残余物。有机相用饱和NaCl(5ml)水溶液洗三次，无水Na2SO4干燥。浓缩，残余物硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到(-)-N-氯乙酰基-石杉碱乙321mg(98％)，系白色固体，mp：＞204℃(分解)。
b步反应：
N-苄基苯胺(74mg)溶于CHCl3(15ml)溶液，向其中加入(-)-N-氯乙酰基-石杉碱乙(100mg)，无水K2CO3(100mg)，KI(10mg)。反应混合液回流18h后，冷却至室温，加入CHCl3(40ml)稀释。饱和NaCl(5ml)水溶液洗三次，无水Na2SO4干燥。浓缩，残余物硅胶柱层析(乙酸乙酯)，得1-1 132mg(92％)，白色固体，mp：138-140℃。
[α]D 25＝127.5°(C＝0.01，CHCl3)
1HNMR(400MHz，CDCl3)
δ12.98(1H，br.s)，7.54(1H，d，J＝9.5Hz)，7.19-7.38(7H，m)，6.70-6.78(3H，m)，6.42(1H，d，J＝9.5Hz)，5.39(1H，d，J＝5.2Hz)，4.70(2H，s)4.18(2H，s)，3.57(1H，m)，3.36(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝18.0，6.1Hz)，2.54-2.63(2H，m)，2.44(1H，d，J＝18.0Hz)，2.37(1H，m)，1.94(1H，m)，1.57-1.72(3H，m)，1.52(3H，s)，1.28-1.39(1H，m)；
IR(KBr)：3434，2925，1660，1599，1506，1396，1163，748，694cm-1；
EI-MS(m/z)：479(M+，5)，223(9)，196(40)，149(100)；
实施例2(同法可制备化合物2-2，2-3，2-4；8)
(-)-N-(N-苄基，N-苯氨基)乙基-石杉碱乙(2-1)的制备向LiAlH4(65mg)的THF(15ml)悬浮液加入1-1(205mg)，混合物加热回流2h后冷却至室温，依次加入H2O(0.06ml)、15％NaOH水溶液(0.18ml)、H2O(0.18ml)，搅拌30min。加入少量无水NaSO4，室温搅拌1h。混合物抽滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯)，得2-1 142mg，收率71％，系白色固体，mp：116-118℃。
[α]D 25＝-26.8°(C＝0.01，CHCl3)
1HNMR(400MHz，CDCl3)
δ12.38(1H，br.s)，7.51(1H，d，J＝9.6Hz)，7.13-7.35(7H，m)，6.62-6.74(3H，m)，6.47(1H，d，J＝9.4Hz)，5.42(1H，d，J＝5.2Hz)，4.65(1H，d，J＝17.0Hz)，4.59(1H，d，J＝17.3Hz)，3.36-3.55(2H，m)，2.78-2.87(2H，m)，2.64(1H，m)，2.47(1H，m)，2.17-2.36(4H，m)，1.91(1H，d，J＝16.7)，1.75(1H，m)，1.50-1.62(3H，m)，1.46(3H，s)，1.14-1.26(1H，m)；
IR(KBr)：3392，2925，1655，1599，1504，1452，1110，746，694cm-1；
EI-MS(m/z)：465(M+)，269，196，91；
实施例3(同法可制备化合物3-2，3-3，3-4)
(-)-N，N’-(1，4-哌嗪-二乙酰基)-双-石杉碱乙(3-1)的合成
a步反应：
将(-)-HupB(256mg)溶于CH2Cl2(15ml)，加入Et3N(0.27ml)。混合物冰水浴冷却，搅拌下滴加入氯乙酰氯(0.20ml)的氯仿溶液(5ml)。0℃下反应1.5h，升至室温。减压蒸干反应液，加入CH2Cl2(50ml)溶解残余物。有机相用饱和NaCl(5ml)水溶液洗三次，无水Na2SO4干燥。浓缩，残余物硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到(-)-N-氯乙酰基-石杉碱乙321mg(98％)，系白色固体，mp：＞204℃(分解)。
b步反应：
将(-)-N-氯乙酰基-石杉碱乙(134mg)溶于氯仿(20ml)，向其中加入无水哌嗪(17.2mg)，无水K2CO3(138mg)，KI(10mg)。反应混合液搅拌回流24h。冷却至室温后抽滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得3-199mg(73％)，为白色固体，mp：＞220℃(分解)。
[α]D 25＝107.3°(c＝0.01，CHCl3)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：
δ12.09(2H，br.s)，7.58(2H，d，J＝9.6Hz)，6.42(2H，d，J＝9.3Hz)，5.42(2H，br.s)，3.91(2H，m)，3.37-3.50(4H，m)，3.08(2H，d，J＝14.0Hz)，2.92(2H，m)，2.32-2.72(16H，m)，1.91(2H，m)，1.60-1.82(6H，m)，1.58(6H，s)1.35(2H，m)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：
δ172.5×2，165.4×2，142.8×2，142.1×2，133.3×2，123.8×2，118.2×2，117.1×2，64.7×2，61.4×2，52.9×2，45.5×2，44.8×2，40.7×2，34.5×2，29.6×2，28.8×2，26.2×2，25.6×2，22.9×2；
IR(KBr)：3419，2928，1655，1610，1544，1408，1306，1107，839，634cm-1；
ESI-MS(m/z)(m/z)：679.5(M+H)+，395.3，378.2
实施例4(同法可制化合物4-2，4-3，4-4)
(-)-N，N’-(1，4-哌嗪-二亚乙基)-双-石杉碱乙(4-1)的合成
a，b两步反应同实施例2中的a，b步反应
c步反应
LiAlH4(23mg)悬浮于THF(10ml)溶液中，加入3-1(99mg)。搅拌下回流2h。冷却至室温，依次加入H2O(0.02ml)、15％NaOH(0.06ml)水溶液、H2O(0.06ml)，混合液搅拌。30min后再加入少量无水Na2SO4，室温搅拌2h。滤除固体，滤液浓缩，残余物直接用制备性TLC分离，得4-1 65mg(40％)，为白色固体，mp：＞230℃(分解)。
[α]D 25＝52.4°(c＝0.01，CHCl3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
δ11.95(2H，br.s)，7.63(2H，d，J＝9.3Hz)，6.42(2H，d，J＝9.6Hz)，5.47(2H，d，J＝4.1Hz)，2.84(2H，dd，J＝17.6，4.9Hz)，2.46-2.72(8H，m)，2.38-2.52(8H，m)，2.28-2.36(8H，m)，2.05(2H，d，J＝16.5Hz)，1.81(2H，m)，1.58(6H，s)，1.48-1.72(4H，m)，1.42(2H，m)，1.28(2H，m)；
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：
δ163.8×2，142.5×2，141.2×2，131.5×2，124.8×2，120.4×2，116.7×2，59.9×2，57.0×2，52.6×4，47.2×2，46.8×2，43.5×2，36.9×2，33.6×2，28.7×2，25.1×2，23.5×2，22.1×2；
IR(KBr)：3419，2925，1658，1604，1552，1457，1299，1112，833，638cm-1；
ESI-MS(m/z)：651.4(M+H)+，395.2，283.2
实施例5(同法可制备化合物5-2～5-7，9-1，9-3，9-5)
(-)-N，N’-(N，N’-二甲基丙二氨基)-二乙酰基)-双-石杉碱乙(5-1)的合成
a步反应同实施例2中的a步反应
b步反应：
(-)-N-氯乙酰基-石杉碱乙(150mg)溶于氯仿(20ml)，加入N，N’-二甲基乙二胺(20mg)，无水K2CO3(62mg)及KI(15mg)，反应混合液搅拌回流48h后，冷却至室温，滤除固体。有机相用饱和食盐水洗3次。无水Na2SO4干燥后浓缩，残余物经制备性TLC板分离。得5-1 82mg(81％)，淡黄色固体，mp：202-204℃。
[α]D 25＝+53.2°(c＝0.017，CHCl3)
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)：
12.75(2H，br.s)，7.23(2H，d，J＝9.31)，5.36(2H，d，J＝5.18)，6.18(2H，d，J＝9.46)，4.25(2H，d，J＝11.44)，3.21(2H，d，J＝16.70)，3.05(4H，m)，2.73(2H，d，J＝7.78)，2.59(2H，d，J＝17.85)，2.02-2.45(10H，m)，1.89-1.92(2H，m)，1.58-1.69(12H，m)，1.37-1.48(6H，m)，1.20-1.28(2H，m)
IR：3423，2928，1655，1610，1556，1456，1408，1107，833cm-1；
ESI-MS(m/z)：625.4(M+H)+，647.5(M+Na)+
实施例6(同法可制5-8～5-13)
(-)-N，N’-(N，N’-二甲基辛二氨基-二乙基)-双-石杉碱乙(5-12)的制备
α，ω-N，N’-二甲基辛二胺(35mg)溶于乙腈(5ml)中，向其中加入12(120mg)，混合物于90-95℃油浴搅拌反应12h。反应混合液冷却至室温，减压蒸干溶剂，残余物加入氯仿10ml、甲醇2ml溶解；滤除固体不溶物，用氯仿(3ml×2)洗，有机相用饱和NaCl水溶液(3ml×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，残余物硅胶柱层析(CHCl3∶CH3OH∶NH3OH＝100∶10∶1)，分离得146mg 5-12，为白色固体，产率95％，mp＞160℃分解。
[α]D 25＝122.2°(c＝0.019，CHCl3)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ13.17(2×1H，br.s)，7.53(2×1H，d，J＝9..5Hz)，6.41(2×1H，d，J＝9.3Hz)，5.40(2×1H，d，J＝5.2Hz)，3.68-3.74(4H，m)，3.36(2H，d，J＝17.9)，2.32-2.93(26H，m)，1.93(2H，m)，1.51-1.66(16H，m)，1.22-1.34(10H，m)；
IR(KBr)：3439，2928，2854，1659，1612，1462，1398，1252，1169，1107，833，752，534cm-1；
ESI-MS(m/z)：793.7(M+H)+；
实施例7(同法可制备化合物6-1～6-7，10-1，10-3，10-5)
(-)-N，N’-(N，N’-二甲基乙二氨基-二乙基)-双-石杉碱乙(6-1)的合成
a，b步反应同实施例2中的a，b步反应
c步反应：
将5-1(106mg)加至LiAlH4(35mg)在THF(5ml)的悬浮液中，搅拌下加热回流2h。冷却至室温，依次加入H2O(0.035ml)、15％NaOH(0.1ml)、H2O(0.1ml)，继续搅拌30min后，用CHCl3(10ml)稀释，再加入少量无水Na2SO4。放置2h后，滤除固体，用氯仿(5ml)洗涤固体滤饼；合并滤液，浓缩，残余物经制备性TLC板分离，得6-1 43mg(36％)，为黄色固体，mp：＞220℃(分解)。
[α]D 25＝-20.8°(c＝0.006，CHCl3)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ12.62(2H，br，s)，7.61(2H，d，J＝9.48)，6.38(2H，d，J＝9.47)，5.43(2H，d，J＝5.35)，3.25(2H，m)，2.83(4H，J＝5.29，17.66)，2.24-2.62(14H，m)，1.97(2H，J＝16.62)，1.48-1.78(16H，m)，1.37(2H，m)，1.16-1.25(6H，m)；
IR：3415，2927，1655，1605，1552，1458，1300，1113，752cm-1；
ESI-MS(m/z)：653.4(M+H)+，673.5(M+Na)+，397.3
Claims (9)
1、一类结构通式如下的石杉碱乙双分子或双功能基团衍生物，
其中R1为CO或CH2；
R2为H，甲基，乙基，丙基，环丙基，苄基或取代苯基；
R3为H，甲基，乙基，丙基，环丙基，苄基或取代苯基；
Ar为烷氧基，卤素，硝基，取代苯基，萘基或吡啶基；
X为C，N或O；
Y为C，N或O；
m为1～3；
n为0～3；
p为1～12。
2、根据权利要求1所述的一类结构通式如下的石杉碱乙双分子或双功能团衍生物，其特征在于：
当R2为甲基或乙基时，
Ar为烷氧基，硝基，卤素取代的苯基或吡啶基；
m为1或2；
n为1～3。
3、根据权利要求1所述的一类结构通式如下的石杉碱乙双分子或双功能团衍生物，其特征在于：
当R2为甲基，乙基时，
m为1或2；
n为2；
p为2或3。
4、根据权利要求1所述的一类结构通式如下的石杉碱乙双分子或双功能团衍生物，其特征在于：
当R2为甲基，乙基时，
m为1～3；
n为2，3，4，6，8，10或12。
5、根据权利要求1所述的一类结构通式如下的石杉碱乙双分子或双功能团衍生物，其特征在于：
当R2为甲基，乙基，苯基时，
Ar＝烷氧基，硝基，卤素，取代的苯基，吡啶基，萘基；
m为1～3；
n为2，3，4，6，8，10或12；
p为1。
6、根据权利要求1所述的一类结构通式如下的石杉碱乙双分子或双功能基团衍生物，其特征在于：
当R2为甲基，乙基，丙基，环丙基时，
m为1～3。
7、一类结构通式如权利要求1所述的石杉碱乙双分子或双功能团衍生物制备方法由下列步骤组成：
a.石杉碱乙先溶于二氯甲烷或氯仿极性溶剂中，加入三乙胺或其它有机胺，冰水浴冷却下，滴加入卤代酰卤或烯丙酰卤的二氯甲烷或氯仿极性溶剂的溶液，经0.5-2.5小时反应后，从反应混合物分离得到N取代的石杉碱乙衍生物11或12；
b.化合物11或12在氯仿、乙腈极性溶剂中分别与对称的α，ω-N，N’二烃基双取代的直链二胺或环状二胺回流10-30小时，进行亲核取代或亲核加成反应，生成双分子或双功能团的Hup B的衍生物；
c.上步反应得到的石杉碱乙双分子或双功能团衍生物在LiAlH4的四氢呋喃或乙醚的悬浮液中回流1-4小时，分子中的酰胺键被还原得到新的石杉碱乙双分子或双功能团衍生物。
8、根据权利要求7所述的石杉碱乙双分子或双功能团衍生物制备方法，其特征在于步骤b中α，ω-N，N’-二烃基双取代的直链二胺选自α，ω-N，N’-二甲基乙二胺，α，ω-N，N’-二甲基丙二胺或α，ω-N，N’-二甲基丁二胺；环状二胺选自1，4-哌嗪或高哌嗪。
9、根据权利要求1所述的石杉碱乙双分子、双功能团衍生物在抗胆碱酯酶药物制备中的应用。
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| US5177082A (en) * | 1985-11-05 | 1993-01-05 | Yu Chao Mei | Huperzines and analogs |
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| Inhibitory Effects of huperzine B on cholinesterase activity inmice 刘静 章海燕 王黎明 唐希灿，中国药理学报，第20卷第2期 1999 * |
| Synthesis of Alkylene-linked Dimers of (-)-huperzine A Guang Yi Jin等,Chinese Chemical Letters,Vol.13 No.1 2002 * |
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