PL192814B1 - Związki akronicynowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Związki akronicynowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL192814B1 PL192814B1 PL341281A PL34128198A PL192814B1 PL 192814 B1 PL192814 B1 PL 192814B1 PL 341281 A PL341281 A PL 341281A PL 34128198 A PL34128198 A PL 34128198A PL 192814 B1 PL192814 B1 PL 192814B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- linear
- branched
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 245
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 27
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UYUXXCRKWXJQED-UHFFFAOYSA-N 3h-acridin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(=O)CC=C3N=C21 UYUXXCRKWXJQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CCJJTJPRBLBRMT-UHFFFAOYSA-N acridine-1,7-dione Chemical compound C1=CC(=O)C2=CC3=CC(=O)C=CC3=NC2=C1 CCJJTJPRBLBRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 4
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005833 cis-dihydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP([O-])OC1=CC=CC=C1 KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229960000811 hydroquinidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004251 hydroquinine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)CC=CC3=NC2=C1 IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- JXKRPSRYCOPTAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxy-5h-benzo[b]acridin-12-one Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C3=C(O)C=C(C=C3N3)O)=O)C3=CC2=C1 JXKRPSRYCOPTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXOLBNQYFRSLQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(N)=CC2=C1 XFXOLBNQYFRSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPZUXVMXADVEQJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,8-dimethoxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N)C=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1C(O)=O HPZUXVMXADVEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULOKQOUAJXGELL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6,7-dichloronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C=C(C(O)=O)C(N)=CC2=C1 ULOKQOUAJXGELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXHACNKFOCOBC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6,7-ditert-butylnaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=C2C=C(C(C)(C)C)C(C(C)(C)C)=CC2=C1 FUXHACNKFOCOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-methylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(Cl)C#C QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAZPLXZGZWWXDQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-oxidomorpholin-4-ium;hydrate Chemical compound O.C[N+]1([O-])CCOCC1 WAZPLXZGZWWXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ILRNORPKQZRJLQ-CLJLJLNGSA-N COC=1C=C2C(=C3N(C=4C=C5C(=CC=4C(C=13)=O)C=CC=C5)C)[C@@H]1[C@H](C(O2)(C)C)OC(CC(O1)=O)=O Chemical compound COC=1C=C2C(=C3N(C=4C=C5C(=CC=4C(C=13)=O)C=CC=C5)C)[C@@H]1[C@H](C(O2)(C)C)OC(CC(O1)=O)=O ILRNORPKQZRJLQ-CLJLJLNGSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011806 swiss nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Zwi azki akronicynowe o wzorze (I): w którym X i Y, które mog a by c identyczne lub ró zne, niezale znie od siebie oznaczaj a atom wodoru, atom chlorowca, grup e hydroksylow a, liniow a lub rozgalezion a grupe (C 1 -C 6 )alkilow a, liniow a lub rozga lezion a grup e (C 1 -C 6 )alkoksylow a, R 1 oznacza atom wodoru lub liniow a lub rozga lezion a grup e (C 1 -C 6 )alkilow a, R 2 oznacza: - atom wodoru, - grup e hydroksylow a, - liniow a lub rozga lezion a grup e (C 1 -C 6 )alkilow a, .............. PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki akronicynowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Akronicyna jest alkaloidem mającym przeciwnowotworowe właściwości, które wykazano w modelach doświadczalnych (J. Pharmacol. Sci. 1966, 55 (8), 758-768). Jednakże pomimo szerokiego spektrum aktywności, słaba rozpuszczalność akronicyny ogranicza jej biodostępność i nie pozwala na jej możliwe zastosowanie w postaci do wstrzykiwania.
Prowadzono różne chemiczne modyfikacje na tej cząsteczce, takie jak opisane w artykule J. Med. Chem. 1996, 39, 4762-4766, i rozwiązano problem rozpuszczalności związków w pewnym stopniu.
Związki według wynalazku, będąc nowymi, mają wartościowe właściwości rozpuszczalności, które sprzyjają podawaniu związków w postaci ciekłej i, co dziwniejsze, związki wykazują także czynność in vitro i in vivo, która znacznie lepsza od obserwowanej dotychczas. Odpowiednio, nowe analogi, odkryte przez zgłaszających, mają przeciwnowotworowe właściwości czyniące je szczególnie odpowiednimi do stosowania w leczeniu raków a szczególnie, guzów litych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są w szczególności związki o wzorze (I):
w którym
X i Y, które mogą być identyczne lub róż ne, niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę merkapto, grupę cyjanową, grupę nitrową, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkoksylową,
R1 oznacza atom wodoru lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową,
R2 oznacza:
- atom wodoru,
- grupę hydroksylową ,
- liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową ,
- liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkoksylową ,
- lub grupę aminową która jest ewentualnie podstawiona:
*jedną lub dwoma identycznymi lub różnymi liniowymi lub rozgałęzionymi grupami (C1-C6)alkilowymi, *grupą o wzorze -R9-NR7R8 gdzie R9 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilenową i R7 i R8, które mogą być identyczne lub różne, niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową *liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilenową, która jest podstawiona nasyconym lub nienasyconym, monocyklicznym lub bicyklicznym heterocyklem mającym od 5 do 7 elementów pierścienia i zawierającym jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu, azotu i siarki,
R3 i R4, które mogą być identyczne lub różne, niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową,
A oznacza grupę -CH=CH- lub grupę etylenową o wzorze -CH(R5)-CH(R6) gdzie R5 i R6, które mogą być identyczne lub różne, niezależnie od siebie oznaczają:
- atom wodoru,
- grupę hydroksylową ,
- liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkoksylową ,
- liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilokarbonyloksylową ,
- grupę arylokarbonyloksylową,
- grupę aminową,
PL 192 814 B1 albo R5 i R6 łącznie tworzą:
- grupę 4.
gdzie Z oznacza atom tlenu, gdzie termin „aryl oznacza grupę fenylową lub naftylową ewentualnie zawierającą jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników wybranych spośród hydroksylu, chlorowca, karboksylu, nitro, amino, liniowej lub rozgałęzionej (C1-C6)alkiloamino, liniowej lub rozgałęzionej di-(C1-C6)alkiloamino, liniowego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkoksylu, liniowego lub rozgałęzionego (C1-C6)acylu i liniowego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkilokarbonyloksylu, ich izomery, N-tlenki i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów można wymienić jako nie ograniczające przykłady kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas szczawiowy, kwas metanosulfonowy, kwas kamforowy, itp.
Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych zasad można wymienić jako nie ograniczające przykłady wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, t-butyloaminę, itp.
Korzystnymi podstawnikami R3 i R4 według wynalazku są liniowe lub rozgałęzione grupy (C1-C6)alkilowe, z R3 i R4 identycznymi lub różnymi.
Korzystnymi podstawnikami R2 według wynalazku są liniowe lub rozgałęzione grupy (C1-C6)alkoksylowe, lub grupy aminowe ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami jak zdefiniowano powyżej, i korzystnie grupy aminowe podstawione grupą o wzorze -R9-NR7R8 gdzie R9 jest takie, jak zdefiniowano powyżej, i R7 i R8, które mogą być identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową.
Korzystnie, korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I) w których A oznacza grupę -CH=CH- lub grupę o wzorze -CH(R5)-CH(R6)- gdzie R5 i R6 oznaczają grupę hydroksylową albo liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkilokarbonyloksyl lub R5 i R6 łącznie tworzą grupę —o-c-o—
II
O
Szczególnie korzystnie, korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), którymi są:
* -(±)cis-1,2-diacetoksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]-pirano[3,2-h]-akrydyn-7-on, * -cis-7-metoksy-4,4,15-trimetylo-3a,8,15,15c-tetrahydro-4H-benzo[b][1,3]dioksolo-[4',5':4,5]pirano[3,2-h]akrydyno-2,8-dion, * -6-metoksy-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on, * -6-(dietyloaminopropylamino)-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]-akrydyn-7-on, * -(±)-cis-diacetoksy-6-(dietyloaminopropylamino)-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on.
Izomery, N-tlenki i, gdzie to właściwe, sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą korzystnych związków tworzą integralną część wynalazku.
Niniejszy wynalazek rozciąga się także na sposób wytwarzania związków o wzorze (I), polegający na tym, że:
- kwas 3-amino-2-naftalenokarboksylowy (II):
PL 192 814 B1 w którym X i Y są takie, jak zdefiniowano we wzorze (I), poddaje się reakcji ze związkiem floroglucynolowym o wzorze (III):
w którym R oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)-alkilową, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (IV):
w którym X, Y i R są takie, jak zdefiniowano powyżej, który następnie traktuje się w warunkach zasadowych w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, z alkinem o wzorze (V):
w którym Hal oznacza atom chlorowca i R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano we wzorze (I), z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I/a), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyż ej,
- lub kwas 3-chlorowco-2-naftalenokarboksylowy o wzorze (VI):
w którym X i Y są takie, jak zdefiniowano we wzorze (I) i Hal oznacza atom chlorowca, taki jak chlor lub bromu, poddaje się reakcji z amino-chromenowym związkiem o wzorze (VII):
PL 192 814 B1
w którym R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano we wzorze (I) i R ma takie samo znaczenie jak powyżej, podobnie z wytworzeniem związku o wzorze (I/a), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, w których to związkach o wzorze (I/a) atom azotu jest ewentualnie podstawiony działaniem halogenku alkilu lub siarczanu dialkilu w obecności środka deprotonującego, takiego jak wodorek sodu, w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, w taki sposób, aby wytworzyć związek o wzorze (I/b), szczególny przypadek związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyż ej i R'1 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, który to związek o wzorze (I/b) można poddać działaniu środka alkilującego, takiego jak siarczan dialkilu, środka acylującego, takiego jak bezwodnik octowy, lub można potraktować w warunkach reakcji Friedela-Craftsa z wytworzeniem związku o wzorze (I/c), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
PL 192 814 B1 w którym X, Y, R'1, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej i R'2 oznacza grupę alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą o wzorze NR7R8 jak zdefiniowano we wzorze (I), lub R'2 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkilokarbonyloksyl, który to związek o wzorze (I/c) można ewentualnie potraktować, gdy R'2 oznacza grupę alkoksylową, np., związkiem aminowym o wzorze (VIII):
HNRaRb (VIII) w którym Ra oznacza atom wodoru lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową i Rb oznacza grupę alkilową, grupę R9-NR7R8 (gdzie R9 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilenową i R7 i R8, które mogą być identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)hydroksyalkilową), grupę heterocykloalkilenową (gdzie terminy alkilen i heterocykl mają takie same znaczenie jak we wzorze (I)), lub ^9_θ —R10
O w którym R9 i R10 są takie, jak zdefiniowano we wzorze (I), z wytworzeniem związku o wzorze (I/d), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R'1, R3, R4, Ra i Rb są takie, jak zdefiniowano powyżej, przy czym całość związków o wzorach (I/a) do (I/d) opisuje związek o wzorze (I/e):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 mają takie same znaczenie jak w ogólnej definicji wzoru (I), który to związek o wzorze (I/e) można poddać
a) działaniu środka redukującego z wytworzeniem związku o wzorze (I/f), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
PL 192 814 B1 w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej,
b) lub działaniu tetratlenku osmu w polarnym środowisku i w obecności N-tlenku 4-metylomorfoliny, z wytworzeniem związków o wzorach (I/g) i (I/g'), które są szczególnymi przypadkami związków o wzorze (I):
w których X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, które to związki o wzorach (I/g) i (I/g') można także otrzymać odrębnie przez chiralną syntezę i szczególnie, asymetryczną cis-dihydroksylację rozpoczynają c od zwią zku (I/e) stosują c chiralne ligandy typu pirydyny lub ftalazyny dipodstawione alkaloidami chinowymi, takimi jak dihydrochinina i jej prawoskrętny diastereoizomer dihydrochinidyna, przy czym całość związków o wzorach (I/g) i (I/g') tworzy cis-diolowe związki o wzorze (cis-I/h):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, które to cis-diolowe związki o wzorze (cis-I/h) poddaje się ewentualnie działaniu N,N'-karbonylodiimidazolu lub N,N'-tiokarbonylodiimidazolu w obecności 2-butanonu z wytworzeniem związku o wzorze (cis-I/i), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
PL 192 814 B1
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej i Z oznacza atom tlenu lub atom siarki,
c) lub działaniu nadmanganianu potasu w polarnym środowisku z wytworzeniem związku o wzorze (IX):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyż ej, który poddaje się warunkom redukującym w obecności np. NaBH4, z wytworzeniem związku o wzorze (I/j), szczególnego przypadku zwią zków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, przy czym całość związków o wzorach (I/j) i (cis-I/h) tworzy związki o wzorze (I/k):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej,
PL 192 814 B1 które to związki o wzorze (I/k) poddaje się: - działaniu zwią zku o wzorze (X) lub (XI):
w których B' jest takie, jak zdefiniowano we wzorze (I) i W oznacza atom chlorowca lub grupę hydroksylową, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I/I):
który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) gdzie B', X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej,
- lub działaniu liniowego dihalogenku (C1-C6)alkilu z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I/m), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3, R4 i n są takie, jak zdefiniowano powyżej,
- lub dział aniu alkoholu o wzorze R11-OH, w którym R11 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I/n):
PL 192 814 B1
który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) gdzie X, Y, R1, R2, R3, R4 i R11 są takie, jak zdefiniowano powyżej, przy czym alkoholową grupę funkcyjną związku o wzorze (I/n) estryfikuje się w obecności słabej zasady, takiej jak pirydyna, bezwodnikiem o wzorze (R12CO)2O, w którym R12 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową lub grupę arylową jak zdefiniowano powyżej, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I/o), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3, R4, R11 i R12 s ą takie, jak zdefiniowano powyżej,
- lub działaniu jodku alkilu o wzorze R'11-I, w którym R'11 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, w obecności soli srebra, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I/p):
który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) w których X, Y, R1, R2, R3, R4 i R'11 są takie, jak zdefiniowano powyżej, przy czym alkoholową grupę funkcyjną związku o wzorze (I/p) estryfikuje się bezwodnikiem o wzorze (R'12CO2)O, w którym R'12 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową lub grupę arylową jak zdefiniowano powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I/q):
PL 192 814 B1
który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) w których X, Y, R1, R2, R3, R4 i R'11 i R'12 są takie, jak zdefiniowano powyżej,
- lub bezpoś redniemu dział aniu bezwodnika o wzorze (R12CO2)O w obecnoś ci zasady, takiej jak trietyloamina, dla wytworzenia związku o wzorze (I/r), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3, R4 i R12 s ą takie, jak zdefiniowano powyż ej, który można ponownie poddać, w tych samych warunkach, działaniu bezwodnika o wzorze (R'12CO2)O z wytworzeniem związku o wzorze (I/s):
w którym X, Y, R1, R2, R3, R4, R12 i R'12 są takie, jak zdefiniowano powyżej, przy czym dwie grupy R12 i R'12 są identyczne lub różne,
- lub warunkom odwadniają cym w ś rodowisku kwasu z wytworzeniem zwią zku o wzorze (XII):
PL 192 814 B1 w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, który redukuje się w obecności NaBH4 z wytworzeniem związku o wzorze (I/t):
który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) w których X, Y, R1, R2, R3, R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej,
d) lub działaniu nadkwasu, takiego jak kwas m-chloronadbenzoesowy, z wytworzeniem związku o wzorze (I/u), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, który to związek o wzorze (I/u) traktuje się ewentualnie wodorotlenkiem amonu albo pierwszorzędową lub drugorzędową aminą z wytworzeniem, zgodnie z naturą reagentów, związku o wzorze (I/v) i/lub (l/v'), które są szczególnymi przypadkami związków o wzorze (I):
w których X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, oraz Rc i Rd oznaczają atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, który to związek o wzorze (I/v') można także otrzymać bezpośrednio rozpoczynając od związku o wzorze (I/k) traktując NaN3 z wytworzeniem pośredniego azydku, następnie uwodorniając w obecności palladu, z wytworzeniem związku o wzorze (I/v'), w którym Rc i Rd oznaczają atom wodoru, które to związki o wzorach (I/v) i (I/v') można poddać:
- gdy Rc i Rd oznaczają atom wodoru, np., działaniu N,N'-karbonylodiimidazolu lub N,N'-tiokarbonylodiimidazolu, z wytworzeniem odpowiednio związków o wzorach (I/w) i (I/w'), które są szczególnymi przypadkami związków o wzorze (I):
PL 192 814 B1
w których X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyż ej i Z oznacza atom tlenu lub atom siarki, zgodnie z naturą użytego reagentu,
- lub działaniu związku o wzorze (XI) WO2C-B'-CO2W jak zdefiniowano powyżej, z wytworzeniem związków o wzorach (I/x) i (I/x') odpowiednio, które są szczególnymi przypadkami związków o wzorze (I):
w których B', X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej,
- lub działaniu dibromku trifenylofosfiny w obecności trietyloaminy z wytworzeniem związku o wzorze (I/y), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej i Re oznacza atom wodoru lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową,
e) lub działaniu NaN3 w obecności nadtlenku wodoru, następnie etapowi redukcji przy pomocy wodorku tri-n-butylocyny, np., z wytworzeniem związku o wzorze (I/z), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
PL 192 814 B1
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, który to związek o wzorze (I/z) można ewentualnie poddać działaniu dwutlenku węgla, w obecności fosforynu difenylu, z wytworzeniem związku o wzorze (I/aa), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, przy czym związki (I/a-z), (I/g'), (I/v'-x'), (I/aa) i (cis I/h-I/i) stanowiące całość związków według wynalazku, które oczyszcza się, gdzie to właściwe, zgodnie z konwencjonalnymi technikami oczyszczania, mogą, jeśli to pożądane, być rozdzielone na ich różne izomery, zgodnie z konwencjonalnymi technikami oddzielania i, jeśli to pożądane, przekształcone w ich N-tlenki i, gdzie to właściwe, ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Związki o wzorach (II), (III), (VI) i (VII) są dostępne w handlu lub można je otrzymać zgodnie z konwencjonalnymi sposobami syntezy organicznej a w przypadku zwią zków o wzorze (VII), otrzymuje się je w warunkach opisanych w Chem. Ber. 1978, 191, 439. Reakcję kondensacji pomiędzy związkami o wzorze (VI) i związkami o wzorze (VII) opisano szczególnie w przeglądzie Heterocycles, 1992, 34(4), 799-806.
Związki o wzorze (I) mają właściwości przeciwnowotworowe, które są szczególnie cenne. Mają doskonałą cytotoksyczność in vitro na liniach komórkowych, i działanie na cykl komórkowy, oraz są aktywne in vivo. Ponadto nowe związki okazały się być znacznie bardziej aktywne i silne niż związek odniesienia, akronicyna. Ponadto, mają właściwość rozpuszczalności, co pozwala na podawanie drogą dożylną. Charakterystyczne właściwości tych związków pozwalają na ich użycie w leczeniu jako środków przeciwnowotworowych.
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne obejmujące jako składnik czynny co najmniej jeden związek o wzorze (I), jego optyczne izomery, N-tlenki lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, same lub w kombinacji z jednym lub kilkoma obojętnymi, nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami.
Spośród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, należy szczególnie wspomnieć o tych, które s ą odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego (doż ylnego, domięśniowego lub podskórnego), przezskórnego, donosowego, doodbytniczego, podjęzykowego, doocznego lub oddechowego, szczególnie tabletki, drażetki, podjęzykowe tabletki, miękkie żelatynowe kapsułki, twarde kapsułki, czopki, kremy, maści, żele na skórę, preparaty do zastrzyków lub picia, aerozole, krople do oczu lub nosa, itp.
PL 192 814 B1
Zastosowane dawkowanie zmienia się w zależności od wieku i masy pacjenta, sposobu podawania, natury i ostrości zaburzenia i stosowania jakiejkolwiek związanej terapii, i waha się od 0,5 mg do 500 mg w jednej lub kilku dawkach dziennie.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania go w jakikolwiek sposób.
Użytymi substratami są produkty, które są znane lub wytwarza się je w zależności od znanych procedur. Struktury związków opisanych w przykładach i preparatykach określono zgodnie ze zwyczajowymi technikami spektrofotometrycznymi (podczerwień, magnetyczny rezonans jądrowy, itp.).
P r z y k ł a d 1: 6-hydroksy-3,3-dimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]-akrydyn-7-on
Etap A: 1,3-dihydroksy-5,12-dihydro-benzo[b]akrydyn-12-on
3,5 g 1,3,5-trihydroksybenzenu i 62,5 mg kwasu paratoluenosulfonowego dodaje się do roztworu 5 g kwasu 3-amino-2-naftalenokarboksylowego w 50 ml heptan-1-olu. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze wrzenia stosują c aparat Deana-Starka przez 48 godzin, z mieszaniem, i mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/aceton: 90/10). Wydzielony produkt krystalizuje się z mieszaniny cykloheksan/aceton, otrzymują c 5,2 g spodziewanego produktu.
Etap B: 6-hydroksy-3,3-dimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on g bezwodnego wę glanu potasu dodaje się do roztworu 2 g produktu z etapu A w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, w obojętnej atmosferze. Po wymieszaniu przez 15 minut w temperaturze 65°C, dodaje się 2,4 g bezwodnego jodku potasu i 4,4 g 3-chloro-3-metylo-1-butynu i mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze 65°C przez 24 godziny i następnie w temperaturze 130°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu, roztwór hydrolizuje się i następnie ekstrahuje dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i następnie 1M roztworem wodorotlenku potasu, osusza nad siarczanem sodu i następnie odparowuje. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (cykloheksan/aceton: 90/10), wydziela się 1,10 g spodziewanego produktu.
Temperatura topnienia: 225°C.
P r z y k ł a d 2: 6-metoksy-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]-akrydyn-7-on
Etap C
Do roztworu 0,5 g produktu z przykładu 1 w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodaje się powoli w temperaturze 0°C, w obojętnej atmosferze, 0,16 g wodorku sodu i następnie, po 15 minutach, 0,65 ml siarczanu dimetylu (6 równoważników). Po godzinie mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód i następnie ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodnym roztworem wodorotlenku sodu i następnie osusza nad siarczanem sodu i następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (cykloheksan/aceton: 98/2) pozwala wydzielić 0,42 g spodziewanego produktu.
Temperatura topnienia: 188°C.
P r z y k ł a d 3: 6-hydroksy-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]-akrydyn-7-on
Procedurę z etapu C z przykładu 2 powtarza się, jednak stosując 1,5 równoważnika wodorku sodu i 2 równoważniki siarczanu dimetylu.
Temperatura topnienia: 138°C.
P r z y k ł a d 4: (±)-cis-1,2-dihydroksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
2,5% tetratlenku osmu rozpuszczonego w 3,8 ml 2-metylo-2-propanolu dodaje się do roztworu 2 g produktu z przykł adu 2 i 0,9 g monohydratu N-tlenku 4-metylomorfoliny w 40 ml mieszaniny t-butanol/tetrahydrofuran/woda (10/3/1). Po 2 dniach w temperaturze pokojowej dodaje się 105 ml nasyconego roztworu NaHSO3 i mieszaninę reakcyjną miesza się przez godzinę i następnie ekstrahuje dichlorometanem. Połączone fazy organiczne osusza się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 95/5) pozwala wydzielić 1,3 g spodziewanego produktu.
Temperatura topnienia: 194°C.
P r z y k ł a d 5: (±)-cis-1,2-diacetoksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
0,33 g produktu z przykładu 4 dodaje się do ochłodzonego roztworu 0,82 ml pirydyny i 0,82 ml bezwodnika octowego. Po 6 dniach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód. Powstały osad odsącza się, przemywa wodą i następnie osusza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,36 g spodziewanego produktu.
Temperatura topnienia: 163°C.
PL 192 814 B1
P r z y k ł a d 6: (±) -cis-1,2-dibenzoiloksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 5 powtarza się, stosując bezwodnik benzoesowy jako reagent.
P r z y k ł a d 7: cis-7-metoksy-4,4,15-trimetylo-3a,8,15,15c-tetrahydro-4H-benzo[b][1,3]dioksolo[4',5':4,5]pirano(3,2-h]akrydyno-2,8-dion
0,24 g N,N'-karbonylodiimidazolu dodaje się do roztworu 0,12 g produktu z przykładu 4 w 5 ml 2-butanonu. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 3 godziny pod argonem, mieszaninę reakcyjną hydrolizuje się 5% roztworem wodnym węglanu sodu i następnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne osusza się nad siarczanem sodu i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/aceton: 2/1) pozwala wydzielić 0,75 g spodziewanego produktu.
Temperatura topnienia: 176°C.
P r z y k ł a d 8: 6-(dimetyloaminoetyloamino)-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on ml N,N-dimetyloetylenodiaminy dodaje się do 0,15 g produktu z przykładu 2. Po prowadzeniu reakcji przez 5 dni w temperaturze 70°C w obojętnej atmosferze, mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu : 80/20), co pozwala wydzielić spodziewany produkt.
Temperatura topnienia: olej.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 428 (M+H)+
P r z y k ł a d 9: 6-(dimetyloaminopropyloamino)-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3Hbenzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 8 powtarza się, stosując N,N-dimetylopropylodiaminę jako reagent. Temperatura topnienia: olej.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 442 (M+H)+
P r z y k ł a d 10: 6-(dietyloaminopropyloamino)-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo-[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 8 powtarza się, stosując N,N-dietylopropylodiaminę jako reagent.
Temperatura topnienia: olej.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 470 (M+H)+
P r z y k ł a d 11: 6-[(3-morfolin-4-ylo)propyloamino]-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 8 powtarza się, stosując 4-(3-aminopropylo)morfolinę jako reagent.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 484 (M+H)+
P r z y k ł a d 12: 6-[(2-morfolin-4-ylo)etyloamino]-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 8 powtarza się, stosując 4-(2-aminoetylo)morfolinę jako reagent.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 470 (M+H)+
P r z y k ł a d 13: 6-[(2-piperydyn-1-ylo)etyloamino]-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 8 powtarza się, stosując 1-(2-aminoetylo)piperydynę jako reagent.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 468 (M+H)+
P r z y k ł a d 14: (±)-trans-1,2-dihydroksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-ben-zo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Etap D: 1-okso-2-hydroksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo-[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Roztwór 8,1 g nadmanganianu potasu rozcieńczony w 30 ml wody powoli dodaje się w temperaturze pokojowej do roztworu 3,5 g produktu z przykładu 2 w 50 ml acetonu. Po 2 godzinach roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość następnie miesza się z krzemionką i następnie poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 98/2), pozwalając na wydzielenie związku z przykładu 4, który występuje w małej ilości, ze spodziewanego produktu.
Etap E: (±)-trans-1,2-dihydroksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
0,45 g NaBH4 dodaje się do roztworu 1 g związku otrzymanego w etapie D rozpuszczonego w 30 ml metanolu. Po prowadzeniu reakcji przez godzinę w temperaturze 0°C, mieszaninę reakcyjną doprowadza się do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowuje się i pozostałość poddaje się
PL 192 814 B1 chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 95/5), pozwalając na wydzielenie żądanego produktu.
P r z y k ł a d 15: (±)-cis-1,2-dihydroksy-6-(dimetyloaminoetylo-amino)-3,3,14-trimetylo-2,3,
7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 4 powtarza się, stosując związek z przykładu 8 jako substrat.
P r z y k ł a d 16: (±)-cis-9-metoksy-6,6,17-trimetylo-3,4,5a,10,17,17c-heksahydro-2H,6H-benzo[b][1,4]dioksepino[2',3':4,5]-pirano[3,2-h]akrydyno-2,4,10-trion
Procedurę z przykładu 5 powtarza się, stosując związek z przykładu 4 jako substrat i dichlorek acylomalonowy jako reagent.
P r z y k ł a d 17: cis-7-(dimetyloaminoetyloamino)-4,4,15-trimetylo-3a,8,15,15c-tetrahydro-4H-benzo[b][1,3]dioksolo-[4',5':4,5]pirano[3,2-h]akrydyno-2,8-dion
Procedurę z przykładu 7 powtarza się, stosując związek z przykładu 15 jako substrat.
P r z y k ł a d 18: (±)-cis-1,2-dihydroksy-6-(dimetyloaminopropylo-amino)-3,3,14-trimetylo2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 4 powtarza się, stosując związek z przykładu 10 jako substrat.
P r z y k ł a d 19: (±)-cis-1,2-diacetoksy-6-(dimetyloaminopropylo-amino)-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 5 powtarza się, stosując związek z przykładu 18 jako substrat.
P r z y k ł a d 20: (±)-cis-1-hydroksy-2-benzoiloksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
0,125 g bezwodnika benzoesowego dodaje się do roztworu 0,2 g związku z przykładu 4 w 3 ml pirydyny. Po wymieszaniu przez 36 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/toluen: 70/30).
P r z y k ł a d 21: (±)-cis-1-acetoksy-2-benzoiloksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
2,5 ml bezwodnika octowego dodaje się do roztworu 0,1 g związku z przykładu 20 w 2,5 ml pirydyny. Po prowadzeniu reakcji przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan) pozwala wydzielić spodziewany produkt.
P r z y k ł a d 22: (±)-1-amino-2-hydroksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Etap 1: (±)-1-azydo-2-hydroksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on ml kwasu trifluorooctowego dodaje się powoli w temperaturze pokojowej do roztworu 0,15 g związku z przykładu 4 i 0,5 g NaN3 w 6 ml chloroformu. Po mieszaniu przez 12 godzin, dodaje się jeden równoważnik NaN3 i reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez dalsze 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemywa się następnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, i osusza się nad siarczanem sodu. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 95/5) pozwala wydzielić spodziewany produkt.
Etap 2: (±)-1-amino-2-hydroksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Roztwór zawierający 0,2 g związku z etapu 1 i 0,09 g Pd/C w 5 ml etanolu miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze H2 przez 48 godzin. Katalizator następnie odsącza się i przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 95/5), pozwalając na wydzielenie żądanego produktu.
P r z y k ł a d 23: 7-metoksy-4,4,15-trimetylo-1,3a,4,8,15,15c-heksahydro-2H-benzo[b][1,3]oksazolo[4',5':4,5]pirano[3,2-h]-akrydyno-2,8-dion
Procedurę z przykładu 7 powtarza się, stosując związek z przykładu 22 jako substrat.
P r z y k ł a d 24: 6-(dietyloaminoetyloamino)-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 8 powtarza się, stosując N,N-dietyloaminoetyloaminę jako reagent.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 456 (M+H)+
P r z y k ł a d 25: 6-(dimetyloaminoetyloksy)-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
PL 192 814 B1
Jeden równoważnik wodorku sodu i jeden równoważnik chlorowodorku chlorku 2-dimetyloaminoetylu dodaje się do roztworu, pod azotem, 0,2 g związku z przykładu 3 w 20 ml dimetyloformamidu. Po 48 godzinach w temperaturze 70°C mieszaninę reakcyjną ochładza się i następnie wylewa do 80 ml wody z lodem i ekstrahowano dichlorometanem. Po przemyciu i osuszeniu nad MgSO4 roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (octan etylu/cykloheksan: 80/20) pozwala wydzielić spodziewany produkt. Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 429 (M+H)+.
P r z y k ł a d 26: 6-(dimetyloaminopropyloksy)-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 25 powtarza się, stosując chlorowodorek 3-chloro-N,N'-dimetylopropyloaminy jako reagent.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 443 (M+H)+
P r z y k ł a d 27: 6-(dietyloaminoetyloksy)-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]-akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 25 powtarza się, stosując chlorowodorek chlorku 2-dietyloaminoetylu jako reagent.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 457 (M+H)+
P r z y k ł a d 28: 6-[(2-morfolin-4-ylo)etyloksy]-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 25 powtarza się, stosując chlorowodorek 4-(2-chloroetylo)-morfoliny jako reagent.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 471 (M+H)+
P r z y k ł a d 29: 6-[(metoksykarbonylo)metyloamino]-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Roztwór zawierający 200 mg związku z przykładu 2 i 10 równoważników chlorowodorku 2-aminooctanu metylu w 15 ml dimetyloformamidu utrzymuje się w temperaturze 70°C, pod argonem. Po 3 dniach mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (octan etylu/cykloheksan: 85/15) pozwala wydzielić spodziewany produkt.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 429 (M+H)+
P r z y k ł a d 30: 6-[(etoksykarbonylo)metyloamino]-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 29 powtarza się, stosując 2-aminooctan etylu jako reagent.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 443 (M+H)+
P r z y k ł a d 31: 6-[(metoksykarbonylo)propyloamino]-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 29 powtarza się, stosując kwas 4-aminomasłowy jako reagent, i tak otrzymany produkt następnie poddaje się warunkom estryfikacji w obecności metanolanu sodu.
Widmo masowe: (DIC/NH3): m/z: 457 (M+H)+
P r z y k ł a d 32: 6-[(metoksykarbonylo)butyloamino]-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 31 powtarza się, stosując kwas 5-aminowalerianowy jako pierwszy reagent.
P r z y k ł a d 33: cis-6-(dimetyloaminopropyloamino)-1,2-dihydroksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano-[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 4 powtarza się, stosując związek z przykładu 9 jako substrat.
P r z y k ł a d 34: cis-6-[(2-morfolin-4-ylo)etyloamino]-1,2-dihydroksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 4 powtarza się, stosując związek z przykładu 12 jako substrat.
P r z y k ł a d 35: cis-6-[(2-piperydyn-1-ylo)etyloamino]-1,2-dihydroksy-3,3,14-trimetylo2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 4 powtarza się, stosując związek z przykładu 13 jako substrat.
P r z y k ł a d 36: trans-6-(dimetyloaminoetyloamino)-1,2-dihydroksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 14, etapy D i E, powtarza się, stosując związek z przykładu 8 jako substrat.
P r z y k ł a d 37: cis-6-(dimetyloaminoetyloksy)-1,2-dihydroksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 4 powtarza się, stosując związek z przykładu 25 jako substrat.
PL 192 814 B1
P r z y k ł a d 38: cis-6-(dimetyloaminopropyloksy)-1,2-dihydroksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 4 powtarza się, stosując związek z przykładu 26 jako substrat.
P r z y k ł a d 39: cis-6-[(2-morfolin-4-ylo)etyloksy]-1,2-dihydroksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano-[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 4 powtarza się, stosując związek z przykładu 28 jako substrat.
P r z y k ł a d 40: cis-6-[(metoksykarbonylo)metyloamino]-1,2-dihydroksy-3,3,14-trimetylo2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 4 powtarza się, stosując związek z przykładu 29 jako substrat.
P r z y k ł a d 41: cis-6-[(metoksykarbonylo)propyloamino]-1,2-dihydroksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 4 powtarza się, stosując związek z przykładu 31 jako substrat.
P r z y k ł a d 42: cis-1,2-diacetoksy-6-(dimetyloaminopropyloamino)-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano-[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 5 powtarza się, stosując związek z przykładu 33 jako substrat.
P r z y k ł a d 43: cis-1,2-diacetoksy-6-[(2-morfolin-4-ylo)etyloamino]-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 5 powtarza się, stosując związek z przykładu 34 jako substrat.
P r z y k ł a d 44: (cis)-1,2-diacetoksy-6-[(2-piperydyn-1-ylo)etyloamino-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 5 powtarza się, stosując związek z przykładu 35 jako substrat.
P r z y k ł a d 45: (trans)-1,2-diacetoksy-6-(dimetyloaminoetyloamino)-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 5 powtarza się, stosując związek z przykładu 36 jako substrat.
P r z y k ł a d 46: cis-1,2-diacetoksy-6-(dimetyloaminoetyloksy)-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 5 powtarza się, stosując związek z przykładu 37 jako substrat.
P r z y k ł a d 47: cis-1,2-diacetoksy-6-(dimetyloaminopropyloksy)-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 5 powtarza się, stosując związek z przykładu 38 jako substrat.
P r z y k ł a d 48: cis-1,2-diacetoksy-6-[(metoksykarbonylo)metyloamino]-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 5 powtarza się, stosując związek z przykładu 40 jako substrat.
P r z y k ł a d 49: cis-1,2-diacetoksy-6-[(metoksykarbonylo)propyloamino]-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 5 powtarza się, stosując związek z przykładu 41 jako substrat.
P r z y k ł a d 50: cis-7-(dimetyloaminopropyloamino)-4,4,15-trimetylo-3a,8,15,15c-tetrahydro-4H-benzo[b][1,3]dioksolo-[4',5':4,5]pirano[3,2-h]akrydyno-2,8-dion
Procedurę z przykładu 7 powtarza się, stosując związek z przykładu 33 jako substrat.
P r z y k ł a d 51: cis-6-[(2-morfolin-4-ylo)etyloamino]-4,4,15-trimetylo-3a,8,15,15c-tetrahydro-4H-benzo[b][1,3]dioksolo-[4',5':4,5]pirano[3,2-h]akrydyno-2,8-dion
Procedurę z przykładu 7 powtarza się, stosując związek z przykładu 34 jako substrat.
P r z y k ł a d 52: cis-6-[(2-piperydyn-1-ylo)etyloamino]-4,4,15-trimetylo-3a,8,15,15c-tetrahydro-4H-benzo[b][1,3]dioksolo-[4',5':4,5]pirano[3,2-h]akrydyno-2, 8-dion
Procedurę z przykładu 7 powtarza się, stosując związek z przykładu 35 jako substrat.
P r z y k ł a d 53: cis-6-(dimetyloaminoetyloksy)-4,4,15-trimetylo-3a,8,15,15c-tetrahydro-4H-benzo[b][1,3]dioksolo[4',5':4,5]pirano[3,2-h]akrydyno-2, 8-dion
Procedurę z przykładu 7 powtarza się, stosując związek z przykładu 37 jako substrat.
P r z y k ł a d 54: cis-6-[(metoksykarbonylo)propyloamino]-4,4,15-trimetylo-3a,8,15,15c-tetrahydro-4H-benzo[b][1,3]dioksolo-[4',5':4,5]pirano[3,2-h]akrydyno-2, 8-dion
Procedurę z przykładu 7 powtarza się, stosując związek z przykładu 41 jako substrat.
P r z y k ł a d 55: cis-7-metoksy-4,4,15-trimetylo-2-tiokso-3a,8,15,15c-tetrahydro-4H-benzo[b][1,3]dioksolo[4',5':4,5]pirano[3,2-h]akrydyn-8-on
Procedurę z przykładu 7 powtarza się, stosując N,N'-tiokarbonylodiimidazol jako reagent.
P r z y k ł a d 56: cis-7-(dimetyloaminoetyloamino)-4,4,15-trimetylo-2-tiokso-3a,8,15,15c-tetrahydro-4H-benzo[b][1,3]dioksolo-[4',5':4,5]pirano[3,2-h]akrydyn-8-on
PL 192 814 B1
Procedurę z przykładu 55 powtarza się, stosując związek z przykładu 15 jako substrat w pierwszym etapie.
P r z y k ł a d 57: 1,2-diamino-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Produkt wydziela się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym rozpoczynając od przykładu 22, gdzie powstaje jako współprodukt podczas syntezy tego związku.
P r z y k ł a d 58: 7-metoksy-4,4,15-trimetylo-1,2,3,3a,4,8,15,15c-oktahydro-benzo[b]imidazo[4',5':4,5]pirano[3,2-h]akrydyno-2,8-dion
Związek z przykładu 57 traktuje się w zależności od warunków opisanych w Tetrahedron Lett.
1974, 1191.
P r z y k ł a d 59: 7-metoksy-4,4,15-trimetylo-2-tiokso-1,3a,4,8,15,15c-heksahydro-2H-benzo[b][1,3]oksazolo[4',5':4,5]pirano[3,2-h]akrydyn-8-on
Procedurę z przykładu 55 powtarza się, stosując związek z przykładu 22 jako substrat.
P r z y k ł a d 60: 9-metoksy-6,6,17-trimetylo-1,3,4,5a,6,10,17,17c-oktahydro-2H-benzo[b][1,4]oksazepino[3',2':4,5]pirano[3,2-h]akrydyno-2, 4,10-trion
Procedurę z przykładu 16 powtarza się, stosując związek z przykładu 22 jako substrat.
P r z y k ł a d 61: 10,11-dichloro-6-hydroksy-3,3-dimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 1, etapy A i B, powtarza się, stosując kwas 3-amino-6,7-dichloro-2-naftalenokarboksylowy jako substrat w etapie A.
P r z y k ł a d 62: 10,11-dichloro-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 2 powtarza się, stosując związek z przykładu 61 jako substrat.
P r z y k ł a d 63: cis-10,11-dichloro-1,2-dihydroksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]-akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 4 powtarza się, stosując związek z przykładu 62 jako substrat.
P r z y k ł a d 64: 6-hydroksy-9,12-dimetoksy-3,3-dimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 1, etapy A i B, powtarza się, stosując kwas 3-amino-5,8-dimetoksynaftalenokarboksylowy jako substrat w etapie A.
P r z y k ł a d 65: 6,9,12-trimetoksy-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 2 powtarza się, stosując związek z przykładu 64 jako substrat.
P r z y k ł a d 66: 10,11-di-t-butylo-6-hydroksy-3,3-dimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 1, etapy A i B, powtarza się, stosując kwas 3-amino-6,7-di-t-butylo-naftalenokarboksylowy jako substrat w etapie A.
P r z y k ł a d 67: 10,11-di-t-butylo-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 2 powtarza się, stosując związek z przykładu 66 jako substrat.
P r z y k ł a d 68: cis-10,11-di-t-butylo-1,2-dihydroksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 4 powtarza się, stosując związek z przykładu 67 jako substrat.
P r z y k ł a d 69: cis-1,2-diacetoksy-10,11-di-t-butylo-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 5 powtarza się, stosując związek z przykładu 68 jako substrat.
P r z y k ł a d 70: 10,11-di-t-butylo-6-(dimetyloaminoetyloamino)-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on
Procedurę z przykładu 8 powtarza się, stosując związek z przykładu 67 jako substrat. Farmakologiczne studium związków według wynalazku P r z y k ł a d 71: Czynność in vitro
Zastosowano mysią białaczkę L1210 in vitro. Komórki hodowano w pełnej pożywce kultur RPMI
1640 zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej, 2 mM glutaminy, 50 jednostek/ml penicyliny, μg/ml streptomycyny i 10 mM Hepes, pH: 7,4. Komórki rozłożono na mikropłytki i wystawiono na działanie cytotoksycznych związków przez 4 okresy podwajania komórek, to jest 48 godzin. Liczbę żywych komórek ustalono następnie za pomocą próby kolorymetrycznej, Microculture Tetrazolium
PL 192 814 B1
Assay (J. Carmichael i in., Cancer Res., 47, 936-942, (1987)). Wyniki wyraża się jako IC50, stężenie środka cytotoksycznego, które hamuje namnażanie potraktowanych komórek o 50%. Otrzymane wyniki pokazano w tabeli 1.
T a b e l a 1
Cytotoksyczność komórek L1210 w kulturze
| Produkty | Cytotoksyczność IC50 ^M) |
| Przykład 7 | 0,023 |
| Akronicyna | 27,000 |
Wszystkie związki według wynalazku są silniejsze niż związek odniesienia akronicyna.
P r z y k ł a d 72: Czynność in vivo
- Czynność przeciwnowotworowa na linii P 388
Linię P 388 (mysią białaczkę) dostarczył National Cancer Institute (Frederick, USA). Komórki nowotworowe (106 komórek) zaszczepiono w dniu 0 do jamy otrzewnowej samic myszy B6D2F1 (Iffa Credo, Francja). Sześć myszy ważących od 18 do 20 g użyto do każdej grupy doświadczalnej. Produkty podawano drogą dootrzewnową w dniu 1.
Czynność przeciwnowotworowa wyraża się jako % T/C:
%T/C =
Mediana czasu przeżycia traktowanych zwierząt
Mediana czasu przeżycia kontrolnych zwierząt x 100
Tabela 2 pokazuje czynność przeciwnowotworową uzyskaną przy optymalnych dawkach.
T a b e l a 2
Czynność przeciwnowotworowa w linii P 388
| Produkt | Schemat | Droga | Optymalna dawka (mg/kg) | % T/C |
| Przykład 7 | d1 | dootrzewn. | 12,5 | 327 |
| Akronicyna | d1 | dootrzewn. | 200 | 125 |
Produkt z przykładu 7 jest bardzo aktywny w tym modelu, podczas gdy akronicyna jest tylko marginalnie aktywna.
- Czynność przeciwnowotworowa na ludzkim raku okrężnicy HT29
Linię HT29 dostarczyła ATCC (American Type Culture Collection, Rockville, USA). Komórki nowotworu zaszczepiono samicom nagich myszy szwajcarskich (107 komórek na zwierzę) drogą podskórną. Nowotwory usunięto następnie i pocięto na fragmenty, które zaszczepiono nagim myszom podskórnie. Gdy objętość nowotworu osiągnęła od 50 do 100 mm3, myszy podzielono na grupy doświadczalne po 8 zwierząt (grupa kontrolna) lub 6 zwierząt (grupy potraktowane) (dzień 0). Produkty podawano dożylnie raz na tydzień przez 3 tygodnie. Nowotwory mierzono dwukrotnie w tygodniu i objętości nowotworu obliczano według wzoru: objętość (mm3) = długość (mm) x szerokość2 (mm2)/2.
Wyniki wyraża się jako %T/C =
Mediana (Vt/V0) potraktowanej grupy Mediana (Vt/V0) kontrolnej grupy x100 gdzie V0 i Vt to odpowiednio początkowa objętość i objętość w czasie pomiaru t.
PL 192 814 B1
Tabela 3 pokazuje czynność przeciwnowotworową uzyskaną przy optymalnych dawkach związku z przykładu 5.
T a b e l a 3
Czynność przeciwnowotworowa na linii HT29
| Produkt | Schemat | Droga | Optymalna dawka (mg/kg) | % T/C |
| Przykład 5 | d 0, 7, 14 | dożylna | 3,12 | 17 |
Związek z przykładu 5 hamuje wzrost nowotworu HT29, który jest zwykle niezbyt wrażliwy na środki przeciwnowotworowe. Związek jest bardzo aktywny w tym modelu, z inhibicją 83% w dniu 32, to jest 18 dni po pierwszym podawaniu.
P r z y k ł a d 73: Kompozycja farmaceutyczna: tabletki
Skład preparatu na 1000 tabletek, każda zawierająca 10 mg:
Związek z przykładu 7 10 g
Laktoza 40 g
Stearynian magnezu 10 g
Skrobia pszenicy 15 g
Skrobia kukurydziana 15 g
Krzemionka 3 g
Hydroksypropyloceluloza 5 g
Claims (13)
1. Związki akronicynowe o wzorze (I):
w którym
X i Y, które mogą być identyczne lub róż ne, niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkoksylową,
R1 oznacza atom wodoru lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową,
R2 oznacza:
- atom wodoru,
- grupę hydroksylową ,
- liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową ,
- liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkoksylową ,
- lub grupę aminową , która jest ewentualnie podstawiona:
*jedną lub dwoma identycznymi lub różnymi liniowymi lub rozgałęzionymi grupami (C1-C6)alkilowymi, *grupą o wzorze -R9-NR7R8, gdzie R9 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilenową i R7 i R8, które mogą być identyczne lub różne, niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową,
PL 192 814 B1 *liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilenową, która jest podstawiona nasyconym lub nienasyconym, monocyklicznym lub bicyklicznym heterocyklem mającym od 5 do 7 elementów pierścienia i zawierającym jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu, azotu i siarki,
R3 i R4, które mogą być identyczne lub różne, niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową,
A oznacza grupę -CH=CH- lub grupę etylenową o wzorze -CH(R5)-CH(R6), gdzie R5 i R6, które mogą być identyczne lub różne, niezależnie od siebie oznaczają:
- atom wodoru,
- grupę hydroksylową,
- liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkoksylową,
- liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilokarbonyloksylową,
- grupę arylokarbonyloksylową,
- grupę aminową,
- albo R5 i R6 łącznie tworzą:
- grupę gdzie Z oznacza atom tlenu, gdzie termin „aryl oznacza grupę fenylową lub naftylową ewentualnie zawierającą jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników wybranych spośród hydroksylu, chlorowca, karboksylu, nitro, amino, liniowej lub rozgałęzionej (C1-C6)alkiloamino, liniowej lub rozgałęzionej di-(C1-C6)alkiloamino, liniowego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkoksylu, liniowego lub rozgałęzionego (C1-C6)acylu i liniowego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkilokarbonyloksylu, ich izomery, N-tlenki i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R3 i R4, które mogą być identyczne lub różne, oznaczają liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, ich izomery, N-tlenki, i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
3. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R2 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkoksylową, lub grupę aminową ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami jak zdefiniowano w zastrz. 1, ich izomery, N-tlenki i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą,
4. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 3, w którym R2 oznacza grupę aminową podstawioną grupą o wzorze -R9-NR7R8, gdzie R9 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilenową i R7 i R8, które mogą być identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, ich izomery, N-tlenki i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
5. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę -CH=CH- lub grupę o wzorze -CH(R5)-CH(R6)-, gdzie R5 i R6 oznaczają grupę hydroksylową lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilokarbonyloksylową, lub R5 i R6 łącznie tworzą grupę —o-c-o—
II o
ich izomery, N-tlenki i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
6. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest (±)-cis-1,2-diacetoksy-6-metoksy-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]-akrydyn-7-on.
7. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest cis-7-metoksy-4,4,15-trimetylo-3a,8,15,15c-tetrahydro- 4H-benzo[b][1,3]dioksolo[4',5':4,5]pirano[3,2-h]-akrydyno-2,8-dion.
8. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest 6-metoksy-3,3,14-trimetylo-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on.
9. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest 6-(dietylo-aminopropyloamino)-3,3,14-trimetylo-7,14- dihydro-3H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on.
PL 192 814 B1
10. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest (±)-cis-diacetoksy-6-(dietyloaminopropyloamino)-3,3,14-trimetylo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]akrydyn-7-on.
11. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że:
- kwas 3-amino-2-naftalenokarboksylowy (II):
w którym X i Y są takie, jak zdefiniowano we wzorze (I), poddaje się reakcji ze zwią zkiem floroglucynolowym o wzorze (III):
w którym R oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)-alkilową, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (IV):
w którym X, Y i R są takie, jak zdefiniowano powyżej, który następnie traktuje się w warunkach zasadowych w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, z alkinem o wzorze (V):
w którym Hal oznacza atom chlorowca i R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano we wzorze (I), z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I/a), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyż ej,
- lub kwas 3-chlorowco-2-naftalenokarboksylowy o wzorze (VI):
PL 192 814 B1 w którym X i Y są takie, jak zdefiniowano we wzorze (I) i Hal oznacza atom chlorowca, taki jak chloru lub bromu, poddaje się reakcji z amino-chromenowym związkiem o wzorze (VII):
w którym R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano we wzorze (I) i R ma takie samo znaczenie jak powyżej, podobnie z wytworzeniem związku o wzorze (I/a), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyż ej, w których to związkach o wzorze (I/a) atom azotu jest ewentualnie podstawiony działaniem halogenku alkilu lub siarczanu dialkilu w obecnoś ci ś rodka deprotonują cego, takiego jak wodorek sodu, w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, w taki sposób, aby wytworzyć związek o wzorze (I/b), szczególny przypadek związków o wzorze (I):
1 w którym X, Y, R, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej i R11 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, który to związek o wzorze (I/b) można poddać działaniu środka alkilującego, takiego jak siarczan dialkilu, środka acylującego, takiego jak bezwodnik octowy, lub można potraktować w warunkach reakcji Friedela-Craftsa z wytworzeniem związku o wzorze (I/c), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
PL 192 814 B1 w którym X, Y, R'1, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej i R'2 oznacza grupę alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą o wzorze NR7R8 jak zdefiniowano we wzorze (I), lub R'2 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkilokarbonyloksyl, który to związek o wzorze (I/c) można ewentualnie potraktować, gdy R'2 oznacza grupę alkoksylową, np., związkiem aminowym o wzorze (VIII):
HNRaRb (VIII) w którym Ra oznacza atom wodoru lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową i Rb oznacza grupę alkilową, grupę R9-NR7R8 (gdzie R9 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilenową i R7 i R8, które mogą być identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)hydroksyalkilową), grupę heterocykloalkilenową (gdzie terminy alkilen i heterocykl mają takie same znaczenie jak we wzorze (I)), lub
-RrC-Rio o
w którym R9 i R10 są takie, jak zdefiniowano we wzorze (I), z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I/d), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R'1, R3, R4, Ra i Rb są takie, jak zdefiniowano powyżej, przy czym całość związków o wzorach (I/a) do (I/d) opisuje związek o wzorze (I/e):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 mają takie same znaczenie jak w ogólnej definicji wzoru (I), który to związek o wzorze (I/e) można poddać
PL 192 814 B1
a) działaniu środka redukującego z wytworzeniem związku o wzorze (I/f), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyż ej,
b) lub działaniu tetratlenku osmu w polarnym środowisku i w obecności N-tlenku 4-metylomorfoliny, z wytworzeniem związków o wzorach (I/g) i (I/g'), które są szczególnymi przypadkami związków o wzorze (I):
w których X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, które to związki o wzorach (I/g) i (I/g') można także otrzymać odrębnie przez chiralną syntezę i, szczególnie, asymetryczną cis-dihydroksylację rozpoczynając od związku (I/e) stosując chiralne ligandy typu pirydyny lub ftalazyny dipodstawione alkaloidami chinowymi, takimi jak dihydrochinina i jej prawoskrętny diastereoizomer dihydrochinidyna, przy czym całość związków o wzorach (I/g) i (I/g') tworzy cis-diolowe związki o wzorze (cis-I/h):
PL 192 814 B1 w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, które to cis-diolowe związki o wzorze (cis-I/h) poddaje się ewentualnie działaniu N,N'-karbonylodiimidazolu lub N,N'-tiokarbonylodiimidazolu w obecności 2-butanonu z wytworzeniem związku o wzorze (cis-I/i), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej i Z oznacza atom tlenu lub atom siarki,
c) lub działaniu nadmanganianu potasu w polarnym środowisku z wytworzeniem związku o wzorze (IX):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się warunkom redukującym w obecności np. NaBH4, z wytworzeniem związku o wzorze (I/j), szczególnego przypadku zwią zków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, przy czym całość związków o wzorach (I/j) i (cis-I/h) tworzy związki o wzorze (I/k):
PL 192 814 B1 w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, które to związki o wzorze (I/k) poddaje się:
- działaniu związku o wzorze (X) lub (XI):
A
Β' O ϊ
o w których B' jest takie, jak zdefiniowano we wzorze (I) i W oznacza atom chlorowca lub grupę hydroksylową, z wytworzeniem związku o wzorze (I/I):
który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) gdzie B', X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej,
- lub działaniu liniowego dihalogenku (C1-C6)alkilu z wytworzeniem związku o wzorze (I/m), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3, R4 i n są takie, jak zdefiniowano powyżej,
PL 192 814 B1
- lub dział aniu alkoholu o wzorze R11-OH, w którym R11 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (l/n):
który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) gdzie X, Y, R1, R2, R3, R4 i R11 są takie, jak zdefiniowano powyżej, przy czym alkoholową grupę funkcyjną związku o wzorze (I/n) estryfikuje się w obecności słabej zasady, takiej jak pirydyna, bezwodnikiem o wzorze (R12CO)2O, w którym R12 oznacza liniową lub .rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową lub grupę arylową jak zdefiniowano powyżej, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I/o), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3, R4, R11 i R12 są takie, jak zdefiniowano powyżej,
- lub działaniu jodku alkilu o wzorze R'11-I, w którym R'11 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, w obecności soli srebra, z wytworzeniem związku o wzorze (I/p):
który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) w których X, Y, R1, R2, R3, R4 i R'11 są takie, jak zdefiniowano powyżej, przy czym alkoholową grupę funkcyjną związku o wzorze (I/p) estryfikuje się bezwodnikiem o wzorze (R'12CO2)O, w którym R'12 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową lub grupę arylową jak zdefiniowano powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I/q):
PL 192 814 B1 który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) w których X, Y, R1, R2, R3, R4, R'11 i R'12 są takie, jak zdefiniowano powyżej,
- lub bezpoś redniemu dział aniu bezwodnika o wzorze (R12CO2)O w obecnoś ci zasady, takiej jak trietyloamina, dla wytworzenia związku o wzorze (I/r), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3, R4 i R12 są takie, jak zdefiniowano powyż ej, który można ponownie poddać, w tych samych warunkach, działaniu bezwodnika o wzorze (R'12CO2)O z wytworzeniem związku o wzorze (I/s):
w którym X, Y, R1, R2, R3, R4, R12 i R'12 są takie, jak zdefiniowano powyżej, przy czym dwie grupy R12 i R'12 są identyczne lub różne,
- lub warunkom odwadniają cym w środowisku kwasu z wytworzeniem związku o wzorze (XII):
PL 192 814 B1 w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyż ej, który redukuje się w obecności NaBH4 z wytworzeniem związku o wzorze (I/t):
który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) w których X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej,
d) lub działaniu nadkwasu, takiego jak kwas m-chloronadbenzoesowy, z wytworzeniem związku o wzorze (I/u), szczególnego przypadku zwią zków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyż ej, który to związek o wzorze (I/u) traktuje się ewentualnie wodorotlenkiem amonu albo pierwszorzędową lub drugorzędową aminą z wytworzeniem, zgodnie z naturą reagentów, związku o wzorze (I/v) i/lub (l/v'), które są szczególnymi przypadkami związków o wzorze (I):
w których X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, oraz Rc i Rd oznaczają atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową,
PL 192 814 B1 który to związek o wzorze (I/v') można także otrzymać bezpośrednio rozpoczynając od związku o wzorze (I/k) traktują c NaN3 z wytworzeniem poś redniego azydku, następnie uwodorniając w obecności palladu, z wytworzeniem związku o wzorze (I/v'), w którym Rc i Rd oznaczają atom wodoru, które to związki o wzorach (I/v) i (I/v') można poddać:
- gdy Rc i Rd oznaczają atom wodoru, np., działaniu N,N'-karbonylodiimidazolu lub N,N'-tiokarbonylodiimidazolu, z wytworzeniem odpowiednio związków o wzorach (I/w) i (I/w'), które są szczególnymi przypadkami związków o wzorze (I):
w których X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyż ej i Z oznacza atom tlenu lub atom siarki, zgodnie z naturą użytego reagentu,
- lub działaniu związku o wzorze (XI) WO2C-B'-CO2W jak zdefiniowano powyż ej, z wytworzeniem związków o wzorach (I/x) i (I/x'), odpowiednio, które są szczególnymi przypadkami związków o wzorze (I):
w których B', X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej,
- lub działaniu dibromku trifenylofosfiny w obecności trietyloaminy z wytworzeniem związku o wzorze (I/y), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej i Re oznacza atom wodoru lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową,
PL 192 814 B1
e) lub działaniu NaN3 w obecności nadtlenku wodoru, następnie etapowi redukcji przy pomocy wodorku tri-n-butylocyny, np., z wytworzeniem związku o wzorze (I/z), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyż ej, który to związek o wzorze (I/z) można ewentualnie poddać działaniu dwutlenku węgla, w obecności fosforynu difenylu, z wytworzeniem związku o wzorze (I/aa), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):
w którym X, Y, R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyż ej, przy czym związki (I/a-z), (I/g'), (I/v'-x'), (I/aa) i (cis I/h-I/i) stanowiące całość związków według wynalazku, które oczyszcza się, gdzie to właściwe, zgodnie z konwencjonalnymi technikami oczyszczania, mogą, jeśli to pożądane, być rozdzielone na ich różne izomery, zgodnie z konwencjonalnymi technikami oddzielania i, jeśli to pożądane, przekształcone w ich N-tlenki i, gdzie to właściwe, ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako składnik czynny co najmniej jeden związek określony w zastrz. 1, sam lub w kombinacji z jednym lub kilkoma obojętnymi, nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden składnik czynny określony w zastrz. 1 do stosowania w leczeniu raka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9716131A FR2772765B1 (fr) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR1998/002785 WO1999032491A1 (fr) | 1997-12-19 | 1998-12-18 | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341281A1 PL341281A1 (en) | 2001-04-09 |
| PL192814B1 true PL192814B1 (pl) | 2006-12-29 |
Family
ID=9514822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL341281A PL192814B1 (pl) | 1997-12-19 | 1998-12-18 | Związki akronicynowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288073B1 (pl) |
| EP (1) | EP1042326B1 (pl) |
| JP (1) | JP3825630B2 (pl) |
| CN (1) | CN1109686C (pl) |
| AT (1) | ATE219491T1 (pl) |
| AU (1) | AU738322B2 (pl) |
| BR (1) | BR9813756A (pl) |
| CA (1) | CA2315909C (pl) |
| DE (1) | DE69806189T2 (pl) |
| DK (1) | DK1042326T3 (pl) |
| ES (1) | ES2179548T3 (pl) |
| FR (1) | FR2772765B1 (pl) |
| HK (1) | HK1033131A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0100342A3 (pl) |
| NO (1) | NO20003106L (pl) |
| NZ (1) | NZ504833A (pl) |
| PL (1) | PL192814B1 (pl) |
| PT (1) | PT1042326E (pl) |
| WO (1) | WO1999032491A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9811645B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2795071B1 (fr) * | 1999-06-16 | 2001-07-27 | Adir | Nouveaux derives de carboxylate de 7-oxo-2,3,7,14- tetrahydro-1h-benzo[b]pyrano[3,2,h] acridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7056929B2 (en) * | 2001-07-25 | 2006-06-06 | Les Laboratoires Servier | Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds |
| FR2827864B1 (fr) * | 2001-07-25 | 2005-09-16 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2856687B1 (fr) * | 2003-06-25 | 2005-09-16 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzo[a]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2865734B1 (fr) * | 2004-02-03 | 2006-05-19 | Servier Lab | NOUVAEUX DERIVES DE BENZO[b]CHROMENO-NAPHTHYRIDIN-7-ONE ET DE PYRANO[2'3':7,8]QUINO[2,3-b]QUINOXALIN-7-ONE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
| FR2879600B1 (fr) * | 2004-12-22 | 2007-02-09 | Servier Lab | Nouveaux derives cinnamates de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP4392502B2 (ja) * | 2005-06-10 | 2010-01-06 | 国立大学法人 岡山大学 | 蛍光性アミノ酸誘導体 |
| US11784731B2 (en) * | 2021-03-09 | 2023-10-10 | Apple Inc. | Multi-phase-level signaling to improve data bandwidth over lossy channels |
| WO2024081561A2 (en) * | 2022-10-13 | 2024-04-18 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Acridinium compounds with fused heterocycles |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2716197B1 (fr) * | 1994-02-17 | 1996-04-19 | Adir | Nouveaux analogues de l'acronycine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1997
- 1997-12-19 FR FR9716131A patent/FR2772765B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-18 DE DE69806189T patent/DE69806189T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 EP EP98962511A patent/EP1042326B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 DK DK98962511T patent/DK1042326T3/da active
- 1998-12-18 PL PL341281A patent/PL192814B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 BR BR9813756-5A patent/BR9813756A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-18 WO PCT/FR1998/002785 patent/WO1999032491A1/fr active IP Right Grant
- 1998-12-18 HU HU0100342A patent/HUP0100342A3/hu unknown
- 1998-12-18 AU AU17663/99A patent/AU738322B2/en not_active Ceased
- 1998-12-18 CA CA002315909A patent/CA2315909C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-18 US US09/581,853 patent/US6288073B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-18 ES ES98962511T patent/ES2179548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 NZ NZ504833A patent/NZ504833A/en unknown
- 1998-12-18 PT PT98962511T patent/PT1042326E/pt unknown
- 1998-12-18 CN CN98812425A patent/CN1109686C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-18 AT AT98962511T patent/ATE219491T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 ZA ZA9811645A patent/ZA9811645B/xx unknown
- 1998-12-18 JP JP2000525428A patent/JP3825630B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-16 NO NO20003106A patent/NO20003106L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-01 HK HK01103792A patent/HK1033131A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2315909A1 (fr) | 1999-07-01 |
| ATE219491T1 (de) | 2002-07-15 |
| FR2772765B1 (fr) | 2000-03-17 |
| ZA9811645B (en) | 1999-06-24 |
| EP1042326A1 (fr) | 2000-10-11 |
| PL341281A1 (en) | 2001-04-09 |
| CA2315909C (fr) | 2007-01-02 |
| ES2179548T3 (es) | 2003-01-16 |
| CN1109686C (zh) | 2003-05-28 |
| NO20003106L (no) | 2000-08-16 |
| HUP0100342A3 (en) | 2003-04-28 |
| DE69806189T2 (de) | 2003-02-13 |
| EP1042326B1 (fr) | 2002-06-19 |
| DE69806189D1 (de) | 2002-07-25 |
| AU1766399A (en) | 1999-07-12 |
| AU738322B2 (en) | 2001-09-13 |
| BR9813756A (pt) | 2000-10-03 |
| PT1042326E (pt) | 2002-10-31 |
| US6288073B1 (en) | 2001-09-11 |
| CN1282332A (zh) | 2001-01-31 |
| JP2001526290A (ja) | 2001-12-18 |
| DK1042326T3 (da) | 2002-09-23 |
| HK1033131A1 (en) | 2001-08-17 |
| HUP0100342A2 (hu) | 2001-09-28 |
| WO1999032491A1 (fr) | 1999-07-01 |
| FR2772765A1 (fr) | 1999-06-25 |
| NZ504833A (en) | 2001-11-30 |
| JP3825630B2 (ja) | 2006-09-27 |
| NO20003106D0 (no) | 2000-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0971922B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| CS265248B2 (en) | Process for preparing analogs of rebeccamycine | |
| AU613392B2 (en) | Imidazo (1,2-b) pyridazin-2-yl carbamate derivatives | |
| PL188109B1 (pl) | Nowe analogi kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające jekompozycje farmaceutyczne | |
| PL190803B1 (pl) | Związki tetrahydropirydylowe, środki farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków | |
| PL192814B1 (pl) | Związki akronicynowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| IL101139A (en) | Imidazoacridines and their use against large malignancies | |
| NZ248841A (en) | Pyrido[4,3-b]carbazole derivatives (or ellipticines) and medicaments | |
| KR100433706B1 (ko) | 7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1Ｈ-벤조[ｂ]피라노[3,2-ｈ]아크리딘 카르복실레이트의 화합물, 이것의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물 | |
| KR100498868B1 (ko) | 벤조[ｂ]피라노[3,2-ｈ]아크리딘-7-온 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
| US20040063702A1 (en) | Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds | |
| KR20040008190A (ko) | 트리시클릭 디히드로퀴놀린 유도체, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제조성물 | |
| MXPA00005845A (en) | New compound of 7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1h- benzo[b]pyrano[3,2-h]acridinecarboxylate, its production and medicine composition containing | |
| CN117384162A (zh) | 选择性her2抑制剂 | |
| HU226377B1 (en) | 8h-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091218 |