CZ297896B6 - Kamptothecin, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho pouzití - Google Patents
Kamptothecin, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho pouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297896B6 CZ297896B6 CZ20000711A CZ2000711A CZ297896B6 CZ 297896 B6 CZ297896 B6 CZ 297896B6 CZ 20000711 A CZ20000711 A CZ 20000711A CZ 2000711 A CZ2000711 A CZ 2000711A CZ 297896 B6 CZ297896 B6 CZ 297896B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mmol
- camptothecin
- mixture
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 6
- BEIVRAYQIXQZKG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-[2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridin-4-yl]pentanoic acid Chemical class OC(=O)CC(O)(CC)C1=CC=NC(OC)=C1COCC1=CC=CC=C1 BEIVRAYQIXQZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVBWWMADTISCJE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5-hydroxy-4,8-dihydro-1h-oxepino[3,4-c]pyridine-3,9-dione Chemical compound CCC1(O)CC(=O)OCC2=C1C=CNC2=O RVBWWMADTISCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- SRFDFLPBCXPCOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,7-dichloro-4-(chloromethyl)-6-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 SRFDFLPBCXPCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INWICFYGQUCDBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-4-(chloromethyl)-6-methyl-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=C(CCl)C2=C1 INWICFYGQUCDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- OJFSSEVPQSAJLY-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6,7-difluoroquinolin-3-yl)methanol Chemical compound FC1=C(F)C=C2N=C(Cl)C(CO)=CC2=C1 OJFSSEVPQSAJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGNVSSAOZJYGO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-chloro-5-methylphenyl)-2-chloroethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)CCl)=C(N)C=C1Cl SVGNVSSAOZJYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical group C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1Cl RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)tetrazol-3-ium-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N1[N+](C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADUPTDXWSFKYIX-UHFFFAOYSA-N OC1CC(OCC=2C(NC=CC=21)=O)=O Chemical compound OC1CC(OCC=2C(NC=CC=21)=O)=O ADUPTDXWSFKYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- NDQVUXVYKYLEOS-UHFFFAOYSA-N [2,7-dichloro-4-(chloromethyl)-6-methylquinolin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)N=C2C=C(Cl)C(C)=CC2=C1CCl NDQVUXVYKYLEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEXZBYYVRZPOS-UHFFFAOYSA-N [2,7-dichloro-6-methyl-4-[(4-methylpiperidin-1-yl)methyl]quinolin-3-yl]methanol Chemical compound C1CC(C)CCN1CC1=C(CO)C(Cl)=NC2=CC(Cl)=C(C)C=C12 NBEXZBYYVRZPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- PSXXZHPJADTUNB-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-difluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C(F)=C1 PSXXZHPJADTUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- HXIUJMODSXDEDI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-3-[2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridin-4-yl]pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(O)(CC)C1=CC=NC(OC)=C1COCC1=CC=CC=C1 HXIUJMODSXDEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Resení se týká kamptothecinu vzorce II, farmaceutických kompozic s jeho obsahem a jeho pouzití pro prípravu protinádorových, antivirálních a antiparazitárních léciv.
Description
Kamptothecin, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových kamptothecinových analogů, jejich použití jako léčiv, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich použití pro přípravu protinádorových, antivirálních a antiparazitámích léčiv.
Dosavadní stav techniky
Kamptothecin je přírodní sloučenina, která byla poprvé izolována z listů a kůry čínské rostliny nazývané camptotheca acuminata (viz Wall a kol., J. Amer. Chem. Soc. 88: 3888 (1966)). Kamptothecin je pentacyklická sloučenina, představovaná fragmentem indolizino[l,2-b]chinoleinu kondenzovaným s α-hydroxylaktonem s šesti řetězci. Atom uhlíku v poloze 20, který nese skupinu α-hydroxy, je asymetrický a propůjčuje molekule schopnost rotace. Přirozená forma kamptohecinu má absolutní konfiguraci „S“ atomu uhlíku v poloze 20 má následující vzorec:
HO
O
Kamptothecin vykazuje anti-proliferativní aktivitu u řady rakovinných buněčných linií, zahrnující buněčné linie lidského národu tračníku, plic a prsu (Suffness, M. a kol.: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross, A., ed., Vol. 25, str. 73 (Academie Press, 1985)). Bylo navrženo, že anti-proliferativní aktivita kamptothecinu souvisí s jeho inhibiční aktivitou topoizomerázy I DNA.
Bylo indikováno, že α-hydroxylakton je bezpodmínečně nutný jak pro aktivitu in vivo, tak i pro aktivitu in vitro kamptothecinu (Camptothecins : New Anticancer Agents, Putmesil, M. a kol., ed., str. 27 (CRC Press, 1995); Wall M. a kol., Cancer Res. 55: 753 (1995); Hertzberg a kol.; J. Med. Chem. 32: 715 (1982) a Crow a kol., J. Med. Chem. 35: 4160 (1992)). Později přihlašovatelé nalezli novou třídu analogů kamptothecinu, u kterých β-hydroxylakton nahrazuje přírodní α-hydroxylakton kamptothecinu (viz přihláška vynálezu WO 97/00876).
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových enantiomericky čistých analogů kamptothecinu.
Předložený vynález se tedy především týká nových analogů kamptothecinu, které se odlišují od všech dosud známých sloučenin a které mají následující obecný vzorec II
-1 CZ 297896 B6
(Π) nebo nových solí sloučenin obecného vzorce II jak jsou například soli obecného vzorce III
Klíčový meziprodukt syntézy tohoto typu opticky čistých sloučenina je produkt obecného vzorce M:
ve kterém R představuje přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku. Výhodně R představuje ethylový zbytek.
-2CZ 297896 B6
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje následující kroky:
kopulace sloučeniny obecného vzorce
((+)-EHHOPD) , s jednou nebo s druhou ze sloučenin obecného vzorce Ni nebo N2:
pro získání sloučeniny obecného vzorce Oi respektive sloučeniny obecného vzorce O2:
-3CZ 297896 B6
- následná cyklizace sloučeniny Οβ cyklizace sloučeniny O2 dává sloučeninu obecného vzorce II, která může být po salifíkaci přeměněna na sloučeninu obecného vzorce III.
Vytváření sloučenin O] nebo O2 se sloučeniny obecného vzorce M ve které M představuje ethylový zbytek a Ni nebo N2 se provádí zpracováním známým odborníkovi v oboru pod jménem Mitsunobu reakce (s odvoláním na práci Mitsunobu, O a kol., Synthesis, str. 1 (1981)). Jedná se o náhradu hydroxylové funkční skupiny sloučeniny N nukleofílem jako je sloučenina M nebo deprotonovaným derivátem této sloučeniny, zpracování fosfinem, například trifenylfosfinem a derivátem azodikarboxylátem, například diethyl-azodikarboxylátem nebo diizopropylem, v aprotickém rozpouštědle jako je například, tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid. Cyklizace sloučenin Oi a O2 pro získání sloučenin obecného vzorce II se provádí výhodně v přítomnosti paládiového katalyzátoru (například octanu paladnatého) za bazických podmínek (získaných například použitím alkalického octanu popřípadě kombinovaného s činidlem fázového přenosu jako je například tetrabutylammoniumbromid), v aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě v rozmezí mezi 50 a 120 °C (R. Grigg a kol., Tetraheddron 46, str. 4003 (1990)).
Předložený vynález se také týká jakožto nového průmyslového produktu sloučeniny obecného vzorce M, tak jak byla definována výše. Tento produkt může být použit pro výrobu léčiv.
Sloučenina obecného vzorce M se syntetizuje novým způsobem, který je součástí předmětu předloženého vynálezu a sestává z posloupnosti následujících kroků:
- racemický t-butylester obecného vzorce
(pro jeho přípravu, viz zejména přihláška vynálezu WO 97/00876) se zpracovává kyselinou trifluoroctovou po dobu 18 hodin při teplotě okolí pro získání odpovídající karboxylové kyseliny;
- chinidinová sůl kyseliny získané v předchozím kroku se potom zahřívá v izopropylalkoholu při teplotě vyšší než 30 °C, s výhodou okolo 50 °C, před odchlazením reakční směsi až na teplotu okolí, takže jeden z enantiomerů výše uvedené kyseliny krystalizuje, zatímco sůl druhého enantiomeru, jehož aniont má obecný vzorec
zůstává v roztoku — koncentruje se izopropylalkoholový roztok soli enantiomeru, který nekrystalizoval, a zpracovává se kyselinou chlorovodíkovou a míchá, což vede k vytvoření sloučeniny obecného vzorce A
-4CZ 297896 B6
- následně se uvede sloučenina obecného vzorce A do kontaktu s vlhkým paládiem na uhlí, potom se do směsi přidá mravenčan amonný nebo kyselina mravenčí pro získání debenzylovaného produktu obecného vzorce B
(B),
- dále se cyklizuje sloučenina obecného vzorce B působením dicyklohexylkarbodiimidu pro získání laktonové sloučeniny obecného vzorce C
- nakonec se transformuje skupina -OCH3 laktonové sloučeniny obecného vzorce C na karbo10 nyl, působením jodidu sodného a trimethylsilylchloridu, pro získání sloučeniny obecného vzorce M uvedené výše
-5CZ 297896 B6
Při provádění výše uvedeného způsobu se reakce přeměňují sloučeninu obecného vzorce A na sloučeninu obecného vzorce B provádí výhodně v methanolu a výhodně za zahřívání reakční směsi na teplotu zhruba 40 °C po přidání mravenčanu amonného. Cyklizace sloučeniny obecného vzorce B pro získání sloučeniny C se může provádět v tetrahydrofuranu, výhodně za teploty zhruba 50 °C, zatímco se výhodně pracuje při teplotě okolí s acetonitrilem jako s rozpouštědlem v reakci vedoucí od sloučeniny obecného vzorce C ke sloučenině obecného vzorce M.
V konkrétním případě, kdy R představuje ethylovanou skupinu se sloučenina obecného vzorce M syntetizuje způsobem, sestávajícím postupně z následujících kroků:
- racemický t-butylester obecného vzorce
(pro jeho přípravu, viz zejména přihláška vynálezu WO 97/00876) se zpracovává kyselinou trifluoroctovou po dobu 18 hodin při teplotě okolí pro získání odpovídající karboxylové kyseliny;
- chinidinová sůl kyseliny 3-(3-benzyloxymethyl-2-merthoxy-4-pyridyl)-3-hydroxy-pentanová se potom zahřívá v izopropylalkoholu při teplotě vyšší než 30 °C, s výhodou okolo 50 °C, před ochlazením reakční směsi až na teplotu okolí, takže sůl enantiomeru (+) kyseliny 3-(3benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-3-hydroxypentanové krystalizuje, zatímco sůl enantiomeru (-), jehož aniont má obecný vzorec
zůstává v roztoku koncentruje se izoproylalkoholový roztok soli enantiomeru (-) kyseliny 3-(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-3-hydroxy-pentanové a zpracovává se kyselinou chlorovodíkovou a míchá, což vede k vytvoření sloučeniny vzorce A'
(A’)
-6CZ 297896 B6
- následně se uvede sloučenina obecného vzorce A' do kontaktu s vlhkým paládiem na uhlí, potom se do směsi přidá mravenčan amonný nebo kyselina mravenčí pro získání debenzylovaného produktu vzorce B'
- dále se cyklizuje sloučenina obecného vzorce B' působením dicyklohexylkarbodiimidu pro získání laktonové sloučeniny vzorce C'
(Cr)
- nakonec se transformuje skupina -OCH3 laktonové sloučeniny obecného vzorce C' na karbonyl, působením jodidu sodného a trimethylsilylchloridu, pro získání (+)-5-ethyl-5-hyd10 roxy-l,3,4,5,8,9-hexahydrooxepino[3,4-c]pyridin-3,9-dionu (neboli (+)-EHHOPD) obecného vzorce
((+)-EHHOPD) .
Sloučenina obecného vzorce Nj může být získána z anilinu obecného vzorce Pi
(Pl) následujícím způsobem: anilin obecného vzorce P] se N-acyluje zpracováním acetylačním činidlem jako je například acetanhydrid. Acetanilid získaný tímto způsobem, zpracovávaný za teploty v rozmezí od 50 do 100 °C, výhodně 75 °C, reaktantem známým odborníkovi v oboru podle názvem Vilsmeyerův reaktant (získaný působením oxychloridu fosforečného na N,N-dimethylformamid za teploty v rozmezí od 0 a 100 °C) dává odpovídající 2-chlor-3-chinoleinkarbaldehyd (reference viz například Meth-Cohn a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. str. 1520 (1981); Meth-Cohn a kol. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, str. 2509 (1981); aNakasimhan a kol., J. Am. Chem. Soc., 112, str. 4431 (1990)). 2-chlor-6,7-difluor-3-chinoleinkarbaldehyd se snadno redukuje na odpovídající 2-chlor-6,7-difluor-3-chinoleinmethanol vzorce Ni za klasických podmínek, známých odborníkovi v oboru, jako je například zpracování v alkoholovém rozpouštědle (například methanolu) borhydridem sodným za teploty v rozmezí od 0 do 40 °C.
Sloučenina obecného vzorce Nj může být získána následujícím způsobem: anilin obecného vzorce P2
(Pl) se ortho-acyluje reakcí s chloracetonitrilem v přítomnosti chloridu boritého a další Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý, chlorid titaničitý nebo diethylaluminiumchlori v aprotickém rozpouštědle nebo směsi aprotických rozpouštědel, následovanou hydrolýzou (viz Sugasawa, T, a kol. J. Am. Chem.Soc. 100, str. 4842 (1978)). Takto získaný meziprodukt se potom zpracovává ethylmalonylchoridem v aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril v přítomnosti báze jako je triethylamin, potom se zpracovává alkalickým alkoholátem, například methylátem sodným v methanolu, pro získání ethyl-7-chlor-4-chlormethyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinkarboxylátu. Posledně uvedená sloučenina se přemění na ethyl-2,7-dichlor-4-chlormethyl-6methyl-3-chinolinkarboxylát zpracováním oxychloridem fosforečným. Potom se provede nukleofílní substituce zpracováním 4-methylpiperidinem. Funkční skupina ethylkarboxylát se potom redukuje diizobutylaluminiumhydridem v aprotickém rozpouštědle jako je dichlomethan pro získání sloučeniny obecného vzorce N2. Pořadí posledních dvou etap může být popřípadě obráceno.
Analogy meziproduktových sloučenin typu N| nebo N2 byly popsány v literatuře, zejména v patentové přihlášce PCT 95/05427.
Sloučenina obecného vzorce II může být přeměněna na farmaceuticky přijatelnou sůl obvyklými způsoby. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, uvedeno jako neomezující příklad, adiční soli anorganických kyselin jako je hydrochlorid, síran, fosforečnan hydrogenfosforečnan, hydrobromid a dusičnan nebo soli organických kyselin jako je octan, maleinam, fumeran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, palmitan, salicylát, šťavelan a stearan. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí mohou být nalezeny v „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají inhibiční aktivitu pro topoizomerázu I a/nebo II aprotinádorovou aktivitu. Stav techniky naznačuje, že sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují aktivitu antiparazitickou a/nebo antivirální. Sloučeniny podle předloženého vynálezu tak mohou být použity v různých terapeutických aplikacích.
-8CZ 297896 B6
V příkladové části uvedené dále je možno nalézt ilustrace farmakologických vlastností sloučenin podle předloženého vynálezu.
Sloučeniny mohou inhibovat topoizomerázu, například topoizomerázu typu I a/nebo II u pacienta, například savce jako je člověk, při podávání tomuto pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II, nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce II nebo libovolné směsi těchto látek.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají protinádorovou aktivitu. Mohou být použity pro léčení nádorů, například nádorů exprimujících topoizomerázu, u pacienta podáváním uvedenému pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II, nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce II, nebo libovolné směsi těchto látek. Příklady nádorů nebo typů rakoviny zahrnují rakovinu jícnu, žaludku, střeva, konečníku, ústní dutiny, farynxu, larynxu, plic, tračníku, prsu, cervix uteri, corpus endometrium, vaječníků, prostaty, varlat, močového měchýře, ledvin jater, pankreasu, kostí, vaziva, kůže, očí, mozku a centrálního nervového systému, stejně tak jako rakoviny štítné žlázy, leukémii, Hongkinovu nemoc, lymfomy jiné než Hodgkinovy, vícenásobné myoelomy a další.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být použity pro léčení parazitálních onemocnění inhibicí hemoflagelátů (například trypanosomie nebo infekce leishmania) nebo inhibicí plasmodií (jako například v případě malárie), ale také při léčení infekcí nebo onemocnění virových.
Tyto vlastnosti vytvářejí z produktů obecného vzorce II látky vhodné pro farmaceutické použití. Předmětem předloženého přihlášky jsou produkty obecného vzorce II, tak jak byly definovány výše, nebo adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami produktu obecného vzorce III jako jsou například soli obecného vzorce III popsané výše nebo libovolné směsi těchto látek pro použití jako léčiva. Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících jako účinnou složku alespoň jednoho z léčiv uvedených výše.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických kom pozic obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem zvoleným podle způsobu podávání (například orální, intravenózní, intraperitoneální, intramuskulámí, transdermální nebo subkutánní). Farmaceutická kompozice (například terapeutická) může být ve formě pevné, tekuté, ve formě liposomů nebo lipidových micel.
Farmaceutická kompozice může být v pevné formě jako jsou například prášky, pilulky, granule, tablety, liposomy, želé nebo čípky. Pilulky, tablety nebo želé mohou být povlečeny látkou schopnou chránit kompozici před působením žaludečních kyselin nebo enzymů v žaludku po dobu dostatečnou k tomu, aby kompozice prošla nenatrávená do tenkého střeva pacienta. Sloučenina může také být podávána lokálně, například přímým nanesením na nádor. Sloučenina může také být podávána způsobem s pomalým uvolňováním (například kompozice s pomalým uvolňováním nebo infuzní pumpa). Vhodný pevný nosič může být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, uhličitan hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná karboxycelulóza, polyvinylpyrrolidin a vosky. Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou být také podávány v tekuté formě jako například roztoky, emulze, suspenze nebo přípravky s prodlouženým uvolňováním. Vhodné tekuté nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly jako je polyethylenglykol, stejně tak jako jejich směsi v různých poměrech s vodou.
Předložený vynález se také týká použití produktů obecného vzorce II definovaných výše nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí produktu obecného vzorce II s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou například soli obecného vzorce III uvedené výše nebo libovolné směsi těchto látek pro přípravu látek určených pro inhibici topoizomerázy a obzvláště topoizomeráz typu I nebo typu II, pro přípravu léčiv pro léčení nádorů, pro přípravu léčiv pro
-9CZ 297896 B6 léčení parazitárních infekcí stejně tak jako pro přípravu léčiv pro léčení virových infekcí nebo onemocnění.
Dávka sloučeniny podle předloženého vynálezu určená pro léčení onemocnění nebo poruch uvedených výše se mění v závislosti na způsobu podávání, věku a tělesné hmotnosti léčeného subjektu stejně tak jako na jeho stavu a bude definitivně určena ošetřujícím lékařem nebo veterinářem.
Takové množství, určené ošetřujícím lékařem nebo veterinářem, je nazýváno „terapeuticky účinné množství“.
Pokud není uvedeno jinak, technické a vědecké názvy dále použité mají stejný význam jako je význam, ve kterém je používá běžný odborník v příslušném oboru, do kterého spadá tento předložený vynález. Navíc všechny publikace, přihlášky vynálezu a další uvedené citace jsou zahrnuty jako reference.
Následující příklady jsou uvedeny jako ilustrace a v žádném případě nepředstavují omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (+)-5-ethyl-5-hydroxy-l,3,4,5,8,9-hexahydrooxepino[3,4-c]pyridin-3,9-dion [(+)-EHHPDJ .a. Chinidinová sůl kyseliny 3-(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-3-hydroxy-pentanové:
Terc.-butyl 3-(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-3-hydroxy-pentanoát (40 g;
100 mmol) se zpracovává kyselinou trifluoroctovou (150 ml) a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 20 °C. Po odpaření kyseliny trifluoroctové, se vlije methylenchlorid (200 ml) a přidává se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH = 7,5-8. Po dekantaci, vodná fáze se promývá 100 ml methylenchloridu. pH vodné fáze se upraví na hodnotu 1 přidáním roztoku 6 N kyseliny chlorovodíkové. Produkt se potom extrahuje z vodné fáze methylenchloridem (dvakrát 200 ml). Roztok se suší na síranu hořečnatém a koncentruje. Takto získaná kyselina 3(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-3-hydroxy-pentanová (31,1 g : 90 mmol), vyjmutá v izopropylalkoholu (30 ml), se zpracovává roztokem chinidinu (29,2 g : 90 mmol) v izopropylalkoholu (30 ml) při teplotě 50 °C za míchání a do úplného rozpouštění. Potom se teplota nechá znovu poklesnout až na 40 °C, míchání se zastaví a teplota se nechá měnit až do 20 °C. Prostředí se přivede na teplotu 0 °C bez míchání a potom udržuje při této teplotě po dobu 16 hodin. Potom se teplot nechá vzrůst až na 20 °C a míchá se až do krystalizace. Prostředí se zředí izopropylalkoholem a potom filtruje. Precipitát se promývá izopropylalkoholem. Sůl enantiomerů (+) precipituje (m = 26,6 g) zatímco sůl enantiomerů (-) zůstává v roztoku v izopropylalkoholu. Takto se získá filtrát, který se koncentruje pro získání olej (34 g), který se použije bez dalšího čištění v následující etapě.
Produkty se analyzují pomocí HPLC na koloně CHIRAL AGP 5μ (10 cm x 4 mm) vymývané směsí izopropylalkohol/voda/fosfátový pufr. pH = 6,5:30/920/50, při průtoku l,2ml/min, detekce UV při 280 nm. Retenční doby jsou 6,4 minut pro enantiomer (-) a 2,8 minut pro enantiomer (+). Poměr enantiomer (-) / enantiomer (+) je roven 83 /17.
.b. Kyselina (-)-3-(3-benzyloxymythyl-2-methoxy-4-pyridyl-3-hydroxypentanová
- 10CZ 297896 B6
Roztok v izopropylalkoholu získané chinidinové soli enantiomeru (-)-kyseliny 3-(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-3-hydroxy-pentanové (etapa l.a) se koncentruje. Koncentrát se vyjme v 270 ml methylenchloridu a 270 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové IN. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C. Po dekantaci se organická fáze koncentruje, koncentrát se vyjme v methanolu pro použití v následující fázi.
Získá se 13,5 g produktu (výtěžek 87%) a poměr enantiomer (-)/enantiomer (+) je roven 85/15.
Retenční doby HPLC (stejný protokol jako v 1 .a) jsou:
- enantiomer (-): 6,4 minut
- enantiomer (+): 2,8 minut
1. c (+)-5-ethyl-5-hydroxy-l,3,4,5,8,9-hexahydrooxepino[3,4-c]pyridin-3,9-dion:
Kyselina (-)-3-(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-^l-pyridyl)-3-hydroxy-pentanová (13,5 g; 39 mmol; etapa Lb) se uvede do roztoku v 87 ml methanolu. Tento roztok se vlije pod dusíkovou atmosférou na 10% paládium na uhlí vlhké na 50% 27,7 g; 13 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 5 minut, potom se přidá roztok mravenčanu amonného (11,5 g; 183 mmol) v 135 ml methanolu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a teplota se nechá vyvíjet, potom se zahřívá při teplotě 40 °C po dobu 30 minut. Prostředí se potom filtruje přes vrstvu Clarcelu a koncentruje. Přilije se 40 ml toluenu, který se odpaří; tato operace se opakuje pro eliminacím ethanolu. Residuum takto získané se vyjme v 45 ml tetrahydrofuranu. Potom se přileje roztok dicyklohexylkarbodiimidu (7,180 g; 34,5 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční prostředí se zahřívá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Směs se přivede na teplotu 20 °C a potom se dicyklohexylmočovina filtruje. Filtrát se koncentruje do sucha. Residuum se uvede do roztoku (v 46 ml acetonitrilu, přidá se 6,0 g (40,5 mmol) jodidu sodného a potom 5,13 ml (40,5 mmol) trimethylsilylchloridu. Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Potom se přidá 28 ml acetonitrilu 5,6 ml vody. Získaný precipitát se filtruje a potom vyjme v 1 ml vody a pH se upraví na hodnotu 7,5 přidáním roztoku amoniaku. Získaná pevná látka se filtruje a suší. Získá se m = 4,2 g konečného produktu s výtěžkem 34 % a poměrem enantiomer (+) / enantiomer (-) rovným 88,4 /11,6.
Analýza HPLC se provádí na koloně Chiralcel OD 25 cm x 4,6 mm, použití vymývací rozpouštědla jsou heptan 600 a ethanol 400 a průtok je 1 ml/min 210 nm. Retenční doby jsou:
- enantiomer (-): 7,1 minut
- enantiomer (+): 9 minut.
Produkt se vyjme v acetonu (40 ml), potom se přidá voda (150 ml). Nechá se precipitovat a získá se 3 g produktu s poměrem enantiomer (+) / enantiomer (-) rovným 99,4 / 0,6.
*H NMR (250 MHz, DMSO D6): 0,8 (r, 3H, CH3-CH2); 1,65 (m, 2H, CH2-CH3); 3,00-3,35 (q, 1H+1H, -CH2-CaO); 5,3 (q, 2H, CH2-O); 5,7 (s, -OH); 6,35 (d, IH aromatický); 7,3 (d, IH, aromatický); 11,7 (s, N-H).
Příklad 2 (+)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oxapino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15-dion
2. a. N-(3,4-difluorfenyl)acetamid:
Směs 3,4-difluoranilinu (50 ml; 0,5 mol) a triethylaminu (70 ml; 0,5 mol) v dichlormethanu (1,5 1) se ochladí ledovou lázní. Acetanhydrid (71,5 ml; 0,75 mol) se přidá po kapkách a reakční
-11 CZ 297896 B6 směs se potom míchá po doba 1 hodiny při teplotě okolí. Získaná směs se potom promývá postupně vodou, roztokem hydrogenuhliěitanu sodného 10 % a nasycenou solankou. Organická frakce se suší na síranu sodném a koncentruje za sníženého tlaku. Residuum se suspenduje v pentanu, filtruje a suší za sníženého tlaku pro získání produktu z názvu (78 g; 91 % výtěžek) ve formě bělavé pevné látky.
(Teplota tání 126 až 127,5 °C).
’H NMR (DMSO): 2,15 (s,3H); 7,10-7,65 (m, 2H); 7,65-8,10 (m, 1H); 10,30 (široký pík, 1H).
2.b. 2-chlor-6,7-difluor-3-chinolin-3-karbaldehyd:
Používá se obecná procedura, kterou popsali Meth-Cohn a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1981, 1520 a 2509. K Vilsmeyerovu reaktantů, který byl získán přidáním po kapkách pod argonovou atmosférou oxychloridu fosforečného (103 ml; 1,1 mol) do bezvodého DMF (34 ml; 440 mmol) chlazeného ledovou lázní a míchaného po dobu půl hodiny předtím, než se teplota ponechá vzrůst na teplotu okolí, se přidá produkt etapy 2.a (32 g; 220 mmol). Směs takto získaná se míchá při teplotě 70 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí, se reakční směs přidá po kapkách do směsi voda-led (400 ml) a míchá po dobu 2 hodin. Získaný precipitát se filtruje a promývá vodou, potom suší pro získání produktu z názvu (9 g; 18 % výtěžek) ve formě žluté pevné látky.
(Teplota tání 226,5 až 229 °C).
Ή NMR (DMSO): 8,17 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,97 (d, 1H); 10,34 (d, 1H).
IR(KBr): 888, 1061, 1262, 1507, 1691 cm'1.
2.c. 2-chlor-6,7-difluor-3-chinolylmethanol:
Suspenze produktu etapy 2.b (9 g; 39 mmol) v methanolu (400 ml) se zpracovává borhydridem sodným (1 g; 53 mmol) při teplotě okolí po dobu půl hodiny. Přebytek borhydridu se odstraní kyselinou octovou (2 ml). Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku. Residuum se rozpustí v ethylacetátu (500 ml), získaná směs se potom promývá postupně zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasycenou solankou. Potom se suší na síranu hořečnatém a koncentruje za sníženého tlaku. Residuum se rekrystalizuje v 1,2-dichlorethanu pro získání produktu v názvu (8 g; 80 % výtěžek) ve formě béžové pevné látky.
(Teplota tání 166,5 až 167 °C) ’H NMR (DMSO): 4,67 (d, 2H); 5,80 (t, 1H), 8,01 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,48 (s, 1H).
IR(KBr)871, 1038, 1253, 1513 cm1.
2.d. (+)-8-(2-chlor-6,7-difluor-3-chinolinmethyl)-5-ethyl-5-hydroxy-l,3,4,5,8,9-hexahydrooxepino[3,4-c]pyridin-3,9-dion:
Do roztoku (+)-EHHOPD v bezvodém DMF (30 ml) (1,58 g; 7,08 mmol; etapa l.c). produktu etapy 2.c (1,62 g; 7,06 mmol) a tributylfosfinu (1,91 ml; 7,87 mmol) se přidá po kapkách při teplotě okolí a pod argonovou atmosférou diethylazodikarboxylát (1,24 ml; 7,87 mmol). Směs takto získaná se potom míchá po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom odpaří do sucha za sníženého tlaku. Residuum se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo : ethylacetát). Získaná pevná látka se vyjme v diethyletheru, filtruje a suší pro získání produktu z názvu (1,56 g; 51 % výtěžek) ve formě bělavé pevné látky.
-12CZ 297896 B6 (Teplota tání 196 °C).
’H NMR (DMSO): 0,84 (t, 3H); 1,74 (m, 2H); 3,02 (d, 1H), 3,34 (d, 1H); 5,29 (s, 2H), 5,31 (dd, 2H), 5,75 (s, 1H); 6,51 (d, 1H); 7,80 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H); 8,17 (dd, 1H).
IR(KBr): 875, 1057, 1360, 1507, 1574, 1647, 1749 cm'1.
2. e (+)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15-dion:
Směs produktu etapy 2.d (1,53 g; 3,52 mmol; etapa 2.d.), bromidu tetrahydrobutylammonia (1,25 g; 3,87 mmol), octanu draselného (520 mg; 5,28 mmol), trifenylfosfínu (180 mg; 0,70 mmol) a octanu paladnatého (79 mg; 0,35 mmol) se míchá pod argonovou atmosférou v bezvodém acetonitrilu a zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 22 hodin. Po návratu reakčního prostředí na teplotu okolí se směs koncentruje za sníženého tlaku před provedením chromatografie na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo : směs CH2Cl2/MeOH 98/2). Takto se získá produkt z názvu (960 mg; výtěžek 68 %; čistota určená pomocí HPLC : 97,1 %). Tento produkt se vyjme v bezvodém CH2C12 (100 ml) a míchá 24 hodin, potom se filtruje a suší za sníženého tlaku pro získání čistého produktu z názvu (850 mg; výtěžek 61 %; čistota určená pomocí HPLC : 99,6 %) ve formě bílé pevné látky.
’HNMR (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,39 (d,2H); 5,52 (d, 2H); 5,99 (široký pík, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,67 (s, 1H).
IR(KBr): 871, 1261, 1512, 1579, 1654, 1746 cm’1.
Příklad 3 (+)-chlor l-[9-chlor-5-ethyl-5-hydroxy-l0-methyl-3,15-dioxo-4,5,13,15-tetrahydro-l H,3Hoxepino[3',4':6,7]indolizino[l ,2-b]chinolin-12-ylmethyl]^-methyl-hexahydropyridinium .a. l-(2-amino-4-chlor-5-methylfenyl)-2-chlor-ethanon:
3-chlor-4-methylanilin (44,4 ml; 0,366 mol) v 1,2-dichlorethanu (440 ml), pod argonovou atmosférou, se ochladí ledovou lázní. Potom se do směsi přidá po kapkách a v daném pořadí: chlorid boritý (1M vheptanu; 400 ml; 0,4 mol), chloracetonitril (28 ml; 0,44 mol) adiethylaluminiumchlorid (1M v heptanu; 400 ml; 0,4 mol). Po dobu adice se teplota udržuje pod 20 °C. Vzniklá směs se potom zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin a potom ochladí na teplotu 10 °C. Potom se opatrně provádí hydrolýza reakčního prostředí pomocí kyseliny chlorovodíkové 2N (240 ml) a zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Přidá se voda (1 1) a ethylacetát (1 1), získaná směs se míchá po dobu 15 minut před separací fází. Vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem (200 ml) a potom se sloučené organické fáze promývaní vodou (500 ml). Organická fáze se suší na síranu hořečnatém a koncentruje. Residuum se vyjme v petroleumetheru (frakce s teplotu varu 45 až 60 °C; 150 ml) a směs takto získaná se nechá odpočívat po dobu 16 hodin při teplotě 4 °C. Vzniklý precipitát se získá filtrací, promývá petroleumetherem a suší za sníženého tlaku pro získání produktu z názvu (25 g; 31 % výtěžek). Teplota tání 129 až 130 °C.
’H NMR (DMSO): 2,20 (s, 3H); 4,98 (s, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,15 (široký pík 2H); 7,70 (s, 1H).
I(KBr): 871, 1018, 1183, 1225, 1270, 1533, 1577, 1619, 1662 cm'1.
3. b. ethyl-7-chlor-4-chlormethyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylát:
-13CZ 297896 B6
Produkt etapy 3.a (25 g; 0,11 mol) a triethylamin (30,6 ml; 0,22 mol) se smíchají v acetonitrilu (520 ml). Přidá se ethylmalonylchlorid (28,1 ml; 0,22 mol) při teplotě okolí a pod argonovou atmosférou. Získaná směs se míchá po dobu 3 hodin. Potom se po kapkách přidá ethanolát sodný (připravený rozpuštěním 3 g, to jest 0,13 mol, sodíku v 140 ml absolutního ethanolu) a vzniklá směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Precipitát se získá filtrací, promývá postupně ethanolem, vodou, ethanolem a etherem. Směs se potom suší za sníženého tlaku při teplotě 70 °C oxidu fosforečném pro získání produktu z názvu (28,6 g; 83 % výtěžek) ve formě bělavého prášku.
’H NMR (DMSO): 1,30 (t, 3H); 2,40 (s, 3H); 4,35 (q, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 12,15 (široký pík, 1H).
IR (KBr): 879, 1108, 1250, 1288, 1483, 1664, 1721 (cm1).
,c. ethyl-2,7-dichlor-4-chlormethyl-6-methyl-3-chinolinkarboxylát:
Produkt etapy 3.b (28,4 g; 90 mmol) se zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě zpětného toku v oxychloridu fosforečném (400 ml). Získaná směs se koncentruje za sníženého tlaku (20 mm Hg) při teplotě 80 °C. Residuum se vyjme v diizopropyletheru (400 ml). Vzniklý precipitát se získá filtrací, promývá etherem a petroleumetherem a potom suší za sníženého tlaku pro získání produktu z názvu (25,4 g; 85 % výtěžek) ve formě bělavého prášku.
(Teplota tání 126 až 127 °C).
’H NMR (DMSO): 1,37 (t, 3H); 2,58 (s, 3H); 4,49 (q, 2H); 5,14 (s, 2H); 8,6 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
IR (KBr): 874, 1006, 1163, 1243, 1278, 1577, 1723 cm’1.
3.d. 2,7-dichlor-4-chlormethyl-6-methyl-3-chinolylmethanol:
Produkt etapy 3.c (25,2 g; 76,5 mmol) se smíchá pod argonovou atmosférou s dichlorethanem (630 ml). Po kapkách se přidá diizobutylaluminiumhydrid (1M v dichlormethanu; 307 ml; 307 mmol), zatímco reakční směs se míchá a teplota se udržuje pod 20 °C. Reakční směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin, potom se vlije do vodného roztoku vínanu draselného (koncentrovaného na 20 % hmotnostně; 1,5 1). Takto získaná emulze se intenzívně míchá po dobu 1 hodiny, filtruje přes celit a potom se dvě fáze separují. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (200 ml) a sloučené organické fáze se promývají vodným roztokem chloridu sodného (koncentrace 20 % hmotn.; 500 ml). Získaná organická fáze se suší na síranu hořečnatém, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Residuum se vyjme v diethyletheru (50 ml) a vzniklý precipitát se získá filtrací. Sušením za sníženého tlaku se získá produkt z názvu (18,3 g; 93 % výtěžek) ve formě bělavého prášku.
(Teplota tání 169 až 170 °C).
Ή NMR (DMSO): 2,57 (t, 3H); 4,84 (s, 2H); 5,36 (s, 2H); 8,06 (s, 1H); 8,27 (s, 1H).
IR (KBr): 870, 1022, 1102, 1304, 1482, 1567 cm’1.
3.e. 2,7-dichlor-6-methyl-4-(4-methylpiperidinomethyl)-3-chinolylmethanol:
Roztok produktu etapy 3.d (16,2 g; 55,7 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml) se zpracovává roztokem 4-methylpiperidinu (23 ml; 195 mmol). Získaná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Přidá se voda (200 ml) a dichlorethan (200 ml). Organická fáze se promývá vodným roztokem chloridu sodného (koncentrace 20 % hmotn.; 100 ml), suše na síranu hořečnatém a kon-14CZ 297896 B6 centruje za sníženého tlaku. Krystalizaci residua v diethyletheru se získá produkt z názvu (18,3 g;
% výtěžek) ve formě pevné krystalické bílé látky.
(Teplota tání 170 až 171,5 °C).
]H NMR (CDC13): 0,88 (d, 3H); 1,17 (m, 2H); 1,42 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 2,19 (t, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,82 (d, 2H); 4,02 (s, 2H), 4,93 (s, 2H); 6,36 (široký pík, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,02 (s, 1H).
IR (KBr): 971, 1013, 1105, 1293, 1479, 1559 cm'1.
3.f. (+)-8-[2,7-dichlor-6-methyl-4-(4-methylopiperidinomethyl)-3-chinolylmethyl]-5-ethyl-
5-hydroxy-l,3,4,5,8,9-hexahydrooxepino[3,4-c]pyridin-3,9-dion:
Suspenze (+)-EHHOPD (získaná v etapě l.c; 1,56 g; 7,00 mmol) v bezvodém dioxanu (70 ml) se zpracovává postupně pod argonovou atmosférou produktem etapy 3.e (2,47 g; 7,0 mmol), trifenylfosfinem (2,02 g; 7,7 mol) a diizopropylazodikarboxylátem (1,07 ml; 10,5 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Těkavé látky se potom odpaří za sníženého tlaku. Residuum se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo : ethylacetát). Získaná pevná látka se vyjme v diethyletheru, filtruje a suší pro získání produktu z názvu (1,96 g; 50 % výtěžek) ve formě bělavé pevné látky.
(Teplota tání 182 °C).
’H NMR (DMSO): 0,89 (m, 8H); 1,23 (m, 1H); 1,41 (t, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,09 (q, 2H); 2,59 (m, 5H); 3,15 (dd, 2H); 4,06 (dd, 2H); 5,31 (dd, 2H); 5,35 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H); 6,29 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,46 (s, 1H).
IR (KBr): 878, 1053, 1275, 1474, 1572, 1648, 1747 cm'1.
3.g. (+)-9-chlor-5-ethyl-5-hydroxy-l0-methyl-l2-(4-methylpiperidinomethyl)-4,5,13,15tetrahydro-ÍH,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-c]chinolin-3,15-dion:
Směs produktu etapy 3.f (3,80 g; 6,80 mmol), tetrabutylammoniumbromidu (2,42 g; 7,5 mmol),. octanu draselného (1,00 g; 10,2 mmol), trifenylfosfinu (890 mg; 3,4 mmol) a octanu paladnatého (220 mg; 0,68 mmol) se míchá pod argonovou atmosférou v bezvodém acetonitrilu (85 mg) při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se vzniklý precipitát odebere filtrací a promývá postupně acetonitrilem, vodou, acetonem a diethyletherem a tím se získá po sušení za sníženého tlaku, produkt z názvu (2,5 g; 70 % výtěžek) ve formě bělavého prášku.
‘HNMR (DMSO): 0,86 (m, 6H); 1,12 (q, 2H); 1,36 (m, 1H); 1,56 (d, 2H); 1,84 (q, 2H); 2,12 (t, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,83 (dd, 2H); 3,26 (dd, 2H); 4,03 (dd, 2H); 5,28 (dd, 2H); 5,45 (ss, 2H); 6,04 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,38 (s, 1H).
IR (KBr): 870, 1058,1208, 1280, 1477, 1593, 1655, 1749 cm·1.
3.h (+)-chlorid l-[(5R)-9-chlor-5-ethyl-5-hydroxy-l0-methyl-3,15-dioxo-4,5,13,15-tetrahydrO“lH,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-c]chinolin-12-ylmethyl]-4-methyl-hexahydroxyridinia.
Směs produktu etapy 3.9 (2,3 g; 7,77 mmol) a absolutního ethanolu (300 ml) se podrobí po dobu 2 minut ultrasonikaci. Vzniklá mléčná suspenze se míhá a zpracovává kyselinou chlorovodíkovou (roztok IN; 13,2 ml; 13,2 mmol) pro získání jasně žlutého roztoku, který v klidu vytváří precipitát gelovitého typu. Precipitát se odebere filtrací Biichnerovou nálevkou a promývá postupně ethanolem a etherem, potom se suší za sníženého tlaku pro získání produktu z názvu (2,1 g; 85 %výtěžek).
-15CZ 297896 B6
Ή NMR (DMSO): 0,87 (m, 6H); 1,59 (m, 5H); 1,84 (q, 2H); 2,64 (s, 3H); 3,28 (dd, 2H); 3,45 (s, 2H); 4,93 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 5,61 (s, 2H); 6,04 (široký pík, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,28 (s, 1H);
8,63 (s, 1H); 10,30 (široký pík, 1H).
IR(KBr); 1043,1212,1479,1585,1655,1751 cm’1.
Farmakologická studie produktů podle předloženého vynálezu
Test působení na buněčnou proliferaci.
V této studii bylo použito pět nádorových buněčných linií:
SW620 (lidský adenokarcinom tračníku), OVCAR-5 (lidský acenokarcinom vaječníku), PC-3 a DU 145 (lidské buněčné linie prostaty) a NCI-H69 (lidský adenokarcinom plic). Tyto linie pocházel z NCI/Frederick Cancer Research and Development Center (Frederick, MD). Linie byly kultivovány v úplném médiu obsahujícím médium RMPI-1640 obohacené 10% fetálního telecího séra a 2 mM L-glutaminu. Buněčné linie byly inkubovány při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s 5 % CO2. Slepené buňky byly rozděleny zpracováním roztokem 0,25 % trypsinu a 0,2% EDTA (Worthington Biochemical Corp., Freehold, NJ) po dobu 5 minut při teplotě 37 °C. Počítání buněk se provádělo pomocí počítače Coulter 21 (Coulter Corp., Hialeah, FL). Životaschopnost byla hodnocena obarvením buněk propidiumjodidem a potom počítáním průtokových cytometrem EPICS Elitě (Coulter).
Sloučenina podle příkladů 2 a 3 určené k testování byly rozpuštěny na 5 mM v roztoku N,N-dimethylacetaminu (DMA, Aldrich). Další ředění byla prováděna kultivačním médiem. Konečné testované molámí koncentrace byly: 1.10'6, 2.10'7, 4.10'8, 8.10'9, 1,6-l O9, 3,2.10’’0, 6,4.10’’1, 1,28.10^1, 2,56.10 '2, a 5,12.10'3. Každá koncentrace byla testována v osmi jamkách. Kontrola na vliv DMA byla prováděna u všech buněčných linií. Z těchto kontrol byla zjištěna, že maximální použití koncentrace (0,02 %) DMA neměla účinek. Doxorubicin s koncentracemi 1. 10'7 M a 2.10'7 M byl používán jako pozitivní kontrola.
Buňky byly naočkovány v množství 5.103 buněk na jamku na mikrotitrační destičku s96 jamkami (Coster Corporation, Cambridge, MA). Buňky byly inkubovány 24 hodin při teplotě 37 °C, aby se umožnilo započetí buněčného množení. Sloučenina podle příkladů 2 a 3, určené k testování, byly potom přidány ve výše uvedených koncentracích a buňky byly inkubovány při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s obsahem 5 % CO2 po dobu 3 dní pro spojení buňky (SV620, OVCAR-5, PC-3 a DU 145) a po dobu 5 dní pro buňky v suspenzi (NCI-H69).
Spojené buňky byly testovány způsobem SRB (který popsali L.V. Rubesnstein, R.H. Shoemaker, K.D. Paull, R.M. Simon, s. Tosini, P. Skehan, D.A. Scudiero, a. Monks, and M.R. Boyd „Comparison of in vitro inticancer-drug-screening data genetated with tetrazolium assay versus a protein assay against a diverse panel of human tumor cell lineš“, J. Nat. Cancer Inst., 82:1113-1118, 1990). Po třech dnech inkubace byl supematant odebrán a bylo přidáno 200 μΐ média RPMI-1640 bez telecího fetálního séra.
Buňky byly fixovány přidáním 50 μΐ kyseliny trichloroctové 50 % (výsledná koncentrace kyseliny trichloroctové 10 %) a inkubovány při teplotě 4 °C po dobu 1 hodiny. Jamky potom byly promývány pětkrát vodou a potom obarveny 50 μΐ roztoku 0,4 % sulforhodaminu B (SRB, Sigma), v 1 % kyselině octové při teplotě okolí po dobu 10 minut. Barvivo bylo rozpuštěno v 100 μΐ TRIS 10 mM, pH 10 po dobu zhruba 5 minut za míchání, mikrodestičky byly odečítány spektrofotometru při 570 nm.
Buňky v suspenzi byly testovány způsobem XTT (který popsali D.A. Scudiero, R.H. Shoemaker, K.D. Paull, A. Monks, S. Tiemey, T.H. Nofziger, M.J. Currens, D. Seniff a M.R. Boyd.
-16CZ 297896 B6 „Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lineš“, Cancer Research 48: 4821-4833, 1988). Po inkubaci v přítomnosti testovaných sloučenin podle příkladů 2 a 3 byl ke kulturám přidán XTT [sodná sůl 2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfofenyl)-2H-tetrazolium-5-karboxanilidu, (Sigma)] a methosulfát fenazinu (PRS, Sigma) v roztoku ve fosfátově pufrovaném solném roztoku a buňky byly inkubovány po dobu 4 hodin při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % CO2. Konečné koncentrace XTT a PMS byly 50 respektive 0,38 pg na jamku. Vytváření formazanu bylo zastaveno přidáním 10 μΐ 10 % dodecylsulfátu sodného (Sigma) a absorbance byla odečítána spektrofotometricky při 450 nm s referenčním filtrem při 600-650 nm.
Výsledky
Molámí koncentrace sloučenin podle příkladů 2 a 3 inkubují na 50 % buněčnou proliferaci jsou uvedeny v následující tabulce:
| Buněčná linie | Příklad 2 | Příklad 3 |
| SW620 | ’ ’ 5.10’s | 3.10‘B |
| OVCAR-5 | 8.10s | 4.10”“ |
| PC-3 | 1.10 a | 3.10'8 |
| DU 145 | 1.10~a | 7.10's |
| NCI-H69 | 3.10~iU | 1.10'3 |
1. Kamptothecin vzorce II
Claims (4)
1. Kamptothecin vzorce II (II) nebo jeho sůl, jako je například sloučenina obecného vzorce III
- 17CZ 297896 B6
2. Kamptothecin podle nároku 1 vzorce II (II), nebo jeho adiční sůl s anorganickou nebo organickou farmaceuticky přijatelnou kyselinou, jako 5 je například sloučenina obecného vzorce III nebo jakákoli jejich směs pro použití jako léčivo.
-18CZ 297896 B6
3. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu ze sloučenin podle nároku 2.
5 4. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu protinádorových léčiv.
Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu antivirálních léčiv.
Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu antiparazitámích léčiv.
15 Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9710785A FR2768431B1 (fr) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine, nouvel intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000711A3 CZ2000711A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CZ297896B6 true CZ297896B6 (cs) | 2007-04-25 |
Family
ID=9510590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000711A CZ297896B6 (cs) | 1997-08-29 | 1998-08-07 | Kamptothecin, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho pouzití |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1007527B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001514261A (cs) |
| KR (1) | KR100570254B1 (cs) |
| CN (3) | CN1195758C (cs) |
| AR (1) | AR016856A1 (cs) |
| AT (1) | ATE253069T1 (cs) |
| AU (1) | AU760863B2 (cs) |
| BR (1) | BR9811405A (cs) |
| CA (1) | CA2301739C (cs) |
| CZ (1) | CZ297896B6 (cs) |
| DE (1) | DE69819340T2 (cs) |
| DK (1) | DK1007527T3 (cs) |
| ES (1) | ES2209196T3 (cs) |
| FR (1) | FR2768431B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20000110A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0003429A3 (cs) |
| IL (2) | IL134437A0 (cs) |
| NO (1) | NO324882B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ502862A (cs) |
| PL (1) | PL195289B1 (cs) |
| PT (1) | PT1007527E (cs) |
| RU (1) | RU2233283C2 (cs) |
| TW (1) | TW419479B (cs) |
| WO (1) | WO1999011646A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA987445B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790261B1 (fr) | 1999-02-26 | 2004-09-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation |
| US6207832B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US6372906B1 (en) | 2001-04-12 | 2002-04-16 | University Of Pittsburgh | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins |
| US6723853B2 (en) | 2001-08-27 | 2004-04-20 | University Of Pittsburgh | Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins |
| CN100408582C (zh) * | 2004-02-12 | 2008-08-06 | 中国人民解放军第二军医大学 | 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途 |
| WO2006033011A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique (S.C.R.A.S.) | Novel processes for the production of useful intermediates |
| CN100465175C (zh) * | 2005-11-29 | 2009-03-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997000876A1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-01-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (Scras) | Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3008226B2 (ja) * | 1991-01-16 | 2000-02-14 | 第一製薬株式会社 | 六環性化合物 |
| US5459269A (en) * | 1992-06-18 | 1995-10-17 | North Carolina State University | 14-halo-camptothecins |
| FR2757514B1 (fr) * | 1996-12-20 | 1999-02-12 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1997
- 1997-08-29 FR FR9710785A patent/FR2768431B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-07 DK DK98941567T patent/DK1007527T3/da active
- 1998-08-07 IL IL13443798A patent/IL134437A0/xx active IP Right Grant
- 1998-08-07 PT PT98941567T patent/PT1007527E/pt unknown
- 1998-08-07 BR BR9811405-0A patent/BR9811405A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-07 PL PL98338835A patent/PL195289B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 WO PCT/FR1998/001768 patent/WO1999011646A1/fr active IP Right Grant
- 1998-08-07 RU RU2000107822/04A patent/RU2233283C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 AU AU89896/98A patent/AU760863B2/en not_active Ceased
- 1998-08-07 KR KR1020007002034A patent/KR100570254B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 ES ES98941567T patent/ES2209196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 NZ NZ502862A patent/NZ502862A/xx unknown
- 1998-08-07 CA CA002301739A patent/CA2301739C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 CZ CZ20000711A patent/CZ297896B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 AT AT98941567T patent/ATE253069T1/de active
- 1998-08-07 CN CNB031021662A patent/CN1195758C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 HR HR20000110A patent/HRP20000110A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-07 DE DE69819340T patent/DE69819340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 JP JP2000508685A patent/JP2001514261A/ja active Pending
- 1998-08-07 CN CN98808720A patent/CN1104434C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 EP EP98941567A patent/EP1007527B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 HU HU0003429A patent/HUP0003429A3/hu unknown
- 1998-08-07 EP EP03077049A patent/EP1378512A1/fr not_active Withdrawn
- 1998-08-18 ZA ZA987445A patent/ZA987445B/xx unknown
- 1998-08-19 TW TW087113646A patent/TW419479B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-21 AR ARP980104157A patent/AR016856A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-02-08 IL IL134437A patent/IL134437A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 NO NO20000995A patent/NO324882B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-08 CN CN03102165A patent/CN1440972A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997000876A1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-01-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (Scras) | Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2164515C2 (ru) | Соединения камптотецина, способы их получения, промежуточные соединения и терапевтические композиции | |
| CZ299794B6 (cs) | Analogy kamptothecinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky obsahující tyto analogy | |
| RU2194051C2 (ru) | Новые аналоги камптотецина, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JPH11506453A (ja) | 水溶性カンプトテシン類似体 | |
| CZ297896B6 (cs) | Kamptothecin, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho pouzití | |
| AU2002300268B2 (en) | New benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL144987A (en) | History of homocamptocin and medicinal products containing them | |
| US6762301B2 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00001944A (en) | Optically pure camptothecin analogues, optically pure synthesis intermediate and method for preparing same | |
| KR100265033B1 (ko) | 헥사싸이클릭 캠토쎄신 유도체와 이의 제조방법 | |
| HK1031732B (en) | Optically pure camptothecin analogues, optically pure synthesis intermediate and method for preparing same | |
| AU2005247032A1 (en) | New benzo [b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one cinnamate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1058666A (en) | Optically pure camptothecin analogues, optically pure synthesis intermediate and method for preparing same | |
| HK1050686B (en) | New camptothecin analogues, preparation methods thereof, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110807 |