AT377765B - Verfahren zur herstellung von neuen 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c3carbons|urehydraziden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c3carbons|urehydrazidenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verschiedene in der Natur vorkommende Alkaloide von Vinca rosea haben sich bei der Behandlung von experimentellen bösartigen Erkrankungen bei Tieren als wirksam erwiesen. Hiezu gehören Leurosin (US-PS Nr. 3, 370, 057), Vincaleukoblastin (Vinblastin), im folgenden als VLB bezeichnet (US-PS Nr. 3, 097, 137), Leuroformin (BE-PS Nr. 811110) ; Leurosidin (Vinrosidin) und Leurocristin (im folgenden als Vincristin bezeichnet) (beide in US-PS Nr. 3, 205, 220) ; Deoxy-VLB "A" und "B", Tetrahedron Letters, 783 [1958] ; 4-Desacetoxyvinblastin (US-PS Nr. 3, 954, 773) ; 4-Desacet- oxy-3'-hydroxyvinblastin (US-PS Nr. 3, 944, 554) ; Leurocolombin (US-PS Nr. 3, 890, 325) und Vincadiolin (US-PS Nr. 3, 887, 565).
Zwei dieser Alkaloide, VLB und Vincristin, sind nun als Arzneimittel zur Behandlung von bösartigen Erkrankungen, insbesondere von Leukämien und verwandten Krankheiten, beim Menschen im Handel. Diese beiden Alkaloide werden gewöhnlich auf intravenösem Wege verabreicht.
Chemische Modifikationen der Vincaalkaloide sind ziemlich begrenzt. In erster Linie sind die Molekularstrukturen, um die es sich hier handelt, ausserordentlich kompliziert, und chemische Reaktionen zur Modifikation einer bestimmten funktionellen Gruppe des Moleküls, die andere Gruppen nicht in Mitleidenschaft ziehen, lassen sich kaum entwickeln. Zweitens sind aus Fraktionen oder Alkaloiden von Vinca rosea dimere Alkaloide ohne erwünschte chemotherapeutische Eigenschaften gewonnen oder erzeugt worden, und die Ermittlung ihrer Strukturen hat ergeben, dass diese "inaktiven" Verbindungen den wirksamen Alkaloiden eng verwandt sind, wobei der Unterschied häufig nur in der Stereochemie an einer einzigen Stelle liegt.
Die antineoplastische Wirksamkeit ist somit offenbar auf ganz bestimmte Grundstrukturen begrenzt, und die Aussichten, stärker wirksame Arzneimittel durch Änderung dieser Strukturen zu erhalten, erscheinen entsprechend gering. Zu den erfolgreichen Veränderungen von physiologisch wirksamen Alkaloiden gehört die Herstellung von 6, 7-Dihydro-VLB (US-PS Nr. 3, 352, 868) und der Ersatz der Acetylgruppe an C4 (Kohlenstoffatom 4 des VLB-Ringsystems, vgl. die unten wiedergegebene numerierte Struktur) durch höhere Alkanoylgruppen oder andere Acylgruppen (vgl. US-PS Nr. 3, 392, 173). Verschiedene dieser C4-De-
EMI1.1
-Derivate,Vincadiolin u. a. sind gleichfalls hergestellt worden und haben sich als wirksame Mittel gegen Tumoren erwiesen (BE-PS Nr. 813168).
Diese Verbindungen sind von ausserordentlich grossem Interesse, weil beispielsweise die 3-Carboxamide von VLB gegen Ridgeway-Osteogensarcom und Gardner- - Lymphosarcom stärker wirksam sind als VLB selbst, das Grundalkaloid, von dem sie sich ableiten. Bestimmte Vertreter dieser Amidderivate nähern sich tatsächlich in ihrer Aktivität der von Vincristin gegen die gleichen Tumoren. Eines der Amide, 4-Desacetyl-VLB-C,-carboxamid oder Vindesin, befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung am Menschen und hat sich als bei bestimmten Leukämien wirksam erwiesen. Bei Menschen hat Vindesin offenbar geringere Neurotoxizität als Vincristin und ist anscheinend gegen vincristinresistente Leukämien wirksam.
In BE-PS Nr. 813168 ist angegeben, dass 4-Desacetyl-VLB-C3-carboxhydrazid im Fall von transplantierten Tumoren bei Mäusen ein wirksames Antitumormittel darstellt. Es wird gezeigt, dass es gegen Ridgeway-Osteogensarcom, Gardner-Lymphosarcom und P1534 (J)-Leukämie wirksam ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin
EMI2.2
EMI2.3
mel
EMI2.4
worin Q'NHNH bedeutet, mit dem Anhydrid oder Säurechlorid einer (C2-C4)-Alkanolylsäure, Dichloressigsäure oder Benzoesäure umgesetzt wird.
In der Formel (I) kann R Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, Dichloracetyl oder Benzoyl sein.
EMI2.5
<Desc/Clms Page number 3>
4-Desacetyl-VLB-C 3 -carboxhydrazidnung"Cg-Carboxhydrazid"einschliesst, dass die C 3-Carbomethoxygruppe von VLB ersetzt worden ist. Ausserdem könnte noch ein anderes Bezeichnungssystem angewendet werden ; beispielsweise können die Verbindungen als Derivate von 4-Desacetyl-VLB-23-desmethoxy-23-hydrazid bezeichnet werden, was auf den Ersatz des C23-Methoxyls durch Hydrazid hinweist. Es wird jedoch bevorzugt, die Verbindungen als C,-Carboxhydrazidderivate zu bezeichnen.
Hydrazin enthält zwei Stickstoffatome, die in einem Hydrazid folgendermassen numeriert werden :
EMI3.1
Die erfindungsgemäss erhältlichen Hydrazidderivate sind alle N2-Derivate.
Das erfindungsgemäss verwendete Ausgangsprodukt der obigen Formel (IA) wird vorzugsweise folgendermassen hergestellt. Es wird zuerst 4-Desacetyl-VLB-C3-carboxhydrazid durch die Einwirkung von Hydrazin auf VLB nach BE-PS Nr. 813168 hergestellt. Hiebei werden VLB und Hydrazin unter Verwendung von wasserfreiem Äthanol als Lösungsmittel in einem geschlossenen Reaktionsgefäss erwärmt. Stattdessen kann 4-Desacetyl-VLB mit wasserfreiem Hydrazin unter den gleichen Bedingungen umgesetzt werden.
Die Reaktion von Hydrazin mit VLB selbst bewirkt Hydrolyse der Acetoxygruppe an C 4'so dass das Reaktionsprodukt immer -Desacetyl-VLB-C3-carboxhydrazind ist, gleichgültig, ob VLB oder 4-Desacetyl-VLB als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Herstellung des Ausgangsmaterials 4-Desacetyl-VLB-C -carboxhydrazid
4-Desacetyl-VLB wird etwa 18 h in einem geschlossenen Reaktionsgefäss mit einem Überschuss von wasserfreiem Hydrazin auf etwa 60 C erwärmt. Nach Abkühlen und Öffnen des Reaktionsgefässes wird der Inhalt entnommen und im Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der erhaltene Rückstand, 4-Desacetyl-VLB-C -carboxhydrazid, wird in Methylenchlorid aufgenommen, und die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, abgetrennt und getrocknet, worauf das Methylenchlorid durch Eindampfen im Vakuum entfernt wird. Der erhaltene Rückstand wird in einer Lösungsmittelmischung aus gleichen Teilen Chloroform und Benzol gelöst und an Kieselgel chromatographiert.
Als Elutionsmittel wird Benzol-Chloroform-Triäthylamin zur Entwicklung des Chromatogramms verwendet. Die anfänglichen chromatographischen Fraktionen enthalten nicht umgesetztes
EMI3.2
tionen, die auf Grund ihres Dünnschichtchromatogramms (TLC) 4-Desacetyl-VLB-C3-carboxhydrazid enthalten, werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Feststoff schmilzt bei 219 bis 2200C unter Zersetzung.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert :
Beispiel 1 : Herstellung von 4-Desacetyl-VLB-C3-N2--acetylcarboxhydrazin
300 mg Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 1500 mg 4-Desacetyl-VLB-C3-carboxhydrazid in 50 ml CHCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Zimmertemperatur stehen-
EMI3.3
schen. Dann wird sie getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene bräunliche amorphe Pulver, das 4-Desacetyl-VLB-C3-N2-acetylcarboxhydrazid enthält, hat die folgenden physikalischen Kennzahlen : Ausbeute = 750 mg.
M. S. : m/e = 810 (M +)
EMI3.4
Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünntem NH40H extrahiert, und der Extrakt wird verworfen. Die hinterbleibende CHCl-Lösung wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Äthylacetat : Methanol (l : l) eluiert wird. Fraktionen, die auf Grund ihres TLC das gewünschte
<Desc/Clms Page number 4>
Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene bräunliche amorphe Pulver (128 mg), das das 4-Desacetyl-VLB-C -N2-butyrylcarboxhydrazid enthält, hat die folgenden physikalischen Kennzahlen :
M.
S. : m/e = 838 (M +), 497,355, 154
Beispiel 3 : Herstellung von 4-Desacetyl-VLB-C3 -N2 -benzoylcarboxhydrazid
Zu einer Lösung von 768 mg 4-Desacetyl-VLB-C3 -carboxhydrazid in 50 ml CH2C werden 240 mg Benzoesäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgefäss wird verschlossen und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird die CH2Cl2 -Lösung mit verdünntem NH40H und anschliessend mit Wasser gewaschen, wodurch Benzoate entfernt werden. Danach wird die Lösung getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das amorphe Pulver wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Äthylacetat : Methanol (l : l) eluiert wird.
Fraktionen, die auf Grund ihres TLC (Siliciumdioxyd, Äthylacetat : Methanol, l : l) das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Es werden 150 mg eines bräunlichen amorphen Pulvers erhalten, das 4-Desacetyl-VLB-C 3-N"-benzoylcarboxhydrazid enthält und folgende physikalische Kennzahlen hat :
M. S. : m/e = 872 (M +), 813,531, 355,154
NMR : stimmt mit angenommener Struktur überein, neue aromatische Protonen bei 6 7, 3 bis 8, 0.
Die Verbindungen der Formel (I) inhibieren das Wachstum von auf Mäuse transplantierten Tumoren und/oder verlängern das Leben von tumorinokulierten Mäusen. Zum Nachweis der Wirksamkeit dieser Arzneimittel wurden Versuche durchgeführt, wobei das Mittel gewöhnlich intraperitoneal in einer gegebenen Dosierungshöhe 7 bis 10 Tage verabreicht wurde. Der Umfang des Tumors wurde nach 7 oder 11 Tagen bestimmt, wenn das Arzneimittel das Tumorwachstum inhibierte. Im Fall der Lebensverlängerung wurde die zusätzliche Lebenszeit behandelter Tiere gegenüber der von Kontrolltieren ermittelt.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse von Versuchen zusammengestellt, bei denen Mäuse mit transplantierten Tumoren erfolgreich mit einer Verbindung der Formel (I) behandelt wurden. In Spalte 1 ist die Bezeichnung der Verbindung, in Spalte 2 der transplantierte Tumor, in Spalte 3 die Dosishöhe oder der Dosierungshöhenbereich und die Anzahl der Tage, an denen die Dosierung verabreicht wurde, und in Spalte 4 die prozentuale Inhibierung des Tumorwachstums oder die prozentuale Verlängerung der Überlebenszeit angegeben.
Es werden folgende Abkürzungen benutzt :
GLS = Gardner-Lymphosarcom und
B16 = malignes Melanoma.
Tabelle :
EMI4.1
<tb>
<tb> prozentuale <SEP> Inhibierung
<tb> oder <SEP> Verlängerung
<tb> Verbindung <SEP> Tumor <SEP> Dosis, <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> Tage <SEP> 3 <SEP> Tage <SEP> 7 <SEP> Tage
<tb> 4-Desacetyl-VLB-C <SEP> 3-N2- <SEP>
<tb> -acetylcarboxhydrazid <SEP> GLS <SEP> 0,5 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> toxisch
<tb> 0, <SEP> 25 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 0, <SEP> 125 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 93
<tb> B16 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> 69
<tb> 0, <SEP> 9 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> 84
<tb> 0, <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> 109
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> 100
<tb> 0, <SEP> 15 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> 71
<tb> 4-Desacetyl-VLB-Cg-N <SEP> 2-benzoyl-0, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> toxisch <SEP> toxisch
<tb> carboxhydrazid <SEP> GLS <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> toxisch
<tb> 0,
<SEP> 125 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 76 <SEP> 45
<tb> 4-Desacetyl-VLB-C3-N2-butyryl- <SEP> GLS <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 64 <SEP> toxisch
<tb> carboxhydrazid <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 0, <SEP> 125x <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb>
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Die neuen Hydrazidderivate der Formel (I) unterscheiden sich in ihrem Antitumorspektrum von VLB, Vincristin und Vindesin sowie dem C,-N, N-Dialkylglycylester von VLB in der gleichen Weise, in der sich die Antitumorspektren dieser Verbindungen untereinander unterscheiden, indem einige gegen bestimmte Tumoren oder Klassen von Tumoren stärker wirksam und gegen andere weniger wirksam sind.
Bei der klinischen Anwendung einer Verbindung der Formel (I) würde sie jedoch zunächst auf dem gleichen Wege mit dem gleichen Träger gegen die gleichen Arten von Tumoren, wie Vincristin und VLB, angewendet werden. Unterschiede in der Dosierungshöhe würden selbstverständlich auf Grund des Verhältnisses der Wirksamkeit von Vincristin oder VLB einerseits und des neuen Mittels anderseits beim selben experimentellen Tumor bei Mäusen angewendet.
Bei der Anwendung der neuen Hydrazidderivate der Formel (I) als antineoplastische Mittel erfolgt die Verabreichung parenteral. Hiefür werden isotone Lösungen mit einem Gehalt von 1 bis 10 mg/ml einer Verbindung der Formel (I) angewendet. Die Verbindungen werden im Verhältnis von 0, 01 bis 1 und vorzugsweise von 0, 1 bis 1 mg/kg Körpergewicht ein-oder zweimal in der Woche oder alle 2 Wochen je nach Wirksamkeit und Toxizität des Mittels angewendet. Eine andere mögliche Methode, zu einer therapeutischen Dosis zu gelangen, beruht auf der Körperoberfläche mit einer Dosis im Bereich von 0, 1 bis 10 mg/m2 Körperoberfläche nach jeweils 3 oder 7 Tagen.
Die klinische Prüfung einer Verbindung der Formel (I) wird nach der Arbeitsweise von S. K. Carter durchgeführt, die in dem Kapitel"Study Design Principles for the Clinical Evaluation of New Drugs as Developed by the Chemotherapy Programme of the National Cancer Institute" auf S. 242 bis 289 von "The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy", herausgegeben von Maurice Staquet (Futura Publishing Co., New York, [1973]), beschrieben ist.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Desacetyl-vincaleucoblastin-C3-carbonsäurehydraziden der allgemeinen Formel EMI5.1 worin EMI5.2 EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 essigsäure oder Benzoesäure umgesetzt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Desacetyl-VLB-C3-N2-acetylcarbox hyrazid, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Desacetyl-VLB-C 3 -carboxhydrazid mit Acetanhydrid umgesetzt wird.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Desacetyl-VLB-C -N2 -butyrylcarbox- hydrazid, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Desacetyl-VLB-C 3 -carboxhydrazid mit Buttersäureanhydrid umgesetzt wird.4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Desacetyl-VLB-C3-N2-benzoylcarboxhydrazid, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Desacetyl-VLB-C3-carboxhydrazid mit Benzoesäureanhydrid umgesetzt wird.
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|---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/899,032 US4166810A (en) | 1978-04-20 | 1978-04-20 | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide |
| AT0291279A AT369010B (de) | 1978-04-20 | 1979-04-18 | Verfahren zur herstellung von neuen 4-desacetyl -vincaleucoblastin-c3-carbonsaeurehydraziden |
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| ATA533881A ATA533881A (de) | 1984-09-15 |
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1981
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