SK16012003A3 - Tricyklické dihydrochinolínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú - Google Patents
Tricyklické dihydrochinolínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú Download PDFInfo
- Publication number
- SK16012003A3 SK16012003A3 SK1601-2003A SK16012003A SK16012003A3 SK 16012003 A3 SK16012003 A3 SK 16012003A3 SK 16012003 A SK16012003 A SK 16012003A SK 16012003 A3 SK16012003 A3 SK 16012003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- straight
- group
- alkyl
- branched
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical class N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- JLNDJNCZBJHQLY-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-yl dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(O)(O)OC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 JLNDJNCZBJHQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDXORTKZTNOXOP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1O QDXORTKZTNOXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVHHMYZBFBSVDI-UHFFFAOYSA-N 8-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1 KVHHMYZBFBSVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIXBQDOKGPCMT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1OCCN(C)C JHIXBQDOKGPCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHJWGXVMZSTAZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CC(C)Cl QOHJWGXVMZSTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMDPMQBHVFPULC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethoxy]aniline Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(N)=C1 MMDPMQBHVFPULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTYOHCWQWNLXTD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(C=O)=C1 ZTYOHCWQWNLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVOGNNUHYBUHI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC(C=O)=C1 QNVOGNNUHYBUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCVECCFMKTZHQ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(diethylamino)ethoxy]-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,9-dihydro-3h-furo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1OC(=O)C2=C1NC1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C2C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BSCVECCFMKTZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNPDEGBVWDHAR-UHFFFAOYSA-N 8-aminonaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=CC2=C1 HMNPDEGBVWDHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N bromo(trichloro)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Br XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVHVNEHCBSZOEN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound CNC1=CC=C2OCOC2=C1 LVHVNEHCBSZOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- NZIXBTJAQOSZOV-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-yl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=CC2=C(C=CC=N2)C(=C1)OP(=O)(O)O NZIXBTJAQOSZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových tricyklických dihydrochinolínových zlúčenín, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia ako protinádTorových prostriedkov.
Doterajší stav techniky
V oblasti terapie rakoviny neustále trvá potreba vývoja nových protinádorových prostriedkov s cieľom získať liečivá, ktoré by mali súčasne vyššiu účinnosť a lepšiu znášanlivosť.
Okrem skutočnosti, že zlúčeniny podľa vynálezu sú nové, uvedené liečivá majú tiež veľmi cenné protinádorové vlastnosti.
Zlúčeniny so štruktúrou veľmi blízkou zlúčeninám podľa vynálezu už boli opísané, špecificky furo[3.,4-ó]chinolín-l-óny, ako prostriedky proti osteoporóze (viď EP 0 634 169).
Podstata vynálezu
kde:
> /' znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, v A > znamená kruhový systém zvolený zo skupiny kruhových systémov zahŕňajúcich
Ύ
u.
s o o
V»
O Β»
• L ,
NH
- R9a, R9b a Rgc môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka alebo (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
- X znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej CH2, CH2-CH2 a NRgc, kde Rs>c znamená atóm vodíka alebo (Ci-Cé)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
- Y znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, > Ri znamená atóm vodíka alebo skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej:
• aryl, • heteroaryl, • (C3-C8)cykloalkyl, • (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, hydroxyskupinou, (Ci-Céjalkoxyskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo skupinou všeobecného vzorca NRioaRiob, kde RiOa a Riob môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo aminoskupinou (ktorá sama môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci-C6)alkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), alebo RiOa a Riob spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklus obsahujúci dusík, • a CORh, kde Rn znamená skupinu zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej:
- aryl,
- (Ci-Cô)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú skupinou všeobecného vzorca NRi0aRiob, kde Rioa a Riob môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo aminoskupinou (ktorá sama môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci-Côjalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), alebo Rioa a Riob spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklus obsahujúci dusík,
- aminoskupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými arylovými skupinami, heteroarylovými skupinami, alebo (Ci-Cč)alkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanými skupinou všeobecného vzorca NRioaRiob, kde Rioa a Riob môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená (Ci-Cg)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo aminoskupinou (ktorá sama môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci-Cójalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), alebo Rioa a Rm spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklus obsahujúci dusík,
- alebo ORn, kde Rn znamená atóm vodíka alebo arylovú skupinu, alebo (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú skupinou všeobecného vzorca NRioaRiob, kde Rioa a Riob môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená (Ci-Cg)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo aminoskupinou (ktorá sama môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci-Cójalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), alebo Rioa a Riob spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklus obsahujúci dusík, > R2, R3, R4, R5, Rô, R7 a Rg môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená:
- atóm vodíka,
- atóm halogénu,
- hydroxyskupinu,
- polyhalogén(Ci-Ce)alkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
- nitroskupinu,
- (Ci-C6)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú aminoskupinou, ktorá sama môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci-Côjalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom),
- aminoskupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvoma (Ci-Có)alkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktoré samy o sebe môžu byť prípadne substituované aminoskupinou, (Ci-Ce)alkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo di(Ci-Có)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec,
- (Ci-Ce)alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú aminoskupinou, (Ci-Cgjalkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec,
- skupinu -OPO(OH)2,
- skupinu vzorca 1 < m < 4,
, kde m znamená celé číslo, pre ktoré platí alebo R2 s R3, alebo R3 s R4, alebo R4 s R5 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú uvedené substituenty pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca G:
Kde znamená 5-člennú až 12-člennú monocyklickú alebo bicyklickú, aromatickú alebo nearomatickú skupinu prípadne obsahujúcu 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N, a Ri3, R14 a R15, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, každý znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-C6)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú aminoskupinou, ktorá sama môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci-C6)alkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), hydroxyskupinu, (Ci-Ce)alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú aminoskupinou, (Ci-Côjalkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec), polyhalogén(Ci-C6)alkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, aminoskupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými (Ci-Côjalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktoré samy o sebe môžu byť prípadne substituované aminoskupinou, (Ci-Cejalkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec), nitroskupinu, -OPO(OH)2, (Ci-Ce)acyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a (Ci-C2)alkyléndioxy, > Riô znamená atóm vodíka alebo (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, > ζβ) znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo aryl(Ci-C6)alkylovú skupinu, kde älkylová časť má priamy alebo rozvetvený reťazec, a ich optických izomérov, ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich hydrátov a solvátov, s tou podmienkou, že aspoň jedna zo skupín R2 až Rg znamená (Ci-Có)aminoalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne N-substituovanú jednou alebo dvoma (Ci-C6)alkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), alkylaminoalkylaminoskupinu, kde älkylová časť znamená (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, dialkylaminoalkylaminoskupinu, kde älkylová časť znamená (Ci-Ce)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylaminoalkoxyskupinu kde älkylová časť znamená (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, dialkylaminoalkoxyskupinu, kde älkylová časť znamená (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo skupinu -0P0(0H)2, alebo R2 s R3, alebo R3 s R4, alebo R4 s R5 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú uvedené substituenty pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca G, kde najmenej jedna zo skupín R13 až R15 znamená (Ci-Côjaminoalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne N-substituovanú jednou alebo dvoma (Ci-Cójalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), alkylaminoalkylaminoskupinu, kde älkylová časť znamená (Ci-Cčjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, dialkylaminoalkylaminoskupinu, kde älkylová časť znamená (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylaminoalkoxyskupinu, kde älkylová časť znamená (Ci-Cójalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, dialkylaminoalkoxyskupinu, kde älkylová časť znamená (Cj-Cójalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, hydroxylovú skupinu alebo skupinu -OPO(OH)2.
Z farmaceutický prijateľných kyselín je možné uviesť, bez toho, aby bol vynález obmedzený iba na uvedené kyseliny, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu octovú, kyselinu trifluóroctovú, kyselinu mliečnu, kyselinu pyrohroznovú, kyselinu
Ί malónovú, kyselinu jantárovú, kyselinu glutárovú, kyselinu fumárovú, kyselinu vínnu, kyselinu maleínovú, kyselinu citrónovú, kyselinu askorbovú, kyselinu šťavelovú, kyselinu metansulfónovú, kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu gáfrovú, atď..
Z farmaceutický prijateľných zásad je možné uviesť, bez toho, aby bol vynález obmedzený iba na uvedené zásady, hydroxid sodný, hydroxid draselný, trietylamín, ŕerc-butylamín.
Výraz aryl znamená fenyl, bifenylyl, naftyl alebo tetrahydronaftyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi atómami alebo skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénu, (Ci-Ce)alkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, hydroxyskupinu, (Ci-Cgjalkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, polyhalogén(Ci-Ce)alkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, aminoskupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými (Ci-Côjalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), nitroskupinu, (Ci-Ce)acyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a (Ci-Cíjalkyléndioxy skupinu.
Výraz heteroaryl znamená 5-člennú až 12-člennú monocyklickú alebo bicyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, kde uvedená heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi atómami alebo skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénu, (Ci-Cs)alkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, hydroxyskupinu, (Ci-Côjalkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, polyhalogén(Ci-Cs)alkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, aminoskupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými (Ci-Côjalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom). Z heteroarylových skupín je možné uviesť, bez toho, aby bol vynález obmedzený iba na uvedené skupiny, skupiny tienyl, pyridyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, chinolyl, izochinolyl a pyrimidinyl.
Heterocyklus obsahujúci dusík znamená v tomto opise 5-člennú až 7-člennú monocyklickú nasýtenú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri heteroatómy z ktorých jeden je atóm dusíka a ďalší heteroatóm (atómy) je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atómy kyslíka, dusíka a síry. Výhodné heterocykly obsahujúce dusík zahŕňajú skupiny pyrolidinyl, piperidyl, morfolinyl alebo piperazinyl.
Zo skupín všeobecného vzorca G je možné uviesť tie skupiny, kde, bez obmedzenia len na tieto druhy skupín, znamená fenylén, naftylén, cyklopentylén alebo skupiny všeobecných vzorcov (Gi) až (G5):
dvojitú väzbu.
Výhodný aspekt vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R2 až Rg, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, každý znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka,(Ci-Ce)alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú aminoskupinou, (Ci-C6)alkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové časti môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec) a OPO(OH)2.
Ďalší výhodný aspekt vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 a R3, alebo R3 a R4, spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú uvedené substituenty pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca G.
Obzvlášť výhodné z týchto zlúčenín sú zlúčeniny, kde R3 a R4 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria skupiny vzorca (G3) alebo (G4), ktoré sú opísané vyššie, a tie zlúčeniny, kde R2 a R3 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca G, kde znamená fenylénovú skupinu a Ri3, R14 a R15, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, každý znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, (Ci-Côjalkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú aminoskupinou, (Ci-Côjalkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové časti môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec) a OPO(OH)2.
Výhodný aspekt vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých RJ6 znamená atóm vodíka.
v
Ďalší výhodný aspekt vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých Rie znamená (Ci-Ce)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom.
Výhodný aspekt vynálezu ktorých ζβ) znamená arylovú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých sa týka zlúčenín všeobecného skupinu. Z takýchto zlúčenín znamená fenylovú skupinu.
vzorca I, v sú obzvlášť
Ďalší výhodný aspektu vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých znamená heteroarylovú skupinu.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých 1 a ) znamená kruhový systém vzorca |q \·
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých Rj znamená atóm vodíka alebo (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom.
Zo zlúčenín podľa vynálezu je možné špecificky uviesť nasledujúce:
2-hydroxy-7-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-7,1 l-dihydro-benzo[Ä]furo[3,4-ô]chinolín-8(10#)-ón a jeho optické izoméry, a
8-oxo-7-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-7,8,10, Π -tetrahydrobenzo[/z]furo[3,4-Z>]chinolín-2-yl-dihydrogenfosfát, dinátrium soľ uvedenej zlúčeniny a optické izoméry uvedenej zlúčeniny.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde uvedený spôsob zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II:
W, kde Ri, R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, so zlúčeninou všeobecného vzorca III:
^QX) (m)’ kde má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, a so zlúčeninou všeobecného vzorca IV:
(IV), kde Qb) , R<5, R7, Rs a Rió majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca la, ktorá je špecifickou formou zlúčenín všeobecného vzorca I:
kde R“2’ ^3’ R4’ ^5’ R6’ R?’ ^8’ R“16 a C5) majú význam opísaný vyššie, kde uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca la je možné v prípade potreby redukovať na zlúčeniny všeobecného vzorca lb, ktoré sú špecifickou formou zlúčenín všeobecného vzorca I:
(lb), kde ^2, ^3, ®·4, R-5’ R·6’ R·7’ R·8’ R16 a C®) majú význam opísaný vyššie, pričom zlúčeniny všeobecných vzorcov la a lb, ktoré celkove zahŕňajú všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I, sa v prípade potreby prečistia obvyklými spôsobmi prečisťovania, v prípade potreby sa obvyklými separačnými spôsobmi separujú na svoje optické izoméry a v prípade potreby sa prevedú na adičné soli uvedených zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo zásadami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých obsahuje tioxoskupinu (=S), je možné tiež pripraviť tionáciou zodpovedajúcej oxoskupiny (=0).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jedna zo skupín R2 až Rs znamená skupinu -0P0(0H)2, alebo tie zlúčeniny, v ktorých R2 s R3, alebo R3 s R4, alebo R4 s R5, spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca G, v ktorej najmenej jedna zo skupín R13 až Ris znamená skupinu -0P0(0H)2, je možné tiež pripraviť s použitím zodpovedajúceho alkoholu ako východiskovej látky.
Okrem skutočnosti, že zlúčeniny podľa vynálezu sú nové, majú tiež cenné farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny podľa vynálezu majú cytotoxické vlastnosti, vďaka ktorým je možné ich využiť pri liečení rakoviny.
Vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich ako účinnú zložku najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I spoločne s jednou alebo viacerými inertnými, netoxickými, vhodnými prísadami. Z farmaceutických kompozícií podľa vynálezu je možné uviesť najmä kompozície vhodné na orálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo nazálne podanie, tablety alebo dražé, sublingválne tablety, želatínové kapsuly, pastilky, čapíky, krémy, masti, gély na dermálne použitie, injekčné prípravky, suspenzie na podanie pitím atď..
Vhodná dávka liečiva sa môže líšiť v závislosti od podstaty a závažnosti choroby, od spôsobu podania a tiež od veku a hmotnosti pacienta a od prípadnej ďalšej liečby pacienta. Dávka liečiva sa pohybuje od 0,5 mg do 2 g určených na podanie v jednej alebo vo viacerých dávkach počas 24 hodín.
Nižšie uvedené príklady slúžia na ďalšie znázornenie vynálezu, ale vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Východiskové látky sú známe zlúčeniny alebo sa pripravia známymi spôsobmi prípravy.
Nižšie uvedené prípravy A až G znázorňujú prípravu meziproduktov vhodných na prípravu zlúčenín podľa vynálezu.
Štruktúry zlúčenín opísaných v príkladoch boli stanovené obvyklými spektrometrickými spôsobmi (infračervená, NMR a hmotnostná spektrometria).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava A
3-(2-dimetylaminoetoxy)benzaldehyd
K metanolátu sodnému (10 mmol) rozpustenému v izopropylalkohole sa pridá 10 mmol 3-hydroxybenzaldehydu rozpusteného v izopropylalkohole. Reakčná zmes sa potom mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 10 mmol N,N-dimetyl-2-chlóretylamínu rozpusteného v toluéne a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku. Po 6 hodinách priebehu reakcie sa rozpúšťadlá odparia a získaný zvyšok sa rozpustí vo vode a extrahuje sa éterom. Spojené organické fázy sa potom vysušia a odparia a prečistením zvyšku chromatografiou na oxide kremičitom sa získa požadovaný produkt.
Príprava B
2-(2-dimetylaminoetoxy)-3-metoxy anilín
Titulný produkt sa pripraví spôsobom opísaným v príprave A s použitím 2-amino-6-metoxyfenolu (príprava je opísaná v J.Org.Chem. 1926, 2007) a N,N-dimetyl-2-chlóretylamínu ako východiskových látok.
Príprava C
8-(3-dimety lamino propoxy)-!-nafty lamí n
Titulný produkt sa pripraví spôsobom opísaným v príprave A s použitím 8-amino-2-naftolu a N,N-dietyl-2-chlórpropylamínu ako východiskových látok.
Príprava D
8-amino-2-naftyldibenzylfbsfát
K 8-amino-2-naftolu (10 mmol) rozpustenému v zmesi acetonitrilu a dimetylformamidu v pomere 50/50 sa pri -10 °C pridá 50 mmol brómtrichlórmetánu, 20 mmol trietylamínu a 1 mmol 4-dimetylaminopyridínu a potom po 1 minúte sa pridá po kvapkách 10 mmol dibenzylfosfitu pričom teplota reakčnej zmesi sa udržuje na -10 °C.
Potom sa pridá vodný roztok fosforečnanu draselného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa potom premyjú, vysušia a odparením sa získa požadovaný produkt.
Príprava E
2-amino-6-metoxyfenyldibenzylfosfát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príprave D s použitím 2-amino-6-metoxyfenolu ako východiskovej látky.
Príprava F
3-(2-dietylaminoetoxy)anilín
Titulný produkt sa pripraví spôsobom opísaným v príprave A s použitím 3-aminofenolu a N,N-dietyl-2-chlóretylamínu ako východiskových látok.
Príprava G
3-(2-dietylaminoetoxy)benzaldehyd
Titulný produkt sa pripraví spôsobom opísaným v príprave A spoužitím 3-hydroxybenzaldehydu a N,N-dietyl-2-chlóretylamínu ako východiskových látok.
Príklad 1
9-[3-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]-6,7-metyléndioxy-4,9-dihydrofuro[3,4-Ŕ]chinolín-1 (3/7)-ón
K 3,4-metyléndioxyanilínu (10 mmol) rozpustenému v etanole sa pridá 10 mmol kyseliny tetrónovej a 10 mmol zlúčeniny pripravenej podľa prípravy A a reakčná zmes sa potom zahreje na teplotu spätného toku. Po ochladení sa vzniknutá zrazenina odfiltruje a jej premytím a rekryštalizáciou sa získa požadovaný produkt.
Príklad 2
5-(2-dimetylaminoetoxy)-6-metoxy-9-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-4,9-dihydrofuro[3,4-ú]chinolín-l(3/7)-ón
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s použitím kyseliny tetrónovej, 3,4,5-trimetoxybenzaldehydu a zlúčeniny opísanej v príprave B ako východiskových látok.
Príklad 3
2-(3 - diéty 1 amino propoxy)-7-(3,4,5-tri met oxy fény 1)-7,1 l-dihydrobenzo[A]furo[3,4-ó]chinolín-8(1077)-ón
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s použitím kyseliny tetrónovej, 3,4,5-trimetoxybenzaldehydu a zlúčeniny opísanej v príprave C ako východiskových látok.
Príklad 4
2-hydroxy-7-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-7,11-dihydrobenzo [Ä] fur o [3,4-ú]chinol í n8(1077)-ón
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s použitím kyseliny tetrónovej, 3,4,5-trimetoxybenzaldehydu a 8-aminonaftolu ako východiskových látok.
Teplota topenia; > 260 °C.
Príklad 5
8-oxo-7-(3,4,5-trimetoxy fény 1)-7,8,10,1 l-tetrahydrobenzo[/í]furo[3,4-Z)]chinolín-2-yl-dihydrogenfosfát
Stupeň A: Dibenzyl-8-oxo-7-(3,4,5-trimetoxyfény 1)-7,8,10,11 -tetrahydrobenzo[/z]furo[3,4-ú]chinolín-2-yl-fosfát
Produkt stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v príprave D s použitím zlúčeniny podľa príkladu 4 ako východiskovej látky.
Stupeň B: 8-oxo-7-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-7,8,10,ll-tetrahydrobenzo[Ä]furo[3,4-ú]chinolín-2-yI-dihydrogenfosfát
Produkt pripravený v stupni A sa rozpustí v etanole a potom sa za miešania hydrogenuje pri tlaku 1 atmosféry (101,325 kPa) v prítomnosti 5 % paládia na uhlíku. Zmes sa potom prefiltruje cez Celit a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Prečistením zvyšku chromatografiou na oxide kremičitom sa získa požadovaný produkt.
Teplota topenia disodnej soli: 270 až 280 °C.
Príklad 6
6-(2-diéty lamino etoxy)-9-(3,4,5-trim etoxy fény l)-4,9-dihydrofur o [3,4-ž>]chinolín-l(3J7)-ón
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s použitím kyseliny tetrónovej, 3,4,5-trimetoxybenzaldehydu a zlúčeniny opísanej v príprave F ako východiskových látok.
Teplota topenia: 205 °C.
Príklad 7
6-metoxy-l-oxo-9-(3,4,5-trimetoxy fény 1)-1,3,4,9-tetrahydrofuro [3,4-ú]chinolín-5-yl-dihydrogenfosfát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 5 s použitím kyseliny tetrónovej, 3,4,5-trimetoxybenzaldehydu a zlúčeniny opísanej v príprave E ako východiskových látok.
Príklad 8
9-[3-(2-dietylaminoetoxy)fenyl]-6,7-metyléndioxy-4,9-dihydrofuro[3,4-ž)]chinolín-l(377)-ón hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s tým rozdielom, že zlúčenina podľa prípravy A sa nahradí zlúčeninou podľa prípravy G.
Teplota topenia: > 205 °C.
Príklad 9
9-[3-(2-dietylaminoetoxy)fenyl]-6-metoxy-4,9-dihydrofuro[3,4-ú]chinolínl(377)-ón hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s použitím kyseliny tetrónovej, 3-metoxyanilínu a zlúčeniny opísanej v príprave G ako východiskových látok.
Teplota topenia: > 205 °C.
Príklad 10
6-(-dietylaminoetoxy)-9-[3-(2-dietylaminoetoxy)fenyl]-4,9-dihydrofuro[3,4-ó]chinolín-l (377)-ón dihydr o chlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s použitím kyseliny tetrónovej, zlúčeniny opísanej v príprave F a zlúčeniny opísanej v príprave G ako východiskových látok.
Teplota topenia: > 205 °C.
Príklad 11
3-(4-metyl-6,7-metyléndioxy-l-oxo-l,3,4,9-tetrahydro[3,4-Z>]chinolín-9-yl)fenyldihydrogenfosfát
Stupeň A: N-metyl-3,4-metyléndioxyanilín
Roztok 3,4-metyléndioxyanilínu (10 mmol) v kyseline mravčej (36 ml) sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Po odstránení prebytku kyseliny mravčej sa získaný zvyšok zriedi vodou a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa potom odparia. Získaný zvyšok sa rozpustí v éteri a potom sa pri 10 °C pridá po malých častiach hydrid lítno-hlinitý (42 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, pridá sa voda a 10 % roztok hydroxidu sodného a zmes sa prefiltruje cez Celit. Filtrát sa vysuší a odparí a prečistením zvyšku chromatografiou na oxide kremičitom s použitím dichlórmetánu ako mobilnej fázy sa vo forme oleja získa požadovaný produkt.
Stupeň B: 9-(3-hydroxyfenyl)-4-metyl-6,7-metyléndioxy-4,9-dihydrofuro[3,4-ó]chinolín-l(377)-ón
Titulná zlúčenina stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s použitím kyseliny tetrónovej, 3-hydroxy-benzaldehydu a zlúčeniny pripravenej v stupni A.
Stupeň C: Dibenzyl-3-(4-metyl-6,7-metyléndioxy-l-oxo-l,3,4,9-tetrahydrofuro[3,4-ô]chinolín-9-yl)fenylfosfát
Titulná zlúčenina stupňa C sa pripraví spôsobom opísaným v príprave D s použitím zlúčeniny pripravenej v stupni B opísanom vyššie ako východiskovej látky.
Stupeň D: 3-(4-metyl-6,7-metyléndioxy-l-oxo-l,3,4,9-tetrahydro[3,4-Z>]chinolín-9-yl)fenyldihydrogenfosfát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 5 s použitím zlúčeniny pripravenej vo vyššie opísanom stupni C ako východiskovej látky.
Príklad 12
3-(9-metyl-6,7-metyléndioxy-l-oxo-l,3,4,9-tetrahydrofuro[3,4-Z>]chinolín-9-yl)fenyldihydrogenfosfát
Stupeň A: 9-(3-hydroxy fény l)-9-mety 1-6,7-metyléndioxy-4,9-dihydrofur o [3,4-ň] chinolín-1 (3/7)-ón
Ku kyseline tetrónovej (10 mmol) rozpustenej v kyseline trifluóroctovej sa pridá 100 mmol 3-hydroxyacetofenónu a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa pridá 10 mmol 3,4-metyléndioxyanilínu a roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku 2 h a 30 min. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa prečistením zvyšku chromatografiou na oxide kremičitom (mobilná fáza: dichlórmetán/etylacetát 90/10) získa požadovaný produkt.
Stupeň B: Dibenzyl-3-(9-metyl-6,7-metyléndioxy-l-oxo-l,3,4,9-tetrahy drofuro [3,4-7>]chinolín-9-yl)fenyl fosfát
Titulná zlúčenina stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v príprave D s použitím zlúčeniny pripravenej vo vyššie uvedenom stupni A.
Stupeň C: 3-(9-metyl-6,7-metyléndioxy-l -oxo-1,3,4,9-tetrahydrofuro[3,4-Z>]chinolín-9-yl)fenyldihydrogenfosfát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 5 s použitím zlúčeniny pripravenej vo vyššie uvedenom stupni B ako východiskovej látky.
Farmakologická štúdia účinkov zlúčenín podľa vynálezu
Príklad 13
Cytotoxicita in vitro
V štúdii boli použité tri bunkové línie:
- myšacie leukemické bunky L1210,
- ľudské bunky nemalobunkového karcinómu pľúc A549,
- ľudské bunky karcinómu tlstého čreva HT29.
Bunky sa kultivujú v kompletnom kultivačnom médiu RPMI 1640 obsahujúcom 10 % fetálneho teľacieho séra, 2 mM glutamínu, 50 j/ml penicilínu, 50 pg/ml streptomycínu a 10 mM Hepes, pH = 7,4. Potom sa bunky vnesú na mikroplatne a vystavia sa účinkom cytotoxických zlúčenín. Bunky sa potom inkubujú 2 dni (L1210) alebo 4 dni (A549, HT29). Počet živých buniek sa kvantitatívne vyhodnotí kolorimetrickým stanovením v mikrokultúre, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942).
Získanými výsledkami sa preukázalo, že zlúčeniny podľa vynálezu sú pri stanovení in vitro cytotoxické.
Ako príklad je možné uviesť, že zlúčenina podľa príkladu 4 má hodnotu IC50 (koncentráciu cytotoxického prostriedku, ktorá inhibuje proliferáciu ošetrovaných buniek o 50 %) 7 nM (L1210).
Príklad 14
Farmaceutická kompozícia ιι
Zloženie kompozície na prípravu 1000 tabliet s obsahom 10 mg účinnej zložky v jednej tablete:
zlúčenina podľa príkladu 4 10 g hydroxypropylcelulóza 2 g pšeničný škrob 10 g laktóza 100 g magnéziumstearát 3 g mastenec
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca T.(I).kde:/;> /»’ znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, > znamená kruhový systém zvolený zo skupiny kruhových systémov zahŕňajúcich- R9a, R9b a R9c môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka alebo (Ci-Céjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,- X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej CH2, CH2-CH2 a NR9c, kde R9c znamená atóm vodíka alebo (Ci-Cg)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,- Y znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, > Ri znamená atóm vodíka alebo skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej:• aryl, • heteroaryl, • (C3-Cg)cykloalkyl, • (Ci-Cé)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, hydroxyskupinou, (Ci-Cójalkoxyskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo skupinou všeobecného vzorca NRioaRiob, kde Rioa a Riob môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená (Ci-C6)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo aminoskupinou (ktorá sama môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci-Côjalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), alebo Rioa a Riob spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklus obsahujúci dusík, • a CORn, kde Rn znamená skupinu:- aryl,- (Ci-Ce)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú skupinou všeobecného vzorca NRioaRiob, kde Rioa a Riob môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená (Ci-Cójalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo aminoskupinou (ktorá sama môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci-Cójalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), alebo Rioa a Riob spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklus obsahujúci dusík,- aminoskupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými arylovými skupinami, heteroarylovými skupinami, alebo (Ci-Cejalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanými skupinou všeobecného vzorca NRiOaRiob, kde Rioa a Riob môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená (Ci-Cójalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo aminoskupinou (ktorá sama môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci~C6)alkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), alebo Rioa a Riob spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklus obsahujúci dusík,- alebo OR12, kde R12 znamená atóm vodíka alebo arylovú skupinu, alebo (Ci-Có)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú skupinou všeobecného vzorca NRioaRiob, kde RiOa a Riob môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená (Ci-Cô)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo aminoskupinou (ktorá sama môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci-Cójalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), alebo Rioa a Riob spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklus obsahujúci dusík, > R2, R3, R4, Rs, Ró, R7 a Rg môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená:- atóm vodíka,- atóm halogénu,- hydroxyskupinu,- polyhalogén(Ci-Có)alkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,- nitroskupinu,- (Ci-C6)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú aminoskupinou, ktorá sama môže byť pripadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci-C6)alkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom),- aminoskupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvoma (Ci-Cô)alkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktoré samy o sebe môžu byť prípadne substituované aminoskupinou, (Ci-Ce)alkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec,- (Ci-Côjalkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom prípadne substituovanú aminoskupinou, (Ci-Côjalkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec,- skupinu -OPO(OH)2,- skupinu vzorca 1 < m < 4, kde m znamená celé číslo, pre ktoré platí alebo R2 s R3, alebo R3 s R4, alebo R4 s R5 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú uvedené substituenty pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca G:(G), kde a znamená 5-člennú až 12-člennú monocyklickú alebo bicyklickú, aromatickú alebo nearomatickú skupinu prípadne obsahujúcu 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N, a Ri3, R]4 a Ris, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, každý znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-Có)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú aminoskupinou, ktorá sama môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci-Cójalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), hydroxyskupinu, v t (Ci-Cô)alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú aminoskupinou, (Ci-Côjalkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec), polyhalogén(Ci-Ce)alkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, aminoskupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými (Ci-Côjalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktoré samy o sebe môžu byť prípadne substituované aminoskupinou, (Ci-Cójalkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec), nitroskupinu, -OPO(OH)2, (Ci-Côjacyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a (Ci-C2)alkyléndioxyskupinu, > Rió znamená atóm vodíka alebo (Ci-Cô)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo aryl(Ci-Cô)alkylovú skupinu, kde alkylová časť má priamy alebo rozvetvený reťazec, jej optické izoméry, adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami a hydráty a solváty, s tou podmienkou, že aspoň jedna zo skupín R2 až R8 znamená (Ci-C6)aminoalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne N-substituovanú jednou alebo dvoma (Ci-C6)alkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), alkylaminoalkylaminoskupinu, kde alkylová časť znamená (Ci-Cé)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, dialkylaminoalkylaminoskupinu, kde alkylová časť znamená (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylaminoalkoxyskupinu, kde alkylová časť znamená (Ci-Cé)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, dialkylaminoalkoxyskupinu, kde alkylová časť znamená (Ci-Có)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo skupinu -OPO(OH)2, alebo R2 s R3, alebo R3 s R4, alebo R4 s R5 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú uvedené substituenty pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca G, kde najmenej jedna zo skupín R13 až R15 znamená (Ci-Cójaminoalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne N-substituovanú jednou alebo dvoma (Ci-Cô)alkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), alkylaminoalkylaminoskupinu, kde alkylová časť znamená (Ci-Cô)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, dialkylaminoalkylaminoskupinu, kde alkylová časť znamená (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylaminoalkoxyskupinu, kde alkylová časť znamená (Cj-Cejalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, dialkylaminoalkoxyskupinu, kde alkylová časť znamená (Ci-C6)alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, hydroxylovú skupinu alebo skupinu -OPO(OH)2, kde výraz aryl znamená fenyl, bifenylyl, naftyl alebo tetrahydronaftyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi atómami alebo skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénu, (Ci-Côjalkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, hydroxyskupinu, (Ci-Cójalkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, polyhalogén(Ci-C6)alkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, aminoskupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými (Ci-Cójalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), nitroskupinu, (Ci-Cejacyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a (Ci-C2)alkyléndioxyskupinu, výraz heteroaryl znamená 5-člennú až 12-člennú monocyklickú alebo bicyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, kde uvedená heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi atómami alebo skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénu, (Ci-Cójalkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, hydroxyskupinu, (Ci-Côjalkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, polyhalogén(Ci-C6)alkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a aminoskupinu (prípadne substituovanú e f ť /·F ŕ ŕ t r r c r jednou alebo viacerými (Ci-Côjalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), výraz heterocyklus obsahujúci dusík znamená 5-člennú až 7-člennú monocyklickú nasýtenú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri heteroatómy z ktorých jeden je atóm dusíka a ďalší heteroátom (atómy) je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atómy kyslíka, dusíka a síry.
- 2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde j; znamená dvojitú väzbu.
- 3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R2 a R3, alebo R3 a R4, spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú uvedené substituenty pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca G:kde Ok znamená 5-člennú až 12-člennú monocyklickú alebo bicyklickú, aromatickú alebo nearomatickú skupinu prípadne obsahujúcu 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N, a Ri3) Ri4 a R15, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, každý znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-Côjalkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú aminoskupinou, ktorá sama môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma (Ci-Côjalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom), hydroxyskupinu, (Ci-Cejalkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú aminoskupinou, (Ci-Cójalkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec), polyhalogén(Ci-Cô)alkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, aminoskupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými (Ci-Cójalkylovými skupinami s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktoré samy o sebe môžu byť prípadne substituované aminoskupinou, (Ci-Côjalkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec), nitroskupinu, -OPO(OH)2, (Ci-Ce)acyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a (Ci-C2)alkyléndioxyskupinu.
- 4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R3 a R4 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú uvedené substituenty pripojené, tvoria skupinu vzorca (G3) alebo (G4).
- 5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R2 a R3 spoločne s atómami dusíka, ku ktorým sú uvedené substituenty pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca G, kde CXC znamená fenylénovú skupinu a R j 3, Ri4 a R15, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, každý znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, hydroxyskupinu, (Ci-Ce)alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom (prípadne substituovanú aminoskupinou, (Ci-C6)alkylaminoskupinou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec), a OPO(OH)2.r e ŕ * e e <· e · r r r- - c c
- 6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde Riô znamená atóm vodíka.
- 7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde Riô znamená (Ci-Céjalkylovú skupinu.
- 8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde znamená arylovú skupinu.Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 8, kde (g) znamená fenylovú skupinu.
- 10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde (B) znamená heteroarylovú skupinu.
- 11. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde znamená kruhový systém vzorcaO
- 12. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, kde Ri znamená atóm vodíka alebo (Ci-Côjalkylovú skupinu.
- 13. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 ktorou je 2-hydroxy-7-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-7,11 -dihydrobenzo [/zjfuro [3,4-^] chinol í n-8(10Z/j-ón alebo jej optické izoméry.
- 14. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorou je 8-oxo- 7-(3,4,5-trim etoxy fény 1)-7,8,10,11 -tetrahydrobenzo[/?]furo[3,4-Z>jchinolín-2-yl-dihydrogenfosfát, jej disodná soľ alebo jej optické izoméry.
- 15. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II:(II), kde Ri, R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, so zlúčeninou všeobecného vzorca III:(ΠΙ), kde má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, a so zlúčeninou všeobecného vzorca IV:(IV), kde , R.6, R7, Rs a Ri6 majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca la, ktorá je špecifickou formou zlúčenín všeobecného vzorca I:kde sany vyššie, (la), , Rb R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, Rie a (®) majú vý vyznám opikde uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca la je možné v prípade potreby redukovať na zlúčeniny všeobecného vzorca lb, ktoré sú špecifickou formou zlúčenín všeobecného vzorca I:(lb), kde CZ) majú význam opísaný vyššie, pričom zlúčeniny všeobecných vzorcov la a Ib, ktoré celkove zahŕňajú všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I, sa v prípade potreby prečistia obvyklými spôsobmi prečisťovania, v prípade potreby sa obvyklými separačnými spôsobmi separujú na svoje optické izoméry a v prípade potreby sa prevedú na adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo zásadami.
- 16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 ako účinnú zložku v kombinácii s jedným alebo viacerými inertnými, netoxickými a farmaceutický prijateľnými nosičmi.
- 17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16 na použitie ako protinádorové liečivo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0106791A FR2825092B1 (fr) | 2001-05-23 | 2001-05-23 | Nouveau derives trycicliques de dihydro-quinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2002/001716 WO2002094840A2 (fr) | 2001-05-23 | 2002-05-22 | Derives tricycliques de dihydroquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16012003A3 true SK16012003A3 (sk) | 2004-06-08 |
Family
ID=8863588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1601-2003A SK16012003A3 (sk) | 2001-05-23 | 2002-05-22 | Tricyklické dihydrochinolínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040180917A1 (sk) |
| EP (1) | EP1399455A2 (sk) |
| JP (1) | JP2004529191A (sk) |
| KR (1) | KR20040008190A (sk) |
| CN (1) | CN1511161A (sk) |
| AR (1) | AR033914A1 (sk) |
| BR (1) | BR0209963A (sk) |
| CA (1) | CA2448197A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20033496A3 (sk) |
| EA (1) | EA200301172A1 (sk) |
| FR (1) | FR2825092B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0401345A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA03010597A (sk) |
| NO (1) | NO20035214L (sk) |
| PL (1) | PL364083A1 (sk) |
| SK (1) | SK16012003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002094840A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200308628B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR086931A1 (es) | 2011-06-17 | 2014-01-29 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de receptores de crth |
| EP3094622A1 (en) | 2014-01-15 | 2016-11-23 | Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S.) | Water soluble 4-azapodophyllotoxin analogs |
| US11731980B1 (en) | 2023-03-22 | 2023-08-22 | King Faisal University | Furo[3,4-b]quinolone compounds as antibacterial agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2801310B1 (fr) * | 1999-11-24 | 2004-04-16 | Adir | NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
-
2001
- 2001-05-23 FR FR0106791A patent/FR2825092B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-22 EA EA200301172A patent/EA200301172A1/ru unknown
- 2002-05-22 US US10/477,244 patent/US20040180917A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-22 JP JP2002591513A patent/JP2004529191A/ja active Pending
- 2002-05-22 MX MXPA03010597A patent/MXPA03010597A/es unknown
- 2002-05-22 CN CNA028103483A patent/CN1511161A/zh active Pending
- 2002-05-22 EP EP02735551A patent/EP1399455A2/fr not_active Withdrawn
- 2002-05-22 CZ CZ20033496A patent/CZ20033496A3/cs unknown
- 2002-05-22 CA CA002448197A patent/CA2448197A1/fr not_active Abandoned
- 2002-05-22 BR BR0209963-2A patent/BR0209963A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-22 SK SK1601-2003A patent/SK16012003A3/sk unknown
- 2002-05-22 HU HU0401345A patent/HUP0401345A3/hu unknown
- 2002-05-22 KR KR10-2003-7015307A patent/KR20040008190A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-22 WO PCT/FR2002/001716 patent/WO2002094840A2/fr not_active Application Discontinuation
- 2002-05-22 PL PL02364083A patent/PL364083A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-23 AR ARP020101905A patent/AR033914A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-05 ZA ZA200308628A patent/ZA200308628B/en unknown
- 2003-11-24 NO NO20035214A patent/NO20035214L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1399455A2 (fr) | 2004-03-24 |
| HUP0401345A3 (en) | 2006-11-28 |
| WO2002094840A2 (fr) | 2002-11-28 |
| FR2825092A1 (fr) | 2002-11-29 |
| HUP0401345A2 (hu) | 2004-11-29 |
| FR2825092B1 (fr) | 2005-01-14 |
| US20040180917A1 (en) | 2004-09-16 |
| CN1511161A (zh) | 2004-07-07 |
| MXPA03010597A (es) | 2004-03-09 |
| NO20035214D0 (no) | 2003-11-24 |
| EA200301172A1 (ru) | 2004-04-29 |
| CA2448197A1 (fr) | 2002-11-28 |
| PL364083A1 (en) | 2004-12-13 |
| KR20040008190A (ko) | 2004-01-28 |
| JP2004529191A (ja) | 2004-09-24 |
| NO20035214L (no) | 2003-11-24 |
| BR0209963A (pt) | 2004-04-13 |
| AR033914A1 (es) | 2004-01-07 |
| CZ20033496A3 (cs) | 2004-04-14 |
| WO2002094840A3 (fr) | 2003-05-01 |
| ZA200308628B (en) | 2004-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0555347A1 (en) | SUBSTITUTED INDOLIZINO 1,2-b]QUINOLINONES | |
| AU781300B2 (en) | New dihydrofuro (3,4-b) quinolin-1-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ225808A (en) | Imidazo(1,2-b)pyridazin-2yl carbamate derivatives, preparation thereof, intermediates and pharmaceutical compositions | |
| WO1996038449A1 (en) | Water soluble camptothecin analogs | |
| CZ20033495A3 (en) | Tricyclic dihydro-quinoline derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| SK16012003A3 (sk) | Tricyklické dihydrochinolínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú | |
| US20060079677A1 (en) | Novel tricyclic azepine derivatives, method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| JP4308156B2 (ja) | 新規なベンゾ［ｂ］クロメノ−ナフチリジン−７−オン及びピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン化合物、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物 | |
| US6642248B2 (en) | Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds | |
| CZ288897B6 (cs) | Fenanthridiniový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití | |
| US7056929B2 (en) | Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds | |
| PL188075B1 (pl) | Rozpuszczalne w wodzie C-pierścieniowe analogi 20(S)-kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania | |
| KR100466068B1 (ko) | 인데노인돌론 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| KR100742060B1 (ko) | 벤조[ｂ]피라노[3,2-ｈ]아크리딘-7-온 신나메이트 화합물,이들의 제조방법, 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| EP0981528A1 (en) | Regioisomeric benzothiopyranopyridines having antitumor activity |