CA2448191A1 - Nouveaux derives tricycliques de dihydro-quinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
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- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D497/14—Ortho-condensed systems
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Abstract
Composé de formule (I), dans laquelle: - (a) représente une liaison simple o u double, - (b) représente un cycle choisi parmi (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) et (vii). Les composés de l'invention, outre le fait qui'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales très intéressantes.</SDOAB >
Description
NUT~V'EALTX I)ERTVES TRTGYCLTQLTES I)E T)TTTYT)R(a-Qri,TTNOLETNES, LEZI~. PROGET)E T)E T'T~EPA~A'TTON
ET LES COhTPQST~TONS P~TAACEU'T'T(~LTES QÜT LES GUNTTENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques de dihydro-quinoléines, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'ami-cancêreux.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés.
1o Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales très intéressantes.
Des composés de structure proche ont déjà été décrits dans la littérature, notamment des dérivés de furo-[3,4-b]-quinoléin-1-ones en fiant qu'ami-ostéoporotiques (brevet EP 0 634169).
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) R
(I) R
dans laquelle représente une liaison simple ou double,
ET LES COhTPQST~TONS P~TAACEU'T'T(~LTES QÜT LES GUNTTENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques de dihydro-quinoléines, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'ami-cancêreux.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés.
1o Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales très intéressantes.
Des composés de structure proche ont déjà été décrits dans la littérature, notamment des dérivés de furo-[3,4-b]-quinoléin-1-ones en fiant qu'ami-ostéoporotiques (brevet EP 0 634169).
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) R
(I) R
dans laquelle représente une liaison simple ou double,
-2-Rsa Rsa ~' représente un cycle choisi parmi Rsb Rsb ~N~o , X ~ N_Rs~ ~ X
NH
S
Rsa Rsa O Rsa Rsb O
\ ,Rsa Rsb Rsa O Rsb ~ ~ et O
O ÖSÖ O
R6a, R~, et Rb~, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, - Rsd représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié lorsque Rlo représente un atome d'hydrogène, et un groupement choisi parmi hydrogène et alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié lorsque Rlo représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement NR6~ dans lequel 1o R6~ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, ~ Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi ~ aryle, ~ hétéroaryle, ~ cycloalkyle (C3-C$), ~ alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou par un groupement de formule ~7aR7b dis laquelle Rua et Rob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou
NH
S
Rsa Rsa O Rsa Rsb O
\ ,Rsa Rsb Rsa O Rsb ~ ~ et O
O ÖSÖ O
R6a, R~, et Rb~, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, - Rsd représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié lorsque Rlo représente un atome d'hydrogène, et un groupement choisi parmi hydrogène et alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié lorsque Rlo représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement NR6~ dans lequel 1o R6~ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, ~ Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi ~ aryle, ~ hétéroaryle, ~ cycloalkyle (C3-C$), ~ alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou par un groupement de formule ~7aR7b dis laquelle Rua et Rob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou
-3-deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rua et Rob forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, ~ et CORS, dans laquelle Rg représente un groupement - aryle, - alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substituë par un groupement de formule NR~aRn, dans laquelle Rua et Rob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rua et Rob forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), - amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un groupement de formule NR~aR~b dans laquelle Rua et Rob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rua et Rob forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, - ou OR9 dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, ou alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NR~aR~b dans laquelle Rua et Rob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rua et Rob forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, ~ R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun - un atome d'hydrogène, 3o - un atome d'halogène,
par un groupement de formule NR~aR~b dans laquelle Rua et Rob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rua et Rob forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, - ou OR9 dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, ou alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NR~aR~b dans laquelle Rua et Rob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rua et Rob forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, ~ R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun - un atome d'hydrogène, 3o - un atome d'halogène,
-4-- un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement alkoxy (C1-C~) linéaire ou ramifié, - un groupement hydroxy, - un groupement polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement nitro, un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement de formule -N~ ) dans laquelle m représente un entier tel m que 1 <_ m <- 4, l0 ou R2 avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
ëventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkylénedioxy (CL-C2), ~ Rlo représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ Ar représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (Cl-C6) linëaire ou ramifié, leurs isoméres optiques, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que leurs hydrates et leurs solvates.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique,
ëventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkylénedioxy (CL-C2), ~ Rlo représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ Ar représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (Cl-C6) linëaire ou ramifié, leurs isoméres optiques, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que leurs hydrates et leurs solvates.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique,
5 PCT/FR02/01715 lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonque, camphorique.
Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-CZ).
1o Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que fhétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle.
2o Par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle ou pipérazinyle.
Parmi les groupements mono- ou bicycliques de 5 à 12 chaînons, aromatiques ou non-aromatiques, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S
et N, on peut citer à titre non limitatif les groupements phénylène, naphtylène, cyclopenténylène, et les groupements de formules Gl à GS
Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-CZ).
1o Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que fhétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle.
2o Par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle ou pipérazinyle.
Parmi les groupements mono- ou bicycliques de 5 à 12 chaînons, aromatiques ou non-aromatiques, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S
et N, on peut citer à titre non limitatif les groupements phénylène, naphtylène, cyclopenténylène, et les groupements de formules Gl à GS
-6-O O
o ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~~-o ~ o ~ o Gi Ga G3 Ga Gs Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels -- représente une liaison double.
Un aspect avantageux de (invention concerne les composés de formule (1) pour lesquels Rlo représente un atome d'hydrogène.
Un autre aspect avantageux de (invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Rlo représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels D représente un cycle Rfia R6a R6d R66 C1101S1 ârnll p O ~ N-R6~ ~ O et Ö
O O psp S
où R6a, R~,, Rs~ et Rbd sont tels que définis dans la formule (I).
1o Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels RZ, R3, R4 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramif é ou alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou bien RZ et R3, ou R3 et R4, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N.
Parmi ceux-ci, on préférera tout particulièrement ceux pour lesquels R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G3 ou G4 tels que définis précédemment, et ceux pour lesquels RZ et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement phénylène.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente un groupement aryle. Parmi ceux-ci, on préférera tout particuliérement ceux pour lesquels Ax représente un groupement phényle éventuellement substitué.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (n pour lesquels Ar représente un groupement hétéroaryle.
Les composés préférés de formule (~ sont ceux pour lesquels Rl représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement arylalkyle dans lequel la partie alkyle est (Cl-C6) linéaire ou ramifiée.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement - la 6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2,3,4,9-tétrahydropyrrolo[3,4-b]quinoléin-1(lI~-one, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
- la 3,3-diméthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléin-1(3f~-one, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
- la 3,3-diméthyl-1,1-dioxo-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydro-3H [1,2]oxathiolo[4,3-b]quinoléine, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
- la 4-benzyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-2o b]quinoléine-1(3I~-thione, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
- la 6-méthoxy-4-méthyl-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléine-1(3I~-thione, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
- la 9-méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-phényl-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléin-1(3I~-one, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
_g_ - et la 9-méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléin-1(3I~-one, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates.
L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) R.
R
Rs (gin dans laquelle R1, R2, R3, Rq. et R$ sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (III) O
A (111) u dans laquelle ~ est tel que défini dans la formule (I), 1o et avec un composé de formule (IV) O
Ar/ 'R
io dans laquelle Ar et Rlo sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) _g_ R.
(Ia) R
dans laquelle ~ , Rl, R2, R3, R4, R5, RIO et Ar sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, pour conduire au composê de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I~
R2 Ri R3 ~ N
R4 ~ r dans laquelle ~ , R1, RZ, R3, R4, R5, R1o et Ar sont tels que dëfinis précédemment, composés de formule (Ia) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon m1e technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en Ieurs sels d'addition â un acide 1o pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) pour lesquels ~ comporte un groupement thioxo (=S) peuvent ëgalement être obtenus par thionation du groupement oxo (=O) correspondant.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés cytotoxiques qui les rendent utiles dans le traitement des cancers.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (1) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g pax 24 heures en une ou plusieurs prises.
1o Les exemples suivants illustrent (invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
1s ~~Ell~~~~ 1 : ~-l~élh~l-~,~-u~é~h~lèuedïo~~-~-(x,4,5-lrl~~~ax~phén~l~-~,~,4,9-té~rahydro~pyrrol0 [3,4-b~ quin0léin-1 (lI~-one A 10 mmoles de 3,4-méthylènedioxy-aniline en solution dans l' éthanol sont aj outées 10 mmoles d'acide N-méthyl-téiramique (dont la préparation est décrite dans Tet.
Lett. 1984, 25, 1871), et 10 mmoles de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde, puis le mélange réactionnel est 2o chauffé au reflux. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré, puis lavé et recristallisé poux conduire au produit attendu.
E~El~!IFLE 2 : G,7-l~Iéth~lènedïoxy-9-(3,4,5_triméthc~xyphënyl)-2,3,4,9-~étrahydropyrrola[3,4-.b]quinoléin-1(lI~-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide N-méthyl-tétramique par l'acide tétramique.
Point de usion : 244°C.
E~ET~TF'LE 3 : ~,3~-l?imé~h~I-G,°~-méxh~lénediox~-~-~~,4,~-~rimê~hax~phén~l~-4,~-dih~droîuro [3,4-ia] ciuinoléin-1 (3~-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de 3,4-méthylènedioxy-aniline, de 5,5-diméthyl-tétrahydrofuran-2,4-dione (dont la préparation est décrite dans Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3724) et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde.
PoiyZt ~le~usion. : >260°C.
1o EXEMPLE 4 ; ~,~-I~imé~h~l-l,l-dioxo-6,?-mé~h~Ién~diox~-~-(3,4,x-~rimé~hoxy-.
ph~nyi)-4,~-dïh~dro-3kaT [l,~]ox~~hioto[4,3-h]quiuoléine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de 3,4-méthylènedioxy-aniline, de 5,5-diméthyl-2,2-dioxo[1,2]oxathiolan-4-one (dont la préparation est décrite dans Tetrahedron 1997, 17795) et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde.
Point de~usiora : 270-280°C.
E~:EMPLE ~ ; 4-~enzyi-~,~-méthylénedïoxy-9-(3,4,â-~riméthox~phén~l)-4,9-dih~dra~furo [3r,4-it] quinoléin~-1 (~.,~-~hian~e StadeA : 4-Benzyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-tf°iméthoxyphéyzyl)-4,9-dihydj°ofisro X3,4-bJquiholéifae-1 (3H)-onze Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-benzyl-3,4-méthylènedioxy-aniline, d'acide tétronique et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde.
Point de~usion : 236°C
Miçy_oanal se élénzerataire Y ___________ ~C %H ~N
Calculé : 68, 98 5,17 2, 87 Trouvé : 68, 95 S, 27 2, 83 Stade B : 4-Benzyl-6, 7-métlaylénedioxy-9-(3, 4, 5-tnimétl2oxyphényl)-4, 9-dihydt~ofuro X3,4-bJquinoléine-1 (3H)-thione A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans un mélange de toluène et de diméthylsulfoxyde sont ajoutées 50 mmoles de réactif de Lawesson. Le mélange réactionnel est ensuite chauffe à reflux pendant une heure, puis, après retour à
1o température ambiante, les solvants sont évaporés et Ie résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.
Point de~'usion : 129,5°C
E~ElYIFLE & ; 6~7-l~Iéth~tènediox~-9-.(3,4,,5-trïm~~hox~phënyl)-4x9-dih~drofurar [â,4-b]quïnoïëïn~-1 (~H~-xhion~~
Le produit attendu est obtenu selon Ie procédé décrit dans l'exemple 5 à
partir de 3,4-méthylènedioxy-aniline, d'acide tétronique et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde.
~~El~IFLE 7: 7-(~,4,5-Trim~thox~phén~l)-'Txll-dïhydrabenzo[h]fura[3,4-b]
quïnoléïne-8(101-thïone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 à
partir de 1-2o naphtylamine, d'acide tétronique et de 3,4,5-iriméthoxybenzaldéhyde.
~X~1~1~."LE 8 : ~-Mëtha~x~-4-m~~h~ï-9-(3,4,5-~rïu~éthox~ph~u~ï)-4,9_ dih~droiuro [~~4-b] gain opine-1 (3Hj-thïane Stade A : N fnéthyl-3-méthoxyanilifae Une solution de 3-méthoxyaniline (10 mmoles) dans l'acide formique (36 ml) est chauffée à reflux pendant 1 heure. Après élimination de l'acide formique en excès, le résidu obtenu est dilué dans l' eau, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont évaporées. Le résidu obtenu est mis en solution dans l'éther, puis de l'hydrure d'aluminium et de lithium (42 mmoles) est ajouté à 10°C, par petites portions. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, de l'eau et de la soude à 10 %
sont ajoutées puis le mélange est filtré sur célite. Le filtrat est séché, évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile.
1o Stade B : 6-Méthoxy-4-méthyl-9-(3, 4, S-t~ifnéthoxyphét2yl)-4, 9-dihydrofuro~3, 4-bJquiraoléiyae-1 (3H)-thiohe Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en remplaçant, au stade A, la N-benzyl-3,4-méthylènedioxyaniline par le composé obtenu au stade précédent.
Poifat de,~usioh : 198-200°C
1s EXX~~II~TPLE ~ : 9-Méthyl-G,7-mé~hy~éned~~xy-9-phën~l-4~~-dïh~dr0fu~rc~[~?4-h] qulualé~u-I (~.~-one A 10 mmoles d'acide tétronique en solution dans (acide trifluoroacétique sont ajoutées 100 mmoles d'acétophénone, puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures.
mmoles de 3,4-méthylènedioxyaniline sont alors ajoutées, puis la solution est chauffée à
reflux pendant 2h30. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 90/10) pour conduire au produit attendu.
Poirt_t de~'usion : > 260°C.
Miç~oaraalyse élénaentai~e :.
. C% H% N%
calculs 71, 02 4, 70 4, 36 i~ouvé 70, 93 4, 84 4, 20 EXEMPLE 10 ; 9-Méthyl-â?7-m~th~lènedîox~-~-(3,x,5-txim~thaxyphényl)-4,9-dihydxofu~ro [3,4-b] qaln oléxn-~. (~,F~-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 9 en remplaçant l'acétophénone par la 3,4,5-triméthoxyacétophénone.
Poirzt de~'usion : > 260°C.
Miçf_oanalyse élémentaire :.
C~ H~ N°ô
calculé 64, 22 5,14 3, 40 trouvé 64,1 S 5, 33 3, 34 ETUI1E PIfiARMACQLOGT .UE I)ES COMFQSES I)E T~'IN~ENTIUN
EXElI~PI~E 1.1 ; ~~ta~TA~lcli~ 1n vxlro Trois lignées cellulaires ont été utilisées - 1 leucémie marine, L1210, - 1 carcinome pulmonaire humain, non à petites cellules, A549, - 1 carcinome colique humain, HT29.
Les cellules sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 ~cg/ml de streptomycine et mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées 1o aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant 2 jours (L1210) ou 4 jours (A549, HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 197, 47, 939-942).
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention présentent une cytotoxicité
in vitro.
A titre d'exemple, le composé de (exemple 5 présente une ICSO (concentration en cytotoxique qui inhibe à 50% la prolifération des cellules traitées) de 0,19 ,uM (L1210).
E~El~IT~LE l~ ; ~ampo~sition pharmaceuticTue Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 5 ...............................................................................
.............. 10 g 2o Hydroxypropylcellulose.........................................................
....................................... 2 g Amidon de blé
...............................................................................
.............................. 10 g Lactose ...............................................................................
........................................100 g Stéarate de magnésium......................................................................
............................ 3 g Talc...........................................................................
..................................................... 3 g
o ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~~-o ~ o ~ o Gi Ga G3 Ga Gs Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels -- représente une liaison double.
Un aspect avantageux de (invention concerne les composés de formule (1) pour lesquels Rlo représente un atome d'hydrogène.
Un autre aspect avantageux de (invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Rlo représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels D représente un cycle Rfia R6a R6d R66 C1101S1 ârnll p O ~ N-R6~ ~ O et Ö
O O psp S
où R6a, R~,, Rs~ et Rbd sont tels que définis dans la formule (I).
1o Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels RZ, R3, R4 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramif é ou alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou bien RZ et R3, ou R3 et R4, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N.
Parmi ceux-ci, on préférera tout particulièrement ceux pour lesquels R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G3 ou G4 tels que définis précédemment, et ceux pour lesquels RZ et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement phénylène.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente un groupement aryle. Parmi ceux-ci, on préférera tout particuliérement ceux pour lesquels Ax représente un groupement phényle éventuellement substitué.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (n pour lesquels Ar représente un groupement hétéroaryle.
Les composés préférés de formule (~ sont ceux pour lesquels Rl représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement arylalkyle dans lequel la partie alkyle est (Cl-C6) linéaire ou ramifiée.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement - la 6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2,3,4,9-tétrahydropyrrolo[3,4-b]quinoléin-1(lI~-one, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
- la 3,3-diméthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléin-1(3f~-one, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
- la 3,3-diméthyl-1,1-dioxo-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydro-3H [1,2]oxathiolo[4,3-b]quinoléine, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
- la 4-benzyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-2o b]quinoléine-1(3I~-thione, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
- la 6-méthoxy-4-méthyl-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléine-1(3I~-thione, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
- la 9-méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-phényl-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléin-1(3I~-one, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
_g_ - et la 9-méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléin-1(3I~-one, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates.
L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) R.
R
Rs (gin dans laquelle R1, R2, R3, Rq. et R$ sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (III) O
A (111) u dans laquelle ~ est tel que défini dans la formule (I), 1o et avec un composé de formule (IV) O
Ar/ 'R
io dans laquelle Ar et Rlo sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) _g_ R.
(Ia) R
dans laquelle ~ , Rl, R2, R3, R4, R5, RIO et Ar sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, pour conduire au composê de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I~
R2 Ri R3 ~ N
R4 ~ r dans laquelle ~ , R1, RZ, R3, R4, R5, R1o et Ar sont tels que dëfinis précédemment, composés de formule (Ia) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon m1e technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en Ieurs sels d'addition â un acide 1o pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) pour lesquels ~ comporte un groupement thioxo (=S) peuvent ëgalement être obtenus par thionation du groupement oxo (=O) correspondant.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés cytotoxiques qui les rendent utiles dans le traitement des cancers.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (1) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g pax 24 heures en une ou plusieurs prises.
1o Les exemples suivants illustrent (invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
1s ~~Ell~~~~ 1 : ~-l~élh~l-~,~-u~é~h~lèuedïo~~-~-(x,4,5-lrl~~~ax~phén~l~-~,~,4,9-té~rahydro~pyrrol0 [3,4-b~ quin0léin-1 (lI~-one A 10 mmoles de 3,4-méthylènedioxy-aniline en solution dans l' éthanol sont aj outées 10 mmoles d'acide N-méthyl-téiramique (dont la préparation est décrite dans Tet.
Lett. 1984, 25, 1871), et 10 mmoles de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde, puis le mélange réactionnel est 2o chauffé au reflux. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré, puis lavé et recristallisé poux conduire au produit attendu.
E~El~!IFLE 2 : G,7-l~Iéth~lènedïoxy-9-(3,4,5_triméthc~xyphënyl)-2,3,4,9-~étrahydropyrrola[3,4-.b]quinoléin-1(lI~-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide N-méthyl-tétramique par l'acide tétramique.
Point de usion : 244°C.
E~ET~TF'LE 3 : ~,3~-l?imé~h~I-G,°~-méxh~lénediox~-~-~~,4,~-~rimê~hax~phén~l~-4,~-dih~droîuro [3,4-ia] ciuinoléin-1 (3~-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de 3,4-méthylènedioxy-aniline, de 5,5-diméthyl-tétrahydrofuran-2,4-dione (dont la préparation est décrite dans Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3724) et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde.
PoiyZt ~le~usion. : >260°C.
1o EXEMPLE 4 ; ~,~-I~imé~h~l-l,l-dioxo-6,?-mé~h~Ién~diox~-~-(3,4,x-~rimé~hoxy-.
ph~nyi)-4,~-dïh~dro-3kaT [l,~]ox~~hioto[4,3-h]quiuoléine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de 3,4-méthylènedioxy-aniline, de 5,5-diméthyl-2,2-dioxo[1,2]oxathiolan-4-one (dont la préparation est décrite dans Tetrahedron 1997, 17795) et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde.
Point de~usiora : 270-280°C.
E~:EMPLE ~ ; 4-~enzyi-~,~-méthylénedïoxy-9-(3,4,â-~riméthox~phén~l)-4,9-dih~dra~furo [3r,4-it] quinoléin~-1 (~.,~-~hian~e StadeA : 4-Benzyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-tf°iméthoxyphéyzyl)-4,9-dihydj°ofisro X3,4-bJquiholéifae-1 (3H)-onze Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-benzyl-3,4-méthylènedioxy-aniline, d'acide tétronique et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde.
Point de~usion : 236°C
Miçy_oanal se élénzerataire Y ___________ ~C %H ~N
Calculé : 68, 98 5,17 2, 87 Trouvé : 68, 95 S, 27 2, 83 Stade B : 4-Benzyl-6, 7-métlaylénedioxy-9-(3, 4, 5-tnimétl2oxyphényl)-4, 9-dihydt~ofuro X3,4-bJquinoléine-1 (3H)-thione A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans un mélange de toluène et de diméthylsulfoxyde sont ajoutées 50 mmoles de réactif de Lawesson. Le mélange réactionnel est ensuite chauffe à reflux pendant une heure, puis, après retour à
1o température ambiante, les solvants sont évaporés et Ie résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.
Point de~'usion : 129,5°C
E~ElYIFLE & ; 6~7-l~Iéth~tènediox~-9-.(3,4,,5-trïm~~hox~phënyl)-4x9-dih~drofurar [â,4-b]quïnoïëïn~-1 (~H~-xhion~~
Le produit attendu est obtenu selon Ie procédé décrit dans l'exemple 5 à
partir de 3,4-méthylènedioxy-aniline, d'acide tétronique et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde.
~~El~IFLE 7: 7-(~,4,5-Trim~thox~phén~l)-'Txll-dïhydrabenzo[h]fura[3,4-b]
quïnoléïne-8(101-thïone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 à
partir de 1-2o naphtylamine, d'acide tétronique et de 3,4,5-iriméthoxybenzaldéhyde.
~X~1~1~."LE 8 : ~-Mëtha~x~-4-m~~h~ï-9-(3,4,5-~rïu~éthox~ph~u~ï)-4,9_ dih~droiuro [~~4-b] gain opine-1 (3Hj-thïane Stade A : N fnéthyl-3-méthoxyanilifae Une solution de 3-méthoxyaniline (10 mmoles) dans l'acide formique (36 ml) est chauffée à reflux pendant 1 heure. Après élimination de l'acide formique en excès, le résidu obtenu est dilué dans l' eau, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont évaporées. Le résidu obtenu est mis en solution dans l'éther, puis de l'hydrure d'aluminium et de lithium (42 mmoles) est ajouté à 10°C, par petites portions. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, de l'eau et de la soude à 10 %
sont ajoutées puis le mélange est filtré sur célite. Le filtrat est séché, évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile.
1o Stade B : 6-Méthoxy-4-méthyl-9-(3, 4, S-t~ifnéthoxyphét2yl)-4, 9-dihydrofuro~3, 4-bJquiraoléiyae-1 (3H)-thiohe Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en remplaçant, au stade A, la N-benzyl-3,4-méthylènedioxyaniline par le composé obtenu au stade précédent.
Poifat de,~usioh : 198-200°C
1s EXX~~II~TPLE ~ : 9-Méthyl-G,7-mé~hy~éned~~xy-9-phën~l-4~~-dïh~dr0fu~rc~[~?4-h] qulualé~u-I (~.~-one A 10 mmoles d'acide tétronique en solution dans (acide trifluoroacétique sont ajoutées 100 mmoles d'acétophénone, puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures.
mmoles de 3,4-méthylènedioxyaniline sont alors ajoutées, puis la solution est chauffée à
reflux pendant 2h30. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 90/10) pour conduire au produit attendu.
Poirt_t de~'usion : > 260°C.
Miç~oaraalyse élénaentai~e :.
. C% H% N%
calculs 71, 02 4, 70 4, 36 i~ouvé 70, 93 4, 84 4, 20 EXEMPLE 10 ; 9-Méthyl-â?7-m~th~lènedîox~-~-(3,x,5-txim~thaxyphényl)-4,9-dihydxofu~ro [3,4-b] qaln oléxn-~. (~,F~-one Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 9 en remplaçant l'acétophénone par la 3,4,5-triméthoxyacétophénone.
Poirzt de~'usion : > 260°C.
Miçf_oanalyse élémentaire :.
C~ H~ N°ô
calculé 64, 22 5,14 3, 40 trouvé 64,1 S 5, 33 3, 34 ETUI1E PIfiARMACQLOGT .UE I)ES COMFQSES I)E T~'IN~ENTIUN
EXElI~PI~E 1.1 ; ~~ta~TA~lcli~ 1n vxlro Trois lignées cellulaires ont été utilisées - 1 leucémie marine, L1210, - 1 carcinome pulmonaire humain, non à petites cellules, A549, - 1 carcinome colique humain, HT29.
Les cellules sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 ~cg/ml de streptomycine et mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées 1o aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant 2 jours (L1210) ou 4 jours (A549, HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 197, 47, 939-942).
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention présentent une cytotoxicité
in vitro.
A titre d'exemple, le composé de (exemple 5 présente une ICSO (concentration en cytotoxique qui inhibe à 50% la prolifération des cellules traitées) de 0,19 ,uM (L1210).
E~El~IT~LE l~ ; ~ampo~sition pharmaceuticTue Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 5 ...............................................................................
.............. 10 g 2o Hydroxypropylcellulose.........................................................
....................................... 2 g Amidon de blé
...............................................................................
.............................. 10 g Lactose ...............................................................................
........................................100 g Stéarate de magnésium......................................................................
............................ 3 g Talc...........................................................................
..................................................... 3 g
Claims (17)
1. Composé de formule (I):
dans laquelle:
~ représente une liaison simple ou double, ~ représente un cycle choisi parmi - R6a, R6b, et R6c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R6d représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié lorsque R10 représente un atome d'hydrogène, et un groupement choisi parmi hydrogène et alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié lorsque R10 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement NR6c dans lequel R6c représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, ~ R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi .cndot. aryle, .cndot. hétéroaryle, .cndot. cycloalkyle (C3-C8), .cndot. alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou par un groupement de formule NR7a R7b dans laquelle R7a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, .cndot. et COR8, dans laquelle R8 représente un groupement:
- aryle, - alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NR7aR7b dans laquelle R7a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), - amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un groupement de formule NR7aR7b dans laquelle R7a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, - ou OR9 dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NR7a R7b dans laquelle R7a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, ~ R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentant chacun:
- un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement hydroxy, - un groupement polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement nitro, - un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement de formule dans laquelle m représente un entier tel que 1 <= m <= 4, ou R2 avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2), ~ R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ Ar représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2), par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), et par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
dans laquelle:
~ représente une liaison simple ou double, ~ représente un cycle choisi parmi - R6a, R6b, et R6c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R6d représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié lorsque R10 représente un atome d'hydrogène, et un groupement choisi parmi hydrogène et alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié lorsque R10 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement NR6c dans lequel R6c représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, ~ R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi .cndot. aryle, .cndot. hétéroaryle, .cndot. cycloalkyle (C3-C8), .cndot. alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou par un groupement de formule NR7a R7b dans laquelle R7a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, .cndot. et COR8, dans laquelle R8 représente un groupement:
- aryle, - alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NR7aR7b dans laquelle R7a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), - amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un groupement de formule NR7aR7b dans laquelle R7a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, - ou OR9 dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NR7a R7b dans laquelle R7a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, ~ R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentant chacun:
- un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement hydroxy, - un groupement polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement nitro, - un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement de formule dans laquelle m représente un entier tel que 1 <= m <= 4, ou R2 avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2), ~ R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ Ar représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2), par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), et par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que représente une liaison double.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R10 représente un atome d'hydrogène.
4, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R10 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 tel que représente un cycle choisi parmi où R6a, R6b, R6c et R6d sont tels que définis dans la revendication 1.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que R2 et R3, ou R3 et R4, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 6 tel que R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G3 ou G4 :
8. Composé de formule (I) selon la revendication 6 tel que R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement phénylène.
9. Composé de formule (n selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié.
10, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 tel que Ar représente un groupement aryle.
11, Composé de formule (I) selon la revendication 10 tel que Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué.
12, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 tel que Ar représente un groupement hétéroaryle.
13, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 tel que Rl représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement arylalkyle dans lequel la partie alkyle est (C1-C6) linéaire ou ramifiée.
14, Composés de formule (n selon la revendication 1 qui sont 1a 6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2,3,4,9-tétrahydropyrrolo[3,4-b]quinoléin-1 (3H)-one, 1a 3,3-diméthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b] quinoléin-1 (3H)-one, 1a 3,3-diméthyl-1,1-dioxo-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-4,9-dihydro-3H [1,2]oxathiolo[4,3-b]quinoléine, la 4-benzyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléine-1 (3H)-thione, 1a 6-méthoxy-4-méthyl-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléine-1 (3H)-thione, 1a 9-méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-phényl-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléin-1(3H)-one, la 9-méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléin-1 (3H)-one, leurs isomères optiques, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que leurs hydrates et solvates.
15, Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II):
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (III):
dans laquelle est tel que défini dans la formule (I), et avec un composé de formule (IV):
dans laquelle Ar et R10 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle , R1, R2, R3, R4, R5, R10 et Ar sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle , R1, R2, R3, R4, R5, R10 et Ar sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (III):
dans laquelle est tel que défini dans la formule (I), et avec un composé de formule (IV):
dans laquelle Ar et R10 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle , R1, R2, R3, R4, R5, R10 et Ar sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle , R1, R2, R3, R4, R5, R10 et Ar sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
16. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 utile en tant que médicament anticancéreux.
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