FR2590898A1 - Derives de l'indolo (3-2-c) quinoleine, leur procede de preparation et leur activite antitumorale - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la 11 - H indolo 3,2 - c quinoléine répondant à la formule suivante : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 et R3 représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou bien R2 et R3 forment ensemble et avec l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés un hétérocycle saturé pouvant comporter un second hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote, R4 représente un hydroxyle OH ou un groupe alcoyloxy inférieur et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables ainsi que les formes tautomères lorsqu'elles existent. L'invention est également relative à leur procédé de préparation et à leur application thérapeutique en tant qu'antitumoraux.
Description
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la 11 - H indolo 3, 2 - c3 quinoléine à leur procédé de préparation et à leurs applications en thérapeutique.
Ces composés qui possèdent des propriétés antitumorales intéressantes répondent à la formule générale suivante
dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 et R3 identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou bien R2 et R3 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé pouvant comporter un second hétéroatome tel que l'oxygène,le soufre ou l'azote, R4 représente un hydroxyle OH ou un groupe alcoyloxy inférieur.
dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 et R3 identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou bien R2 et R3 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé pouvant comporter un second hétéroatome tel que l'oxygène,le soufre ou l'azote, R4 représente un hydroxyle OH ou un groupe alcoyloxy inférieur.
Par groupe alcoyle inférieur on entend une chaîne hydrocarbonée saturée en C1 -C4 , linéaire ou ramifiée.
L'invention concerne aussi les formes tautomères de la formule I lorqu'elles existent, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
Quelques dérivés de la 11-H indolo E 3,2 - ci quinoléine ont été décrits en tant qu'antimalariens. Il s'agit de dérivés alcoylaminoalcoylés en position -5 /W.O KERMACK, N. E STOREY
J. Chem. Soc., 607-612, (1950)], de dérivés alcoylaminoalcoylés en position - 11 [W.O. KERMACK, N.E. STOREY ; J. Chem.Soc., 607-612, (1950) et H. DEMARNE, Brevet Français N 2327 783,] et d'un dérivé diéthylaminométhylé en position -9 V.E. MARQUEZ,
J.W. CRANSTON, R.W. RUDDON, L.B. KIER, J.H. BURCKALTER, J. Med.
J. Chem. Soc., 607-612, (1950)], de dérivés alcoylaminoalcoylés en position - 11 [W.O. KERMACK, N.E. STOREY ; J. Chem.Soc., 607-612, (1950) et H. DEMARNE, Brevet Français N 2327 783,] et d'un dérivé diéthylaminométhylé en position -9 V.E. MARQUEZ,
J.W. CRANSTON, R.W. RUDDON, L.B. KIER, J.H. BURCKALTER, J. Med.
Chem. , 15 (I) 36 - 39, t197232
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) précitée caractérisé en ce que a) Par réaction de l'oxychlorure de phosphore (PO Cl3) sur une 11 - H N-oxyde indolo [3,2 - cl quinoléine de formule II
dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle inférieur ou le groupe tétrahydropyranyl - 2 et R4 représente un groupe alcoyloxy inférieur, on prépare les chloro - 6 11-H indolo [3,2 quinoléines correspondantes de formule III, isolées sous forme de base ou de chlorhydrate, pour laquelle R1 et R4 ont les significations précitées pour la formule (Il)
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) précitée caractérisé en ce que a) Par réaction de l'oxychlorure de phosphore (PO Cl3) sur une 11 - H N-oxyde indolo [3,2 - cl quinoléine de formule II
dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle inférieur ou le groupe tétrahydropyranyl - 2 et R4 représente un groupe alcoyloxy inférieur, on prépare les chloro - 6 11-H indolo [3,2 quinoléines correspondantes de formule III, isolées sous forme de base ou de chlorhydrate, pour laquelle R1 et R4 ont les significations précitées pour la formule (Il)
@'obtention des dérivés de formule III non substitués en position - li (R1 = H) s'effectue par l'action d'une solution aqueuse d'acide chlorydrique sur les composés de formule III tétrahydropyranylés en position - 11.
bi on condense le composé de formule III dans lequel R1 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R4 représente un groupe alcoyloxy inférieur avec l'amine de formule IV
pas laquelle n, et R3 ont les significations précitées pour obtenir le composé de formule I recherché.
pas laquelle n, et R3 ont les significations précitées pour obtenir le composé de formule I recherché.
Les composés de formule I dens lesquels R4 représente un hydroxyle
OH sont obtenus par desalcoylation des composés de formule I précédemment obtenus dans lesquels R4 représente un radical alcoyloxy , à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'acide bromhydrique ou de tout autre agent de désalcoylation tels que l'acide iodhydrique, ou le chlorhydrate de pyridine à une température voisine de 100 C.
OH sont obtenus par desalcoylation des composés de formule I précédemment obtenus dans lesquels R4 représente un radical alcoyloxy , à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'acide bromhydrique ou de tout autre agent de désalcoylation tels que l'acide iodhydrique, ou le chlorhydrate de pyridine à une température voisine de 100 C.
Les 11-H N - oxyde indolo [3,2 - c] quinoléines [composés de
formule II) sont préparées selon la méthode décrite par H. Demarne
brevet français n 2.327.783) à partir des (nitro-2 phényl) . 2 indoles appropriées qui sont transformées èn formyl - 3
nitro - 2 phényl) - 2 indoles par action de N,N diméthyl formamide en présence d'oxychlorure de phosphore, puis en N- oxyde indolo [3, 2 - c] quinoléine par hydrogénation catalytique @a formation des composés chlorés de formule III dans lesquels @ @ présente un radical alcoyle inférieur ou le groupe
@étrahydropyranyl - 2 s'effectue à une température comprise s@tre 1@ @ et la température de reflux de l'oxychlorure de @hesphore.
formule II) sont préparées selon la méthode décrite par H. Demarne
brevet français n 2.327.783) à partir des (nitro-2 phényl) . 2 indoles appropriées qui sont transformées èn formyl - 3
nitro - 2 phényl) - 2 indoles par action de N,N diméthyl formamide en présence d'oxychlorure de phosphore, puis en N- oxyde indolo [3, 2 - c] quinoléine par hydrogénation catalytique @a formation des composés chlorés de formule III dans lesquels @ @ présente un radical alcoyle inférieur ou le groupe
@étrahydropyranyl - 2 s'effectue à une température comprise s@tre 1@ @ et la température de reflux de l'oxychlorure de @hesphore.
La réaction de coupure du groupe tétrahydropyranyle qui conduit aux composés de formule Il @ans lesquels R, représente l'hydrogène s'effectue avant.ageusement par chauffage à 100 C.
La réaction d'amination des composés chlorés de formule III qui conduit aux composés de formule I, s'effectue, éventuellement dans un solvant inerte tel que l'éther diphénylique, à une température comprise entre 120 C et 2000C @orrespondant en général à la température de reflux de l'amine de formule IV utilisée.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
ExEMPLE 1
Préparation de la chloro-6 méthoxy-8 méthyl-11 11-H indolo [3,2-c] quinoléine (composé de formule III) (R1=CH3, R4=OCH3) a) Préparation du méthoxy-5 (nitro-2 phényl)-2 indole
On introduit dans un réacteur de 250 ml, 18 g (0,13 mole) de paraméthoxyphénylhydrazine, 21,5 g (0,12 mole) de nitro-2 acétophénone, 160 ml d'éthanol absolu et 2,2 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'azote, à i'abri de la lumière, et à température ambiante pendant 20 heures. L'hydrazone obtenue précipite, elle est filtrée, lavée à l'éther isopropylique glacé et séchée. On isole ainsi 27,3 g de cristaux de couleur orange.
Préparation de la chloro-6 méthoxy-8 méthyl-11 11-H indolo [3,2-c] quinoléine (composé de formule III) (R1=CH3, R4=OCH3) a) Préparation du méthoxy-5 (nitro-2 phényl)-2 indole
On introduit dans un réacteur de 250 ml, 18 g (0,13 mole) de paraméthoxyphénylhydrazine, 21,5 g (0,12 mole) de nitro-2 acétophénone, 160 ml d'éthanol absolu et 2,2 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'azote, à i'abri de la lumière, et à température ambiante pendant 20 heures. L'hydrazone obtenue précipite, elle est filtrée, lavée à l'éther isopropylique glacé et séchée. On isole ainsi 27,3 g de cristaux de couleur orange.
Rendement : 80 % , F : 1330C.
Puis dans un réacteur d'un litre, on chauffée seus atmosphère d'azote, 400 g d'éther éthylique de l'acide polyphosphorique (P.P.E.), à 600C. On additionne ensuite par fraction 41 g de l'hydrazone préparée ci-dessus et le milieu réactiennel est porté à 60-65 C durant 5 heures sous agitation et a l'abri de la lumière. Après avoir laissé revenir à température ambiante on verse le mélange réactionnel dans 2 litres d'eau et de glace. Cn agite 15 minutes puis on extrait au dichlorométhane. On lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.
L'huile brune obtenue est ensuite purifée par passage sur colonne de siiice (éluant : dichlorométhane). On obtient ainsi 25 g de cristaux jaunes de méthoxy-5 (nitro-2 phényl)-2 indole.
Rendement : 65 % ; F: 1100C.
Calc. pour C15 H12 N2 03 : C,67,15 ; H,4,51 ; N,10,44
trouvé : C,67,28 ; H,4,53 : N,10,37 b) Préparation du méthcxy-5 méthyl-1 (nitro-2 phényl)-2 indole.
trouvé : C,67,28 ; H,4,53 : N,10,37 b) Préparation du méthcxy-5 méthyl-1 (nitro-2 phényl)-2 indole.
A une suspension de 9,84 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile (0,205 mole) dispersée dans 100 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte et sous courant d'azote une solution de 50 g (0,186 mole) de méthoxy-5 (nitro-2 phényl) - 2 indole dans 300 ml de N,N-diméthylformamide. On chauffe le milieu à 350C jusqu à cessation du dégagement d'hydrogene puis le courant d'azote est coupé et 50 g (0,352 mole) d'iodure de méthyle sont ajoutés lentement.
Après cette addiction, le milieu est chauffé une heure à 500C.
Le N,N -diméthylformamide est alors évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est repris par 100 ml d'eau, filtré et recristallisé dans le méthanol. On isole ainsi 49 g de méthoxy-5 méthyl-1 (nitro-2phényl)-2 indole sous forme de cristaux orange.
Rendement : 93 % ; F : 1440C.
Calc. pour C16H14N2O3 : C,68,07% ; H,5,00% ; N,9,92 %
trouvé : C,68,16% ; H,4,86% ; N,9,99 % c) Préparation du sormyl-3 méthcxy-5 méthyl-1 (nitro-2 phényl)-2 indole.
trouvé : C,68,16% ; H,4,86% ; N,9,99 % c) Préparation du sormyl-3 méthcxy-5 méthyl-1 (nitro-2 phényl)-2 indole.
Dans 200 ml de N,N-diméthylformamide refroidi à OOC, on introduit progressivement 51,5 g (0,338 mole) d'oxychlorure de phosphore de façon à ce que la température du milieu ne dépasse pas 50C. On ajoute ensuite 31,6 g (0,112 mole) de méthoxy-5 méthyl-1 (nitro-2 phényl)-2 indole dissous dans le minimum de N,N-diméthylformamide en maintenant la température du milieu réactionnel entre 50C et 100C.
Puis on laisse la réaction se poursuivre pendant une heure à cette température. Le milieu réactionnel est alors versé dans 400 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5 N qui est ensuite chauffée pendant une heure à 60 C.
Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau jusqu à pH neutre puis à l'éther isopropylique. Après séchage on obtient 27,8 g de poudre orangée.
Rendement : 80 % ; F : 1620C.
Calc. pour C17 H14 N204 : C,65,79, H,4,55 ; N,9,03
trouvé : C,65,59, ; H,4,55 : N,9,04
IR (KBr) : # c= 0 : 1660 Cm-1.
trouvé : C,65,59, ; H,4,55 : N,9,04
IR (KBr) : # c= 0 : 1660 Cm-1.
d) Préparation du N-oxyde de méthoxy-8 méthyl-11 11-H indolo [3,2-c] quinoléine (composé de formule II]
gans un appareillage à hydrogénation sous pression normale préalablement purgé à l'azote, on introduit une suspension de 6 g de charbon palladié à 10 % dans 10 ml d'éthanol à 95 % puis une solution de 53,4 g (0,172 mole] de formyl-3 méthoxy-5 méthyl-1 tnitro-2 phényl)-2 indole dissous dans 500 ml de N,N-diméthylformamide. Puis sous bonne agitation et à température de 500 C, le réacteur est mis en communication avec le réservoir d'hydrogène dont 7,7 litres sont absorbés. La réaction terminée, le réacteur est purgé à l'azote puis le milieu est chauffé à 1000C. A cette température le catalyseur est filtré et le milieu est concentré sous pression réduite.Le produit brut est filtré puis recristallisé dans l'acide acétique. Après séchage à l'étuve sous vide, on isole ainsi 37 g de N-oxyde de méthoxy-6 méthyl-11 11-H indolo [3,2-c] quinoléine sous forme de poudre jaune solvaté avec de l'acide acétique.
gans un appareillage à hydrogénation sous pression normale préalablement purgé à l'azote, on introduit une suspension de 6 g de charbon palladié à 10 % dans 10 ml d'éthanol à 95 % puis une solution de 53,4 g (0,172 mole] de formyl-3 méthoxy-5 méthyl-1 tnitro-2 phényl)-2 indole dissous dans 500 ml de N,N-diméthylformamide. Puis sous bonne agitation et à température de 500 C, le réacteur est mis en communication avec le réservoir d'hydrogène dont 7,7 litres sont absorbés. La réaction terminée, le réacteur est purgé à l'azote puis le milieu est chauffé à 1000C. A cette température le catalyseur est filtré et le milieu est concentré sous pression réduite.Le produit brut est filtré puis recristallisé dans l'acide acétique. Après séchage à l'étuve sous vide, on isole ainsi 37 g de N-oxyde de méthoxy-6 méthyl-11 11-H indolo [3,2-c] quinoléine sous forme de poudre jaune solvaté avec de l'acide acétique.
Rendement : 60 % ; F 260 C.
Calc. pour C17 H14 N202 ; 1,3 C2 H4 02 : C, 66,05 % ; H, 5,39% ; N, 7,86%
trouvé : C, 65,90 % ; H, H, 5,21% s N, 8,18%
IR (KBr) : absence de # c = 0 à 1660 Cm-1
présence de # c = 0 t-CO2H] à : 1705 Cm-l e) Préparation de la chloro-6 méthoxy-6 méthyl-11 11-H indolo [3,2-c]quinoléine (composé de formule III)
On porte au reflux sous courant d'azote et pendant trois heures une suspension de 1,1 g (0,00308 mole] de N-oxyde de méthoxy -8 méthyl-11 11-H indolo ï3,2 - cJ quinoléine solvaté dans 40 ml d'oxychlorure de phosphore franchement distillé.
trouvé : C, 65,90 % ; H, H, 5,21% s N, 8,18%
IR (KBr) : absence de # c = 0 à 1660 Cm-1
présence de # c = 0 t-CO2H] à : 1705 Cm-l e) Préparation de la chloro-6 méthoxy-6 méthyl-11 11-H indolo [3,2-c]quinoléine (composé de formule III)
On porte au reflux sous courant d'azote et pendant trois heures une suspension de 1,1 g (0,00308 mole] de N-oxyde de méthoxy -8 méthyl-11 11-H indolo ï3,2 - cJ quinoléine solvaté dans 40 ml d'oxychlorure de phosphore franchement distillé.
Après reFroidissement du milieu réactionnel, le précipité obten est filtré et lavé plusieurs fois à l'éther, le précipité est alors mis en suspension dans 25 ml d'eau dans lesquels on ajoute ensuite 1 g de carbonate de sodium sous bonne agitation. Le milieu est ensuite ex-trait par du dichlorométane. La phase organique est
lovee à l'eau, séchée et évaporee à sec sous pression réduite. Le précipité obtenu est séché à 50 C sous vide. On isole ainsi 0,76 g de chloro-6 méthoxy-8 méthyl-11 11-H indolo [3,2-C] quinoléine sous forme de poudre blanche partiellement hydratée.
lovee à l'eau, séchée et évaporee à sec sous pression réduite. Le précipité obtenu est séché à 50 C sous vide. On isole ainsi 0,76 g de chloro-6 méthoxy-8 méthyl-11 11-H indolo [3,2-C] quinoléine sous forme de poudre blanche partiellement hydratée.
Rendement : 80 % s F : 1900 C
Calc. pour C17 H13 N2 CL O ; 0,6 H20 : C, 66,38 % v H, 4,61 % , N 9,10%
trouvé : C, 66,45 % ; H, 4,23 % ; N : 8,86%
EXEMPLE 2
Préparation de la chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo 3,2 -c 7 quinoléine (composé de formule III) (R = H, R4 = OCH3)
a) Préparation du méthoxy-5 (nitro-2 phényl)-2 (tétrahydropyran2 yl)-1 indole.
Calc. pour C17 H13 N2 CL O ; 0,6 H20 : C, 66,38 % v H, 4,61 % , N 9,10%
trouvé : C, 66,45 % ; H, 4,23 % ; N : 8,86%
EXEMPLE 2
Préparation de la chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo 3,2 -c 7 quinoléine (composé de formule III) (R = H, R4 = OCH3)
a) Préparation du méthoxy-5 (nitro-2 phényl)-2 (tétrahydropyran2 yl)-1 indole.
Dans 3GO ml de N,N-diméthylformamide anhydre on ajoute 100 g
(0,37 mole) de méthoxy-5 (nitro-2 phényl)-2 indole. Puis, sous courant d'azote et à température ordinaire, on introduit progressivement 16 g (0,37 mole) d'hydrure de sodium à 50 % en suspension dans l'huile Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 500 C pendant 15 minutes environ jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène. Après refroidissement 10 C, on ajoute goutte à goutte 68 g (0,5 mole) de chloro-2 tétrahydropyranne fraîchement distillé. On maintient sous agitation le milieu réactionnel à 200 C pendant 12 heures.
(0,37 mole) de méthoxy-5 (nitro-2 phényl)-2 indole. Puis, sous courant d'azote et à température ordinaire, on introduit progressivement 16 g (0,37 mole) d'hydrure de sodium à 50 % en suspension dans l'huile Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 500 C pendant 15 minutes environ jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène. Après refroidissement 10 C, on ajoute goutte à goutte 68 g (0,5 mole) de chloro-2 tétrahydropyranne fraîchement distillé. On maintient sous agitation le milieu réactionnel à 200 C pendant 12 heures.
Le milieu réactionnel est alors versé dans 500 ml d'eau, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau,
séchée, concentrée sous pression réduite Le précipité obtenu est
lavé à l'hexane puis à l'éther isopropylique. On isole ainsi 77 g
de méthoxy-5 (nitro-2 phényl)-2 (tétrahydropyran-2yl)-1 indole sous
forme ce poudre Jaune qui est engagée dans l'étape suivante sans
autre purification. F : 136 C b) Préparation ou formyl-3 methoxy-5 (nitro-2 phenyl)-2 (tetrahydropyran-2yl)-1 indole.
séchée, concentrée sous pression réduite Le précipité obtenu est
lavé à l'hexane puis à l'éther isopropylique. On isole ainsi 77 g
de méthoxy-5 (nitro-2 phényl)-2 (tétrahydropyran-2yl)-1 indole sous
forme ce poudre Jaune qui est engagée dans l'étape suivante sans
autre purification. F : 136 C b) Préparation ou formyl-3 methoxy-5 (nitro-2 phenyl)-2 (tetrahydropyran-2yl)-1 indole.
Dans 200 ml oe N,N- diméthylformamide anhydre, on additionne lentement sous agitation 41 g (G,27 mole3 d'oxychlorure de phosphore en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 50 C.
Puis on y introduit goutte à goutte la solution de 31,5 g de méthoxy-5 (nitro-2phénylJ-2 (tétrahydropyran-2y1)-1 indole dissous dans 200 ml de N,N-diméthylformamide sans que la température du milieu réactionnel ne dépasse 100 C. Enfin on maintient la température du milieu à 20 C pendant une heure.
Le milieu réactionnel est alors versé dans 400 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5 N en refroidissant afin que la température n'excède pas 600 C. Puis le milieu est maintenu à 800 C pendant 30 minutes, puis il est refroidi et extrait au chlorure de méthylène.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. On isole ainsi 27 g de formyl-3 méthoxy-5 (nitro-2 phényl3-2 (tétrahydropyran-2yl)-1 indole sous forme d'huile qui sont engagés dans l'étape suivante.
c) Préparation du N-oxyde de méthoxy-8 (tétrahydropyran-2yl)-11 11-H indolo [3,2- ES quinoléine [composé de formule II3.
(R1 = tétrahydropyranyl-2, R4 = OCH3)
Dans un appareillage pour hydrogénation sous pression normale préalablement purgé à l'azote, on introduit une suspension de 3 g de platine sur charbon à 10 % dans 5 ml d'éthanol à 95 %. Puis on ajoute 27 g de formyl-3 méthoxy-5 (nitro-2 phenyl)-2 (tétrahydropyran-2 yl)-1 indole dissous dans 200 ml de N,N-diméthylformamide.
Dans un appareillage pour hydrogénation sous pression normale préalablement purgé à l'azote, on introduit une suspension de 3 g de platine sur charbon à 10 % dans 5 ml d'éthanol à 95 %. Puis on ajoute 27 g de formyl-3 méthoxy-5 (nitro-2 phenyl)-2 (tétrahydropyran-2 yl)-1 indole dissous dans 200 ml de N,N-diméthylformamide.
Sous agitation et à température ordinaire, le réacteur est alors mis en communication avec le réservoir d'hydrogène dont 400 ml sont absorbés. Le réacteur est ensuite purgé à l'azote puis, après filtration du catalyseur, la phase organique est concentrée sous pression réduite.
Le produit brut obtenu est repris par le cyclohexane, filtré et recristallisé dans l'isopropanol.
Gn-obtient ainsi 21,1 g de N-oxyoe de méthoxy-8 (tétrahydropyran2 yl)-11 11-H indolo [3,2 - c7 quinoléine, (rendement de 40 t par rapport au (nitro-2 phényl)-2 méthoxy-5 indole). F : 2400 C.
Calc. pour C21H20 N2 53 : C, 72,39 % , H, 5,78 % ; N, 8,04
trouvé : C, 72,33 % ; H, 5,74 % ; N, 7,93 d) Préparation de la chloro-6 méthoxy-8 (tétrahydropyran-2 yl)-11 11-H indolo [3,2 - ci quinoléine.
trouvé : C, 72,33 % ; H, 5,74 % ; N, 7,93 d) Préparation de la chloro-6 méthoxy-8 (tétrahydropyran-2 yl)-11 11-H indolo [3,2 - ci quinoléine.
Sous atmosphère d'azote, on ajoute progressivement 18 g (0,05 mole) de N-oxyde de méthoxy-8 (tétrahydropyran-2yl)-11 11-H indolo [3,2 - c] quinoléine dans 250 ml d'cxychlorure de phosphore (POCL3) fraichement distillé.
La température du milieu réactionnel s'élève à 350 C. Cette température est maintenue pendant 15 minutes et sous bonne agitation. La solution est homogène en début de réaction, puis après 10 minutes, le chlorhydrate du dérivé chloré formé précipite. Après réaction, il est filtré et lavé à l'éther éthylique. Le précipité est alors ajouté à une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (NaH CO3); la base ainsi libérée est extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite.
Le produit brut est purifié sur colonne de Silice (éluant : CH2Cl2)
On obtient 12,8 g de chloro-6 méthoxy-6 ttétrahydropyran-2 yl)-1l 11 - H indolo [3,2- ci quinoléine pure.
On obtient 12,8 g de chloro-6 méthoxy-6 ttétrahydropyran-2 yl)-1l 11 - H indolo [3,2- ci quinoléine pure.
Rendement : 67,5 % , F : 1409 C.
Cal. pour C21 H19 N2 02 Cl : C, 68,75 % : H, 5,22 % : N, 7,64 %
trouvé : C, 68,47 % ; H, 5,14 % ; N, 7,54 % e) Préparation du chlorhydrate de chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2 - ci quinoléine (composé de formule III) (R1" H, R4 = OCH3)
Une suspension de 40 g de chloro-6 méthoxy-8 ttétrahydropyran-2 yl) - 11 11-H indolo [3,2 - ci quinoléine dans 500 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4 N est portée au reflux pendant une heure.
trouvé : C, 68,47 % ; H, 5,14 % ; N, 7,54 % e) Préparation du chlorhydrate de chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2 - ci quinoléine (composé de formule III) (R1" H, R4 = OCH3)
Une suspension de 40 g de chloro-6 méthoxy-8 ttétrahydropyran-2 yl) - 11 11-H indolo [3,2 - ci quinoléine dans 500 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4 N est portée au reflux pendant une heure.
Après refroidissement, la solution est filtrée. Le précipité est lavé à l'acétone puis à l'éther éthylique. On obtient ainsi 30 g de chlorhydrate de chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2 - C] quinoléine.
Rendement : 96,9 % F : 2200C.
Calc, pour C16 H12 N2 O Cl2 : C, 60,20 % ; H, 3,79 % ; N, 8,78 %
trouvé : C, 59.94 % : H, 3,63 % ; N, 8,72 %
EXEMPLE 3
Préparation de la (diéthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8 méthyl-11
11-H indolo [3,2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate (SR 25439 A :
dérivé N 1).
trouvé : C, 59.94 % : H, 3,63 % ; N, 8,72 %
EXEMPLE 3
Préparation de la (diéthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8 méthyl-11
11-H indolo [3,2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate (SR 25439 A :
dérivé N 1).
La chloro-6 méthoxy-8 méthyl-11 11-H indolo [3,2-c] quinoléine
de formule III ( R1 = CH3 R4 = OCH3) t3,2 g) est chauffée sous
atmosphère d'azote dans la diéthylamino -3 propylamine (29 g) à 170
1809 C pendant 3 H 30 en suivant la disparition du dérivé chloré par
chromatographie sur couche mince (silice ; éluant : chlorure de méthylène
méthanol 9/1). Puis l'excès d'amine est éliminé sous pression réduite. Le
résidu est repris par 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium
N et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée puis
concentrée sous pression réduite. Le produit brut est lavé au cyclohexane
et recristallisé dans l'éther isopropylique.
de formule III ( R1 = CH3 R4 = OCH3) t3,2 g) est chauffée sous
atmosphère d'azote dans la diéthylamino -3 propylamine (29 g) à 170
1809 C pendant 3 H 30 en suivant la disparition du dérivé chloré par
chromatographie sur couche mince (silice ; éluant : chlorure de méthylène
méthanol 9/1). Puis l'excès d'amine est éliminé sous pression réduite. Le
résidu est repris par 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium
N et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée puis
concentrée sous pression réduite. Le produit brut est lavé au cyclohexane
et recristallisé dans l'éther isopropylique.
Rendement : 70 % : F : 920 C.
Calc. pour C24 H30 N40 : C, 73,81 : H, 7,74 ; N, 14,35
trouvé : C, 73,57 : H, 7,84 ; N, 14,48
On solubilise, à chaud dans le méthanol, 2 g de la base précédemment obtenue. Puis on y ajoute progressivement une solution anhydre d'acide
chlorhydrique dans l'éther éthylique. Après refroidissement, le dichlor
hydrate précipite. Il est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché.
trouvé : C, 73,57 : H, 7,84 ; N, 14,48
On solubilise, à chaud dans le méthanol, 2 g de la base précédemment obtenue. Puis on y ajoute progressivement une solution anhydre d'acide
chlorhydrique dans l'éther éthylique. Après refroidissement, le dichlor
hydrate précipite. Il est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché.
Rendement : 92 % s F : 2360 C.
Cal. pour : C24 H32 N4O Cl2 : 2H20 : C, 57,71 ; H, 7,26 ; N, N, 11, 22
trouvé : C, 57,83 ; H, 7,21 ; N, N, 11, 00.
trouvé : C, 57,83 ; H, 7,21 ; N, N, 11, 00.
RMN H1 [(CO3)2 so] s 6 1,25 [t, 2 x 3H, CH2-CH3) : 2,30 Cm, 2H,
CH2-ss) ; 2,8-3,5 Cm, 3 x 2H, CH2-CH3 + CH2-γ ;
3,6-4,4 Cm, 8H, N-CH3 + CH2 - α + O-CH3)
6,9-8 (m, 7H, protons aromatiques).
CH2-ss) ; 2,8-3,5 Cm, 3 x 2H, CH2-CH3 + CH2-γ ;
3,6-4,4 Cm, 8H, N-CH3 + CH2 - α + O-CH3)
6,9-8 (m, 7H, protons aromatiques).
EXEMPLE 4
Préparation de la (diméthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8
méthyl-11 11-H indolo E 3,2- c] quinoléine, et de son dichlorhydrate
t SR 25641 A : dérivé n02).
Préparation de la (diméthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8
méthyl-11 11-H indolo E 3,2- c] quinoléine, et de son dichlorhydrate
t SR 25641 A : dérivé n02).
Ce composé est préparé selon le même mode opératoire que
dans l'exemple 3 à partir de la chloro-6 méthoxy-6 méthyl-11 11-H
indolo [3,2 - c] quinoléine de formule III (R1 = CH3 ; R4 = OCH3)
(4,9 g) et de la diméthylamino-3 propylamine (50 ml), la réaction
étant réalisée à 1300 C pendant 6 heures. La recristallisation de la
base est effectuée dans l'acétate d'éthyle.
dans l'exemple 3 à partir de la chloro-6 méthoxy-6 méthyl-11 11-H
indolo [3,2 - c] quinoléine de formule III (R1 = CH3 ; R4 = OCH3)
(4,9 g) et de la diméthylamino-3 propylamine (50 ml), la réaction
étant réalisée à 1300 C pendant 6 heures. La recristallisation de la
base est effectuée dans l'acétate d'éthyle.
Rendement : 70 % s F 2600 C.
Calc. pour C22 H26 N4O : C, 72,89 ; H, 7,23 ; N, 15,45
trouvé : C, 72,70 ; H, H, 7,28 ; N, N, 15,62
MN H1 [(CO3) SO] ; # 2 (m, 2H, CH2- ss) ; 2,1-2,7 (m, 8H, N(CH3)2 + CH2 - γ) ; 3,4 - 4,1 (m, 5H, CH2 -α + N-CH3) ; 4,2 (s, 3H, O-CH3) ;
5,8-8 (m, 7H, protons aromatiques) ; (en présence de D2O)
Le dichiorydrate est obtenu de façon identique à celle de l;exemple 3 avec un rendement de 93 % F:260 C
Calc. pour C22 H28 N4 0 Cl2 s 0,85 H20 : C, 58,51 ; H, H, 6,58 ; N, 12,41
trouvé :C, 58,24 ; H, 6,19 ; N, 12,72
EXEMPLE 5
Préparation de la (diéthylamino-3 propylamino)-6 hydroxyde méthyl-11 11-H indolo [3,2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate [SR 25440 A : dérivé N 3].
trouvé : C, 72,70 ; H, H, 7,28 ; N, N, 15,62
MN H1 [(CO3) SO] ; # 2 (m, 2H, CH2- ss) ; 2,1-2,7 (m, 8H, N(CH3)2 + CH2 - γ) ; 3,4 - 4,1 (m, 5H, CH2 -α + N-CH3) ; 4,2 (s, 3H, O-CH3) ;
5,8-8 (m, 7H, protons aromatiques) ; (en présence de D2O)
Le dichiorydrate est obtenu de façon identique à celle de l;exemple 3 avec un rendement de 93 % F:260 C
Calc. pour C22 H28 N4 0 Cl2 s 0,85 H20 : C, 58,51 ; H, H, 6,58 ; N, 12,41
trouvé :C, 58,24 ; H, 6,19 ; N, 12,72
EXEMPLE 5
Préparation de la (diéthylamino-3 propylamino)-6 hydroxyde méthyl-11 11-H indolo [3,2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate [SR 25440 A : dérivé N 3].
Une solution de (diéthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8 méthyl-11 11-H indolo [ 3,2 - c] quinoléine (5,8 g) dans 100 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % est portée au reflux pendant 4 heures.
Après refroidissement on y additionne progressivement une solution d'ammoniaque jusqu'à pH basique. Le précipité obtenu est dissous dans le méthanol, la solution méthanolique est séchée puis concentrée sous pression réduite.
La base ainsi obtenue est solubilisée dans le méthanol auquel on ajoute progressivement une solution anhydre d'acide chlorydrique dans
l'éther éthylique. Le dichlorydrate précipite, il est filtré, lavé à
l'éther et enfin recristallisé dans l'éthanol à 95 %.
l'éther éthylique. Le dichlorydrate précipite, il est filtré, lavé à
l'éther et enfin recristallisé dans l'éthanol à 95 %.
Rendement : 40 %, F > 260 C.
Cale. pour C23 H30 N4 O Cl2 S 0,5 H20 : C, 60,26 , H, 6,82 ; N, 12,22
trouvé : C, 60,15 s H, 6,B9 : N, 12,20 @MN H1 (D2O) ; # 1,35 (t, 2 x 3H, CH2-CH3) ; 2,50 (m, 2H, CH2-ss) ;
2,8-3,6 (m, 11H, CH2-CH3 + CH2-α + CH2- γ + N-CH3) ; 7,1-8
(m, 7H, protons aromatiques).
trouvé : C, 60,15 s H, 6,B9 : N, 12,20 @MN H1 (D2O) ; # 1,35 (t, 2 x 3H, CH2-CH3) ; 2,50 (m, 2H, CH2-ss) ;
2,8-3,6 (m, 11H, CH2-CH3 + CH2-α + CH2- γ + N-CH3) ; 7,1-8
(m, 7H, protons aromatiques).
EXEMPLE 5
réparation de la (diméthylamino-3 propylamino]-6 hydroxy-8 méthyl-11
-- Indolo [3, 3 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate
[SP 25648 a : DéRIVé @ 4]
@re solution de (diméthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8 méthyl-11
11-H indolo [3,2 - c] quinoléine [2,6 g] dans 50 ml d'une solution aqueuse
c'acide bromhydrique à 48 % est portée au reflux pendant 4 heures.
réparation de la (diméthylamino-3 propylamino]-6 hydroxy-8 méthyl-11
-- Indolo [3, 3 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate
[SP 25648 a : DéRIVé @ 4]
@re solution de (diméthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8 méthyl-11
11-H indolo [3,2 - c] quinoléine [2,6 g] dans 50 ml d'une solution aqueuse
c'acide bromhydrique à 48 % est portée au reflux pendant 4 heures.
Après refroidissement, on y additionne progressivement une solution d'ammoniaque jusqu'à pH basique. Le précipité obtenu est dissout dans le méthanol. La solution méthanolique est séchée puis concentrée sous pression réduite. La Dose ainsi obtenue est recristallisée dans le méthanol.
Rendement : 72 % ; F > 260 C.
Calc. pour C21 H24 N40 : C, 72,38 : H, 6,94 ; N, 18,08
trouvé : C, 72,48 ; H, 7,02 ; N, 16,12
RMN H1[(CD3)2 SO]; # 2,1 (m, 2H, CH2-ss) ; 2,2-2,8 (m, 8H, N(CH3)2 + CH2-γ) ; 3,7-4,5 (m, 5H, N-CH3 + CH2-α) ; 6,9-8 (m, 7H,
protons aromatiques) r (en présence de 020)
Le dichlorhydrate est préparé par dissolution de la base dans le méthanol et addition d'une solution anhydre d'acide chlorydrique dans l'éther éthylique. Après refroidissement il est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché.
trouvé : C, 72,48 ; H, 7,02 ; N, 16,12
RMN H1[(CD3)2 SO]; # 2,1 (m, 2H, CH2-ss) ; 2,2-2,8 (m, 8H, N(CH3)2 + CH2-γ) ; 3,7-4,5 (m, 5H, N-CH3 + CH2-α) ; 6,9-8 (m, 7H,
protons aromatiques) r (en présence de 020)
Le dichlorhydrate est préparé par dissolution de la base dans le méthanol et addition d'une solution anhydre d'acide chlorydrique dans l'éther éthylique. Après refroidissement il est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché.
Rendement : 98 % : F > 2600C.
Calc. pour C21H26N4O Cl2 ; 0,8 H2O : C, 57,83 ; H, 6.33 N, 12,85
trouvé : C, 57,84 ; H, 6,19 N, 12,88
EXEMPLE 7
Préparation de la (diéthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-6 11-H indolo g 3,2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate
( SR 25525 A : dérivé N 5)
La chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2 - c] quinoléine de formule III (R1 = -H ; R4 = -O CH3) (14 g) est chauffée sous atmosphère d'azote dans 100 ml de diéthylamino-3 propylamine à 170 C pendant 3 H 30.
trouvé : C, 57,84 ; H, 6,19 N, 12,88
EXEMPLE 7
Préparation de la (diéthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-6 11-H indolo g 3,2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate
( SR 25525 A : dérivé N 5)
La chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2 - c] quinoléine de formule III (R1 = -H ; R4 = -O CH3) (14 g) est chauffée sous atmosphère d'azote dans 100 ml de diéthylamino-3 propylamine à 170 C pendant 3 H 30.
en suivant la disparition du dérivé chloré par chromatographie sur couche mince (silices éluant : chlorure de méthylène-méthanol 9/13. Puis l'excès d'amine est éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris par 300 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée
sous pression réduite. La base ainsi obtenue est solubilisée dans le méthanol, puis on y ajoute progressivement une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Après refroidissement, le dichlorhydrate précipite. Il est filtré et recristallisé dans l'éthanol à 95 %.
sous pression réduite. La base ainsi obtenue est solubilisée dans le méthanol, puis on y ajoute progressivement une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Après refroidissement, le dichlorhydrate précipite. Il est filtré et recristallisé dans l'éthanol à 95 %.
Rendement : 64 1 ; F > 2600 C.
Calc. pour C23 H30 N40 Cl2 ; 3H2O : C, 54,87 ; H, 7,21 s N, 11,13
trouvé : C, 54,69 ; H, 7,38 : N, 11,30 RMN H1 (D2O) ; # 1,45 (t, 2 x 3H, CH2-CH3) ; 2,25 (m, 2H, CH2-ss) ;
2,7-3,6 (m, 11H, CH2-CH3 + CH2-α + CH2- γ + OCH3) ; 7,05-8
(m, 7H, protons aromatiques).
trouvé : C, 54,69 ; H, 7,38 : N, 11,30 RMN H1 (D2O) ; # 1,45 (t, 2 x 3H, CH2-CH3) ; 2,25 (m, 2H, CH2-ss) ;
2,7-3,6 (m, 11H, CH2-CH3 + CH2-α + CH2- γ + OCH3) ; 7,05-8
(m, 7H, protons aromatiques).
EXEMPLE 8
Préparation de la tdiméthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-6 11-H indolo [3, 2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate (SR 25554 A : dérivé N06
Ce composé est préparé selon le même mode opératoire que dans
l'exemple 7 à partir de la chloro-8 méthoxy-6 11-H indolo [3,2 - ci
quinoléine de formule III (R1 =-H, R4 = -OCH3) (3,55 g) et de diméthylamino
-3 propylamine (50 ml), la réaction étant réalisée à 1300 C pendant 4 heures.
Préparation de la tdiméthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-6 11-H indolo [3, 2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate (SR 25554 A : dérivé N06
Ce composé est préparé selon le même mode opératoire que dans
l'exemple 7 à partir de la chloro-8 méthoxy-6 11-H indolo [3,2 - ci
quinoléine de formule III (R1 =-H, R4 = -OCH3) (3,55 g) et de diméthylamino
-3 propylamine (50 ml), la réaction étant réalisée à 1300 C pendant 4 heures.
La recristallisation du dichîcrydrate est effectuée dans le méthanol.
Rendement : 45 % ; F > 260 C.
Calc. pour C21 H26 N4 O Cl2 ; 2,75 H2O : C, 53,57 ; H, 6,74 ; N, 11,90
trouvé : C, 53,57 ; H, 6,55 : N, 12,25
RMN H1 (D2O) ; # 2,2 (m, 2H, CH2- ss) ; 3,1 (S, 2 x 3H, N(CH3)2) ;
3,1-3,8 (m, 4H, CH2-α + CH2- γ) ; 3,8 (s, 3H, OCH3) ; 6,5-7,9
(m, 7H, protons aromatiques).
trouvé : C, 53,57 ; H, 6,55 : N, 12,25
RMN H1 (D2O) ; # 2,2 (m, 2H, CH2- ss) ; 3,1 (S, 2 x 3H, N(CH3)2) ;
3,1-3,8 (m, 4H, CH2-α + CH2- γ) ; 3,8 (s, 3H, OCH3) ; 6,5-7,9
(m, 7H, protons aromatiques).
EXEMPLE 9
Préparation de la (diéthylamino-2 éthylamino)-6 méthoxy-8 11-H indolo
[3, 2 - ci quinoléine, et de son dichlorhydrate [SR 25743 A : dérivé N 7]
Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 à
partir du chlorhydrate de chloro-6 méthoxy-6 11-H indolo [3,2 - cJ
quinoléine de formule III (R1 = - H, R4- OCH3) ( 5 g ) et de la
diéthylamino-2 éthylamine ( 50 ml ) portée au reflux pendant 3 heures.
Préparation de la (diéthylamino-2 éthylamino)-6 méthoxy-8 11-H indolo
[3, 2 - ci quinoléine, et de son dichlorhydrate [SR 25743 A : dérivé N 7]
Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 à
partir du chlorhydrate de chloro-6 méthoxy-6 11-H indolo [3,2 - cJ
quinoléine de formule III (R1 = - H, R4- OCH3) ( 5 g ) et de la
diéthylamino-2 éthylamine ( 50 ml ) portée au reflux pendant 3 heures.
La base obtenue est recristallisée dans le méthanol (rendement : 84 %).
Puis elle est dissoute dans l'éther éthylique auquel on ajoute progres
sivement une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans l'éther
éthylique. Le dichlorydrate précipite , il est filtré et séché.
sivement une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans l'éther
éthylique. Le dichlorydrate précipite , il est filtré et séché.
Rendement : 80 % F > 2600 C.
Cale. pour C22 H28 N4 O Cl2 : 2,75 H20 : C, 54,48 : H, 6,96 : N N, 11,55 #
Cl 14,62
trouvé : C, 54,48 ; H, 7,04 : N, 11,69 ;
Cl 14,62.
Cl 14,62
trouvé : C, 54,48 ; H, 7,04 : N, 11,69 ;
Cl 14,62.
RMN H1 (D2O) ; J 1,30 (t, 2 x 3H, CH2-CH3) : 3,30 (m, 2 x 2H, CH2-CH3)
3,5 (m, 2H, CH2-α) ; 3,8-4 (m, 5H, CH2-ss, OCH3) ; 6,20-7,5
(m, 7H, protons aromatiques).
3,5 (m, 2H, CH2-α) ; 3,8-4 (m, 5H, CH2-ss, OCH3) ; 6,20-7,5
(m, 7H, protons aromatiques).
EXEMPLE 10
Préparation de la méthoxy-8 (morpholino-3 propylamino)-6 11-H indolo [3,2 - ci quinoléine, et de son dichlorhydrate tSR 25745 A : dérivé N 8]
On dissout à chaud 0,0125 mole de chlorhydrate de chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2 - ci quinoléine t4 g ) dans 40 ml de diphényl éther auxquels on ajoute 0,0376 mole de morpholino-3 propylamine (5,5 g ) et 0,0275 mole de carbonate de potassium ( 4 g ). Le milieu réactionnel est chauffé à 1600 C pendant 3 heures. Après refroidissement il est filtré.
Préparation de la méthoxy-8 (morpholino-3 propylamino)-6 11-H indolo [3,2 - ci quinoléine, et de son dichlorhydrate tSR 25745 A : dérivé N 8]
On dissout à chaud 0,0125 mole de chlorhydrate de chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2 - ci quinoléine t4 g ) dans 40 ml de diphényl éther auxquels on ajoute 0,0376 mole de morpholino-3 propylamine (5,5 g ) et 0,0275 mole de carbonate de potassium ( 4 g ). Le milieu réactionnel est chauffé à 1600 C pendant 3 heures. Après refroidissement il est filtré.
On ajoute alors à la phase organique une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique ( 6 N ). Le dichlorhydrate précipite, il est filtré et lavé à l'éther éthylique avant d'être recristallisé dans l'eau. Après séchage on isole 4,3 g du dichlorhydrate.
Rendement : 75 % ; F > 260 C.
Cale. pour C23 H28 N402 Cl2 ; 1,6 H20 : C, 56,10 ; H, 6,39 ; N, 11,38
trouvé : C, 56,09 ; H, 6,79 : N, 11,33
RMN H1 [(CD3)2 SO] # 2,35 (m, 2H, CH2-ss) ; 3-3,7 Cm, 3 x 2H, CH2-N
cycle + CH2-) ; 3,8-4,5 tm, 9H, CH2-α + 0-CH3 + CH2-0 cycle) ;
7,1-8 (m, 7H, protons aromatiques) i Cen présence de D20)
EXEMPLE 11
Préparation de la méthoxy-8 (pipéridino-3 propylamino)-6 11-H indolo [3,2 - c J quinoléine, et de son dichlorhydrate [SR 25746 A : dérivé N091
Ce composé est préparé selon le même mode opératoire que l'exemple 10 à partir du chlorhydrate de chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2-c] quinoléine et de pipéridinp-3 propylamine.
trouvé : C, 56,09 ; H, 6,79 : N, 11,33
RMN H1 [(CD3)2 SO] # 2,35 (m, 2H, CH2-ss) ; 3-3,7 Cm, 3 x 2H, CH2-N
cycle + CH2-) ; 3,8-4,5 tm, 9H, CH2-α + 0-CH3 + CH2-0 cycle) ;
7,1-8 (m, 7H, protons aromatiques) i Cen présence de D20)
EXEMPLE 11
Préparation de la méthoxy-8 (pipéridino-3 propylamino)-6 11-H indolo [3,2 - c J quinoléine, et de son dichlorhydrate [SR 25746 A : dérivé N091
Ce composé est préparé selon le même mode opératoire que l'exemple 10 à partir du chlorhydrate de chloro-6 méthoxy-8 11-H indolo [3,2-c] quinoléine et de pipéridinp-3 propylamine.
Rendement : 70 % F > 260 C.
Cale. pour C24 H30 N4 O Cl2 : 2H20 : C, 57,94 : H, 6,83 ; N, 11,26
trouvé : C, 57,67 ; H, H, 6,74 ; N, 11,47
RMN H1 [(CO3)2 SO] ; # 1,85 (m, 3 x 2H, (CH2)3 cycle) ; 2,30
Cm, 2H, CH2-ss) ; 2,8-3,7 (m, 3 x 2H, CH2-N cycle + CH2- γ) ;
4 (m, 2H, CH2-α) ; ; 4,1 (s, 3H, OCH3) : 7,2-8 (m, 7H, protons
aromatiques) ; (en présence de D2O)
EXEMPLE 12 :
Préparation de l'Céthylamino-3 prepylamino)-6 méthoxy-6 il-H indolo - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate. [SR 25769 A : dérivé N 10]
Ce composé est préparé selon le même mode opératoire que l'exemple
9 à partir du chlorhydrate de chloro-6 méthoxy-8 1-H indolo [3,2 - c]
quinoléine et d'éthylamino-3 propylamine. La base obtenue est recristallisée
dans l'isopropanol (rendement : 610 C ; F = 180 C). Le dichlorhydrate
est obtenu avec un rendement de 86 %; F) 2600 C.
trouvé : C, 57,67 ; H, H, 6,74 ; N, 11,47
RMN H1 [(CO3)2 SO] ; # 1,85 (m, 3 x 2H, (CH2)3 cycle) ; 2,30
Cm, 2H, CH2-ss) ; 2,8-3,7 (m, 3 x 2H, CH2-N cycle + CH2- γ) ;
4 (m, 2H, CH2-α) ; ; 4,1 (s, 3H, OCH3) : 7,2-8 (m, 7H, protons
aromatiques) ; (en présence de D2O)
EXEMPLE 12 :
Préparation de l'Céthylamino-3 prepylamino)-6 méthoxy-6 il-H indolo - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate. [SR 25769 A : dérivé N 10]
Ce composé est préparé selon le même mode opératoire que l'exemple
9 à partir du chlorhydrate de chloro-6 méthoxy-8 1-H indolo [3,2 - c]
quinoléine et d'éthylamino-3 propylamine. La base obtenue est recristallisée
dans l'isopropanol (rendement : 610 C ; F = 180 C). Le dichlorhydrate
est obtenu avec un rendement de 86 %; F) 2600 C.
Calc. pour C21 H26 N4O Cl2 ; 2H2O ; 3, 57,40 ; H, 6,42 ; N, 12,75 ;
Cl, 16,14
trouvé : C, 57,77 , H, 6,36 ; N, N, 12,53 ;
Cl, 16,05.
Cl, 16,14
trouvé : C, 57,77 , H, 6,36 ; N, N, 12,53 ;
Cl, 16,05.
RMN H1 [D2O] ; # 1,4 (t, 3H, CH2-CH3) ; 2,2 (m, 2H, CH2-ss) ; 3,2-3,4 (m, 2 x 2H, CH2-CH3 + CH2- γ ] ; 3,60 (m, 2H, CH2-α) ; 3,85
(s, 3H, OCH3) ; 6,5-7,6 (m, 7H, protons aromatiques3.
(s, 3H, OCH3) ; 6,5-7,6 (m, 7H, protons aromatiques3.
EXEMPLE 13
Préparation de (diéthylamino-3 propylamino)-6 hydroxy-8 11-H
indolo [3,2 - c] quinoléine, dichlorhydrate [SR 25527 A : dérivé N 11].
Préparation de (diéthylamino-3 propylamino)-6 hydroxy-8 11-H
indolo [3,2 - c] quinoléine, dichlorhydrate [SR 25527 A : dérivé N 11].
Une solution de (diéthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8 11-H
indole [3,2 -c ] quinoléine ( 9 g ] dans 150 ml d'une solution aqueuse
d'acide bromhydrique à 48 % est portée au reflux pendant 3 heures. Après
refroidissement on y additionne progressivement une solution d'ammoniaque
jusqu'à pH basique. Le précipité obtenu est dissous dans l'acétone, la
solution organique est séchée et concentrée sous pression réduite.
indole [3,2 -c ] quinoléine ( 9 g ] dans 150 ml d'une solution aqueuse
d'acide bromhydrique à 48 % est portée au reflux pendant 3 heures. Après
refroidissement on y additionne progressivement une solution d'ammoniaque
jusqu'à pH basique. Le précipité obtenu est dissous dans l'acétone, la
solution organique est séchée et concentrée sous pression réduite.
La base ainsi obtenue est solubilisée dans le méthanol auquel
on ajoute progressivement une solution anhydre d'acide chlorhydrique
dans l'éther éthylique. Le dichlorhydrate précipite, il est filtré, lavé
à l'éther éthylique et séché.
on ajoute progressivement une solution anhydre d'acide chlorhydrique
dans l'éther éthylique. Le dichlorhydrate précipite, il est filtré, lavé
à l'éther éthylique et séché.
Rendement : 74 % ; F > 260 C.
Calc. pour C22 H28 N4O Cl2 ; 2H2O : C, 56,05 ; H, 6,84 ; N, 11,83 ;
trouvé : C, 56,24 ; H, H, 6,63 ; N, 11,67
RMN @1 (D2O) : # @,4 (t, 2 x 3H, CH2-CH3) ; 2,6-3,6 (m, 5 x 2H, CH2-ss +
CH2-CH3 + CH2 - α + CH2-γ) ; 7,1-8 (m, 7H, protons aromatiques).
trouvé : C, 56,24 ; H, H, 6,63 ; N, 11,67
RMN @1 (D2O) : # @,4 (t, 2 x 3H, CH2-CH3) ; 2,6-3,6 (m, 5 x 2H, CH2-ss +
CH2-CH3 + CH2 - α + CH2-γ) ; 7,1-8 (m, 7H, protons aromatiques).
EXEMPLE 14
réparation d la (diméthylamino-3 propylamino)-6 hydroxyle 14-H indelo
[3,2 - c] quinoléine, at de son dichlorhydrate. [SR 25724 A : dérivé n 12]
Une solution de (diméthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8 11-H
indolo [3,2 - ci quinoléine c 1,5 g 3 dans 30 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % est portée au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement on y ajoute une solution d'ammoniaque jusqu'à pH basique,
Le précipité est dissous dans le chlorure de méthylène, la solution organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite.
réparation d la (diméthylamino-3 propylamino)-6 hydroxyle 14-H indelo
[3,2 - c] quinoléine, at de son dichlorhydrate. [SR 25724 A : dérivé n 12]
Une solution de (diméthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8 11-H
indolo [3,2 - ci quinoléine c 1,5 g 3 dans 30 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % est portée au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement on y ajoute une solution d'ammoniaque jusqu'à pH basique,
Le précipité est dissous dans le chlorure de méthylène, la solution organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite.
Le produit brut est alors purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : méthanol-triéthylamine 9/13 on obtient ainsi la base purifiée ( i g, rendement : 66 %) qui est dissoute dans l'éthanol auquel on ajoute une solution anhydre d'acide chlorydrique dans l'éther éthylique,
Le dichlorydrate précipite, il est filtré et recristallisé dans le méthanol
Rendement : 60 % ; F > 2600C.
Le dichlorydrate précipite, il est filtré et recristallisé dans le méthanol
Rendement : 60 % ; F > 2600C.
Cale. peur C20 H24 N4 O Cl2 ; 2,5 H20 : C, 53,10 ; H, 6,46 : N, 12,38
Cl, 15,67
trouvé : C, 53,10 ; H, 5,70 ; N, 12,26
Cl, 15,53.
Cl, 15,67
trouvé : C, 53,10 ; H, 5,70 ; N, 12,26
Cl, 15,53.
RMN H1 [(CD3)2 SO] ; # 2,25 (m, 2H, CH2-ss) ; 2,95 (s, 2 x 3H, N (CH3)2) ;
3,1-3,6 (m, 2 x 2H, CH2-α + CH2- γ) 6,9-8 (m, 7H, protons aromatiques);
(en présence de D2O).
EXEMPLE 15 :
Préparation de la (diéthylamino-2 éthylamino)-6 hydroxy-8 11-H indolo
[3,2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate [SR 25757 A : dérivé N 13]
Une solution de (diéthylamino-2 éthylamino)-6 méthexy-8 11-H indole [3,2 - c~7 quinoléine C 3 g 3 dans 30 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % est portée au reflux pendant 5 heures. Après refroidis
sement on y ajoute une solution d'ammoniaque jusqu'à pH basique. Le préci
pité obtenu est repris par du méthanol auquel on ajoute une solution an
hydre d 'acide chlorhydrique dans ltéther éthylique. Le milieu réactionnel
est porté au reflux jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. Après refroidissement, le dichlorhydrate précipite. Il est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché.
Préparation de la (diéthylamino-2 éthylamino)-6 hydroxy-8 11-H indolo
[3,2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate [SR 25757 A : dérivé N 13]
Une solution de (diéthylamino-2 éthylamino)-6 méthexy-8 11-H indole [3,2 - c~7 quinoléine C 3 g 3 dans 30 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % est portée au reflux pendant 5 heures. Après refroidis
sement on y ajoute une solution d'ammoniaque jusqu'à pH basique. Le préci
pité obtenu est repris par du méthanol auquel on ajoute une solution an
hydre d 'acide chlorhydrique dans ltéther éthylique. Le milieu réactionnel
est porté au reflux jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. Après refroidissement, le dichlorhydrate précipite. Il est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché.
Rendement : 71 % ; F : 260 C
Calc. pour C21H26N4C Cl2 : H20 : C, 57,40 : H, 6,42 ; N, 12,75 : Cl, 16,14
trouvé : C, 57,43 : H, 6,13 ; N, 12,88 ; Cl, 16,29 RMN H1 (D2O) ; # # 1,40 (t, 2 x 3H, CH2-CH3) : 3,3-3,55 (m, 3 x 2H,
CH2-CH3 + CH2-α) : 3,8 (m, 2H, CH2-ss) ; 6,9-7,9 (m, 7H, protons
aromatiques).
Calc. pour C21H26N4C Cl2 : H20 : C, 57,40 : H, 6,42 ; N, 12,75 : Cl, 16,14
trouvé : C, 57,43 : H, 6,13 ; N, 12,88 ; Cl, 16,29 RMN H1 (D2O) ; # # 1,40 (t, 2 x 3H, CH2-CH3) : 3,3-3,55 (m, 3 x 2H,
CH2-CH3 + CH2-α) : 3,8 (m, 2H, CH2-ss) ; 6,9-7,9 (m, 7H, protons
aromatiques).
EXEMPLE 16 :
Préparation de l'(éthylamino-3 propylamino)-6 hydroxy-8 11-H indolo
[3,2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate [SR 25758 A : dérivé N 14]
Une solution d' téthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8 11-H indoloquinoléine (2,4 g) dans 30 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % est portée au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement le dibromhydrate précipite, il est filtré, lavé à l'acétone et purifié sur colonne de silice (éluant : méthanol-triéthylamine 9/1) sous forme de base. La base ainsi obtenue est dissoute dans le méthanol auquel on ajoute une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Le dichlorhydrate précipite, il est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché.
Préparation de l'(éthylamino-3 propylamino)-6 hydroxy-8 11-H indolo
[3,2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate [SR 25758 A : dérivé N 14]
Une solution d' téthylamino-3 propylamino)-6 méthoxy-8 11-H indoloquinoléine (2,4 g) dans 30 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % est portée au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement le dibromhydrate précipite, il est filtré, lavé à l'acétone et purifié sur colonne de silice (éluant : méthanol-triéthylamine 9/1) sous forme de base. La base ainsi obtenue est dissoute dans le méthanol auquel on ajoute une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Le dichlorhydrate précipite, il est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché.
Rendement : 57 % ; F > 2600C.
Calc. peur C21 H24 N4 O Cl2 : 1,5 H20 : C, 55,29 : H, 6,26 ; N N, 12,89
Cl, 16,32
trouvé : C, 55,29 ; H, 6,22 : N, 12,93
Cl, 16,12
RMN H1 (D2O) ; # 1,45 (t, 3H, CH2-CH3) ; 2,15 [m, 2H, CH2-B)
3,2-3,35 (m, 2 x 2H, CH2-CH3 + CH@-#) ) 6,6-7,8 (m, 7H,
protons aromatiques).
Cl, 16,32
trouvé : C, 55,29 ; H, 6,22 : N, 12,93
Cl, 16,12
RMN H1 (D2O) ; # 1,45 (t, 3H, CH2-CH3) ; 2,15 [m, 2H, CH2-B)
3,2-3,35 (m, 2 x 2H, CH2-CH3 + CH@-#) ) 6,6-7,8 (m, 7H,
protons aromatiques).
EXEMPLE 17 :
Préparation d'hydroxy-8 (morpholino-3 propylamino)-6 11-H indolo
[3, 2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate [SR 25767 A : dérivé N015J
Ce composé est préparé selon le même mode opératoire que l'exemple 13 à partir de méthoxy-8 (morpholino-3 propylamine)-6 11-H indolo [3,2 - ci quinoléine sous forme de dichlorydrate. Le dichlorydrate est obtenu avec un rendement de 75 % F > 260 C.
Préparation d'hydroxy-8 (morpholino-3 propylamino)-6 11-H indolo
[3, 2 - c] quinoléine, et de son dichlorhydrate [SR 25767 A : dérivé N015J
Ce composé est préparé selon le même mode opératoire que l'exemple 13 à partir de méthoxy-8 (morpholino-3 propylamine)-6 11-H indolo [3,2 - ci quinoléine sous forme de dichlorydrate. Le dichlorydrate est obtenu avec un rendement de 75 % F > 260 C.
Calc. pour C22 H26 N4 2 Cl2 ; 2H20 : C, 54,43 ; H, 5,77 N, 11,54
trouvé : C, 54,48 ; H, 6,14 ; N, 11,31
MN H1 [(CD3)2 SO] ; # 2,35 (m, 2H, CH2-ss) ; 3,37 (m, 3 x 2H, CH2-N cycle
+ CH2-γ ) 3,8-4,4 (m, 3 x 2H, CH2-α + CH2-0 cycle) :
7,1-8,2 tm, 7H, protons aromatiques) (en présence de D2O).
trouvé : C, 54,48 ; H, 6,14 ; N, 11,31
MN H1 [(CD3)2 SO] ; # 2,35 (m, 2H, CH2-ss) ; 3,37 (m, 3 x 2H, CH2-N cycle
+ CH2-γ ) 3,8-4,4 (m, 3 x 2H, CH2-α + CH2-0 cycle) :
7,1-8,2 tm, 7H, protons aromatiques) (en présence de D2O).
EXEMPLE 18
Préparation d'hydroxy-8 (pipéridino-3 propylamino)-6 11-H
indolo [3,2 - cl quinoléine, et de son dichlorhydrate
[SR 25768 A : dérivé N018J
Une suspension de méthexy-6 tpipéridino-3 propylamino]-6 11-H
indolo [3,2 - cl quinoléine sous forme de dichlorydrate ( 2,8 g ) dans
50 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % est portée au
reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le dibromhydrate précipite,
il est filtré et lavé à l'acétone. La base est régénérée par une solution
d'ammoniaque et le dichlorhydrate est obtenu selon le mode opératoire de
l'exemple 13.
Préparation d'hydroxy-8 (pipéridino-3 propylamino)-6 11-H
indolo [3,2 - cl quinoléine, et de son dichlorhydrate
[SR 25768 A : dérivé N018J
Une suspension de méthexy-6 tpipéridino-3 propylamino]-6 11-H
indolo [3,2 - cl quinoléine sous forme de dichlorydrate ( 2,8 g ) dans
50 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % est portée au
reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le dibromhydrate précipite,
il est filtré et lavé à l'acétone. La base est régénérée par une solution
d'ammoniaque et le dichlorhydrate est obtenu selon le mode opératoire de
l'exemple 13.
Rendement : 70 % F > 260 C.
Calc. pour C23 H28 N4 O Cl2 ; 1,8 H20 : C, 57,57 ; H, 6,58 ; N, N, 11,67
trouvé : C, 57,73 ; H, 6,43 ; N, N, 11,40
RMN H1 [ (CD3)2 so] ; # 1,85 (m, 3 x 2H, (CH2)3 cycle), 2,3 Cm, ZH, CH2-ss) :
2,9-3,7 Cm, 3 x 2H. CH2-N cycle + CH2- g ) ; 4,2 (M, 2H, CH2-α ;
7,1-8,2 Cm, 7H, protons aromatiques) ; (en présence de D20).
trouvé : C, 57,73 ; H, 6,43 ; N, N, 11,40
RMN H1 [ (CD3)2 so] ; # 1,85 (m, 3 x 2H, (CH2)3 cycle), 2,3 Cm, ZH, CH2-ss) :
2,9-3,7 Cm, 3 x 2H. CH2-N cycle + CH2- g ) ; 4,2 (M, 2H, CH2-α ;
7,1-8,2 Cm, 7H, protons aromatiques) ; (en présence de D20).
Les résultats des études pharmacologiques et toxicologiques rapportées
ci-après ont mis en évidence les intéressantes propriétés des dérivés de
l'invention, tant sur le plan de la tolérance que sur le plan de leur
activité antitumorale.
ci-après ont mis en évidence les intéressantes propriétés des dérivés de
l'invention, tant sur le plan de la tolérance que sur le plan de leur
activité antitumorale.
L'invention a donc encore pour objet, un médicament présentant,
en particulier, une activité antitumorale, caractérisé en ce qu'il contient
à titre de principe actif un dérivé de formule I ou l'une de ses formes
tautomères lorsqu'elles existent ou un de ses sels d'addition avec les
acides minéraux ou organiquespharmaceutiquement acceptables.
en particulier, une activité antitumorale, caractérisé en ce qu'il contient
à titre de principe actif un dérivé de formule I ou l'une de ses formes
tautomères lorsqu'elles existent ou un de ses sels d'addition avec les
acides minéraux ou organiquespharmaceutiquement acceptables.
ETUDE TOXICOLOGIQUE
Les composés de l'invention bénéficient d'une bonne tolérance
et d'une faible toxicité.
Les composés de l'invention bénéficient d'une bonne tolérance
et d'une faible toxicité.
Ainsi l'administration à des souris consanguines 06A2 saines, en
une injection unique par voie intrapéritonéale, d'une dose de 50 mg/kg
des dérivés N01 (SR 25439 A), N03 tSR 25440 A), N05 tSR 25525 A),
N011 (SR25527 A), N012 (SR25724 A) , N014 (SR 25758 A), N015 (SR 25767 A)
et n016 (SR 25768 A) n'a provoqué aucune mortalité évaluée au septième
jour après l'administration.
une injection unique par voie intrapéritonéale, d'une dose de 50 mg/kg
des dérivés N01 (SR 25439 A), N03 tSR 25440 A), N05 tSR 25525 A),
N011 (SR25527 A), N012 (SR25724 A) , N014 (SR 25758 A), N015 (SR 25767 A)
et n016 (SR 25768 A) n'a provoqué aucune mortalité évaluée au septième
jour après l'administration.
La toxicité a été aussi évaluée en suivant, tout au long des essais, la mortalité et l'évolution pondérale des animaux d'expérience.
Cn a eonetaté ainsi que cela est rapporté plus loin, qu'aux doses efficaces, les composés de l'invention étaient bien tolérés et que l'indice thérapeutique était nettement favorable.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Elle a été réalisée in vitre et in vivo.
Elle a été réalisée in vitre et in vivo.
1) In vitro : (PAOLETTI et al., Chem. Biol. Interaction, 1979,25,45-583
L'activité cytotoxique des composés de l'invention a été évaluée par des essais in vitro. Ces essais consistent à ajouter des concentrations croissantes du composé à tester à une culture cellulaire de la lignée tumorale leucémie L 1210 en phase exponentielle de croissance. Les cellules sont incubées à 370C dans une étuve- à C02 et comptées toutes les 24 heures.
L'activité cytotoxique des composés de l'invention a été évaluée par des essais in vitro. Ces essais consistent à ajouter des concentrations croissantes du composé à tester à une culture cellulaire de la lignée tumorale leucémie L 1210 en phase exponentielle de croissance. Les cellules sont incubées à 370C dans une étuve- à C02 et comptées toutes les 24 heures.
Le calcul de l'I D 50 (concentration du produit exprimée en micromole 1-1 qui inhibe la prolifération cellulaire à 50 p 100) est effectué après 48 heures de contact. Ainsi déterminées les I D 50 des composés de l'invention sont rassemblées dans le tableau ci-après.
TABLEAU I
<tb> DERIVE <SEP> N <SEP> N <SEP> @R <SEP> <SEP> ID <SEP> 50 <SEP> ( M <SEP> 1-1)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 25439 <SEP> A <SEP> 0,35
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 25641 <SEP> A <SEP> 0,40
<tb> <SEP> 3 <SEP> 25440 <SEP> p <SEP> <SEP> 0,06
<tb> <SEP> 4 <SEP> 25648 <SEP> A <SEP> 0,04
<tb> <SEP> 5 <SEP> 25525 <SEP> A <SEP> O,E9
<tb> <SEP> 6 <SEP> 25554 <SEP> A <SEP> O,BO <SEP>
<tb> <SEP> 7 <SEP> 25743 <SEP> A <SEP> 2,1
<tb> <SEP> 8 <SEP> 25745 <SEP> A <SEP> 0,61 <SEP>
<tb> <SEP> 9 <SEP> 25746 <SEP> A <SEP> 0,64
<tb> <SEP> 10 <SEP> 25769 <SEP> A <SEP> 0,58
<tb> <SEP> 11 <SEP> 25527 <SEP> A <SEP> 0,13
<tb> <SEP> 12 <SEP> 25724 <SEP> A <SEP> D,08
<tb> <SEP> 13 <SEP> 25757 <SEP> A <SEP> 2,8 <SEP>
<tb> <SEP> 14 <SEP> 25758 <SEP> A <SEP> 1,4
<tb> <SEP> 15 <SEP> 25767 <SEP> A <SEP> 0,28
<tb> <SEP> 16 <SEP> 25768 <SEP> A <SEP> 0,18
<tb>
In vive : (GERAN et al. , Cancer Chemother. , 1972, 2, 07-57)
L'activité antitumorale a été testée in vivo sur différentes tumeurs selon le protocole général suivant
Toutes les souris mâles ou femelles sont inoculées par voie intrapéritonéale au jour Jo avec une quantité déterminée de cellules tumorales viables, variable selon la tumeur.
<tb> <SEP> 1 <SEP> 25439 <SEP> A <SEP> 0,35
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 25641 <SEP> A <SEP> 0,40
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<tb>
In vive : (GERAN et al. , Cancer Chemother. , 1972, 2, 07-57)
L'activité antitumorale a été testée in vivo sur différentes tumeurs selon le protocole général suivant
Toutes les souris mâles ou femelles sont inoculées par voie intrapéritonéale au jour Jo avec une quantité déterminée de cellules tumorales viables, variable selon la tumeur.
Elles sont ensuite réparties en différents lots. Chaque lot correspondant aux animaux traités par le produit à tester à une dose déterminée est composé de 10 souris. Dans ce cas le produit à tester est dissous dans l'eau distillée et il est administré, pendent n jours (J1-Jn). variables selon le protocole choisi, par voie intrapéritenéale à raison de 0,1 ml par 10 g de poids des souris traitées, les doses du produit administré étant précisées dans les tableaux ci-dessous.
Le lot Contrôle négatif" , correspondant aux animaux qui ne sont pas traités par un produit, comprend 2 i animaux, N étant égal au nombre total de souris traitées par un produit.
Enfin tous les essais sont conduits parallèlement à l'étude d'un lot appelé "Contrôle positif" de 10 animaux qui est traité par une molécule active, variable selon le protocole choisi, dans les mêmes conditions que les lots traités par le produit à tester, afin de valider l'essai.
Enfin tous les essais sont conduits parallèlement à l'étude d'un lot appelé "Contrôle positif" de 10 animaux qui est traité par une molécule active, variable selon le protocole choisi, dans les mêmes conditions que les lots traités par le produit à tester, afin de valider l'essai.
L'activité antitumorale est évaluée en considérant l'augmentation du temps de survie des animaux traités par rapport à celui des animaux du lot "Contrôle négatif" selon la formule
Jour médian de survie des animaux traités à une dose donnée de produit x 100
T/C =
Jour médian de survie des animaux "Contrôle négatif"
Un composé est considéré comme étant actif lorsque la valeur du rapport T/C est égale ou supérieure à 125 % selon le protocole retenu. Il est toxique lorsque cette valeur est égale ou inférieure à 85 %. Le produit est également considéré comme toxique lorsque la variation pondérale, exprimée en grammes et calculée par la formule
Poids moyen du lot mesuré au jour 5 - poids moyen du même lot au jour 1 est égale ou inférieure à - 4 g.
Jour médian de survie des animaux traités à une dose donnée de produit x 100
T/C =
Jour médian de survie des animaux "Contrôle négatif"
Un composé est considéré comme étant actif lorsque la valeur du rapport T/C est égale ou supérieure à 125 % selon le protocole retenu. Il est toxique lorsque cette valeur est égale ou inférieure à 85 %. Le produit est également considéré comme toxique lorsque la variation pondérale, exprimée en grammes et calculée par la formule
Poids moyen du lot mesuré au jour 5 - poids moyen du même lot au jour 1 est égale ou inférieure à - 4 g.
a) Test de la leucémie P 388 [GERAN et al. ; Cancer Chemother. ,1972, 2, 07-57)
Les essais sont effectués avec des souris hybrides COF 1 inoculées par voie intrapéritonéale avec 106 cellules leucémiques de la lignée P 388. Le composé à tester est administré pendant 5 jours (J1-J5). Le contrôle positif du test est le 5-Fluorouracile qui est administré dans les mêmes conditions.
Les essais sont effectués avec des souris hybrides COF 1 inoculées par voie intrapéritonéale avec 106 cellules leucémiques de la lignée P 388. Le composé à tester est administré pendant 5 jours (J1-J5). Le contrôle positif du test est le 5-Fluorouracile qui est administré dans les mêmes conditions.
Le nombre d'animaux survivants est évalué au jour J 40. Un composé est considéré comme étant actif lorsque le rapport T/C est supérieur à 127 %.
<tb> <SEP> Dose <SEP> Variation <SEP> Jour <SEP> Nombre
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<tb> <SEP> négatif
<tb> <SEP> Contrôle
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<tb> <SEP> 5 <SEP> - <SEP> Fluoro
<tb> <SEP> uracile
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<tb> <SEP> 5 <SEP> - <SEP> Fluoro
<tb> <SEP> uracile
<tb>
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<tb> <SEP> uracile
<tb> <SEP> Dérivé <SEP> N 3 <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 1,0 <SEP> 16,0 <SEP> 155 <SEP> 0
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<tb> <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 2,2 <SEP> 15,4 <SEP> 149 <SEP> 0
<tb> <SEP> Contrôle <SEP> - <SEP> + <SEP> 1,7 <SEP> 10,3 <SEP> - <SEP> 0
<tb> négatif
<tb> <SEP> Contrôle
<tb> <SEP> positif <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 0,1 <SEP> 19,0 <SEP> 184 <SEP> 0
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<tb> <SEP> uracile
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<tb> Contrôle <SEP> - <SEP> + <SEP> 2,1 <SEP> 12,1 <SEP> - <SEP> 0
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<tb> Contrôle
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<tb> uracile
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<tb> <SEP> uracile
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<tb> <SEP> uracile
<tb>
<tb> <SEP> Composé <SEP> mg/kg <SEP> pondérale <SEP> médian <SEP> de
<tb> <SEP> en <SEP> g <SEP> de <SEP> survie <SEP> survivants
<tb> <SEP> Dérivé <SEP> N 12 <SEP> 0,625 <SEP> + <SEP> 1,0 <SEP> 13,9 <SEP> 129 <SEP> 0
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<tb> <SEP> négatif
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<tb> <SEP> 5 <SEP> - <SEP> Fluoro-.
<tb> <SEP> uracile
<tb> <SEP> Dérivé <SEP> N 15 <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 0,9 <SEP> 13,25 <SEP> 124 <SEP> 0
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<tb> <SEP> uracile
<tb>
b) Test de la leucémie L 1210 (GERAN et al. , Cancer Chemother. , 1972, 2,07-57
Les essais sont effectués avec des souris hybrides COF1 inoculées avec 105 cellules leucémiques de la lignée L 1210. Le composé à tester est administré pendant 5 jours (J1 35). Le contrôle positif du test est le 5-Fluorouracile administré dans les mêmes conditions. Le nombre d'animaux survivants est évalué au jour J 30.Un composé est considéré comme étant actif lorsque le rapport T/C est supérieur ou égal à 125 %.
Les essais sont effectués avec des souris hybrides COF1 inoculées avec 105 cellules leucémiques de la lignée L 1210. Le composé à tester est administré pendant 5 jours (J1 35). Le contrôle positif du test est le 5-Fluorouracile administré dans les mêmes conditions. Le nombre d'animaux survivants est évalué au jour J 30.Un composé est considéré comme étant actif lorsque le rapport T/C est supérieur ou égal à 125 %.
<tb> <SEP> Dose <SEP> Variation <SEP> Jour <SEP> T/C <SEP> % <SEP> Nombre
<tb> Composé <SEP> mg/kg <SEP> pondérale <SEP> médian <SEP> de
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<tb> Dérivé <SEP> N 3 <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 1,6 <SEP> 10,6 <SEP> 129 <SEP> 0
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c) Test du mélanome B 16 (GERAN et al. , Cancer Chemother. , 1972, 2,07-573
Les essais sont effectués avec des souris hybrides BOF1 inoculées avec 0,5 ml d'un homogénat de mélanome B 18 réalisé à partir de 1 g de tumeur dans 10 ml de sérum physiologique. Le composé à tester est administré pendant 3 jours (J1-J9). Le contrôle positif du test est le Cis-Platine administré dans les mêmes conditions.Le nombre d'animaux survivants est évalué au
Cour j 60. Un composé est considéré comme étant actif lorsque le rapport T/C
est supérieur ou égal à 125
Les essais sont effectués avec des souris hybrides BOF1 inoculées avec 0,5 ml d'un homogénat de mélanome B 18 réalisé à partir de 1 g de tumeur dans 10 ml de sérum physiologique. Le composé à tester est administré pendant 3 jours (J1-J9). Le contrôle positif du test est le Cis-Platine administré dans les mêmes conditions.Le nombre d'animaux survivants est évalué au
Cour j 60. Un composé est considéré comme étant actif lorsque le rapport T/C
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<tb> Cis-Platine <SEP>
<tb>
es études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence les intéressantes propriétés antitumorales des composés de l'invention qui les rendent très utiles en thérapeutique.
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<tb> Cis-Platine <SEP>
<tb>
es études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence les intéressantes propriétés antitumorales des composés de l'invention qui les rendent très utiles en thérapeutique.
Le médicament de l'invention peut-être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes ou sirop. Il peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable par voie intramusculaire ou intraveineuse.
Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,010 g à 0,500 g associés à des excipients et véhicules convenables, les doses administrables journellement peuvent varier de 0,010 g à 3,00 g de principe actif, en fonction du poids du malade, de son âge et de la sévérité de son état.
On donnera ci-après à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention.
1) Comprimés dragéifiés
Oérivé n011 . 0,250 g excipient : lévilite, talc, stéarate de magnésium, gomme laque, gomme arabique,
saccharose, oxyde de titane.
Oérivé n011 . 0,250 g excipient : lévilite, talc, stéarate de magnésium, gomme laque, gomme arabique,
saccharose, oxyde de titane.
2) Comprimés
Dérivé n03 0,300 g excipient : gomme arabique, lactose, stéarate de magnésium, talc.
Dérivé n03 0,300 g excipient : gomme arabique, lactose, stéarate de magnésium, talc.
3) Capsules
Dérivé n012 0,500 g excipient : stéarate de magnésium, amidon de mais, talc.
Dérivé n012 0,500 g excipient : stéarate de magnésium, amidon de mais, talc.
43 Suppositoires Oérivé n 1 0,250 g excipient : triglycérides semi synthétiques qsp 1 suppositoire.
'] Soluté injectable
Dérivé n011 0,500 g excipient : solvant isotonique qsp 5 ml.
Dérivé n011 0,500 g excipient : solvant isotonique qsp 5 ml.
Pour ses propriétés antitumorales, le médicament de l'invention est indiqué dans le traitement des tumeurs solides et de leurs métastases ainsi que dans le traitement des tumeurs ascitiques.
Claims (1)
- 23 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractériséen ce que a] Par réaction de l'oxychlorure de phosphore CPOC13] sur une 11-HN-oxyde indolo [3,2 - cj quinoléine de formule II
dans laquelle R1 repésente- un groupe alcoyle inférieur ou le groupe tétrahycropyranyl-2 et R4 représente un groupe alcoyloxy inférieur, on prépare les chloro-6 11-H indolo C 3,2 - ci quinoléines correspondantes de formule III, isolées sous forme de base ou de chlorhydrate pour laquelle R1 et R4 ont les significations précitées pour la formule II,
L'obtention des dérivés de formule III non suhstitués en position - 11 tR1 = H] s'effectue par l'action d'une solution aqueuse diacide chlorhydrique sur les composés de formule iI tétrahydropyranylés en position 11.b) On condense le composé de formule III dans lequel R1 représente l'hydrogene ou un radical alcoyle inférieur et R4 représente un groupe alcoyloxy inférieur avec l'amine de formule IV
dans laquelle n, R2 et R3 ont les significations précitées, pour obtenir le composé de formule I recherché.c) Les composés de formule I dans lesquels R4 représente l'hydroxyle OH sont obtenus par désalcoylation des composés de formule I dans lesquels R4 représente un radical alcoyloxy.3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la formation des composés chlorés de formule 3 s'effectue à une température comprise entre 100 C et la température de reflux de l'oxychlorure de phosphore.4 - Procédé selon la revendication 2 ou 3 caractérisé en ce que la réaction d'amination des composés de formule III s'effectue, éventuellement dans un solvant inerte tel que l'éther diphénylique, à une température comprise entre 1200 C et 2000 C.5 - tdiéthylamino-3 propylamino)- 6 méthoxy- 8 méthyl- 11 11-H indole 3, 2 - ci quinoléine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.6 - Edisthylamino-3 propylamino3-6 hydroxy - 8 méthyl- 11 11-H indolo [3, 2 - ci quinoléine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.7 - (diéthylamino-3 propylamino] - 6 hydroxy- 8 11-H indolo 3, 2 - ci quinoléine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.8 - [diméthylamino-3 propylamino) - 6 hydroxy- 8 11-H indolo 3, 2 - ci quinoléine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.9 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif un dérivé de formule I suivant la revendication 1 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.10 - Médicament selon la revendication 9 caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la (diéthylamino-3 propylamino)- 6 méthoxy - 8 méthyl- 11 11-H indolo [3, 2 - ci quinoléine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.11 - Médicament selon la revendication 9 caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la (diéthylamino-3 propylamino- 6 hydroxy - 8 méthyl- 11 11-H indolo [3, 2 - ci quinoléine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.12 - Médicament selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la (diéthylamino-3 propylamino) - 6 hydroxy - 8 11-H indolo 3, 2 - ci quinoléine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.13 - Médicament selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il contient, titre de principe actif la (diméthylamino-3 propylamino] - 6 hydroxy - 8 11-H indolo 3, 2 - ci quinoléine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.14 - Médicament selon l'une des revendications 9 à 13 caractérisé en ce que cnaque dose unitaire contient de 0,010 à 0,500 g de principe actif.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8518209A FR2590898B1 (fr) | 1985-12-02 | 1985-12-02 | Derives de l'indolo (3-2-c) quinoleine, leur procede de preparation et leur activite antitumorale |
| EP86402676A EP0226508A1 (fr) | 1985-12-02 | 1986-12-02 | Dérivés de l'indolo(3,2-c)quinoléine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale |
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|---|---|---|---|
| FR8518209A FR2590898B1 (fr) | 1985-12-02 | 1985-12-02 | Derives de l'indolo (3-2-c) quinoleine, leur procede de preparation et leur activite antitumorale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2590898A1 true FR2590898A1 (fr) | 1987-06-05 |
| FR2590898B1 FR2590898B1 (fr) | 1987-12-11 |
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ID=9325581
Family Applications (1)
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR913931A (fr) * | 1943-06-22 | 1946-09-24 | Rhone Poulenc Sa | Procédé de préparation de diamines substituées |
-
1985
- 1985-12-02 FR FR8518209A patent/FR2590898B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR913931A (fr) * | 1943-06-22 | 1946-09-24 | Rhone Poulenc Sa | Procédé de préparation de diamines substituées |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2590898B1 (fr) | 1987-12-11 |
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