HRP20000110A2 - Optically pure camptothecin analogues, optically pure synthesis intermediate and method for preparing the same - Google Patents
Optically pure camptothecin analogues, optically pure synthesis intermediate and method for preparing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000110A2 HRP20000110A2 HR20000110A HRP20000110A HRP20000110A2 HR P20000110 A2 HRP20000110 A2 HR P20000110A2 HR 20000110 A HR20000110 A HR 20000110A HR P20000110 A HRP20000110 A HR P20000110A HR P20000110 A2 HRP20000110 A2 HR P20000110A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- image
- presented below
- formula
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- -1 lactone compound Chemical class 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BEIVRAYQIXQZKG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-[2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridin-4-yl]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(CC)C1=CC=NC(OC)=C1COCC1=CC=CC=C1 BEIVRAYQIXQZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 7
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- RVBWWMADTISCJE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5-hydroxy-4,8-dihydro-1h-oxepino[3,4-c]pyridine-3,9-dione Chemical compound CCC1(O)CC(=O)OCC2=C1C=CNC2=O RVBWWMADTISCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OJFSSEVPQSAJLY-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6,7-difluoroquinolin-3-yl)methanol Chemical compound FC1=C(F)C=C2N=C(Cl)C(CO)=CC2=C1 OJFSSEVPQSAJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- GDTRAYDPXKZJGD-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryl hypochlorite Chemical compound ClOP(Cl)(Cl)=O GDTRAYDPXKZJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- INWICFYGQUCDBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-4-(chloromethyl)-6-methyl-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=C(CCl)C2=C1 INWICFYGQUCDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGNVSSAOZJYGO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-chloro-5-methylphenyl)-2-chloroethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)CCl)=C(N)C=C1Cl SVGNVSSAOZJYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMGMVNRBZRJLT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-difluoroquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)N=C2C=C(F)C(F)=CC2=C1 KHMGMVNRBZRJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDKQWXCBSNMYBN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=O)C(Cl)=NC2=C1 SDKQWXCBSNMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1Cl RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)tetrazol-3-ium-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N1[N+](C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- NDQVUXVYKYLEOS-UHFFFAOYSA-N [2,7-dichloro-4-(chloromethyl)-6-methylquinolin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)N=C2C=C(Cl)C(C)=CC2=C1CCl NDQVUXVYKYLEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRFDFLPBCXPCOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,7-dichloro-4-(chloromethyl)-6-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 SRFDFLPBCXPCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- UWVXWJCYPPLTLR-UHFFFAOYSA-N indolizino[1,2-b]quinoline Chemical group C1=CC=CN2C=C(C=C3C(C=CC=C3)=N3)C3=C21 UWVXWJCYPPLTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- SXQCTESRRZBPHJ-UHFFFAOYSA-M lissamine rhodamine Chemical compound [Na+].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O SXQCTESRRZBPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- PSXXZHPJADTUNB-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-difluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C(F)=C1 PSXXZHPJADTUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Kamptotekin je prirodni spoj koji je prvi puta izoliran iz lišća i kore kineske biljke nazvane Camptotheca acuminata (vidi Wall et al. J. Amer. Chem. Soc. 88:3888 (1966)). Kamptotekin je pentaciklički spoj sastavljen od indolizino[1,2-b]kinolin fragmenta spojenog s “-hidroksilacetonom s pomoću šest veza. Ugljik na položaju 20 koji nosi α-hidroksi skupinu je asimetričan te molekuli daje rotacijsku snagu. Prirodni oblik kamptotekina ima apsolutnu “S” konfiguraciju što se tiče ugljika 20 te odgovara slijedećoj formuli:
[image]
Kamptotekin posjeduje protu-proliferacijsku aktivnost na nekoliko kancerogenih staničnih linija uključujući i staničnu liniju ljudskih tumora debelog crijeva, pluća te dojke (Suffnes, M et al: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross A., ed., Vol. 25, p. 73 (Acedemic Press, 1985)). Sugerirano je da se protu-proliferacijska aktivnost kamptotekina odnosi na inhibicijsku aktivnost DNA topoizomeraze I.
Postoje indikacije da za in vivo te in vitro aktivaciju kamptotekina postoji apsolutna potreba za α-hidroksilaktonom (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M et al, ed., p. 27 (CRC Press, 1995); Wall M. et al, Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg et al, J. Med. Chem. 32:715 (1982) and Crow et al, J. Med. Chem. 35:4160 (1992)). U novije vrijeme međutim, podnositelj patenta je usavršio novu klasu analoga kamptotekina u kojima ß-hidroksilaceton zamjenjuje prirodni α-hidroksilaceton iz kamptotekina (vidi patentnu prijavu WO 97/00876).
Područje ovog izuma predstavlja novi proces pripreme enantiomerički čistog sintetičkog međuprodukta isto kao i enantiomerički čistih analoga kamptotekina.
Prvo, područje izuma predstavljaju novi analozi kamtotekina koji su različiti od bilo kojeg poznatog spoja, a karakterizirani su odgovarajućim formulama (I) i (II) predstavljenih ispod
[image]
ili karakterizirani time da predstavljaju različite soli spoja formule (II) na primjer kao formula (III) predstavljena ispod
[image]
Ključni međuprodukt u sintezi ovog tipa optički čistih spojeva je produkt općenite formule M predstavljene ispod
[image]
u kojoj R predstavlja linearni ili razgranati alkil radikal koji sadrži 1 do 10 ugljičnih atoma. Poželjno je da R predstavlja alkilni radikal.
Spojevi iz formula (I) i (II) mogu biti pripravljeni na slijedeći način:
- spoj formule
[image]
je spojen pojedinačno s jednim ili drugim od spojeva predstavljenih u formulama N1 ili N2, a predstavljenih ispod:
[image]
kako bi se dobio spoj formule O1 ili spoj formule O2:
[image]
- spoj O1 nakon toga je cikliziran, a pri čemu nastaje spoj formule (I); ciklizacijom spoja O2 nastaje spoj formule (II) koji nakon prevođenja u sol daje spoj formule (III).
Formiranje spojeva O1 i O2 počinjući sa spojem općenite formule M u kojemu R predstavlja etilni radikal dok su N1 i N2 dobiveni tretmanom koji je, ljudima koji rade u tom području znanosti, poznatiji kao Mitsunobu-ova reakcija (pogledaj Mitsunobu, O. et al. Synthesis, p.1 (1981)). Hidroksilna funkcija spoja N je zamijenjena s pomoću nukleofila kao što je spoj M ili deprotoniranim derivatom zadnjeg tretmanom s fosfinom, na primjer trifenilfosfinom te azodikarboksilatnim derivatom, na primjer dietil ili diizopropil azodikarboksilatom u aprotičkom otapalu kao što su, na primjer, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid. Ciklizacija spojeva O1 i O2 kako bi se dobili spojevi formula (I) ili (II) najbolje se izvodi u prisustvu katalizatora koji sadrži paladij (na primjer paladij diacetat) u bazičnim uvjetima (omogućeni na primjer s pomoću alkilnog acetata prema potrebi pomiješanog s agensom promjene faze, kao što je, na primjer, tetrabutilamonij bromid), u aprotičnom otapalu kao što je acetonitril ili N,N-dimetilformamid kod temperature koja obuhvaća vrijednosti između 50°C i 120°C (R. Grigg et al., Tetrahedron 46, page 4003 (1990)).
Izum također nudi, kao novi industrijski produkt, spoj općenite formule M kako je naznačeno prije. Ovaj produkt može se koristiti za proizvodnju lijekova.
Spoj formule M sintetiziran je prema novom procesu koji je dio ovog izuma te uključuje slijedeće uzastopne faze:
- racemski t-butil ester predstavljen ispod
[image]
(za njegovu pripremu vidi posebice patentnu prijavu WO 97/00876) tretira se s pomoću trifluoroctene kiseline u trajanju od 18 h na ambijentalnoj temperaturi kako bi se proizvela odgovarajuća karboksilna kiselina;
- nakon toga kinidinska sol kiseline dobivene neposredno prije grijana je u izopropilnom alkoholu na temperaturi većoj od 30°C, najbolje je na 50°C, prije no se reakcijska smjesa ostavi ohladiti na ambijentalnoj temperaturi kako bi se sol jednog od enantiomera gore spomenute kiseline kristalizirala dok sol drugog enantiomera, čiji je anion predstavljen ispod, ostaje u otopini:
[image]
- otopina u izopropilnom alkoholu soli enantiomera koji nije kristalizirao koncentrirana je te tretirana s pomoću kloridne kiseline te miješana pri čemu nastaje spoj općenite formule A predstavljene ispod
3[image]
- spoj općenite formule A nakon toga je doveden u kontakt s paladijem na vlažnom ugljiku, nakon čega su smjesi dodani amonij format ili formična kiselina kako bi se proizvelo debenzilirani produkt općenite formule predstavljene ispod
[image]
- nakon toga spoj općenite formule B je cikliziran s pomoću djelovanja dicikloheksilkarbodiimida kako bi se dobio laktonski spoj općenite formule C predstavljene ispod
[image]
- konačno, -OCH3 skupina laktonskog spoja općenite formule C prevedena je u karbonil djelovanjem s pomoću natrij jodida te trimetilsilil klorida kako bi se dobio spoj općenite formule M predstavljene ispod
[image]
Što se tiče gore opisanog procesa, reakcija koja vodi od spoja općenite formule A prema spoju općenite formule B preporučljivo se provodi u metanolu te grijanjem reakcijske smjese do oko 40°C nakon dodatka amonij formata. Ciklizacija spoja općenite formule B kako bi se dobio spoj C može se provoditi u THF-u, najbolje na temperaturi od oko 50°C, dok reakcija koja vodi od spoja općenite formule C prema spoju općenite formule M poželjno se provodi na ambijentalnoj temperaturi s pomoću acetonitrila kao otapalo.
U pojedinim slučajevima kada R predstavlja etilnu skupinu, spoj formule M sintetiziran je prema procesu koji sadrži slijedeće faze:
- racemski t-butil ester predstavljen ispod
[image]
- (za njegovu pripremu vidi posebice patentnu prijavu WO 97/00876) tretiran je s pomoću trifluorooctene kiseline u trajanju od 18 sati na ambijentalnoj temperaturi kako bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina;
- kinidinska sol 3-(3-benziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentaniočne kiseline grijana je u izopropilnom alkoholu na temperaturi većoj od 30°C, najbolje na oko 50°C, prije no što se reakcijska smjesa ohladi na ambijentalnoj temperaturi kako bi se sol (+) enantiomera 3-(3-benziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentanoične kiseline kristalizirala, dok sol (-) izomera, čiji je anion predstavljen ispod, ostaje u otopini
[image]
- otopina u izopropilnom alkoholu soli (-) enantiomera 3-(3-benziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentanoične kiseline je koncentrirana te tretirana s kloridnom kiselinom nakon čega je miješana kako bi nastao spoj formule A’ predstavljen ispod
[image]
- spoj A’ nakon toga je doveden u kontakt s paladijem na vlažnom ugljiku nakon čega su smjesi dodani amonij format ili formična kiselina kako bi se dobio debenzilirani produkt B’ predstavljen ispod
[image]
- nakon toga spoj formule B’ je cikliziran s pomoću djelovanja dicikloheksilkarbodiimida, kako bi se dobio laktonski spoj formule C’ predstavljen ispod
[image]
- konačno, -OCH3 skupina laktoskog spoja formule C’ prevedena je u karbonil s pomoću djelovanja natrij jodida te trimetilsulfil klorida kako bi se dobio (+)-5-etil-5-hidroksi-1,3,4,5,8,9-heksahidrooksepino[3,4-c]piridin-3,9-dion (ili (+)-EHHOPD) predstavljen ispod
[image]
Spoj formule N1 može se dobiti počinjući s anilinom formule P1 predstavljen ispod
[image]
prema slijedećem procesu: anilin formule P1 je N-acetiliran tretmanom s pomoću acetilirajučeg agensa kao što je, na primjer, octeni anhidrid. Tako dobiveni acetanilid tretiran je na temperaturi koja obuhvaća vrijednosti između 50°C i 100°C, najbolje na 75°C, s pomoću reagensa, ljudima koji rade u tom području znanosti, poznatijeg kao Vilsmeyer-ov reagens (dobiven djelovanjem fosforil oksiklorida na N,N-dimetilformamida na temperaturi koja obuhvaća vrijednosti između 0°C i 100°C) kako bi se dobio odgovarajući 2-kloro-3-kinolinkarbaldehid (radi primjera vidi Meth-Cohn et al. J.Chem. Soc., Perkin Trans. I p.1520 (1981); Meth-Cohn et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I p.2509 (1981); te Nakasimhan et al. J. Am. Chem. Soc., 122. p.4431 (1990)). Spoj 2-kloro-6,7-difluoro-3-kinolinkarbaldehid se lako može reducirati u odgovarajući 2-kloro-6,7-difluoro-3-kinolinmetanol formule N1 pod uobičajenim uvjetima, ljudima koji rade u tom području znanosti, poznatijim kao tretman u alkoholnom otapalu (na primjer metanolu) s pomoću natrij borohidrata na temperaturi koja obuhvaća vrijednosti između 0°C i 40°C.
Spoj formule N2 može se dobiti prema slijedećim procesu: anilin formule P2 predstavljene ispod:
[image]
orto-acetiliran je reakcijom s pomoću kloroacetonitrila u prisutnosti borovog triklorida te drugih Lewis-ovih kiselina kao što su aluminoj triklorid, titan tetraklorid ili dietilaluminij klorid u aprotičkom otapalu što je praćeno hidrolizom (vidi Sugasawa T. et al. J. Am. Chem. Soc 100 p.4842 (1978)). Tako dobiveni međuprodukt nakon toga je tretiran s pomoću etilmalonil kloridom u aprotičkom otapalu kao što su acetonitril u prisutnosti baze kao što je trietilamin, nakon čega je tretiran s alkalnim alkoholatom, na primjer, natrij metilatom u metanolu kako bi se dobio etil 7-kloro-4-klorometil-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-3-kinolinkarboksilat. Ovaj spoj je preveden u etil 2,7-dihidro-4-klorometil-6-metil-3-kinolinkarboksilat tretmanom s pomoću fosforil oksikloridom. Nakon toga provedena je nukleofilna substitucija tretmanom s pomoću 4-metilpiperidinom. Nakon toga etil karboksilatna funkcija je reducirana s pomoću diizobutilaluminij hidridom u aprotičkom otapalu kao što je diklorometan kako bi nastao spoj formule N2. Redoslijed po kojemu su zadnja dva stupnja provedena prema potrebi može biti promijenjen.
Analozi spojeva međuprodukata tipa N1 i N2 opisani su u literaturi, a posebice u prijavi PCT 95/05427.
Spoj formule (II) može biti preveden u oblik farmaceutski prihvatljivih soli s pomoću uobičajenih postupaka. Prihvatljive soli uključuju, putem primjera te u neograničavajućem smislu, adicijske soli s anorganskim kiselinama kao kloride, sulfate, fosfate, difosfate, hidrobromide te nitrate ili s organskim kiselinama kao acetate, malate, fumarate, tartarate, sukcinate, citrate, laktate, metan sulfonate, p-toluensulfonate, pamoate, salicilate, oksalate te stearate. Za druge primjere farmaceutski prihvatljivih soli može se pogledati “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Spojevi predstavljenog izuma posjeduju korisne farmaceutske karakteristike. Tako spojevi predstavljenog izuma imaju inhibicijski učinak na topoizomeraze I i/ili II te protu-tumorsku aktivnost. Sadašnje stanje u tom području znanosti sugerira to da spojevi predstavljenog izuma posjeduju protu-parazitsku i/ili protu-virusnu aktivnost. U tom smislu spojevi predstavljenog izuma mogu se koristiti u različite terapeutske svrhe.
Ilustracija farmaceutskih karakteristika spojeva predstavljenog izuma bit će predstavljena u pokusnom dijelu.
Spojevi mogu inhibirati topoizomeraze, na primjer tipa I i/ili II, u pacijentu, na primjer u sisavcu kao što je i čovjek, tretiranjem takvog pacijenta s pomoću terapeutski aktivne količine spoja formule (I) ili formule (II), ili s pomoću farmaceutski prihvatljive soli spoja formule (II) ili također bilo koja mješavina prije spomenutih spojeva.
Spojevi predstavljenog izuma posjeduju protu-tumorsko djelovanje. Ti spojevi mogu biti iskorišteni za tretman tumora, na primjer tumora koji eksprimiraju topoizimeraze, u pacijentu tretiranjem spomenutog pacijenta s pomoću terapeutski aktivne količine spoja formule (I) ili formule (II), ili s pomoću farmaceutski prihvatljivih soli spoja formule (II), ili također s pomoću smjese prije spomenutih spojeva. Primjeri tumora ili drugih tipova raka uključuju različite tipove raka jednjaka, želuca, tankog crijeva, rektuma, usne šupljine, ždrijela, grkljana, pluća, debelog crijeva, dojke, grlića maternice, tkiva sluznice maternice, jajnika, prostate, testisa, mokraćnog mjehura, bubrega, jetre, gušterače, kostiju, vezivnog tkiva, kože, očiju, mozga te središnjeg živčanog sustava, također i rak štitnjače, leukemije, Hodgkin-ove bolesti, limfomi drugačiji od onih povezanih s Hodgkin-ovom bolešću, višestruke mijelome te ostalo.
Ovakvi spojevi također mogu biti iskorišteni za tretman parazitskih infekcija na način da inhibiraju krvne bičaše (na primjer u infekcija poput tripanosomije ili lišmanijoze) ili na način da inhibiraju plazmodije (kao na primjeru malarije), ali također i tretman virusnih infekcija te virusnih bolesti.
Ove karakteristike čine produkte formule (I) i (II) prikladnima za farmaceutsku uporabu. Predmet predstavljenog izuma također, kao lijekovi, predstavljaju i produkti formula (I) i (II) opisani prije ali također i adicijske soli farmaceutski prihvatljivih mineralnih ili organskih kiselina produkta formule (II), isto kao i na primjer soli formule (III) opisani prije, ili također bilo koja mješavina do sada spomenutih spojeva. Slično, izum se odnosi na farmaceutske sastavine koje kao aktivan sastojak sadrže najmanje jedan od lijekova opisanih prethodno.
Prema tome izum se odnosi na farmaceutske sastavine koje sadrže spoj predstavljenog izuma ili jedna adicijska sol s farmaceutski prihvatljivom kiselinom, u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem prema odabranom načinu uzimanja (na primjer oralno, intravenozno, intraperitonealno, intramišično, kroz kožu ili subkutano). Farmaceutska sastavina (na primjer terapeutska) može biti u obliku krutine, tekućine, liposomalnih ili lipidnih micela.
Farmaceutska sastavina može biti u obliku krutine, kao na primjer, praha, pilula, granula, tableta, liposoma, želatinskih kapsula ili čepića. Pilule, tablete ili želatinske kapsule mogu biti prekrivene s pomoću tvari koja je sposobna štititi sastavinu od djelovanja želučane kiseline ili enzima u želucu pacijenta u značajnom vremenskom razdoblju kako bi osigurao da ova sastavina pređe u ne-probavljivi oblik kasnije u tankom crijevu. Spoj može također biti primijenjen lokalno, na primjer, na istoj lokaciji na kojoj se nalazi i tumor. Spoj također može biti primijenjen prema postupku suzdržanog otpuštanja (na primjer sastavina suzdržanog otpuštanja ili infuzijska pumpa). Odgovarajući kruti nosač može biti, na primjer, kalcij fosfat, magnezij stearat, magnezij karbonat, talk, različiti šećeri, laktoza, dekstrin, škrob, želatina, celuloza, metil celuloza, natrij karboksimetil celuloza, polivinilpirolidin i vosak. Farmaceutske sastavine koje sadrže spoj prema predstavljenom izumu mogu također biti predstavljene u tekućem obliku kao što su, na primjer, otopine, emulzije, suspenzije ili pripravci suzdržanog otpuštanja. Odgovarajući tekući nosači mogu biti, na primjer, voda, organska otapala, kao što su glicerol ili glikoli kao što su polietilen glikol, slično i njihove mješavine u različitim omjerima u vodi.
Predmet ovog izuma je također i iskorištavanje produkata formula (I) i (II) kao što je definirano prije, ili adicijske soli s farmaceutski prihvatljivim mineralnim ili organskim kiselinama produkta formule (II), kao što je na primjer sol formule (III), opisana prije, ili također mješavine gore navedenih spojeva, za pripremu lijekova koje mogu inhibirati topoizomeraze, preciznije topoizomeraze tipa I ili II, lijekova koje se mogu koristiti u tretmanu tumora, lijekova koji se mogu koristiti za tretman parazitskih infekcija (inhibicija nametnika), isto kao i lijekovi koji se mogu koristiti za tretman virusnih infekcija ili virusnih bolesti.
Doza spoja prema predstavljenom izumu predviđena za tretman bolesti ili gore spomenute poremećaje, varira u skladu s načinom primjene, starosti te tjelesne težine pacijenta koji se tretira isto kao i stanja zadnjeg te bit će konačno određena na osnovu savjeta liječnika ili veterinara. Količina koja je određena u skladu s preporukama pratećeg liječnika ili veterinara ovdje se naziva “učinkovita terapeutska količina”.
Osim ako nije drugačije naznačeno, svi tehnički te znanstveni termini ovdje imaju isto značenje kao i ono koje je uobičajeno i razumljivo od strane običnog specijaliste u području u kojem izum pripada. Slično, sve publikacije, patentne prijave, svi patenti te sve druge reference spomenute ovdje jesu predstavljene na način da same predstavljaju reference.
Slijedeći primjeri su predstavljeni kako bi ilustrirali gore navedenu proceduru te ni u kojem slučaju na njih se ne smije gledati kao na ograničenje svrhe ovog izuma.
EKSPERIMENTALNI DIO:
Primjer 1: (+)-5-Etil-5-hidroksi-1,3,4,5,8,9-heksahidrooksepino[3,4-c]piridin-3,9-dion [(+)-EHHOPD]
1.a. Kinidinska sol 3-(3-beziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentanoične kiseline:
Tercbutil 3-(3-beziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentanoat (40g ; 100 mmol) tretiran je s pomoću trifluorooctene kiseline (150 ml), a reakcijska smjesa je miješana u trajanju od 18 sati na temperaturi od 20°C. Nakon hlapljenja trifluorooctene kiseline, uliven je metilen klorid (200 ml), a dodana je i zasićena otopina natrij bikarbonata do vrijednosti pH = 7,5-8. Nakon dekantiranja, vodena faza je oprana s pomoću 100 ml metilen klorida. Vrijednost pH vodene faze tada je podešena na 1 dodatkom otopine 6 N kloridne kiseline. Nakon toga produkt je ekstrahiran iz vodene faze s pomoću metilen klorida (2 puta po 200 ml). Otopina je osušena preko magnezij sulfata te koncentrirana. Tako dobivena 3-(3-beziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentanoična kiselina (31,1g; 90 mmol), otopljena je u izopropilnom alkoholu (30 ml), tretirana je otopinom kinidina (29,2g; 90 mmol) u izopropilnom alkoholu (30 ml) na temperaturi od 50°C uz miješanje do potpunog otapanja. Nakon toga reakcijska smjesa je ostavljena kako bi temperatura opala na 40°C, miješanje je zaustavljeno te temperatura je snižena na 20°C. Smjesa je ostavljena na temperaturi od 0°C bez miješanja i čuvana na toj temperaturi u razdoblju od 16 sati. Nakon toga temperatura je podignuta na 20°C, a s miješanjem je produženo sve do kristalizacije. Takva smjesa je otopljena u izopropilnom alkoholu te nakon toga filtrirana. Precipitat je zatim ispran s pomoću izopropilnog alkohola. Sol (+) enantiomera precipitira (m = 26,6g) dok sol (-) enantiomera ostaje u otopini izopropilnog alkohola. Na taj način je dobiven filtrat koji je koncentriran kako bi se proizvelo ulje (34g) koje se može u slijedećoj fazi koristiti bez dodatna pročišćavanja.
Produkti su analizirani s pomoću HPLC-a na 5: CHIRAL AGP koloni (10 cm x 4 mm), eluirani su puferskom smjesom izopropilnog alkohola/vode/fosfata u omjeru 30/920/50, pH = 6,5 kod stope protoka od 1,2 ml/min, a UV detekcija kod 280 nm. Vremena zaostataka koja su dobivena iznose 6,4 minute za (-) enantiomer te 2,8 minuta za (+) enantiomer. Omjer (-) enatiomer / (+) enantiomer iznosi 83/17.
1.b. (-)-3-(3-beziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentanoična kiselina
Otopina kinidinske soli (-) enantiomera 3-(3-benziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentanoične kiseline u izopropilnom alkoholu (Faza 1.a) je koncentrirana. Koncentrat je otopljen u 270 ml metilen klorida te 270 ml 1 N otopine kloridne kiseline. Reakcijska smjesa je miješana u trajanju od 16 sati na temperaturi od 20°C. Nakon dekantiranja, organska faza je koncentrirana, koncentrat je otopljen u metanolu kako bi se mogao koristiti u slijedećoj fazi.
Dobiveno je 13,5 g produkta (prinos od 87 %) (-) enantiomera / (+) enantiomera u omjeru 85/15.
Vrijeme zaostatka u HPLC-u (isti protokol kao i u fazi 1.a.) iznosi:
- (-) enantiomer: 6,4 minute
- (+) enantiomer: 2,8 minute
1.c. (+)-5-Etil-5-hidroksi-1,3,4,5,8,9-heksahidrooksepino[3,4-c]piridin-3,9-dion:
U 87 ml otopine metanola dodana je (-)-3-(3-benziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentanoična kiselina (13,5 g; 39 mmol; Faza 1.b). Otopina je izlivena pod dušikom na 10 % paladij na vlažnom ugljiku kod 50 % (27,7 g; 13 mmol). Reakcijska smjesa je miješana oko 5 min, nakon čega je izlivena u otopinu amonij formata (11,5 g; 183 mmol) u 135 ml metanola. Reakcijska smjesa je miješana slijedećih 30 min dopuštajući da se temperatura diže do 40°C na kojoj je temperaturi otopina grijana u trajanju od 30 min. Smjesa je tada filtrirana kroz pločicu od Clarcela nakon čega je koncentrirana. Dodano je 40 ml toluena koji je kasnije ishlapljen; operacija je ponovljena kako bi se eliminirao metanol. Zaostatak dobiven na taj način je otopljen u 45 ml THF-a. Nakon toga otopina dicikloheksilkarbodiimida (7,180 g; 34,5 mmol) u 20 ml THF-u je dodana smjesi. Reakcijska smjesa je grijana na 50°C u trajanju od 1 sata. Mješavina je premještena na temperaturi od 20°C nakon čega je dicikloheksilurea filtrirana. Filtrat je koncentriran do suhoće. Zaostatak je dodan u 46 ml otopine acetonitrila, nakon čega su dodani 6,0 g (40,5 mmol) natrij jodida te 5,13 ml (40,5 mmol) trimetilsilil klorida. Reakcijska smjesa je čuvana na ambijentalnoj temperaturi u trajanju od 5 sati u uvjetima miješanja. Nakon toga dodano je 28 ml acetonitrila te 5,6 ml vode. Tako dobiveni precipitat je filtriran, nakon čega je otopljen u 1 ml vode, a pH je podešen na 7,5 dodatkom otopine amonij hidroksida. Dobivena krutina je filtrirana te osušena. Tako je dobivena masa od 4,2 g konačnog produkta s prinosom od 34 % te omjerom (+) enatiomera / (-) enantiomera od 88,4/11,6.
HPLC analiza je provedena u Chiralcel OD koloni od 25 cm x 4,6 mm, korišteni eluati jesu heptan 600 te etanol 400, stopa protoka je 1 ml/min 210 nm. Dobivena vremena zaostajanja jesu:
- (+) enatiomer: 7,1 minuta
- (-) enantiomer: 9 minuta.
Produkt je otopljen u acetonu (40 ml), nakon čega je dodana voda (150 ml). Reakcija je ostavljena kako bi nastupila precipitacija nakon čega je dobiveno 3 g produkta s omjerom (+) enatiomer / (-) enatomer od 99,4/0,6.
NMR 1H (250 MHz, DMSO D6): 0,8 (t, 3H, CH3-CH2); 1,65 (m, 2H, CH2-CH3); 3,00-3,35 (q, 1H+1H, -CH2-C=O); 5,3 (q, 2H, CH2-O); 5,7 (s, -OH); 6,35 (d, aromatični 1H); 7,3 (d, aromatični 1H); 11,7 (s, N-H).
Primjer 2: (+)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H oksepino[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion
2.a. N-(3,4-difluorofenil)acetamid:
Mješavina 3,4-difluoroanilina (50 ml; 0,5 mola) te trietilamina (70 ml; 0,5 mola) u diklorometanu (1,5 l) ohlađena je koristeći se s hladnom kupkom. Octeni anhidrid (71,5 ml; 0,75 mol) dodavan je kap po kap nakon čega je reakcijska smjesa miješana u trajanju od 1 sata u uvjetima ambijentalne temperature. Tako dobivena otopina oprana je pojedinačno s vodom, 10 % otopinom natrij bikarbonata te zasićena slanom vodom. Organski dio je osušen preko sulfata te koncentriran pod sniženim tlakom. Zaostatak je suspendiran u pentanu, filtriran je te osušen pod sniženim tlakom kako bi se dobio spomenuti produkt (78 g; 91 % prinosa) u obliku bjelkaste krutine (Točka taljenja 126-127,5°C).
NMR 1H (DMSO): 2,15 (s, 3H); 7,10-7,65 (m, 2H); 7,65-8,10 (m, 1H); 10,30 (široki signal, 1H).
2.b. 2-kloro-6,7-difluoro-3-kinolin-3-karbaldehid:
Korištena je općenita procedura opisana od Meth-Chon et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1981, korištene su 1520 te 2509.
Produkt Faze 2.a (32 g; 220 mmol) dodan je Vilsmeyer-ovom reagensu na način da je nakapan u argonskoj atmosferi fosforastog oksiklorida (103 ml; 1,1 mol) u bezvodnom DMF-u (34 ml; 440 mmol) ohlađenog u ledenoj kupki te miješan u trajanju od 30 minuta prije no je temperatura reakcije ostavljena da se izjednači s ambijentalnom. Tako dobivena smjesa miješana je na temperaturi od 70°C u trajanju od 16 sati. Nakon ponovnog vračanja reakcije na ambijentalnu temperaturu, produkt je dodan na način da je nakapan u mješavinu vode i leda (400 ml) te miješana u trajanju od 2 sata. Tako dobiveni precipitat je filtriran te opran s vodom nakon čega je osušen kako bi se dobio prije navedeni produkt (9 g; 18 % prinosa) u obliku žute krutine (T.t. 226,5-229°C).
NMR 1H (DMSO): 8,17 (dd, 1H); 8,39 (dd, 1H); 8,97 (d, 1H); 10,34 (d, 1H).
IR (KBr): 888, 1061, 1262, 1507, 1691 cm-1.
2.c. 2-kloro-6,7-difluoro-3-kinolilmetanol:
Suspenzija produkta iz Faze 2.b (9 g; 39 mmol) u metanolu (400 ml) tretirana je natrij borohidridom (2 g; 53 mmol) u uvjetima ambijentalne temperature u trajanju od pola sata. Višak borohidrida je uništen djelovanjem s octenom kiselinom (2 ml). Hlapljive tvari su odstranjene u uvjetima sniženog tlaka. Zaostatak je otopljen u etil acetatu (500 ml), a na taj način dobivena mješavina je oprana zasebno s razrijeđenom otopinom natrij bikarbonata, vodom te solju zasićenom vodom nakon čega je osušena preko magnezij sulfata te koncentrirana pod sniženim tlakom. Zaostatak je onda ponovno kristaliziran iz 1,2-dikloroetana kako bi se dobio gore navedeni produkt (8 g; 80 % prinosa) u obliku žutosive krutine (T.t. 166,5-167°C).
NMR 1H (DMSO): 4,67 (d, 2H); 5,80 (t, 1H); 8,01 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,48 (s, 1H).
IR (KBr): 871, 1038, 1253, 1513 cm-1.
2.d. (+)-8-(2-kloro-6,7-difluoro-3-kinolinmetanol)-5-etil-5-hidroksi-1,3,4,5,8,9-heksahidrooksepino[3,4-c]piridin-3,9-dion:
U uvjetima ambijentalne temperature te argonske atmosfere, otopini (+)-EHHOPD-a (1,58 g; 7,08 mmol; Faza 1.c.), produkta Faze 2.c (1,62 g; 7,06 mmol) te tributilfosfina (1,91 ml; 7,87 mmol) u bezvodnom DMF-u (30 ml) dodan je dietilazodikarboksilat (1,24 ml; 7,87 mmol) na način da je nakapan. Tako dobivena mješavina nakon toga je miješana u trajanju od 16 sati. Nakon toga reakcijska smjesa je ishlapljena do suhoće u uvjetima sniženog tlaka. Zaostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silicija (eluant: etil acetat). Tako dobivena krutina nakon toga je otopljena u dietileteru, filtrirana je te osušena kako bi se dobio gore navedeni produkt (1,56 g; 51 % prinosa) u obliku bjelkaste krutine (T.t. 196°C).
NMR 1H (DMSO): 0,84 (t, 3H); 1,74 (m, 2H); 3,02 (d, 1H); 3,34 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,31 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H); 6,51 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,03 (dd, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,17 (dd, 1H).
IR (KBr): 875, 1057, 1360, 1507, 1574, 1647, 1749 cm-1.
2.e. (+)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroksi-4,5,13,15,-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion:
Mješavina produkta iz Faze 2.d (1,53 g; 3,52 mmol; Faza2.d.), tetrabutilamonij bromida (1,25 g; 3,87 mmol), kalij acetat (520 mg; 5,28 mmol), trifenilfosfin (180 mg; 0,70 mmol) te paladij (II) acetata (79 mg; 0,35 mmol) miješana je u uvjetima agronske atmosfere u bezvodnom acetonitrilu te grijana do refluksa u trajanju od 22 sata. Nakon što se reakcijska smjesa vrati na ambijentalnu temperaturu, prije kromatografije na koloni od silicija (eluant: CH2Cl2/MeOH mješavina u omjeru 98/2), provodi se koncentracija u uvjetima sniženog tlaka. Tada nastaje gore navedeni produkt (960 mg; prinos od 68 %; čistoća je određena s pomoću HPLC-a : 97,1 %). Ovakav produkt je sada otopljen u bezvodnom CH2Cl2 (100 ml), a s miješanjem je nastavljeno tijekom razdoblja od 24 sati, nakon čega se pribjegava filtriranju te sušenju u uvjetima sniženog tlaka kako bi se dobio pročišćeni gore navedeni produkt (850 mg; prinos od 61 %; čistoća određena s pomoću HPLC-a: 99,6 %) u obliku bijele krutine.
NMR 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,39 (d, 2H); 5,52 (d, 2H); 5,99 (široki signal, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,68 (s, 1H).
IR (KBr): 871, 1261, 1512, 1579, 1654, 1746 cm-1.
Primjer3: (+)1-[9-kloro-5-etil-5-hidroksi-10-metil-3,15-diokso-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-12-ilmetil]-4-metil-heksahidropiridinij klorid
3.a. 1-(2-amino-4-kloro-5-metilfenil)-2-kloro-etanon:
3-kloro-4-metilanilin (44,4 ml; 0,366 mol) u 1,2-dikloretanu (440 ml) u uvjetima argonske atmosfere ohlađen je u ledenoj kupki. Slijedeće tvari u navedenom redoslijedu dodane su toj smjesi na način da su nakapani: borov triklorid (1 M u heptanu; 400 ml; 0,4 mol), kloroacetonitril (28 ml; 0,44 mol) te dietilaluminij klorid (1 M u heptanu; 400 ml; 0,4 mol). Tijekom dodavanja spomenutih tvari, temperatura je održavana ispod vrijednosti 20°C. Na taj način dobivena smjesa nakon toga je grijana kod refluksa u trajanju od 3 sata, nakon čega je temperatura smanjena na vrijednost od 10°C. Hidroliza reakcijske smjese provedena je pažljivo s pomoću 2 N kloridne kiseline (240 ml) a smjesa je grijana kod refliksa u trajanju od 1 sata. Dodani su voda (1 l) te etil acetat (1 l), a dobivena smjesa je miješana oko 15 min prije odvajanja faza. Vodena faza je ponovno ekstrahirana s pomoću etil acetata (200 ml), a združene organske faze su oprane s vodom (500 ml). Nakon sušenja preko magnezij sulfata organska faza je koncentrirana. Zaostatak je otopljen u petrolejskom eteru (frakcija ima vrelište od 45-60°C; 150 ml), a tako dobivena mješavina ostavljena je stajati na temperaturi od 4°C u trajanju od 16 sati. Nastali precipitat sakupljen je filtracijom, opran s petrolejskim eterom te osušen u uvjetima sniženog tlaka kako bi se dobio gore navedeni produkt (25 g; 31 % prinosa). T.t. 129-130°C.
NMR 1H (DMSO): 2,20 (s, 3H); 4,98 (s, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,15 (široki signal, 2H); 7,70 (s, 1H).
IR (KBr): 871, 1018, 1183, 1225, 1270, 1533, 1577, 1619, 1662 cm-1.
3.b. Etil 7-kloro-4-klorometil-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-3-kinolinkarboksilat:
Produkt Faze 3.a (25 g; 0,11 mol) te trietilamin (30,6 ml; 0,22 mol) pomiješani su skupa s acetonitrilom (520 ml). Etilmalonil klorid (28,1 ml; 0,22 mol) dodan je u uvjetima ambijentalne temperature i argonske atmosfere. Dobivena mješavina miješana je u razdoblju od 3 sata. Natrij etanolat (pripremljen otapanjem 3 g, tj. 0,13 mola, natrija u 140 ml apsolutnog etanola) dodan je na način da je nakapan, a tako dobivena mješavina miješana je na ambijentalnoj temperaturi u razdoblju od 16 sati. Precipitat je sakupljen filtracijom, opran pojedinačno s etanolom, vodom te etanolom i eterom. Nakon toga je osušen u uvjetima sniženog tlaka i na temperaturi od 70°C preko fosforastog pentoksida kako bi se dobio gore navedeni produkt (28,6 g; 83 % prinosa) u obliku bjelkastog praha.
NMR 1H (DMSO): 1,30 (t, 3H); 2,40 (s, 3H); 4,35 (q, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 12,15 (široki signal, 1H).
IR (KBr): 879, 1108, 1250, 1288, 1483, 1664, 1721 cm-1.
3.c. Etil 2,7-dikloro-4-klorometil-6-metil-3-kinolinkarboksilat:
Produkt Faze 3.b (28,4 g; 90 mmol) grijan je u trajanju od 4 sata kod refluksa u fosforastom oksikloridu (400 ml). Tako dobivena mješavina koncentrirana je u uvjetima sniženog tlaka (20 mm Hg) na temperaturi od 80°C. Zaostatak je otopljen u diisopropileteru (400 ml). Nastali precipitat je sakupljen filtracijom, opran s eterom te petrolejskim eterom, a nakon toga je osušen u uvjetima sniženog tlaka kako bi se dobio gore navedeni produkt (25,4 g; 85 % prinosa) u obliku bjelkastog praha (T.t. 126-127°C).
NMR 1H (DMSO): 1,37 (t, 3H); 2,58 (s, 3H); 4,49 (q, 2H); 5,14 (s, 2H); 8,16 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
IR (KBr): 874, 1006, 1163, 1243, 1278, 1577, 1723 cm-1.
3.d. 2,7-dikloro-4-klorometil-6-metil-3-kinolilmetanol:
Produkt iz Faze 3.c (25,2 g; 76,5 mmol) pomiješan je s dikloretanom (630 ml) u uvjetima argonske atmosfere. Dodan je diizobutilaluminij hidrid (1 M u diklormetanu; 307 ml; 307 mmol) na način da je nakapan dok je reakcijska mješavina miješana, a temperatura održavana ispod vrijednosti od 20°C. Nakon toga reakcijska mješavina je miješana na ambijentalnoj temperaturi u trajanju od 3 sata nakon čega je ulivena u vodenu otopinu kalij tartarata (koncentriranu na 20 % težine; 1,5 l). Tako dobivena emulzija miješana je snažno u trajanju od 1 sata, filtrirana kroz celit nakon čega su odvojene dvije faze. Vodena faza je ekstrahirana s pomoću etil acetata (200 ml), a združene organske faze su oprane s vodenom otopinom natrij klorida (koncentrirane na 20 % težine; 500 ml). Dobivena organska faza je osušena preko magnezij sulfata, filtrirana te koncentrirana u uvjetima sniženog tlaka. Zaostatak je otopljen u dietileteru (50 ml), a dobiveni precipitat je sakupljen filtracijom. Sušenjem u uvjetima sniženog tlaka dobiven je gore navedeni produkt (18,3 g; 93 % prinosa) u obliku bjelkastog praha (T.t. 169-170°C).
NMR 1H (DMSO): 2,57 (t, 3H); 4,84 (s, 2H); 5,36 (s, 2H); 8,06 (s, 1H); 8,27 (s, 1H).
IR (KBr): 870, 1022, 1102, 1304, 1482, 1567 cm-1.
3.e. 2,7-dikloro-6-metil-4-(4-metilpiperidinometil)-3-kinolilmetil:
Otopina produkta iz Faze 3.d (16,2 g; 55,7 mmol) u THF-u (70 ml) tretitana je s otopinom 4-metilpiperidina (23 ml; 195 mmol). Dobivena mješavina miješana je na ambijentalnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Dodani su voda (200 ml) te dikloretan (200 ml). Organska faza je oprana s vodenom otopinom natrij klorida (koncentriranom na 20 % težine; 100 ml), osušena preko magnezij sulfata te koncentrirana u uvjetima sniženog tlaka. Kristalizacijom zaostataka iz dietiletera, dobiven je gore navedeni produkt (18,3 g; 93 % prinosa) u obliku bijele kristalne krutine (M.p. 170-171,5°C).
NMR 1H (CDCl3): 0,88 (d, 3H); 1,17 (m, 2H); 1,42 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 2,19 (t, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,82 (d, 2H); 4,02 (s, 2H); 4.93 (s, 2H); 6,36 (široki signal, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,02 (s, 1H).
IR (KBr): 971, 1013, 1105, 1293, 1479, 1559 cm-1.
3.f. (+)-8-[2,7-dikloro-6-metil-4-(4-metilpiperidinometil)-3-kinolilmetil]-5-etil-5-hidroksi-1,3,4,5,8,9
- heksahidrooksepino[3,4-c]pididin-3,9-dion:
Suspenzija (+)-EHHOPD (dobiven u Fazi 1.c.; 1,56 g; 7,0 mmol) u bezvodnom dioksanu (70 ml) tretirana je posebno s produktom Faze 3.e. (2,47 g; 7,0 mmol), trifenilfosfinom (2,02 g; 7,7 mmol) te diizopropil azodikarboksilatom (1,07 ml; 10,5 mmol) u uvjetima argonske atmosfere. Mješavina je miješana na ambijentalnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. Nakon toga u uvjetima sniženog tlaka, hlapljive tvari su ishlapljene iz smjese. Zaostatak je pročišćen kromaotgrafijom na silicijskoj koloni (eluant: etil acetat). Dobivena krutina je otopljena u dietileteru, filtrirana te osušena kako bi se dobio gore navedeni produkt (1,96 g; 50 % prinosa) u obliku bjelkaste krutine (T.t. 182°C).
NMR 1H (DMSO): 0,89 (m, 8H); 1,23 (m, 1H); 1,41 (t, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,09 (q, 2H); 2,59 (m, 5H); 3,15 (dd, 2H); 4,06 (dd, 2H); 5,31 (dd, 2H); 5,35 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H); 6,29 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,46 (s, 1H).
IR (KBr): 878, 1053, 1275, 1474, 1572, 1648, 1747 cm-1.
3.g. (+)-9-kloro-5-etil-5-hidroksi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3’,4’:6,7] indolizino[1,2-c]kinolin-3,15-dion:
Mješavina produkta iz Faze 3.f (3,80 g; 6,80 mmol), tetrabutilamonij bromid (2,42 g; 7,5 mmol), kalij acetat (1,00 g; 10,2 mmol), trifenilfosfin (890 mg; 3,4 mmol) te paladij (II) acetat (220 mg; 0,68 mmol) miješana je u uvjetima argonske atmosfere u bezvodnom acetonitrilu (85 mg) kod refluksa u trajanju od 24 sata. Nakon hlađenja na ambijentalnoj temperaturi, dobiveni precipitat je sakupljen filtracijom te opran posebno s acetonitrilom, vodom, acetonom te dietileterom kako bi se, nakon sušenja u uvjetima sniženog tlaka, dobio gore navedeni produkt (2,5 g; 70 % prinosa) u obliku bjelkastog praha.
NMR 1H (DMSO): 0,86 (m, 6H); 1,12 (q, 2H); 1,36 (m, 1H); 1,56 (d, 2H); 1,84 (q, 2H); 2,12 (t, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,83 (dd, 2H); 3,26 (dd, 2H); 4,03 (dd, 2H); 5,28 (dd, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,04 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,38 (s, 1H).
IR (KBr): 870, 1058, 1208, 1280, 1477, 1593, 1655, 1749 cm-1.
3.h. (+)1-[(5R)-9-kloro-5-etil-5-hidroksi-10-metil-3,15-diokso-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3’,4’:6,7] indolizino[1,2-c]kinolin-12-ilmetil]-4-metil-heksahidropiridinij klorid:
Mješavina produkta iz Faze 3.g (2,3 g; 7,7 mmol) i apsolutnog etanola (300 ml) podvrgnuta je djelovanju ultrazvuka u trajanju od 2 min. Dobivena suspenzija koja je slična mlijeku miješana je te je tretirana s kloridnom kiselinom (1 N otopina; 13,2 ml; 13,2 mmol) kako bi se dobila svjetlo žuta otopina koja, nakon što se ostavi stajati, formira precipitat koji sliči gelu. Precipitat je sakupljen filtracijom s pomoću Bηchner-a te opran je pojedinačno s etanolom te eterom, a onda je osušen u uvjetima sniženog tlaka kako bi se dobio gore navedeni produkt (2,1 g; 85 % prinosa).
NMR 1H (DMSO): 0,87 (m, 6H); 1,59 (m, 5H); 1,84 (q, 2H); 2,64 (s, 3H); 3,28 (dd, 2H); 3,45 (s, 2H); 4,93 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 5,61 (s, 2H); 6,04 (široki signal, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 10,30 (široki signal, 1H).
IR (KBr): 1043, 1212, 1479, 1585, 1655, 1751 cm-1.
FARMAKOLOŠKA STUDIJA PRODUKTA OVOG IZUMA
Test na staničnu proliferaciju.
U ovoj studiji korišteno je pet tumorskih staničnih linija: SW620 (adenokarcinom ljudskog debelog crijeva), OVCAR-5 (adenokarcinom ljudskih jajnika), PC-3 i DU 145 (stanična linija ljudske prostate) te NCI-H69 (adenokarcinom ljudskih pluća). Ove linije su nabavljene kod NCI/Frederick Cancer Research and Development Center (Frederich, MD). Kultivirane su na kompletonoj podlozi koja sadrži RMPI-1640 podlogu obogaćenu s 10 % fetalnog goveđeg seruma te 2 mM L-Glutamina. Stanične linije su inkubirane na temperaturi od 37°C u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5 % CO2. Adherirane stanice su odvojene tretmanom s otopinom koja sadrži 0,25 % tripsin te 0,2 % EDTA (Worthington Biochemical Corp., Freehold, NJ) u trajanju od 5 min i na temperaturi od 37°C. Brojanje stanica je provedeno s pomoću brojača Coulter Z1 (Coulter Corp., Hialeah, FL). Vijabilnost stanica je određena bojanjem istih s pomoću propidij jodida nakon čega su stanice prebrojene protočnim citometrom tipa EPICS Elite (Coulter).
Spojevi iz Primjera 2 i 3 koji su testirani otopljeni su u koncentraciji 5 mM u otopini N;N-dimetilacetamina (DMA, Aldrich). Odgovarajuća razrijeđenja su pripremljena s podlogom kulture. Testirane konačne molarne koncentracije jesu: 1×10-6, 2×10-7, 4×10-8, 8×10-9, 1,6×10-9, 3,2×10-10, 6,4×10-11, 1,28×10-11, 2,56×10-12 te 5,12×10-13. Svaka koncentracija je testirana u devet bazenčića. Provjera na utjecaj DMA provedena je za sve stanične linije. Rezultat ovih provjera je taj da kod maksimalne korištene koncentracije (0,02 %), DMA nema učinka. Doksorubicin u koncentracijama 1×10-7 M te 2×10-7 M korišten je kao pozitivna kontrola.
Stanice su nacijepljene u koncentraciji 5×103 stanica po bazenčiću na mikropločici s 96 bazenčića (Costar Corporation, Cambridge, MA). Stanice su inkubirane u razdoblju od 24 h na temperaturi od 37°C kako bi se ponovilo stanično umnožavanje. Spojevi iz Primjera 2 i 3 koji se testiraju dodani su u prije navedenim koncentracijama, a stanice su inkubirane na temperaturi od 37°C u vlažnoj atmosferi s 5 % CO2 u razdoblju od 3 dana za adherirane stanice (SW620, OVCAR-5, PC-3 te DU 145) i od 5 dana za stanice u suspenziji (NCI-H69).
Adherirane stanice su testirane postupkom SRB (opisan u L.V. Rubenstein, R.H. Shoemaker, K.D. Paull, R.M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D.A. Scudiero, A. Monks, and M.R. Boyd “Comparison of in vitro anticancer-drug-screening data generated with tetrazolium assay versus a protein assay against a diverse panel of human tumor cell lines”, J. Nat. Cancer Inst., 82:1113-1118, 1990). Nakon inkubacije u razdoblju od 3 dana supernatant je odstranjen, a potom je dodano 200 :l RPMI-1640 bez fetalnog goveđeg seruma. Stanice su fiksirane dodatkom 50 :l 50 % trikloroctene kiseline (konačna koncentracija trikloroctene kiseline je 10 %) te su inkubirane na temperaturi od 4°C u trajanju od 1 sata. Bazenčići su oprani 5 puta s vodom, a onda obojani s 50 :l otopine 0,4 % sulforodamina B (SRB, Sigma) u 1 % octenoj kiselini u uvjetima ambijentalne temperature i u trajanju od 10 min. Boja je otopljena s pomoću 100 :l 10 mM TRIS pufera pH 10 u trajanju od 5 minuta uz miješanje, a mikropločice su analizirane spektrofotometrijom kod 570 nm.
Stanice u suspenziji su testirane postupkom XTT (opisan u D.A. Scudero, R.H. Shoemaker, K.D. Paull, A. Monks, S. Tierney, T.H. Nofziger, M.J. Currens, D. Seniff and M.R. Boyd: “Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines”, Cancer Research 48:4827-4833, 1988). Nakon inkubacije u prisustvu spojeva iz Primjera 2 i 3 koji se testiraju, XTT [natrijeva sol 2,3-bis(2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolij-5-karboksanilida, (Sigma)] te fenazin metosulfat (PMS, Sigma) u otopini slanog fosfatnog pufera dodani su kulturi, a stanice su inkubirane u trajanju od 4 sata na temperaturi od 37°C u atmosferi u kojoj je bilo 5 % CO2. Konačne koncentracije XTT-a te PMS-a su 50 te 0,38 :g po bazenčiću. Produkcija formazana je zaustavljena dodatkom 10 :l 10 % natrij dodecilsulfata (Sigma), a absorbancija je analizirana spektrofotometrijom kod 450 nm s referencom filtra od 600-650 nm.
Rezultati:
Molarne koncentracije spojeva iz Primjera 2 i 3 koje inhibiraju staničnu proliferaciju za 50 % izlistane su u slijedećoj tablici:
[image]
Claims (8)
1. Spoj, naznačen time, da posjeduje jednu od formula (I) ili (II) predstavljene ispod
[image]
ili da predstavlja različite soli spoja formule (II) kao što je na primjer spoj formule (III) predstavljene ispod
[image]
2. Novi spoj, naznačen time, da je opisan općom formulom M predstavljenom ispod
[image]
u kojoj R predstavlja etil radikal.
3. Postupak dobivanja produkta opće formule M predstavljene ispod,
[image]
u kojoj R predstavlja etil radikal, naznačen time da je sastavljen od slijedećih zasebnih faza:
- racemski t-butil ester predstavljen ispod
[image]
tretiran je s trifluorooctenom kiselinom u trajanju od 18 sati u uvjetima sobne temperature kako bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina;
- nakon toga kinidinska sol prethodno dobivene kiseline grijana je u isopropilnom alkoholu na temperaturi većoj od 30°C, preporučljivo oko 50°C, prije no što se reakcijska smjesa ostavi ohladiti na sobnu temperaturu kako bi se sol jednog od enantiomera gore navedene kiseline kristalizirala dok sol drugog enantiomera, čiji je anion predstavljen ispod, ostaje u otopini
[image]
- otopina u izopropilnom alkoholu soli enantiomera koji nije kristalizirao koncentrirana je te tretirana s kloridnom kiselinom, a nakon toga miješana kako bi nastao spoj općenite formule A predstavljen ispod
[image]
- spoj općenite formule A tada je doveden u kontakt s paladijem na vlažnom ugljiku, dodani su amonij format ili formična kiselina u mješavinu kako bi se dobio debenzilirani produkt općenite formule B predstavljen ispod
[image]
- tada je spoj općenite formule B kristaliziran s pomoću djelovanja dicikloheksilkarbodiimida kako bi se dobio laktonski spoj općenite formule C predstavljen ispod
[image]
- konačno, -OCH3 skupina laktonskog spoja općenite formule C prevedena je u karbonil djelovanjem natrij jodida te trimetilsilila kako bi se dobio spoj općenite formule M predstavljene ispod.
[image]
.
4. Kao lijek, produkt naznačen time, da je njegova formula jedna od formula (I) ili (II) predstavljenih ispod
[image]
ili da predstavlja adicijsku sol s farmaceutski prihvatljivom mineralnom ili organskom kiselinom produkta formule (II) kao što je na primjer u formuli (III) koja je predstavljena ispod:
[image]
ili također bilo koja smjesa zadnjih.
5. Farmaceutska sastav, naznačen time, da kao aktivni sastojak sadrži najmanje jedan od spojeva naznačenih u zahtjevu 4.
6. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da se spoj upotrebljava u pripremi protutumorskih lijekova.
7. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da se spoj upotrebljava za pripremu protuvirusnih lijekova.
8. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da se spoj upotrebljava za pripremu protuparazitskih lijekova.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9710785A FR2768431B1 (fr) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine, nouvel intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation |
| PCT/FR1998/001768 WO1999011646A1 (fr) | 1997-08-29 | 1998-08-07 | Analogues optiquement purs de la camptothecine, intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000110A2 true HRP20000110A2 (en) | 2001-02-28 |
Family
ID=9510590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000110A HRP20000110A2 (en) | 1997-08-29 | 2000-02-29 | Optically pure camptothecin analogues, optically pure synthesis intermediate and method for preparing the same |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1378512A1 (hr) |
| JP (1) | JP2001514261A (hr) |
| KR (1) | KR100570254B1 (hr) |
| CN (3) | CN1195758C (hr) |
| AR (1) | AR016856A1 (hr) |
| AT (1) | ATE253069T1 (hr) |
| AU (1) | AU760863B2 (hr) |
| BR (1) | BR9811405A (hr) |
| CA (1) | CA2301739C (hr) |
| CZ (1) | CZ297896B6 (hr) |
| DE (1) | DE69819340T2 (hr) |
| DK (1) | DK1007527T3 (hr) |
| ES (1) | ES2209196T3 (hr) |
| FR (1) | FR2768431B1 (hr) |
| HK (2) | HK1031732A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20000110A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0003429A3 (hr) |
| IL (2) | IL134437A0 (hr) |
| NO (1) | NO324882B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ502862A (hr) |
| PL (1) | PL195289B1 (hr) |
| PT (1) | PT1007527E (hr) |
| RU (1) | RU2233283C2 (hr) |
| TW (1) | TW419479B (hr) |
| WO (1) | WO1999011646A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA987445B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790261B1 (fr) * | 1999-02-26 | 2004-09-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation |
| US6207832B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US6372906B1 (en) | 2001-04-12 | 2002-04-16 | University Of Pittsburgh | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins |
| US6723853B2 (en) | 2001-08-27 | 2004-04-20 | University Of Pittsburgh | Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins |
| CN100408582C (zh) * | 2004-02-12 | 2008-08-06 | 中国人民解放军第二军医大学 | 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途 |
| EP1794127A1 (en) * | 2004-09-21 | 2007-06-13 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Novel processes for the production of useful intermediates |
| CN100465175C (zh) * | 2005-11-29 | 2009-03-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459269A (en) * | 1992-06-18 | 1995-10-17 | North Carolina State University | 14-halo-camptothecins |
| CN1114608C (zh) * | 1995-06-21 | 2003-07-16 | 科学研究与运用咨询公司 | 喜树碱类似物、其制备方法和药物应用及其药物组合物 |
-
1997
- 1997-08-29 FR FR9710785A patent/FR2768431B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-07 BR BR9811405-0A patent/BR9811405A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-07 JP JP2000508685A patent/JP2001514261A/ja active Pending
- 1998-08-07 CN CNB031021662A patent/CN1195758C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 CZ CZ20000711A patent/CZ297896B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 PT PT98941567T patent/PT1007527E/pt unknown
- 1998-08-07 DK DK98941567T patent/DK1007527T3/da active
- 1998-08-07 CN CN98808720A patent/CN1104434C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 CA CA002301739A patent/CA2301739C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 NZ NZ502862A patent/NZ502862A/xx unknown
- 1998-08-07 AT AT98941567T patent/ATE253069T1/de active
- 1998-08-07 KR KR1020007002034A patent/KR100570254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 RU RU2000107822/04A patent/RU2233283C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 PL PL98338835A patent/PL195289B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 ES ES98941567T patent/ES2209196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 WO PCT/FR1998/001768 patent/WO1999011646A1/fr active IP Right Grant
- 1998-08-07 IL IL13443798A patent/IL134437A0/xx active IP Right Grant
- 1998-08-07 EP EP03077049A patent/EP1378512A1/fr not_active Withdrawn
- 1998-08-07 EP EP98941567A patent/EP1007527B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 AU AU89896/98A patent/AU760863B2/en not_active Ceased
- 1998-08-07 HU HU0003429A patent/HUP0003429A3/hu unknown
- 1998-08-07 DE DE69819340T patent/DE69819340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 ZA ZA987445A patent/ZA987445B/xx unknown
- 1998-08-19 TW TW087113646A patent/TW419479B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-21 AR ARP980104157A patent/AR016856A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-02-08 IL IL134437A patent/IL134437A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 NO NO20000995A patent/NO324882B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-29 HR HR20000110A patent/HRP20000110A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-03 HK HK01102373A patent/HK1031732A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-08 CN CN03102165A patent/CN1440972A/zh active Pending
-
2004
- 2004-02-25 HK HK04101371A patent/HK1058665A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2164515C2 (ru) | Соединения камптотецина, способы их получения, промежуточные соединения и терапевтические композиции | |
| EP0971922B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| US6696460B2 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| JP4138022B2 (ja) | テトラヒドロピリド化合物 | |
| JP2001506270A (ja) | カンプトテシンのプロドラッグ型及び新規な同族体、その医薬としての用途 | |
| HRP20000110A2 (en) | Optically pure camptothecin analogues, optically pure synthesis intermediate and method for preparing the same | |
| RU2194051C2 (ru) | Новые аналоги камптотецина, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции | |
| ZA200207635B (en) | Pyrano[2,3-C]imidazo[-1,2-A]pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders. | |
| US6339091B1 (en) | Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues | |
| HRP20010622A2 (en) | Optically pure camptothecin analogues | |
| AU4089800A (en) | New compounds of 7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo(b) pyrano(3,2-h) acridin carboxylate, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2190613C2 (ru) | Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| MXPA00001944A (en) | Optically pure camptothecin analogues, optically pure synthesis intermediate and method for preparing same | |
| US6762301B2 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |