ES2209196T3 - Analogos opticamente puros de la camptotecina, producto intermedio de sintesis opticamente puro y su procedimiento de preparacion. - Google Patents
Analogos opticamente puros de la camptotecina, producto intermedio de sintesis opticamente puro y su procedimiento de preparacion.Info
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Abstract
Análogos ópticamente puros de la camptotecina, producto intermedio de síntesis ópticamente puro y su procedimiento de preparación. Los compuestos de la invención poseen una actividad antitumoral. Se pueden utilizar para el tratamiento de los tumores, por ejemplo de los tumores que expresan una topoisomerasa, en un paciente por administración a este último de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II) o de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (II), o también de una mezcla cualquiera de estos últimos. Los ejemplos de tumores o de cánceres comprenden los cánceres de esófago, de estómago, de intestinos, de recto, de cavidad oral, de faringe, de laringe, de pulmón, de colón, de mama, de cérvix uteri, de corpus endometrio, de ovarios, de próstata, de testículos, de vejiga, de riñones, de hígado, de páncreas, de huesos, de tejidos conjuntivos, de piel, de ojos, de cerebro y de sistema nervioso central, así como el cáncer de tiroides, la leucemia,la enfermedad de Hodgkin, las linfomas distintas de las de Hodgkin, las mielomas múltiples entre otros.
Description
Análogos ópticamente puros de la camptotecina,
producto intermedio de síntesis ópticamente puro y su procedimiento
de preparación.
La camptotecina es un compuesto natural que se
aisló por primera vez de las hojas y de la corteza de la planta
china denominada camptothecia acuminata (véase Wall y sus
colaboradores, J. Amer. Chem. Soc. 88: 3888 (1966)). La camptotecina
es un compuesto pentacíclico constituido de un fragmento de
indolizina-[1,2-b]-quinolina (ciclos
A, B, C y D) fusionado con una
\alpha-hidroxilactona de seis eslabones. El
carbono en posición 20, que lleva el grupo
\alpha-hidroxi, es asimétrico y confiere a la
molécula un poder rotativo. La forma natural de la camptotecina
posee la configuración absoluta "S" en el carbono 20 y
responde a la fórmula siguiente:
La camptotecina presenta una actividad
antiproliferativa en varias razas celulares cancerosas, que
comprenden las razas celulares de tumores humanos del colón, del
pulmón y de mama (Suffness, M. y colaboradores: The Alkaloids
Chemistry and Pharmacology, Bross, A., ed., Vol. 25, pág. 73
(Academic Press, 1985)). Se sugiere que la actividad
antiproliferativa de la camptotecina esté en relación con su
actividad inhibidora del topoisomerasa I del ADN.
Por otra parte, se indicó que la
\alpha-hidroxilactona era una exigencia absoluta
a la vez para la actividad in vivo e in vitro de la
camptotecina (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M., y
sus colaboradores, ed., pág. 27 (CRC Press, 1995); Wall, M. y sus
colaboradores, Cancer Res. 55: 753 (1995); Hertzberg y sus
colaboradores, J. Med. Chem. 32: 715 (1982) y Crow y sus
colaboradores; J. Med. Chem. 35: 4160 (1992)). Más recientemente, la
firma solicitante puso a punto una nueva clase de productos
análogos de la camptotecina (véase solicitud de patente
internacional WO-97/00876), en los cuales una
\beta-hidroxilactona sustituye a
\alpha-hidroxilactona natural de la camptotecina
o de sus derivados tal como se describen en la patente de EE.UU.
5.459.269.
La invención tiene por objeto un nuevo
procedimiento de preparación de un producto intermedio de síntesis
enantioméricamente puro, así como nuevos compuestos análogos
enantioméricamente puros de la camptotecina.
Por lo tanto, la invención tiene en primer lugar
por objeto nuevos compuestos análogos de la camptotecina que
difieren de cualquier otro compuesto conocido, caracterizados porque
tienen la fórmula (II) que se representa a continuación:
o porque se trata de sales del compuesto de
fórmula (II) tal como, por ejemplo, el de fórmula (III) que se
representa a
continuación:
Un producto intermedio clave en la síntesis de
este tipo de compuestos ópticamente puros es un producto de fórmula
general M anteriormente representada:
en la cual R representa un radical alquilo lineal
o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Preferentemente,
R representa un radical
etilo.
El compuesto de fórmula (II) se puede preparar de
la siguiente forma:
- se acopla el compuesto de fórmula:
con un compuesto de fórmula N_{2} que se
representa a
continuación:
para dar el compuesto de fórmula
0_{2:}
la ciclización del compuesto 0_{2} da el
compuesto de fórmula (II), el cual puede, después de la
salificación, dar el compuesto de fórmula
(III).
La formación del compuesto 0_{2} a partir del
compuesto de fórmula general M para el cual R representa un radical
etilo y N_{2} se efectúa mediante un tratamiento conocido por el
experto en la técnica bajo el nombre de reacción de Mitsunobu (se
refiere a Mitsunobu, O. y coll. Synthesis, pág. 1 (1981)).
Se trata de desplazar la función hidroxilo del compuesto N por un
nucleófilo tal como el compuesto M, o un derivado desprotonado de
este último, por un tratamiento con una fosfina, por ejemplo, la
trifenilfosfina, y un derivado azodicarboxilato, por ejemplo el
azodicarboxilato de dietilo o de diisopropilo, en un disolvente
aprótico tal como, por ejemplo, el tetrahidrofurano o la
N,N-dimetilformamida. La ciclización del compuesto
0_{2} para dar el compuesto de fórmula (II) se efectúa
preferentemente en presencia de un catalizador paladiado (por
ejemplo el diacetato de paladio) en condiciones básicas
(proporcionadas por ejemplo por un acetato alcalino eventualmente
combinado con un agente de transferencia de fase tal como por
ejemplo el bromuro de tetrabutilamonio), en un disolvente aprótico
tal como el acetonitrilo o la N,N-dimetilformamida,
a temperatura comprendida entre 50ºC y 120ºC (R. Grigg y coll.,
Tetrahedron 46, página 4003 (1990)).
Igualmente, la invención ofrece un compuesto de
fórmula general M tal como se define anteriormente. Este producto
se puede utilizar para la fabricación de medicamentos.
El compuesto de fórmula M se sintetiza según un
nuevo procedimiento que forma parte de la invención y está
constituido por las etapas sucesivas siguientes:
- -
- el éster t-butílico racémico que se representa a continuación:
(para su preparación, se refiere, en particular,
a la solicitud de patente internacional WO97/00876) se trata con
ácido trifluoracético durante 18 h a temperatura ambiente para dar
el ácido carboxílico correspondiente;
- -
- se calienta en alcohol isopropílico la sal de quinidina del ácido 3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoico a una temperatura superior a 30ºC, y preferentemente a aproximadamente 50ºC, antes de dejar enfriar el medio de reacción hasta la temperatura ambiente, de tal manera que la sal del enantiómero (+) del ácido 3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoico cristalice mientras que la sal del isómero (-), cuyo anión está representado a continuación, permanece en solución:
- -
- la solución en el alcohol isopropílico de la sal del enantiómero (-) del ácido 3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoico se concentra y, se trata con ácido clorhídrico y se agita, para dar el compuesto de fórmula A' que se representa a continuación:
- -
- a continuación, el compuesto A' se pone en contacto con paladio sobre carbón húmedo, luego se añade a la mezcla formiato de amonio o el ácido fórmico para dar el producto desbencilado B' que se representa a continuación:
- -
- a continuación, se cicliza el compuesto de fórmula B' por la acción de diciclohexilcarbodiimida para obtener el compuesto lactónico de fórmula C' que se representa a continuación:
- -
- finalmente, se transforma el grupo -OCH_{3} del compuesto lactónico de fórmula C' en carbonilo, por la acción de yoduro de sodio y cloruro de trimetilsililo, para obtener la (+)-5-etil-5-hidroxi-1,3,4,5,8,9-hexahidro-oxepino-[3,4-c]-piridina-3,9-diona (o (+)-EHHOPD) que se representa a continuación:
Se puede obtener el compuesto de fórmula N_{2}
según el siguiente procedimiento: la anilina de fórmula P_{2} que
se representa a continuación:
se orto-acila por reacción con el
cloroacetonitrilo en presencia de tricloruro de boro y de otro ácido
de Lewis tal como el tricloruro de aluminio, el tetracloruro de
titanio o el cloruro de dietilaluminio en un disolvente aprótico o
una mezcla de disolvente aprótico, seguida de una hidrólisis (véase
Sugasawa, T y coll. J. Am. Chem. Soc. 100, pág. 4842, 1978)). A
continuación, el producto intermedio así obtenido se trata con
cloruro de etilmalonilo en un disolvente aprótico tal como el
acetonitrilo en presencia de una base como la trietilamina, luego se
trata con un alcoholato alcalino, por ejemplo metilato de sodio en
metanol, para dar
7-cloro-4-clorometil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolina-carboxilato
de etilo. Este último se transforma en
2,7-dicloro-4-clorometil-6-metil-3-quinolinacarboxilato
de etilo mediante un tratamiento con oxicloruro de fosforilo. A
continuación, se efectúa una sustitución nucleófila por tratamiento
con 4-metilpiperidina. A continuación, la función
carboxilato de etilo se reduce con el hidruro de diisobutilo de
aluminio en un disolvente aprótico tal como el diclorometano para
dar el compuesto de fórmula N_{2}. Se puede eventualmente invertir
el orden de las dos últimas
etapas.
Se describieron compuestos intermedios análogos
al compuesto N_{2} en la literatura y en particular en la
solicitud de patente internacional vía PCT 95/05427.
El compuesto de fórmula (II) se puede transformar
en sal farmacéuticamente aceptable según los métodos usuales. Sales
aceptables incluyen, a título de ejemplo y de manera no
limitativa, sales de adición de ácidos inorgánicos tales como
clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromohidrato y nitrato o
sales de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato,
tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato, pamoato, salicilato, oxalato y
estearato. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables, se puede referir a "Pharmaceutical Salts", J.
Pharm. Sci. 66: 1 (1977).
Los compuestos de la presente invención poseen
interesantes propiedades farmacológicas. Es así que los compuestos
de la presente invención tienen una actividad inhibidora de la
topoisomerasa I y II y una actividad antitumoral. El estado de la
técnica sugiere que los compuestos de la invención presenten una
actividad antiparasitaria y/o antiviral. Los compuestos de la
presente invención se pueden así utilizar en distintas aplicaciones
terapeúticas.
A continuación se encontrará, en la parte
experimental, una ilustración de las propiedades farmacológicas de
los compuestos de la invención.
Los compuestos pueden inhibir la topoisomerasa,
por ejemplo de tipo I y II, en un paciente, por ejemplo un mamífero
tal como el hombre, por administración a este paciente de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de
fórmula (II), o de una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (II), o también de una mezcla cualquiera de
estos últimos.
Los compuestos de la invención poseen una
actividad antitumoral. Se pueden utilizar para el tratamiento de los
tumores, por ejemplo de los tumores que expresan una topoisomerasa,
en un paciente por administración a este último de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II) o de una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (II), o
también de una mezcla cualquiera de estos últimos. Los ejemplos de
tumores o de cánceres comprenden los cánceres de esófago, de
estómago, de intestinos, de recto, de cavidad oral, de faringe, de
laringe, de pulmón, de colón, de mama, de cérvix uteri, de corpus
endometrio, de ovarios, de próstata, de testículos, de vejiga, de
riñones, de hígado, de páncreas, de huesos, de tejidos conjuntivos,
de piel, de ojos, de cerebro y de sistema nervioso central, así como
el cáncer de tiroides, la leucemia, la enfermedad de Hodgkin, las
linfomas distintas de las de Hodgkin, las mielomas múltiples entre
otros.
Igualmente, se pueden utilizar para el
tratamiento de las infecciones parasíticas por la inhibición de los
hemoflagelasos (por ejemplo en la tripanosomia o las infecciones
leiskmania) o por inhibición del plasmodio (tal como, por ejemplo,
en la malaria), pero también para el tratamiento de las infecciones
o enfermedades víricas.
Estas propiedades hacen de los productos de
fórmula (II) que sean aptos para una utilización farmacéutica. La
presente solicitud tiene igualmente por objeto, como medicamentos,
los productos de fórmula (II) tal como se definen anteriormente,
así como las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos
farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (II),
tal como por ejemplo la sal de fórmula (III) anteriormente descrita
o también una mezcla cualquiera de estos últimos. La invención se
refiere incluso a las composiciones farmacéuticas que contienen,
como principio activo, uno al menos de los medicamentos tal como se
definen anteriormente.
Así, la invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención o una sal
aditiva de ácido farmacéuticamente aceptable de éste, en asociación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable siguiendo el modo de
administración elegido (por ejemplo oral, intravenosa,
intraperitoneal, intramuscular, trans-dérmico o
subcutánea). La composición farmacéutica (por ejemplo terapéutica)
puede ser en forma sólida, líquida, de liposomas o de micelas
lipídicas.
La composición farmacéutica puede ser en forma
sólida tal como, por ejemplo, en forma de polvos, píldoras,
gránulos, comprimidos, liposomas, cápsulas de gelatina o
supositorios. La píldora, el comprimido o la cápsula de gelatina se
pueden revestir de una sustancia capaz de proteger la composición
de la acción del ácido gástrico o de las enzimas en el estómago del
sujeto durante un período de tiempo suficiente para permitir a esta
composición pasar sin ser digerida en el intestino delgado de este
último. También, el compuesto se puede administrar localmente, por
ejemplo en el mismo sitio del tumor. También, el compuesto se puede
administrar según el proceso de liberación prolongada (por ejemplo
una composición de liberación prolongada o una bomba de infusión).
Los vehículos sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el fosfato
de calcio, el estearato de magnesio, el carbonato de magnesio, el
talco, los azúcares, la lactosa, la dextrina, el almidón, la
gelatina, la celulosa, la celulosa de metilo, la celulosa
carboximetilo de sodio, la polivinilpirrolidina y la cera. Las
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la
invención se pueden, por lo tanto, presentar igualmente en forma de
líquido tal como, por ejemplo, de soluciones, de emulsiones, de
suspensiones o de una formulación de liberación prolongada. Los
vehículos líquidos convenientes pueden ser, por ejemplo, el agua,
los disolventes orgánicos tal como el glicerol o los glicoles tal
como el polietilenglicol, asimismo como sus mezclas, en proporciones
variadas, en agua.
Igualmente, la invención tiene por objeto la
utilización del producto de fórmula (II) tal como se define
anteriormente, o de las sales de adición con los ácidos mineral u
orgánicos farmacéuticamente aceptables del producto de fórmula (II),
como por ejemplo la sal de fórmula (III) anteriormente descrita, o
también de una mezcla de estos últimos, para la preparación de
medicamentos destinados inhibir las topoisomerasas, y más
particularmente las topoisomerasas de tipo I o de tipo II, de
medicamentos destinados a tratar los tumores, de medicamentos
destinados a tratar las infecciones parásitas, así como de
medicamentos destinados a tratar las infecciones o enfermedades
víricas.
La dosis de un compuesto según la presente
invención, que hay que prever para el tratamiento de las
enfermedades o de los trastornos anteriormente mencionados, varía
según el modo de administración, la edad y el peso corporal del
sujeto que se debe tratar así como del estado de este último, y se
decidirá en definitiva por el médico o el veterinario que le trata.
Dicha cantidad determinada por el médico o el veterinario que le
trata se denomina aquí "cantidad terapéuticamente eficaz".
A menos que estén definidos otras maneras, todos
los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo
significado que el corrientemente comprendido por un especialista
ordinario del campo al cual pertenece esta invención. Del mismo
modo, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las
patentes y todas las referencias mencionadas aquí se incorporan
como referencia.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar los procedimientos anteriormente citados y no deben en
ningún caso ser considerados como un límite del alcance de la
invención.
Se trata
3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoato
de terciobutilo (40 g; 100 mmoles) con ácido
trifluor-acético (150 ml) y se agita el medio de la
reacción durante 18 h a 20ºC. Después de la evaporación del ácido
trifluor-acético, se vierte cloruro de metileno
(200 ml) y se introduce una solución saturada de bicarbonato de
sodio hasta pH = 7,5-8. Después de la decantación,
se lava la fase acuosa con 100 ml de cloruro de metileno. Entonces,
se lleva el pH de la fase acuosa a 1 por adición de una solución de
ácido clorhídrico 6N. A continuación, se extrae el producto de la
fase acuosa con cloruro de metileno (2 veces 200 ml). Se seca la
solución sobre sulfato de magnesio y se concentra. El ácido
3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoico
(31,1 g; 90 mmoles) así obtenido, se recoge con alcohol
isopropílico (30 ml), se trata con una solución de quinidina (29,2
g; 90 mmoles) en alcohol isopropílico (30 ml) a 50ºC bajo agitación
hasta disolución completa. Entonces, se deja que la temperatura
vuelva a bajar hasta 40ºC, la agitación se detiene y se deja
evolucionar la temperatura hasta 20ºC. Se lleva el medio de la
reacción a 0ºC sin agitación luego se mantiene a esta temperatura
durante 16 horas. A continuación, se deja la temperatura subir de
nuevo hasta 20ºC y se agita hasta la cristalización. Se diluye el
medio con alcohol isopropílico y luego se filtra. Se aclara el
precipitado con alcohol isopropílico. Se precipita la sal del
enantiómero (+) (m = 26,6 g) mientras que la sal del enantiómero (-)
permanece en solución en el alcohol isopropílico. Por lo tanto, se
recoge el filtrado que se concentra para dar un aceite (34 g) que
se introduce sin otra purificación en la etapa siguiente.
Se analizan los productos por HPLC sobre columna
tipo CHIRAL AGP 5\mu (10 cm x 4 mm) eluida por una mezcla de
alcohol isopropílico/agua/tampón de fosfato, a pH = 6,5: 30/920/50,
con un caudal de 1,2 ml/min, detección UV a 280 nm. Los tiempos de
retención obtenidos son de 6,4 minutos para el enantiómero (-) y de
2,8 minutos para el enantiómero (+). La relación enantiómero
(-)/enantiómero (+) es de 83/17.
Se concentra la solución en el alcohol
isopropílico de la sal de quinidina del enantiómero (-) del ácido
3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoico
(etapa 1.a). El concentrado se recupera con 270 ml de cloruro de
metileno y 270 ml de una solución de ácido clorhídrico 1N. Se agita
el medio de la reacción durante 16 horas a 20ºC. Después de la
decantación, se concentra la fase orgánica, se recupera el
concentrado con metanol para ser introducido en la fase
siguiente.
Se obtienen 13,5 g de producto (rendimiento del
87%) y una proporción enantiómero (-)/enantiómero (+) de 85/15.
los tiempos de retención HPLC (utilizando el
mismo protocolo que en 1.a.) son:
- enantiómero (-): 6,4 minutos
- enantiómero (+): 2,8 minutas
Se pone en solución el ácido
(-)-3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoico
(13,5 g; 39 mmoles; etapa 1.b) en 87 ml de metanol. Se vierte esta
solución bajo una atmósfera de nitrógeno sobre paladio a 10% sobre
carbón húmedo a 50% (27,7 g; 13 mmoles). Se agita el medio de la
reacción durante 5 minutos, luego se vierte una solución de
formiato de amonio (11,5 g; 183 mmoles) en 135 ml de metanol. Se
agita el medio de la reacción durante 30 minutos dejando la
temperatura evolucionar, luego se calienta a 40ºC durante 30
minutos. Entonces, se filtra el medio sobre lecho de Clarcel y se
concentra. Se vierten 40 ml de tolueno que se evapora; esta
operación se repite con el fin de eliminar el metanol. El residuo
así obtenido se recupera con 45 ml de THF. A continuación, se vierte
una solución de diciclohexilcarbodiimida (7,180 g; 34,5 mmoles) en
20 ml de THF. Se calienta el medio de la reacción a 50ºC durante 1
hora. Se lleva la mezcla a 20ºC luego se filtra la
diciclohexilurea. Se concentra el filtrado hasta sequedad. Se pone
en solución el residuo en 46 ml de acetonitrilo, se le añaden 6,0 g
(40,5 mmoles) de yoduro de sodio luego 5,13 ml (40,5 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo. Se mantiene el medio de la reacción bajo
agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se introducen
entonces 28 ml de acetonitrilo y 5,6 ml de agua. El precipitado
obtenido se filtra luego se recupera con 1 ml de agua, y el pH se
lleva a 7,5 por adición de una solución de amoníaco. Se filtra el
sólido obtenido y se seca. Se obtiene m = 4,2 g del producto final
con un rendimiento del 34% y una proporción de enantiómero
(+)/enantiómero (-) de 88,4/11,6.
Se realiza el análisis HPLC sobre una columna
Chiralcel OD 25 cm x 4,6 mm, los eluyentes utilizados son el
heptano 600 y el etanol 400 y el caudal es de 1 ml/min a 210 nm.
Los tiempos de retención obtenidos son:
- enantiómero (-): 7,1 minutos
- enantiómero (+): 9 minutos.
Se recupera el producto con acetona (40 ml),
luego se añade agua (150 ml). Se deja precipitar y se obtienen 3 g
de producto con una proporción enantiómero (+)/enantiómero (-) de
99,4/0,6.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO D6): 0,8 (t, 3H, CH,
-CH_{2}); 1,65 (m, 2H, CH_{2}-CH_{3});
3,00-3,35 (q, 1H + 1H,
-CH_{2}-C=0); 5,3 (q, 2H,
CH_{2}-O); 5,7 (s, -OH); 6,35 (d, 1H aromático);
7,3 (d, 1H aromático); 11,7 (s, N-H).
Se enfría con un baño de hielo
3-cloro-4-metilanilina
(44,4 ml; 0,366 moles) en 1,2-dicloroetano (440
ml), bajo una atmósfera de argón. Se añaden, gota a gota, y en el
orden esta mezcla: tricloruro de boro (1M en heptano; 400 ml; 0,4
moles), cloroacetonitrilo (28 ml; 0,44 moles) y cloruro de
dietilaluminio (1M en heptano: 400 ml; 0,4 moles). Durante la
adición, la temperatura se mantiene por debajo de 20ºC. A
continuación, se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 3
horas, luego se enfría a 10ºC. Se procede entonces con precaución a
la hidrólisis del medio de la reacción mediante ácido clorhídrico
2N (240 ml) y se calienta a reflujo durante 1 h. Se añaden agua (1
l) y acetato de etilo
(1 l), se agita la mezcla obtenida durante 15 min antes de separar las fases. Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (200 ml), y se lava con agua (500 ml) las fases orgánicas combinadas. Se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra la fase orgánica. Se recupera el residuo en éter de petróleo (fracción que tiene un punto de ebullición de 45ºC a 60ºC; 150 ml) y la mezcla así obtenida se deja reposar durante 16 h a 4ºC. Se recupera el precipitado resultante por filtración, se lava con éter de petróleo y se seca bajo presión reducida para dar el producto del título (25 g; 31% de rendimiento). P.f. = 129-130ºC.
(1 l), se agita la mezcla obtenida durante 15 min antes de separar las fases. Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (200 ml), y se lava con agua (500 ml) las fases orgánicas combinadas. Se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra la fase orgánica. Se recupera el residuo en éter de petróleo (fracción que tiene un punto de ebullición de 45ºC a 60ºC; 150 ml) y la mezcla así obtenida se deja reposar durante 16 h a 4ºC. Se recupera el precipitado resultante por filtración, se lava con éter de petróleo y se seca bajo presión reducida para dar el producto del título (25 g; 31% de rendimiento). P.f. = 129-130ºC.
RMN ^{1}H (DMSO): 2,20 (s, 3H); 4,98 (s, 2H);
6,90 (s, 1H); 7,15 (pico amplio, 2H); 7,70 (s, 1H).
IR (KBr): 871, 1018, 1183, 1225, 1270, 1533,
1577, 1619, 1662 cm^{-1}.
Se mezclan el producto de la etapa 3.a (25 g;
0,11 moles) y trietilamina (30,6 ml; 0,22 moles) con acetonitrilo
(520 ml). Se añade cloruro de etilmalonilo (28,1 ml; 0,22 moles) a
temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón. La mezcla
obtenida se agita durante 3 h. A continuación, se añade, gota a
gota, etanolato de sodio (preparado por disolución de 3 g, lo que
representa 0,13 ml, de sodio en 140 ml de etanol absoluto) y se
agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se
recupera el precipitado por filtración, se lava sucesivamente con
etanol, con agua, con etanol y con éter. A continuación, se seca
bajo presión reducida a 70ºC sobre pentóxido de fósforo para dar el
producto del título (28,6 g; 83% de rendimiento) en forma de polvo
de color blancuzco.
RMN ^{1}H (DMSO): 1,30 (t, 3H); 2,40 (s, 3H);
4,35 (q, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 12,15 (pico
amplio, 1H).
IR (KBr): 879, 1108, 1250, 1288, 1483, 1664, 1721
cm^{-1}.
Se calienta durante 4 horas el producto de la
etapa 3.b (28,4 g; 90 mmoles) a reflujo en oxicloruro de fósforo
(400 ml). La mezcla obtenida se concentra bajo presión reducida (20
mm de Hg) a 80ºC. Se recupera de nuevo el residuo en diisopropiléter
(400 ml). Se recupera el precipitado resultante por filtración, se
lava con éter y con éter de petróleo, luego se seca bajo presión
reducida para dar el producto del título (25,4 g; 85% de
rendimiento) en forma de polvo de color blancuzco (P.f. =
126-127ºC).
RMN ^{1}H (DMSO): 1,37 (t, 3H); 2,58 (s, 3H);
4,49 (q, 2H); 5,14 (s, 2H); 8,16 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
IR (KBr): 874, 1006, 1163, 1243, 1278, 1577, 1723
cm^{-1}.
Se mezcla, bajo una atmósfera de argón, el
producto de la etapa 3.c (25,2 g; 76,5 mmoles) con dicloroetano
(630 ml). Se añaden, gota a gota, hidruro de diisobutilaluminio (1M
en diclorometano; 307 ml; 307 mmoles) mientras que la mezcla de la
reacción se agita y la temperatura se mantiene por debajo de 20ºC.
A continuación, la mezcla de la reacción se agita a temperatura
ambiente durante 3 horas, luego se vierte en una solución acuosa de
tartrato de potasio (concentrada a 20% en peso; 1,5 l). La emulsión
así obtenida se agita vigorosamente durante 1 h, se filtra sobre
celita y las dos fases entonces se separan. Se extrae la fase
acuosa con acetato de etilo (200 ml) y se lavan las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa de cloruro de sodio (concentrada
a 20% en peso; 500 ml). Se seca la fase orgánica obtenida sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión
reducida. Se recupera el residuo con dietiléter (50 ml) y se
recupera el precipitado resultante por filtración. Por secado bajo
presión reducida, se obtiene el producto del título (18,3 g; 93% de
rendimiento) en forma de polvo de color blancuzco (P.f. =
169-170ºC).
RMN ^{1}H (DMSO): 2,57 (t, 3H); 4,84 (s, 2H);
5,36 (s, 2H); 8,06 (s, 1H); 8,27 (s, 1H).
IR (KBr): 870, 1022, 1102, 1304, 1482, 1567
cm^{-1}.
Se trata una solución del producto de la etapa
3.d (16,2 g; 55,7 mmoles) en THF (70 ml) con una solución de
4-metilpiperidina (23 ml; 195 mmoles). La mezcla
obtenida se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se añaden agua
(200 ml) y dicloroetano (200 ml). Se lava la fase orgánica con una
solución acuosa de cloruro de sodio (concentrada a 20% en peso; 100
ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión
reducida. Por cristalización del residuo en dietiléter, se obtiene
el producto del título (18,3 g; 93% de rendimiento) en forma de un
sólido cristalino de color blanco (P.f. = 170- 171,5ºC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,88 (d, 3H); 1,17 (m,
2H); 1,42 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 2,19 (t, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,82
(d, 2H); 4,02 (s, 2H); 4,93 (s, 2H); 6,36 (pico amplio; 1H); 7,95
(s, 1H); 8,02 (s, 1H).
IR (KBr): 971, 1013, 1105, 1293, 1479, 1559
cm^{-1}.
Se trata sucesivamente bajo una atmósfera de
argón, una suspensión de (+)-EHHOPD (obtenida en la
etapa 1.c; 1,56 g; 7,0 mmoles) en dioxano anhidro (70 ml) con el
producto de la etapa 3.e (2,47 g; 7,0 mmoles), de trifenilfosfina
(2,02 g; 7,7 mmoles) y de diisopropil azodicarboxilato (1,07 ml;
10,5 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16
h. A continuación, se evaporan las sustancias volátiles bajo
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre
columna de sílice (eluyente: acetato de etilo). Se recupera el
sólido obtenido con dietiléter, se filtra y se seca, para dar el
producto del título (1,96 g; 50% de rendimiento) en forma de un
sólido de color blancuzco (P.f. = 182ºC).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,89 (m, 8H); 1,23 (m, 1H);
1,41 (t, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,09 (q, 2H); 2.59 (m, 5H); 3,15 (dd,
2H); 4,06 (dd, 2H); 5,31 (dd, 2H); 5,35 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H);
6,29 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,46 (s, 1H).
IR (KBr): 878, 1053, 1275, 1474, 1572, 1648, 1747
cm^{-1}.
Se agita una mezcla del producto de la etapa 3.f
(3,80 g; 6,80 mmoles), de bromuro de tetrabutilamonio (2,42 g; 7,5
mmoles), de acetato de potasio (1,00 g; 10,2 mmoles),
trifenilfosfina (890 mg; 3,4 mmoles) y de acetato de paladio (II)
(220 mg; 0,68 mmoles) bajo una atmósfera de argón en acetonitrilo
anhidro (85 mg) a reflujo durante 24 h. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente, se recupera el precipitado resultante por
filtración y se lava sucesivamente con acetonitrilo, con agua, con
acetona y con dietiléter para dar, después del secado a presión
reducida, el producto del título (2,5 g; 70% de rendimiento) en
forma de un polvo de color blancuzco.
RMN ^{1}H (DMSO): 0,86 (m, 6H); 1,12 (q, 2H);
1,36 (m, 1H); 1,56 (d, 2H); 1,84 (q, 2H); 2,12 (t, 2H); 2,56 (s,
3H); 2.83 (dd, 2H); 3,26 (dd, 2H); 4,03 (dd, 2H); 5,28 (dd, 2H);
5,45 (dd, 2H); 6,04 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,38 (s,
1H).
IR (KBr): 870, 1058, 1208, 1280, 1477, 1593,
1655, 1749 cm^{-1}.
Se somete una mezcla de producto de la etapa 3.g
(2,3 g; 7,7 mmoles) y de etanol absoluto (300 ml) durante 2 minutos
a ultrasonidos. Se agita la suspensión lechosa obtenida y se trata
con ácido clorhídrico (solución 1N; 13,2 ml; 13,2 mmoles) para dar
una solución de color amarillo claro que, después del reposo, forma
un precipitado de tipo gel. Se recupera el precipitado por
filtración sobre Büchner y se lava sucesivamente con etanol y con
éter, luego se seca bajo presión reducida para dar el producto del
título (2,1 g; 85% de rendimiento).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,87 (m, 6H); 1,59 (m, 5H);
1,84 (q, 2H); 2,64 (s, 3H); 3,28 (dd, 2H); 3,45 (s, 2H); 4,93 (s,
2H); 5,47 (dd, 2H); 5,61 (s, 2H); 6,04 (pico amplio, 1H); 7,41 (s,
1H); 8,28 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 10,30 (pico amplio, 1H).
IR (KBr): 1043, 1212, 1479, 1585, 1655, 1751
cm^{-1}.
Se utilizan cinco razas de células tumorales en
este estudio: SW620 (adenocarcinoma de colón humano),
OVCAR-5 (adenocarcinoma de ovario humano),
PC-3 y DU 145 (raza celular de próstata humana) y
NCl-H69 (adenocarcinoma de pulmón humano). Estas
razas proceden del NCl/Frederick Cancer Research and Development
Center (Frederick, MD). Se cultivan en medio completo que comprende
el medio RMPI-1640 enriquecido con 10% de suero de
feto de ternera y con 2 mM de L-Glutamina. Se
incuban a 37ºC en una atmósfera húmeda con 5% de CO_{2}. Se
despegan las células adherentes mediante un tratamiento con una
solución de 0,25% de tripsina y con 0,2% de EDTA (Worthington
Biochemical Corp., Freehold, NJ) durante 5 minutos a 37ºC. El
recuento de las células se hace con la ayuda de un contador tipo
Coulter Z1 (Coulter Corp., Hialeah, FL). Se evalúa la viabilidad
coloreando las células con yoduro de propidio luego contándolas con
el citómetro con flujo EPICS Elite (Coulter).
Se disuelve el compuesto del ejemplo 2 que hay
que ensayar a 5 mM en una solución de
N,N-dimetilacetamina (DMA, Aldrich). Se efectúan las
diluciones posteriores con el medio del cultivo. Las
concentraciones molares finales ensayadas son: 1.10^{-6},
2.10^{-7}, 4.10^{-8}, 8.10^{-9}, 1,6.10^{-9},
3,2.10^{-10}, 6,4.10^{-11}, 11,28.10^{-11}, 2,56.10^{-12},
y 5,12.10^{-13}. Se ensaya cada concentración sobre ocho pocillos.
Se efectuaron algunos controles sobre la influencia del DMA sobre
todas las razas celulares. Resulta de estos controles que a
concentración máxima utilizada (0,02%) la DMA no tienen efecto. La
doxorubicina con concentraciones de 1.10^{-7} M y 2.10^{-7} M
se utiliza como control positivo.
Se siembran las células a 5.10^{3} células por
pocillo sobre una microplaca de 96 pocillos (Costar Corporation,
Cambridge, MA). Se incuban las células durante 24 h a 37ºC con el
fin de permitir una recuperación de la multiplicación celular. A
continuación, se añade el compuesto de los ejemplos 2 y 3 que hay
que ensayar a las concentraciones anteriormente indicadas y se
incuban las células a 37ºC en una atmósfera húmeda con 5% de
CO_{2} durante 3 días para las células adherentes (SW620,
OVCAR-5, PC-3 y DU 145) y durante 5
días para las células en suspensión (NCl-H69).
Se ensayan las células adherentes por el
procedimiento SRB (descrito por L. V. Rubenstein, R. H. Shoemaker,
K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. A. Scudiero.,
A. Monks, y M. R. Boyd "Comparison of in vitro
anticancer-drug-screening data
generated with tetrazolium assay versus a protein assay against a
diverse panel of human tumor cell lines", J. Nat. Cancer Inst.,
82: 1113-1118, 1990). Después de tres días de
incubación se eliminan los sobrenadantes y se añaden 200 \mul de
RPMI-1640 libres de suero de feto de ternera. Se
fijan las células por adición de 50 \mul de ácido
tricloro-acético a 50% (concentración final de ácido
tricloroacético de 10%) y se incuban a 4ºC durante 1 hora. Se lavan
los pocillos 5 veces con agua luego se colorean con 50 \mul de
una solución al 0,4% de sulforhodamina B (SRB, Sigma) en ácido
acético al 1% a temperatura ambiente durante 10 minutos. El tinte
se solubiliza con
100 \mul de tampón TRIS a 10 mM; pH = 10, durante alrededor de 5 minutos con agitación, se leen las microplacas por espectrofotometría a 570 nm.
100 \mul de tampón TRIS a 10 mM; pH = 10, durante alrededor de 5 minutos con agitación, se leen las microplacas por espectrofotometría a 570 nm.
Se ensayan las células en suspensión mediante el
procedimiento XTT (descrito par D. A. Scudiero, R. H. Shoemaker; K.
D. Paull, A. Monks, S. Tiemey, T. H. Nofziger, M. J. Currens, D.
Seniff et M. R. Boyd: "Evaluation of a soluble
tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in
culture using human and other tumor cell lines", Cancer Research
48: 4827-4833, 1988). Después de la incubación en
presencia del compuesto de los ejemplos 2 y 3 que hay que ensayar,
se añaden XTT [sal sódica de
2,3-bis-(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-carboxanilida,
(Sigma)] y metoxisulfato de fenazina (PMS, Sigma) en solución en el
tampón fosfato salino a los cultivos, y se incuban las células
durante 4 horas a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}. Las
concentraciones finales de XTT y PMS son respectivamente de 50 y
0,38 \mug/pocillo. Se detiene la producción de formazan por
adición de 10 \mul de dodecilsulfato de sodio a 10% (Sigma) y se
lee la absorbancia por espectrofotometría a 450 nm con un filtro de
referencia a 600-650 nm.
Las concentraciones molares de los compuestos del
ejemplo 2 que inhiben el 50% de la proliferación celular se
compilan en la tabla siguiente:
| Raza celular | Ejemplo 2 |
| SW620 | 3.10^{-8} |
| OVCAR-5 | 4.10^{-8} |
| PC-3 | 3.10^{-8} |
| DU 145 | 7.10^{-9} |
| NCl-H69 | 1.10^{-9} |
Claims (9)
1. Productos caracterizado porque tiene
como fórmula la fórmula (II) que se representa a continuación:
o porque se trata de sales del compuesto de
fórmula
(II)
2. Producto según la reivindicación 1
caracterizado porque la sal del compuesto de fórmula (II) es
el compuesto de fórmula (III):
3. Producto de fórmula general M que se
representa a continuación:
en la cual R representa un radical
etilo.
4. Procedimiento de preparación de un producto de
fórmula general M que se representa a continuación:
en que R representa un radical
etilo,
caracterizado porque está constituido de
las etapas sucesivas siguientes:
- -
- el éster t-butílico racémico que se representa a continuación:
se trata con ácido trifluoracético durante 18 h a
temperatura ambiente para dar el ácido carboxílico
correspondiente;
- -
- a continuación, se calienta en alcohol isopropílico la sal de quinidina del ácido obtenido anteriormente a una temperatura superior a 30ºC, antes de dejar enfriar el medio de reacción hasta la temperatura ambiente, de tal manera que la sal de uno de los enantiómeros del ácido mencionado anteriormente cristalice mientras que la sal del otro enantiómero, cuyo anión está representado a continuación, permanece en solución:
- -
- la solución en el alcohol isopropílico de la sal del enantiómero que no haya cristalizado se concentra y se trata con ácido clorhídrico y se agita, para dar el compuesto de fórmula general A que se representa a continuación:
- -
- a continuación, el compuesto de fórmula general A se pone en contacto con paladio sobre carbón húmedo, luego se añade formiato de amonio o ácido fórmico a la mezcla para dar el producto desbencilado de fórmula general B que se representa a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- a continuación, se cicliza el compuesto de fórmula B por la acción de la diciclohexilcarbodiimida para obtener el compuesto lactónico de fórmula general C que se representa a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- finalmente, se transforma el grupo -OCH_{3} del compuesto lactónico de fórmula general C en carbonilo, por la acción de yoduro de sodio y de cloruro de trimetilsililo, para obtener un compuesto de fórmula general M que se representa a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Como medicamento, un producto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o también una mezcla
cualquiera de estos últimos.
6. Composición farmacéutica que contiene, como
principio activo, uno al menos de los compuestos de la
reivindicación 5.
7. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para la preparación de
medicamentos antitumorales.
\newpage
8. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para la preparación de
medicamentos antivíricos.
9. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para la preparación de
medicamentos antiparasitarios.
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