TW419479B - New optically pure analogues of camptothecin having antitumoral, antiviral or antiparasitic activity, new optically pure synthetic intermediate and their preparation process - Google Patents

Description

經濟部中央標準局負工消f合作杜印" 4194T9 Λ 7 Η7 五、發明説明（ι ) 喜樹鹼是一種天然化合物，其首次從命名為Camptotheca acuminata之中國植物的樹葉和樹幹中離析出來（參考Wall 等人著 J · A m e r . C h e m S 〇 c . 8 8 : 3 8 8 8 , 1 9 6 6 )。喜樹鹼 是一種由蚓嗪[1，2 - b ] Bf啉骨架與羥基内酯以六點鍵進行 稠合而結構成的五環化合物β標號2Q位置上的碳帶有羥 基，其為立體不對稱的碳，因此賦予分子旋轉的力量。 天然的喜樹鹼，在標號2 Q位置之碩靨於絶對的"S ”構形 ，其如下列化學式：

喜樹鹼數種癌細胞腺體中，均具有抗細胞繁殖活性， 包括人類結腸、肺、和胸腫瘤腺體（參見Suffness Μ等 人所箸「生物鹼的化學與醫藥」Bross A.,ed,第25卷， 第7 3頁，A c e d e m i c出版，1 9 8 5年）。建議喜樹鹼之抗細 胞繁殖活性係與其抑制局部異構化轉換酶IUopoisomerase I )的DN A活性有關。 已知喜樹鹼之活體活性和試管内活性，皆與羥内酯的 構造有絶對關傜（參見Putmesil M.等人著「喜樹鹼： 新穎的抗癌藥劑」，第27頁，CRC出版，1995年；Wall Μ.等人之 Cancer Res. 55:753, 1995 年；H’ertzberg 等 本紙ft尺度適用中國國家標孪（CN'S ) Λ4规格（ ---------^------訂------m (¾先閱讀背1&之注意事項具填寫本頁) ， 4 1 94T 9 A7 B7五、發明説明（> ) 人之 J. Med. Chem. 32: 715, 1982年；和 Crow等人之 J. Med. Chem. 35: 4160， 1992年）。更近一年，申請 者提出一種喜樹鹼之新穎類似物，其中/S-羥内酯取代 了天然喜樹鹼的-羥内酯（參見W0 97/00876)。 本發明的主題在於提出一種立體異構纯的合成中間體 的新穎製法，以及一種新穎立體異構純的喜樹鹼類似物。 首先，本發明主要提供一種新穎的喜樹驗類似物，其 與己知的化合物不同，待徵在於如下所顯示的式（I)和式 (II)：

⑴ (Π) 或者一種如式（II)化合物之鹽類，例如下式（III)所表示 ----------裝------訂— I----涑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經淖部屮央標卑局6工消卟合作幻印欠

本纸張尺度適州中國阀家標冷.（（:NS ) Λ4规格（210 X 297公麓） 4 i 9479 A7 B7

五、發明説明（4 如 為 體 間 中 鍵 § 的 要 主 成 合 其 物 合 化： 的物 純産 學之 光 Μ 種式 這 通 下

Μ 佳 較 ο 基 由 4ΠΤ 烷. 鍵 支 或 形 線 之 子 原 磺 値 ο 1 至 。 1 基 為乙 R 為 中 其

R 式 口 ---------士私— (請先閱請背而之注意事項再填寫本頁) 物 合 化 I -f 之 逑式 上如 下 如 備 製 可 物 合 化 的

訂 泉 經浒部中央榡專而只工消轮合作社印5:, Η Η ^ ί+ 合 物 合 化 之 示 所 2 N 或 1 N 式 下 如 個 另 或 値 一 與 -«nj S 分 本紙张尺度適川屮闽阀家標率（（:NS ) 格（2丨0X297公漦） ^19479 A7 B7 五、發明説明（ ch3

Cl·

n2 ΌΗ

Cl 以便分別得到如式0 1或〇 2所示之化合物： 〇

〇 〇1

:0 〇2 ---------装--,— ---訂------泉 « (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經湞部中央標冬局贤工ir'ifr合作社印β -接箸將化合物0 i琛化，得到如式（I )之化合物；化合 物0 2環化，得到如式U ί )之化合物，經過成鹽作用， 得到如式（I Ϊ I )之化合物。 開始之式0 1或0 2所示之化合物之合成'，從通式Μ之 化合物（其中R為乙基）以及h或^}2係經由名為 H i t s u n ◦ b u _ s反應之本項技術人士熟知之處理予以進行 -6 ~ 本紙张尺度请扪屮阈1¾家標準（CNS > Λ4規格（2I0X297公矩）

經滴部中史標準局只工消资合什"印^V 419479 A7 B7 五、發明説明（r ) (請参見 Mitsunobu, 0.等人之 Synthesis,第 1 Μ, 1381 年）。化合物Ν的羥官能基，經膦（如三苯瞵、和偶氮羧

I 酸衍生物，如偶氮羧酸二乙酯）在非質子溶劑（如四氫呋 喃或Ν,Ν-二甲基甲醯胺）中處理後，被親核基所取代（親 核基如化合物Μ或後者之去質子衍生物）。欲環化Οι或 〇2所示之化合物，較佳在钯催化劑（如二醋酸鈀）及鹼 性條件下（只要醋酸鹼性鹽即可，視需要還可與相轉換 劑（如四丁基溴化銨）混合），在非質子溶劑（如四氫呋喃 或Ν,Ν -二甲基甲醯胺）、50至120 °C的溫度下，可産生如 式（I)和（II)之化物（參見R. Grigg等人之Tetrahedron 46,第 4003頁，1990年）。 本發明還提供一種新穎的工業産物，其即為上逑式Μ 定義的化合物。此産钧可用於醫藥生産。 根據本發明一個新的製法，其可進行式Μ之化合物的 合成，步驟如下述： -在室溫下，甩三氟醋酸將如下式之外消旋第三丁酯處 理1 8小時後，得到相對應的羧酸；

(關於其製法可持別參照專利申請案W 0 9 ?__/ 0 0 8 7 6 ); -接著，將上述所得酸的暗呢啶（quinidine)鹽，在大 於3 0°C溫度下之異丙醇中加熱，較佳在約5 (TC下加熱， -7 - 本紙張尺度適州中闻阔家標肀（CNS ) Λ4规格（210X 297公犛） -----------裝------訂------線 (請先聞讀背而之注意事項再填寫本頁) 419479 A7 B7五、發明说明（b )

留下反應介質冷至室溫前，上述酸之一種光學異構物的 鹽類會結晶，而另一種光學異構物的陰離子（如下式）會 I 留在溶液中。

-上逑未在異丙醇溶液中結晶之光學異構物的鹽類，經 濃縮後，再用氫氣酸處理並Μ拌後，得到如下通式A之 化合物，

---------装------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部十*標卑扃β工消贤合作社印^ 着鹽物 接銨産 _ 酸的

甲化 將基 再苄 ) 去 觸之 接示 把表 的所 上 B 碩式¾T 本紙讯尺度进11]屮国围家榡卒（（:吣）/\4規格（210/297公釐） 4 ί 9479 A7 B7

五、發明説明（ -再利用二環己基磺化二亞胺的陰離子，將通式B之化 合物環化，得到如下式C所表示之内酯化合物，

C -最後，利用碘化鈉和氛化三甲基甲矽烷的作用，將如 通式C之内酯化合物的-0 C Η 3基轉®成羰基，得到如下 式Μ的化合物。 ΗI

--------- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)

-1T 腺 較佳偽在甲醇中進行，且較佳反應介質傜在加入甲酸銨 後加熱至約4 G°C ^璟化通式Β化合物成通式C化合物， 傜較佳在T H F中、約5 0°C下進行，至於從通式C化合物 反應至通式Μ化合物時，則反應在室溫之乙腈溶劑中進 行。 ϋ持別為乙基，根據本發明合成通式Μ化合物的步驟 如下： 本紙张尺度適川中國國家標肀（rNS )以规格（2丨ΟΧ 297公犮） 419479 A7 B7 修正肌5. 15補為 年月曰 五、發明説明（β ) -在室溫下，用三氟醋酸將如下式之外消旋第三丁酯處 理〗8小時後，得到相對應的羧酸； /N、/〇Me

ί T

\^、-CH2COO tBu OH (關於其製法可特別參照專利申請案w 0 9 7 / 0 G 8 7 6 ); -接着，將上述所得3-(3 -苄基氧甲基-2-甲氣基-4-Pit 啶基）-3 -羥基戊酸的Hf昵啶（quinidine)鹽，在大於30°C 溫度下之異丙醇中加熱，較佳在約 50°C下加熱，留下 反應介質冷至室溫前，上逑3-(3 -苄基氣甲基-2-甲氧基 -4 -吡啶基）-3 -羥基戊酸的（+ )光學異構物的鹽類會結晶 ，而另一種（_)光學異構物的陰離子（如下式）會留在溶 液中，

-上述未在異丙醇溶液中結晶之3 - ( 3 -苄基氧甲基-2 -甲 氣基-4 -吡啶基）-3 -羥基戊酸的（-)光學異Ί菁物的鹽類， 經濃縮後，再用氫氯酸處理並丨S拌後，得到如下通式A 之化合物 -1 0 - 本紙ί厂尺度適川中SK家#卒（（'NS )以规格（2I0 X 297公粲） ---------t衣--------ίτ~------Λ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 419479 A7 B7 B9JL23 修土補充 ,N^^OMe

五、發明説明（？

OCH2Ph CH2COOH -接著將通式A 1之化合物與阻尼碳上的把接觸，再將甲 酸銨鹽加至混合物中，得到如下式B 1所表示之二苄基化 的産物

B' -再利用二環己基碩化二亞胺的陰離子，將通式B ’之化 合物環化，得到如下式C'所表示之内酯化合物，

C' ' -最後，利用碘化鈉和三甲基甲矽烷基氛化物的作用， 將如通式C 1之内酯化合物的-0 C Η 3基鞞變成羰基，得到 -1 1 - 本紙张尺度4川中阐®家標?<*- ( CNS )八4坭辂（2丨0X297公难） ----------装------1Τ------m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本!;)

經消部中夾標肀局^:工消费合作.7-i印V

如下之（ + )- 5-乙基-5-羥基-1,3,4, 5，8, 3 -六氫氧雜環庚 三烯13,4-(；]咁啶-3,9-二酮[或者（+ )- £1111(^0]。 Η

(+)-EHHOPD 經濟部屮央找卑灼：Ji-T;i,i贽合竹杜印y 根據下文步驟，如式Νι化合物可從如下式Pi之苯胺 製得：

藉由乙醯化試劑（如醋酸酐）的N -乙醯化處理，處理如式 Pi之苯胺。所得乙醯苯·胺在50至10ITC的溫度範圍處理 後（較佳75°C ),經習知技藝者所熟知之Vilsmeyer's試 劑（在〇°C和1 (TC溫度範圍間，磷氣氣化物在N , N -二甲基 甲醯胺作用下而得），得到相對應的2 -氯-3 -喹啉醛（例 如，可參者 Meth-Cohn等人之 J. Che®. Sac.,Perkin Trans· I,第 1520 頁，1981 年；Meth-Cohn 等人之·]· Chem. Soc.,Perkin Trans. I,等 2509頁丨 1981年；和 Nakasirahan等人之 J· Am. C h e m . Soc., 112，第 4431頁 ，1 9 3 0年）。接箸，在習知技藝者熟知的檫準狀況；如 -1 2 - 本紙张尺度適川屮因®家標·令（CNS ) Λ4規格（2I0X 297公焚） . ( ,!; ^衣 訂 J . .-" (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標挲局只工消f合作社印說 419479 Μ Β7 五、發明説明（） 在0°C至4 (TC的溫度間，經硼氫化鈉之醇溶劑（如甲醇） 的處理下，很容易地將2 -氮-6,卜二氟-3-醛變成相 對應之式Ν1的2 -氱-6, 7 -二氟-3-Bf啉基甲醇。 根據下文步驟，如式N2化合物可從如下式P2之苯胺 製得；

在三氟化硼和其他路易士酸（如三氣化鋁、四氣化鈦、 或二乙基氣化鋁）之非質子溶劑或非質子溶劑混合物的 存在下，使之與氣乙腈進行鄰-乙醯化反應，接箸再水 解（參見 Sugasawa T.等人之 J. Am· Chem_ Soc.，10G, 第4842頁，1978年）。以乙基丙二醯氯在非質子溶劑（如 乙腈）之鹼（如三乙胺）環境下，處理所得中間體，接著 再以鹼性酵化物處理（如甲基化納之甲醇溶液）處理後， 可得氣-4-氛甲基-6-甲基-2-氣-1,2 -二氫- 3- U§啉羧 酸乙酯。後者在利用磷氣氣化物處理，將之轉變成2,7-二氨-4-氛甲基-6-甲基-3-»奎啉羧酸乙酯接著利用4-甲 基哌啶進行親核性取代反應。在非質子溶劑（如二氯甲 烷）中，將狻酸乙酯與二異丁基氫化鋁作用得到如式N2 的化合物。視需要可將最後兩餡步驟的順序顛倒。 ^2或《2型態之中間體類似物，可參見文獻所載，恃 別是專利申請茱P C T 9 5 / 0 5 4 2 7。 根據習知方法，可將如式（II)化合物轉變成醫藥可接 -1 3 - 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ叱枯（210ΧΜ7·:ΜΜ 批本 , 1 i~^. "訂 !! 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U 947 9 14 9 4 7 9 A7 B7 經湞部中次樣^/-]θ.τί·/ί资合竹社印纪 五、發明説明 ( ) 1 1 受 的 鹽 類 0 醫 藥 可 接 受 的 鹽 類 例如 包括 非 限 制 性 型態的 1 ί 鹽 類 * 如 與 無 機 酸 的 加 成 鹽 (該無機酸如氫氯酸鹽、硫 1 1 酸 鹽 、 m 酸 鹽 二 磷 酸 鹽 、 氫 溴酸 鹽、 和 硝 酸 鹽 )，或 請 1 I 先 1 與 有 健 m 酸 的 加 成 物 (該有機酸如醋酸鹽、 順丁烯二酸鹽、 閱 讀 1 1 反 丁 烯 二 酸 鹽 酒 石 酸 鹽 丁 二酸 m 檸 m 酸 鹽 、乳酸 面 I 之 1 t 翰 HJ1 S 甲 烷 m 酸 鹽 、 對 -甲苯磺酸鹽、 雙羥萘酸鹽（ pamoate) 注 意 1 Ι 事 1 、 水 楊 酸 鹽 、 草 酸 鹽 和 硬 脂 酸 鹽）。 其他發_可接受的 項 再 1 鹽 類 可 參 見 j . P h a r m Sc ί . 66 : 1 之 r 醫 藥 用 鹽 」，1977 填 本 1 年 〇 頁 '· 1 i 本 發 明 之 化 合 物 具 有 藥 理 性 質。 因此 本 發 明 提 供之化 1 1 合 物 1 具 有 局 部 異 構 化 轉 換 酶 I (t οροί S 0 me r a s e I )和 1 i / 或 II 和 抗 腫 瘤 活 性 的 抑 制 效 果。 該技 m 建 議 本 發明之 1 訂 化 合 物 有 抗 寄 生 和 / 或 抗 濾 過 性病 毒活 性 〇 因 此 本發明 1 化 合 物 可 用 於 各 種 治 療 應 用 〇 1 1 本 發 明 之 化 合 物 之 藥 理 性 質 的説 明， 將 於 下 文 實施例 1 Ι 部 分 有 説 明 〇 1 1 本 發 明 具 有 抑 制 病 串 之 局 部 異構 化轉 換 酶 良 i (t 0P 〇 i S 0 tn e r a s e )的效果， 如型態I 和/或I I， 例如在 1 1 哺 乳 動 物 (人類） 7 施 加 具 有 治 療有 效量 的 化 合 物 (式⑴ I ί 或 式 (I I) )' 或是式（ I I )之醫藥可接受的鹽類、 或是上 1 1 述 化 合 物 的 任 何 混 α 物 〇 i ι 根 據 本 發 明 之 化 合 物 具 有 抗 腫瘤 活性 〇 其 可 用 於治療 1 1 腫 瘤 (如表現出局部異構化轉換酶的腫瘤）， 於 病 患體内 1 I 施 加 具 有 治 療 有 效 童 的 化 合 物 (式（I )或 式 (I I) )、 或是 i 1 -1 4 - 1 ! 1 1 本紙张尺度適圯中國S家標冷.（CNS ) Λ4规格（210Χ297公漦） 經濟部中央標翠局只工消贽合作社印^ 419479 Λ 7 Β7 五、發明説明（〇 ) 式（II)之醫藥可接受的鹽類、或是上述化合物的任何混 合物β腫瘤或癌症的例子包括食道癌、胃癌、腸癌、直 腸癌、口腔癌、咽喉癌、喉癌、肺癌、結腸癌、乳房癌 、子宮頚癌、子宮内膜體癌、卵巢癌、攝護腺癌、睪丸 癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、骨癌、結締組織癌 、皮慮癌、眼癌、腦癌、和中樞神經条統癌、以及甲狀 腺癌、白血病癌、霍吉金氏病（惡性肉芽腫瘤）、除了霍 吉金氏病以外的淋巴瘤、骨髄細胞瘤以及其他癌症。 其可窸用於寄生感染的處理，以抑制血鞭毛蟲（例如 錐形蟲或萊什曼原蟲感染）或抑制瘧原蟲（如瘧疾），也 可用來治療病毒感染和疾病。 式（II)和式（II)之産物性質，可適用於醫藥用途。本 發明主要還提供一種_劑，其偽利用前文定義之式（I) 和式（I)産物、式（II)産物之醫藥可接受之無機或有機 的加成鹽、以及上文所逑式（III)之鹽類、或是任何上 述化合物的混合物所製得\本發明還有關於一種齒藥用組 成物，其至少包括一種上文定義之藥劑來作為活性成分β 因此本發明還有關於一種醫藥用組成物，其包括根據 本發明之化合物或由其所構成之醫藥可接受之加成鹽， 或者根據選擇的治療法，而與醫藥可接受之載鼷組合使 用（該治療法包括口服、靜脈注射、腹膜腔内、肌肉注射、 經由真皮、或近皮膚等方法）。醫藥組成物 <如治療用） 可為固體、液髅、脂質體或脂質徹胞等各形式。 發藥用組成物可以固體形式，例如粉末、丸粒、顆粒 -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 私衣 訂 線 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 4194了9 :經濟部中决標準局6工消t合竹社印^ 凝不時 本 凝基 ，釋劑混 及 持理理 藥同或 或物的。$ 、烯物缓溶水 0以|〇更處處 的不生 、成分JS置Mu粉乙成或機與 ,來來 序態醫 劑組充 1 位lili澱聚組、有例 }鹽 _ 用用 失狀由 錠護有 t 同Htoi、'用液該比 I成 換，及 或患。 、保物 f 相 精m藥浮，種 ^ 0 b 0 β Μ 病病定 #g"1T?ft 粒以成tl的1¾糊素醫懸劑各Ρ5的ίί化換、 疾及決 丸可組 ^瘤⑽!,、維的、溶以)ί機 構轉劑 述以來 。質該1Λ腫加tii糖繼物液機其(I有I6IJ:異化藥 上重醫 劑物讓fnii如施Η乳基合乳有、 式或 Η 部構的 理體獸 检該便^例來 、甲化、、!!)之機 局異染 處、或 ^ ^ ’lt ii_a^7K=i0 0^^0¾¾¾ 囊蓋 ，^加程 ^ 、、明溶如 定之 / 抑局生 用年翳6-_ 覆用 Μ 施釋^ 石素發如例 文受類來的寄 其患療-1 ，體 Μ 前接㈣用IT理 ，ϋδϊΐϊ 、質素K5L局據)ο、纖據在載(¾種可 Μ 係或處 物、與 體物酵Μ可根浦鎂基根存體醇 一藥 }備 \ 來。合法參 ) 質種或-Ϊ也可解，酸甲。式液元 供醫 I 製和用劑化方由 ^ 肪某酸非物也式碳、蠑形的多。提之(I的 I 、藥明加偽 脂由胃過合物入、素和體適或物也物式劑態劑的發施此 明 、經的經化合注镁維、液合油合明産逑藥型藥病本視 ， 説 劑偽中以該化或酸缴烷以。甘混發I)所該如的疾據，異 明 錠囊胃可 D明物脂、咯可方如的本(I文，是瘤毒根量迥 發 、膠被間中發成硬 _ 毗也配例合 式上物別腫病 用而 f 五 ----------^------IT------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用肀國國家標牟（（:NS } Λ4規格（2!〇X 297公梵） 4 i 9479 B7 經濟部中央掠準局S工消贽合作社印54 五、發明説明 ( ) 1 1 獸 醫 決 定 的 上 逑 用 量 稱 為 厂 有 效 治療 量 J 0 I ί 1 除 非 其 他 另 有 定 義 * 否 則 所 有 在本 文 使用 的技 術 和科 1 1 學 名 詞 均 屬 本 發 明 所 m 領 域 之 習 知技 m 者可 輕易 了 解的 請 1 | 1 〇 同 樣 地 所 有 在 本 發 明 提 及 之 出 版書 籍 、專 利申 請 案、 閲 讀 I 1 專 利 和 其 他 文 獻 均 併 入 本 發 明 參 考。 I 之 1 r 下 列 實 施 例 用 來 説 明 上 述 步 驟 ,但 不 用來 限制 本 發明。 注 意 1 1 事 1 m 部 i 項 再 1 I 實 旃 例 1 < ( + ) - 5 ·*乙基- 5 - 羥 基 -1 ,3,4 ，5 ,8,9 -六氫氣雜 填 寫 本 1 裝 ί 環 庚 三 烯 [3 ，4 -C ]吼啶- 3 , 9 ™ 二 m [(Ο -E ΗΗ0Ρ D]； 頁 I 1 1 . a . 3 -( 3 - 苄 氧 甲 基 -2 -甲氣基- 4 -Bft 啶 基）- 3-羥 基 '戊 1 1 I 酸 的 昵 啶 鹽 1 1 利 用 三 氟 醋 酸 (1 5 0 毫 升 )處理3 -(3 "" 苄 氣甲 基-2 -甲氣 1 訂 基 -4 -¾啶基） -3 -羥基- 4 - 戊 酸 的 第三 丁 酯（4 〇克， 1 0 D毫 1 奠 耳 )， 接著在2QX：下攪拌反應介質1 8小時。 將三氟醋 1 1 酸 蒸 發 後 » 將 二 氣 甲 院 (2 0 0 升 )倒進， 並將磺酸氫鈉 I Ι 的 飽 和 溶 液 加 入 直 到 PH 7 . 5- 8。傾析後， 用1 0 0 毫升 1 1 泉 I 二 氯 甲 烷 冲 洗 水 溶 液 相 〇 加 入 6 N 氫氯 酸 ,m 整水 溶 液相 的 PH 至 1。 接箸利用二氣甲烷（ 兩 次20 〇毫升）從水 溶 液相 1 1 萃 取 産 物 〇 以 硫 酸 131 乾 燥 該 溶 液 ，並 濃 縮之 〇最 後 得到 1 1 3 - { 3 -苄氧甲基- 2 - 甲 氧 基 -4 -咐啶基）-3 -羥基- 戊 酸 I I (3 1 . 1克， S 〇毫莫耳）， 以 異 丙 醇 (30毫升）凝 集， 再 於 50°C 1 I 遴 攪 拌 的 情 況 下 » 用 Pf 眤 啶 (2 9 . 2克 9 〇荖莫耳） 之 異丙 I 1 醇 (3 0毫升）溶 液 處 理 直 到 兀 全 溶 解。 接 箸留 下度 應 介質 I | ， 並 將 溫 度 降 至 4 (TC 停 止 m 拌 並讓 溫 度降 低至 2 0°C 0 1 1 -1 7 - ! 1 1 i 木紙张尺度適;fl中國國家標卑（C:NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標挲局只工消费合作社印取 41 9479 Λ7 Η7 五、發明説明（4 ) 在不攪拌的情況下，讓介質降至trc,並維持在此溫度 下1 6小時。接箸將溫度提升至2 Q°C ,並攪拌至結晶析出 。用異丙醇稀釋介質，並過濾之。用異丙醇冲洗沈澱。 (+ )光學異構物的鹽（ffl=26.6克）會沈澱析出，但（-)光學 異構物的鹽仍留在異丙醇溶液中。因此濃縮回收過濾液 ，得到油狀物（3 4克），其無須下列的純化步驟即可使用。 利用5# CHIRAL AGP管柱（10公分X 4毫米）之HPLC分 析産物，其以ΡΗ= 6·5之30/320/50異丙醇/水/磷酸 酯緩衝混合物，在1.2毫升/分鐘的流速冲提之，得到UV 偵測訊號出現在280奈米。（-> 光學異構物的滯留時間為 6 . 4分鐘，而（+ )光學異構物的滯留時間則為2 . 8分鐘。 (-)光學異構物/( + )光學異構物的比例為83/17。 l.b. (-)-3-(3 -苄氣甲基-2-甲氧基- 啶基）-3 -羥 基-戊酸：濃编步驟1.a.所得3-(3-苄氧甲基-2-甲氧基 -4-Pft啶基）-3 -羥基-戊酸之（-)光學異構物的Bf昵啶鹽 。以27Q毫升二氣甲烷和2 70毫升1N氫氣酸凝集上述濃 縮物。在20 °C下攪拌反應介質16小時。傾析後，濃縮 有機相，以甲醇將濃縮物凝集，待下步驟備用。 得到13.5克的産物（産率87% ),其（-)光學異構物/ (+ )光學異構物的比例為85/ 15。 HPLC滞留時間（如l.a.相同的步驟 >為： -（-)光學異構物：6.4分鐘， -( + >光學異構物：2.8分鐘。 l.c. ( + )- 5-乙基-5-羥基-1,3 ,4, 5,8,9-六氪氧雜環庚 三烯[3,4-c]吡啶-3,9 -二酮： -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规估（2丨Ox297公垃） ---------私本------、玎------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局只工消贽合作社印製 419479 Λ 7 _ ΙΠ 五、發明説明（π ) 將步驟l.b.所得（-)-3-(3 -苄氣甲基-2-甲氧基-4-咁 啶基）-3 -羥基戊酸（13.5克；39毫莫耳；步驟l.b.)倒入87 毫升甲酵的溶液中。在氮氛下將溶液倒在5 0 %胆尼碳上 的1G%把上（27,7克；13毫莫耳）。攪拌反應介質5分鐘 ，接箸將之倒進甲酸銨酯U1.5克；183毫某耳）的135毫 升甲醇溶液中。持績讓溫度上升，並不斷攪拌反應介質 30分鐘，接著在4fl°C下加熱30分鐘。然後在Clarcel床 將介質過濾，並接著進行濃縮。將40毫升甲苯倒入，再 蒸發掉，此步驟不斷重複，直到甲醇全被除盡。以45毫 升THF來使殘餘物凝集。接著將二環己基碩化二亞胺 (7. 180克；34.5毫莫耳）之20毫升THF溶液倒入。反應介 質在50°C下加熱1小時待混合物至20-C時，将二環己基 脲過濾。過濾液濃縮至乾燥。將殘餘物倒人46毫升乙腈 溶液中，接箸將6·0克碘化納（40. 5毫莫耳）以及5. 13毫 升（40. 5毫莫耳）三甲基甲矽烷基氣化物加入。維持在室 溫並不斷攪拌反應介質5小時。接箸加入28毫升腈和5.6 毫升水。過濾所得沈澱，並用1毫升水凝集，再加入氫 氣化銨溶液使ΡΗ值諝整至？ .5。過濾所得固體並乾燥之。 最後所得産物為4. 2克，産率34%,而旦（+ )光學異構物 /(-)光學異構物的比例為88.4/ 11·6。 利用Chiralcel OD管柱（25公分X 4.6毫米）之11?1(：分 析産物，其以庚烷6Q0和乙醇400作為沖提液，1毫升/ 分鐘的流速冲提之，訊號出現在210奈米。滯留時間為： ，（-)光學異構物：7.1分鐘， -19- 本紙張尺度適用中國國家e準（CNS ) A4ML格（210χπϋΠ ---------装------1Τ------- ^ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) A7 4 I 9479 B7______ 五、發明説明（J) -( + )光學異構物：9分鐘。 以丙酮（4 0毫升）凝集産物，接著加入水（1 5 Q毫升）。 讓反應産生沈澱，得到3克産物，其（+ )光學異構物/ (-)光學異構物的比例為99·4/0·6β NMR 1Η (250 MHz » DMSO D6 ) ： 0.8 (t, 3H, CH3-CH2 ) ； 1.65 (m, 2¾ CH2-CH3 ) ； 3.00-3.35 ( q, 1H +1 H, -CH2 - C = O ) ； 5.3 ( q, 2¾ CH2 - O ) : 5.7 ( s，-OH ) ; 6.35 U 芳族 1H ) ; 7.3 U 芳族 1H ) ； Π.7 (s,N-H) 〇 當脓例2 : ( + )- 5-乙基-9, 10 -二氟-5-羥基-4,5, 13 ,15 -四氫 -1 Η , 3 Η -氣雜瓖庚三烯[3 f , 4，： 6，7 ]吲嗪[1 , 2 - b ] Bf 啉-3， 15-二酮； 2.a. N-(3,4-二氟苯基）乙醯胺： 以冰浴將3 , 4 -二氟苯胺（5 Q毫升；G . 5莫耳）和三乙胺 (70毫升；0.5莫耳）之二氛甲烷（1.5升）溶液的混合物冷 卻。逐滴加入醋酸酐（71. 5毫升；0.75莫耳），接著在室 溫下攪拌反應混合物1小時。持缠用水、%磺酸氫鈉 溶液、和飽和鹽水冲洗所得的混合物。用硫酸鎂乾燥有 機部分，並在減壓下濃縮之。過濾並在滅壓下乾燥戊烷 中懸浮的殘餘物，得到如標題之蒼白色固體的産物（78 克；9 1 % 産率）（熔點 1 2 6 - 1 2 7 · 5 °C )。 NMR «Η <DMSO ) ： 2.15 ( s, 3H ) ； 7.10-7.65 ( m, 2H ) ； 7.65-8·1〇 (吼 1H );丨0_30 < 寬訊號，1H) 〇 2.b· 2-氣4,7-二氟-3-οί：琳-3-醛： 本步银採用的是Meth-Cohn等人所著./ Pe咖n 7>ww. /, 1981, 1520和2509之一般的步塌。 從步雄2.a. (32克；220毫莫耳）的產物，加入Vilsmeyer -20-^ 本紙张尺度適家標伞（（'NS ) Λ4規格（2!ΟΧ 297公釐)~~ --------------,1Τ------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 4 1 9479 B7 五、發明説明（β ) 試劑中，並於氬氣氛下逐滴加入磷氧氯化物（1<Π毫升； (锖先閱请背面之注意事項再填寫本筲) 1 . 1莫耳）之無水D M F ( 3 4毫升；4 4 0毫莫耳）中，置於冰浴 中冷卻，在回升至室溫前，攪拌3 0分鐘。所得混合物在 7 0 °C下攪拌1 6小時。使反應介質回到室溫後，逐滴加入 冰水混合物（4 Q 0毫升），並IS拌2小時。過濾所得沈澱 ,用水冲洗，並乾燥之，得到如檫題之黃色固體産物 (9 克；1 8 % 産率）（熔點 2 2 6 . 5 - 2 2 9 °C )。 NMR*H (DMSO) ： 8.17 ( dd, 1H ) ； 8.39 ( dd, 1H ) ； 8.97 ( d, 1H ) ; 10.34 ( 1H)。1R (KBr) : 888, 1061，1262, 1507, 1691 cm-l。 2-c. 2 -氣-6,7-二氟-3-晻啉基甲醇： 以硼氫化納（2克；53毫莫耳）在室溫下，處理步驟2.b. 所得産物（9克；39毫莫耳）懸浮物之甲醇（40D毫升）溶 液半小時。以醋酸（2毫升）破壊過剰的棚氫化物。在減 壓下除去揮發性的物質。將殘餘物溶解在乙酸乙酯（5〇〇 毫升）中，持鑲以磺酸氫鈉之稀釋溶液、水、和飽和鹽 水沖洗所得混合物，接箸用硫酸镁乾燥，並在減壓下濃 縮産物。利用1，卜二氣乙烷使殘餘物再結晶.得到如標 題之光黃色固體産物（8克；80%産率）（熔點166.5_ 1 6 7 °C ) 〇 ^"-部中次#^扃只工消贽合作私印$ NMR 1H ( DMSO ) ： 4.67 ( d, 2H ) ； 5.80 (t, 1H ) ； 8.01 ( dd, 1H ) ; 8.22 ( <1么 1H ) : 8.48 ( s，1H ) 〇 IR ( KBr ) : 871，1038, 1253, 1513 cm*1 » 2.d. ( + )- 8- (2 -氯-6, 7 -二氟-3-US 啉基甲醇）-5 -乙基- 5- 羥基-1,3,4,5，δ,9 -六氫氧雜環庚三烯[3,4，c]咄啶-3,9 一 2 1 _ 本紙張尺度適用中國囤家標年（CNS ) Λ4规格（210X297公t ) A7 ^19 4 7 9 B7 五、發明説明（〆） -二 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在室溫及氬氣氛下，將二乙基偶氮二羧酸（1.24毫升； 7.87毫莫耳）逐滴加人（+ ：^1111(]?0(1.58克；7.08毫莫耳； 步驟l.c.)之脱水DMF(3Q毫升）、步驟2.c.産物（1.62克； 7·06毫莫耳）、和三丁膦（1.91毫升；7·87毫奠耳）之溶 液中。接著將所得混合物攪拌1 6小時。在減壓下蒸發反 應介質至乾燥。以矽石管柱層析法（沖提液：乙酸乙酯） 純化殘餘物。以二乙醚凝集所得産物，並過濾乾燥之， 得到如_題之白色固體産物（1.56克；51%産率）（熔點 1 9 6 °C ) 0 NMR 1H ( DMSO ) ： 0.84 (t, 3H ) ； 1.74 ( m, 2H ) ； 3.02 ( d, 1H ) ； 3.34 ( d, 1H ) ； 5.29 ( s, 2H ) ； 5.31 ( dd, 2H ) ； 5.75 ( s, 1H ) ； 6.51 ( d, 1H ) ； 7.80 ( d, 1H ) ； 8.03 ( dd, 1H ) ； 8.07 ( s, 1H ) ; 8.17 U4 1H )。IR ( KBr) ： 875, 1057, 1360, 1507, 1574, 1647； 1749 cm*1 ° 2. e. ( + )- 5-乙基-9 ,10-二氟-5-羥基-4, 5, 13, 15 -四氫 -1H-3H -氧雜環庚三烯[3Ί:6,7】吲嗪[l,2-b]K啉-3， 15-二酮； 將步驟2.d産物（1.53克；3. 52毫莫耳；步驟2.d)、 四丁銨溴化物U.25克；3.87毫莫耳）、醋酸鉀（520毫克 ;5.28毫莫耳）、三苯隣（180毫克；0.7(]毫莫耳）和醋酸 耙（11)(79毫克；0.35毫莫耳）之温合物，'在無水乙腈中 ，在氬氣氛攪拌迴流加熱2 2小時。讓反應介質回到室溫 ，在減壓下濃縮，並用矽石管柱層析法（沖提液：CH2C12 -2 2 - 本紙張尺度適用中國囤家標苹（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） > 419479 Α7 Β7 五、發明説明（w) /MeOK混合物為98/2)純化之。得到如標題之産物（960毫 克；6 8 %産宰；用Η P L c決定其純度為3 7 . 1 % )。以無水 C H 2 C 1: 2 (丨〇 〇毫升）凝集産物，並攪拌2 4小時，接著在 減壓下過濾並乾燥之，得到如標題之白色固體的純化産 物（850¾克；61%産率；用HPLC決定其純度為99.6%)。 NMR 1H ( DMSO ) ： 0.87 (t, 3H ) ； 1.85 ( m, 2H ) ； 3.08 ( d, 1H ) ； 3.44 ( d, 1H ) ； 5.26 ( s, 2H ) ； 5.39 ( d, 2H ) ； 5.52 { d, 2H ) ; 5.99 (宽的訊號，1H ) ; 7.39 (s，1H ) ; 8.15 (di 1H ) ; 8.23 (1H ) ; 8.68 ( s，1H )。IR < KBr ) : 871，1261，1512, 1579, 1654, 1746 cm*1 e 音施例：¾ : ( + )- l- [9 -氛-5-乙基-5-經基-10 -甲基- 3，i5- 二氧基-4 ,5,13,15 -四氫-氣雜環庚三烯[3 ’，4': 6, 7】吲嗪[l，2-b]i奎啉-12-基甲基]-4 -甲基-六氫吡啶錤 氣化物 3.a. 1-(2 -胺-4-氣-5-甲苯基）-2 -氣乙酮： 經濟部屮次檔工消资合竹杜印％ 装------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氬氛下，以冰浴冷卻3 -氣-4-甲基苯胺（44.4毫升； 0.366莫耳）之1,2 -二氣乙烷（440毫升）溶液。接箸逐滴 加入下列混合物：三氣化硼（1M庚烷；40Q毫升；0.4莫 耳）、氯乙睛（2 8毫升；0.44冥耳）和二乙基氣化銨（1 Μ庚 烷；4 0 0毫升；0 . 4其耳h此外，溫度維持2 0 °C以下。 接著在迴流下加入所得混合物3小時，再冷卻至1 D °C。 接著小心地用2N氫氣酸（240毫升）水解反應介質，並在 迴流下加熱1小時。加入水（1升）和乙酸乙酯（1升）， 在分離相前，先攪拌所得混合物1 5分鐘β用乙酸乙酯 -Ζ 3 -本紙張尺度適扪中國國家標枣（CNS ) Λ4規格（210X 297公瘦） A7 41 9479 B7 五、發明説明（〆） (2 0 G毫升）萃取所得混合物，以水（5 0 0毫升）沖洗混合的 有機層。用硫酸鎂乾燥有機層後，並濃縮之。以石油醚 - 1·1 vt^^i ^^^^1 4H tfl^l (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I (沸點為45至6Q°C的步驟；150毫升）凝集殘餘物，並將 所得混合物置於4 °C下1 6小時。以過濾收集所得沈澱物 >用石油醚冲洗，並在減®下乾燥，得到如檫題之産物 (2 5 克；3 1 % 産率）。熔點 1 2 9 - 1 3 0 eC。 NMR 1H ( DMSO ) ： 2.20 ( s, 3H ) ； 4.98 ( s, 2H ) ； 6.90 ( s, 1H ) ; 7.15 (寬的訊號，2H ) ; 7.70 (s，1H )。IR (KBr) : 871，1018, 1183, 1225, 1270, 1533, 1577, 1619, 1662 cm-* <* 3.b, 7-氯-4-氯甲基-6-甲基-2-氣基-1,2-二氫-3-喹啉 羧酸乙酯： 將步驟3.a所得産物（25克；0·11莫耳）和三乙胺（30.6 毫升；0.22莫耳）混合在乙腈（520毫升）中。在室溫和氬 氛下，加入乙基丙二醯氣（28.1毫升；0.22莫耳）D權拌 所得混合物3小時。接箸逐滴加入乙醇化鈉（其傺經由 3克（即G. 13莫耳）鈉溶解於140毫升純乙醇中所得），並 在室溫下攪拌所得混合物16小時。過濾收集所得混合物 ，持缠用乙醇、水、乙醇和醚沖洗。在70°C減壓之五氣 化磷下乾燥，得到如標題之白色粉末之産物（28·6克； 經濟部中央栉苹局異,r消费合作社印？4 83%産率）。 NMR 1Η (DMSO) ： 1.30 (t, 3Η ) ； 2.40 ( s, 3H ) ； 4.35 ( q, 2H ) : 4.85 (s，2H ) : 7·41 (s，1H ) ; 7.91 (s，1H ) : 12.15 (寬的訊 號，1H )。IR (KBr) : 879, 1108, 1250, 1288, 1483, 1664, 1721 cm-l。 -24- 本纸張尺度適州中家標嗥（CNS ) Λ4規格（210X297公痠） A7

w ^ i J 4 ΐ 94 7 9_^__ 五、發明说明（4) 3.c. 2, 7 -二氯-4-氨甲基-6-甲基-3-腔啉羧酸乙酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將步驟3.b所得産物（28.4克：90毫莫耳）在碟氣氣化 物（4 0 0毫升）内迴流加熱4小時。在減壓（2 0 m ® H g )、8 OnC 下濃縮所得混合物殘餘物用二異丙醚（400毫升）凝集 。過濾收集所得混合物，用醚和石油醚冲洗，接箸在減 壓下乾燥，得到如標題之白色粉末的産物（25.4克；85% 産率），瑢點126-127 °C。 NMR 1H ( DMSO ) ： 1.37 ( t, 3H ) ； 2.58 ( s, 3H ) ； 4.49 ( q, 2H ) ; 5.14 ( s，2H ) ; 8.16 ( s，1H ) ; 8.35 ( s, 1H >。1R ( KBr ): 874, 1006, 1163, 1243, 1278, 1577, 1723 cm-l。 3.d. 2,7 -二氮-4-氮甲基-6-甲基-3-fff啉基甲醇： 將步驟3.c.所得産物（25.2克；76. 5毫莫耳）在氬氛下 ，輿二氣乙烷（63Q毫升）混合。逐滴加熱二異丁基氫化 鋁（溶於二氨甲烷之濃度為1M; 307毫升；30 7毫莫耳）， 並持缠攪拌度應混合物，溫度雒持在20°C以下。在室溫 下攪拌反應混合物3小時，接箸將之倒進酒石酸押的溶液' 鈐消部中夾標卑消贽合作·社印5? (濃度為2 0重量％ ; 1 . 5 1 )中。劇烈Μ拌所得懸浮液1小 時，在鐵鋁酸四鈣（celite)上過濾，並將兩相分離，以 乙酸乙酯（2 0 0毫升）萃取水溶液相，並以氛化鈉水溶液 (濃度為2 0重量％ ; 5 0 0毫升）沖洗混合的有機層。用硫 酸镁乾燥所得有機層，並在減壓下過濾並濃縮之。殘餘 物以二乙醚（5 0毫升）凝集，過濾收集所得沈澱犓。在減 壓下乾燥，得到如標題之白色粉末的産物（18. 3克；93% 産率），熔點為1 6 S - 1 7 Q°C。 - 2 5 ~ 本紙张尺度適川中國阄家標?ί-( CNS ) Λ4规格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（4) NMR IH ( DMSO ) ： 2.57 ( t, 3H ) ； 4.84 ( s, 2H ) ； 5.36 ( s, 2H ) ； 8.06 ( s, 1H ) ； 8.27 ( s, 1H ) 〇 IR ( KBr ) ： 870, 1022, 1102. 1304, 1482, 1567 cm-l。 3. e. 2,7 -二氯-6-甲基- 4- (4 -甲基贿啶甲基）-3 -陉啉基 甲醇： 以4 -甲基哌啶（23毫升；195毫莫耳），處理步驟3.d. 所得産物（16. 2克；55.7毫奠耳）之THF(7G毫升）溶液。 在室溫下搜拌所得混合物2小時。加入水（2 0 Q毫升）和 二氣乙烷（200毫升以氯化鈉水溶液沖洗有機層（濃度 為2Q重量％; 1D0毫升），並用硫酸鎂乾燥，以及減壓下 濃縮之。以二乙醚將殘餘物結晶，得到如標題之白色結 晶的固體産物U8.3克；93%産率），熔點170-171.5°Ce NMR »H ( CDC13 ) ： 0.88 ( d, 3H ) ； 1.17 ( m, 2H ) ； 1.42 ( m, 1H ) ； 1.60 ( m, 2H ) ； 2.19 ( t, 2H ) ； 2.56 ( s, 3H ) ； 2.82 ( d, 2H ) ; 4,02 ( s，2H ) ; 4,93 ( s，2H ) ; 6.36 (寬的訊號，1H ) ; 7‘95 (s, IH ) ； 8.02 ( s, 1H ) ° IR ( KBr ) ： 971, 1013, 1105, 1293, 1479, 1559 cm-1 0 3.f. ( + )- 8- [2,7 -二氣-6-甲基- 4- U-甲基哌啶甲基）-3- 經濟部中央標苹^兌^消赀合作杉印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) fff啉甲基]-5 -乙基-5-羥基-1,3,4, 5,8, 9 -六氫氧雜環庚 三烯[3，4 - c ] Pft 啶，3，9 -二酮： 在氬氛下，持續用脱水二噁烷（70毫升）處理（ + )- EM0PD (取自步驟1 · c ; 1 · 5 6克；7 · G毫莫耳）之懸浮液、步驟3 . e · 所得産物（2.47克；7. G毫莫耳）、三苯瞵（2. Q2克；7.7 毫莫耳）和二異丙基偶氮二羧酸酯（1·()7毫升；10.5毫莫 -2 6 - 本紙張尺度適州中國1¾家標卒（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 4 1 9479 B7 五、發明説明（〆） 耳）〇在室溫下攪拌所得混合物1 6小時，在減壓下蒸發 掉揮發性物質。以矽石管柱層析法（沖提液：乙酸乙酯） 純化所得殘餘物。所得固體以二乙醚凝集，過濾乾燥後 ,得到如標題之白色固髖産物（1.36克；50%産率），熔 點 182。。。 NMR »Η ( DMSO ) ： 0.89 ( m, 8Η ) ； 1.23 ( m, 1H ) ； 1.41 (t, 2H ) ； 1.64 ( m, 2H ) ； 2.09 ( q, 2H ) ； 2.59 ( m, 5H ) ； 3.15 ( dd, 2H ) ； 4.06 ( dd, 2H ) ； 5.31 ( dd, 2H ) ； 5.35 ( dd, 2H ) ； 5.75 ( s, 1H ) ； 6.29 ( d, 1H ) ； 7.17 ( d, 1H ) ； 8.06 ( s, 1H ) ； 8.46 ( s, 1H )。IR (KBr) : 878, 1053, 1275, 1474, 1572, 1648, 1747 cm-“ 3.g. ( + )-9-氯-5-乙基-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌 啶甲基）-4,5,13, 15 -四氫-氣雜環庚三烯[31，4·: 6，7 丨吲嗪[1，2 - C ] Sf 啉-3，1 5 -二酮； 將步驟3.f所得産物（3.80克；6.80毫莫耳）、四丁基 溴化鞍（2.42克；7. 5毫莫耳）、醋酸鉀（1_0G克；Id. 2毫 莫耳）、三苯隣（89D毫克；3.4毫莫耳）和醋酸耙（11)(220 毫克；0.B8毫莫耳）之混合物，在氬氛下，於脱水乙腈 (8 5毫克）内迺流樓拌2 4小時。待冷卻至室溫後，過濾牧 集所得沈澱物，並持壤用乙腈、水、丙酮和二乙醚沖洗 ，在減壓下乾燥後，得到如標題之白色粉末産物（2 _ 5克 ;7 0 %産率）β NMR 1H ( DMSO ) ： 0.86 ( m, 6H ) ； 1.12 ( q, 2H ) ； 1.36 (tn, 1H ) ； 1.56 ( d, 2H ) ； 1.84 ( q, 2H ) ； 2.12 ( t, 2H ) ； 2.56 ( s, 3H ) ； 2.83 ( dd, 2H ) ； 3.26 ( dd, 2H ) ； 4.03 (dd, 2H ) ； 5.28 ( dd, -2 7 ~ 本紙伕尺度诮用中國围家標今（（:NS ) Λ4规格（2丨0><297公釐） ---------裝 訂" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經-¾'部屮央標年局Μ τ;消汾合作社印製

經消部中次橾卑局P工消先合作社印V ^ J 9 a? — B7 五、發明説明（4) 2H ) ; 5.45 ( dd, 2H ) ； 6.04 ( s, 1H ) ； 7.34 ( s, 1H ) ； 8.14 ( s, 1H ) ； 8.38 ( s, 1H ) 〇 IR ( KBr ) ： 870, 1058, 1208, 1280, 1477, 1593, 1655, 1749 cm-1。 3.h. ( + )l-[(5R)-3-氮-5-乙基-5-羥基-10-甲基- 3,15- 二氯基-4 ,5,13, 15-四氫-1H,3H-氣雜環庚三烯[31，4': 6，Ή D3丨嗪[1，2 - b !胯啉-1 2 -基甲基卜4 -甲基-六氫吡啶鐵 氯化物 將步驟3.g所得産物（2.3克；7·7毫莫耳）和純乙醇（300 毫升）之混合物，於超音波下震盪2分鐘。遢拌所得牛奶 狀的懸浮液，並用氫氣酸（1 Ν溶液；1 3 · 2毫升；1 3 · 2毫 莫耳）處理，得到淡黃色溶液，靜置後得到膠狀沈澱物。 以BYchner過濾收集沈澱物，再持壤用乙酵和醚來冲洗， 最後在減壓下乾燥得到如標題之産物（2.1克；85%産率）。 NMR IH ( DMSO ) ： 0.87 ( m, 6H ) ； 1.59 ( m, 5H ) ； 1.84 ( q, 2H ) ； 2.64 ( s, 3H ) ； 3.28 ( dd, 2H ) ； 3.45 ( s, 2H ) ； 4.93 ( s, 2H ) ; 5·47 ( dd^ 2H ) ; 5.61 ( s，2H ) ; 6·04 (寬的訊號，1H ) ; 7.41 U 1H ) ; 8.28 <s，1H > ; 8.63 U 1Η ) ; 10.30 (宽的訊號，1H ) 〇IR (KBr) ： 1043, 1212, 1479, 1585, 1655, 1751 cm-« · 本發明畜物 > 袈捆畕研究 細胞增殖的測試 取五種腫瘤细胞腺來做研究：SW62G(人類結腸腺癌）、 0VCAR-5(人類卵巢腺癌）、PC-3和DU145(人類攝護腺的 細胞腺體）、和N C I - Η 6 9 (人類肺腺癌h這些腺體取自NC I /Frederick癌症研究和發展中心（Frederick, MD)。上 -2 8 - 本紙張尺度通川中國国家標肀（（，NS ) Λ4規格（210X297公麓） ---------/------iT------& (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员_!消资合作扑印纪 α ι 9 4 7 9 419479_^__ 五、發明説明（>7 ) 述腺體以完整介質來培養，該介質為含有1Q %眙兒小腿 肌腹血漿和2毫升L-麩胺酸之RMPI-1640介質。其在5% C 0 2潮濕之3 7 °C環境下保溫孵養。在3 7 °C下，以Q . 2 5 % 胰蛋白酶和0.2% EDTA(由紐約州Freehold之Worthington 生化公司所提供），處理5分鐘，以便使黏連細胞脱離。 利用Coulter Z1計算器（由FL用Hialeah之Coulter公司 提供）來計算細胞。以propidium的碘化物使細胞染色， 藉此評估生機力，再用EPICS Elite流動的血球計數器 (由Coulter公司提供）來計算。 實施例2和3的化合物用來溶解在N，N -二甲基乙醯胺 (DMA, Aldrich)溶液中，濃度為5mM。再用培養介質來 稀釋《測試最後莫耳濃度分別為：1 . 1 (Γ6、2 . 1 (Γ7、 1，2 8 . 1 (Γ11、2 , 5 6 · 1 Ο"、和 5 , 1 2 . 1 0·13。每種濃度都在 8値阱容器中測試。在所有細胞腺體上檢査DMA的影響 。這些檢查结果顯示，若DMA的使用濃度為最大，則無 效果。還利用濃度為1 . 1 和2 . 1 ο-7的阿霉素 (Doxorubicin,抗腫瘤藥）來作為正控制紐。 在具有96阱容器之徹板（由MA劍橋之Costar公司提供} 上，毎種細胞生長發育成每痼阱容器中有5.1 Q·13個細胞 。在3 7 °C下培養上述細胞2 4小時後，以便讓細胞重複細 胞繁m。加人待測試之實施例2和3的化1合物，濃度如 上述，在5%C02潮濕之37°C環境下保溫孵養，其中黏 連細胞（SW620、0VCAR-5、PC-3和DU145)三天，而懸浮 _ 2 9 _ 本纸张尺度適用中國國家標哗（CNS ) Λ4規格（210X297公楚） ---------装------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 419479 A7 B7 五、發明説明（4) 細胞（NC I-HG9)五天。

利用S R B法來測試黏連細胞，該測試法參考L . V

I

Rubenstein' ii.H.Shoemaker、K.D-Paull、R-M.Sifflon、 S.Tosini、 P.Skehan、 D.A.Scudief。、 A.Honks、和 K. R. Boyd所箸之||(；〇111?&1113〇11〇『；1117：1七1>〇3111;1(^11〇61·- drug-screening data generated with tetrazolium assay versus a protein assaya against a diverse panel of human tumor cell lines" *J· Nat, Cancer Inst. ,82:1113-1118, 1990。培養三天後，除去澄清液 ，加人不含胎兒小腿肌腹血漿之2Q0微升RP«卜164iU加入 50徹升50%三氣醋酸（三氣醋酸最後濃度為10% )來固定 細胞，並在4 °C下培養i小時。用水來沖洗阱细胞5次， 接箸在室溫下用50微升0.4%3111?11〇1111〇(1&1^116 8(3]?8, Sigma)之1 %醋酸溶液來使細胞染色1〇分鐘β用1〇徹升 10aM、pHIO之TRIS緩衝液溶解染色，約5分鐘，再利用 光譜計來讀微板在57Q奈米的訊號。 接箸再利用X τ T法來測試懸浮液之細胞，該測試法參 考 D.該濟j 試法參考 D.A. Scudiero、 R. H. Shoemaker、 K-D. Pauli、A . Honks. S . Tierney. T . H . Nofziger、 M.J. Currens^ D.Seniff和 Κ·β· Boyd所著之” Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tu囲or cell lines" , Cancer Research ，48: 4827-4833，1 988。剷試實施例2和3之化合物 -3 0 - 本紙張尺度適川中國R家標卒（（，NS ) Λ4规格（210X297公釐） ---------裝------訂------泉 (讀先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 4 1 9479 A7 B7 五、發明説明（θ ) 存在之培養液，在培養液中加入XTT(由Sigma提供之2, 3-雙（2-甲氧基-4-硝基-5-硫苯基）-2H-四唑羧基醯苯 胺的鹽}和吩嗪甲基硫酸酯（由S i g m a提供之P M S )的鹽 水磷酸酷緩衝液，接著在5 % C Ο 2之3 7 °C環境下保溫孵 養細胞4小時。最後X T T和P M S的濃度分別為5 1]和0 . 3 8微 克/阱容器。加入1Q徹升10%十二烷基硫酸納鹽（由 Sig® a提供），以便停止除去甲膪，接箸利用光譜計來讀 4 5 0奈米的吸收訊號，該光譜計裝有6 0 Q - 6 5 0奈米之參考 過濾鏡。 結果 實施例2和3的化合物的莫耳濃度，用來抑制50%之 細胞增殖，結果如下表： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 經渋部中夾梯革局h工消fr合竹社印製 -31- 細胞腺體 實施例2 實施例3 SW620 5.10-9 3.10-8 OVCAR-5 8.10-9 4.10'8 PC-3 1.10-8 3.10-8 DU 145 1.10-9 7.10-9 NCI-H69 3.10-10 U0-9 本紙張尺度適州中國國家標苹（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 公I

   顆勾 419479 六、申請專利範圍 第87 1 1 3646號「具有抗腫瘤、抗病毒及抗寄生蟲活性之新 穎光學純的喜樹鹼類似物、新穎光學純的合成中間體及其製 法」專利案 Λ申請專利範圍： I —種如下式（I)或（II)之化合物 (89年5月修正）

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或式（II)化合物與醫藥可接受之無機酸或有機酸之加成 鹽類 •—種如下式Μ之中間體化合物： Η

   Μ 其中R爲1至10個碳原子之線形或支鏈烷基。 3.如申請專利範圍第2項之中間體化合物，其中R爲 G 基.。 ，1 · 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS > Μ規格（210X297公釐） 4 1 9479 ABCD 六、申請專利範圍 4 _ 一種如下式μ之中間體化合物的製法： Λ Ο

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R爲1至10個碳原子之線形或支鏈烷基，其特 徵在於下列構成的步驟： -將下式之外消旋第三丁酯以三氟乙酸於室溫下處理18 小時以得到對應羧酸： /N 〇Meί T l|^l^/OCH2Ph R- ^CH2C〇〇 »Bu OH l -接著，將上述所得之喹呢啶（q U i 11 i d i n e )鹽於 異丙醇中，在3 0°C到5 0 °C之溫度加熱，將 反應基質冷卻至室溫，使得上述酸的一種光學異構物 的鹽類結晶出來，而另一種光學異構物的鹽類則留在 溶液中，後者之陰離子結構如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4见格（210X297公釐） 419473 ABCD 六、申請專利範圍 .N 〇Mel^L^〇CH2Ph R〆···广 ch2coo-OH -上述未在異丙醇溶液中結晶之光學異構物的鹽類於異 丙醇之溶液經濃縮後，再用氫氯酸處理並攪拌後，得 到如下式A之化合物，

   ---------1------訂.------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A -接著將式A之化合物與阻尼碳上的鈀接觸，再將甲 酸銨加至混合物中，得到如下式B之去苄基產物 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2i〇X297公蝥） 419479 A8 BB C8 D8 申請專利範圍 ,N

   Rl<，i CH2C〇〇H OH B 式B化合物藉二環己基碳二醯亞胺的作用來環化，.得 到如下式C所表示之內酯化合物，

   C (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ''*^ -訂 線 經濟部智蒽財產局員工消費合作社卬製 最後，將式C之內酯化合物的_OCH 3基藉由碘化鈉 和三甲基矽烷基氯的作用轉變成羰基，以得到如下式 Μ 的化合物。 -4- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α<4規格（210Χ297公釐） 4 4 9 ABCD 六、申請專利範圍 Η \τ Ο

   5. 如申請專利範圍第4項之製法，其中R爲乙基。 6. —種具有抗腫瘤活性之醫藥組成物，其含有如申請專利 範圍第1項之化合物作爲活性成份。 7. —種具有抗病毒活性之醫藥組成物，其含有如申請專利 範圍第1項之化合物作爲活性成份。 8. —種具有抗寄生蟲活性之醫藥組成物，其含有如申請 專利範圍第1項之化合物作爲活性成份。 (錆先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 線_ 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公嫠） 公舌本 申請曰期 ή 案 號 類 別 (以上各攔由本局填拄） A4 C4 年月E 413479 ‘充.

   新型 名稱 英 文 翁1 專利説明書(89#5/!Μ) 具有抗腫瘤、抗病毒及抗寄生蟲活性之新穎光學純的 喜樹鹸類似物、新穎光學純的合成中間體及其製法 New optically pure analogues of camptothecin having antitumoral, antiviral or antiparasitic activity, new optically pure synthetic intermediate ana their preparation process New 姓 名 國 籍 發明 創作 人 住、居所 Γ Γ TJ t Γ Θ^-s BeVI斯Γ1克 c τη-佛Π里ch瑞Γ1S 國3030能維路f-珍ea利ο克"乂^斯111法曼91格法斯^. 斯J歐ne頓to特ot尼en屬拉西維特尼夫 克uxfsrg瑞re纳in丹D皆亞梅阿蒙賓吉 薩Z3弗veweinng格SS5.國國國國沙國 卡ca拉La利Le曼MathBi,法法法法訢法 V ♦*··· 1 2 3 4 5 11234 5 9安4 4 隹 3 ο 8 00 7 绿 9 號 路 斯 泰 克 路號號T迪 斯66泰尼 梅路路坦班 傑斯山瑞90 邁萊梅普11 s?0014號特 里 曼 西 堤 1 ，翹 號 -裝· -a 姓 名 (名稱） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 國 應用科學研究公司_ Societe De Conseils De Recherches Et D’Applications Scientifiques(S.C.R.A，S.)法國 申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 法國巴黎75016貝蘭契路51/53 格拉德比奧佛 (Gerard BBAUF0UR) 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 i 9479 A7 B7

   五、發明説明（4 如 為 體 間 中 鍵 § 的 要 主 成 合 其 物 合 化： 的物 純産 學之 光 Μ 種式 這 通 下

   Μ 佳 較 ο 基 由 4ΠΤ 烷. 鍵 支 或 形 線 之 子 原 磺 値 ο 1 至 。 1 基 為乙 R 為 中 其 R 式 口 ---------士私— (請先閱請背而之注意事項再填寫本頁) 物 合 化 I -f 之 逑式 上如 下 如 備 製 可 物 合 化 的

   訂 泉 經浒部中央榡專而只工消轮合作社印5:, Η Η ^ ί+ 合 物 合 化 之 示 所 2 N 或 1 N 式 下 如 個 另 或 値 一 與 -«nj S 分 本紙张尺度適川屮闽阀家標率（（:NS ) 格（2丨0X297公漦） ^19479 A7 B7 五、發明説明（ ch3

   Cl·

   n2 ΌΗ Cl 以便分別得到如式0 1或〇 2所示之化合物： 〇

   〇 〇1

   :0 〇2 ---------装--,— ---訂------泉 « (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經湞部中央標冬局贤工ir'ifr合作社印β -接箸將化合物0 i琛化，得到如式（I )之化合物；化合 物0 2環化，得到如式U ί )之化合物，經過成鹽作用， 得到如式（I Ϊ I )之化合物。 開始之式0 1或0 2所示之化合物之合成'，從通式Μ之 化合物（其中R為乙基）以及h或^}2係經由名為 H i t s u n ◦ b u _ s反應之本項技術人士熟知之處理予以進行 -6 ~ 本紙张尺度请扪屮阈1¾家標準（CNS > Λ4規格（2I0X297公矩） 419479 A7 B7五、發明说明（b )

   留下反應介質冷至室溫前，上述酸之一種光學異構物的 鹽類會結晶，而另一種光學異構物的陰離子（如下式）會 I 留在溶液中。

   -上逑未在異丙醇溶液中結晶之光學異構物的鹽類，經 濃縮後，再用氫氣酸處理並Μ拌後，得到如下通式A之 化合物，

   ---------装------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部十*標卑扃β工消贤合作社印^ 着鹽物 接銨産 _ 酸的

   甲化 將基 再苄 ) 去 觸之 接示 把表 的所 上 B 碩式¾T 本紙讯尺度进11]屮国围家榡卒（（:吣）/\4規格（210/297公釐） 4 ί 9479 A7 B7

   五、發明説明（ -再利用二環己基磺化二亞胺的陰離子，將通式B之化 合物環化，得到如下式C所表示之内酯化合物，

   C -最後，利用碘化鈉和氛化三甲基甲矽烷的作用，將如 通式C之内酯化合物的-0 C Η 3基轉®成羰基，得到如下 式Μ的化合物。 ΗI

   --------- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) -1T 腺 較佳偽在甲醇中進行，且較佳反應介質傜在加入甲酸銨 後加熱至約4 G°C ^璟化通式Β化合物成通式C化合物， 傜較佳在T H F中、約5 0°C下進行，至於從通式C化合物 反應至通式Μ化合物時，則反應在室溫之乙腈溶劑中進 行。 ϋ持別為乙基，根據本發明合成通式Μ化合物的步驟 如下： 本紙张尺度適川中國國家標肀（rNS )以规格（2丨ΟΧ 297公犮） 419479 A7 B7 修正肌5. 15補為 年月曰 五、發明説明（β ) -在室溫下，用三氟醋酸將如下式之外消旋第三丁酯處 理〗8小時後，得到相對應的羧酸； /N、/〇Me ί T \^、-CH2COO tBu OH (關於其製法可特別參照專利申請案w 0 9 7 / 0 G 8 7 6 ); -接着，將上述所得3-(3 -苄基氧甲基-2-甲氣基-4-Pit 啶基）-3 -羥基戊酸的Hf昵啶（quinidine)鹽，在大於30°C 溫度下之異丙醇中加熱，較佳在約 50°C下加熱，留下 反應介質冷至室溫前，上逑3-(3 -苄基氣甲基-2-甲氧基 -4 -吡啶基）-3 -羥基戊酸的（+ )光學異構物的鹽類會結晶 ，而另一種（_)光學異構物的陰離子（如下式）會留在溶 液中，

   -上述未在異丙醇溶液中結晶之3 - ( 3 -苄基氧甲基-2 -甲 氣基-4 -吡啶基）-3 -羥基戊酸的（-)光學異Ί菁物的鹽類， 經濃縮後，再用氫氯酸處理並丨S拌後，得到如下通式A 之化合物 -1 0 - 本紙ί厂尺度適川中SK家#卒（（'NS )以规格（2I0 X 297公粲） ---------t衣--------ίτ~------Λ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 419479 A7 B7 B9JL23 修土補充 ,N^^OMe

   五、發明説明（？ OCH2Ph CH2COOH -接著將通式A 1之化合物與阻尼碳上的把接觸，再將甲 酸銨鹽加至混合物中，得到如下式B 1所表示之二苄基化 的産物

   B' -再利用二環己基碩化二亞胺的陰離子，將通式B ’之化 合物環化，得到如下式C'所表示之内酯化合物，

   C' ' -最後，利用碘化鈉和三甲基甲矽烷基氛化物的作用， 將如通式C 1之内酯化合物的-0 C Η 3基鞞變成羰基，得到 -1 1 - 本紙张尺度4川中阐®家標?<*- ( CNS )八4坭辂（2丨0X297公难） ----------装------1Τ------m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本!;) 經消部中夾標肀局^:工消费合作.7-i印V

   如下之（ + )- 5-乙基-5-羥基-1,3,4, 5，8, 3 -六氫氧雜環庚 三烯13,4-(；]咁啶-3,9-二酮[或者（+ )- £1111(^0]。 Η

   (+)-EHHOPD 經濟部屮央找卑灼：Ji-T;i,i贽合竹杜印y 根據下文步驟，如式Νι化合物可從如下式Pi之苯胺 製得：

   藉由乙醯化試劑（如醋酸酐）的N -乙醯化處理，處理如式 Pi之苯胺。所得乙醯苯·胺在50至10ITC的溫度範圍處理 後（較佳75°C ),經習知技藝者所熟知之Vilsmeyer's試 劑（在〇°C和1 (TC溫度範圍間，磷氣氣化物在N , N -二甲基 甲醯胺作用下而得），得到相對應的2 -氯-3 -喹啉醛（例 如，可參者 Meth-Cohn等人之 J. Che®. Sac.,Perkin Trans· I,第 1520 頁，1981 年；Meth-Cohn 等人之·]· Chem. Soc.,Perkin Trans. I,等 2509頁丨 1981年；和 Nakasirahan等人之 J· Am. C h e m . Soc., 112，第 4431頁 ，1 9 3 0年）。接箸，在習知技藝者熟知的檫準狀況；如 -1 2 - 本紙张尺度適川屮因®家標·令（CNS ) Λ4規格（2I0X 297公焚） . ( ,!; ^衣 訂 J . .-" (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 419479

   四、中文發明摘要（發明之名稱： 具有抗腫瘤、抗病毒及抗寄生蟲活性之新穎光學純的 喜樹鹸類似物、新穎光學純的合成中間體及其製法 本發明掲示一種新穎的喜樹鹼類似物，特別是掲示一 種關於下式的産物： -( + )- 5-乙基-9, 1Q-二氟-5-羥基-4 ,5,13 ,15 -四氫-1H, 3卜氧雜環庚三烯[3'4':6,7]11引嗪[1，2-13]!1变啉-3,15 -二酮； -(+ )-1-[3-氣-5-乙基-5-羟基-10-甲基-3，15-二氣-4， 5，1 3，1 5 -四氫-1 R，3 Η -氧雜環庚三烯[3 ’，4 ’ ·· 6 , 7 ]吲嗪 [1,2-b]晻啉-12 -基甲基]-4 -甲基-六氫吡啶錨氯化物； 本發明還掲示該産物之藥劑用途、含有該産物之翳蕖 組成物、以及其用於製造抗癌、抗病毒或抗寄生物藥劑。 本發明還有醑於上述産物合成過程中所産生的一種新 穎中間體，_以及製造該中間體0T製法。 __.--------—^------ΐτ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各擱) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用肀國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X29?公嫠）

   94^9 四、I文發明摘要（發明之名稱： New optically pure analogues of camptothecin having antitumoral, antiviral or antiparasitic activity, new optically pure synthetic intermediate ana their preparation process The invention relates to new analogues of camptothecin and in particular the products corresponding to the following formulae: - (+)-5-ethyl-9，10-difluoro-5-hydroxy-4,5，13，15-tetrahydro-lH，3H-oxepino[3,t4,:6,7]indolizino[lj2-b]quinoline-3,15-dione; - {+)-l-[9-chloro-5-ethyI-5-hydroxy-10-methyl-3t15-dioxo-4?5,13,15-tetrahydro-1 H^H-oxepinoIS1^': 6,7]ind〇lizino[ 1,2-b]quinolin-12-ylmethyl]-4-methy 1-hexahydropyridinium chloride; their use as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and their use for the production of antitumoral, antiviral or antiparasitic medicaments. It also relates to a new intermediate in the synthesis of the above-mentioned products as well as a preparation process for said intermediate. (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁各櫊) 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 本紙張尺度適用中國國家插準（CNS )八4現格（2丨〇><297公釐） 公I

   顆勾 419479 六、申請專利範圍 第87 1 1 3646號「具有抗腫瘤、抗病毒及抗寄生蟲活性之新 穎光學純的喜樹鹼類似物、新穎光學純的合成中間體及其製 法」專利案 Λ申請專利範圍： I —種如下式（I)或（II)之化合物 (89年5月修正）

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或式（II)化合物與醫藥可接受之無機酸或有機酸之加成 鹽類 •—種如下式Μ之中間體化合物： Η

   Μ 其中R爲1至10個碳原子之線形或支鏈烷基。 3.如申請專利範圍第2項之中間體化合物，其中R爲 G 基.。 ，1 · 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS > Μ規格（210X297公釐）