CA2448197A1 - Derives tricycliques de dihydroquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Composé de formule (I): dans laquelle: représente une liaison simple ou double, représente un cycle choisi parmi - R9a,R9b,R9c, X et Y sont tels que définis dans la description, R1 représente un groupement choisi parmi hydrogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, alkyle éventuellement substitué, et COR11 dans lequel R11 est tel que défini dans la description, R2 à R8 représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, halogène, hydroxy, polyhalogénoalkyle, nitro, alkyle éventuellement substitué, amino éventuellement substitué, alkoxy éventuellement substitué, -OPO(OH)2 et dans laquelle m représente un entier tel que 1<=m<=4, ou R2 avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent u n groupement mono- ou bicyclique contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes et éventuellement substitué, R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupeme nt alkyle, représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates. Médicament s.
Description
NOUVEAtT~ DERTVES TRTGYCLT(IUES DE DTHYDR4-QtUTNQLETNES, LETIR. PRC~CEDE DE PREP,A,R~,'~TQN
E'T' LES GCTMPC1SI~TUNS PHARMACELTTTQ~LTES QUT LES GQNTTENNEN'~
La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques de dihydro-quinoléines, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'ami-cancéreux.
Les besoins de la thërapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés.
1o Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales très ïntéressantes.
Des composés de structure proche ont déjà été décrits dans la littérature, notamment des dérivés de furo-[3,4-b]-quinoléin-1-ones en tant qu'ami-ostéoporotiques (brevet EP 0 634169).
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) R.
(I) R
dans laquelle représente une liaison simple ou double,
E'T' LES GCTMPC1SI~TUNS PHARMACELTTTQ~LTES QUT LES GQNTTENNEN'~
La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques de dihydro-quinoléines, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'ami-cancéreux.
Les besoins de la thërapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés.
1o Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales très ïntéressantes.
Des composés de structure proche ont déjà été décrits dans la littérature, notamment des dérivés de furo-[3,4-b]-quinoléin-1-ones en tant qu'ami-ostéoporotiques (brevet EP 0 634169).
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) R.
(I) R
dans laquelle représente une liaison simple ou double,
2 Rsa ~
\ \ 9a représente un cycle choisi parmi x ~'b ~ X ~ C ~o , NH O Rsb ~Sa ~Sb R9aR
~b et o s ' - R9aa R9b et R9~, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogéne ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygéne ou de soufre ou un groupement choisi parmi CH2, CH2-CH2, et NR9~ dans lequel R9~ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, - Y représente un atome d'oxygéne ou de soufre, :' Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi 1o ~ aryle, ~ hétéroaryle, ~ cycloalkyle (C3-C$), ~ alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou par un groupement de formule NRloaRlob dis laquelle Rlo~ et Rlob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (Iui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rloa et Riob forment 2o ensemble avec l'atome d'azote qui Ies portent un hétérocycle azoté, ~ et CORI l, dans laquelle Rl1 reprësente un groupement - aryle,
\ \ 9a représente un cycle choisi parmi x ~'b ~ X ~ C ~o , NH O Rsb ~Sa ~Sb R9aR
~b et o s ' - R9aa R9b et R9~, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogéne ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygéne ou de soufre ou un groupement choisi parmi CH2, CH2-CH2, et NR9~ dans lequel R9~ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, - Y représente un atome d'oxygéne ou de soufre, :' Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi 1o ~ aryle, ~ hétéroaryle, ~ cycloalkyle (C3-C$), ~ alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou par un groupement de formule NRloaRlob dis laquelle Rlo~ et Rlob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (Iui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rloa et Riob forment 2o ensemble avec l'atome d'azote qui Ies portent un hétérocycle azoté, ~ et CORI l, dans laquelle Rl1 reprësente un groupement - aryle,
3 - alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par im groupement de formule NRroaRlob dans laquelle Rzoa et Rlob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-s même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rloa et Rlob forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), - amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
1o par un groupement de formule NRloaRiob dans laquelle Rloa et Rlob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rloa et Rlob forment ensemble 15 avec l' atome d' azote qui les portent un hétérocycle azoté, - ou OR12 dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement axyle, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NRloaRiob dans laquelle Rloa et Rlob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle 20 (Ci-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rloa et Rlob ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, D R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun 25 - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un groupement hydroxy, - un groupement polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement vitro, 30 - un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou
1o par un groupement de formule NRloaRiob dans laquelle Rloa et Rlob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rloa et Rlob forment ensemble 15 avec l' atome d' azote qui les portent un hétérocycle azoté, - ou OR12 dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement axyle, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NRloaRiob dans laquelle Rloa et Rlob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle 20 (Ci-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rloa et Rlob ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, D R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun 25 - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un groupement hydroxy, - un groupement polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement vitro, 30 - un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou
4 deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), - un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramif é, pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement -OPO(OH)2, - un groupement de formule -N~ ) dans laquelle m représente un entier tel 'n quel__<m<_4, ou RZ avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G
Ri3 R14 C (G) dans laquelle ~ représente un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et R13, Ria. et R15, identiques ou différents, représentent chacun un atone d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement choisi parmi les groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, 2o pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié), polyhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié), nitro, -OPO(OH)2, acyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (CI-C2), ~ Rls représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié, représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (Cl-Cs) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques, leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable ainsi que leurs hydrates et leurs solvates,
par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement -OPO(OH)2, - un groupement de formule -N~ ) dans laquelle m représente un entier tel 'n quel__<m<_4, ou RZ avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G
Ri3 R14 C (G) dans laquelle ~ représente un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et R13, Ria. et R15, identiques ou différents, représentent chacun un atone d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement choisi parmi les groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, 2o pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié), polyhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié), nitro, -OPO(OH)2, acyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (CI-C2), ~ Rls représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié, représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (Cl-Cs) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques, leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable ainsi que leurs hydrates et leurs solvates,
5 à condition que l'un au moins des groupements RZ à R8 représente un groupement aminoalkyle (Cl-Cs) linéaire ou ramifié (éventuellement N-substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Cs) linéaire ou ramifié), alkylaminoalkylamino (Cl-Cs) linéaire ou ramifié, dialkylaminoallcylamino (Cl-Cs) linéaire ou ramifié, alkylaminoalkoxy (Cl-Cs) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkoxy (Cl-Cs) linéaire ou ramifié ou -OPO(OH)z, ou bien 1o R2 avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G dans lequel l'un au moins des groupements R~3 à Ris représente un groupement aminoalkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié
(éventuellement N-substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié), alkylaminoalkylamino (Cl-Cs) lüzéaire ou ramifié, dialkylaminoalkylamino (Cl-Cs) linéaire ou ramifié, alkylaminoalkoxy (Cl-Cs) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkoxy (C1-Cs) linéaire ou ramifié, hydroxy ou -OPO(OH)2.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifiuoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, 2o citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine.
Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou
(éventuellement N-substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié), alkylaminoalkylamino (Cl-Cs) lüzéaire ou ramifié, dialkylaminoalkylamino (Cl-Cs) linéaire ou ramifié, alkylaminoalkoxy (Cl-Cs) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkoxy (C1-Cs) linéaire ou ramifié, hydroxy ou -OPO(OH)2.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifiuoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, 2o citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine.
Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou
6 groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (C1-C6) S linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-CZ).
Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétëroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que fhétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes 1o d'halogène et Ies groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle.
Par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou Ies hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents ëtant choisis parmi Ies atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle ou pipérazinyle.
Parmi les groupements de formule G, on peut citer à titre non limitatif les groupements pour lesquels ~ représente un groupement phénylène, naphtylène ou cyclopenténylène, et les groupements de formules Gl à GS
O O
o ~ ~ ~ ~ ~ \ ~~''C
o ~ o ~ o ~ rr H
Gi G2 G3 G4 Gs
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (C1-C6) S linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-CZ).
Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétëroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que fhétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes 1o d'halogène et Ies groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle.
Par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou Ies hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents ëtant choisis parmi Ies atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle ou pipérazinyle.
Parmi les groupements de formule G, on peut citer à titre non limitatif les groupements pour lesquels ~ représente un groupement phénylène, naphtylène ou cyclopenténylène, et les groupements de formules Gl à GS
O O
o ~ ~ ~ ~ ~ \ ~~''C
o ~ o ~ o ~ rr H
Gi G2 G3 G4 Gs
7 Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels -- représente une liaison double.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Rz à R8, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogëne, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, alkylaxnino (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié) et OPO(OH)2.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule ()7 pour lesquels Ra et R3, ou R3 et R4, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent 1o un groupement de formule G.
Parmi ceux-ci, on préférera tout particulièrement ceux pour lesquels R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G3 ou G4 tels que définis précédemment, et ceux pour lesquels R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G dans laquelle ~
représente un groupement phénylène, et R13, Ria et Rts, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié
ou dialkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié), et OPO(OH)Z.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (n pour lesquels R16 2o représente un atome d'hydrogène.
Un autre aspect avantageux de (invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R16 représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Rz à R8, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogëne, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, alkylaxnino (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié) et OPO(OH)2.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule ()7 pour lesquels Ra et R3, ou R3 et R4, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent 1o un groupement de formule G.
Parmi ceux-ci, on préférera tout particulièrement ceux pour lesquels R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G3 ou G4 tels que définis précédemment, et ceux pour lesquels R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G dans laquelle ~
représente un groupement phénylène, et R13, Ria et Rts, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié
ou dialkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié), et OPO(OH)Z.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (n pour lesquels R16 2o représente un atome d'hydrogène.
Un autre aspect avantageux de (invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R16 représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié.
8 Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels ~B représente un groupement aryle. Parmi ceux-ci, on préférera tout particulièrement ceux pour lesquels s représente un groupement phényle.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels ~ représente un groupement hétéroaryle.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels D représente un cycle Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié.
1 o Parmi les composés de l'invention, on peut citer plus particulièrement - la 2-hydroxy-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7,11-dihydrobenzo[h]furo[3,4-b]quinoléin-8(10I~-one et ses isomères optiques, - et le dihydrogénophosphate de 8-oxo-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7,8,10, 11-tétrahydrobenzo[h]furo[3,4-b]quinoléin-2-yle, son sel disodique, ainsi que ses isomères optiques.
L'invention s'étend également â un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II)
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels ~ représente un groupement hétéroaryle.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels D représente un cycle Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié.
1 o Parmi les composés de l'invention, on peut citer plus particulièrement - la 2-hydroxy-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7,11-dihydrobenzo[h]furo[3,4-b]quinoléin-8(10I~-one et ses isomères optiques, - et le dihydrogénophosphate de 8-oxo-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7,8,10, 11-tétrahydrobenzo[h]furo[3,4-b]quinoléin-2-yle, son sel disodique, ainsi que ses isomères optiques.
L'invention s'étend également â un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II)
9 R3 ~ W
(~
Rø
Rs dans laquelle R1, R~, R3, R4 et Rs sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (III) :
O
A (1~
dans laquelle ~ est tel que défini dans la formule (I), et avec un composé de formule (IV) R, B Ri6 (IV) dans laquelle B , R6, R7, R$ et R16 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) R.
(Ia) R
dans laquelle ~ , R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, R16 et B sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (17 R.
R
dans laquelle ~ , R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16 et B sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on 1o sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (17 pour lesquels ~ comporte un groupement thioxo (=S) peuvent également être obtenus par thionation du groupement oxo (=O) correspondant.
Les composés de formule (I) pour lesquels l'un au moins des groupements R2 à
Rg représente un groupement -OPO(OH)2, ou bien Ra avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G
dans lequel l'un au moins des groupements R13 à Ris représente un groupement -OPO(OH)2, peuvent également être obtenus à partir de l'alcool correspondant.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés cytotoxiques qui les rendent utiles dans le traitement des cancers.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon (invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour (administration orale, 1o parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crémes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent (invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
2o Les préparations A à G conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
Prét~aration A : ~-(2-I~imëthylamin0éthoxy)-benzaldéh~de A 10 mmoles de méthanolate de sodium en solution dans l'isopropanol sont additionnées mmoles de 3-hydroxybenzaldéhyde en solution dans l'isopropanol. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à température ambiante, puis
(~
Rø
Rs dans laquelle R1, R~, R3, R4 et Rs sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (III) :
O
A (1~
dans laquelle ~ est tel que défini dans la formule (I), et avec un composé de formule (IV) R, B Ri6 (IV) dans laquelle B , R6, R7, R$ et R16 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) R.
(Ia) R
dans laquelle ~ , R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, R16 et B sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (17 R.
R
dans laquelle ~ , R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16 et B sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on 1o sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (17 pour lesquels ~ comporte un groupement thioxo (=S) peuvent également être obtenus par thionation du groupement oxo (=O) correspondant.
Les composés de formule (I) pour lesquels l'un au moins des groupements R2 à
Rg représente un groupement -OPO(OH)2, ou bien Ra avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G
dans lequel l'un au moins des groupements R13 à Ris représente un groupement -OPO(OH)2, peuvent également être obtenus à partir de l'alcool correspondant.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés cytotoxiques qui les rendent utiles dans le traitement des cancers.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon (invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour (administration orale, 1o parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crémes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent (invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
2o Les préparations A à G conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
Prét~aration A : ~-(2-I~imëthylamin0éthoxy)-benzaldéh~de A 10 mmoles de méthanolate de sodium en solution dans l'isopropanol sont additionnées mmoles de 3-hydroxybenzaldéhyde en solution dans l'isopropanol. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à température ambiante, puis
10 mmoles 5 de N,N-diméthyl-2-chloroéthylamine en solution dans le toluène sont ajoutées et le mélange est porté au reflux. Après 6 heures de réaction, les solvants sont évaporés puis le résidu obtenu est repris par de l'eau et extraït par de l'éther. Les phases organiques rassemblées sont ensuite séchées puis évaporées, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice pour conduire au produit attendu.
10 ~"rénaratlc~n ~ : ~-~~-~iméthylamïnoéthc~xy)-~-méthox~aniline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A à
partir de 2-amino-6-mëthoxyphënol (dont la préparation est dëcrite dans J. Org. Chern.
1926, 2007) et de N,N-diméthyl-2-chloroéthylarriine.
Prë aratic~n y, ~-(~-A~éthylaminoprp~taxy)-1-na~htylamine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans Ia préparation A à
partir de 8-amino-2-naphtol et de N,N-diéthyl-3-chloropropylamine.
Prénaratio~n I~ : Phosphate de dibenz~le et de 8-amino-Z-napht~le A 10 mmoles de 8-amino-2-naphtol en solution dans un mélange 50/50 d'acétonitrile et de diméthylformamide sont ajoutées, à -10°C, 50 mmoles de bromotrichlorométhane, 20 2o mmoles de triéthylamine et 1 mmole de 4-diméthylaminopyridine, puis, I
minute plus tard, 10 rilriloles de phosphite de dibenzyle au goutte à goutte, en maintenant la température du milieu réactionnel à -10°C.
Une solution aqueuse de phosphate de potassium est alors ajoutée, puis le milieu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées puis séchées et évaporées pour conduire au produit attendu.
k'réuaratian E : ~'hosphate de dlbenzyle et de 2-am~no-6-méthoxyphény~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation D à
partir de 2-amino-6-méthoxyphénol.
Fréuarati~n F : 3-(2-I)i~th~laminoéthoxy~-aniline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A à
partir de 3-aminophénol et de N,N-diéthyl-2-chloroéthylamine.
Préyatîan ~ : ~-(~-~ïëth~laz~ainc~éthc~xy~-I~e~~a~déâ~de Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A à
partir de 3-hydroxybenzaldéhyde et de N,N-diéthyl-2-chloroéthylamine.
1o EXE.PLE 1. : 9-[~-(2-I)~méthyia,mina~éthoxy)-phényij-~,7-méthyl~nedïaxy-4,~_ dzhydrc~f~zro[3,4-b]~uinuléin-1(~1~-aine A 10 mmoles de 3,4-méthylènedioxy-aniline en solution dans l'éthanol sont ajoutées 10 mmoles d'acide tétronique, et 10 mmoles du composé décrit dans la préparation A, puis le mélange réactionnel est chauffé au reflux. Après refroidissement, le précipité
obtenu est filtré, puis lavé et recristallisé pour conduire au produit attendu.
EXEMPLE 2 ; S-(2-D~mëthyIamlnoéthaxy~-6-méthoxy-~-(~,4,~-tr~méthQx~-phény~~-4,9-d~hydxa~ura[3~4-hjquin~léîn-I(~TyF~-ane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la préparation B.
E~IVTPT.~E ~ ~ 2-(~-I~iéth~lamïnapraPax~~-7-(~,4,~-triméthax~Phényi)-'1x11-dihydrabenza[h]~uxo[~~4-b]quinoléin-8(1 U.~-ane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la préparation C.
EXEMPLE 4 ~, 2..Hydraxy-'Z-(3,4,~..trïméthax~phënyl)..'1,11-dïhydrobenza[h]
fora[~a4-b]quïnaléïn-$(1(E~-cane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et de 8-amino-2-naphtol.
Point de, union : > 260°C.
~~El~PLE a ; I~ihydro~énaghasphat~ de ~-axa-~-(3,4~~-triméthax~ghén~l~-7,~alQ~
10 ~"rénaratlc~n ~ : ~-~~-~iméthylamïnoéthc~xy)-~-méthox~aniline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A à
partir de 2-amino-6-mëthoxyphënol (dont la préparation est dëcrite dans J. Org. Chern.
1926, 2007) et de N,N-diméthyl-2-chloroéthylarriine.
Prë aratic~n y, ~-(~-A~éthylaminoprp~taxy)-1-na~htylamine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans Ia préparation A à
partir de 8-amino-2-naphtol et de N,N-diéthyl-3-chloropropylamine.
Prénaratio~n I~ : Phosphate de dibenz~le et de 8-amino-Z-napht~le A 10 mmoles de 8-amino-2-naphtol en solution dans un mélange 50/50 d'acétonitrile et de diméthylformamide sont ajoutées, à -10°C, 50 mmoles de bromotrichlorométhane, 20 2o mmoles de triéthylamine et 1 mmole de 4-diméthylaminopyridine, puis, I
minute plus tard, 10 rilriloles de phosphite de dibenzyle au goutte à goutte, en maintenant la température du milieu réactionnel à -10°C.
Une solution aqueuse de phosphate de potassium est alors ajoutée, puis le milieu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées puis séchées et évaporées pour conduire au produit attendu.
k'réuaratian E : ~'hosphate de dlbenzyle et de 2-am~no-6-méthoxyphény~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation D à
partir de 2-amino-6-méthoxyphénol.
Fréuarati~n F : 3-(2-I)i~th~laminoéthoxy~-aniline Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A à
partir de 3-aminophénol et de N,N-diéthyl-2-chloroéthylamine.
Préyatîan ~ : ~-(~-~ïëth~laz~ainc~éthc~xy~-I~e~~a~déâ~de Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A à
partir de 3-hydroxybenzaldéhyde et de N,N-diéthyl-2-chloroéthylamine.
1o EXE.PLE 1. : 9-[~-(2-I)~méthyia,mina~éthoxy)-phényij-~,7-méthyl~nedïaxy-4,~_ dzhydrc~f~zro[3,4-b]~uinuléin-1(~1~-aine A 10 mmoles de 3,4-méthylènedioxy-aniline en solution dans l'éthanol sont ajoutées 10 mmoles d'acide tétronique, et 10 mmoles du composé décrit dans la préparation A, puis le mélange réactionnel est chauffé au reflux. Après refroidissement, le précipité
obtenu est filtré, puis lavé et recristallisé pour conduire au produit attendu.
EXEMPLE 2 ; S-(2-D~mëthyIamlnoéthaxy~-6-méthoxy-~-(~,4,~-tr~méthQx~-phény~~-4,9-d~hydxa~ura[3~4-hjquin~léîn-I(~TyF~-ane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la préparation B.
E~IVTPT.~E ~ ~ 2-(~-I~iéth~lamïnapraPax~~-7-(~,4,~-triméthax~Phényi)-'1x11-dihydrabenza[h]~uxo[~~4-b]quinoléin-8(1 U.~-ane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la préparation C.
EXEMPLE 4 ~, 2..Hydraxy-'Z-(3,4,~..trïméthax~phënyl)..'1,11-dïhydrobenza[h]
fora[~a4-b]quïnaléïn-$(1(E~-cane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et de 8-amino-2-naphtol.
Point de, union : > 260°C.
~~El~PLE a ; I~ihydro~énaghasphat~ de ~-axa-~-(3,4~~-triméthax~ghén~l~-7,~alQ~
11-tétrah~draben~o[h]fnrca[~,4..b]qaïnolêin-2-ale Stade A : Phosphate de dibenzyle et de 8-oxo-7-(3, 4, S-t>"iméthoxyphényl)-7, 8,10,11-tétrahydt-obeftzo~hJfuYO~3,4-bJquirtoléiyt-2 yle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation D à
partir du composé de l'exemple 4.
tade B : Dihydt~ogétZOphosplZate de 8-oxo-7-(3, 4, 5-triméthoxyphényl)-7, 8,10,11-tétf°ahydt~obertzo~hJfuro~3, 4-bJquinoléin-2 yle Le produit obtenu au stade précédent est mis en solution dans l'éthanol, puis hydrogéné en présence de palladium sur charbon à 5 %, sous 1 atmosphère et sous agitation.
Le mélange est ensuite filtré sur Célite, puis le solvant du fïltrat est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice pour conduire au produit attendu.
Point de fusion du sel disodigue : 270 à 280°C.
EXEMPLE h ~ 6-(~-l~ïëthylaminoéthaxx)-9-(3,4,5-triméthox~~hényl)-~,9-dïhydrafura~3,~-b]quïnal~in-1. (â.T~-pne Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la préparation F.
5 Point de fusiofa : 205°C.
EXEMPLE ~ : llïhydro~énogh~sphate de ~-mêthuxy-1-oxc~-9~..(~,4,5-triméthaxy-ghén~l~-x,~x4,9-tétrahydra~fora[3,4-b]quinarléin-S-yle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 à
partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la préparation E.
EXElI~I.PLE 8 ~ ~-[~-(~-Il~iéth~laminuéthax~~ p~hényl]-&~2-méthylénedïnxy-4~~1-dïhydrofurc~[~,4-b]quinolëin-1(3H~-one, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant le composé de la préparation A par le composé de la préparation G.
Point de fusioya : > 205°C.
~s EXEMPLE ~ ~ q-[3-(~-Ilïéthylamïnaéthoxy)-phênyl]-ô-mëthaxy-4~~_ dihxdrofuro[~~4-b]quinuléin-1(~1~-one, chlarrhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide tétronique, de 3-méthoxyaniline et du composé décrit dans la préparation G.
Poifat de, usiofa : > 205°C.
2o EXEMPLE 1U : 6-(2-l~ïéthylaminoéthox~~-~-[~-(~-diéthylaminoéthoxy)-ph.~nyl]-4,~_ dïh~drofurc~j~~4-b]quinalëin-I(~~-one, dïchlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans (exemple 1 à partir d'acide tétronique, du composé décrit dans la préparation F et du composé décrit dans la préparation G.
Point de, union : > 205°C.
E~E1~TFLE 11 : Dihydrogénophosphate de ~-(4-méthyl-6,7-méthylènedioxy-1-oxo-1 ~~,4?~-~é~rah~drofuro [3,4-bl quinoléln-9-yl~-phén~l~
StadeA : N méthyl-3,4-naéthylènedioxyaniline Une solution de 3,4-méthylènedioxyaniline (10 mmoles) dans l'acide formique (36 ml) est chauffée à reflux pendant 1 heure. Après élimination de l'acide formique en excès, le résidu obtenu est dilué dans l'eau, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont évaporées. Le résidu obtenu est mis en solution dans l'éther, puis de l'hydrure 1o d'aluminium et de lithium (42 mmoles) est ajouté à 10°C, par petites portions. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, de l'eau et de la soude à 10 %
sont ajoutées puis le mélange est filtré sur célite. Le filtrat est séché, évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile.
StadeB : 9-(3-Hyd~oxyphényl)-4-méthyl-6,7-méthylènedioxy-4,9-dihydYOfuro~3,4-bJquinoléin-1 (3H)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide tétronique, de 3-hydroxybenzaldéhyde et du composé obtenu au stade précédent.
tade : Phosphate de dibenzyle et de 3-(4-métlayl-6, 7-métl2ylènedioxy-1-oxo-1, 3, 4, 9-tétrahydrofuf°o~3,4-bJquinoléin-9 yl) phényle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation D à
partir du composé obtenu au stade précédent.
StadeD : Dihyd~ogénophosphate de 3-(4-nzéthyl-6,7-méthylènedioxy-1-oxo-1,3,4,9-tétrahydf~ofuro~3,4-bJquinoléira-9 yl) plZérayle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 5 à partir du composé obtenu au stade précédent.
E~El~II~LE I2 : I7~ïhydro~énc~phnsgha~~ de ~-(g-méthyl-~,"~-mé~h~l~nedï~xy-1-nxQ-1,~,4,~ t~trahydrniur~[3x4-b~quinarléin-~1-Vil)-ghényle StadeA:9-(3-Hyd~oxyphéfzyl)-9-t~zéthyl-6,7-méthylèhedioxy-4,9-dihyd~ofuro~3,4-bJquiyzoléin-1 (3H)-one A IO mmoles d'acide tétronique en solution dans l'acide trifluoroacétique sont ajoutées 100 mmoles de 3-hydroxy-acétophénone, puis le mélange réactionnel est chauffé à
reflux pendant 3 heures. 10 mmoles de 3,4-méthylènedioxyaniline sont alors ajoutées, puis la l0 solution est chaûffée à reflux pendant 2h30. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane / acétate d'éthyle 90/10) pour conduire au produit attendu.
tade B : Phosphate de dibezzzyle et de 3-(9-méthyl-6,7-méthylèrzedioxy-1-oxo-1,3,4,9-tétrahydrofuro~3,4-bJquiholéiza-9 y1) phérzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation D à
partir du composé obtenu au stade précédent.
Stade C: Dihydrogézzoplzosphate de 3-(9-métlayl-6,7-méthyléhedioxy-1-oxo-1,3,4,9-tétrahydrofur~o~3,4-bJquinoléitz-9 y1) phézzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 5 à partir 2o du composé obtenu au stade précédent.
E°TL1I~E FHARl~IAGULOGI UE DES GüMFQSES DE L'IN'~ENTIQN
E~EMFLE L~ z Gytu~ar~~eï~é ïn vïi~ro Trois lignées cellulaires ont été utilisées - 1 leucémie marine, L1210, - 1 carcinome pulmonaire humain, non à petites cellules, A549, - 1 carcinome colique humain, HT29.
Les cellules sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 p,g/ml de streptomycine et mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant 2 jours (L1210) ou l0 4 jours (A549, HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié
par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942).
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention présentent une cytotoxicité
in vitro.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 4 présente une ICSO (concentration en cytotoxique qui inhibe à 50% la prolifération des cellules Traitées) de 7 nM
(L1210).
EXEl~IPLE I4 ; Gomparsïtïon gharmaceu~iclue Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de (exemple 4 ...............................................................................
.............. 10 g Hydroxypropylcellulose ...............................................................................
................. 2 g 2o Amidon de blé
...............................................................................
.............................. 10 g Lactose ...............................................................................
........................................100 g Stéarate de magnésium......................................................................
............................ 3 g Talc...........................................................................
....................................................
.3g
partir du composé de l'exemple 4.
tade B : Dihydt~ogétZOphosplZate de 8-oxo-7-(3, 4, 5-triméthoxyphényl)-7, 8,10,11-tétf°ahydt~obertzo~hJfuro~3, 4-bJquinoléin-2 yle Le produit obtenu au stade précédent est mis en solution dans l'éthanol, puis hydrogéné en présence de palladium sur charbon à 5 %, sous 1 atmosphère et sous agitation.
Le mélange est ensuite filtré sur Célite, puis le solvant du fïltrat est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice pour conduire au produit attendu.
Point de fusion du sel disodigue : 270 à 280°C.
EXEMPLE h ~ 6-(~-l~ïëthylaminoéthaxx)-9-(3,4,5-triméthox~~hényl)-~,9-dïhydrafura~3,~-b]quïnal~in-1. (â.T~-pne Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la préparation F.
5 Point de fusiofa : 205°C.
EXEMPLE ~ : llïhydro~énogh~sphate de ~-mêthuxy-1-oxc~-9~..(~,4,5-triméthaxy-ghén~l~-x,~x4,9-tétrahydra~fora[3,4-b]quinarléin-S-yle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 à
partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la préparation E.
EXElI~I.PLE 8 ~ ~-[~-(~-Il~iéth~laminuéthax~~ p~hényl]-&~2-méthylénedïnxy-4~~1-dïhydrofurc~[~,4-b]quinolëin-1(3H~-one, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant le composé de la préparation A par le composé de la préparation G.
Point de fusioya : > 205°C.
~s EXEMPLE ~ ~ q-[3-(~-Ilïéthylamïnaéthoxy)-phênyl]-ô-mëthaxy-4~~_ dihxdrofuro[~~4-b]quinuléin-1(~1~-one, chlarrhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide tétronique, de 3-méthoxyaniline et du composé décrit dans la préparation G.
Poifat de, usiofa : > 205°C.
2o EXEMPLE 1U : 6-(2-l~ïéthylaminoéthox~~-~-[~-(~-diéthylaminoéthoxy)-ph.~nyl]-4,~_ dïh~drofurc~j~~4-b]quinalëin-I(~~-one, dïchlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans (exemple 1 à partir d'acide tétronique, du composé décrit dans la préparation F et du composé décrit dans la préparation G.
Point de, union : > 205°C.
E~E1~TFLE 11 : Dihydrogénophosphate de ~-(4-méthyl-6,7-méthylènedioxy-1-oxo-1 ~~,4?~-~é~rah~drofuro [3,4-bl quinoléln-9-yl~-phén~l~
StadeA : N méthyl-3,4-naéthylènedioxyaniline Une solution de 3,4-méthylènedioxyaniline (10 mmoles) dans l'acide formique (36 ml) est chauffée à reflux pendant 1 heure. Après élimination de l'acide formique en excès, le résidu obtenu est dilué dans l'eau, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont évaporées. Le résidu obtenu est mis en solution dans l'éther, puis de l'hydrure 1o d'aluminium et de lithium (42 mmoles) est ajouté à 10°C, par petites portions. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, de l'eau et de la soude à 10 %
sont ajoutées puis le mélange est filtré sur célite. Le filtrat est séché, évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile.
StadeB : 9-(3-Hyd~oxyphényl)-4-méthyl-6,7-méthylènedioxy-4,9-dihydYOfuro~3,4-bJquinoléin-1 (3H)-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide tétronique, de 3-hydroxybenzaldéhyde et du composé obtenu au stade précédent.
tade : Phosphate de dibenzyle et de 3-(4-métlayl-6, 7-métl2ylènedioxy-1-oxo-1, 3, 4, 9-tétrahydrofuf°o~3,4-bJquinoléin-9 yl) phényle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation D à
partir du composé obtenu au stade précédent.
StadeD : Dihyd~ogénophosphate de 3-(4-nzéthyl-6,7-méthylènedioxy-1-oxo-1,3,4,9-tétrahydf~ofuro~3,4-bJquinoléira-9 yl) plZérayle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 5 à partir du composé obtenu au stade précédent.
E~El~II~LE I2 : I7~ïhydro~énc~phnsgha~~ de ~-(g-méthyl-~,"~-mé~h~l~nedï~xy-1-nxQ-1,~,4,~ t~trahydrniur~[3x4-b~quinarléin-~1-Vil)-ghényle StadeA:9-(3-Hyd~oxyphéfzyl)-9-t~zéthyl-6,7-méthylèhedioxy-4,9-dihyd~ofuro~3,4-bJquiyzoléin-1 (3H)-one A IO mmoles d'acide tétronique en solution dans l'acide trifluoroacétique sont ajoutées 100 mmoles de 3-hydroxy-acétophénone, puis le mélange réactionnel est chauffé à
reflux pendant 3 heures. 10 mmoles de 3,4-méthylènedioxyaniline sont alors ajoutées, puis la l0 solution est chaûffée à reflux pendant 2h30. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane / acétate d'éthyle 90/10) pour conduire au produit attendu.
tade B : Phosphate de dibezzzyle et de 3-(9-méthyl-6,7-méthylèrzedioxy-1-oxo-1,3,4,9-tétrahydrofuro~3,4-bJquiholéiza-9 y1) phérzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation D à
partir du composé obtenu au stade précédent.
Stade C: Dihydrogézzoplzosphate de 3-(9-métlayl-6,7-méthyléhedioxy-1-oxo-1,3,4,9-tétrahydrofur~o~3,4-bJquinoléitz-9 y1) phézzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 5 à partir 2o du composé obtenu au stade précédent.
E°TL1I~E FHARl~IAGULOGI UE DES GüMFQSES DE L'IN'~ENTIQN
E~EMFLE L~ z Gytu~ar~~eï~é ïn vïi~ro Trois lignées cellulaires ont été utilisées - 1 leucémie marine, L1210, - 1 carcinome pulmonaire humain, non à petites cellules, A549, - 1 carcinome colique humain, HT29.
Les cellules sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 p,g/ml de streptomycine et mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant 2 jours (L1210) ou l0 4 jours (A549, HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié
par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942).
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention présentent une cytotoxicité
in vitro.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 4 présente une ICSO (concentration en cytotoxique qui inhibe à 50% la prolifération des cellules Traitées) de 7 nM
(L1210).
EXEl~IPLE I4 ; Gomparsïtïon gharmaceu~iclue Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de (exemple 4 ...............................................................................
.............. 10 g Hydroxypropylcellulose ...............................................................................
................. 2 g 2o Amidon de blé
...............................................................................
.............................. 10 g Lactose ...............................................................................
........................................100 g Stéarate de magnésium......................................................................
............................ 3 g Talc...........................................................................
....................................................
.3g
Claims (17)
1, Composé de formule (I) :
dans laquelle :
représente une liaison simple ou double, représente un cycle choisi parmi et - R9a, R9b et R9c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement choisi parmi CH2, CH2-CH2, et NR9c dans lequel R9c représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi :
.cndot. aryle, .cndot. hétéroaryle, .cndot. cycloalkyle (C3-C8), .cndot. alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou par un groupement de formule NR10a R10b dans laquelle R10a et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R10a et R10b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, .cndot. et COR11, dans laquelle R11 représente un groupement:
- aryle, - alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NR10a R10b dans laquelle R10a et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R10a et R10b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), - amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un groupement de formule NR10a R10b dans laquelle R10a et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R10a et R10b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, - ou OR12 dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NR10a R10b dans laquelle R10a et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R10a et R10b ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, ~ - R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un groupement hydroxy, - un groupement polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement nitro, - un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué
par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), - un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement -OPO(OH)2, - un groupement de formule dans laquelle m représente un entier tel que 1 <= m <= 4, ou R2 avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G:
dans laquelle représente un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et R13, R14 et R15, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement choisi parmi les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), nitro, -OPO(OH)2, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2), ~ R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et ses solvates, à condition que l'un au moins des groupements R2 à R8 représente un groupement aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement N-substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkylaminoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylaminoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou -OPO(OH)2, ou bien R2 avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G dans lequel l'un au moins des groupements R13 à
R15 représente un groupement aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement N-substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkylaminoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylaminoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou -OPO(OH)2, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2), par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), et par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
dans laquelle :
représente une liaison simple ou double, représente un cycle choisi parmi et - R9a, R9b et R9c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement choisi parmi CH2, CH2-CH2, et NR9c dans lequel R9c représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi :
.cndot. aryle, .cndot. hétéroaryle, .cndot. cycloalkyle (C3-C8), .cndot. alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou par un groupement de formule NR10a R10b dans laquelle R10a et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R10a et R10b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, .cndot. et COR11, dans laquelle R11 représente un groupement:
- aryle, - alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NR10a R10b dans laquelle R10a et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R10a et R10b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), - amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un groupement de formule NR10a R10b dans laquelle R10a et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R10a et R10b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, - ou OR12 dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NR10a R10b dans laquelle R10a et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R10a et R10b ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, ~ - R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un groupement hydroxy, - un groupement polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement nitro, - un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué
par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), - un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement -OPO(OH)2, - un groupement de formule dans laquelle m représente un entier tel que 1 <= m <= 4, ou R2 avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G:
dans laquelle représente un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et R13, R14 et R15, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement choisi parmi les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), nitro, -OPO(OH)2, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2), ~ R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et ses solvates, à condition que l'un au moins des groupements R2 à R8 représente un groupement aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement N-substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkylaminoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylaminoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou -OPO(OH)2, ou bien R2 avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G dans lequel l'un au moins des groupements R13 à
R15 représente un groupement aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement N-substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkylaminoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylaminoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou -OPO(OH)2, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2), par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), et par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que représente une liaison double.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R2 et R3, ou R3 et R4, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G:
dans laquelle représente un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et R13, R14 et R15, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement choisi parmi les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), nitro, -OPO(OH)2, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2).
dans laquelle représente un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et R13, R14 et R15, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement choisi parmi les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), nitro, -OPO(OH)2, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2).
4. Composé de formule (I) selon la revendication 3 tel que R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G3 ou G4:
5. Composé de formule (I) selon la revendication 3 tel que R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G dans laquelle représente un groupement phénylène, et R13, R14 et R15, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), et OPO(OH)2.
6. ~Composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que R16 représente un atome d'hydrogène.
7. ~Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que R16 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
8. ~Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 tel que représente un groupement aryle.
9. ~Composé de formule (I) selon la revendication 8 tel que représente un groupement phényle.
10. ~Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 tel que représente un groupement hétéroaryle.
11. ~Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 tel que représente un cycle .
12. ~Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 tel que R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
13. ~Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 2-hydroxy-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7,11-dihydrobenzo[h]furo[3,4-b]quinoléin-8(10H)-one, ainsi que ses isomères optiques.
14. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le dihydrogénophosphate de 8-oxo-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7, 8,10, 11-tétrahydrobenzo [h]furo[3,4-b]quinoléin-2-yle, son sel disodique, ainsi que ses isomères optiques.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II):
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (III):
dans laquelle (IMG) est tel que défini dans la formule (I), et avec un composé de formule (IV):
dans laquelle (IMG),R6, R7, R8 et R16 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle (IMG),R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16 et (IMG) sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle(IMG) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16 et (IMG)sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (III):
dans laquelle (IMG) est tel que défini dans la formule (I), et avec un composé de formule (IV):
dans laquelle (IMG),R6, R7, R8 et R16 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle (IMG),R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16 et (IMG) sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle(IMG) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16 et (IMG)sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
16. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 utile en tant que médicament anticancéreux.
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