SK162001A3 - Pharmaceutical compositions comprising 2-quinolones - Google Patents

Pharmaceutical compositions comprising 2-quinolones Download PDF

Info

Publication number
SK162001A3
SK162001A3 SK16-2001A SK162001A SK162001A3 SK 162001 A3 SK162001 A3 SK 162001A3 SK 162001 A SK162001 A SK 162001A SK 162001 A3 SK162001 A3 SK 162001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
group
alkyl
phenyl
alkoxy
Prior art date
Application number
SK16-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Benoit Joseph
Francis Darro
Gerald Guillaumet
Robert Kiss
Armand Frydman
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of SK162001A3 publication Critical patent/SK162001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Description

Farmaceutické prostriedky obsahujúce 2-chinolóny
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich 2chinolóny alebo príslušné deriváty.
Doterajší stav techniky
EP-A-0 024 638 už opisuje terapeutické použitie určitých 2-chinolónov na zvýšenie syntézy glukózy, WO-A-93/11115 uvádza použitie 2-chinolónov, najmä obsahujúcich substitúciu chlórom v polohe 7, ako antagonisty NMAreceptora. Okrem toho WO-A-94/02145 opisuje použitie 2-aryl-4-chinolónov ako protinádorových prípravkov.
Rakovina je poruchou somatických génov, v ktorých priebehu sa zosilňujú genetické dysfunkcie tak, ako nádorový proces pokračuje zo stavu prekancerózneho poškodenia do stavu malígnej transformácie, v ktorej tumor začína metastázovať a často sa stáva rezistentným na cytotoxické lieky.
Napriek veľmi významnému úsiliu vynakladanému vo všetkých vyvinutých krajinách, najmä prostredníctvom experimentálnych a klinických programov, ostáva úmrtnosť následkom rôznych typov rakoviny (solidné tumory a hematologické neoplázie) neprijateľne vysoká. V mnohých krajinách je rakovina druhou najčastejšou príčinou smrti hneď po kardiovaskulárnych ochoreniach.
V zmysle novo diagnostikovaných prípadov rakoviny ukazuje distribúcia výskytu solidných tumorov a hematológie-2kých neoplázií (kostnej drene, krvi, lymfatického systému), že 9 z 10 prípadov rakoviny sú solidné tumory. Naproti tomu, čo je možné pozorovať v hematologickej onkológii (terapeutické úspechy pri 40 až 90 % rakoviny krviniek), iba malý počet pokročilých či diseminovaných solidných tumorov odpovedá na samotné liečenie chemoterapiou. Čiastočne z tohto dôvodu celkový počet úmrtí na rakovinu v USA v období medzi rokmi 1973 a 1992 vzrástol.
Nanešťastie nie je isté, že túto tendenciu je možné zvrátiť iba tým, že sa okrem dobre zavedených chemoterapeutických prostriedkov objavia nové protinádorové lieky, ako sú taxány (paklitaxel a docetaxel), ktoré interferujú s tvorbou mikrotubulov (W. P. McGuire a kol., Am. Intern. Med., 1989), inhibítory topoizomerázy I odvodené od kamptotecínu (topotekan a irinotekan), vinorelbin (nový alkaloid odvodený od zimozelene), gemcitabin (nový cytotoxický antimetabolit), raltitrexed (inhibítor tymidylátsyntetázy) a miltefosin (prvý zástupca skupiny alkyl-lyzofosfolipidov). Tieto spôsoby liečenia sa pridávajú buď ako liečenie prvej línie alebo ako liečenie druhej línie k liekom, ktorých špecifické pôsobenie je v súčasnej dobe dobre uznávané, ako je doxorubicín, cisplatina, vinkristin, methotrexat a 5-fluóruracil.
Jeden z najobtiažnejších súčasných problémov protinádorovej chemoterapie vyplýva zo skutočnosti, že mnohé populácie malígnych buniek vykazujú výraznú rezistenciu voči zavedeným cytotoxickým látkam. Táto situácia zvyčajne vyplýva z existencie génov rezistencie voči viacerým liekom alebo z frekvencie genetických mutácií pri určitých typov tumorov. Preto liečenie nádorov vyžaduje nové prístupy, ktoré dopĺňajú v súčasnosti používané spôsoby a majú zlepšiť boj proti rozsahu a heterogenite tumorovej záťaže a proti získavaniu rezistencie voči viacerým cytotoxickým
-2aliekom.
Niektoré z týchto nových spôsobov sú už sľubné. Je tomu tak v prípade indukcie apoptózy, inhibície angiogenézy tumorov a metastatických procesov, nehovoriac o génovej terapii alebo imunoterapii.
Autori vynálezu sa zaujímajú o iný spôsob. Žiadaným
J cieľom je zvýšiť citlivosť populácie tumorových buniek voči štandardným spôsobom protirakovinovej liečby s dosiahnutím dvojitého prínosu:
1) zvýšenie cytotoxickej aktivity a tým účinnosti a
2) zníženie frekvencie a závažnosti určitých vedľajších účinkov prostredníctvom zníženia dávkovania, ktoré je možné uskutočniť po indukcii vzrastu protitumorovej účinnosti.
Táto stratégia je podstatou objavu prostriedkov schopných indukovať vysoko významný vzrast cytotoxickej aktivity testovaných protirakovinových liekov. Tieto prostriedky majú schopnosť buď stimulovať nástup klonogénnych buniek v tumore a tým zvýšiť citlivosť voči konvenčnej liečbe cytotoxickými prostriedkami alebo inhibovať proliferáciu klonogénnych buniek a tým prispieť k regresii tumoru.
Podstata vynálezu
Podstatou tohto vynálezu je teda použitie pri liečení rakoviny aspoň jedným protinádorovým prostriedkom zvoleným z cytotoxických prostriedkov zlúčeniny vykazujúcej pôsobenie na proliferáciu klonogénnych buniek v tumoroch zvolenú zo zlúčenín všeobecných vzorcov
(D (la) v ktorých
X sa volí z prípadov skupina =0, skupina =S a skupina =N-NH-R7, kde R7 je fenylová skupina alebo pyridylová skupina,
Ri, R2, R3 a R4 sa volí nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, hydroxyiová skupina, C1-C4 alkylová skupina, alkoxyskupina, skupina -OCO-R8l kde R8 je C1-C4 alkylová skupina a skupina odvodená z niektorého sacharidu, aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3 alebo R4 je iný ako atóm vodíka a R2 a R3 môžu spolu prípadne vytvárať metyléndioxyskupinu,
R5 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jeden až trikrát skupinami zvolenými z prípadov atóm vodíka, hydroxyiová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, skupina -OCORSl fenyl-(Ci-C4 alkoxyskupina), skupina -O-SC^-R'e, kde R'8 je CrC4 alkylová skupina alebo skupina CF3, a skupina odvodená z niektorého sacharidu,
Rg sa volí z prípadov atóm vodíka, CrC4 alkylová skupina, skupina -CO-Rg a skupina -A-R10,
R6a sa volí z prípadov C1-C4 alkylová skupina, skupina -CO-Rg a skupina -A-Rw, kde Rg je C1-C4 alkylová skupina, A je CvC4 alkylénová skupina, Rw sa volí z prípadov päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené z atómov kyslíka, síry a dusíka, kyanoskupina, skupina -COORn, skupina -CONR12R13, skupina -NR14R15 a skupina -CORi6, Rn, R12, R13, R14. R15 a R16 sa volí nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, CrC4 alkylová skupina a fenyl-(Ci-C4 alkylová skupina),
R4 a R6 môžu spolu tiež vytvárať skupinu -CO-CH2-CH2-.
Cytotoxické prostriedky je možné použiť v ich zvyčajnej dávke a v tomto prípade sa zlepšuje ich účinnosť alebo pri nižších dávkach vďaka zvýšeniu ich protinádorovej účinnosti.
V jednom výhodnom uskutočnení sa používa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej
R1 je C1-C4 alkoxyskupina,
R2 je atóm vodíka,
R3 je CrC4 alkoxyskupina,
R4 je atóm vodíka a konkrétnejšie zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej
R5 je 4-(Ci-C4 alkoxy)fenylová skupina, a najkonkrétnejšie zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej
Rt je metoxyskupina,
R3je metoxyskupina a
R5 je 4-metoxyfenylová skupina.
Pôvodcovia vynálezu tiež objavili, že aspoň niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I vykazujú samotné protinádorovú účinnosť.
Predmetom tohto vynálezu je aj prostriedok pôsobiaci na proliferáciu klonogénnych buniek pri tumoroch interferenciou s vytváraním kionogénnych buniek buď stimuláciou proliferácie a nástupu týchto buniek alebo inhibíciou proliferácie, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecných vzorcov
(I) (la) v ktorých sa volí z prípadov skupina =0, skupina =S a skupina =N-NH-R7l kde R7 je fenylová skupina alebo pyridylová skupina
Ri, R2. R3 a R4 sa volia nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, C1-C4 alkylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, skupina -OCO-Re, kde Re je CrC4 alkylová skupina a skupina odvodená z niektorého sacharidu, aspoň jeden zo substituentov R1( R2, R3 alebo R4 je iný ako atóm vodíka a R2 a R3 môžu spolu prípadne vytvárať metyléndioxyskupinu,
R5 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jeden až trikrát skupinami zvolenými z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, skupina -OCOR8, fenyl-(C1-C4 alkoxyskupina), skupina -O-SO2R'e, kde R'e je C1-C4 alkylová skupina aiebo skupina CF3l a skupina odvodená od niektorého sacharidu,
Re sa volí z prípadov atóm vodíka, C1-C4 alkylová skupina, skupina
-CO-Rg a skupina -A-R10,
R6a sa volí z prípadov C1-C4 alkylová skupina, skupina -CO-Rg a skupina -A-R10, kde Rg je CrC4 alkylová skupina, A je C1-C4 alkylénová skupina, R10 sa volí z prípadov päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené z atómov kyslíka, síry a dusíka, kyanoskupina, skupina -COOR11, skupina -CONR12Ri3, skupina -NR14R15 a skupina -COR16, R11, R12. R13, Ru. R15 a Ri6 sa volí nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, C1-C4 alkylová skupina a fenyl-(Ci-C4 alkylová skupina),
R4 a R6 môžu spolu tiež vytvárať skupinu -CO-CH2-CH2-.
Predmetom tohto vynálezu je aj nová zlúčenina, menovite zlúčeniny všeobecných vzorcov
(I) (la) v ktorých
X sa volí z prípadov skupina =0, skupina =S a skupina =N-NH-R7, kde R7 je fenylová skupina alebo pyridylová skupina,
Ri, R2. R3 a R4 sa volia nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, CrC4 alkylová skupina, CrC4 alkoxyskupina, skupina OCO-Rb, kde R8 je CrC4 alkylová skupina a skupina odvodená od niektorého sacharidu, aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3 alebo R4 je iný ako atóm vodíka a R2 a R3 môžu spolu prípadne vytvárať metyléndioxyskupinu,
R5 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jeden až trikrát skupinami zvolenými z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, CrC4 alkoxyskupi9 na, skupina -OCORe, fenyl-(Ci-C4 alkoxyskupina), skupina -O-SO2R's. kde R'e je C1-C4 alkylová skupina alebo skupina CF3 a skupina odvodená od niektorého sacharidu,
R6 sa volí z prípadov atóm vodíka, C1-C4 alkylová skupina, skupina
-CO-Rg a skupina -A-R10,
R6a sa volí z prípadov C1-C4 alkylová skupina, skupina -CO-Rg a skupina -A-R-10, kde Rg je C1-C4 alkylová skupina, A je C!-C4 alkylénová skupina, R10 sa volí z prípadov päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené z atómov kyslíka, síry a dusíka, kyanoskupina, skupina -COOR11, -CONR12Ri3, skupina -NR14R15 a skupina -COR16, R11, R12. R13. R14, R15 a R16 sa volí nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, C1-C4 alkylová skupina a fenyl-(Ci-C4 alkylová skupina),
R4 a Re môžu spolu tiež vytvárať skupinu -CO-CH2-CH2-, s výnimkou zlúčenín, v ktorých X je atóm kyslíka, R6 je atóm vodíka a dva zo substituentov R1, R2, R3 a R4 sú hydroxylové skupiny alebo skupiny OCH3.
Pri chemoterapeutickej liečbe rakoviny cytotoxickými prostriedkami je možné zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la podávať na počiatku chemoterapeutickej liečby buď raz alebo v priebehu niekoľkých dni (napríklad počas 5 až 7 dní) a v závislosti od chemoterapeutickej schémy na počiatku každého liečebného cyklu (napríklad počas 2 až 5 dní) v priebehu každej kúry.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la sa výhodne podávajú infúziou (všeobecne v priebehu 1 až 3 h) pri dávkach od 5 do mg/kg/d alebo 200 až 2000 mg/m2/d.
Na získanie maximálneho (inhibičného alebo stimulačného) účinku na tvorbu klonogénnych buniek by sa zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la mali podávať takým spôsobom, aby získané tkanivové koncentrácie čo najviac zodpovedali predpokladaným hodnotám.
Na liečebné schémy v akútnych fázach liečebných kúr sa preferuje intravenózny spôsob podávania s použitím:
- hotových infúznych roztokov (vrecká, fľaše, atď.) zamýšľaných na podávanie bez akejkoľvek modifikácie intravenóznou infúziou infúznou trubičkou pri odporúčanej rýchlosti,
- lyofilizátov, ktoré sa znovu zavádzajú do roztokov pre intravenóznu infúziu farmaceutickými roztokmi známymi tomu, kto má skúsenosť v odbore,
- na udržiavaciu liečbu je možné tiež uvažovať perorálny spôsob podávania, ak táto chemoterapeutická liečba uprednostňuje perorálne podávanie cytostatických prostriedkov. Na tento účel je možné použiť pastilky (na perorálnu alebo perlingválnu absorpciu), tablety s okamžitým uvoľňovaním alebo s oneskoreným uvoľňovaním, perorálne roztoky, suspenzie, granuly, gélové tobolky, atď.
Cytotoxické prostriedky je možné voliť z nasledujúcich látok:
i) interkalačné prostriedky, najmä doxorubicín (Adriamycin), daunorubicín, epirubicín, idarubicin, zoru bi cín, aklarubicín, pirarubicin, akridin, mitoxantron, aktir *
]] nomycín D, eptiliniumacetát, ii) alkylačné prostriedky vybrané z derivátov platiny (cisplatina, karboplatina, oxaliplatina), iii) zlúčenina zvolená z ostatných skupín alkylačných prostriedkov:
- cyklofosfamid, ifosfamid, chlormetrin, melphalan, chlorambucil, estramustin,
- busuifan, mitomycín C,
- nitrozomočoviny: BCNU (karmustin), CCNU (lomustin), fotemustin, streptozotocín,
- triazíny alebo deriváty: prokarbazin, dakarbazin,
- pipobroman,
- etyléniminy: altretamín, trietyléntiofosforamid, iv) zlúčenina zvolená z ostatných skupín antimetabolických prostriedkov:
- antifolické prostriedky: methotrexat, raltitrexed,
- antipyrimidínové prostriedky: 5-fluóruracil (5-FU), cytarabín (Ara-C),
- hydromočovina
- antipurínové prostriedky: purinetol, tioguanín, pentostatin, kladribin,
- cytotoxické látky indukujúce syntézu nukleotidov: gemcitabin,
v) zlúčenina zvolená z ostatných skupín tubulin-afinitívnych prostriedkov,
- alkaloidy Vinea rosea, ktoré porušujú mitotické vreteno: vinkristin, vinblastin, vindezin, navelbin,
- prostriedky, ktoré blokujú depolymerizáciu mitotického vretena: paklitaxel, docetaxel,
- prostriedky, ktoré indukujú štiepenie deoxyribonukleovej kyseliny inhibíciou topoizomerázy II: etopozid, tenipozid,
- inhibítory topoizomerázy I, ktoré indukujú štiepenie deoxyribonukleovej kyseliny: topotekan, irinotekan, vi) prostriedok štiepiaci alebo fragmentujúci deoxyribonukleovú kyselinu, ako je bleomycín, vii) jedna z nasledujúcich zlúčenín: plikamycín, L-asparagináza, mitoguazón, dekarbazin, viii) protirakovinový progestačný steroid: medroxyprogesterón, megesterol, ix) protirakovinový estrogénny steroid: dietylstilbestrol, štvorsodná soľ fosfesterolu,
x) protiestrogénový prostriedok: tamoxifén, droloxifén, raloxifén, aminoglutethimid, xi) steroidný antiandrogénny prostriedok (napríklad cyproterón) alebo nesteroidný antiandrogénny prostriedok (flutamid, nilutamid).
Konkrétne sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a la môžu kombinovať so všetkými hlavnými spôsobmi liečby cytotoxickými prostriedkami používanými v polychemoterapii solidných tumorov, ako je:
- doxorubicín,
- alkylačné prostriedky: oxazophoríny (cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucil, melphalan)
- nitrózomočoviny
- mitomycín C
- antimetabolity, ako je methotrexat, 5-FU, Ara-C, kepecitabín
- prostriedky, ktoré interferujú s tubulínom: alkaloidy Vinea rosea (vinkristin, vinblastin, vindezin, navelbin), taxoidy (paklitaxel, docetaxel), deriváty epipodopylotoxinu (etoposid, tenipozid)
- bleomycin
- inhibítory topoizomerázy I: topotekan, irinotekan.
Podobne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I a la kombinovať s liečbou hlavnými cytotoxickými prostriedkami používanými v onkohematológii na liečbu rakoviny krvi:
- Hodgkinova choroba: cyklofosfamid, mechloretamin, chlorambucil, melphalan, ifosfamid, etoposid, doxorubicín, daunorubicín,
- akútnej leukémie: metotrexat, 6-merkaptopurín, cytarabin, vinblastin, vinkristin, doxorubicín, daunorubicín, L-asparagináza,
- nehodgkinove malígne lymfómy: mechlorethamín, chlorambucil, cyklofosfamid, melphalan, ifosfamid, methotrexat, cytarabin, vinblastin, vinkristin, etoposid, doxorubicín, daunorubicín, karmustin, lomustin, cisplatina,
- chronickej lymfoidnej leukémie: mechlorethamín, chlorambucil, cyklofosfamid, melphalan, ifosfamid.
Všeobecne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca I pripraviť podľa nasledujúcich reakčných schém:
Schéma 2
Ako alkylačný prostriedok je možné použiť činidlo typu XR6i v ktorom X je atóm jódu, brómu alebo chlóru.
Alternatívne je možné použiť zlúčeninu CH2=CH-R na pripojenie skupiny R6 = -CH2-CH2-R (zodpovedajúce skupine -A-R10 definovanej vyššie).
Schéma 3
Navyše je možné známymi spôsobmi prevádzať niektoré alebo všetky alkoxyskupiny na hydroxylové skupiny. Obdobne je možné známymi spôsobmi prevádzať hydroxylové skupiny na esterové alebo sulfonátové skupiny.
Obdobne je možné známymi spôsobmi prevádzať skupinu -A-COORh, v ktorej Ru je niektorá alkylová alebo fenylalkylová skupina, na skupinu -A-COOH a túto skupinu A-COOH prevádzať na skupinu -A-CONR12R13.
Zlúčeniny, v ktorých R4 a R6 vytvárajú skupinu -CO-CH2-CH2-, je možné získať cyklizáciou zlúčeniny, v ktorej R4 je atóm vodíka a R6 = -CH2-CH2-COOH.
Príklad 1
5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 1)
a) N-(3,5-Dimetoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid (zlúčenina 2)
500 mg (3,3 mmol) 3,5-dimetoxyanilínu sa rozpustí v toluéne (7 ml) pri teplote 0 “C pod atmosférou dusíka. Roztok 4 metoxyfenylacetylchloridu (0,5 ml, 3,3 mmol) v 5 ml toluénu sa pridáva do tohto prostredia po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hod a získaná zmes sa hydrolyzuje chladným roztokom hydrogenuhliči17 tanú sodného. Tento dvojfázový systém sa energicky mieša počas 30 minút a odoberie sa organická fáza. Vodná fáza sa extrahuje dva razy etylacetátom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Získaný zvyšok kryštalizuje z petroléteru za získania 810 mg (82 %) zlúčeniny 2.
Teplota topenia 135 až 137 °C (toluén).
Infračervená spektrometria (KBr) n 3292, 1658, 1615 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,66 (s. 2H, CH2), 3.74 (s, 6H, OCH3), 3,82 (s. 3H, OCH3), 6,20 (t, 1H, J = 2,2 Hz, Har), 6,62-6.66 (m, 2H, Aar), 6,95 (d, 2H, J = 7,5 Hz, Har), (široký s, 1H, NH), 7,23 (d, 2H, J = 7,5 Hz, Har).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 44,0, 55,3, 55,4 (2), 96,7, 97,9 (2), 114,4 (2), 126,2, 130,7 (2), 139,4, 159,0, 161,0 (2), 169,5.
Hmotnostná spektrometria (IS): 302 (M+1)+.
b) 2-Chlór-5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2-dihydrochinolín (zlúčenina 3)
OMe l!
0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 ekvivalentu) Ν,Ν-dimetyl-formamidu sa pridáva po kvapkách k 1,75 ml (20,0 mmol, 7,5 ekvivalentu) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou dusíka pri teplote -30 °C. Zmes sa mieša počas 15 min pri teplote -30 °C s následným prídavkom 810 mg amidu 2 (2,7 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu za miešania a potom sa zahrieva na teplotu 75 °C počas 2,5 h. Po ukončení reakcie sa tento roztok vyleje na drvený ľad, zneutralizuje 30 % vodným roztokom hydroxidu amónneho a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi etylacetát/PE 3/7) za získania 270 mg (30 %) zlúčeniny 3.
Teplota topenia 156 až 157 eC (toluén).
1H NMR (250 MHz, CDCI3), d 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Har), 6,97-7,01 (m, 3H, Har), 6,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Har), 8,35 (s, 1H, Har).
13C NMR (62,9 MHz, CDCI3): d 55,3, 55,7, 55,8, 98,6, 98,9, 113,6 (2), 115,8, 125,9, 130,5, 131,0 (2), 133,8, 149,0, 150,5, 156,0, 159,4, 162,1.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/s 330 (M+1)+, 332 (M+3)+.
c) 5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 1)
Zlúčenina 3 (250 mg, 0,76 mmol) rozpustená v kyseline octovej (1,2 ml, 26,25 mmol na mmol zlúčeniny 3) a voda (0,04 ml, 2,77 mmol na mmol zlúčeniny 3) sa varí pod spätným chladičom počas 3 h. Kyselina octová sa odparí. Získaný zvyšok sa vyberie vodou, zneutralizuje 25 % roztokom hydroxidu sodného a nakoniec sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a pri tomto kroku nastáva kryštalizácia konečného produktu. Takto získané kryštály sa odfiltrujú za získania 200 mg (85 %) zlúčeniny 1.
Celkový výťažok zlúčeniny 1 získanej touto prípravou je 21 %.
Teplota topenia 254 až 255 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1664, 1628, 1573, 1518 cm'1.
1H NMR (250 MHz, DMSO-de): d 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 6,35 (d, 1 H, J = 2,0 Hz, Har), 6,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Har), 6,95 (d, 2H, J = 7,5
Hz, Har), 7.66 (d, 2H. J = 7,5 Hz, Har), 7,96 (s, 1H, Har), 11,76 (široký s, 1H, NH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-d6): d 55,1, 55,4, 55,9, 90,0, 93,0, 104,6, 113,3 (2), 126,5, 129,0, 129,6 (2). 130,2, 140,5, 156,6, 158,7, 161,5, 161,9.
Hmotnostná spektrometria (IS) m/Z 312 (M+1)*.
Elementárna analýza: výpočet pre C18Hi7NO4 (%) - C 69,44, H 5,50, N 4,50, nájdené (%) - C 69,29, H 5,40, N 4,55.
Príklad 2
5,7-Dimetoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 4)
(CRL8284)
530 mg (1,70 mmol) zlúčeniny 1 sa rozpustí v 15 ml kyseliny octovej pod inertnou atmosférou. Do reakčnej zmesi sa po kvapkách pridáva komerčne získaný roztok 48 % kyseliny bromovodikovej vo vode (2,65 ml) (exotermická reakcia). Konečný roztok sa vari pod spätným chladičom za miešania počas 5 hod. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi prídavkom vody a následne sa neutralizuje 10 % roztokom hydroxidu sodného (pH 6 až 7). Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúcia zmesou dichlórmetán/metanol 9/1) za získania 175 mg (35 %) zlúčeniny 4.
Teplota topenia 275 až 276 (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1628, 1604,1558,1518 cm’1.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): d 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 6,35 (d, 1H, J = 2,5 Hz, Har), 6,43 (d, 1H, J = 2,5 Hz, Har), 6,78 (d, 2H, J = 7,5 Hz, Har), 7,55 (d, 2H, H = 7,5 Hz, Har), 7,92 (s, 1H, Har), 9,48 (s, 1H, OH), 11,72 (široký s, 1H, NH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-de): d 55,4, 55,9, 90,0, 93,0, 104,70 114,08 (2), 126,9, 127,4, 129,6, 129,8 (2), 140,4, 156,6, 156,9, 161,6, 161,8.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 298 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C17H15NO4 (%) - C 68,68, H 5,09, N 4,71, nájdené (%) - C 68,90, H 5,09, H 4,90.
Príklad 3
5,7-Dihydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 5)
CRL8311)
1,0 g (3,2 mmol) zlúčeniny 1 sa rozpustí v 15 ml kyseliny octovej pod inertnou atmosférou. K reakčnej zmesi sa po kvapkách (exotermická reakcia) pridáva komerčne dostupný 48 % roztok kyseliny bromovodíkovej vo vode (5 ml). Konečný roztok sa varí pod spätným chladičom za miešania počas 3 dní. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi prídavkom vody a následne sa neutralizuje 10 % roztokom hydroxidu sodného (pH 6 až 7). Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/metanol 9/1) za získania 320 mg (37 %) zlúčeniny 5.
Teplota topenia > 280 °C.
1H NMR (250 MHz, DMSO-de): d 6,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Har), 6,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Har), 6,76 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Har), 7,52 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Har), 7,89 (s, 1H, Har), 9,42 (s, 1H, OH), 9,84 (s, 1H, OH), 10,21 (s, 1H, OH), 11,46 (široký s, 1H, NH).
P P 13C NMR (62,90 MHz, DMSO-d6): d 91,3, 96,4, 103,5, 114,7 (2), 125,1, 127,8. 129,4 (2), 130,4, 140,7, 155,3, 156,6, 160,1, 161,8.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 270 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C15HnNO4 (%) - C 66,91, H 4,12, N 5,20, nájdené (% ) - C 66,80, H 4,00, N 5,40.
Príklad 4
5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolíntión (zlúčenina 6)
(CRL8271)
100 mg (0,32 mmol) zlúčeniny 1 sa rozpustí v 15 ml toluénu (rozpúšťanie za horúca) pod inertnou atmosférou. K reakčnej zmesi sa pridá 260 mg (0,64 mmol, 2 ekvivalenty) Lawessonovho činidla. Konečný roztok s varí pod spätným chladičom počas 18 h. Po ochladení sa toluén odparí. Získaný zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/etylacetát 9/1) za získania 81 mg (77 %) zlúčeniny 6.
Teplota topenia 229 až 230 °C (Et2O).
Infračervená spektrometria (KBr) 1636, 1610, 1524 cm'1.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): d 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 6,49 (d, 1H, J = 1,9 Hz, Har), 6,79 (d, 1H, J = 1,9 Hz, Har), 6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz, HAr), 7,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz, HAr), 7,78 (s, 1H, HAr), 13,50 (široký s, 1H, NH).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 55,1, 55,6, 56,1, 90,2, 95,2, 108,9, 112,9 (2), 128,2, 130,7 (2), 132,0, 136,3, 140,9, 156,4, 158,5, 162,5, 180,5.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 328 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre Ci8Hi7NO3S (%) - C 66,03, H 5,23, N 4,28, nájdené (%) - C 66,30, H 5,30, N 4,35.
Príklad 5
5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1-metyl-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 7)
600 mg (1,93 mmol) zlúčeniny 1 sa rozpustí v 30 ml bezvodého N,Ndimetylformamidu pod atmosférou dusíka. Pri teplote 0 °C sa k reakčnému roztoku pridáva po dieloch (exotermická reakcia) 93 mg (3,86 mmol, 2 ekvivalenty) hydridu sodného predbežne premytého petroléterom. K zmesi sa pridá roztok metyljodidu (0,48 ml, 7,72 mmol, 4 ekvivalenty) zriedený v 5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 18 hod. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá voda a následne sa roztok mieša počas 15 minút. Získaná tuhá látka sa oddelí filtráciou lievikom sfritou a premyje vodou. Tuhá látka sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje dva razy vodou. Získaná organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/etylacetát 8/2) za získania 408 mg (68 %) zlúčeniny 7 a 157 mg (25 %) derivátu 7a.
Teplota topenia 125 ’C (etylacetát/PE).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1635, 1596,1590, 1514 cm'1.
Ή NMR (250 ΜΗζ, CDCI3): d 3,73 (s. 3H, NCH3). 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 6H, OCH3), 6,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr) 6,37 (d, 1H, = 2,0 Hz, HAr), 6,94 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 7,67 (d. 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 8,12 (s, 1H, HÄr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 30,3, 55,3, 55,5, 55,8, 90,2, 92,6 106,1, 113,5 (2), 127,0, 130,0, 130,1 (2), 13,02, 141,7, 157,6, 159,1, 162,2 (2).
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 326 (M+1)*.
Elementárna analýza: výpočet pre CigHigNO4 (%) - C 70,14, H 5,89, N 4,30, nájdené (%) - C 70,00, H 5,73, N 4,24.
Zlúčenina 7a
2,5,7-Trimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)chinolin .OMe
Teplota topenia 106 až 107 °C (etylacetát/PE).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1621,1515, 1265 cm'1.
H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,94 r ŕ (s, 6H, OCH3),. 4.08 (s, 3H, OCH3, 6,40 (d, 1H, J = 1,8 Hz, HAr), 6,85 (d, 1H, J = 1,8 Hz, Hat), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 8,26 (s, 1H. HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCb): d 53,5, 55,3, 55,5, 55,6, 95,8, 98,5, 112,8, 113,6 (2), 122,1, 129,6, 130,5 (2), 132,3, 147,9, 156,3, 158,9, 160,6,
161,3.
Hmotnostná spektrometria (IS): 326 m/z (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C19H19NO4 (%) - C 70,14, H 5,89, N 4,30, nájdené (%) - C 69,89, H 5,81, N 4,10.
Príklad 6
5,7-Dimetoxy-3-(5-hydroxyfenyl)-1-metyl-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 8)
408 mg (1,3 mmol) zlúčeniny 7 sa rozpustí v 15 ml kyseliny octovej pod inertnou atmosférou. K reakčnej zmesi sa po kvapkách pridáva (exotermická reakcia) komerčne dostupný 48 % roztok kyseliny bromovodíkovej vo vode (2 ml). Konečný roztok sa varí pod spätným chladičom za miešania počas 5 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi prídavkom vody a následne sa zneutralizuje 10 % roztokom hydroxidu sodného (pH 6 až 7). Získaná látka sa extrahuje dichlórmetánom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/etylacetát 7/3) za získania 220 mg (56 %) zlúčeniny 8.
Teplota topenia 204 až 205 °C (etylacetát).
1H NMR (250 MHz, DMSO-de): d 3,63, (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 6,46 (d, 1H, J = 1,9 Hz, HAr), 6,54 (d, 1H, J = 1,9 Hz, Hat). 6,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Hat). 7,48 (d, 2H, J = 8,5 Hz, HAr), 7,93 (s, 1H, Hat). 9,47 (s, 1H, OH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-de): d 30,5, 56,1, 56,5, 91,3, 93,4,
105,3, 115,2 (2), 126,5, 128,4, 129,2, 130,2 (2), 141,7, 157,4 (2), 161,4, 162,5.
Hmotnostná spektrometria: m/z 312 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C18H17NO4 (%) - C 69,44, H 5,50, N 4,50, nájdené (%) - C 69,65, H 5,59, N 4,60.
Príklad 7
5,7-Dihydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-1-metyl-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 9) * r
1. Spôsob A
200 mg (0,61 mmol) zlúčeniny 7 sa rozpustí v 15 ml kyseliny octovej pod inertnou atmosférou. Po kvapkách sa pridáva (exotermická reakcia) komerčne dostupný 48 % roztok bromovodíka vo vode (1 ml). Konečný roztok sa varí pod spätným chladičom za miešania počas 3 dni. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi prídavkom vody a následne sa neutralizuje 10 % roztokom hydroxidu sodného (pH 6 až 7). Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/metanol 9/1) za získania 61 mg (35 %) zlúčeniny 9.
2. Spôsob B
1,0 g (3,1 mmol) zlúčeniny 7 sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu pod inertnou atmosférou. Pri teplote 0 °C sa k reakčnej zmesi pridáva po kvapkách (exotermická reakcia) 1,81 ml (19,0 mmol, 6 ekvivalentov) bromidu boritého. Konečný roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes sa hydrolyzuje prídavkom (po kvapkách) vody a následne sa neutralizuje 10 % roztokom hydroxidu sodného (pH 6 až 7). Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa purifikuje na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/metanol 9/1) za získania 688 mg (76 %) zlúčeniny 9.
Teplota topenia > 280 °C (etylacetát).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): d 3,53 (s, 3H, CH3), 6,25 (s, 2H, HAr), 6,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 7,92 (s, 1H, HAr), 9,42 (s, 1H, OH), 10,00 (s, 1H, OH), 10,35 (s, 1 H. OH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-de): d 29,7, 91,8, 96,5, 103,5, 114,7 (2),
124,3, 128,4, 129,7 (3), 141,7, 155,9, 156,7, 160,6, 161,1.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 284 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C16H13NO4 (%) - C 67,84, H 4,63, N 4,94, nájdené (%) - C 67,68, H 4,46, N 4,78.
Príklad 8
5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxy-3(4-metoxyfenyl)-1-metyl-1,2-dihydro-2-chinolintión (zlúčenina 10)
500 mg (1,5 mmol) zlúčeniny 7 sa rozpustí v 30 ml toluénu pod atmosférou dusíka. K tejto reakčnej zmesi sa pridá 870 mg (2,1 mmol, 1,4 ekvivalentu) Lawessonovho činidla. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 12 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi etylacetát/PE 3/7) za získania 376 mg (72 %) zlúčeniny 10.
Teplota topenia 176 až 177 °C (etylacetát/PE).
Infračervená spektrometria (KBr) 1613, 1579, 1512 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,39 (s, 3H, NCH3), 6,39 (d, 1H, j = 2,0 Hz, HAr), 6,56 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Hat), 6,93 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 7.43 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 7,97 (s, 1H, Hat).
13/ JC NMR (62,90 MHz, CDCb): d 39,5, 55,2, 55,6, 55,9, 91,1, 94,6,
109,9, 113,1 (2), 126,6, 130,8 (2), 134,3
138,6, 142,7, 157,6, 158,8, 162,7, 184,5.
Hmotnostná spektrometria: m/z 342 (M+1)*.
Elementárna analýza: výpočet pre C19HigNO3S (%) - C 66,84, H 5,61, N 4,10, nájdené (%) - C 66,70, H 5,53, N 4,03.
Príklad 9
Etylester kyseliny 2-[5,7-dimetoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1chinolyljoctovej (zlúčenina 11)
1,0 g (3,2 mmol) zlúčeniny 1 sa rozpustí v 30 ml bezvodého N,Ndimetylformamidu pod atmosférou dusíka. K tejto reakčnej zmesi sa pri teplote 0 °C pridáva po častiach (exotermická reakcia) 115 mg (4,8 mmol, 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného vopred premytého petroléterom. K tejto zmesi sa pridá roztok etylbrómacetátu (0,72 ml, 6,4 mmol), 2 ekviπ valenty) v 5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 2 až 3 hodín. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá voda a zmes sa mieša počas 15 minút. Roztok sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/etylacetát 7/3) za získania 890 mg (70 %) zlúčeniny 11 a 318 mg (25 %) derivátu 11a.
Zlúčenina 11
Teplota topenia 160 až 161 °C (etylacetát/PE).
Infračervená spektrometria (KBr) 1735, 1647, 1609 cm'1.
1H NM (250 MHz, CDCI3): d 1,6 (t, 3H, J = 7,1 Hz, COOCH2CH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,22 (q, 2H, J = 7,1 Hz, COOCH2CH3), 5,10 (s, 2H, CH2CO), 6,14 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,94 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 7,69 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 8,18 (s, 1 H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCb): d 14,2, 44,8, 55,3, 55,5, 55,9, 61,6, 90,0, 92,8, 106,2, 113,5 (2), 126,6, 129,6, 130,1 (2), 131,0, 141,1, 157,8, 159,2, 161,9,162,5,168,4.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C22H23NO6 (%) - C 66,49, H 5,83,
N 3,52, nájdené (%) - C 66,60, H 6,03, N
3,75.
Zlúčenina 11a
Etylester kyseliny 2-([5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyI)-2-chinolyi]oxy)octovej
Teplota topenia 95 až 96 °C (etylacetát/PE).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1754,1622, 1516,1265 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH2), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,24 (q, 2H, J = 7,1 Hz, OCH2), 5,05 (s, 2H, NCH2), 6,40 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr). 6,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Ha,), 6,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ha,), 7,68 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Hat), 8,30 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 14,2, 55,3, 55,5, 55,7, 60,9, 62,7, 96,2, 98,6, 113,4, 113,7 (2), 121,7, 129,2, 130,6 (2), 132,8, 147,3, 156,3, 158,8, 159,1, 161,4, 169,5.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 398 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C22H23NO6 (%) - C 66,49, H 5,83, N 3,52, nájdené (%) - C 66,63, H 5,90, N 3,60.
Príklad 10
Metylester kyseliny 3-[5,7-dimetoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1chinolyľjpropánovej (zlúčenina 12)
1,0 g (3,2 mmol) zlúčeniny 1 sa rozpustí v 20 ml bezvodého N,Ndimetylformamidu v prítomnosti 2,9 ml metylakrylátu (32,0 mmol, 10 ekvivalentov) pod atmosférou dusíka. K reakčnému roztoku sa pri teplote 0 °C pridajú 2 až 3 kvapky Tritonu B. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri izbovej teplote. Dimetylformamid a metylakrylát sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa vyberie etylacetátom a premyje dva razy vodou. Získaná organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/etylacetát 8/2) za získania 1,06 g (83 %) zlúčeniny 12.
Teplota topenia 100 až 101 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) 1725,1638 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCb): d 2,78 (t, 2H, J = 8,0 Hz, CH2), 3,68 (s, 3H, COOCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 6H, OCH3), 4,57 (t, 2H, J = 8,0 Hz, CH2), 6,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,46 (d, 1 H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Hat), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 8,11 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 31,9, 39,1, 51,8, 55,2, 55,5, 55,7, 89,8, 92,6, 106,2, 113,4 (2), 126,5, 129,5, 129,9 (2), 130,3, 140,5, 157,6, 159,0,
161,7, 162,4, 172,0.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 398 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C22H23NO6 (%) - C 66,49, H 5,83, N 3,52, nájdené (%) - C 66,55, H 5,70, N 3,50.
Príklad 11
Benzylester kyseliny 2-[5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1chinolyljoctovej (zlúčenina 13)
300 mg (0,96 mmol) zlúčeniny 1 sa rozpustí v 10 ml bezvodého N,Ndimetylformamidu pod atmosférou dusíka. K tomuto reakčnému roztoku sa pridáva po častiach (exotermická reakcia) 35 mg (1,40 mmol, 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného vopred premytého petroléterom pri teplote 0 °C. Do tejto zmesi sa pridá roztok benzylbrómacetátu (0,31 ml, 1,90 mmol, 2 ekvivalenty) zriedený v 5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá voda a zmes sa mieša počas 15 minút. Roztok sa extrahuje dichlórmetánom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou dichlórmetánom) za získania 317 mg (72 %) zlúčeniny 13 a 88 mg (20 %) derivátu 13a.
Zlúčenina 13
Teplota topenia 199 až 200 °C (premytie dietyléterom).
Infračervená spektrometria (KBr) 1748, 1642, 1617 cm1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,68 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 5,16 (s, 2H, CH2), 5,21 (s, 2H, CH2), 5,21 (s, 2H, CH2), 6,03 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ha,). 6,27 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Ha,). 6,94 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr). 7,25-7,32 (m, 5H, HA,). 7,68 (d, 2H, J = 7.5 Hz, Hat). 8,17 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 44,7, 55,3, 55,4, 55,8, 67,1, 89,8, 93,0, 106,2, 113,5 (2), 126,5, 128,3 (2), 128,4, 128,5 (2), 129,5, 130,1 (2), 131,1, 135,3, 141,0, 157,8, 159,2, 161,8, 162,4, 168,3.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 460 (M+1)+.
Benzylester kyseliny 2-([5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-chinolyl]oxy)octovej (zlúčenina 13a)
Teplota topenia 114 až 115 °C (éter).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1761, 1621, 1517 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 5,17 (s, 2H, OCH2), 5,27 (s, 3H, OCH2), 6,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Hat). 6.76 (d, 2H, J = 2,0 Hz, HAr), 7,00 (d, 2H. J = 8,0 Hz, HAr). 7,26-7,38 (m, 5H, Hat). 7,71 (d, 2H, J = 8,0 Hz, HAr), 8,36 (s, 1H, Ha,).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 55,2, 55,4, 55,5, 62,6, 66,4, 96,2, 98,5, 113,4, 113,6 (2), 121,6, 128,0 (2), 128,4 (3), 129,0, 130,5 (2), 132,7,
135,6, 147,2, 156,1, 158,6, 159,0, 161,3, 169,3.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 460 (M+1)+.
Príklad 12
Kyselina 2-[5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-chinolyl]octová (zlúčenina 14)
(CRL8317)
1,0 g (2,2 mmol) benzylesteru 13 sa rozpustí vdioxáne (30 ml) v banke s okrúhlym dnom. Do reakčného roztoku sa pridá 10 % paládium na aktívnom uhlí (100 mg). Uskutoční sa debenzylačná reakcia v Parrovej aparatúre pri tlaku vodíka 275 kPa (40 psi) a pri izbovej teplote v priebehu 4 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný kryštalický produkt sa premyje éterom za získania 764 mg (95 %) zlúčeniny 14.
Teplota topenia 179 až 180 °C (premytie dietyléterom).
Infračervená spektrometria (KBr) 1732, 1614, 1583 cm'1.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): d 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 5,02 (s, 2H, CH2), 6,46 (s, 1H, HAr), 6,47 (s, 1H, HAr), 6,93 (d, 2H, J = 9,0 Hz, HAr), 7,62 (d, 2H, J = 9,0 Hz, HAr), 8,03 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-d6): d 44,9, 55,5, 56,1, 56,6, 91,3, 93,3, 105,3, 113,8 (2), 125,7, 129,4, 130,1 (2), 130,4, 141,3, 157,6, 159,1, 161,3,
162,8, 170,1.
Hmotnostné spektrometria (IS): m/z 370 (M+1)+.
Elementárna analýza : výpočet pre C20H19NO6 (%) - C 65,03, H 5,18, N 3,79, nájdené (%) - C 65,00, H 5,25, N 3,85.
Príklad 13
Benzylester kyseliny 3-[5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1chinolyljpropánovej (zlúčenina 15)
150 mg (0,48 mmol) zlúčeniny 1 sa rozpustí v 10 ml bezvodého N,Ndimetylformamidu v prítomnosti 782 mg (4,8 mmol, 10 ekvivalentov) benzylakrylátu pod atmosférou dusíka. K tomuto reakčnému roztoku sa pri teplote 0 °C pridajú 2 až 3 kvapky Tritonu B. Roztok sa mieša počas 18 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa vyberie etylacetátom a premyje dva razy vodou. Získaná organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesí etylacetát/PE 4/6) za získania 200 mg (88 %) zlúčeniny 15.
Teplota topenia 124 až 125 °C (dietyléter/PE).
Infračervená spektrometria (KBr) 1731,1635, 1600 cm’1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 2,86 (t, 2H, J = 8,0 Hz, COCH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,63 (t, 2H, J = 8,0 Hz, NCH2), 5,14 (s. 2H, CH2Ph), 6,29 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,49 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Hat). 6,94 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H*). 7,30-7,35 (m, 5H, Hat). 7,68 (d. 2H, J = 7.5 Hz, HAr). 8,13 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 32,2, 39,1, 55,2, 55,4, 55,7, 66,5, 89,7, 92,6, 106,2, 113,4 (2), 126,5, 128,1 (2), 128,2, 128,4 (2), 129,5, 129,9 (2), 130,4, 135,5, 140,5, 157,6, 159,0, 161,7, 162,4, 171,3.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 474 (M+1)+.
Príklad 14
Kyselina 3-[5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1 -chinolyl]propánová (zlúčenina 16)
(CRLS319)
1,0 g (2,1 mmol) benzylesteru 15 sa rozpustí vdioxáne (30 ml) v banke s okrúhlym dnom. K reakčnému roztoku sa pridá 10 % paládium na aktívnom uhlí. Uskutoční sa debenzylačná reakcia v Parrovej aparatúre pri tlaku vodíka 275 kPa (40 psi) v priebehu 48 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku za získania po premytí éterom 780 mg (97 %) zlúčeniny 16.
Teplota topenia 194 až 195 °C (premytie dietyléterom).
Infračervená spektrometria (KBr) 1724, 1637, 1612, 1604 cm'1.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): d 2,60 (t, 2H, J = 7,5 Hz, COCH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,48 (t, 2H, J = 7,5 Hz, NCH2), 6,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz, HAr), 6,62 (široký s, 1H, HAr), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 8,00 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-d6): d 32,0, 38,9, 55,1, 55,7, 56,1, 90,6, 93,0, 105,0, 113,3 (2), 125,6, 129,3, 129,5, 129,8 (2), 140,5, 157,2, 158,7,
160,6, 162,4, 172,5.
Hmotnostná spektrometria: m/z 384 (M+1 )*.
Elementárna analýza: výpočet pre C2iH2iNO6 (%) - C 65,79, H 5,52, N 3,65, nájdené (%) - C 65,60, H 5,51, N 3,70.
Príklad 15
N,N-Dietyl-3-[5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1chinolyljpropánamid (zlúčenina 17)
k (CRL82S3)
1,0 g (2,6 mmol) zlúčeniny 16 sa rozpustí v 25 ml bezvodého N,Ndimetylformamidu pod atmosférou dusíka. K tomuto reakčnému roztoku sa pridá 353 mg (2,6 mmol) hydroxybenzotriazolu a 540 mg (2,6 mmol) cyklohexylkarbodiimidu pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote 0 ’C s následným prídavkom 0,26 ml (2,6 mmol) dietylaminu. Konečný roztok sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 ’C a následne počas 24 hodín pri izbovej teplote. Dicyklohexylmočovina sa odstráni filtráciou. Filtrát sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Oddelená organická fáza sa premyje niekoľkokrát vodou. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/etylacetát 7/3) za získania 680 mg (60 %) zlúčeniny 17.
Teplota topenia 137 až 138 ’C (premytie etylacetátom).
Infračervená spektrometria (KBr) 1636,1617 cm'\ 1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 1,07-1,21 (m, 6H. CH3), 2,78 (t, 2H, J =
8,0 Hz, COCH2). 3,30 (q, 2H, J = 7,0 Hz,
NCH2). 3,39 (q. 2H, J = 7,0 Hz. NCH2), 3,84 (s. 3H. OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3Η, OCH3), 4,65 (t, 2H, J = 8,0 Hz, NCH2), 6,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Ha,). 6,73 (d, 1Η, J = 2,0 Hz, HAr). 6.94 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 7,67 (d, 2H, J = 7,5 Hz, Ha,). 8,15 (s, 1H, Ha,).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 13,1, 14,4, 31,0, 40,1, 40,5, 42,2, 55.3, 55,8 (2), 89,9, 93,1, 106,3, 113,5 (2), 126,6, 129,7, 130,0 (2), 130,5, 140,9,
157,6, 159,1, 162,1, 162,6, 169,9.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 439 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C2sH3oN0205 (%) - C 68,47, H 6,90, N 6,39, nájdené (%) - C 68,27, H 6,80, N 6,40.
Príklad 16
N,N-Dietyl-2-[5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1chinolyljacetamid (zlúčenina 18)
MeO
(CRL8315)
1,0 g (3,3 mmol) zlúčeniny 1 sa rozpustí v 30 ml bezvodého Ν,Νdimetylformamidu pod atmosférou dusíka. K reakčnému roztoku sa pridáva po častiach (exotermická reakcia) 115 mg (4,8 mmol, 1,5 ekvivalentu) hydroxidu sodného vopred premytého petroléterom pri teplote 0 °C. K zmesi sa pridá roztok 2-chlór-N,N-dietylacetamidu (0,88 ml, 6,4 mmol, 2 ekvivalenty) zriedený 5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 3 hodín. Po ochladení sa pridá voda. Reakčný roztok sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Získaná organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/etylacetát 7/3) za získania 820 mg (62 %) zlúčeniny 18 a 408 mg (30 %) derivátu 18a.
Zlúčenina 18
Teplota topenia 178 až 179 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) 1642,1617, 1601 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 1,10-1,23 (m, 6H, CH3), 3,38-3,49 (m, 4H, CH2). 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 5,17 (s, 2H, NCHzCO), 6,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Hat), 6,34 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Hat), 6,93 (d, 2H, J = 7,0 Hz, Hat), 7,66 (d, 2H, J = 7,0 Hz, Hat). 8,17 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,9, MHz, CDCI3): d 13,0, 14,2, 40,9, 41,6, 45,3, 55,3, 55,5, 55,8, 90,8, 92,8, 106,3, 113,4 (2), 126,6, 129,9, 130,1 (2), 131,0, 141,7,
157,6, 159,0, 161,9, 162,3, 166,3.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 425 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C24H1BN2O5 (%) - C 67,91, H 6,65, N 6,60, nájdené (%) - C 67,62, H 6,44, N 6,50.
Zlúčenina 18a
N,N-Dietyl-2-([5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-chinolyljoxy)acetamid
Teplota topenia 146 až 147 °C (etylacetát/PE).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1654,1624, 1517 cm‘1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 1,14 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3), 1,28 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3), 3,36-3,47 (m, 4H, NCH2), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 5,17 (s, 3H, NCH2), 6,38 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,73 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,97 (d, 2H, J = 9,0 Hz, HAr), 7,75 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Hat), 8,28 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 12,9, 14,2, 40,2, 55,2, 55,4, 55,6, 63.0, 95,8, 98,4, 113,3, 113,5 (2), 121,9, 129,2, 130,6 (2), 132,5, 147,3, 156,2, 158,9, 161,1, 167,3.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 425 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C24NO28N2O5 (%) - C 67,91, H 6,65, N 6,60, nájdené (%) - C 67,85, H 6,70, N 6,51.
Príklad 17 [5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-chinolyl]acetonítril (zlúčenina 19)
(CRL8255)
1,0 g (3,2 mmol) zlúčeniny 1 sa rozpustí v 30 ml bezvodého N,Ndimetylformamidu pod atmosférou dusíka. K reakčnému roztoku sa pridáva po častiach (exotermická reakcia) 115 mg (4,8 mmol, 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného vopred premytého petroléterom pri teplote 0 °C. K zmesi sa pridá r 49 roztok brómacetonitrilu (0,45 ml, 6,4 mmol, 2 ekvivalenty) zriedený v 5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrieva počas 3 hodín pri teplote 90 °C. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá voda. Reakčný roztok sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/etylacetát 7/3) za získania 683 mg (61 %) zlúčeniny 19 a 336 mg (30 %) derivátu 19a.
Zlúčenina 19
Teplota topenia 208 až 209 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) 2216, 1660, 1607 cm‘1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 5,29 (s, 2H, CH2), 6,36 (s, 2H, Hat), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Hat). 7,65 (d, 2H. J = 8,8 Hz, HAr), 8,17 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCfe): d 30,4, 55,3, 55,8, 56,0, 90,0, 93,5, 106,2, 113,6 (2), 114,8, 126,3, 129,0, 130,0 (2), 131,7, 139,8, 158,1, 159,4, 161,1, 163,0.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 351 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C2oHieN204 (%) - C 68,56, H 5,18, N 8,00, nájdené (%) - C 68,30, H 5,00, N 7,90.
Zlúčenina 19 a
2-([5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-chinolyl]oxy)acetonitril (zlúčenina 19a)
Teplota topenia 149 až 150 °C (éter).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1623, 1586,1516, 1265 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 6H, OCH3), 5,17 (s, 2H, OCH2), 6,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,87 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 7,99 (d, 2H, J = 9,0 Hz, HAr), 7,54 (d, 2H, J = 9,0 Hz, HAr), 8,34 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 50,1, 55,3, 55,6, 55,7, 96,9, 98,6, 113,8 (2), 113,9, 116,1, 121,3, 128,4, 130,5 (2), 133,5, 147,1, 156,3, 157,2, 129,3, 161,8.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 351 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C20H18N2O4 (%) - C 68,56, H 5,18, N 8,00, nájdené (%) - C 68,42, H 5,03, N 7,88.
3-[5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl]-2-oxo-1,2-dihydro-1-chinolyl]propánnitril 'zlúčenina 20)
Príklad 18
(CRL8247)
500 mg (1,6 mmol) zlúčeniny 1 a 0,8 ml (12 mmol) akrylonitrilu sa rozpusti v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu pod atmosférou dusíka. K reakčnej zmesi sa pridajú pri teplote 0 °C 2 kvapky Tritónu B. Reakcia sa monitoruje chromatografiou na tenkej vrstve. Ku koncu reakcie sa rozpúšťadlá odparia. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a premyje niekoľkokrát vodou. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán/etylacetát 7/3) za získania 365 mg (63 %) zlúčeniny 20.
Teplota topenia 156 až 157 °C (etylacetát/PE).
Infračervená spektrometria (KBr) 2241,1639 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 2,88 (t, 2H, J = 7,1 Hz, CH2CN), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3H, OCH3), 4,59 (t, 2H, J = 7,1 Hz, NCH2), 6,33 (d. 1H, J = 1,8 Hz, Ha,), 6,45 (d, 1 H, J = 1,8 Hz, HAr), 6,95 (d, 2H, J = 9,0 Hz. Hat). 7,66 (d, 2H, J = 9,0 Hz, HAr), 8,17 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 15,9, 39,4, 55,3, 55,7, 55,9, 89,9, 93,0, 106,4, 113,6 (2), 117,7, 126,6, 129,2, 130 (2), 131,1, 140,5, 158,0, 159,3,
161,8, 162,7.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 365 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C2iH2oN204 (%) - C 69,22, H 5,53, N 7,69, nájdené (%) - C 69,40, H 5,40, N 7,80.
Príklad 19
- [2-(1 H-1,2,3,4-T etrazol-5-yl)etyl]-5,7-d imetoxy-3-(4-metoxyfenyi)-1,2-d ihyd ro2-chinolinón (zlúčenina 21)
MtO
O
OMt (CRL8256)
V/™
350 mg (0,90 mmol) zlúčeniny 20 a 0,42 ml (1,53 mmol) tributylstannumazidu sa rozpustí vo 20 ml bezvodého toluénu pod atmosférou argónu. Reakčný roztok sa mieša pri teplote 105 °C počas 65 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/metanol 9/1) za získania 333 mg (85 %) zlúčeniny 21.
Teplota topenia 234 až 235 °C (premytie dietyléterom).
Infračervená spektrometria (KBr) 1618,1594 cm'1.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): d 3,33 (t, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,67 (t, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 6,48 (s, 1H, Hat), 6,52 (s, 1H, Hat). 6,96 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ha,). 7,59 (d, 2H, J = 9,0 Hz, HAr), 8,01 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-d6): d 21,4, 40,8, 55,1, 55,6, 56,1, 90,4, 93,0, 105,0, 113,3 (2), 125,5, 129,3, 129,6, 129,7 (2), 140,4, 153,7, 157,2, 158,7,160,7,162,4.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z408 (M+1)*.
Elementárna analýza: výpočet pre C2iH2oN504 (%) - C 61,91, H 5,20, N 17,19, nájdené (%) - C 62,00, H 5,19, N 7,30.
Príklad 20
1-[3-(Dimetylamino)propyl]-5,7-dimetoxy-3-(4-metoxy54 fenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 22)
1,0 g (3,2 mmol) zlúčeniny 1 sa rozpustí v 20 ml bezvodého N,Ndimetylformamidu pod atmosférou dusíka. Pri teplote 0 “C sa k reakčnému roztoku pridáva po častiach (exotermická reakcia) 115 mg hydridu sodného (4,8 mmol, 1,5 ekvivalentu) vopred premytého petroléterom. K zmesi sa pridá roztok 3-dimetylaminopropylchloridu (777 mg, 7,3 mmol, 2,25 ekvivalentu) v 5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrieva počas 2 až 3 hodín na 90 “C. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá voda s následným zahrievaním počas 15 minút. Roztok sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dietyléter/metanol 8/2 a následne zmesou dichlórmetán/metanol 9/1) za získania 887 mg (70 %) zlúčeniny 22 a 317 mg (25 %) derivátu 22a.
Teplota topenia 94 až 95 °C (premytie dietyléterom).
Infračervená spektrometria (KBr) 1636, 1598 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 1,91-20,4 (m 2H, CH2), 2,28 (s, 6H, CH3). 2.46 (t. 2H, J = 7.2 Hz. CH2). 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s. 3H. OCH3), 4,36 (t. 2H. J = 7,2 Hz, CH2), 6,29 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr). 6,54 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Hat). 6,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr). 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,13 (s, 1H. Hat).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3), : d 25,5, 41,8, 45,6 (2), 55,4, 55,5,
55,8, 57,1, 90,3, 92,6, 106,4, 113,5 (2), 126,9, 130,0, 130,1 (2), 130,3, 141,1, 157,6, 159,1, 162,0, 162,3.
Hmotnostná spektrometria: m/z 397 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C23H28N2O4 (%) - C 69,68, H 7,12, N 7,07, nájdené (%) - C 69,40, H 6,97, N 7,15.
N,N-Dimetyl-2-[5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-chinolyl]oxy-1-propánamid (zlúčenina 22a)
Teplota topenia 54 až 55 °C (éter).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1621,1584, 1515 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 1,96 - 2,07 (m, 2H, CH2), 2,26 (s, 6H, NCH3), 2,47 (t, 2H, J = 6,5 Hz, NCH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 6H, OCH3), 4,53 (t, 2H, J = 6,5 Hz, OCH2), 6,39 (d, 1H, J = 2,2 Hz, HAr), 6,82 (d, 1 H, J = 2,2 Hz, HAr), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 8,26 (s, 1H,
Hat).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 27,0, 45,4 (2), 55,2, 55,5 (2), 56,6, 64,2, 95,8, 98,5, 112,7, 113,4 (2), 121,9, 129,6, 130,5 (2), 132,1, 147,9, 156,2,
158,8, 160,2, 161,2.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 397 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C23H28N2O4 (%) - C 69,68, H 7,12, N 7,07, nájdené (%) - C 69,53, H 6,92, N 7,16.
Príklad 21
1-[2-(Dimetylamino)etyl]-5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2-dihydro-2chinolinón (zlúčenina 23)
CMo k-
[í x
(CRL8316)
250 mg (0,8 mmol) zlúčeniny sa rozpusti v 15 ml bezvodého N,Ndimetyiformamidu pod atmosférou dusíka. Pri teplote 0 °C sa do reakčného roztoku pridáva po častiach (exotermická reakcia) 29 mg (1,2 mmol, 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného vopred premytého petroléterom. Do zmesi sa pridá roztok 2-dimetylaminoetylchloridu (230 mg, 2,5 mmol, 3 ekvivalenty) v 5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrieva počas 2 až 3 hodín pri teplote 90 °C. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá voda s následným miešaním počas 15 minút. Roztok sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dietyléter/etylacetát 3/7 a následne zmesou dichlórmetán/metanol 9/1) za získania 205 mg (67 %) zlúčeniny 23 a 92 mg (30 %) derivátu 23a.
Teplota topenia 113 až 114 °C (premytie dietyléterom).
Infračervená spektrometria (KBr) 1645, 1617,1604 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 2,39 (s, 6H, CH3), 2,65 (t, 2H, J = 7,8 Hz. CH2), 3,82 (s. 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,44 (t, 2H. J = 7,8 Hz, CH2),6,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,49 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,94 (d, 2H. J = 8,8 Hz, HAr), 7,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 8,12 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 41,6, 45,8 (2), 55,3, 55,6, 55,8 (2), 90,1, 92,7, 106,4, 113,5 (2), 126,9, 129,8, 130,1 (2), 130,4, 141,1, 157,7, 159,1,
161,9, 162,4.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 383 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre Ο22Η26Ν2Ο4 (%) - C 69,09, H 6,85, N 7,32, nájdené (%) - C 69,37, H 6,98, N 7,51.
N,N-Dimetyl-2-[5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-chinolyl]oxy-1-etánamín (zlúčenina 23a)
Teplota topenia 49 až 50 °C (premytie éterom).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1621, 1584,1515 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 2,31 (s, 6H, NCH3), 2,77 (t, 2H, J = 6,0 Hz. NCH2), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 6H, OCH3), 4,62 (t, 2H, J = 6,0 Hz, OCH2), 3,93 (s, 6H, OCH3), 4,62 (t, 2H, J = 6,0 Hz, OCH2), 6,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Hat). 6,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr). 6,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Hat), 8,25 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 45,7 (2), 55,3, 55,5 (2), 57,8, 63,8,
95,9, 98,5, 112,9, 113,4 (2), 122,0, 129,5, 130,6 (2), 132,3, 147,8, 156,3, 158,9, 160,0, 161,3.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 383 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C22H26NO4 (%) - C 69,09, H 6,85, N 7,32, nájdené (%) - C 69,30, H 6,70, N 7,29.
Príklad 2
8,10-Dimetoxy-6-(4-metoxyfenyl)-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolín-1,5dión (zlúčenina 24)
o (CRL8285) mg oxidu fosforečného a 500 mg PPA sa umiestni do banky s okrúhlym dnom a následne sa zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote 120 °C pod atmosférou dusíka. Pridá sa zlúčenina 16 (100 mg, 0,26 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote 120 °C. Po ochladení sa pridáva 2N roztok hydroxidu sodného do dosiahnutia pH 6 až 7. Surový produkt sa extrahuje dichlórmetánom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/metanol 98/2) za získania 62 mg (65 %) zlúčeniny 24.
Teplota topenia 240 až 241 °C (dichlórmetán/PE).
Infračervená spektrometria (KBr) 1678, 1649, 1634 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 2,83 (t, 2H, J = 7,0 Hz, COCH2), 3,85 (s, 3H, OCH3), 4,04 (s, 6H, OCH3), 4,54 (d, 2H, J = 7,0 Hz, NCH2), 6,32 (s, 1H, HAr). 6,96 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 7,68 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 8,12 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 37,6, 40,3, 55,3, 56,1, 56,5, 88,9, 103,5, 104,8, 113,6 (2), 127,6, 129,0, 129,8, 130,0 (2), 142,9, 159,4, 161,6, 161,7, 163,7, 190,3.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 366 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C2iHi9NO5 (%) - C 69,03, H 5,24, N 3,83, nájdené (%) - C 68,80, H 5,34, N 4,00.
Príklad 23
a) 5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1-metyl-2-(metylsulfanyl)chinoliumjodid (zlúčenina 25)
682 mg (2,0 mmol) zlúčeniny 10 sa rozpustí v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka. Pri izbovej teplote sa pridá 3,5 ml metyljodidu (56 mmol, 28 ekvivalentov) zriedených v 5 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa následne mieša počas 18 hodín pod inertnou atmosférou. Zrazenina pozorovaná ku koncu reakcie sa odfiltruje lievikom s fritou (premytie tetrahydrofuránom) za získania 761 mg (79 %) zlúčeniny 25.
Teplota topenia 156 až 157 °C (premytie tetrahydrofuránom).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 2,44 (s, 3H, SCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 3H, OCH3), 4,28 (s, 3H, OCH3), 5,03 (s, 3H, NCH3), 6,70 (d, 1H, J = 1,5 Hz, Hat). 7.03 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Hat). 7,37 (široký s, 1H, HAr), 7,37 (široký s, 1H, Hat). 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Hat), 8,71 (široký s, 1H, Hat).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 20,8, 46,5, 55,4, 56,7, 58,5, 92,9, 101,0, 114,4 (2), 117,6, 125,8, 128,9, 130,7 (2), 135,9, 138,8, 144,2, 157,4, 160,3, 167,7.
Táto zlúčenina sa ihneď používa v nasledujúcom kroku.
b) 5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1-metyl-1,2-dihydro-2-chinolinón-2fenylhydrazón (zlúčenina 26)
(CRL8270)
200 mg (0,4 mmol) zlúčeniny 25 a 0,28 ml (2,8 mmol, 7 ekvivalentov) fenylhydrazínu sa rozpustí v 5 ml bezvodého etanolu v zatavenej trubici. Reakčná zmes sa zahrieva počas 18 hodín pri teplote 90 °C. Po ochladení sa etanol odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie dichlórmetánom a následne sa dva razy premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie metanolom, v ktorom sa konečný produkt vyzráža. Tento produkt sa izoluje filtráciou (premytie metanolom) za získania 102 mg (60 %) zlúčeniny
26.
Teplota topenia 148 až 149 °C (premytie metanolom).
Infračervená spektrometria (KBr) 3340,1602,1599 cm’1 1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,58 (s, 3H, CH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 6,04 (s, 1H, Hat). 6,14 (s, 1H, Hat), 6,48 (široký s, 1H, NH), 6,56 - 6,67 (m, 3H, HAr), 6,94 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Har), 7,11 (t, 2H, J = 7,7 Hz, HAr), 7,28 (s, 1H, HAr), 7,28 - 7,34 (m, 2H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 33,3, 55,4 (2), 55,6, 89,6 (2), 111,6, 113,8 (2), 117,8, 125,9, 128,3, 128,9 (3), 129,5 (2), 130,5, 146,2, 157,2, 159,2 (2), 162,3.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 416 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C25H25N3O:} (%) - C 72,27, H 6,06, N 10,11, nájdené (%) - C 72,01, H 5,86, N 10,02.
Príklad 24
5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1-metyl-1,2-dihydro-2-chinolinón-2-(2pyridyl)hydrazón (zlúčenina 27)
(CRL8266)
150 mg (0,31 mmol) zlúčeniny 25 a 237 mg (2,2 mmol, 7 ekvivalentov) 2-hydrazinopyridínu sa rozpustí v 5 ml bezvodého etanolu v zatavenej trubici. Reakčná zmes sa zahrieva počas 18 hodín na teplotu 90 °C. Po ochladení sa etanol odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie dichlórmetánom a premyje dva razy roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie metanolom, v ktorom sa konečný produkt vyzráža. Tento produkt sa odfiltruje (premytie metanolom) za získania 75 mg (58 %) oranžovej zlúčeniny 27.
Teplota topenia 182 až 185 °C (premytie metanolom).
Infračervená spektrometria (KBr) 3353, 1628,1593 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,61 (s, 3H, NCH3), 3,87 (s, 6H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 6,07 (s, 1H, HAr), 6,17 (s, 1H, HAr), 6,51-6,55 (m, 1H, Hpyr), 6,94-7,01 (m, 3H, HAr
F r + Hpyr), 7,14 (široký s. 1H, NH), 7,32-7,36 (m, 3H, HAr), 7,48 (t, 1H, J = 7,3 Hz, Hpyr), 7,91 (d, 1 H, J = 4,3 Hz, Hpyf).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 33,2, 55,3, 55,4, 55,6, 89,7 (2),
104.7, 105,7, 113,4, 114,1 (2), 122,9, 129,0, 129,2 (2), 130,1, 137,5, 140,7,
143.7, 147,8, 157,3, 157,4, 159,2, 162,4.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 417 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C24H24N4O3 (%) - C 69,21, H 5,81, N 13,45, nájdené (%) - C 69,50, H 6,04, N 13,28.
Príklad 25
a) N-(2-Metoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid (zlúčenina 30)
OMe H
0,46 ml (4,1 mmol) o-anizidínu sa zriedi v toluéne (7 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. K tomuto roztoku sa pridáva po kvapkách roztok 4metoxyfenylacetylchlorid (0,63 ml, 4,1 mmol) v 5 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny a následne sa zmes hydrolyzuje chladným roztokom hydrogénuhlíčitanu sodného. Získaný dvojfázový systém sa energicky mieša počas 30 minút a následne sa organická fáza oddelí. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa vyberie petroléterom, čo spôsobí vyzrážanie žiadaného produktu. Takto získané kryštály sa oddelia filtráciou za získania 1,0 g (91 %) zlúčeniny 30.
Teplota topenia 47 až 48 °C (toluén).
Infračervená spektrometria (KBr) n 3375,1667,1597 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,68 (s, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 6,79 (dd, 1H, J = 1,5, 8,0 Hz, HAr), 6,89-7,03 (m, 4H, Hat). 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Hat), 7,79 (široký s, 1H, NH), 8,33 (dd, 1H, J = 1,5, 8,0 Hz, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 44,2, 55,3, 55,7, 109,9, 114,4 (2), 119,5, 121,0, 123,6,126,6,127,6,130,7 (2), 147,8,158,9,169,3.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 272 (M+1)+.
b) 8-Metoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolin (zlúčenina 31)
0,31 ml (4,0 mmol), 1,5 ekvivalentu) Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridáva po kvapkách k 1,75 ml (19 mmol, 7,5 ekvivalentu) trichlorid-oxidu fosforečného v atmosfére dusíka pri teplote -30 °C. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -30 °C a následne sa pridá 723 mg amidu 30 (2,7 mmol). Reakčná zmes sa ohreje na izbovú teplotu za miešania a následne sa zahrieva na teplotu 75 °C počas 1,5 hodiny. Ku koncu reakcie sa tento roztok vyleje na drvený ľad, zneutralizuje 30 % vodným roztokom hydroxidu amónneho a následne sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 4,75 ml ľadovej kyseliny octovej a 0,15 ml vody a konečný roztok sa vari pod spätným chladičom počas 3 hodín. Kyselina octová sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, neutralizuje 25 % roztokom hydroxidu sodného a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, čo spôsobí vyzrážanie konečného produktu. Takto získané kryštály sa odfiltrujú a získa sa 75 mg (10 %) zlúčeniny 31.
Celkový výťažok syntézy uskutočnenej pre získanie zlúčeniny 31 je 9
%.
Teplota topenia 148 až 149 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1652, 1625, 1606, 1541 cm'1.
1H NMR (250 MHz, DMSO-de): d 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr). 7,09-7,15 (m, 2H, HAr), 7,29 (dd, 1H, J = 3,2, 6,0 Hz, Hat), 7,74 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 8,03 (s, 1H, HAr), 10,90 (široký s, 1H, NH).
C NMR (62,90 MHz, DMSO-de): d 55,2, 56,0, 110,5, 113,4 (2), 119,6, 120,0, 121,8, 127,9, 128,5, 129,9 (2), 131,6, 136,4, 145,3, 159,1,160,7.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 282 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre Οΐ7ΗΐδΝΟ3 (%) - C 72,58, H 5,37, N 4,98, nájdené (%) - C 72,50, H 5,50, N 4,83.
Príklad 26
a) N-(2,5-Dimetoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid (zlúčenina 32) r r» r r r ·
OMc H
1,0 g (6,5 mmol) 2,5-dimetoxyanilínu sa rozpustí v toluéne (7 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. K zmesi sa pridáva po kvapkách roztok 4metoxyfenylacetylchloridu (1,0 ml, 6,5 mmol) zriedený v 5 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny a následne sa hydrolyzuje chladným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Získaný dvojfázový systém sa energicky mieša počas 30 minút a následne sa organická fáza oddelí. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa vyberie minimálnym množstvom petroléteru, čo spôsobí vyzrážanie konečného produktu. Vytvorené kryštály sa odfiltrujú lievikom s fritou za získania 1,83 g (93 %) zlúčeniny 32.
Teplota topenia 89-90 °C (toluén).
1H NMR (250 MHz, CDCb): d 3,67 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 6,53 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz, HAr)> 6,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz, HAr), 6,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Hat). 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Hat), 7,82 (široký s, 1H, NH), 8,80 (d, 1H, J = 3,0 Hz,
ΊΟ
13,
Ηαγ).
SC NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 44,2, 55,3, 55,7, 56,3, 105,5, 108,6, 110,9, 114,4 (2), 126,4, 128,3, 130,6 (2), 142,0, 153,9, 158,9, 169,3
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 302 (M+1)+.
b) 5,8-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 33)
OM: H
0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 ekvivalentu) Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridáva po kvapkách k 1,75 ml (20 mmol, 7,5 ekvivalentu) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou dusíka pri teplote -30 °C. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -30 °C a následne sa pridá 813 mg amidu 32 (2,7 mmol). Reakčná zmes sa ohreje na izbovú teplotu za miešania a potom sa zahrieva na teplotu 75 °C počas 1,5 hodiny. Po tomto čase sa roztok vyleje na drvený ľad, neutralizuje vodným 30 % roztokom hydroxidu amónneho a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa odparí.
Získaný zvyšok sa vyberie 4,75 ml ľadovej kyseliny octovej a 0,15 ml vody a konečný roztok sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Kyselina octová sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, neutralizuje 25 % roztokom hydroxidu sodného a následne sa konečne extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, čo spôsobí vyzrážanie konečného produktu. Takto získané kryštály sa odfiltrujú a získa sa 378 mg (45 %) zlúčeniny 33.
Celkový výťažok pri chemickej príprave uskutočnenej na získanie zlúčeniny 33 je 42 %.
Teplota topenia 186 až 187 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1639, 1571, 1515 cm1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,85 (s, 3Η, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 6,49 (d, 1H, J = 8,7 Hz, HAr), 6,84 (d, 1H, J = 8,7 Hz, HAr), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, HAr), 8,19 (s, 1H, Har), 9,25 (široký s, 1H, NH).
13, 3C NMR (62,90 MHz, CDCfe): d 55,2, 55,8, 56,2, 101,1, 109,7, 111,4, 113,6 (2), 128,7, 128,8, 130,0(2), 131,4, 131,7, 139,4, 149,8, 159,5,161,3.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 312 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre CieH17NO4 (%) - C 69,44, H 5,50, N 4,50, nájdené (%) - C 69,71, H 5,59, N 4,70.
Príklad 27
5,7-Dimetyl-3-fenyl-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 34)
a) N-(3,5-Dimetoxyfenyl)-2-fenylacetamid (zlúčenina 35)
I
H
1,0 g (605 mmol) 3,5-dimetoxyanilinu sa rozpustí v toluéne (14 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. K tejto zmesi sa pridáva po kvapkách roztok fenylacetylchloridu (0,86 ml, 6,5 mmol) v 10 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny a následne sa roztok hydrolizuje chladným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Získaný dvojfázový systém sa energicky mieša počas 30 minút a oddelí sa organická fáza. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Získaný zvyšok kryštalizuje z toluénu za získania 1,55 g (87 %) zlúčeniny 35.
Teplota topenia 109 až 111 °C (toluén).
Infračervená spektrometria (KBr) n 3286, 1657, 1616 cm1.
1H NMR (250 MHz, DCI3): d 3,70 (s, 2H, CH2), 3,74 (s, 6H, OCH3), 6,21 (t, 1H, J = 2,2 Hz, HAr). 6,66 (d, 2H, J = 2,2 Hz, HAr), 7,09 (široký s, 1H, NH), 7,30-7,40 (m, 5H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 44,9, 55,4 (2), 96,8, 97,9 (2), 127,7, 129,2 (2), 129,5 (2), 134,3, 139,4, 161,0 (2), 169,1.
Hmotnostná spektrometria (IS): 272 (M+1)4.
b) 2-Chlór-5,7-dimetoxy-3-fenyl-1,2-dihydrochinolín (zlúčenina 36)
MeC
0,64 ml (8,3 mmol, 1,5 ekvivalentu) N,N-dimetylformamidu sa pridáva po kvapkách do 3,8 ml (41,0 mmol, 7,5 ekvivalentu) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou dusíka pri teplote -30 ’C. Táto zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -30 ’C a následne sa pridá 1,5 g amidu 35 (5,5 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu za miešania a následne sa zahrieva na 75 ’C počas 2,5 h. Ku koncu reakcie
ΊΑ sa tento roztok vyleje na rozdrvený ľad, zneutralizuje vodným 30 % roztokom hydroxidu amónneho a následne sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi etylacetát/PE 3/7) za získania 800 mg (49 %) zlúčeniny 36.
Teplota topenia 148 až 150 °C.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,93 (s, 6H, OCH3), 6,51 (d, 1H, J = 2,2
Hz, Hat), 6,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz, Hat), 7,40 až 7,54 (m, 5H, HAr), 8,36 (s, 1H,
HAr).
13C NMR (62,9 MHz, CDCI3): d 55,6, 55,8, 98,6, 98,8, 115,6, 127,9, 128.1 (2), 129,7 (2), 131,2, 133,9, 138,1, 149,2, 150,2, 156,1, 162,3.
Hmotnostné spektrometria (IS): m/z 301 (M+1)+, 303 (M+3)+.
c) 5,7-Dimetoxy-3-fenyl-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 34)
MeO
(CRL6330)
1,52 g (9,9 mmol) 3,5-dimetoxyanilínu a 2,30 g (12 mmol, 1,2 ekvivalentu) etylesteru kyseliny a-formylfenyloctovej sa spolu zmiešajú v banke s okrúhlym dnom pod atmosférou dusíka. Táto zmes sa mieša počas 1 hodiny pri izbovej teplote. Pridá sa roztok trimetylsilylpolyfosfátu (PPSE) čerstvo pripravený zo 4,56 g (0,03 mol) oxidu fosforečného, 10,9 ml (0,17 mol) hexametyldisiloxánu a 50 ml 1,2-dichlóretánu. Konečná zmes sa udržiava pri teplote 100 °C počas 2 hodín. Zahrievanie sa skončí a k reakčnej zmesi sa pridá ľad. Táto zmes sa následne neutralizuje prídavkom nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (pridávanie po častiach, exotermická reakcia). Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (je potrebné použiť veľké množstvo). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, čo spôsobí vyzrážanie požadovanej zlúčeniny. Konečný produkt sa izoluje filtračným lievikom s fritou. Po čiastočnom odparení filtrátu dochádza znovu k vyzrážaniu konečného produktu. Tuhá látka sa znovu oddelí filtráciou a tento krok sa niekoľkokrát opakuje. Zlúčenina 34 (444 mg) sa získa s výťažkom 16 %.
Teplota topenia 257 až 258 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1668, 1631, 1569, 1514 cm'1 1H NMR (250 MHz, DMSO-de): d 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 6,36 (d, 1H, J = 1,8 Hz, HAr). 6,45 (d, 1H, J = 1,8 Hz, HAr), 7,28-7,42 (m, 3H, Hat). 7,69 (d, 2H, J = 7,0 Hz, HAr), 8,00 (s, 1H, HAr), 11,81 (široký s, 1H, NH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-d6): d 55,5, 56,0, 90,0
161,4, 162,2.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 282 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre ΟπΗ15Νθ3 (%) - C 72,58, H 5,37, N 4,98, nájdené (%) - C 72,29, H 5,20, N 5,10.
Príklad 28
a) N-(2-Metoxyfenyl)-2-fenylacetamid (zlúčenina 37)
CMí H
1,37 ml (0,01 mmol) o-anizidínu sa rozpustí v toluéne (14 ml) pri 0 °C pod atmosféru dusika. K tomuto roztoku sa po kvapkách pridáva roztok fenylacetylchloridu (1,62 ml, 0,01 mmol) v 5 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny a následne sa hydrolyzuje chladným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Získaný dvojfázový systém sa energicky mieša počas 30 min a následne sa odoberie organická fáza. Vodná váza sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustí v minimálnom
I η
množstve toluénu, čo spôsobí vyzrážanie konečného produktu. Filtračným lievikom s fritou sa oddelí 2,7 g (92 %) zlúčeniny 37.
Teplota topenia 80 až 81 °C (toluén) [teplota topenia 85 °C, C. Yamagami a kol., Chem. Pharm. Bul. 32, 5003-5009 (1984)].
Infračervená spektrometria (KBr) n 3287, 1652, 1598 cm’1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,72 (s, 3H, CH3), 3,76 (s, 2H, CH2), 6,81 (dd, 1H, J = 8.0, 1,8 Hz, Hat), 6,91-7,05 (m, 2H, Hat). 7,21-7,37 (m, 4H, HAr), 7,80 (široký s, 1H, NH), 8,35 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8 Hz, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 45,2, 55,7, 109,9, 119,5, 121,1, 123,7, 127,4, 127,6, 129,0 (2), 129,6 (2), 134,6, 147,8, 168,8.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 242 (M+1)+.
b) 8-Metoxy-3-fenyl-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 38)
OMt (CRL8339)
1,3 ml (1,68 mmol, 1,5 ekvivalentu) Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridáva po kvapkách k 7,3 ml (78 mmol, 7 ekvivalentov) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou argónu pri teplote -30 °C. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -30 °C a následne sa pridá 2,7 g amidu 37 (0,01 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplou za miešania a následne sa zahrieva na 75 °C počas 1,5 hodiny. Ku koncu reakcie sa tento roztok vyleje na drvený ľad, zneutralizuje vodným 30 % roztokom hydroxidu amónneho a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (etylacetát/PE 3/7) za získania 650 mg (21 %) chlórovaného derivátu. Po rozpustení tohto derivátu v 3,8 ml ľadovej kyseliny octovej a 0,12 ml vody sa konečný roztok varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Kyselina octová sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, zneutralizuje 25 % roztokom hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, čo spôsobí kryštalizáciu konečného produktu. Takto získané kryštály sa prefiltrujú a získa sa 237 mg (40 %) zlúčeniny 38.
Celkový výťažok takto uskutočnenej syntézy na získanie zlúčeniny 38 je 8 %.
Teplota topenia 188 až 189 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1646,1607, 1569 cm'1.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): d 3,92 (s, 3H, OCH3), 7,13-7,16 (m, 2H, Hat). 7,30 až 7,46 (m, 4H, HAr), 7,74-7,77 (m, 2H, HAr). 8,09 (s, 1H, Hat). 10,98 (široký s, 1Η,
NH).
13H NMR (62,90 MHz, DMSO-d6): d 56,5, 111,3, 120,3, 120,4, 122,4, 128,3 (2), 128,4. 128,7, 129,2 (2), 132,6, 136,7, 138,2, 145,9, 161,1.
Hmotnostná spektrometria (IS): 252 m/z (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre Ci6H13NO2 (%) - C 76,48, H 5,21, N 5,57, nájdené (%) - C 76,23, H 5,14, N 5,70.
Príklad 29
5,7-Acetoxy-3-(4-acetoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 39)
200 mg (0,71 mmol) zlúčeniny 9 (CRL8321) sa rozpustí v acetánhydride a pyridíne (8 ml, 1 : 1) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Hydrolyzuje sa prídavkom vody (10 ml) a následne sa extrahuje dichlórmetánom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí. Získaný zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi etylacetát/dichlórmetán 1/9) za získania 220 mg (76 %) zlúčeniny 39.
Teplota topenia 206-207 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1769, 1748, 1638, 1598, 1576,
1508 cm’1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 2,31 (s, 3H, CH3), 2,33 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 3,72 (s, 3H, NCH3), 6,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Hat), 7,03 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Hat), 7,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Hat). 7,67 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Hat), 7,78 (s, 1H, Hat).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 20,8, 21,0, 21,2, 30,5, 105,2, 110,2, 111,8, 121,4 (2), 129,7, 130,3 (2), 131,5, 134,2, 141,0, 148,8, 150,7, 151,9, 161,2, 168,6, 168,8, 169,6.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 410 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C22H19NO7 (%) - C 64,54, H 4,68, N 3,42, nájdené (%) - C 64,83, H 4,85, N 3,57.
Príklad 30
3-[5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-chinolyl]butánnitril (zlúčenina 40) ' Γ
SI
400 mg (1,28 mmol) zlúčeniny 1 (CRL8246) sa rozpustí v 10 ml bezvodého N.N-dimetylformamidu pod atmosférou dusíka. Pri teplote 0 °C sa po dieloch pridáva (exotermická reakcia) 47 mg (1,92 mmol, 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného vopred premytého petroléterom. K zmesi sa pridáva 4chlórbutyronitril (0,23 ml, 2,57 mmol, 2 ekvivalenty) a jodid sodný (20 mg). Reakčná zmes sa zahrieva počas 3 hodín pri teplote 90 °C. Po ochladení a odparení dimetylformamidu sa k zvyšku pridá voda. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok s vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi dichlórmetán/etylacetát 9/1) za získania 151 mg (31 %) zlúčeniny 40a a 161 mg (33 %) derivátu 40.
Teplota topenia 157 až 158 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1639, 1609, 1597, 1575, 1517 cm'1.
1H NMR (250 MHz. CDCI3): d 2,10 - 2,21 (m, 2H, CH2),
2,52 (t, 2H, J = 7,2 Hz, CH2CN), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,43 (t. 2H, J = 7,2 Hz, NCH2), 6,31 (d, 1H, J = 2,2 Hz, HAr), 6,42 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HÄr). 6,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz. HAr), 8,12 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 15,3, 23,6, 41,8, 55,4, 55,9, 56,0,
159,3, 161,2, 162,8.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 379 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C22H22N2O4 (%) - C 69,83, H 5,86, N 7,40, nájdené (%) - C 69,61, H 5,97, N 7,32.
2-([5,7-Dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-chinolyl]oxy)biitánnitril (zlúčenina 40a)
OMi
Teplota topenia 89 až 90 “C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1624, 1607, 1582, 1515 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCb): d 2,12 - 2,22 (m, 2H, CH2), 2,50 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 6H, OCH3), 4,61 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH2), 6,40 (d, 1H, J = 2,2 Hz, Hat), 6,81 (d, 1 H. J = 2,2 Hz, Hat). 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Hat). 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Hat). 8,27 (s, 1H, HAr)· 13C NMR (62,9 MHz, CDCb): d 14,6, 25,4, 55,4, 55,7, 55,8, 63,6, 96,2, 98,6, 113,1, 113,7 (2), 119,5, 122,0, 129,5, 130,5 (2), 132,8, 147,9, 156,4, 159,1, 159,7, 161,6.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 379 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C22H22N2O4 (%) - C 69,83, H 5,86, N 7,40, nájdené (%) - C 69,99, H 5,72, N 7,60.
Príklad 31
a) N-(3,5-Dimetoxyfenyl)-2-(4-benzyloxyfenyl)acetamid (zlúčenina 41)
238 mg (1,6 mmol) 3,5-dimetoxyanilínu sa rozpustí v toluéne (7 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. K tejto zmesi sa po kvapkách pridáva roztok 4-benzylfenylacetylchloridu (0,5 ml, 1,7 mmol) v 5 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín a následne sa hydrolyzuje chladným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Dvojfázový systém sa energicky mieša počas 30 minút a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa extrahuje dva razy etylacetátom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (etylacetát/PE 4/6) za získania 300 mg (81 %) zlúčeniny 41.
Teplota topenia 122 až 123 °C (etylacetát/PE).
Infračervená spektrometria (KBr) n 291, 1659, 1610, 1595, 1513 cm'1.
1H NMR (250 MHz. CDCI3): d 3,66 (s, 2H, CH2), 3,74 (s. 3H. OCH3), 3,75 (s, 3H. OCH3), 5,08 (s. 2H, CH2), 6,21 (t. 1 H. J = 2,2 Hz. HAr), 6,65 - 6,66 (m, 2H, J = 2,2 Hz, Hr), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 7,08 (s, 1 H. NH), 7,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 7,33 - 7,46 (m, 5H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 44,2, 55,5 (2), 70,2, 96,9, 98,0 (2), 115, (2), 126,6, 127,6 (2), 128,2, 128,8 (2), 130,8 (2). 136,9, 139,6, 158,4, 161,1 (2), 169,7.
Hmotnostná spektrometria (IS): 378 (M+1)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C23H23NO4 (%) - C 73,19, H 6,14, 3,71, nájdené (%) - C 72,87, H 5,97, N 3,85.
b) 5,7-Dimetoxy-3-(4-benzyloxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 42)
p.
0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 ekvivalentu) N,N-dimetylformamidu sa pridáva po kvapkách k 1,75 ml (19 mmol, 7,5 ekvivalentu) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou dusíka pri teplote -30 °C. Zmes sa mieša počas 15 minút pri -30 °C a následne sa pridá 1,02 g amidu 41 (2,7 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na izbovú teplotu za miešania a následne na teplotu 75 °C počas 1,5 hodiny. Na koniec reakcie sa tento roztok vyleje na drvený ľad, zneutralizuje vodným 30 % roztokom hydroxidu amónneho a následne sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 4,75 ml ľadovej kyseliny octovej a 0,15 ml vody a konečný roztok sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Kyselina octová sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, zneutralizuje 25 % roztokom hydroxidu sodného a nakoniec sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, čo spôsobí vyzrážanie konečného produktu. Takto získané kryštály sa odfiltrujú za získania 200 mg (20 %) zlúčeniny 42.
Teplota topenia 234 až 235 eC (etylacetát.)
Infračervená spektrometria (KBr) n 1629, 1608, 1569, 1515 cm'1.
1H NMR (250 MHz, DMSO-de): d 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 5,15 (s, 2H, CH2), 6,37 (s, 1H, HAr), 6,45 (s, 1H, HAr), 7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Hat), 7,31 - 7,49 (m, 5H, HAr), 7,69 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 7,97 (s, 1H, HAr), 11,76 (široký s, 1H, NH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-d6): d 55,4, 55,9, 69,2, 90,0, 93,0,
104,6, 114,3 (2), 126,4, 127,6 (2), 127,8, 128,4 (2), 129,2, 129,6 (2), 130,2, 137,1, 140,5, 156,6, 157,7, 161,5, 161,9.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 388 (M++1).
Elementárna analýza: výpočet pre C24H21NO4 (%) - C 74,40, H 5,46, N 3,62, nájdené (%) - C 74,26, H 5,67, N 3,52.
Príklad 32
a) N-(4-Metoxyfenyl)-2-fenylacetamid (zlúčenina 43)
r.
1,5 g (12,0 mmol) p-anizidínu sa rozpustí v toluéne (7 ml) pri teplote °C pod atmosférou dusíka. K zmesi sa po kvapkách pridáva roztok fenylacetylchloridu (1,61 ml, 12,2 mmol) v 20 ml toluénu. Táto reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín a následne sa hydrolyzuje chladným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Dvojfázový systém sa energicky mieša počas 30 minút a oddelí sa organická fáza. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Organická fáza sa suší síranom horečnatým a následne sa odparí. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi etylacetát/PE 3/7) za získania 2,6 g (89 %) zlúčeniny 43.
Teplota topenia 118 až 119 °C (etylacetát/PE).
Infračervená spektrometria (KBr) n 3290, 1650, 1603, 1545, 1513 cm'1.
H NMR (250 MHz, CDCI3): d 3,72 (s, 2H, CH2), 3,77 (s, 3H, OCH3) 6,81 (d, 2H, J = 9,0 Hz, HAr), 7,00 (široký s, 1 H, NH), 7,28 - 7,43 (m, 7H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 44,8, 55,6, 114,2 (2), 121,9 (2)
127,7, 129,3 (2), 129,7 (2), 130,8, 134,7, 156,7, 169,1.
Hmotnostná spektrometria (IS): 242 (M++1).
Elementárna analýza: výpočet pre C15Hi5NO2 (%) - C 74,67, H 6,27, N 5,80, nájdené (%) - C 74,79, H 6,14, N 5,95.
b) 6-Metoxy-3 fenyl-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 44)
K
0,96 ml (12,4 mmol, 1,5 ekvivalentu) Ν,Ν-dimetylformamidu sa po kvapkách pridáva k 5,4 ml (58 mmol, 7,5 ekvi89 valentu) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou dusíka pri teplote -30 °C. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -30 °C a následne sa pridajú 2,0 g amidu 43 (8,3 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu pri miešaní a následne sa zahrieva na 75 °C počas 1,5 hodiny. Ku koncu reakcie sa tento roztok vyleje na drvený ľad, zneutralizuje vodným 30 % roztokom hydroxidu amónneho a následne sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 12,2 ml ľadovej kyseliny octovej a 0,4 ml vody a konečný roztok sa následne varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Kyselina octová sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, zneutralizuje 20 % roztokom hydroxidu sodného a nakoniec sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a následne sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, čo spôsobí vyzrážanie konečného produktu. Takto získané kryštály sa odfiltrujú a získa sa 585 mg (28 %) zlúčeniny 44.
Teplota topenia 243 až 244 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1645,1618,1569,1503 cm1.
1H NMR (250 MHz, DMSO-de): d 3,80 (s, 3H, OCH3), 7,16 (dd, 1H, J = 2,5, 8,9 Hz, Hat). 7,28 (d, 1H, J = 8,9 Hz, HAr), 7,29 (d, 1H, J = 2,5 Hz, HAr), 7,34 - 7,47 (m, 3H, HAr), 7,76 (d, 2H, J = 6,8 Hz, HAr), 8,06 (s, 1H, HAr), 11,85 (široký s, 1H, NH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-de): d 55,4, 109,4, 116,0, 119,5, 120,1,
127,8, 127,9 (2), 128,7 (2), 131,9, 132,9, 136,4, 137,2, 154,2, 160,6.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 252 (M*+1).
Elementárna analýza: výpočet pre Ci6Hi3NO2 (%) - C 76,48, H 5,21, N 5,57, nájdené (%) - C 76,16, H 5,11, N 5,66.
Príklad 33
5,7-Dimetoxy-3-(4-trifluórmetánsulfonylfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 45)
170 mg (0,55 mmol) zlúčeniny 8 sa rozpustí v anhydride kyseliny trifluórmetánsulfónovej a pyridíne (8 ml, 1 : 1) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodin. Hydrolyzuje sa prídavkom vody (10 ml) a následne sa extrahuje dichlórmetánom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa odparí. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi etylacetát/dichlórmetán 1/9) za získania 194 mg (80 %) zlúčeniny 45.
Teplota topenia 144 až 145 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1646, 1618,1602, 1504 cm'1.
’H NMR (250 MHz, CDCb): d 3,75 (s, 3H, NCH3), 3,94 (s, 6H, CH3), 6,32 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H*), 7,82 (d. 2H, J = 8,8 Hz. Ha,), 8,19 (s, 1H, Ha,).
13C NMR (62,90 MHz, CDCb): d 30,5, 55,8, 56,0, 90,4, 93,0, 106,0, 121,0 (2), 125,3, 130,9 (3), 132,1, 138,1, 148,9, 158,0, 161,8, 163,2.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 444 (M++1).
Príklad 34
5,7-Dimetoxy-3-(4-acetylfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón (zlúčenina 46)
200 mg (0,64 mmol) zlúčeniny 8 sa rozpustí v acetanhydride a py.idíne (8 ml, 1 : 1) pri teplote 0 °C pod atmosfé92 rou dusíka. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Hydrolyzuje sa prídavkom vody (10 ml) a následne sa extrahuje dichlórmetánom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa odparí. Získaný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi etylacetát/dichlórmetán 1/9) za získania 165 mg (73 %) zlúčeniny 46.
Teplota topenia 148 až 149 °C (etylacetát/PE).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1751, 1639, 1601, 1508 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 2,31 (s, 3H, CH3), 3,72 (s, 3H, NCH3), 3,90 (s, 6H, CH3), 6,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 6,34 (d, 1H, J = 2,0 Hz, HAr), 7,13 (d, 2H. J = 8,8 Hz, HAr), 7,75 (d, 2H, J = 8,8 Hz, HAr), 8,15 (s, 1H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 21,3, 30,4, 55,7, 55,9, 90,3, 92,7, 106,0, 121,1 (2), 126,3, 130,1 (3), 131,4, 142,1, 150,1, 157,8, 162,0, 162,7, 169,6.
Hmotnostná spektrometria (IS): m/z 354 (M++1).
Elementárna analýza: výpočet pre C20H19NO5 (%) - C 67,98, H 5,42, N 3,96, nájdené (%) - C 68,23, H 5,56, N 3,79.
Príklad 35
a) N-(4-Metylfenyl)-2-fenylacetamid (47)
1,0 g (9,3 mmol) 4-metylanilínu sa rozpustí v toluéne (10 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. K tomuto roztoku sa po kvapkách pridáva roztok fenylacetylchloridu (1,25 ml, 9,4 mmol) v 20 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín a následne sa hydrolyzuje chladným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Získaný dvojfázový systém sa energicky mieša počas 30 minút a následne sa oddelí organická fáza. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (dva razy). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Získaný zvyšok sa čisti chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúciou zmesi rozpúšťadiel etylacetát/PE 3/7) za získania 1,9 g (92 %) zlúčeniny 47.
Teplota topenia 119 až 120 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 3310, 1657, 1604, 1536, 1514 cm'1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): d 2,28 (s, 3H, CH3), 3,70 (s, 2H, CH2), 7,06 (d. 1H, J = 8.5 Hz, Hat). 7.25-7,38 (m, 9H, HAr).
13C NMR (62,90 MHz, CDCI3): d 21,0, 44,90, 120,1 (2),
127,7. 129,3 (2), 129,5 (2), 129,6 (2), 134,2, 134,7, 135,2, 169,2.
Hmotnostná spektrometria (IS): 226 (M++1).
Elementárna analýza: výpočet pre Ci5H15NO (%) - C 79,97, H 6,71, N 6,22, nájdené (%)-C 80,23, H 6,87, N 6,11.
b) 6-Metyl-3-fenyl-1,2-dihydro-2-chinolinón (48)
K
0,41 ml (5,3 mmol, 1,5 ekvivalentu) Ν,Ν-dimetylformamidu sa po kvapkách pridáva k 3,3 ml (25 mmol, 7 ekvivalentov) trichlorid-oxidu fosforečného pod atmosférou dusíka pri teplote -30 °C. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -30 °C a následne sa pridá 800 mg amidu 47 (3,5 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu pri miešaní a následne sa zahrieva na 75 °C počas 1,5 hodiny. Ku koncu reakcie sa tento roztok vyleje na rozdrvený ľad, zneutralizuje vodným 30 % roztokom hydroxidu amónneho a následne sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 5,4 ml ľadovej kyseliny octovej a 0,2 ml vody a konečný roztok sa následne varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Kyselina octová sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, zneutralizuje 25 % roztokom hydroxidu sodného a následne sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, čo spôsobí vyzrážanie konečného produktu. Takto získané kryštály sa odfiltrujú za získania 80 mg (10 %) zlúčeniny 48.
Teplota topenia 212 až 213 °C (etylacetát).
Infračervená spektrometria (KBr) n 1657,1570 cm'1.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): d 2,35 (s, 3H, CH3), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz, HAr), 7,33 - 7,48 (m, 5H, Hat). 7,51 (široký s, 1H, HAr), 7,76 (d, 2H, J = 8,9 Hz, Hat). 8,02 (s, 1H, Hat), 11,87 (široký s, 1H, NH).
13C NMR (62,90 MHz, DMSO-d6): d 20,5, 114,6, 119,5, 127,6, 127,8, 127,9 (2), 128,7 (2), 130,8, 131,5 (2), 136,4 (2), 137,4, 160,9.
Hmotnostná spektrometria (IS): 236 (M++1).
Elementárna analýza: výpočet pre CieHi3NO (%) - C 81,68, H 5,57, N 5,95, nájdené (%) - C 81,78, H 5,39, N 6,11.
Výsledky farmakologických skúšok dokazujúce vlastnosti zlúčenín všeobecných vzorcov I a la použitých samostatne alebo v kombinácii s cyto statickým i prostriedkami sa uvádzajú nižšie.
1. Interakcia (stimulácia alebo inhibicia proliferácie) s vytváraním klonogénnych buniek (klonogénna skúška)
Použitú skúšku opisujú Hamburger a kol. [Science, 197. 461 - 463 (1977)] a Salmon a kol. (New England J. Med., 298. 1321 - 1327). Bunka sa považuje za klonogénnu, ak má schopnosť proliferovať a poskytovať kolóniu buniek. „Ľudské tumorové kmeňové bunky“ sú bunky, ktoré sú zdrojom neoplastických buniek tvoriacich daný nádor. Tieto tumorové kmeňové bunky sú zodpovedné za relaps, ktorý môže nastať po chirurgickej resekcii primárnych tumorov a sú tiež zodpovedné za tvorbu metastáz. V tumore alebo v tumorovej bunkovej línii sa tieto klonogénne kmeňové bunky líšia od ostatných buniek tumoru alebo od neopiastickej bunkovej línie tým, že zachovávajú svoju schopnosť proliferovať bez akejkoľvek pevnej podložky.
V tejto skúške sa tumorové bunky pestujú na polopevnej podložke predstavovanej agarom. Iba bunky, ktoré nevyžadujú pevnú podložku na svoj rast [t. j. vysoko tumorogénne bunky známe ako „bunky nezávislé na zakotvení podľa M. I. Dawsona a kol., Cencer Res., 55, 4446 - 4451 (1995), tiež známe ako klonogénne bunky vzhľadom ku „klonálnemu rastu“] sú práve schopné rásť na podklade na báze agaru. Konkrétne na tomto médiu normálne bunky, ktoré rastú v „adhernetnom režime („bunky závislé na zakotvení“ podľa terminológie M. I. Dawsona), ako sú napríklad fibroblasty, neprežijú. V tumorovej bunkovej populácii pestované na tomto podklade sú tieto klonogénne bunky [ktoré sú spojené s neobmedzeným počtom bunkových delení a ktorých proliferáciu uvádza M. I. Dawson ako „rast nezávislý na zakotvení (klonálny) rast“], schopné rastu. Percento týchto klonogénnych buniek v tumore alebo v bukovej línii je v rozmedzí od 0,1 % do 0,001 %. Neklonogénne bunky (spojené s obmedzeným počtom bunkových delení) v tejto skúške nerastú, pretože vyžadujú na svoj rast pevný podklad, aby tento rast mohol prebiehať v „adherentnom režime“ [“rast závislý na zakotvení (adherentný)“ podľa M. I. Dawsona a kol., Cancer Res., 55, 4446 - 4451 (1995)].
Bol meraný vplyv zlúčenín všeobecného vzorca I a la na rast bunkových kolónií získaných kultiváciou napríklad cicavčích tumorových línií MCF7 a MXT a kolterálnej línie HT-29 na polotekutom kultivačnom médiu známom ako „mäkký agar“. Na tomto médiu prežívajú a rastú iba klonogénne bunky uvádzané M. I. Dawsonom ako „bunky nezávislé na zakotvení (klonálne)“. Rast týchto buniek v tomto „neadherentnom režime“ ukazuje na ich stupeň tumorogénnych vlastností. Inhibícia rastu rozmeru tumoru, v ktorom sa vyvinul väčší počet klonogénnych buniek, sa potom stáva dôkazom posilnenej cytotoxickej účinnosti.
Na druhej strane táto skúška môže tiež ukázať, že určitá zlúčenina je schopná inhibovať tvorbu/proliferáciu klonogénnych buniek, čím znižuje schopnosť tumoru rásť a tak znižuje populáciu tumorových buniek.
Študované bunkové línie sa udržujú v kultúre v miskách Falcon 25 cm2. Podrobia sa trypsinácii a sú navzájom od seba úplne oddelené. Percento živých buniek sa stanoví po ofarbení trypánovou modrou. Pripraví sa bunková suspenzia pri koncentráciách od 5.104 do 15.104 buniek/ml (v závislosti od typu skúmaných buniek) v 0,3 % roztoku agaru. Potom sa 200 μΙ tejto suspenzie očkuje do Petriho misiek s priemerom 35 mm, do ktorých sa umiestnia 3 ml základnej vrstvy 0,5 % roztoku agaru. Týchto 200 μΙ bunkovej suspenzie sa následne prekryje vrchnou vrstvou 1,8 ml 0,3 % roztoku agaru. Misky sa potom umiestnia do inku98 bátora pri teplote 37 °C v prítomnosti 5 % oxidu uhličitého a pri 70 % relatívnej vlhkosti. Toto spracovanie sa uskutočňuje zhruba 1 až 2 hodiny po naočkovaní. Pripraví sa skúšobná zlúčenina v koncentráciách 100 x vyšších ako sú požadované koncentrácie a 50 μΙ týchto roztokov sa umiestni nad hornú vrstvu agaru v zodpovedajúcich miskách. V tejto štúdii je konečná koncentrácia skúšobných produktov 10‘1, 10'7 a 10'9 M. Misky sa potom udržiavajú v inkubátore počas 21 dní. 21. deň sa misky spracujú nanesením na hornú vrstvu 100 μΙ roztoku MTT 1 mg/ml [3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5difenyltetrazólium-bromidu pripraveného s médiom RPMI 1640] počas 3 hodín pri teplote 37 °C. Po tomto čase sa bunkové kolónie fixujú prídavkom 2 ml formalínu na misku. Po fixácii počas 24 hodín sa formalín odparí a počet ofarbených bunkových kolónií, ktoré sa skladajú z metabolický aktívnych buniek, a ktorých povrch je väčší ako 100 pm2, sa určí s použitím inverzného mikroskopu.
Priemerný počet klonov klonogénnych buniek určený pre každú zo študovaných experimentálnych podmienok sa vyjadrí ako percento vztiahnuté k priemernému počtu klonov klonogénnych buniek počítaných pri kontrolných podmienkach ako k 100 %. Tieto hodnoty vyjadrené v percentách vzhľadom ku kontrolnému stavu pre všetky skúšobné produkty sa uvádzajú v tabuľke I.
Tabuľka I
Klonogénne skúšky
Tabuľka I
Klonogénne skúšky
Bun- kové línie CRL8315 CRL8316
10'- 10'7 10’’ Iď5 10‘7 10’*
MCF7 119.6 ± 5.6 127 = S.8 157.1 =12.2 23.2 ± 1.8 84 ± 5 83.4 ±4.6
* W • » v · r *
HT-29 103.5 ± 4.5 111.9 ±5.4 112.9 ± 2.4 50.6 ± 1.8 80.1 = 2.9 101.6 = 3.2
NS NS • » r v v r NS
M>ľT 76 ± 2.3 103.9 = 4.3 102.4 ± 2.9 10.8 ± 0.5 89.1 =3.7 95.3 =3.8
« · NS NS * * * NS NS
Bun- kové línie CRL8246 CRL8256
10'5 M O « 10'* 10'* 10'7 10'*
MCF7 226.8 ±9.9 145.7 ±8.9 125.1 ± 6.6 51.5 = 3.7 83.8 ±3.4 97.9 ±5.6
* V T w v «V v NS
HT-29 70.9 ± 2.6 103.3 ±3.6 104 ± 2.7 97.1 = 4.3 100.5 ± 4.1 107.5 ±3.7
» * NS NS NS NS KS
KXT 96.7 ± 7.2 97.7 i 9.3 95.2 ± £.8 53 = 1.5 103.8 ± 3.9 104.5 ±4.
NS NS NS ... NS NS
Bun- kové línie CRL8247 CRLE283
10'* 10'7 10'* 10'* i O'7 10'*
KCF7 51.5 ± 2.8 81.9 = 1.2 98.3 = 4.2 X **l Z C 106.2 = 4.8 97.4 ±5.8
» T » * r NS » » ♦ NS KS
HT-29 72.7 = 2.6 98.2 ±4.9 104.5 ± 2.7 88.S = 0.2 90.9 ± 2 .1 106.1 ±1.4
» » NS NS ·· NS NS
KXT 65.7 ± 1.7 89.6 ±4.9 98.4 ± 2.6 22.7 = 1.4 81.2 ± 3 91.4 ± 4
» » · KS NS » » v 1 » · NS
100
- Koncentrácie sa vyjadrujú v mol.ľ1.
- Výsledky zhrnuté v tejto tabuľke predstavujú strednú hodnotu ± štandardnej odchýlky strednej hodnoty zistenej na základe aspoň 6 jednotlivých hodnôt
- Kontrolný stav =100 %
- (NS: p > 0,05; *: p < 0,05, p < 0,01, p < 0,001).
101
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la, pretože pôsobia na klonogénne správanie buniek:
- buď zvyšujú (napríklad CRL 8315) - vzhľadom na referenčnú situáciu (kultivačné média bez prídavku zlúčenín všeobecných vzorcov I alebo la) priemerný počet klonov klonogénnych buniek, následkom čoho zväčšujú počet tumorových buniek citlivých na cytotoxický prostriedok (pretože klonogénne bunky sú citlivejšie na cytotoxické prostriedky v priebehu svojej proliferačnej fázy),
- alebo znižujú (napríklad CRL 8283) počet klonogénnych buniek priamou toxicitou (čo tiež spôsobuje regresiu tumoru).
2. Cytotoxické pôsobení na neklonogénne bunky: „Skúška MTT“
Vplyv zlúčenín všeobecných vzorcov I a la na neklonogénne bunky sa hodnotí s pomocou kolorimetrickej skúšky MTT.
Princíp skúšky MTT sa zakladá na mitochondriálnej redukcii metabolický aktívnymi živými bunkami žlto sfarbeného produktu MTT [3-(4,5dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazóliumbromidu] na modro sfarbený produkt formazán. Množstvo takto získaného formazánu je priamo úmerné množstvu živých buniek prítomných v jamke (jamkách) kultúry. Toto množstvo formazánu sa meria spektrofotometricky.
Bunkové línie sa udržiavajú ako kultúra monovrstvy pri 37 °C v uzatvorených kultivačných miskách obsahujúcich základné médium MEM 25 MM HEPES (Minimum Essential Médium). Toto médium je vhodné na rast
102 celého rozmedzia rôznych cicavčích diploidných alebo primárnych buniek. Toto médium sa následne doplní prídavkami:
- FCS (fetálneho teľacieho séra) v množstve 5 % dekomplementovaného pri 56 °C počas 1 hodiny,
- 0,6 mg/ml L-glutamínu,
- 200 medzinárodných jednotiek/ml penicilínu,
- 200 pg/ml streptomycínu,
-0,1 mg/ml gentamicínu.
použitých ľudských línií nádorových buniek pochádza od American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Je to týchto 12 bunkových línii:
- U-373MG (kód ATCC: HTB-17) a U-87 MG (kód ATCC: HTB-14), čo sú dva typy glioblastómu,
- SW1088 (kód ATCC: HTB-12), čo je astrocytóm,
- A549 (kód ATCC: CCL-185) a A-427 (kód ATCC: HTB-53), čo sú dva pľúcne karcinómy, ktoré nie sú malobunkového typu,
- HTC-15 (kód ATCC: CCL-225) a LoVo (kód ATCC: CCL-229), čo sú dva kolorektálne karcinómy,
- T-47D (kód ATCC: HTB-133) a MCF7 (kód ATCC: HTB-22), čo sú dva karcinómy mamy,
- J82 (Kód ATCC: HTB-1) a T24 (kód ATCC: HTB-4), čo sú dva karcinómy močového mechúra,
- PC-3 (kód ATCC: CRL-1435), čo je karcinóm prostaty.
Opis experimentálneho uskutočnenia:
100 μΙ bunkovej suspenzie obsahujúci 20000 až 50000 buniek na ml kultivačného média (v závislosti od použitého typu buniek) sa naočkuje do 96jamkových misiek s plochým dnom a inkubuje pri 37 °C pod atmosférou obsahujúcou 5 % oxidu uhličitého a 70 % relatívnej vlhkosti. Po inkubácii počas
103 hodín sa kultivačné médium nahradí 100 μΙ čerstvého média obsahujúceho buď rôzne skúšobné látky pri koncentráciách v rozmedzí od 10'5 do 10'1° M alebo rozpúšťadlo použité na rozpúšťanie skúšobných látok (kontrolný stav). Po inkubácii počas 72 hodín pri vyššie opísaných podmienkach sa kultivačné médium nahradí 100 μΙ žltkastého roztoku MTT rozpúšťaného v množstve 1 mg/ml v RPMI 1640. Mikroplatne sa reinkubujú počas 3 hodín pri teplote 37 °C a následne sa centrifugujú počas 10 minút pri 400 x g. Žltkastý roztok MTT sa odstráni a modré kryštály formazánu vytvorené v bunkách sa rozpustia v 100 μΙ dimetylsulfoxidu. Následne sa mikroplatne trepú počas 5 minút. Intenzita výsledného modrého sfarbenia a tým konverzia žltého produktu MTT na modrý formazán bunkami, ktoré sú dosiaľ na konci pokusu živé, sa vyjadrí kvantitatívne spektrofotometricky s použitím prístroja Dynatech Immunoassay System pri vlnových dĺžkach 570 nm a 630 nm, ktoré zodpovedajú maximálnym absorpčným dĺžkam formazánu respektíve pozadia. Programové vybavenie spektrometra vypočíta priemerné hodnoty optickej hustoty, štandardnú odchýlku (SD) a štandardnú odchýlku strednej hodnoty (SEM).
Ako príklad sa výsledky priemernej optickej hodnoty, vyjadrené ako percento vzhľadom na priemernú optickú hodnotu nameranú v kontrolnom stave (považované za 100 %), získané pri koncentrácii 10'5 pri 12 vyššie opísaných tumorových bunkových línií udávajú v tabuľke II.
104
Tabuľka 11a bunkové línie
105
LH 1-(
O o o o ·
c.
in * o
O «“H
£ o
o
II (Λ ·>>
je o
>.
o c
Ό
O u
»« c
Τ3
-H x
CS
T3
C n
kH
106
Tabuľka llb
107
m e-H
o O
• o
o v o
a v
k
« «
»« «
m o
• .»
o T—i o
Λ
Q. o
v
v ľ G
«
c c
II >
x r*·
C *CC •5 £
vi
II
X
-H x
o •5 o
’E?
t/5
C3
U •O
O cs •O
C es κ «λ
108
Ukazuje sa, že niekoľko zlúčenín indukuje slabú inhibíciu, ktorá môže predstavovať až 20 - 30 % celkovej bunkovej proliferácie uvažovaných tumorových línií a že tieto zlúčeniny nevykazujú žiadnu tkanivovú špecifičnosť.
3. Stanovenie maximálnej tolerovanej dávky (MTD)
Vyhodnotenie maximálnej tolerovanej dávky sa uskutočňuje na myšiach B6D2F1/Jico starých 4 až 6 týždňov. Zlúčeniny sa podávajú intraperitoneálne so zvyšujúcimi sa dávkami od 2,5 do 160 mg/kg. Hodnota MTD (vyjadrená v mg/kg) sa určuje z pozorovania prežívania zvierat v priebehu obdobia 14 dní po jednorazovom podaní uvažovaného produktu. V tomto období sa tiež sleduje zmena hmotnosti zvierat. Ak je hodnota MTD vyššia ako 160 mg/kg, uvažuje sa štandardne hodnota MTD 160 mg/kg.
Výsledky určenia maximálnej tolerovanej dávky (MTD) zhŕňa nasledujúca tabuľka.
109
Tabuľka III
Maximálne tolerované dávky
Zlúčeniny CRL
MTD (mg/kg)
CRL8246 (Príklad 1) >160
CRL8284 (Príklad 2) > 160
CRL8311 (Príklad 3) > 160
CRL8271 (Príklad 4) >160
CRL8244 (Príklad 5) > 160
CRL8321 (Príklad 7) > 160
CRL8245 (Príklad 8) > 160
CRL8314 (Príklad 9) >160
CRL8318 (Príklad 10) > 160
CRL8317 (Príklad 12) > 160
CRL8319 (Príklad 14) > 160
CRL8283 (Príklad 15) > 160
CRL8315 (Príklad 16) > 160
CRL8255 (Príklad 17) > 160
CRL8247 (Príklad 18) >160
CRL8256 (Príklad 19) >160
CRL8254 (Príklad 20) > 160
CRL8316 (Príklad 21) > 160
CRL8285 (Príklad 22) > 160
CRL8270 (Príklad 23) >160
CRL8266 (Príklad 24) >160
CRL8336 (Príklad 26) > 160
CRL8330 (Príklad 27) > 160
CRL8339 (Príklad 28) > 160
110
Produkty tejto skupiny nevykazujú žiadnu priamu toxicitu, preto je možné ich použiť in vivo pri vysokých tkanivových koncentráciách a pri vysokých dávkach.
4. Protinádorová aktivita v kombinácii s cytotoxickým prostriedkom
Testy sa uskutočňujú na modeloch
- hormón-senzitívneho myšieho adenokarcinómu mamy MXT (HSMXT),
- lymfómu P 388, v prítomností alebo neprítomnosti cytotoxických prostriedkov, ako je cyklofosfamid, etoposid, doxorubicin alebo vinkristin.
Ak je hodnota MTD produktu stanovená, charakterizuje sa jeho protinádorová aktivita in vivo pre dávky MTD/2, MTD/4 a MTD/8 na modeli myšieho adenokarcinómu mamy HS-MXT a na modeli lymfómu P 388. Dávka, ktorá vykazuje najlepšiu protinádorovú aktivitu na týchto rôznych modeloch, sa volí a používa v kontexte kombinovanej liečby s cytotoxickými prostriedkami.
Vo všetkých nižšie opisovaných prípadoch, bez ohľadu na model (adenokarcinóm mamy HS-MXT alebo lymfóm P 388), je kontrolný stav určený súborom 9 myší, ktorým sa podáva počas 5 nasledujúcich týždňov, 5 dní v týždni (μ ondelok, utorok, streda, štvrtok a piatok) objem 0,2 ml fyziologického roztoku obsahujúceho rozpúšťadlo používané na rozpúšťanie rôznych zlúčenín všeobecných vzorcov I a la.
V týchto skúškach sa stanovujú nasledujúce parametre:
111
i) - Prežívanie myší
Toto prežívanie sa vypočítava z pomeru T/C
(Medián počtu dní (Medián (Počet myší
prežívania myší v pre kon- uhynutých v
testovanej skupine kontrolné dňoch pred me-
myší) myši) diánom dní pre liečené myši)
T= +.........................
(Počet myší uhynutých v deň
mediánu pre liečené myší)
(Medián počtu dní (Medián (Počet myší
prežívania myší v pre lieče- uhynutých v
kontrolnej skupine né myši) dňoch pred me-
myší) diánom pre
liečené myši)
C= +...........................
(Počet myší uhynutých v deň mediánu pre kontrolné myši)
Tento pomer predstavuje strednú dobu prežívania myši mediánu zo skupiny liečených myší vztiahnutú k strednému času prežívania myši mediánu zo skupiny kontrolných myši. Molekula teda indukuje významný (P < 0,05) vzrast prežívania zvierat, ak index T/C prekračuje 130 %. Naproti tomu má toxický účinok, ak táto hodnota T/C je menšia ako 70 %.
ii) Rast tumoru meraním plochy implantovaných tumorov HS-MXT alebo P 388 dva razy v týždni (v pondelok a piatok)
112
Táto plocha sa vypočítava násobením hodnôt dvoch najdlhších po sebe kolmých osí tumoru. Hodnota týchto osí sa meria posuvným meradlom.
4.1 Myší adenokarcinóm mamy (HS-MXT)
Model hormón-senzitívneho MXT (HS-MXT) myšieho karcinómu mamy implantovaného myšiam starým 4 až 6 týždňov B6D2F1/Jico sa odvodzuje od mliečnych vývodov prsnej žľazy (C. Watsona kol., Cancer Res., 37, 3344-3348, 1977).
Výsledky získané so zlúčeninami 1 a 20, buď samotnými alebo v kombinácii s cytotoxickými prostriedkami, sa uvádzajú ako príklady.
A - Zlúčenina 1 alebo CRL 8246:
Liečenie 1 a 1 a
Zlúčenina 1 sa podáva samotná. Injekcia prípravku sa podáva od 7. dňa po implantácii (D7) počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, 5 injekcii každý týždeň (pondelok, utorok, streda, štvrtok a piatok) v dávke 20 mg/kg.
Liečenie 2
Cyklofosfamid (CPA) sa podáva samotný. Injekcia prípravku sa podáva od 14. dňa po implantácii (D14) počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, 3 injekcie týždenne (pondelok, streda a piatok) v dávke 10 mg/kg.
Liečenie 3
113
Zlúčenina 1 sa podáva spolu s cyklofosfamidom. V tomto prípade sa injekcia zlúčeniny 1 podáva od 7. dňa po implantácii (D7) počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, 5 injekcií za týždne) (pondelok, utorok, streda, štvrtok a piatok) v dávke 20 mg/kg a injekcia cyklofosfamidu sa podáva od 14. dňa po implantácii (D14) počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, 3 injekcie za týždeň (pondelok, streda a piatok) v dávke 10 mg/kg.
Liečenie 4
Etoposid (ETO) sa podáva samotný. Injekcia prípravku sa podáva od 14. dňa po implantácii (D14) počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, 3 injekcie za týždeň (pondelok, streda a piatok) v dávke 10 mg/kg.
Liečenie 5
Doxorubicín (DOX) sa podáva samotný. Injekcia prípravku sa podáva od 14. dňa po implantácii (D14) počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, 3 injekcie za týždeň (pondelok, streda a piatok) v dávke 5 mg/kg.
Liečenie 6
Zlúčenina 1 sa podáva spolu setoposidom. V tomto prípade sa injekcia zlúčeniny 1 podáva od 7. dňa po implantácii (D7) počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, 5 injekcií za týždeň (pondelok, utorok, streda, štvrtok a piatok) v dávke 20 mg/kg a injekcia cyklofosfamidu sa podáva od 14. dňa po implantácii (D14) počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, 3 injekcie za týždeň (pondelok, streda a piatok) v dávke 10 mg/kg.
Liečenie 7
114
Zlúčenina 1 sa podáva spolu s doxorubicínom. V tomto prípade sa injekcia zlúčeniny 1 podáva od 7. dňa po implantácii (D7) počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, 5 injekcií za týždeň (pondelok, utorok, streda, štvrtok a piatok) v dávke 20 mg/kg a injekcia cyklofosfamidu sa podáva od 14. dňa po implantácii (D14) počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, 3 injekcie za týždeň (pondelok, streda a piatok) v dávke 5 mg/kg.
Výsledky získané ohľadne prežívania v prípade zlúčeniny 1 zahŕňajú tabuľky IV a V.
Tabuľka IV
Liečenie T/C (vyjadrený v %)
1 (zlúčenina 1) 100
2 (CPA) 122
3 (zlúčenina 1 + CPA) 135
Tabuľka V
Liečenie T/C (vyjadrený v %)
1a (zlúčenina 1) 95
4 (ETO) 130
5 (DOX) 92,5
6 (zlúčenina 1 + ETO) 150
7 (zlúčenina 1 + DOX) 145
Tieto výsledky ukazujú, že spoločné podávanie zlúčení115 ny 1 s cytotoxickými prostriedkami cyklofosfamid, etoposid alebo doxorubicín významne predlžujú stredný čas prežívania myši mediánu z rôznych skupín takto liečených myší vzhľadom na stredný čas prežívania myši mediánu zo skupiny kontrolných myší. Ďalej je tento vzrast stredného času prežívania myši mediánu z rôznych liečených skupín so súčasným podávaním významne dlhší ako čas pri liečení s použitím samotných cytotoxických prostriedkov.
Štúdia rastu tumoru ďalej ukazuje nasledujúce výsledky pre skupinu 1. Tabuľka VI nižšie ukazuje v percentách zmenšenie (-) alebo zväčšenie (+) plochy tumoru HS-MXT indukovanej rôznymi spôsobmi liečby 1, 2 a 3 príkladu 1 v porovnaní s kontrolným stavom 31. dňa po implantácii tumoru, to znamená po 19 aplikáciách zlúčeniny 1 a 8 aplikáciách cyklofosfamidu použitého v súčasnom podávaní alebo inak. 31. deň po implantácii dosiaľ prežíva 89 % kontrolných zvierat (t. j. 8 z 9).
Tabuľka VI
Liečenie Plocha tumoru (vyjadrená v %)
1a (zlúčenina 1) -19,5 (CPA) - 23,6 (zlúčenina 1 + CPA) - 49,6
Výsledky ukazujú, že spoločné podávanie látky 1 s cyklofosfamidom vyvoláva vysoko významné zníženie rastu tumoru HS-MXT, väčšie ako zníženie vyvolávané liečbou zahŕňajúcou samotnú zlúčeninu 1 alebo samotný cyklofosfamid.
116
B - Zlúčenina 21 alebo CRL 8256
Ďalší príklad sa dotýka zlúčeniny 21 použitej samotnej alebo v kombinácii s etoposidom.
Liečenie 10
Zlúčenina 21 sa podáva samotná. Injekcia prípravku sa podáva od 7. dňa po implantácii (D7) počas 5 po sebe nasledujúcich týždňov, 5 injekcií za týždeň (pondelok, utorok, streda, štvrtok a piatok) v dávke 40 mg/kg.
Liečenie 20
Etoposid (ETO) sa podáva samotný. Injekcia prípravku sa podáva od 7. dňa po implantácii (D7) počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, 3 injekcie za týždeň (pondelok, streda a piatok) v dávke 10 mg/kg.
Liečenie 30
Zlúčenina 21 sa podáva spolu s etoposidom. V tomto prípade sa injekcia zlúčeniny 21 podáva od 7. dňa po implantácii (D7) počas 5 po sebe nasledujúcich týždňov, 5 injekcií za týždeň (pondelok, utorok, streda, štvrtok a piatok) v dávke 40 mg/kg a prvá injekcia etoposidu sa podáva od 7. dňa po implantácii (D7) počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, 3 injekcie za týždeň (pondelok, streda a piatok) v dávke 10 mg/kg.
Tabuľka VII poskytuje výsledky času prežívania získané so zlúčeninou 21.
Tabuľka VII
117
Liečenie T/C (vyjadrený v %) (zlúčenina 21) 110 (ETO) 124 (zlúčenina 21 + ETO) 138
Tieto výsledky ukazujú, že spoločné podávanie zlúčeniny 21 setoposidom vyvoláva signifikantný vzrast času prežívania myši mediánu so skupinou myší liečených týmto spôsobom v porovnaní s priemerným časom prežívania myši mediánu zo skupiny kontrolných myší. Ďalej je tento vzrast priemerného času prežívania myši mediánu zo skupiny liečených myší pri tomto spoločnom podávaní významne dlhší ako predĺženie získané pri liečení týmto samotným 2-chinolónom alebo týmto samotným cytotoxickým prostriedkom.
4.2 Lymfóm P 388
Myšiam CDF1 vo veku 4 až 6 týždňov sa implantuje kúsok tumoru P 388 (z banky tumorov uchovávanej v laboratóriu) podkožné do pravého boku v deň Do. Na dosiahnutie podmienok blízkych klinickej skutočnosti sa vyčkáva do 5. dňa po implantácii pred začatím liečenia. Dôvodom je skutočnosť, že po tomto čase je subkutánny tumor P 388 hmatateľný.
Pre príklad sa uvádzajú nižšie výsledky získané so zlúčeninou 1 (CRL 8246) a 20 (CRL 8247) samotnou alebo v kombinácii s vinkristinom.
Liečenie 1
118
Zlúčenina 1 sa podáva samotná. Injekcia prípravku sa podáva od 5. dňa po implantácii (D5) počas 5 po sebe nasledujúcich týždňov, 5 injekcií za týždeň (pondelok, utorok, streda, štvrtok a piatok) v dávke 40 mg/kg.
Liečenie 2
Zlúčenina 20 sa podáva samotná. Injekcia prípravku sa podáva od 5. dňa po implantácii (D5) počas 5 po sebe nasledujúcich týždňov, 5 injekcií za týždeň (pondelok, utorok, streda, štvrtok a piatok) v dávke 40 mg/kg.
Liečenie 3
Vinkristin (VCR) sa podáva samotný. Injekcia prípravku sa podáva od 5. dňa po implantácii (D5) počas 5 po sebe nasledujúcich týždňov, 3 injekcie za týždeň (pondelok, streda a piatok) v dávke 0,63 mg/kg.
Liečenie 4
Zlúčenina 1 sa podáva spoločne s vinkristinom. V tomto prípade sa injekcia zlúčeniny CRL8246 podáva od 5. dňa po implantácii (D5) počas 5 po sebe nasledujúcich týždňov, 5 injekcií za týždeň (pondelok, utorok, streda, štvrtok a piatok) v dávke 40 mg/kg a injekcia vinkristinu sa podáva od 5. dňa po implantácii (D5) počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, 3 injekcie za týždeň (pondelok, streda a piatok) v dávke 0,63 mg/kg.
Liečenie 5
119
Zlúčenina 20 sa podáva spoločne s vinkristinom. V tomto prípade sa injekcia zlúčeniny CRL8247 podáva od 5. dňa po implantácii (D5) počas 5 po sebe nasledujúcich týždňov, 5 injekcii za týždeň (pondelok, utorok, streda, štvrtok a piatok) v dávke 40 mg/kg a prvá injekcia vinkristinu sa podáva od 5. dňa po implantácii (D5) počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, 3 injekcie za týždeň (pondelok, streda a piatok) v dávke 0,63 mg/kg.
Tabuľka IX ukazuje výsledky času prežívania myší získané pri spôsoboch liečenia 1 až 5 opísaných vyššie.
Tabuľka IX
Liečenie T/C (vyjadrený v %) (zlúčenina 1) 120 (zlúčenina 20) 125 (VCR) 122 (zlúčenina 1 + VCR) 144 (zlúčenina 20 + VCR) 164
Tieto výsledky ukazujú, že spoločné podávanie zlúčenín 1 a 20 s vinkristinom vyvoláva signifikantný rast času prežívania myši mediánu zo skupiny myší liečených týmto spôsobom v porovnaní s priemerným časom prežívania myši mediánu zo skupiny kontrolných myší. Ďalej je tento vzrast priemerného času prežívania myši mediánu zo skupiny liečených myší pri tomto spoločnom podávaní významne dlhší ako predĺženie dosiahnuté liečením s použitím týchto dvoch zlúčenín 1 a 20 samotných alebo vinkristinu samotného
120
Príklady spôsobu použitia zlúčenín všeobecných vzorcov I a la v mono- a polychemoterapeutických schémach s cytotoxickými prostriedkami sa udávajú nižšie. V týchto schémach sa zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la pre jednoduchosť uvádzajú ako „2-chinolón“.
A. Solidné tumory
1. Karcinómy pľúc
1.1 Nemalobunkový typ (pokročilé štádium)
K odporúčanej schéme [T. Le Chevalier a koľ, J. Clin. Oncol., 12, 360 - 367 (1994)] sa pridávajú intravenózne infúzie 2-chinolónu.
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di, De, D15, D22i D29 a D35
navelbin 30 mg/m2/deň i. v. D1, De, Dis, D22i D2g a D36
cisplatina 120 mg/m2 D1 a D2
táto kúra sa opakuje 8 krát.
1.2 Malobunkový typ (pokročilé štádium)
K odporúčanej schéme CAV alebo VAC [B. J. Roth a kol., J. Clin. Oncol., 10, 282 - 291 (1992)] sa pridávajú infúzie 2-chinolónu.
> r - r 121
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di
cyklo fosfamid 1000 mg/m2 bolus i. v. Di
doxorubicín 40 až 50 mg/m2 bolus i. v. Di
vinkristin 1 až 1,4 mg/m2 i. v. Di
bolux (max. 2 mg) táto kúra sa opakuje 6 krát vždy po 21 d.
K odporúčanej schéme Pt-E [B. J. Roth a kol., J. Clin. Oncol., 10, 282
-291 (1992)] s a pridajú infúzie 2-chinolónu.
2-chinolón Dávka 200 - 2000 mg/m2/d Spôsob podávania i. v. Dni Di-D5
cisplatina alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 20 mg/m2/d i. v. Di-D5
etoposid infúzia počas 20 až 60 min. 80 mg/m2/d i. v. Dí-D5
infúzia počas 60 min každý cyklus sa opakuje vždy po 21 d a liečebná kúra zahŕňa 6 cyklov.
1.3 Nemalobunkový typ bronchiálneho karcinómu, miestne pokročilý alebo metastázujúci
122
Monochemoterapia:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di, De, D15 a potom 1 týždeň/ /zvyšok
gemcitabin 1000 mg/m2/d infúzia počas 0,5 h i. v. Di, De, D15 a potom 1 týždeň/ /zvyšok
kúra môže zahŕňať opakovanie tohto štvortýždňového cyklu.
Kombinácia gemcitabin/cisplatina:
2-chinolón Dávka 200 - 2000 mg/m2/d Spôsob podávania i. v. Dni Di - Ds, De - Dis
gemcitabin alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 1000 mg/m2/d i. v. Di, De, D15
cisplatina infúzia počas 0,5 h 20 mg/m2/d i. v. Di
infúzia počas 20 - 60 min kúra zahŕňa opakovanie tohto cyklu vždy po 21 d.
2. Karcinómy mamy
Schéma CMF ako pomocná liečba pri operabilnom karcinóme mamy [G. Bonnadonna a kol., N. Engl. J. Med., 294. 405 - 410 (1976)].
123
Dávka
2-chinolón cyklofosfamid methotrexat
5-FU
200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 100 mg/m2/d mg/m2 bolus
600 mg/m2
Spôsob podávania i. v.
perorálne
i. v.
i. v.
Dni
Di až D14
Di až D14
Di a D8
Di a D2 každý cyklus trvá 28 d a liečebná kúra zahŕňa 6 cyklov.
Schéma AC [B. Fisher a kol., J. Clin. Oncol., 8, 1483 - 1496 (1990)] ako pomocný spôsob liečenia:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200-2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di
doxorubicín 60 mg/m2 bolus i. v. Di
cyklofosf- amid 600 mg/2 bolus i. v. Di
každý cyklus sa opakuje vždy po 21 d a liečebná kúra zahŕňa 4 cykly.
Karcinóm mamy s metastázami
K schéme FAC [ A. U. Buzdar a kol., Cancer, 47, 2537 - 2542 (1981)] a k jeho rôznym úpravám sa pridávajú infúzie 2-chinolónu podľa nasledujúceho (neobmedzujúceho) spôsobu.
124
2-chinolón Dávka 200 - 2000 mg/m2/d Spôsob podávania i. v. Dni Di - D5 a
5-FU alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 500 mg/m2 perorálne De - D12 alebo Di — D5 D1 a De
doxorubicín 50 mg/m2 i. v. alebo Dt - D2 D! alebo
cyklofosf- 500 mg/m2 bolus D1 a D2 D1
amid i. v. alebo perorálne D1
každý cyklus sa potom opakuje každé 3 týždne, ak sa diagnosticky nepreukáže progresia ochorenia.
V schéme CAF [G. Falkson a kol., Canner, 56, 219 - 224 (1985)].
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. D1 - D™
cyklofosf- amid 100 mg/m2/d perorálne D1 - D14
doxorubicín 30 mg/m2 bolus i. v. D1 a Db
5-FU 500 mg/m2 i. v. D1 a D8
boius
Každý cyklus sa opakuje vždy po 21 d, dokiaľ sa diagnosticky nepreukáže nová progresia ochorenia.
V schéme CMF:
125
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di — D5 a De — D12
cyklofosf- amid 600 mg/m2/d i. v. Di a D8
methotrexat 5-FU 40 mg/m2/d bolus 600 mg/m2/d i. v. D1 a D8
bolus tento cyklus sa opakuje každých 3 až 5 týždňov a liečebná kúra zahŕňa 6 cyklov.
V schéme CMF-VP:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Dj-Dg D8 - D12 D15 - D19 D22 — D26
cyklofosf- amid 2 až 2,5 mg/kg/d perorálne denne
methotrexat 25 až 50 mg/m2/d i. v. Di, De, D15. D22
5-FU 300 až 500 mg/m2/d i. v. Di, D8, D15, D22
vinkristin 0,6 až 1,2 mg/m2d i. v. Di, D8, D15, D22
prednison 30 mg/m2/d perorálne od Di do D10
126 táto liečba sa opakuje každé 4 týždne.
V schéme FEC:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Dt - D5 a De - D12
5-FU 600 mg/m2/d i. v. Di a De
epirubicín 50 mg/m2 i. v. D!
cyklofosf- 600 mg/m2 i. v. Di
amid táto liečba sa opakuje každé 3 týždne.
V schéme MM-VBC [C. Brambilla a koľ, Tumori, 75, 141 - 144 (1989)]:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di - D5 a D15 - Dig
mitomycín C 10 mg/m2 bolus i. v. D,
vinblastin 50 mg/m2/d i. v. D1 a D15
bolus táto liečebná kúra sa opakuje každý 28 d, dokiaľ sa diagnosticky nepreukáže progresia ochorenia.
V schéme NFL [S. E. Jones a kol., J. Clin. Oncol., 9, 1736 - 1739 (1991)]:
127
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. D1-D5
mitoxantron 10 mg/m2 bolus i. v. D1
5-FU 1000 mg/m2 infúzia počas 24 h i. v. D1 — D3
leukovorin 100 mg/m2 bolus i. v. D1
táto liečebná kúra zahŕňa dva cykly s intervalom 21 d a potom je potrebné
vyhodnotenie.
Infúzie 2-chinolónu je možné kombinovať aj s liečením karcinómu prsníka s metastázami pri použití taxoidu podľa nasledujúcich príkladov.
S paklitaxelom [F. A. Holmes a kol., J. Natl. Cancer Inst., 83, 1797 1805 (1991)] pri liečení foriem s metastázami, ktoré môžu byť rezistentné na antracyklíny:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di-D5
paklitaxel 175 mg/m2 infúzia počas 3 až 24 h i. v. D1
Tento cyklus sa opakuje vždy po 21 d, pokiaľ sa diagnosticky nepreukáže nová progresia ochorenia.
S docetaxelom [C. A. Hudis a kol., J. Clin. Onkol.,
128
14, 58 - 65 (1996)] u lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu mamy, rezistentného alebo v stave relapsu po cytotoxickej chemoterapii (zahŕňajúcej antracyklín) alebo pri relapse v priebehu pomocnej liečby:
Dávka Spôsob Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d podávania i. v. d,-d5
docetaxel alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 100 mg/m2 i. v. Di
alebo 60-100 mg/m2 infúzia počas 1 h (alebo 24 h) tento cyklus sa opakuje vždy po 21 d pri liečbe s dvoma cyklami alebo do toho času, kým sa diagnosticky preukáže progresia ochorenia.
V spôsoboch intenzifikácie dávky kombinujúcich transplantáciu autológnych dreňových buniek a periférnych krvných kmeňových buniek pri konsolidácii primárnej liečby, ako ukazujú nasledujúce príklady.
V schéme CPB [W. P. Peters a kol., J. Clin. Oncol., 11, 132 - 1143 (1993)], v ktorom sa podáva intravenózna infúzia kmeňových buniek v dňoch D.i, Do a Dri
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. D-6 - D-i
cyklofosf- amid 1875 mg/m2 infúzia počas 1 h i. v. D.6 až D-4
129
cisplatina 55 mg/m2/d nepretržitá infúzia počas 24 h i. v. D.6 až D.4
karmustin 600 mg/m2/d i. v. D-3
(BCNU) infúzia počas 2 h
V schéme [K. Antman a kol., J. Clin. Oncok, 10, 102 - 110 1992)], v ktorom sa podáva intravenózna infúzia kmeňových buniek v deň Dq:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. D-7 -D.,
cyklofosf- amid 1500 mg/m2 nepretržitá infúzia počas 24 h (4 dávky) i. v. □.y až D-3
thiotepa 125 mg/m2 nepretržitá infúzia počas 24 h (4 dávky) i. v. D-7 až D-3
karboplatina 200 mg/m2 nepretržitá infúzia počas 24 h (4 dávky) i. v. D.7 až D-3
V schéme CTM [L. E. Damon a kol., J. Clin. Oncok, 7, 560 - 571 (1989) a I. C. Henderson a kol., J. Cellular Biochem., Suppl. 18B, 95, (1994)], v ktorom sa podáva infúzia hemopoetických kmeňových buniek v deň Do.
Dávka
Spôsob podávania
Dni
130
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. D-6 - D.1
cyklofosf- amid 1500 mg/m2/d infúzia počas 1 h i. v. D-6 až D.3
thiotepa 150 mg/m2/d infúzia počas 2 h i. v. D-6 až D.3
mitoxantron 10-15 mg/m2 infúzia počas 1 h i. v. D-5 až D-3
3. Gynekologické karcinómy
3.1 Karcinóm ovárií
Pri liečení karcinómu ovárií, najmä metastázujúcich, je možné použiť nasledujúce spôsoby:
i) Schéma PAC [G. A. Omura a kol., J. Clin. Oncol., 7, 457 - 465 (1989)] - infúzie 2-chinolónov sa podávajú podľa nasledujúcej schémy:
2-chinolón cisplatina doxorubicin
Dávka Spôsob podávania Dni
200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. D1-D5
50 mg/m2 (alebo 40 - 90 mg/m2) infúzia počas 1 až 2 hodín i. v. Di
50 mg/m2 bolus (alebo 30 až 50 mg/m2) i. v. Di
131 cyklofosf- 1000 mg/m2 i. v. Di amid infúzia počas 1 h až 2 h (alebo 200 až 600 mg/m2) tento cyklus sa opakuje vždy po 21 až 28 d a liečebná kúra zahŕňa 8 cyklov.
ii) Schéma s altretamínom podľa A. Marietta a kol. Gynecol. Oncol., 36, 93-96 (1990):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d Infúzia počas 1 h i. v. D,-D5 De - D12
Altretamín 200 mg/m2/d perorálne Di .. D15
rozdelená do 4 dielčich dávok liečebná kúra zahŕňa dva cykly s intervalom 28 d.
ii) Schéma s paklitaxelom: 2-chinolóny je možné pridať ku schéme s paklitaxelom, ako opisuje W P. McGuire a kol., Ann. Intern. Med., 111. 273 279 (1989):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di — D3
Paklitaxel 135 mg/m2 i. v. D,
infúzia počas 3 h alebo 24 h liečebná kúra zahŕňa dva tieto cykly s intervalom 28 d (s
132 vyhodnotením nakoniec).
Na liečenie metastatických a refrakterných karcinómov vaječníka je možné pridať 2-chinolóny k sekundárnej schéme založenej na topotekane:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. D!-D5
topotekan 1,5 mg/m2/d infúzia počas 0,5 h i. v. D1-D5
liečebná kúra zahŕňa dva cykly s intervalom 21 d (s vyhodnotením nakoniec) podľa A. P. Kudelky a kol., J. Clin. Oncol., 14, 1552 - 1557 (1996).
3. 2 Tromboblastické tumory
U nízkorizikových pacientov je možné kombinovať 2-chinolóny so
schémou opísanou (1987): H. Takamizawou a kol., Semin. Surg. Oncol., 3, 36
Dávka Spôsob Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d podávania i. v. D1-D5
methotrexat alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 20 mg/d i. m. Di-Ds
(MTX) daktinomycín 0,5 mg/d ako bolus i. v. D1-D5
(DACT) (schéma MTX-DATC)
133
3. 3. Karcinómy maternice
2-Chinolóny je možné kombinovať aj so schémou CAV (alebo VAC) podľa nasledujúceho spôsobu:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di - D3
cyklofosf- amid 750 -1200 mg/m2 i. v. D,
doxorubicín 45 - 50 ,g/m2 infúzia i. v. Di
vinkristin 1,4 mg/m2 i. v. Di
liečba zahŕňa opakovanie tohto cyklu vždy po 21 d.
V schéme FAP:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d i. v. Di - D5
fluóru racil alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 600 mg/m2/d i. v. D1, Dg
(5-FU) doxorubicín 30 mg/m2 i. v. D1
cisplatina 75 mg/m2 i. v. D1
liečebná kúra zahŕňa opakovanie tohto cyklu vždy po 21 alebo 28 d.
134
4. Karcinómy semenníkov
2-Chinolóny je možné kombinovať aj so spôsobmi na liečenie karcinómu semenníkov.
V schéme BEP:
2-chinolón Dávka 200-2000 mg/m2/d Spôsob podávania i. v. Dni D1-D5
bleomycin alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 30 mg/m2 i. v. Di
etoposid infúzia 100 mg/m2/d i. v. Di-D5
cisplatina infúzia 20 mg/m2/d i. v. Di-D5
liečebná kúra zahŕňa 3 cykly, 1 cyklus vždy po 21 d.
5. Karcinómy močového mechúra
2-Chinolóny je možné kombinovať so schémou CISCA2 (tiež uvádzanou ako PAC):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di-D5
cisplatina 50 mg/m2 i. v. Di
cyklofosf- amid 600 mg/m2 infúzia i. v. D1
r r
135 doxorubicín 75 mg/m2 infúzia cyklus sa opakuje každé 3 týždne.
i. v. D,
V schéme MVAC [podľa C. N. 469 (1988)]:
Dávka
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h
methotrexat 30 mg/m2 bolus
vinblastin 3 mg/m2
doxorubicín 30 mg/m2 bolus
cisplatina 70-100 mg/m2 infúzia počas 1 h
Stemberga a kol., J. Urol., 139. 461
Spôsob podávania Dni
i. v. Di - D3 D15- Die D22 - D25
i. v. D1, Dis, D16
i. v. D1 alebo D2, D15, D22
i. v. d2
i. v. D1 alebo D2
tento cyklus sa opakuje každých 4 až 5 týždňov s použitím najmenej 2 cyklov.
6. Karcinómy nosohltanu/hlavy a hrdla
2-Chinolóny je možné úspešne kombinovať so schémou polychemoterapie použitou pri liečení nasledujúcich karcinómov.
6.1. Karcinómy nosohltanu
V schéme ABVD:
136
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di - D3 De — D-io alebo D15-D17
doxorubicín 30 mg/m2/d i. v. Di a Ds alebo Ďi5
Bleomycín 10 mg/m2/d i. v. Di a Ds, alebo Dis
Vinblastin 6 mg/m2/d i. v. Di a Ds alebo Ď15
Dakarbazin 200 mg/m2/d i. v. Di a Ds alebo D15
liečebná kúra zahŕňa 1 až 6 cyklov opakovaných s frekvenciou 1 cyklus každé 4 týždne.
6. 2. Karcinómy hlavy a krku s metastázami
V schéme Pt-FU (napríklad pri karcinómoch hltanu podľa DVAL Study Group, New Engl. J. M., 324. 1685 - 1690 (1991):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. D!-Dí
Cisplatina 100 mg/m2 infúzia počas 1 h i. v. Di
fluóru racil (5-FU) 1000 mg/m2/d nepretržitá infúzia i. v. Di~D:
liečebná kúra zahŕňa dva cykly pri frekvencii 1 cyklus každé 3 týždne.
137
7. Sarkómy mäkkých tkanív
2-Chinolóny je možné zavádzať do schémy, ako je schéma CYVADIC podľa H. M. Pineda a kol., Cancer, 53, 1825 (1984):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d i. v. D1-D5
alebo 5-50 mg/kg/d De - D10
infúzia počas 1 h D15 - D17
cyklofosf- 500 mg/m2 bolus i. v. d2
amid (Cy
vinkristin 1,5 mg/m2/d bolus i. v. D1, ϋβ, Dis
(V)
doxorubicín 50 mg/m2 bolus i. v. d2
(A)
dakarbazin 250 mg/m2/d i. v. Di-D5
(DIC) infúzia počas
min liečebná kúra zahŕňajúca opakovanie tohto cyklu každé 4 týždne, najskôr počas 2 cyklov.
8. Hormón-refraktemý karcinóm prostaty s metastázami
V schéme VBL-estramustin podľa G. R. Hudisa a kol., J. Clin. Oncol,, 10, 1754-1761 (1992):
2-chinolón
Dávka
200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h
Spôsob Dni podávania
i. v. Di — D3, De — D10
D15 - D17, D22- D24 D29 — D31, D36 — D38
138
vinblastin 4 mg/m2/d bolus i. v. Di, De, D15 D22, D2g, D36
estramustin 200 mg/m2 3x denne perorálne denne počas 6 týždňov
liečebný cyklus trvá 6 týždňov, po ktorých nasleduje dvojtýždňový voľný interval.
9. Karcinómy zárodočných buniek
i) Tumory s priaznivou prognózou
V schéme Pt-E podľa G. J. Bosla a kol., J Clôn. Oncol, 6, 1231 1238 (1988):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. D^Ds
cisplatina (Pt) 20 mg/m2/d infúzia počas 20 až 60 min i. v. d,-d5
etoposid (E) 100 mg/m2/d infúzia počas 1 h i. v. D1 - D5
liečebná kúra zahŕňa 4 cykly opakované vždy po 21 alebo 28 d.
ii) T úmory s metastázami
V schéme PEB podľa S. D. Williamsa a kol., N. Eng. J. Med., 316, 1435-1440(1987):
Dávka
Spôsob podávania
Dni
139
2-chinolón 200-2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. d+-d5 Dg- D11 D-I6 - Dis
cisplatina 20 mg/m2/d i. v. Di-D5
(Pt) infúzia počas 20 až 60 min
etoposid 100 mg/m2/d i. v. D2i Dg, Die
(E) infúzia počas 1 h
bleomycín 30 jednotiek (alebo i. v. Di-D5
(B) mg) denne bolus
liečebná kúra zahŕňa 4 cykly opakované vždy po 21 d.
10. Karcinómy obličiek
Metastatický renálny karcinóm
2-Chinolóny je možné zavádzať do schémy opísanej M. J Wilkinsonom a kol., Cancer, 71, 3601 - 3604 (1993):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. D,-D5 De — D18
Floxuridin 0,075 mg/m2/d i. v. Di - D14
nepretržitá infúzia liečebná kúra zahŕňa 2 cykly s intervalom 28 d.
Nefroblastom
2-Chinolóny je možné zavádzať do schémy DAVE
140
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di - D3 De - D10
daktinomycín 0,6 mg/m2/d i. v. Di, De
doxorubicín 30 mg/m2/d i. v. Di, De
cyklofosf- famid 200 mg/m2/d infúzia počas 1 h i. v. Di, De
pri frekvencii jeden cyklus každé 3 až 4 týždne.
11. Karcinómy gastrointestinálneho traktu
11.1 Karcinómy pažeráka
2-Chinolóny je možné zavádzať do schémy FAP:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di - D3 Ds - D10
5-fluóruracil (5-FU) 600 mg/m2 i. v. Di, De
doxorubicín 30 mg/m2 i. v. Di
Cisplatina 75 mg/m2 i. v. Di
tento cyklus sa opakuje každé 3 až 4 týždne.
11.2. Karcinómy žalúdka
Pri gastrických karcinómoch, ktoré sú pokročilé a/alebo
141 metastázujúce je možné použiť nasledujúce schémy.
V schéme EAP [podľa P. Preussera a kol., J. Clin. Oncol. 7, 1310 (1989)]:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d i. v. Di-Ds
alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h Da - D10
etoposid 120 mg/m2/d i. v. D3, D4i D5
infúzia počas 1 h alebo D4 - D6
doxorubicín 20 mg/m2/d bolus i. v. D1tD7
cisplatina 40 mg/m2/d infúzia počas 1 h i. v. D2, Da
pri frekvencii 1 cyklus každých 28 d.
V schéme FAMtx podľa J. A. Wilsa a kol., J. (1991): Clin. Oncol., 89,
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di — D3
fluóru racil (5-FU) (F) 1500 mg/m2 bolus 1 h po methotrexatu i. v. D1
doxorubicín (A) 30 mg/m2 bolus i. v. Di5
methotrexat (Mtx) 1500 mg/m2 infúzia počas 30 i. v. Di
min liečebná kúra najskôr zahŕňa dva cykly s intervalom 28 d.
142
U niektorých pacientov je možné použiť túto schému alebo jej variant (v ktorom epirubicín nahradzuje doxorubicín) nasledujúcim spôsobom:
2-chinolón Dávka 200-2000 mg/m2/d Spôsob podávania i. v. Dni Di - D3
fluóru racil alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 1500 mg/m2 i. v. Di
(5-FU) doxorubicín 30 mg/m2 bolus i. v. Di = FAMTx
(A) alebo epirubicín 60 mg/m2 i. v. D, = FEMTx
methotrexat 1500 mg/m2 i. v. Di
(podáva sa infúziou pred 5-FU) leukovorin 15 mg/m2/d perorálne D2 — d4
12. Kolorektálne karcinómy
2-Chinolóny je možné zavádzať do schémy pomocou liečenia FUlevamisolom pri kolorektálnom karcinóme [podľa C. G. Moertela a kol., N. Eng. J. Med., 322, 352 (1990)]:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Dí-D5 D2g - D31
5-fluór- 450 mg/m2/d bolus i. v. D1-D5
uracil
- r r » - r f - i· r r r t r r f r
143
5-fluóruracil 450 mg/m2 bolus i. v. D2g
levamisol 50 mg 3x denne perorálne 3 d v týždni
ob týždeň liečba bolusom 5-FU sa opakuje každý týždeň po indukcii fázy Di - Ds počas 52 týždňov. Liečenie 2-chinolónmi sa opakuje v rovnakom rytme v deň bolusu 5-FU a potom nasledujúce 2 dni.
Pri liečení kolorektáleneho karcinómu, ktorý je rezistentný voči liečbe 5-fIuóruracilom (5-FU) a ktorý metastázuje, podľa M. L. Rothenberga a kol., J. Clin. Oncol., 14, 1128-1135 (1996):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di - D3. De - D10 D15 — D17 D22 - D24
irinotekan 125 mg/m2/d i. v. Di, De, D-I5, D22
liečebná kúra zahŕňa dva cykly s intervalom 42 d.
13. Kaposiho sarkómy
2-Chinolóny je možné kombinovať s dvoma schémami s použitím antracyklínov formulovaných ako lipozómy.
i) V schéme opísanej P. S. Gillom a kol., J. Clin. Oncol., 13, 996 1003 (1995) a C. A. Presantom a kol., Lancet, 341. 1242 - 1243 (1993):
144
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di - D3l a D15 - D17
lipozomálny daunorubicín 20 mg/m2/d i. v. Di, D15
liečebná kúra zahŕňa dva cykly opakované s intervalom 28 d pred vyhodnotením účinkov.
ii) V schéme M. Harrisona a kol., J. Clin. Oncol., 13, 914 - 920 (1995):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. Di - D3,
lipozomálny doxorubicín 20 mg/m2 infúzia počas 30 min i. v. Di
liečebná kúra zahŕňa dva cykly opakované s intervalom 28 d pred vyhodnotením účinkov.
14. Metastatické melanómy
2-Chinolóny je možné tiež zahrnúť do kombinovaných schém na liečenie metastatických malígnych melanómov.
V schéme DTIC/TAM podľa G. Cocconiho a kol., N. Eng., J. Med. 327, 516 (1991), liečebná kúra zahŕňa opakovanie 4 cyklov pri frekvencii 1 cyklus každých 21 d podľa schémy opísanej nižšie:
145
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i. v. D1-D5
dakarbazin (DTIC) 250 mg/m2/d infúzia [počas 15 až 30 min v prípade centrálneho katétra] alebo [30 min v prípade periférnej infúzie v 250 ml] i. v. Di-D5
tamoxifén 20 mg/m2/d perorálne D1-D5
(ΤΑΜ) liečebná kúra zahŕňa 4 cykly s opakovaním vždy po 21 d.
15. Neuroendokrinný karcinóm
2-Chinolóny je možné kombinovať so schémou opísanou C. G Moertelom a kol., Cancer, 68, 227 (1991):
V schéme Pt-E:
2-chinolón Dávka 200 - 2000 mg/m2/d Spôsob podávania i. v. Dni D1 - D3
Etoposid alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 130 mg/m2/d i. v. D1 - D3
Cisplatina infúzia počas 1 h 45 mg/m2/d i. v. Di, D3
infúzia počas 1 h liečebná kúra zahŕňa dva cykly opakované každých 28 d.
16. Karcinóm pankreasu
146
Pokročilý karcinóm pankreasu
2-Chinolóny je možné kombinovať s liečbou gemcitabínom podľa schémy M. Mooreho a kol., Proc. Am. Clin. Oncol., 14. 473 (1995):
Dávka Spôsob Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d podávania i.v. Dl - D3, Dg - D10
gemcitabín alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 1000 mg/m2/d i.v. D15 - D29, D36, D43. D57 D1, Da, D15, D22.
infúzia počas 1 h D29, D36, D43 a
potom D57 a potom raz týždenne počas 3 týždňov s nasledujúcou prestávkou 1 týždeň a vyhodnotením
B. Onkologická hematológia
1. Akútna leukémia dospelých
1.1 Akútna lymfoblastická leukémia
1.1.1 Linkerova schéma
2-Chinolóny je možné pridávať podľa Linkera k indukčnej chemoterapii a konsolidačnej chemoterapii [pozri C. A. Linker a kol., Blood, 69,
1242 - 1248 (1987) a C. A. Linker a kol., Blood, 78, 2814 - 2822 (1991)] podľa nasledujúcich schém.
147
i) Indukčná chemoterapia:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. Di - D5, D8 - Di2 D15- D19
daunorubicín 50 mg/m2 bolus i.v. Di, D2, D3
Vinkristin
Prednison
L-asparagináza každých 24 h (30 mg/m2 u pacientov starších 50 rokov) mg bolus mg/m2/d 6000 jednotiek/m2
i.v. Di, De, Dis,
D22 perorálne Di - D28 ii) Konsolidačná chemoterapia (dávkovacia schéma A):
Dávka Spôsob Dni
podávania
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d i.v. Di - D5, D8 - Di2
alebo 5-50 mg/kg/d
infúzia počas 1 h
daunorubicín 50 mg/m2 bolus i.v. D1, D2
každých 24 h
Vinkristin 2 mg bolus i.v. Di, D8
Prednison 60 mg/m2/d perorálne D1 — D14
rozdelených do 3
dielčich dávok
L-asparagináza 12000 jednotiek/m2 i. m. D2i D4, Dr, Dg
a D14
konsolidačná liečba A zahŕňa 4 po sebe nasledujúce cykly, ako sa opisujú vyššie = cykly 1, 3, 5 a 7.
148 iii) Konsolidačná chemoterapia (režimy B a C)
Dávkovacia schéma opísaná nižšie zodpovedá konsolidačným cyklom 2, 4, 6 a 8 (schéma B) a 9 (schéma C) opisovanými C. A: Linkerom a kol.:
Dávkovacia Dávka Spôsob Dni
schéma B: 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h podávania
2-chinolón i.v. Di - Ds, De
Ara-C 300 mg/m2 infúzia počas 2 h i.v. Di, D4, De, D11
Teniposid 165 mg/m2 infúzia počas 2 h (4 cykly) i.v. Di, D4l De Dn
Dávkovacia Dávka Spôsob Dni
schéma C: 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h podávania
2-chinolón i.v. D1-D5
methotrexat 690 mg/m2 nepretržitá infúzia počas 42 h i.v. D1 — D2
Leukovorin 15 mg/m2 každých 6h perorálne D2 - D5
1.1.2. Hoelzerova schéma
Produkty, ktoré sú predmetom nárokov, je možné pridávať k cytotoxickým prostriedkom tejto polychemoterapeutickej schémy [D. Hoelzer a kol., Blood, 64, 38 - 47 (1984), D.
149
Hoelzer a kol., Blood, 71,123 - 131 (1988)] podľa nasledujúcej schémy.
i) Indukčná chemoterapia/fáza 1:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D1 - D5, Da - D12, D15 - D19
daunorubicín 25 mg/m2 i.v. D1, De, D15, d22
vinkristin 1,5 mg/m2 i.v. D1, De, D15, D22
Prednison 60 mg/m2 perorálne D2 — D28
L-asparagináza 5000 jednotiek/m2 i.m. D1 — D14
(najviac 2 mg) ii) Indukčná chemoterapia/fáza 2:
Fáza 2 indukcie sa môže uskutočňovať nasledujúcim spôsobom:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D29 - D33, D36 - D40, D43 - D47
cyklofosf- amid 650 mg/m2 (najviac 1000 mg) i.v. D29, D43, D57
Cytarabin 75 mg/m2/d i.v. D31 - D34, D38 -
- D41, D45 - D48, D52 - D55
150
merkapto- 60 mg/m2 perorálne D2g - D57
purín 10 mg/m2/d (najviac 15 mg)
methotrexat i.v. D31, D38, D45 D32
iii) Reindukčná chemoterapia/fáza 1:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D1 - D5, DB - Di2, D15 — D19, D22 - D26
doxorubicín 25 mg/m2/d i.v. D1, De, D15, d22
dexamethason 10 mg/m2/d i.v. D1 - D2e
Vinkristin 1,5 mg/m2/d (najviac 2 mg) perorálne D1, De, D15 a d22
iv) Reindukčná chemoterapia/fáza 2:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D31 — D35, D38 - — d42
cyklofosf- amid 650 mg/m2 (najviac 1000 mg) i.v. D2g
Cytarabin 75 mg/m2 i.v. D31 — D34, D38 — D41
Tioguanín 60 mg/m2 perorálne D2g - D42
1.2 Akútna myeloidná leukémia
151
1.2.1 Liečenie dospelých akéhokoľvek veku
2-Chinolóny je možné pridať podľa schémy opísanej nižšie k liečbe zahŕňajúcej štandardnú dávku cytarabinu opísanú skôr R. O. Dillemanom a kol., Blood, 78. 2520 - 2526 (1991), Z. A. Arlinom a kol., Leukémia, 4, 177 - 183 (1990) a P. H. Wiernikom a kol., Blood, 79, 313 - 319 (1992):
2-chinolón Dávka 200 - 2000 mg/m2/d Spôsob podávania i.v. Dni Di - D12
Cytarabin alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 100-200 mg/m2/d i.v. Di-Dy
daunorubicín v nepretržitej infúzii 45 mg/m2/d i.v. Di - D3
alebo mitoxantron bolus (30 mg/m2/d ak je vek > 60 rokov) 12 mg/m2 i.v. alebo De - D10 D1 - D3
alebo Idarubicín ako denný bolus 13 mg/nr i.v. D1 - D3
ako denný bolus
1.2.2. Liečenie dospelých mladších ako 60 rokov
i) Indukčná chemoterapia
Tento indukčný cyklus zahŕňa podávanie cytarabinu vo vysokej dávke podľa nasledujúcej schémy:
152
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. Di - D10
Ara-C 2000 mg/m2/d i.v. Di — D3
(cytarabin) infúzia počas 2 h každých 12 h
daunorubicin 60 mg/m2/d v nepretržitej infúzii i.v. D4 - ϋβ
alebo počas 24 h
cytarabin 3000 mg/m2/d infúzia počas 1 h každých 12 h i.v. Di - De
daunorubicin 45 mg/m2 bolus každých 24 h i.v. D7 — Dg
(na zníženie rizika toxicity na centrálny nervový systém upravte v prípade
renálnej insuficiencie dávkovanie cytarabinu vzhľadom na clearanciu kreatinínu) podľa L. E. Damona a kol., Leukémia, 8, 535 - 541 (1994), G. L. Phiikipsa a kol., Blood, 77, 1429 - 1435 (1991) a G. Smitha a kol., J. Clin. Oncol., 15, 833 - 839 (1997).
ii) Konsolidačná chemoterapia
Cyklus opísaný nižšie sa opakuje 8-krát s frekvenciou 1 cyklus
každých 4 až 6 týždňov [podľa R. J. Mayera a kol., N. Engl. J. Med., 331. 896
903 (1994)]:
2-chinolón Dávka 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h Spôsob Dni podávania i.v. Di - D5
cytarabin 3000 mg/m2 infúzia počas 3 h, každých 12 h i.v. Di, D3, D5
153 a následne cytarabin daunorubicín (4 cykly)
100 mg/m2/d každých 12 h 45 mg/m2 bolus i.v. D1 (4 cykly)
s.c.
D1-D5 iii) Konsolidačná chemoterapia (silnou dávkou cytarabinu)
Cyklus opísaný nižšie sa opakuje dva razy a je vhodný podľa G. L. Phillipsa a kol., Blood, 77, 1429 - 1435 (1991), S. N. Wolffa a kol., J. Clin. Oncol., 7, 1260 - 1267 (1989), R. J. Mayera a kol., N. Engl. J. Med., 331. 896 903(1994):
2-chinolón Dávka 200 - 2000 mg/m2/d Spôsob podávania i.v. Dni D1 - D10
Cytarabin alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 3000 mg/m2 i.v. D1 - ϋθ
daunorubicín 1 h každých 12 h 30 - 45 mg/m2/d i.v. D7 — D91
bolus raz denne
1.2.3 Liečenie dospelých veku 60 rokov a viac
Látky, ktoré sú predmetom nárokov, je možné pridávať k schémam konsolidačnej chemoterapie opísaným nižšie.
i) podľa R. O. Dilmana a kol., Blood, 78, 1250 - 2526
P P
154 (1990), Z. A. Arlina a kol., Leukémia, 4, 177 - 183 (1990), P. H. Wiernika a kol., 79, 313-319 (1992).
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. Di - De
cytarabin (Ara-C) 100-200 mg/m2 nepretržitá infúzia počas 24 h i.v. Di-D5
daunorubicín alebo 30 - 45 mg/m2/d bolus i.v. Di, D2
mitoxantron alebo 12 mg/m2/d bolus i.v. Di, D2
Idarubicin 13 mg/m2/d i.v. Di, D2
bolus ii) Podľa R. J. Mayera a kol. (N. Engl. J. Med., 331. 896 - 903 (1991):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. Di - ϋβ
cytarabin a následne 100 mg/m2 nepretržitá infúzia počas 24 h (4 cykly i.v. Di — D2
Cytarabin 100 mg/mz každých 12 h s.c. D1t D5
daunorubicín 45 mg/m2/d bolus (4 cykly) i.v. Di
t · f f
155 iii) Podľa C. A. Linkera a kol., Blood, 81., 311 - 318 (1993), N. Vhao a kol., Blood, 81, 319 - 323 (1993) a A. M. Yeagera a kol., N. Eng. J. Med., 315. 145-147 (1986).
Toto schéma zahŕňa transplantáciu autológnej kostnej drene (uskutočnenú v deň Do):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D-7 - D-2
Busulfán 1 mg/kg 4x denne (16 dávok celkom) perorálne D-7 až D.4
Etoposid 60 mg/kg/d infúzia počas 10 h i.v. D.3
alebo
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D.g - D.1
Busulfán 1 mg/kg 4x denne perorálne D.g až D-6
cyklofosf- amid 50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D-5 až D-2
iv) V prípade transplantácie HLA-kompatibilnej alogénnej kostnej
drene podľa P. J. Tutscha a kol., (Blood, 70, 1382 - 1388 (1987), F. R.
Applebauma a kol., Ann. Int. Med.
156
101. 581 -588(1984):
Dávka Spôsob Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d podávania i.v. D.7-D.!
Busulfán alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 1 mg/kg 4x denne perorálne D-7 až D.
cyklofosf- (16 dávok celkom) 60 mg/kg/d i.v. D-3 až D.
amid infúzia počas 1 h
2. Chronické leukémie dospelých
2.1. Chronická myeloidná leukémia
V myeloblastickej fáze je možné pridávať 2-chinolóny na liečenie HU-
Mith opísanému (1986): C. A. Kollerom a kol., N. Engl. J. Med., 315. 1433 - 1438
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D1-D5 De — D12 D15 - D19 D22 - D26
hydroxy- močovina 500 mg/d perorálne každý deň
Mithracín 25 gg/kg/d infúzia počas 2-4h i.v. denne počas 3 týždňov a potom 3x týždenne
2.2 Chronická lymfocytárna leukémia
157
2.2.1. Schéma FCG-CĽL
2-Chinolóny je možné pridávať k „pulzným chlorambucilovým“ kombináciám, ako ich opisuje E. Kimby a kol., Leuk. Lymphoma, 5 (Suppl), 93 96 (1991) a FCGCLL, Blood, 75, 1422 - 1425 (1990):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D1-D5 De — D12 D15 - D22
chlorambucil alebo 0,1 mg/kg/d perorálne raz denne
chlorambucil a 0,4 mg/kg/d každých 14 d perorálne D,
prednison 75 mg/d 2.2.2 Schéma fludarabin-CdA perorálne D1 - D3
Podľa H. G. Chuna a kol., J. Clin. Oncol., 9, 175 - 188 (1991), M.
Keatinga a kol., Blood, 74, 19-25 (1989) J. Clin. Oncol., 9, 44-49 (1991) a
Savena a kol., , J. Clin. Oncol., 13, 570 - 574 (1995):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D1 - De (raz mesačne po 6 až 12 cyklov)
fludarabin 25 - 30 mg/m2/d infúzia počas i.v. D1-D5
r *
158 min (každé 4 týždne po 6 až 12
Alebo cyklov)
Kladibrin 0,99 mg/kg/d i.v. Di - D7 v nepretržitej infúzii [1 cyklus každých 28 až 35 d po 1 až 9 cyklov (medián: 4 cykly)]
3. Lymfoproliferačné ochorenia
3.1 Hodgkinova choroba
2-Chinolóny je možné zahrnúť do polychemoterapeutických schém používaných konvenčné na liečenie Hodgkinovho lymfómu.
3.1.1. Schéma AVDB
Podľa G. Bonnadonny a kol., Cancer Clin. Trial, 2, 217 - 226 (1979) a G. P. Canellosa a kol., N. Engl. J. Med., 327, 1478 - 1484 (1993):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d i.v. Di - D3l D15 - Di8
doxorubicín alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 25 mg/m2 bolus i.v. Di, D15
(A) Bleomycín 10 jednotiek/m2 bolus i.v. Di, D15
vinblastin 6 mg/m2 bolus i.v. Di, D15
(V)
159 dakarbazin 375 mg/m2 bolus i.v.
(D)
Dl, D15 liečebná kúra 4 až 8 cyklov pri frekvencii 1 cyklus každých 28 d.
3.1.2. Schéma MOPP/ABVD
Podľa G. Bonnadonny a kol., Ann. Intern. Med., 104. 739 - 746 (1986) a G. P. Canellosa a kol., N. Engl. J. Med., 327, 1478 - 1484 (1993), by sa mala schéma MOPP striedať so schémou ABVD (pozri 3.1.1) každých 28 d a liečebná kúra zahŕňa 6 cyklov:
Schéma MOPP Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d i.v. Di - D3, De - Dn
alebo 5-50 mg/kg/d a D14 - D17
infúzia počas 1 h
mechloret- 6 mg/m2 bolus i.v. Di, De
amín (M)
vinkristin 1,4 mg/m2 bolus i.v. Di, De
(0) (bez obmedzenia)
prokarbazin 100 mg/m2/d perorálne Di — Du
(P)
prednison 40 mg/m2/d perorálne Di - D14
(P)
3.1.3 Protokol Stanford V
Podľa N. L. Bartletta a kol., J. Clin. Oncol., 13, 1080 - 1088 (1995):
160
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D1-D5 Da - D12 D15 - D19 D22 - D26
doxorubicín 25 mg/m2 i.v. D1, D15
Vinblastin 6 mg/m2 bolus (4 mg/m2 počas cyklu 3, ak je vek pacienta > 50 rokov) i.v. Di, D15
mechlóret- amín 6 mg/m2 bolus i.v. D1
Vinkristin 1,4 mg/m2 bolus (max. dávka: 2 mg) [1 mg/m2 počas cyklu 3, ak je vek pacienta > 50 rokov) i.v. D1, D2
Bleomycín 5 jednotiek/m2 i.v. De, D22
Etoposid 60 mg/m2 perorálne D15, D16
Prednison 40 mg/m2/d perorálne raz týždenne (týždne 1 - 9)
liečebná kúra zahŕňa 3 cykly s frekvenciou 1 cyklus každých 28 d.
3.1.4 Schéma EVA
Podľa G. P. Canellosa a kol., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 10, 273 (1991):
161
2-chinolón Dávka 200 - 2000 mg/m2/d Spôsob podávania i.v. Dni D,-D5
etoposid (E) alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 100 mg/m2 infúzia perorálne Di, D2, D3
vinblastin počas 2 h 6 mg/m2 bolus i.v. D,
(V) doxorubicín 50 mg/m2 bolus i.v. Di
(A) liečebná kúra zahŕňa 6 cyklov s frekvenciou 1 cyklus každých 28 d.
3.1.5. Schéma B-CAVe
Podľa W. G. Harkera a kol., Ann. Intern. Med., 101, 440 - 446 (1984):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d i.v. Di - D3
bleomycín alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 5 jednotiek/m2 i.v. Di
(B) lomustin bolus 100 mg/m2 perorálne D,
(CCNU) doxorubicín 60 mg/m2 bolus i.v. Di
(A) vinblastin 5 mg/m2 bolus i.v. D1
(Ve) • r
162 liečebná kúra zahŕňa 8 cyklov pri frekvencii 1 cyklus každých 18 d.
3.2. Ne-Hodginove lymfómy
3.2.1. S nízkym stupňom malignity
i) Schéma CVP
Podľa C. M. Bagleye a kol., Ann. Intern. Med., 76. 227 - 234 (1972) a
C. S. Portlocka a kol., Blood, 47, 747 - 756 (1976):
2-chinolón Dávka 200 - 2000 mg/m2/d Spôsob podávania i.v. Dni D3-D5
cyklofosf- alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 300 - 400 mg/m2/d perorálne Di,D5
amid (c) vinkristin o 1,4 mg/m bolus i.v. Di
(V) prednison (max. 2 mg) 100 mg/m7d perorálne Di, D5
(P) tento cyklus sa opakuje vždy po 21 d do dosiahnutia maximálnej odpovedi.
ii) Schéma l-COPA
Podľa R. V. Smalleye a kol., N. Eng. J. Med., 327, 1336 - 1341 (1992):
163
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d i.v. D1-D5
cyklofosf- alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 600 mg/2/d i.v. D1
amid (c) vinkristin 1,2 mg/m2 bolus i.v. D1
(V) prednison (max. 2 mg) 100 mg/irr/d i.v. D1 - D5
(P) doxorubicín 50 mg/m2 bolus i.v. D1
(A) interferón- 6 MU/m2 i.m. D22 - D;
-alfa (I) liečebná kúra zahŕňa 8 až 10 cyklov pri frekvencii 1 cyklus každých 28 d.
iii) Schéma fludarabin-CdA
Podľa P. Solol-Celignyho a kol., Blood, 84, (Suppl. 1), 383a (1994), H Hoeschstera a kol., Blood, 84, (Suppl. 1), 564a (1994) a A. C. Kaye, J. Clin Oncol., 10, 371 -377 (1992):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d i.v. Di-D7
fludarabin alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 25 mg/m2/d i.v. D1-D5
alebo fludarabin infúzia počas 0,5 h. 20 mg/m2/d i.v. D1-D5
a
164
cyklofosf- amid alebo 600 - 1000 mg/m2/d
Kladribin 0,1 mg/m2/d infúzia počas 24 h
v prípade fludarabinu sa každý cyklus opakuje každých d, v prípade kladribinu sa každý cyklus opakuje každých 35 d.
3.2.2. So stredným stupňom malignity
i) Schéma CHOP alebo CNOP
Podľa E. M. McKelveya a kol., Cancer, 38, 1484 - 1493 (1976), J. O. Armitageho a kol., J. Clin. Oncol., 2, 898 - 902 (1984), S. Paulovskyho a kol., Ann. Oncol., 3, 205 - 209 (1992):
Dávka Spôsob Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d podávania i.v. Di-D5
cyklofosf- alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 750 mg/m2/d i.v. D,
amid (C) doxorubicín 50 mg/m2 bolus i.v. Di
(H) vinkristin 1,4 mg/m2 bolus i.v. Di
(O) prednison (P) (max. 2 mg) 100 mg/m2/d perorálne Dt-Dg
(ako 1 dávka/d) pre schému CHOP
Mitoxantron (N) je možné použiť namiesto doxorubicínu (schéma r p
165
CNOP) pri pacientoch starších ako 60 rokov (dávka 12 mg/m2 ako i.v. bolus dňa D1 každého cyklu).
Liečebná kúra pri schéme CHOP alebo CNOP zahŕňa 6 až 8 cyklov pri frekvencii 1 cyklus vždy po 21 d.
ii) Schéma MACOP-B
Podľa P. Klima a kol., Ann. Intern. Med., 102. 596 - 602 (1985) a I. A. Coopera a kol. J. Clin. Oncol., .12, 769 - 778 (1994):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h Λ i.v. Di - D5, De - D12 D15 - D22, D29 - - D33, D43 - D47 D57 - D61, D71 - - D75
methotrexat (M) 100 mg/m bolus potom 300 mg/m2 infúzia počas 4 h i.v. D3i D36, D64
leukovorin 15 mg 4x denne perorálne Dg, D3e, Des
doxorubicín (A) 50 mg/m2 bolus i.v. Di, Dis, D29, D43. D57, D71
cyklofosfamid (C) 350 mg/m2 bolus i.v. Dl, Dis, D29, D43, D57, D71
vinkristin 1,4 mg/m2 bolus i.v. De, D22, D36,
(0) (max. 2 mg) D50, D54, D78
prednison (P) 75 mg/d perorálne denne počas 12 týždňov
tleomycín (B) 10 jednotiek/m2 bolus i.v. D22, Dso, D78
táto liečebná schéma platí pre 12 týždňov a zodpovedá 1 cyklu.
166 iii) Schéma VACOP-B
Podľa J. (1990): M. Connorsa a kol., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 9, 254
Dávka Spôsob Dni
podávania
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d i.v. D2 — Ds, De - Di2
alebo 5-50 mg/kg/d D15 - D22, D2g -
infúzia počas 1 h - D33, D43 - D47
D57 - D61, D71 -
-D75
etoposid (V) 50 mg/m2 i.v. D15, D43i D71
etoposid 100 mg/m2 perorálne D16, Di7, D44,
D45. D72, D73
doxorubicín 50 mg/m2 bolus i.v. Dl, Dis, D2g,
(A) D43. D57, D71
cyklofosf- 350 mg/m2/d i.v. De, D22, D36,
amid (C) bolus D50, D64, D78
vinkristin 1,2 mg/m2 bolus i.v. D8, D22i D36,
(0) D50. D64, D78
prednison (P) 45 mg/m2/d perorálne 1x denne počas
1 týždňa,
následne 4x denne
počas ďalších
11 týždňov
každý cyklus trvá 12 týždňov.
iv) Schéma m-BACOD/M-BACOD
Podľa M. A. Shippa a kol., Ann. Ing. Med., 140. 757 - 765 (1986) a A. T. Skarina a kol., J. Clin. Oncol., 1^ 91 - 98 (1983):
167
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D1 - D5, De — D12 D15 - D19
methotrexat 200 mg/m2 i.v. De, D15
(m) alebo infúzia počas 4 h. alebo
(M) 3000 mg/m2 infúzia počas 4 h i.v. d15
Leukovorin 10 mg/m2 4x denne (celkom 6 dávok) perorálne Dg, D^ alebo D16
Bleomycín (B) 4 jednotky/m2 bolus i.v. Di
doxorubicin (A) 45 mg/m2 bolus i.v. D1
cyklofosfamid (C) 600 mg/m2 bolus i.v. D1
vinkristin (O) 1 mg/m2 bolus i.v. D1
dexamethason 6 mg/m2/d perorálne D3- D5
(D) liečebná kúra zahŕňa 10 cyklov s opakovaním vždy po 21 d.
v) Schéma ProMACE/CytaBOM
Podľa D. L. Longa a kol., J. Clin. Oncol., 9, 25 - 38 (1991):
Dávka
2-chinolón
200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h
Spôsob Dni podávania
i.v. Di — D5, De — D12
168
cyklofosf- 650 mg/m2 i.v. Di
amid (C) doxorubicín infúzia počas 0,5 h 25 mg/m2 bolus i.v. d.
(A) Etoposid 120 mg/m2 i.v. Dí
Prednison (P) infúzia počas 1 h 60 mg/d perorálne Di - D14
Cytarabin 300 mg/m2 bolus i.v. De
bleomycin (B) 5 jednotiek/m2 i.v. d8
vinkristin bolus 1,4 mg/m2 bolus i .v. d8
(O) methotrexat 120 mg/m2 bolus i.v. d8
leukovorin 25 mg/m2 4x denne perorálne Dg
(celkom 4 dávky) liečebná kúra zahŕňa 6 až 8 cyklov pri frekvencii 1 cyklus každých 14 d.
3.2.3 Pri nízkom a strednom stupni malignity
i) Záchranná schéma ESHAP
V prípade relapsu alebo zlyhania liečenia prvej línie podľa W. S
Velasqueza a kol., J. Clin. Oncol., 12, 1169 - 1176 (1994):
Dávka
2-chinolón
200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h
Spôsob Dni podávania
i.v. Di - D5
169
Etoposid 40 mg/m2 infúzia počas 2 h i.v. Di - D4
metyl- 500 mg/d i.v. Di, D4
prednizolon (S) infúzia počas 15 min
cytarabin 2000 mg/m2 i.v. D5
(HA) infúzia počas 3 h
cisplatina 25 mg/m2/d bolus i.v. Di - D4
(P) nepretržitá infúzia počas 24 h
liečebná kúra zahŕňa 6 cyklov pri frekvencii 1 cyklus každých 28 d.
iii) Záchranná schéma MÍNE
V prípade relapsu alebo zlyhania liečby prvej línie podľa F.
Cabanillasa a kol., , Semin. Oncol., 17, (Suppl. 10), 28 - 33 (1990):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d i.v. alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h D1-D5
ifosfamid (I) 1330 mg/m2 i.v. infúzia počas 1 h D1-D3
mesna (M) 1330 mg/m2 i.v. v infúzii ifosfamidu a potom 266 mg/m2 bolus 4 a 8 h po každej dávke ifosfamidu D!-D3
mitoxantron 8 mg/m2 i.v. infúzia počas 15 min D1
170 etoposid (E) 65 mg/m2/d i.v. Di - D3 infúzia počas 1 h tento cyklus sa opakuje vždy po 21 d.
3.3 Ne-Hodkinove lymfómy: Burkittov lymfóm, malobunkový lymfóm, lymfoblastický lymfóm
3.3.1 Magrathova schéma
Produkty, ktoré sú predmetom nárokov je možné kombinovať s Magrathovými schémami nasledujúcim spôsobom:
i) Cyklus 1
Podľa I . T. Magratha a kol., Blood., ,63,1102- 1111 (1984):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D, - D5, De - D12
Cytarabin 30 mg/m2 intratekál- ne Di, D2, D3 d7
cykiofosf- amid 1200 mg/m2 bolus i.v. Di
methotrexat 12,5 mg/m2 (max. 12,5 mg) intratekál- ne D10
methotrexat 300 mg/m2/d i.v. D10 — Di i
infúzia počas 1 h a potom 60 mg/m2/h infúzia počas 41 h r f p
171
Leukovorin 15 mg/m2 bolus 4x denne (8 po sebe nasledujúcich dávok) i.v. začať 42 h po začatí podávania me totrexatu
ii) Cykly 2 až 15
Podľa I. T. Magratha a kol. (1984) tiež:
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. Di - D3 D10- Du
Cytarabin 45 mg/m2 intratekál- ne Di, D2 (cykly 2 a 3) Di (cykly 4 a 6)
cyklofosf- amid 1200 mg/m2 bolus i.v. Di
doxorubicín 40 mg/m2 bolus i.v. Dt
Vinkristin 1,4 mg/m2 bolus (max. 2 mg) i.v. Di
methotrexat 12,5 mg/m2 intratekál- D3, Dio
(max. 12,5 mg) ne (cykly 2 a 3) Dio (cykly 4, 5, 6)
methotrexat 300 mg/m2 infúzia počas 1 h a potom 60 mg/m2 nepretržitá infúzia počas 41 h i.v. Dio, Du (cykly 2 a 6) D14, D15 (cykly 7-15)
Leukovorin 15 mg/m2 bolus 4x denne (8 po sebe nasledujúcich dávok) i.v. začať 42. h liečbu methotrexatom
172 liečebná kúra zahŕňa 14 cyklov pri frekvencii 1 cyklus každých 28 d.
3.4 Waldenstrômova makroglobulinémia
3.4. 1 Schéma CVP
Podľa schémy CVP opísanej M. A. Dimopoulousom a kol., Blood, 83, 1452 - 1459 (1994) a C. S. Portlockom a kol. Blood, 47, 747 - 756 (1976):
2-chinolón Dávka 200 - 2000 mg/m2/d Spôsob podávania i.v. Dni D,-D5
cyklofosf- alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 300 - 400 mg/m2/d perorálne Di-D5
amid (C) vinkristin 1,4 mg/m2 bolus i.v. Di
(V) Prednison (P) (max. 2 mg) 100 mg/m2/d perorálne Di-D5
liečebná kúra môže pokračovať neurčitú dobu (1 cyklus vždy po 21 d).
3.4. 2 Schéma fludarabin-CdA
Podľa H. M. Kantarjiana a kol., Blood. 75. 1928 - 1931 (1990) a M. A. Dinopoulousa a kol., An.. Intern. Med., 118. 195-198 (1993):
I
173
2-chinolón Fludarabin alebo Dávka 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 25 - 30 mg/m2 infúzia počas 0,5 h Spôsob podávania i.v. i.v. Dni D,-D5 D1-D5
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D1-D7
kladribi (CdA) 0,09 mg/m2/d nepretržitá infúzia i.v. Di-D7
liečebná kúra zahŕňa 6 až 12 cyklov s intervalom 28 d v prípade fludarabínu a 2 cykly s intervalom 28 d v prípade kladribinu.
3.5 Mnohonásobný myelóm
3.5.1 Schéma MP
Podľa R. Alexaniana a kol., JAMA, 208, 1680 - 1685 (1969), A. Belcha a kol., Br. J. Cancer., 57, 94 - 99 (1988) a F. Mandelliho a kol., N. Engl. J. Med., 322, 1430 - 1434 (1990):
2-chinolón
Dávka
200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h
Spôsob Dni podávania
i.v. Di - Ds
174
melphalan (M) prednison (P) alebo 0,25 mg/kg/d 100 mg/d perorálne perorálne Di — D4 D1-D4
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. Di-D5
melphalan (M) 9 mg/m2/d perorálne D1 — D4
prednison (P) 100 mg/d perorálne D1 - D4
liečebná kúra zahŕňa aspoň 12 cyklov pri frekvencii 1 cyklus vždy po 4 až 6 týždňoch.
3.5.2 Schéma VAD
Podľa B. Barlogia a kol., N. Eng. J. Med., 310. 1353 - 1356 (1984):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D^Ds
vinkristin (V) 0,4 mg/d nepretržitá infúzia počas 24 h i.v. D1 - D4
175
doxorubicín (A) 9 mg/m2/d nepretržitá infúzia počas 24 h i.v. Di - D4
dexamethasson (D) 40 mg/d i.v. D1 — D4, Dg - Di2, D17 - D20
3.5.3 Schéma MP-interferon-α
Podľa O. Osterborga a kol., Blod, 81, 1428 - 1434 (1993):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D1-D5
melphalan (M) 0,25 mg/kg/d perorálne D1 - D4
prednison (P) 2 mg/kg/d perorálne D1 — D4
interferon- -alfa 7 MU/kg/d s.c. D1 — D5 a D22 - D26
liečebná kúra zahŕňa neurčité opakovanie tohto cyklu pri frekvencii 1 cyklus každých 42 d.
3.5.4 Schéma VCAP alebo VBAP
Podľa S. E. Salmona a kol., J. Clin. Oncol., 1, 453 - 461 (1983) v schéme VCAP:
Dávka
Spôsob Dni podávania • r
176
2-chinolón 200 - 2000 mg/m2/d alebo 5-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. Di-D5
vinkristin (V) 1 mg/m2 bolus (max. 1,5 mg) i.v. Di
doxorubicín 30 mg/m2 bolus i.v. D,
prednison (P) 60 mg/m2/d perorálne Di - D4
cyklofosfamid (C) 125 mg/m2 infúzia počas 1 h perorálne D1 - D4
V schéme VBAP sa cyklofosfamid nahradí karmustinom (BCNU), ostávajúca
časť je identická:
Dávka Spôsob podávania Dni
karmustin 30 mg/m2 infúzia počas 1 h i.v. D1
C. Tumory detí - Pediatrická onkológia
Izoflavóny je možné tiež zahrnúť do polychemoterapeutických schém na liečbu detských tumorov na zlepšenie protinádorovej účinnosti pri súčasnom znížení závažnosti vedľajších účinkov pôsobením na nástupu a mobilizáciu klonogénnych buniek a vďaka možnosti zníženia účinných dávok.
1. Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny tumor
2-Chinolóny je možné zaviesť do schémy VCR-Doxo-CY-lfos-MesnaE [E. D. Berger a kol., J. Clin. Oncol., 8, 1514-1524 (1990), W. H. Meyer a kol., J. Clin. Oncol., 10, 1737 - 1742 (1992)]:
r r
177
Dávka
Dni
Spôsob podávania
2-chinolón 100 - 200 mg/m2/d alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D1 - D5 a D22 - D27 a D43 — D48 a D63 - D66
vinkristin 2 mg/m2 bolus i.v. Di, De, D15,
(V) (maximálna dávka = 2 mg) D43
doxorubicín 30 mg/m /d v infúzii počas 24 h i.v. Dj - D3, D43 - d45
cyklofosfamid (C) 2,2 g/nr v infúzii počas 0,5 h i.v. D1 — D43
Ifosfamid 1800 mg/m2/d v infúzii počas 1 h i.V. D22 “ θ26 Οβ3 - Οθ7
Mesna 360 mg/m2 v infúzii počas 15 min 5 dávok každé 3 h i.v. podáva sa s cyklofosfamidom a ifosfamidom
Etoposid 100 mg/m2 v infúzii počas 1 h i.v. D22 — D26 De3 - D67
liečebná kúra zahŕňa 6 až 10 týchto cyklov v závislosti od počiatočnej závažnosti sarkómu a od amplitúdy odpovedi.
2. Akútna detská lymfoblastická leukémia
2.1. Indukčná chemoterapia (dni Di - D30)
2-Chinolóny je možné pridávať k odporúčaným schémam [P. S. Gaynon a kol., J. Clin. Oncol., 11, 2234 - 2242 (1993), J. Pullen a kol., J. Clin. Oncol., 11, 2234 - 2242 (1993), J.
178
Pullen a kol., J. Oncol., 12, 1939 Clin. Oncol., 11. 839 - 949 -1945(1994)]: (1993), V. J. Land a kol.,
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 100 - 200 mg/m2/d alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D^Dg, De - Dn, Dis - Dia, D22 _ D27
vinkristin 1,5 mg/m2 bolus i.v. Di, De, Di
(V) maximálna dávka = = 2 mg) D22
L-asparagináza 6000 medzinár. jednotiek/m2 i.m. 3x/týždeň počas 3 týždňov
Prednison 60 mg/m v 3 dávkach/d perorálne Di až D28
daunorubicín 25 mg/m2/d v infúzii počas 15 min i.v. Di, De, D15 a D22
methotrexat v závislosti od veku intrate- kálne D15, D28
Cytarabin v závislosti od veku intrate- kálne Di
v závislosti od výsledku vyšetrenia kostnej drene sa prechádza na konsolidačnú fázu v deň D28 liečebnej schémy.
2.2 Konsolidačná/udržiavacia chemoterapia
2-Chinolóny je možné zavádzať do udržiavacej schémy [P. S. Gaynon a kol., J. Clin. Oncol., 11. 2234 - 2242 (1993), J. Pullen a kol., J. Clin. Oncol., 11. 839 - 849 (1193), V. J. Land a kol., J. Clin. Oncol., 12, 1939 - 1945 (1994)] podľa nasledujúceho postupu * r r f r f f' f I
I
179
2-chinolón cyklofosfamid
L-asparagináza
Cytarabin
Dávka
100-200 mg/m2/d alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h
1000 mg/m2 v infúzii počas 0,5 h 600 jednotiek/m2 mg/m2/d v infúzii počas 15 min doxorubicín merkaptopurin methotrexat
Prednison mg/m2/d v infúzii počas 15 min 60 mg/m2/d mg/m2/d mg/m2/d (rozdelených do 3 dávok/d)
Tioguanín
Vinkristin mg/m2/d 1,5 mg/m2 bolus (maximálna dávka = 2 mg)
Spôsob podávania
i.v.
i.v.
i.m.
i.v.
s.c.
i.v.
perorálne perorálne perorálne perorálne
i.v.
Dni
Di — Ds, D15 - D20 a D94 - Dgg,
D101 - D106 D108- Dm,
D122 — D127 Dl, D15, D122
3x/týždeň medzi Dg7 a D122 štvordenná sekvencia počínajúc D2,
Dg, D16, D23.
Di23i Di D94, Dioi,
Di63
Dl — Dg3, D143 až do konca liečby raz týždenne medzi D36 a D72 a koncom liečby po sebe nasledujúcich dní za mesiac medzi Di43 a koncom liečby D122 - Di35 Dg4, D101, D108 potom raz za mesiac medzi D143 a koncom liečby
180 methotrexat v závislosti od veku intra- Di, De, D15, D22, tekálne D123, D130 potom raz za 3 mesiace medzi D143 a koncom liečby
3. Akútna detská myeloidná leukémia
2-Chinolóny sa pridávajú k indukčným a konsolidačným/udržiavacím schémam nasledujúcimi spôsobmi.
3.1 indukčná chemoterapia
Podľa Y. Ravindranatha a kol., J. Clin. Oncol., 9, 572 - 580 (1991), M. E. Nesbita a kol., J. Clin. Oncol., 12, 127 - 135 (1994), R. J. Wellsa a kol., J. Clin. Oncol., 12, 2367 - 2377 (1994):
2-chinolón Dávka 100 - 200 mg/m2/d Spôsob podávania i.v. Dni D1 - D5, D10 - Di3
Cytarabin alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h v závislosti od veku intra- D1
daunorubicín 20 mg/m2/d tekálne i.v. D1 — D4, D10 — D13
Cytarabin v infúzii počas 24 h 200 mg/m2/d i.v. D1 — D4, D10 - D13
Tioguanín v infúzii počas 24 h 100 mg/m2/d perorálne D1 — D4i D10 - D13
rozdelených do 2 dávok/d
181
etoposid 100 mg/m2/d v infúzii počas 24 h i.v. Di — D4, D10 — D13
dexamethason 6 mg/m2 rozdelených do 3 dávok/d i.v./ perorálne Dl — D4, D10 — D13
tento cyklus sa opakuje od D28.
3.2 Konsolidačná/udržiavacia chemoterapia
Podľa Y. Ravindranatha a kol., J. Clin. Oncol., 9, 572 - 580 (1991), M
E. Nesbita a kol., J. Clin. Oncol., 12, 127 Clin. Oncol., 12, 2367 - 2377 (1994):
Dávka
cytarabin v závislosti od veku
2-chinolón 100-200 mg/m2/d alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h
cyiarabin 3000 mg/m2 v infúz'i počas 3 h každých 12 h
L-asparagináza 6000 medzinár. jednotiek/m2 3 h po cytarabine
vinkristin 1,5 mg/m2 bolus (maximálna dávka = = 2 mg)
tioguanín 75 mg/m /d
cytarabin 75 mg/m2/d bolus
135 (1994), R. J. Wellsa a kol., J.
Spôsob Dni
podávania
intra- D1, D28, D56
tekálne
i.v. D1 - D5, D8 - D13, D28 - D33l D56 - Dei, Deg- D94
i.v. D1 - D2 a De - Dg
i.m. θ2ι Dg
i.v. D2e, D56
perorálne D28 - De4
i.v. D28 - D31, D56 - - D59
182
cyklofosf- amid Cytarabin 75 mg/m2/d v infúzii počas 0,5 h 25 mg/m2/d bolus i.v. sc/i.v. D28 - D31, Dse - D59 Dgg - Dg3
Tioguanín 50 mg/m2/d perorálne Dag - Dg3
Etoposid 100 mg/m2/d v infúzii počas 1 h i.v. Deg, Dg2
dexamethason 2 mg/nr/d perorálne D89 - Dg2
daunorubicín 30 mg/m2 v infúzii počas 15 min i.v. d89
4. Hodgkinova choroba detí
2-Chinolóny je možné pridávať k schéme MOPP-ABVD podľa E. A. Gehana a kol., Cancer, 65, 1429 - 1437 (1990), S. P. Hungera a kol., J. Clin. Oncol., 12. 2160 - 2166 (1994) a M. M. Hudsona a kol., J. Clin. Oncol., 11. 100 -108(1993):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 100-200 mg/m2/d i.v. D1 — D5 a
alebo 2-50 mg/kg/d De - D12
infúzia počas 1 h
mechloretamín (M) 6 mg/m2 bolus i.v. D1, De
vinkristin 1,5 mg/m2 bolus i.v. D1, Da
(O) (maximum 2 mg)
prokarbazin 100 mg/m2/d perorálne D1 — D14
(P) p p
183
prednison 40 mg/m2/d perorálne Di - Du
(P) (rozdelených do 3 dávok/d)
doxorubicín (A) 25 mg/m2/d v infúzii počas 15 min i.v. D29, D43
bleomycín (B) 10 jednotiek/m2 v infúzii počas 15 min 6 mg/m2 bolus (max. 2 mg) i.v. D2g, D43
vinblastin (V) i.v. D2g, D43
dakarbazin (D) 375 mg/m2 v infúzii počas 15 min i.v. D2g, D43
tento cyklus je potrebné opakovať 6 krát s frekvenciou cyklus každých 8 týždňov. Liečebná kúra zahŕňa 6 cyklov.
Ak sa predpíše transplantácia autológnej kostnej drene (autoimplantát) je možné použiť schému CVB opísanú R. Choprou a kol., Blood, 81. 1137 - 1145 (1993), C. Wheelerom a kol., J. Clin. Oncol., 8, 648 - 656 (1990) a R. J. Joneson a kol., J. Clin. Oncol., 8, 527 - 537 (1990) nasledujúcim spôsobom (alograf sa implantuje v deň Do):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 100-200 mg/m2/d alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D.7 - D.
cyklofosf- 1800 mg/m2/d i.v. D.7, D.6
amid v 2 infúziách počas 1 h D-5, D-4
karmustin 112mg/m2/d i.v. D-7, D-6
(BCNU) v 2 infúziách počas 0,5 h D-5-D.
184
Etoposid
500 mg/m2/d i.v.
v 2 infúziách počas 1 h
D-7, D-6 D-5, D-4
5. Lymfoblastický lymfóm detí
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom nároku, je možné kombinovať so schémami chemoterapeutickej indukcie [A. T. Meadows a kol., J. Clin. Oncol. 7, 92 - 99 (1989), C. Patte a kol., Med. Ped. Oncol., 20, 105 - 113 (1992) a A. Reiter a kol., J. Clin. Oncol., 13, 359 - 372 (1995)] a so schémami udržiavacej chemoterapie.
5.1 Indukčná chemoterapia
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 100-200 mg/m2/d alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. Di - D5, D17 - D22. D24 - D29
cyklofosf- amid 1200 mg/m2 v infúzii počas 0,5 h i.v. D,
Cytarabin v závislosti od veku intra- tekálne D1
Vinkristin 1,5 mg/m2 bolus (maximum 2 mg) i.v. D3, D10. D17, D24
Prednison 60 mg/m2/d rozdelených do 3 dávok/d perorálne D3 - D28
daunorubicín 60 mg/m2 i.v. D17
v infúzii počas 15 min
185
L-asparagináza 6000 jednotiek/m2/d v infúzii počas 15 min i.m. Dl7 — D35 3x/týždeň
methotrexat v závislosti od veku intra- D17, D31
tekálne
5. Udržiavacia chemoterapia
Podľa nasledujúcej schémy:
19 Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 100 - 200 mg/m2/d alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. Di-D5, D15 - D20, D29 - D34
cyklofosf- amid 1000 mg/m2 v infúzii počas 0,5 h i.v. D1
vinkristin 1,5 mg/m2 bolus (maximum 2 mg) perorálne Di, D5 (od cyklov 2 až 10) Di5
methotrexat 300 mg/m2/d (60 % v infúzii počas 15 min a 40 % v infúzii počas 4 h) i.v. D15
leukovorin 10 mg/m2/každé 4 h perorálne D16
daunorubicin 30 mg/m2 v infúzii počas 0,5 h i.v. D29
methotrexat v závislosti od veku intratekál- ne Di, De, D15 (cyklus 1) a potom raz/mesiac (cykly 2 až 10)
186 liečebná kúra zahŕňa 10 cyklov.
6. Neuroblastóm deti
Odporúčaná polychemoterapeutická schéma Doxo-E-Cy-Pt je prispôsobená podľa R. P. Castleberyho a kol., J. Clin. Oncol., 10, 1299 - 1304 (1992), A. Garaventa a kol., J. Clin. Oncol., H, 1770 - 1779 (1993) a D. C. Westa a kol., J. Clin. Oncol., 11., 84 - 90 (1992):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 100-200 mg/m2/d alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D1-D5, D28 “ D35, Dss — D55
doxorubicín 25 mg/m2/d v infúzii počas 15 min i.v. D2i D30, D58
etoposid 100 mg/m2 v infúzii počas 1 h perorálne/ nazogastricky D2. D5, D3o, D33, D58, Dei
cyklofosf- amid 1000 mg/m2 v infúzii počas 0,5 h i.v. D3l D4, D31, D32, D59 Deo
cisplatina 60 mg/m2 i.v. D1, D28, D56
v infúzii počas 6h vyhodnotenie terapeutickej odpovede sa uskutočňuje po 9 týždňoch na určenie ďalšieho postupu: chirurgická resekcia, rádioterapia alebo nová chemoterapia.
7. Osteosarkóm detí
2-Chinolóny je možné pridávať ku schéme Doxo-Pt-Mtx-Lcv, ako opisujú M. Hudson a kol., J. Clin. Oncol., 8, 1988 - 1997 »r r
187
(1990), P. A. Meyers, J. Clin. Oncol., 10. 5 - 15 (1992) a V. H. C. Bramwell a
kol., J. Clin. Oncol., 10, 1579-1591 (1992): Dávka Spôsob Dni
2-chinolón 100-200 mg/m2/d podávania i.v. Di - D5,
doxorubicín alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 25 mg/m2/d i.v. D21 - D26. D28 “ D33 D1 — D3
cisplatina v infúzii počas 24 h 120 mg/m2 i.v. Di
methotrexat v infúzii počas 6 h 12 mg/m2/d i.v. D21, D28
leukovorin v infúzii počas 1 h 100 mg/m2 perorálne D22i D2g
každých 6 h
8. Rabdomyosarkóm detí
Schéma Vcr-Dact-CY-Mesna [H. Maurer a kol., Cancer, 71, 1904 1922 (1993) a L. R. Mandell a kol., Oncology, 7, 71 - 83 (1993)] môže zahŕňať intravenóznu infúziu zlúčenín, ktoré sú predmetom nároku, nasledujúcim spôsobom:
2-chinolón
Dávka Spôsob podávania Dni
100 - 200 mg/m2/d alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. Di - D5i De- Di2. D22 - D27, D43 - D47
188
vinkristin 1,5 mg/m2 bolus i.v. Di, De, Dis, D22i D2g, D36, D43. D50 a D57
daktinomycín 0,015 mg/kg bolus (max. denná dávka 0,5 mg) i.v. D1 - D5, D22 - D27 D43 — D47
cyklofosf- amid 2,2 g/m2 v infúzii počas 1 h i.v. D1, D22, D43
mesna 360 mg/m2 i.v. D1, D22, D43
v infúzii počas 1 h každé 3 h počas 5 dávok
Ku koncu 9. týždňa liečby je nutné vyhodnotiť účinnosť a rozhodnúť sa ohľadne pokračujúcej liečby (chirurgia, rádioterapia, pokračovanie chemoterapie).
9. Wilmsov tumor detí
V schéme Vcr-Dact, ako opisuje G. J. D Angio a kol., Cancer, 64, 349
- 360 (1989) a D. M. Green a kol., J. Clin. Oncol., 11. 91 - 95 (1993):
Dávka Spôsob podávania Dni
2-chinolón 100 - 200 mg/m2/d alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h i.v. D1 - D5, Ds - Di2, a potom každý týždeň
vinkristin 2 mg/m2 bolus (max. dávka 2 mg) i.v. d7 a potom každý týždeň
daktinomycín 0,045 mg/kg bolus (P < 30 kg) 1,35 mg/m2 (P > 30 kg) i.v. D1 a potom každé 3 týždne
daktinomycín
189 (max. dávka 3 mg) táto schéma sa začína po chirurgickej resekcii.
V prípade autológnej transplantácie kostnej drene (autoimplantáty) podľa A. Garaventara a kol., Med. Pediatr. Oncol., 22, 11 - 14 (1994) je možné schému E-Tio-Cy modifikovať nasledujúcim spôsobom:
2-chinolón Dávka 100 - 200 mg/m2/d Spôsob podávania i.v. Dni D-8 - D-i
etoposid alebo 2-50 mg/kg/d infúzia počas 1 h 1800 mg/m2 i.v. D-8
thiotepa (infúzia počas 24 h) 300 mg/m2/d i.v. D.7, D-6, D-5
cyklofosf- v infúzii počas 2 h 50 mg/kg/d i.v. D^, D-3, D-2,
amid v infúzii počas 1 h D.,
Transplantácia kostnej drene nastáva v deň Do

Claims (22)

1. Použitie zlúčeniny zvolenej zo zlúčenín všeobecných vzorcov I a la v ktorých
X sa volí zo skupiny =0, skupiny =S a skupiny =N-NH-R7, kde R7 je fenylová skupina alebo pyridylová skupina,
Ri. R
2. R3 a R< sa volia nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, CrC4 alkylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, skupina -OCO-Rs, kde R8 je Ci-C4 alkylová skupina a skupina odvodená od niektorého sacharidu, aspoň jeden zo substitutentov R1, R2, R3 alebo R4 je iný ako atóm vodíka a R2 a R3 spolu pripadne vytvárajú metyléndioxyskupinu,
R5 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jeden až trikrát skupinami zvolenými z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, C5-C4 alkoxyskupiny, skupiny -OCOR8, fenyl-(Ci-C4 aikoxyskupiny), sku-191 piny -O-SO2-R'e, kde R'e je CrC4 alkylová skupina alebo skupina CF3l a skupiny odvodené od niektorého sacharidu,
R6 sa volí z atómu vodíka, C1-C4 alkylovej skupiny, skupiny -CO-Rg a skupiny -A-Rio,
R6a sa volí z C1-C4 alkylovej skupiny, skupiny -CO-Rg a skupiny A-R10, kde
R9 je (Á-C4 alkylová skupina,
A je C1-C4 alkylénová skupina,
R10 sa volí z prípadov päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené z atómov kyslíka, síry a dusíka, kyanoskupina, skupina -COORn, skupina -CONR12Ri3l skupina -NR14R15 a skupina -COR16, kde
R11, R12. R13. R14, R15 a R16 sa volia nezávisle od seba z atómu vodíka, C1-C4 alkylovej skupiny a fenyl-(CrC4 alkylovej skupiny) a
R4 a R6 môžu spolu tiež vytvárať skupinu -CO-CH2-CH2-, na výrobu lieku k interferencii s tvorbou klonogénnych buniek v nádoroch v priebehu liečenia týchto tumorov aspoň jedným cytotoxickým prostriedkom.
sa tým, že týmito
?. Použitie p 6 -p k m -i ·'”-·** ryjúce zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
-192 R, je C1-C4 alkoxyskupina,
R2 je atóm vodíka,
R3je CrC4 alkoxyskupina, R4 je atóm vodíka.
3. Použitie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že touto zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R5 je 4-(C1:C4 alkoxy)fenylová skupina.
4. Použitie podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že R1 je metoxyskupina,
R3 je metoxyskupina a R5 je 4-metoxyfenylová skupina.
5. Použitie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že touto zlúčeninou je 5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón.
6. Použitie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že touto zlúčeninou je 3-[5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1 -chinolylJ-propánnitriL
7. Použitie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že touto zlúčeninou je 1-[2-(1H-1,2l3,4-tetrazol-5-yl)etyl]-517-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2-dihydro2-chinolinón.
8. Použitie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že touto zlúčeninou je N,N-dietyl-3193
-[5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-chinolyl]propánamid.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že pôsobí na proliferáciu klonogénnych buniek v tumoroch, a že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny zvolenej zo zlúčeniny všeobecných vzorcov v ktorých
X sa volí z prípadov skupina =0, skupina =S a skupina =N-NH-R7, kde R7 je fenylová skupina alebo pyridylová skupina,
Ri, R2, R3 a R4 sa volia nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, C1-C4 alkylová skupina, CrC4 alkoxyskupina, skupina -OCO-Ra, kde Re je CrC4 alkylová skupina a skupina odvodená od niektorého sacharidu, aspoň jeden zo substituentov Ri, R2, R3 alebo R4 je iný ako atóm vodíka a R2 a R3 môžu
194 spolu prípadne vytvárať metyléndioxyskupinu,
R5 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jeden až trikrát skupinami zvolenými z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, skupina -OCORe, fenyl-(Ci-C4 alkoxyskupina), skupina -O-SO2-R'e, kde R’e je CrC4 alkylová skupina alebo skupina CF3, a skupina odvodená od niektorého sacharidu,
R6 sa volí z prípadov atóm vodíka, C1-C4 alkylová skupina, skupina -CO-Rg a skupina -A-R10,
Rea sa volí z prípadov CrC4 alkylová skupina, skupina -CO-Rg a skupina -A-R10, kde
Rg je C1-C4 alkylová skupina, A je CrC4 alkylénová skupina
R10 sa volí z prípadov päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené z atómov kyslíka, síry a dusíka, kyanoskupina, skupina -COORn, skupina -CONRi2Ri3, skupina -NR14R15 a skupina -CORi6,
R11, R12, Rn, R14, R15 a R16 sa volí nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, C1-C4 alkylová skupina a fenyl-(Ci-C4 alkylová skupina) a
R4 a R6 môžu spolu tiež vytvárať skupinu -CO-CH2-CH2-.
10. Prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že touto zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej
195
Rj je C1-C4 alkoxyskupina,
R2 je atóm vodíka,
R3 je C1-C4 alkoxyskupina,
R4 je atóm vodíka.
11. Prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že touto zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R5 je 4-(Ci-C4 alkoxy)fenylová skupina.
12. Prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že touto zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I,
Rj je metoxyskupina,
R3 je metoxyskupina a
R5 je 4-metoxyfenylová skupina.
13. Prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že touto zlúčeninou je 5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón.
14. Prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že touto zlúčeninou je 3-[5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1 -chinolyl]propánnitril.
15. Prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že touto zlúčeninou je 1-(2-(1 H-1,2,314-tetrazol-5-yl)etyl]-5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)1,2-dihydro-2-chinolinón.
16. Prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že touto zlúčeninou je N,N-dietyl-3-[5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro196
-1-chinolyl]propánamid.
17. Zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorých
X sa volí z prípadov skupina =0, skupina =S a skupina =N-NH-R7l kde R7 je fenylová skupina alebo pyridylová skupina,
Ri, R2, R3 a R4 sa volia nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, C1-C4 alkylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, skupina -OCO-Re, kde R8 je CrC4 alkylová skupina a skupina odvodená od niektorého sacharidu, aspoň jeden zo substituentov R1f R2, R3 alebo R4 je iný ako atóm vodíka a R2 a R3 môžu spolu prípadne vytvárať metyléndioxyskupinu,
R5 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituo- 197vaná jeden až trikrát skupinami zvolenými z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, skupina -OCORg, fenyl(Ci~C4 alkoxyskupina), skupina -O-SO2-R'8, kde R'e je C1-C4 alkylová skupina alebo skupina CF3, a skupina odvodená od niektorého sacharidu,
R6 sa volí z prípadov atóm vodíka, CrC4 alkylová skupina, skupina
-CO-Rg a skupina -A-R10,
R6a sa volí z prípadov C1-C4 alkylová skupina, skupina -CO-Ro a skupina -A-R10, kde
Rg je C1-C4 alkylová skupina, A je C1-C4 alkylénová skupina,
Rio sa volí z prípadov päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 4 hetoratómy zvolené z atómov kyslíka, síry a dusíka, kyanoskupina, skupina -COORu, skupina -CONR12R13, skupina -NR14Ris a skupina -CORi6,
R11, R12, R13, Rk, R15 3 Ri6 sa volia nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, C1-C4 alkylová skupina a fenyi-(Ci-C4 alkylová skupina) a
R4 a R6 môžu spolu tiež vytvárať skupinu -CO-CH2-CH2-, okrem zlúčenín, v ktorých X je atóm kyslíka, Rg je atóm vodíka a 2 zo substituentov R1t R2, R3 a R4 sú hydroxylové skupiny alebo skupiny -OCH3.
18. Zlúčenina podľa nároku 17, ktorá je 3-[5,7- 198 -dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-chinolyl]propánnitril.
19. Zlúčenina podľa nároku 17, ktorá je 1-(2-(1 H-1,2,3,4-tetrazol-5yl)etyl]-5,7-dimetoxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-chinolinón.
20. Zlúčenina podľa nároku 17, ktorá je N,N-dietyI-3-[5,7-dimetoxy-3(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-chinolyl]propánamid.
21. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom
X sa vôli zo skupiny =0, skupiny =S a skupiny =N-NH-R7, kde R7 je fenylová skupina alebo pyridylová skupina,
R1, R2. R3 a Rz sa volia nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, CrCz alkylová skupina, Ci-C< alkoxyskupina, skupina -OCO-R6l kde Reje C1-C4 alkylová skupina a skupina odvodená od niektorého sacharidu, aspoň jeden zo substituentov Rlt R2l R3 alebo R< je iný ako atóm vodíka a R2 a R3
-199spolu prípadne vytvárajú metyléndioxyskupinu,
R5 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jeden až trikrát skupinami zvolenými z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, C1-C4 alkoxyskupiny, skupiny -OCORe, fenyl-(CľC4 alkoxyskupiny), skupiny -O-SO2-R'e, kde R'e je C]-C4 alkylová skupina alebo skupina CF3, a skupiny odvodenej od niektorého sacharidu,
R6 je skupina -A-R10l
A je CrC4 alkylénová skupina,
R10 sa volí z päťčlennej alebo šesťčlennej heterocyklickej skupiny obsahujúcej 1 až 4 heteroatómy zvolené z atómov kyslíka, síry a dusika, kyanoskupiny, skupiny -COORn, skupiny -CONR12R13, skupiny -NR14R15 a skupiny -COR16l kde
R11. R12. R13, Rk, R15 a R16 sa volia nezávisle od seba z atómu vodíka, C1-C4 alkylovej skupiny a fenyl-(Ci-C4 aikylovej skupiny).
22. Zlúčenina všeobecného vzorca la
-200v ktorom
Ri. R2. R3 a R4 sa volia nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, CÚ-C4 alkylová skupina, CrC4 alkoxyskupina, skupina -OCO-Rb, kde R8 je C1-C4 alkylová skupina a skupina odvodená od niektorého sacharidu, aspoň jeden zo substituentov R1, R2i R3 alebo R4 je iný ako atóm vodíka a R2 a R3 spolu prípadne vytvárajú metyléndioxyskupinu,
R5 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jeden až trikrát skupinami zvolenými z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, C1-C4 alkoxyskupiny, skupiny -OCOR8i fenyl-(Ci-C4 alkoxyskupiny), skupiny -O-SO2-R'8i kde R'e je CrC4 alkylová skupina alebo skupina CF3, a skupiny odvodenej od niektorého sacharidu,
R6a sa volí zo skupiny -CO-Rg a skupiny -A-R10, kde
Rg je Ci-C4 alkylová skupina,
A je C1-C4 alkylénové skupina,
R10 sa volí z päťčlennej alebo šesťčlennej heterocyklickej skupiny obsahujúcej 1 až 4 heteroatómy zvolené z atómov kyslíka, síry a dusíka, kyanoskupiny, skupiny -COORn, skupiny -CONR12R13i skupiny -NR14R15 a skupiny -COR16. kde
R11, R12. R13, Ri4, R15 a R16 sa volia nezávisle od seba z atómu vodíka, CrC4 alkylovej skupiny a fenyl-(Ci-C4 alkylovej skupiny).
SK16-2001A 1998-07-15 1999-07-13 Pharmaceutical compositions comprising 2-quinolones SK162001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9809060A FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 1998-07-15 Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
PCT/FR1999/001716 WO2000003990A1 (fr) 1998-07-15 1999-07-13 Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK162001A3 true SK162001A3 (en) 2002-04-04

Family

ID=9528650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK16-2001A SK162001A3 (en) 1998-07-15 1999-07-13 Pharmaceutical compositions comprising 2-quinolones

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6593342B1 (sk)
EP (1) EP1097138B1 (sk)
JP (1) JP2002520394A (sk)
KR (1) KR20010071859A (sk)
CN (1) CN1195740C (sk)
AT (1) ATE312080T1 (sk)
AU (1) AU766282B2 (sk)
BR (1) BR9912073A (sk)
CA (1) CA2337115A1 (sk)
CZ (1) CZ2001148A3 (sk)
DE (1) DE69931925D1 (sk)
EA (1) EA003933B1 (sk)
FR (1) FR2781218B1 (sk)
HU (1) HUP0103507A3 (sk)
IL (1) IL140437A0 (sk)
NO (1) NO319771B1 (sk)
NZ (1) NZ509076A (sk)
PL (1) PL345550A1 (sk)
SK (1) SK162001A3 (sk)
TR (1) TR200100075T2 (sk)
WO (1) WO2000003990A1 (sk)
ZA (1) ZA200100235B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2334641T3 (es) 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
FR2813791B1 (fr) * 2000-09-14 2004-03-12 Lafon Labor Utilisation de 2- et 4-quinolones pour inhiber la neo-proliferation intimale
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
EP1565187A4 (en) 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7960548B2 (en) * 2005-04-29 2011-06-14 The Ohio State University Research Foundation Keratinocyte growth factor receptor—tyrosine specific inhibitors for the prevention of cancer metastatis
KR101324863B1 (ko) 2005-05-17 2013-11-01 노파르티스 아게 헤테로고리 화합물의 합성 방법
EP1981341A4 (en) * 2006-01-30 2011-01-05 Merck Sharp & Dohme FATTY ACID SYNTHESIS HEMMER (FAS)
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
EP1860104A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-28 Aptanomics Anti-proliferative compounds deriving from a 3-aryl-coumarine or 3-aryl-quinolin-2-one and uses thereof
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
ES2330495B1 (es) * 2007-11-07 2010-09-20 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Titular Al 51%) Inhibidores de la enzima o6-alquilguanina-adn-metil-transferasa para el tratamiento del cancer.
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CN103242231B (zh) * 2013-05-21 2015-10-28 天津青松华药医药有限公司 喹啉类衍生物及其制备方法与应用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
WO2017103931A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
MX2020011500A (es) 2015-12-17 2020-12-07 Alonbio Ltd Moléculas pequeñas para inhibir la actividad de quimiocinas, la actividad de una cinasa y/o el crecimiento de células cancerosas.
KR101879992B1 (ko) * 2016-07-29 2018-07-19 국립암센터 c-Myc/Max/DNA 복합체 형성을 억제하는 화합물
CA3090315C (en) 2019-05-15 2023-09-19 Biokine Therapeutics Ltd. 8-phenoxy-quinolinone derivatives for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2249217A1 (de) * 1972-10-07 1974-04-18 Hoechst Ag Verfahren zum faerben von synthetischen fasermaterialien aus organischen loesemitteln
EP0024638A1 (en) * 1979-08-30 1981-03-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituted quinolinone-alkanecarboxylic acids, their preparation, and medicaments containing them
GB9125515D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1994002145A2 (en) * 1992-07-22 1994-02-03 Genelabs Technologies, Inc. 2-aryl-4-quinolones as antitumor compounds
ES2088822B1 (es) * 1994-02-24 1997-08-01 Univ Madrid Complutense Nuevos derivados antraquinonicos con actividad antitumoral y sus aplicaciones.
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity

Also Published As

Publication number Publication date
EP1097138A1 (fr) 2001-05-09
CN1195740C (zh) 2005-04-06
FR2781218B1 (fr) 2001-09-07
CN1309639A (zh) 2001-08-22
HUP0103507A2 (hu) 2002-02-28
DE69931925D1 (de) 2006-07-27
CZ2001148A3 (cs) 2001-12-12
PL345550A1 (en) 2001-12-17
US6593342B1 (en) 2003-07-15
NO20010228D0 (no) 2001-01-12
WO2000003990A1 (fr) 2000-01-27
ZA200100235B (en) 2002-01-09
ATE312080T1 (de) 2005-12-15
AU4789199A (en) 2000-02-07
AU766282B2 (en) 2003-10-16
TR200100075T2 (tr) 2001-08-21
NZ509076A (en) 2003-10-31
EP1097138B1 (fr) 2005-12-07
EA003933B1 (ru) 2003-10-30
CA2337115A1 (en) 2000-01-27
NO319771B1 (no) 2005-09-12
KR20010071859A (ko) 2001-07-31
NO20010228L (no) 2001-03-15
FR2781218A1 (fr) 2000-01-21
HUP0103507A3 (en) 2002-05-28
JP2002520394A (ja) 2002-07-09
IL140437A0 (en) 2002-02-10
BR9912073A (pt) 2001-04-10
EA200100139A1 (ru) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK162001A3 (en) Pharmaceutical compositions comprising 2-quinolones
KR100520401B1 (ko) 파네실 트랜스퍼라제 억제작용을 갖는 퀴나졸리논
RU2490260C2 (ru) Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина
DE60101323T2 (de) Tricyclische proteinkinasehemmer
BRPI0912475B1 (pt) compostos como inibidores de quinase, método para produção dos ditos compostos e composição farmacêutica
EP3438107A1 (en) Substituted quinazoline compound having blood-brain barrier penetration capability
AU2009228945B2 (en) Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
CN111303123A (zh) 2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用
CN101371839B (zh) 双苄基异喹啉类生物碱的新用途
US6645983B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 4-quinolones for treating cancers
CA2337256A1 (en) Isoflavonoid-based therapeutic composition intended to be used in the treatment of tumours with cytotoxic agents
CN115803326B (zh) Egfr抑制剂及其制备方法与在药学上的应用
CN111362924B (zh) 氘代的嘧啶衍生物及其用途
US20120004235A1 (en) Methods to treat cancer
CN104059062A (zh) 含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物及其应用
KR20140044790A (ko) 피페라진디온 화합물
MXPA01000393A (en) Pharmaceutical compositions comprising 2-quinolones
CN107056754B (zh) 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂
US11505527B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and a process of preparation thereof
CN115701429B (zh) 4-(1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-氨基衍生物及其制备方法和应用
MXPA01000389A (en) Therapeutic composition based on flavonoids for use in the treatment of tumours with cytotoxic agents
EP2862571A1 (en) Compound of camptothecin and preparation and use thereof