JPH06506923A - 抗癌性剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、癌の処置に特に有用な新規アントラセン類に関する。

特定のアミノアルキルアミノアントラセン類を癌装置用化学療法剤として使用す ることが知られている。しかしながら、これらのアントラセン類は、他の細胞毒 性化学療法剤の場合と同様に、それらの活性が新生細胞に限定されるため、種々 の望ましくない副作用をもたらすという欠点を有している。

この発明の目的は、薬剤自体よりも細胞毒性が低く、好ましくは、実質的に非細 胞毒性であるアントラセン前駆薬剤（ｐｒｏ−ｄｒａｇ）を提供することである （前駆薬剤は、生体内における新生組織内の嫌気性条件下で細胞毒性薬剤に変換 されるので、薬剤の直接投与による副作用は緩和される）。

即ち本発明は、下記の式（１）で表わされる化合物および生理的に許容され得る その塩に関する （式中、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨＲ，ＣＨ＝ＮＮＨＲＳＣＨ＝Ｎ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ’Ｒ ”またはＣＨ２ＮＨＡ　Ｎ（０）Ｒ’　Ｒ”を示し、Ｒ２は水素原子、ＣＨ＝Ｃ ＨＲＳＣＨ＝ＮＮＨＲ，ＣＨ＝Ｎ−Ａ−（０）Ｒ’Ｒ”およびＣＨ２−ＮＨ−Ａ −Ｎ（０）Ｒ’Ｒ”から成る群から選択される基を示し、Ｒ３、Ｒ，、Ｒ５およ びＲ６は各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１４アル コキシおよびＣ２−８アルカノイルオキシから成る群から選択される基を示す。

また、ＡはＮもしくはＮＨとＮ（０）Ｒ’Ｒ”との間の線長が少なくとも２個の 炭素原子となるＣ２−、アルキレン基を示し、Ｒは、第三窒素原子がＮ−オキシ ド型であるチアゾリル基もしくはイミダゾリル基を示し、ＲｏおよびＲ”は、各 々独立して窒素原子に結合した炭素原子がヒドロキシ基を有さずがっ２個のヒド ロキシ基によって置換された炭素原子を含まないＣ８−４ジヒドロキシアルキル 基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基および０１−４アルキル基から成る群から選 択される基を示すが、または両者合して、両者が結合した窒素原子と共に３〜７ 個の環原子を有するヘテロ環を形成するＣ２−６アルキレン基を示す。） 式（１）で表わされる化合物は、Ｎ−オキシド基中に少なくとも１個の第三窒素 原子を有する。このタイプの基を含む抗癌性剤は知られていないことはない。し かしながら、アントラセン薬剤を種々の用途に用いることは知られているが、Ｎ −オキシト基中に第三窒素原子を含むアントラセン抗癌性剤は知られていない。

本発明によるＮ−オキシド化合物は細胞毒性の低い前駆薬剤であって、生体内で 毒性薬剤を発生させるという点で特に有用である。本発明にょるＮ−オキシド化 合物は新生組織内において生体還元によって活性化され、オキシド基を含まない 第三窒素含有細胞毒性化合物を形成するので、この化合物に望ましい抗癌活性を 付与すると共に、望ましくない副作用を緩和する。

本発明と類似のアプローチが、アミノアルキルアミノアントラキノン類に関して なされている（英国特許出願第０８２２３７２８３号およびＰＣＴ出願第ＧＢ９ ０１０１５７４号各明細書参照）。

ＣＨ＝ＣＨＲおよびＣＨ＝ＮＮＨＲタイプのＲ２とＲ３に関して、Ｒは好ましく は１．３−チアゾリルＮ−オキシド基または特にイミダゾリルＮ−オキシト基で あって、理系の２−位においてＣＨ＝　ＣＨ−またはＣＨ−ＮＮＨ−に結合して いるのが好ましい。この２種のタイプの基のうち、ＣＨ＝ＮＮＨＲが特に好まし く、就中、次式で表わされる基が好ましい：この種の基ＣＨ＝　ＣＨＲおよびＣ Ｈ＝ＮＮＨＲは有用なものであるが、ＣＨ＝Ｎ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ’Ｒ”タイプお よび特に、ＣＨ２Ｎ　ＨＡ　−Ｎ　（０）　Ｒ“Ｒ″タイプ亀とＲ２はなかでも 好ましいものである。Ｒ，とＲ２のなかでは異なっていてもよいこの種の基の中 に存在する基Ａは、分枝鎮状またはより好ましくは直鎖状のアルキレン基、即ち 、テトラメチレン基、特にトリメチレン基、就中、エチレン基であってもよい。

Ｒ１とＲ２のなかでは異なっていてもよいＲｏとＲ”も、それらがアルキル基ま たはヒドロキシ置換アルキル基のときでも、分枝鎖状であってもよいが、好まし くは直鎮状である。ＲｏまたはＲ“がモノヒドロキンアルキル基の場合、該基は 末端が置換されているのが好ましく、またＲｏまたはＲ”がジヒドロキンアルキ ル基の場合、０３基および０４基に対して、ヒドロキシ基の一方は末端置換され ているのが好ましい。ＲｏとＲ”がアルキルの場合、炭素原子数が３、特に２ま たは１のアルキル基が好ましく、また、ＲｏとＲ”がヒドロキシ置換アルキルの 場合、炭素原子数数３のアルキル基が好ましいが、モノヒドロキンアルキルの場 合には、炭素原子数２のアルキル基が好ましい。ＲｏとＲ“の具体例としては、 ＣＨ２ＣＨ＊　ＣＨａ、ＣＨ２Ｃ）（２０１（、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ）（２０ＨｌＣ １−１（ＣＩ（３）　ＣＨ２０Ｈ、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ，ＣＨ３およびＣ Ｈ２ＣＨ３が挙げられるが、最後の２例が特に好ましい。

Ｒ“とＲ”は、通常は同一の基を表わすが、後述するように、相違するときに特 定の利点が得られることがある。

別態様として、ＲｏとＲ”は両者合して、これらが結合する窒素原子と共に、ヘ テロ環状基−Ｎ（ＣＨＪｎ（ｎは２〜６の数を示す）、例えば、アジリジン−１ −イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル およびパーヒドロアゼピン−１−イル等を形成していてもよい。この場合、より 小さな基、例えば、アゼチジン−１−イルおよび特にアジリジン−１−イルが最 も好ましい。

特に好適な基ＣＨ＝Ｎ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ’Ｒ”としては、ＣＨ＝　Ｎ　−（ＣＨ ２）　！　−Ｎ（ＯＸＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ＝　Ｎ　（ＣＨ２）　２　Ｎ　（ ０）　（ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）　２、ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ２）２−　Ｎ　（０）（ＣＨ ２ＣＨｔ　ＣＨ２０Ｈ）２、ＣＨ＝Ｎ　（ＣＨｔ）ｚ−Ｎ（ＯＸＣＨ（ＣＨ３） ＣＨ２０Ｈ）２、ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）２　Ｎ（ＯＸＣＨｚＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ ）２、特に、ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）２　Ｎ（ＯＸＣＨｓ）ｚお、Ｊ：びｃＨ＝Ｎ 　（ＣＨ２）２−Ｎ（０）（Ｃ２Ｈ５）２並びにこれらの基の−（ＣＨ，）、− の部分を＝（ＣＨｚ）ｓ−で置換した対応する基が例示される。

ＣＨ２Ｎ　Ｈ−Ａ　−Ｎ　（０）　Ｒ’　Ｒ”ノウチテ特し：ｆｒ要ナモノとシ テハ、ＣＨｔ　−ＮＨ（ＣＨ２）２　Ｎ（ＯＸＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＮＨ− （ＣＨＪｔ　Ｎ（ＯＸＣＨｔＣＨ２０Ｈ）　２、ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２− Ｎ（ＯＸＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）２、ＣＨｌ−Ｎ　Ｈ（ＣＨ２）　２　Ｎ　（ ０）　（ＣＨ（ＣＨｓ　）　ＣＨ２０Ｈ）　２、ＣＨ２Ｎ　Ｈ（ＣＨ２）　ｔ　 −Ｎ（０）　（ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ）　２、特に、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨｚ） ｚ　Ｎ（ＯＸＣＨ３）２お、Ｊ：びｃＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）２　Ｎ（ＯＸＣ２Ｈ ８）２並ヒニコれラノ基＋７ｌ−（ＣＨ２）。

−の部分を−（ＣＨ２）！で置換した対応する基が例示される。

ハロゲノ基Ｒ３〜Ｒ６はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのいずれであっ てもよいが、好ましくはブロモと特にクロロである。アルコキン基およびアルカ ノイルオキシ基Ｒ３〜Ｒ６は分枝鎮状または特に直鎖状のいずれであってもよい が、好ましくは、炭素原子数１または２のアルコキシ基および炭素原子数２また は３のアルカノイルオキシ基である。Ｒ３−Ｒ６の特定例としては、ヒドロキシ 、クロロ、アミ八メトキン、エトキン、アセチルおよびプロピオニルが挙げられ るが、ヒドロキシ基等の基は他の基よりも重要ではない。

下記の式（ｎ）はアントラセン理系の種々の位置を番号付けする場合の系を示す 上記の化学式から明らかなように、Ｒ１とＲ２が同一のときには、１〜８の位置 は同等となり、このことは、Ｒ，とＲ２が同一でないときでも、位置番号の比較 的小さい位置に対しても当て嵌る。置換基の位置の優先番号順位は、水素原子以 外の基Ｒ３〜Ｒ６をＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の順序で同定し、常法に従って 、置換位置を１．２．３．４．５．６．７および８の順序で同定することによっ ておこなう。従って、例えば、Ｒ１とＲ２が同一であって、これらの基の一方に 最も近接した環の位置のみに置換基１個を有する化合物は、１−位にＲ８として の該置換基を有し、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８が水素原子である化合物として同定さ れる。

Ｒ，は水素原子以外の基が好ましいので、９−位と１０−位の両位置は、ＣＨ＝ ＣＨＲＳＣＨ＝ＮＮＨＲ，ＣＨ＝Ｎ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ’Ｒ”およびＣＨ２−ＮＨ −Ａ−Ｎ（０）Ｒ’Ｒ”から成る群から選択される基によって置換される。この 場合、置換基Ｒ，とＲ２は上記４種のタイプの置換基のうちの同じタイプの置換 基、好ましくは同一の置換基にするのが好適である。

化合物（１）は１〜４個の置換基Ｒ３〜Ｒ６を有していてもよい。Ｒ３とＲ４は １−位、２−位、３−位および４−位のいずれに位置してもよく、また、Ｒ５と Ｒ６は５−位、６−位、７−位および８−位のいずれに位置してもよいが、１− 位、４−位、５−位および８−位にこれらの置換基が位置する態様が最も重要で ある。

しかしながら、少なくともＲ４とＲ６は水素原子であるのが好ましく、多くの場 合、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれも水素原子である。

従って、特に重要な化合物は下記（１）〜（４）に示す置換基を有するものであ る（１）Ｒ，＝ＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ’Ｒ”、Ｒ２＝　Ｒｓ−Ｒ４＝　 Ｒ５＝　Ｒｅ　＝　Ｈ（２）　Ｒｌ＝　Ｒ２”　ＣＨ２〜ＮＨ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ ’Ｒ”（好ましくは同一の基）、Ｒ３””　Ｒ４＝　Ｒ５＝　Ｒｅ　＝　１（（ ３）Ｒ１二ＣＨ＝ＣＨＲまたはＲ，＝ＣＨ＝ＮＮＨＲ。

Ｒ２＝　Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｒ５＝　Ｒ６＝　Ｈ（４）Ｒ１二Ｒ２＝　ＣＨ＝　Ｃ ＨＲまたはＲ，＝Ｒ２＝ＣＨ＝ＮＮＨＲ（好ましくは同一の基）、Ｒ３＝　Ｒ， ４＝　Ｒｓ　＝　Ｒｓ　＝　Ｈこれらの化合物のうち、タイプ（２）および（４ ）の化合物が好ましく、特にＲ。

とＲ２が同一の化合物が好ましい。

本発明による特有の化合物（Ｉ）には、上記の（１）および（２）のタイプの化 合物であって、特定もしくは各々の基ＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ’Ｒ”に含 まれる基Ａが（ＣＨり！または特ｉ：（ＣＬ）２であり、基Ｒ′とＲ”；６（各 々独立してＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ、ＣＨｔ　ＣＨ２０Ｈ、ＣＨｔ　ＣＨ２ ＣＨ２０Ｈ、ＣＨ（ＣＨｓ　）　ＣＨｔ　ＯＨ。

ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ，ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２がら成る群から選択される基であ る化合物が含まれる。各ｋ（７）基ＣＨｚ　ＮＨＡ　Ｎ（０）Ｒ’Ｒ−１：対シ テ、Ｒ’　トＲ”と同一であるのが好ましく、基ＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ ’Ｒ”が２個存在する場合には、これらは同一であるのが好ましい。

本発明によるさらに別の化合物群には、前記のタイプ（３）と（４）の化合物が 含まれる。この場合、Ｒ１またはＲ１とＲ２（両者は好ましくは同一である）は 下記の基から選択される これらの基のうち、最初の３つの基が重要である。

特に好ましい化合物は次式（Ｉ［［）と（ＩＶ）で表わされる化合物および式（ Ｉ［Ｉ）におけるＮ（０）（ＣＨ３）２の２個のメチル基が２個のｎ−プロピル 基、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル 、２．３−ジヒドロキノプロピルまたは特にエチル基によって置換された類似体 であり、これらの化合物は遊離の塩基形態または塩形態である：化合物（Ｉ）中 の特定の置換基は１個または２個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、その ような化合物は立体異性体の形態で存在する。さらに、Ｒ′とＲ”が相違する場 合、不斉炭素原子の存在によって、Ｎ−オキシド基中の窒素原子に非対称の中心 が導入される。特定の化合物のうちの１個の立体異性体が有利な物性（例えば、 より大きな溶解度）または生物学的活性（例えば、より容易な酵素還元）を有す るために特に重要な場合がある。

前述のように、化合物（Ｉ）は、有機酸または無機酸との酸付加塩となる生理的 に許容され得る塩の形態で使用してもよい。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸 、ヨウ化水素酸、リン酸および硫酸が例示される。有機酸としては、酢酸、アス コルヒン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸 、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ンユウ酸、コハン酸、スルファミ ン酸および酒石酸が例示される。これらの酸のうち、特にハロゲン化水素酸、就 中、塩酸が重要である。これらの塩類は、通常は、遊離の塩基と類似の物性を有 するが、溶解度が高い等の利点を有する場合もある。

化合物＜ｒ）ｃｖ好適す製造法ハ、化合物（Ｉ）中の基ＣＨ＝ＣＨＲ，ＣＨ＝Ｎ ＮＨＲ，ＣＨ＝Ｎ−Ａ　Ｎ（０）Ｒ’Ｒ”およびＣＨ２ＮＨＡ　Ｎ（０）Ｒ’Ｒ −がＮ（０）の代わりにＮを有する対応する基を有する対応する化合物中の第三 アミノ基を酸化する方法である。例えば、種々の［２−（ノアルキルアミノ）エ チルコアミノ基、（２−［ジー（ヒドロキシアルキル）アミノコエチル）アミノ 基および［２−（シクロアルキレン−アミノ）エチルコアミノ基を有するアント ラセン類を酸化によってω−Ｎ−オキシド類とし、チアゾール環またはイミダゾ ール環の第三窒素原子をＮ−オキシド形態に変換してもよい。適当な場合には、 酸化された前駆体化合物は、親代合物に比較して修飾された基Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６を有していてもよく、化合物（Ｉ）中の基に対応す るこれらの基は、酸化後、修飾基から形成される。しかしながら一般的には、前 駆体は、Ｎ（０）の代わりにＮを有する以外は最終化合物に対応しているのが望 ましい。

脂肪族第三アミンをＮ−オキシド形態に変換するにはいずれかの適当な酸化剤、 例えば、過酸化水素／メタノール水溶液（フォスターら、Ｂ　１ｏｃｈｅｓ、Ｉ ’　ｈａｒｍａｃｏｌ、。

、１９８０年、第２９巻、第１９７７頁）、オキソン（パーオキシモノ硫酸カリ ウム）［ケネディーら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスｉ・ジー（Ｊ 　ｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９６０年、第 １７２１頁］、テトラ−ｎ−プチルアンモニウムオクタモリブデート［ジャーマ ンら、アンチ・キャンザー・ドラッグ・デづイン（Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ　Ｄ ｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ）、１９８６年、第１巻、第２５９頁］およびｍ−クロロ 過安息香酸等の過酸（クレイクら、ノオーナル・オブ・オーカニ、り・ケミスト リー、第１９７０年、第３５巻、第１７２１頁）等を使用すればよいが、最後に 例示した試薬が好ましい。通常は、この種の過酸を過剰に用い、室温または一７ ０℃までの低温において、暗所で一夜反応をおこなうことによって、Ｎ−オキシ ドへの変換を十分におこなうことができる。

化合物（Ｉ）のシ体、４体およびｄ１体が存在し得る場合には、当該化合物の合 成において光学的に活性な試薬を使用するか、または、Ｒ゛とＲ”が異なる光学 活性化合物の場合には、ａ体を特に光学活性な無機酸もしくは有機酸を用いて異 なる物性を有する２種の立体異性体の塩を形成させることによって、他の異性体 を実質的に含有しないか、または当該異性体を少なくとも主成分とするようにし て光学異性体を合成してもよい。このような場合および化合物（Ｉ）を塩の形態 で使用する場合、塩は、有機塩基（１）と適当な無機酸または有機酸を常法（通 常は溶液中での簡単な混合法）によって反応させることによって調製してもよい 。一般に酸付加塩は結晶性の固体であり、これらの固体は水、メタノール、エタ ノールおよびこれらに類似の溶媒に対して比較的溶解性が高い。

本発明には、下記の式（Ｉａ）で表わされる化合物を酸化させることを含む、前 記の式（Ｉ）で表わされる化合物の製造法が包含される：（式中、ＲＩＳＲ２、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ５ およびＲ８にそれぞれ対応する。但し、化合物（Ｉ）におけるＣ　Ｈ＝　ＣＨＲ ，ＣＨ＝ＮＮＨＲ，ＣＨ＝Ｎ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ’Ｒ”およびＣＨ，−ＮＨ−Ａ− Ｎ（０）Ｒ’　Ｒ”で示される各々の基は化合物（Ｉａ）においてはＮ（０）の 代わりにＮを有する対応する基を示し、また、化合物（Ｉａ）におけるＲｏ、Ｒ ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１個または２個以上の基は随意に化合 物（Ｉ）中に存在する１個または２個以上の該基に変換し得る基であってもよく 、さらに適当な場合には、化合物（Ｉａ）中の１個または２個以」二のこの種の 修飾基Ｒ°、Ｒｏ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６を化合物（１）中に存在する形 態の基に変換されていてもよく、および／または生理的に許容され得る有機酸も しくは無機酸を用いて酸付加塩に変換されていてもよい。） 酸化によって本発明による化合物（Ｄに変換される中間体の合成には、当業者に とって明らかなように、文献に記載されている種々の方法が利用できる。例えば 、「ザ・ケミストリー・オブ・アンチ）・ウモーア・エイジエンツ（Ｔｈｅ　Ｃ ｈｅｍ−ｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａｎｔｉｔｔ＋ｍｏｕｒ　Ａｇｅｎｔｓ）Ｊ［ｌ　 ９９　Ｑ年、ウィルマン編、ブラソキー（ロン巳〕）およびチャツプマンとポー ルにューヨーク）発行］、第１章および第２章に挙げられている文献に記載の方 法およびこれらの方法の変形法が例示される。。

この種の参考文献としては、マードックら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ ケミストリー、１９８２年、第２５巻、第５０５頁〜第５１８頁およびランプら 、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、１９８７年、第３０巻、第 １３１３頁〜第１３２１頁が特に例示される。

１個または２個以上の置換基Ｒ３〜Ｒ，が化合物（Ｉ）中に存在する場合、合成 法に応じて、合成の全工程を通してそれらを最終的な形態で存在させておくか、 または合成の後の段階で所望の形態の基に変換するのが適当である。

エーテル基およびエステル基は既知の方法により１．ヒドロキシ基の修飾によっ て容易に形成させることができ、ヒドロキシ基Ｘを有する前駆体は、対応するエ ーテルまたはエステル置換基を有する化合物よりも文献に多く記載されている。

Ｎ−オキシド型の第三アミン基を有さない本明細書記載の化合物（Ｉ）に対応す る式（Ｉａ）で表わされる中間体は新規であり、本発明の範囲内に包含される。

化合物（Ｉ）は、種々の方法によって生理的に許容され得る希釈剤またはキャリ ヤーと配合して、獣医の分野（例えば、哺乳類）およびヒトの薬剤として利用す ることができる。例えば、これらの化合物は、液状の希釈剤またはキャリヤーと 配合した組成物、例えば、水性または油性の溶液、懸濁液またはエマル７ョン等 として利用することができるが、この種の組成物は非経口投与用注射形態で用い られることが多いので、滅菌処理し、発熱性物質を含有させないのが好ましい。

経口投与法を利用してもよい。この場合、液状の希釈剤またはキャリヤーを配合 してもよいが、通常は固体、例えば常套の固体状ギヤリヤー、例えば、デンプン 、ラクト−ス、デキストリンまたはステアリン酸マグネシウムを配合する。この 種　−の固体状組成物は粉状であってもよいが、より好ましくは成形タイプのも の、例えば、錠剤、カフェ剤またはカプセル（スパンスルを含む）として使用す る。さらに特殊なタイプの配合形態としては、リポソームおよびナノ粒子（ｎａ ｎｏｐａｒｔｉ、ｃｌｅ）が挙げられる。

注射または経口投与以外の投与形態としてヒトと獣医の分野において有用なもの は、原剤またはペッサリーである。さらに別の形態の薬剤組成物は、口腔内また は鼻腔内投与用組成物である。さらにまた別の局所投与用組成物としてはローン ヨン、軟膏、ゲルおよびスプレー等が例示される。

しかしながら、癌の処置においては、非経口投与や局所投与が特に重要な場合が 多い。

組成物は中位投与形ｖ（即位投与量ずつに分離した形態）で配合し７．でもよく 、あるいは単位投与量の複数倍量または亜単位量の形態で配合してもよい。

使用する化合物膜（ｉ量は、個々の化合物の活性と処置条件に応じて異なるが、 一つの指針を示すならば、１日あたり体重１ｋｇについて０．１〜□　２０　ｆ ｆ１ｇ、特１Ｊ０１〜５ｍｇの範囲から選択４るのが適当な場合が多い、しかし ながら、化合物による毒性副作用の程度が比較的低い場合には、投与量をより高 く、例えば、１日あたり体重１ｋｇについて０１〜５０ｍｇにしてもよく、また 、米国特許第４．１９’７゜２４９号明細書に記載されているア゛／トラキノン 抗癌竹剤の投与量、即ち・、１日あたり体重１ｋｇについて２００ｍｇまで投与 ｌを高めることも可能である。しかしながら、投与を長期にわたって連続的にお こなうことが患者にとって好適な場合には、−■あたりの投与量を所望により数 回に分けて投与してもよい。

化合物（１）は、ヒトを含む温血動物の癌の処理において特に有効である。化合 物（Ｉ）は散在腫瘍、例えば、白血病やリンパ腫の処置との関係において有用で あるが、充実性腫瘍、例えば、種々の形態の肉腫や癌腫に対して特に有効である 。

投与期間及び被処置癌のタイプに関するその他の情報は、Ｎ−オキシド基を含ま ない対応する化合物またはこれらに関連する化合物に関して標準的な刊行物が開 示されているデータから得てもよい。この種の刊行物としては、データファーム ・パブリケーションズ社（Ｄａｔａｐｈａｒｍ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ　Ｌ ｔｄ、　Ｘ英国）から毎年発行されているｒＡＢｒ’ｌデータノート一覧表」、 およびメジカル・エコノミックス社（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃ ｏｍｐａｎｙ、　Ｉｎｃ、　）（米国）から毎年発行されてＬＸる「フイジンヤ ンズ・デスク・レファレンス」（オラデル）等が例示される。

化合物（Ｉ）は下記の配合剤と併用１ツてもよい（この場合、別々に投与しても よく、あるいは同一の組成物中に配合して投与してもよい）その他の抗癌性剤（ 例えば、ビンブラスチンのような有糸分裂抑制剤）；アルキル化剤（例えば、ノ スーブラチン、カルポプラチンおよびシクロフォスフアミド）：他の代謝拮抗剤 （例えば、５−フルオロウラシル、ントシンアラビノシドおよびオキシ尿素）、 介在性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質（例えば、アドリアマイシンお よびプレオマイシン）、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）、トポイソメラーゼ 抑制剤（例えば、１トポシト）：生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロ ン）。

腫瘍組織の嫌気刊条件に応じて、該組織内においてＮ−オキシドを選択的に還元 する変形法においては、腫瘍組織と正常組織との間の選択性を高めることができ る。常套の方法、特にハイブリドーマ法によって腫瘍に対する抗体を増加させ、 種々の常套の架橋剤のいずれかを用いて還元酵素と共有結合的に結合させろこと ができる。接合体（ｃａｎ　ｊｕｇａｔｅ）を患者に投与し、該接合体が患者の 体内の腫瘍部位−・局在化したときに化合物（Ｉ）を投与すると、還元酵素の作 用によって、腫瘍部位における該化合物の作用の特異性が高められる。

低酵素組織内の選択的酸化が該化合物の生体内での作用において主要な役割を演 じない場合であっても、該化合物は、例えば、肝臓内で還元されるときには、有 効な抗癌作用を発揮する。

式（Ｉ）で表わされる化合物は、嫌気性の細菌性伝染病の処置においても極めて 有効である。本発明による化合物や組成物を用いて処置し得る伝染病としては次 のものが例示される胃腸下部の手術または雌の尿生殖器の手術に伴う術後敗血症 、骨盤炎症性疾患、潰瘍、壊痕、トリコモナート性膣炎、非特異性膣炎、アメー バ症、ランプル鞭毛虫症、歯周病およびざ座癒等、また、これらの化合物は抗菌 性剤として、抗癌性剤の場合と類似の薬剤組成物形態と投与量で投与してもよい 。

本発明には、前記の化合物（Ｉ）を患者に有効治療量投与することを含む、癌の 退行緩和法または嫌気性の細菌性感染症の処置法が包含される。

本発明を以下の実施例によって説明する。

９．１０−ビス−ｆＮ−［２−（ジメチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチルコアミ ノメチル）アントラセンの調製 （１）９．１０−ビス−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノメチル］ア ント９．１０−ジクロロメチルアントラセン１．０ｇ（０，０Ｏ３６モル）を２ −ジメチルアミノエチルアミン１５ｇと共に２０分間還流した。反応混合物を水 中に加え、沈澱物を濾取した。乾燥した沈澱物を酢酸エチルを用いて再結晶させ ることによって標記の化合物を黄色結晶として０．５ｇ得た。ｍ、ｐ、５８〜６ ０℃、λｗａｘ（蒸留水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２４８ｎｉ（５１７６０）、３７２ ｎｍ（９０３０）、３９２ｎｍ（８３０５）。

９．１０−ビス−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノメチル］アントラ セン０．１３ｇ（０，０００３４モル）をジクロロメタン５ｏ＋１に溶解させ、 該溶液を水浴中において撹拌下で冷却した。この溶液に３−クロロ過安息香酸（ ８０％）０゜１６４ｇ（０，０００７６モル）を加え、混合物を遮光下において ０℃で８時間放置した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール２ω１に溶解 させた。この溶液を、ノリカケルカラム（６０Ａ）と段階的傾斜溶離溶媒（ジク ロロメタン：メタノール＝２８％アンモニア水）を用いるフラツンユカラムクロ マトグラフイー処理に付した。段階的傾斜溶離は、ジクロロメタン８メタノール （５０：　５０ｖ／ｖ）、ジクロロメタン、メタノール（２０＋８０ｖ／ｖ）、 ジクロロメタンメタノール（１０：９０ｖ／Ｖ）およびメタノール・２８％アン モニア水（９０：　１０Ｖ／Ｖ）を順次用いておこなった。最後に溶離したフラ クションを捕集し、濾過処理に付した後、真空下での蒸発処理に付すことによっ て、標記の化合物を黄色固体として０．１ｇ得た。ｍ、　ｐ。

１１０〜１１２°Ｃ１λｍａｘ（蒸留水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２５０ｔ＋ｌ＋＋（ ４８６１０）、３１４ｎｍ（７５４０）、３９４ｎｍ（７３９０）。

補正書の翻訳文提出書 、いよ□□８４＆０８）　冒 平成５年１０月１２日

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．下記の式（Ｉ）で表わされる化合物および生理的に許容され得るその塩：（ Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨＲ、ＣＨ＝Ｎ ＮＨＲ、ＣＨ＝Ｎ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′またはＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ） Ｒ′Ｒ′′を示し、Ｒ２は水素原子、ＣＨ＝ＣＨＲ、ＣＨ＝ＮＮＨＲ、ＣＨ＝Ｎ −Ａ−（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′およびＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′から成る 群から選択される基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素 原子、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ２−８アル カノイルオキシから成る群から選択される基を示す。また、ＡはＮもしくはＮＨ とＮ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′との間の鎖長が少なくとも２個の炭素原子となるＣ２−４ アルキレン基を示し、Ｒは、第三窒素原子がＮ−オキシド型であるチアゾリル基 もしくはイミダゾリル基を示し、Ｒ′およびＲ′′は、各々独立して窒素原子に 結合した炭素原子がヒドロキシ基を有さずかつ２個のヒドロキシ基によって置換 された炭素原子を含まないＣ３−４イジヒドロキシアルキル基、Ｃ２−４ヒドロ キシアルキル基およびＣ１−４アルキル基から成る群から選択される基を示すか 、または両者合して、両者が結合した窒素原子と共に３〜７個の環原子を有する ヘテロ環を形成するＣ２−６アルキレン基を示す。）
2. ２．Ｒ２が水素原子以外の基を示す請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素原子を示す請求項１または２記載の 化合物。
4. ４．Ａがエチレンまたはトリメチレンを示す請求項１、２または３記載の化合物 。
5. ５．Ｒが１，３−チアゾール−２−イルＮ−オキシド基またはイミダゾール−２ −イルＮ−オキシド基を示し、Ｒ′およびＲ′′が各々独立してＣＨ３、ＣＨ２ ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから成る群から選択さ れる基を示す請求項１から４いずれかに記載の化合物。
6. ６．ＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′で示される基を１個または２個有し 、該基が、ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２−ＮＨ −（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ− Ｎ（Ｏ）（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ ２ＯＨ）２、ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ ）２、ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨおよびＣＨ２ −ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）２から成る群か ら各々独立して選択される基（式中、ｎは２または３を示す）である請求項１か ら５いずれかに記載の化合物。
7. ７．（１）Ｒ１＝ＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′およびＲ２＝Ｒ３＝Ｒ ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈまたは（２）Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′ Ｒ′′およびＲ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈである請求項１から６いずれかに記載 の化合物。
8. ８．（１）Ｒ１＝ＣＨ＝ＣＨＲもしくはＲ１＝ＣＨ＝ＮＮＨＲおよびＲ２Ｒ３＝ Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈまたは（２）Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ＝ＣＨＲもしくはＲ１＝Ｒ ２＝ＣＨ＝ＮＮＨＲおよびＲ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈである請求項１から５い ずれかに記載の化合物。
9. ９．Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′およびＲ３＝Ｒ４＝Ｒ ５＝Ｒ６＝Ｈであり、両方のＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′がＣＨ２− ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ （Ｏ）（Ｃ２Ｈ５）２またはＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＯＸＣＨ２ＣＨ ２ＯＨ）２である請求項１記載の化合物。
10. １０．Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ＝ＣＨＲもしくはＲ１＝Ｒ２＝ＣＨ＝ＮＮＨＲであり、 Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈであって、Ｒ１とＲ２が同−でありかつ１，３−チ アゾール−２−イルＮ−オキシド基もしくはイミダゾール−２−イルＮ−オキシ ド基を示すＲを含む請求項１記載の化合物。
11. １１．下記の式（Ｉａ）で表わされる化合物を酸化することを含む請求項１記載 の式（Ｉ）で表わされる化合物の製造法：（Ｉａ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）におけるＲ １、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６にそれぞれ対応する。但し、化合物（Ｉ ）におけるＣＨ＝ＣＨＲ、ＣＨ＝ＮＮＨＲ、ＣＨ＝Ｎ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′ およびＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′で示される各々の基は化合物（Ｉ ａ）においてはＮ（Ｏ）の代わりにＮを有する対応する基を示し、また、化合物 （Ｉａ）におけるＲ′、Ｒ′′、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１個また は２個以上の基は随意に化合物（Ｉ）中に存在する１個または２個以上の該基に 変換し得る基であってもよく、さらに適当な場合には、化合物（Ｉａ）中の１個 または２個以上のこの種の修飾基Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６を 化合物（Ｉ）中に存在する形態の基に変換されていてもよく、および／または生 理的に許容され得る有機酸もしくは無機酸を用いて酸付加塩に変換されていても よい。）
12. １２．請求項１から１Ｏいずれかに記載の式（Ｉ）で表わされる化合物および生 理的に許容される希釈剤もしくはキャリヤーを含有する薬剤組成物。
13. １３．治療用の、請求項１から１０いずれかに記載の式（Ｉ）で表わされる化合 物。
14. １４．下記の式（Ｉ）で表わされる化合物または生理的に許容され得るその塩を 有効治療量用いることを含む、癌または嫌気性細菌感染症で患う患者の処置法： （Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨＲ、ＣＨ＝ ＮＮＨＲ、ＣＨ＝Ｎ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′またはＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ ）Ｒ′Ｒ′′を示し、Ｒ２は水素原子、ＣＨ＝ＣＨＲ、ＣＨ＝ＮＮＨＲ、ＣＨ＝ Ｎ−Ａ−（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′およびＣＨ２−ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′から成 る群から選択される基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水 素原子、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ２−８ア ルカノイルオキシから成る群から選択される基を示す。また、ＡはＮもしくはＮ ＨとＮ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′との間の鎖長が少なくとも２個の炭素原子となるＣ２− ４アルキレン基を示し、Ｒは、第三窒素原子がＮ−オキシド型であるチアゾリル 基もしくはイミダゾリル基を示し、Ｒ′およびＲ′′は、各々独立して窒素原子 に結合した炭素原子がヒドロキシ基を有さずかつ２個のヒドロキシ基によって置 換された炭素原子を含まないＣ３−４ジヒドロキシアルキル基、Ｃ２−４ヒドロ キシアルキル基およびＣ１−４アルキル基から成る群から選択される基を示すか 、または両者合して、両者が結合した窒素原子と共に３〜７個の環原子を有する ヘテロ環を形成するＣ２−６アルキレン基を示す。）