DD157558A5 - Verfahren zur herstellung von(vlb-oder 4-desacetyl-vlb)-3-(2-chlorethyl)-carboxamid - Google Patents

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DD157558A5
DD157558A5 DD81228492A DD22849281A DD157558A5 DD 157558 A5 DD157558 A5 DD 157558A5 DD 81228492 A DD81228492 A DD 81228492A DD 22849281 A DD22849281 A DD 22849281A DD 157558 A5 DD157558 A5 DD 157558A5
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vlb
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deacetyl
chloroethyl
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Jean C Miller
Gerald E Gutowski
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Lilly Co Eli
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Verfahren zur Herstellung von (VLB- oder 4-Desacetyl-VLB)-3-(2-chlorethyl)carboxamid oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Saeureadditionssalz, und diese dimeren Vincaalkaloide eignen sich zur Behandlung einer gegenueber Vindesin susceptiblen neoplastischen Erkrankung bei Saeugetieren. Zur Herstellung dieser dimeren Vincaalkaloide hydrolysiert man(VLB- oder 4-Desacetyl-VLB)-3"-(2-chlorethyl)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion in einem waessrigen Medium und gewinnt die jeweilige Verbindung entweder als freie Base oder als Saeureadditionssalz, wobei man gegebenenfalls eine entsprechende Acetoxyverbindung durch Deacetylierung in eine Hydroxyverbindung oder eine entsprechende Hydroxyverbindung durch Acetylierung in eine Acetoxyverbindung ueberfuehrt oder eine freie Base in ueblicher Weise in ein Saeureadditionssalz umwandelt.

Description

Aktenzeichen: X-5311
Anmelder:
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.
Vertreter:
Patentanwaltsbüro Berlin
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von (VLB- oder 4-Desacetyl-VLB)-3-(2-chlorethyl)carboxamid
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines dimeren Vincaalkaloids, und sie bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von (VLB- oder 4-Desacetyl-VLB)-3-(2-chlorethyl)carboxamid oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalz hiervon. Dieses dimere Vincaalkaloid eignet sich zur Behandlung einer gegenüber Vindesin susceptiblen neoplastischen Erkrankung bei Säugetieren. '
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Zu den neueren und erfolgreicheren Abwandlungen der dimeren Vincagrundstruktur gehört die Herstellung von C-3-Carboxamid und C-3-Carboxhydrazid-Derivaten. Manche dies'er Verbindungen sind wirksame Mittel gegen Tumore,und hierzu wird beispielsweise hingewiesen auf US-PS 4 166 810 und J. Med. Chem. 22, 391 (1979).
Aufgabe der Erfindung:
VLB und einige andere antineoplastische dimere Vincaalkaloide sind bei oraler Verabreichung zwar wirksam, erfordern bei der herkömmlicheren intravenösen Verabreichung jedoch weit höhere Dosen. Von allen bisher untersuchten VLB-Derivaten sind nur die Oxazolidindion-Derivate gemäß US-PS 4 096 148 und US-PS 4 160 767 bei oraler Verabreichung in Dosen wirksam, die an die entsprechenden wirksamen Dosen bei intravenöser Verabreichung herankommen.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer dimerer Vincaalkaloide, die sich sowohl bei oraler Verabreichung als auch bei intravenöser Verabreichung durch eine hohe Wirksamkeit auszeichnen.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß nun gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung eines (VLB- oder 4-Desacetyl-VLB)-3-(2-chlorethyl)carboxamids der allgemeinen Formel
11
CHs-CHs
\x>!X>?y
-- - - CHa-CHa
worin R für Hydroxy oder Acetoxy steht, und der pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon, dadurch gekennzeichnet ist, daß man .
(A) in einem wäßrigen Medium (VLB- oder 4-Desacetyl-VLB)-3» «-^-chlorethyD-S-spiro-S1 '-oxazolidine·1 ', .4' '-dion hydrolysiert, oder.
(B) (VLB- oder 4-Desacetyl)-VLB-carboxazid mit 2-Chlorethylamin umsetzt, oder
(C) (VLB- oder 4-Desacetyl-VLB)-3-(2-hydroxyethyl)-carboxamid mit einem Reagens, welches den Ersatz der Hydroxyfunktion durch Chlorid erleichtert, und mit einer Quelle für Chlor umsetzt, und
(a) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin
R für Acetoxy steht, durch Deacetylierung in eine Verbindung der Formel (I), worin R Hydroxy ist, überführt,
(b) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin
R für Hydroxy steht, durch Acetylierung in eine Ver-
bindung der Formel (I), worin R Acetoxy bedeutet, überführt \ und
(c) gegebenenfalls eine durch Hydrolyse gebildete freie Base einer entsprechenden Verbindung durch Salzbildung in das entsprechende Säuresalz überführt.
Die Hydrolyse gemäß Verfahrensvariante (A) wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Gleiches gilt auch für die nach Verfahrensvariante (B) erfolgende Umsetzung von (VLB- oder 4-Desacetyl)-VLB-carboxamid mit 2-Chlorethylamin.
Der Austausch einer Hydroxyfunktion durch Chlorid gemäß Verfahrensvariante (C) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, wobei als' Reagengien, welche diesen Ersatz der Hydroxyfunktion durch Chlorid erleichtern, vorzugsweise Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden.·
Bedeutet in obiger allgemeiner Formel R Acetoxy, dann wird diese Verbindung als VLB-3-(2-Ghlorethyl)carboxamid bezeichnet. Steht in obiger allgemeiner Formel R dagegen für Hydroxy/ dann handelt es sich bei dieser Verbindung um A-Desacetyl-VLB-3-2-chlorethyl)carboxamid.
Die obigen freien Basen werden für therapeutische Zwecke gewöhnlich in Form eines mit einer nicht toxischen Säure, vorzugsweise mit Schwefelsäure, gebildeten Säureadditionssalzes eingesetzt. Zu hierzu verwendbaren nicht toxischen Säuren gehören unter anderem anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure und phosphorige Säure, sowie organische Säuren unter Einschluß aliphatischer Mono- und Dicarboxylate, phenylsubstituierter Alkanoate, Hydroxyalkanoate und Alkandioate, aromatischer Säuren sowie aliphatischer und aromatischer Sulfonsäuren. Beispiele für derartige pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind unter anderem die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptaonate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin?1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylplsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, 2-Hydroxybutyrate, Glycollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin- 2- sulfonate.
Das erfindungsgemäße VLB-3-(2-Chlorethyl)carboxamid kann aus dem entsprechenden Oxazolidindion gemäß Beispiel 4 von US-PS
4 096 148 hergestellt werden. Diese Verbindung hat folgende Struktur:
.. a .CH
5y_ . CHa-CHa
CHa-< II
und wird als VLB-3''-(2-chlorethyl)-3-spiro-5''-oxazolidin-2II /4II-dion bezeichnet. Durch Behandlung des entsprechenden Sulfatsalzes mit Wasser oder verdünnter Säure oder Base gelangt man zu VLB-3-(2-chlorethyl)carboxamid, nämlich einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Umsetzung dieser Verbindung mit verdünnter Base führt zum entsprechenden 4-Desacetyl-Derivat, nämlich einer weiteren erfindungsgemäßen Verbindung.· Durch Reaktion des Oxazolidindions mit verdünnter Base läßt sich somit in Abhängigkeit von der Temperatur, der Umsetzungszeit und dem pH-Wert entweder VLB-3-(2-chlorethyl)
JS -
carboxamid oder das C-4-Deacetyl-Derivat herstellen. Das dabei erhaltene Carboxamid wird durch Hochdruckflüssigkeitschromätographie oder ein sonstiges chromatographisches Verfahren vom als Ausgangsmaterial verwendeten Oxazolidindion abgetrennt. Das VLB-3-(2-chlorethyl)carboxamid wird am be-
1 3
sten physikalisch durch sein C-NMR-Spektrum charakterisiert. Das folgende Beispiel zeigt die Herstellung dieser Verbindung durch Behandlung von Oxazolidindion-sulfat mit Wasser.
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1
In etwa 30 ml Wasser wird eine Lösung von 1,3647 g VLB-31'-(2-chlorethyl)-3-spiro-5''-oxazolidin-2'', 4l'-dion-sulfat hergestellt (pH = 2,5). Die Lösung wird etwa 2 Wochen bei Umgebungstemperatur (etwa 250C) und anschließend 24 Stunden bei etwa 500C gerührt. Sodann wird die Lösung durch Zugabe von 14-normalem wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die erhaltene alkalische Lösung wird viermal mit einem gleichen Volumen Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichlorid-Extrakte werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Silicagel chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, welche VLB-3-(2-chlorethyl)carboxamid enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu mg reinem VLB-3-(2-chlorethyl)carboxamid (Ausbeute 4,9 %). Diese Verbindung verfügt über folgende physikalische Daten:
Infrarot-Spektrum (CHCl3); Maxima bei 3690, 3600, 1735, 1720, 1680, 1615 und 1500 cnf*.
pKa-Werte (66 % DMF): 4,7 und 7,4
NMR-Spektrum (360 MHz, CDCl3): £. bei 0,83, 0,92, 1,33, 2,08, 2,80, 2,83, 3,64, 3,67, 3,80, 3,98, 5,32, 5,56, 5,86, 6,1, 6,62, 7,14, 7,5, 8,06 und 10,08.
- te -
13,
!-NMR-Spektrum:
Vindolin-Teil Kohlenstoff No. PJ2™
Catharanthin-Teil Kohlenstoff No.
2 3 5 6 7 8 9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
COOR AroCH.
NCH3 ACMe COOMe AcCO 0
Il
84,7 2 COOR
50,4 3 COOMe
50,4 5
'45,1 6
53,4 7
1.22,5 8
123,4 9
120,5 10
158,2 11
94,8 12
152,9 13
124,4 14
130,3 15
79,6 16
76,5 17
8,4 18
30,8 19
42', 5 20
65,9 21
170,5
55,8
38,6
21,0
131,6
48,2
55,8
28,8
117,0
129,6
118,5
122,1
118,8
110,5
135,0
30,2
41,2
55,7
34,4d
6,9 34, 6d 69,6 64,4
175,0 52,3
172,4
CH0 ι *
CH2 Cl 43,3 41,7
d zugeordnete Werte können ausgetauscht werden
Die obige Hydrolyse wird unter folgenden ähnlichen Bedingungen wiederholt, wodurch man zu den jeweils angeführten Ergebnissen gelangt:
Durch 12 Tage langes Rühren bei einem pH-Wert von 4,2 ergibt sich eine 9 %-ige Umwandlung des Oxazolidindions zum 2-Chlorethylcarboxamid.
Durch 3 Tage langes Rühren bei Umgebungstemperatur (etwa 25°C) und bei einem pH-Wert von 7 ergibt sich eine 6 %-ige Umwandlung, während man bei einem Arbeiten unter einem pH-Wert von 2 unter sonst gleichen Bedingungen zu einer 16 %-igen Umwandlung gelangt. .
Ein rascheres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen macht von der aus J. Med. Chem. 22, 391 (1979) hervorgehenden Ämid-Acet-Synthese Gebrauch. Bei diesem Verfahren setzt man zuerst VLB mit Hydrazinhydrat unter Bildung eines 4-Desacetyl-VLB-3-carboxhydrazids um, und dieses Hydrazinhydrat ist so basisch, daß es zu einer Hydrolyse der 4-Acetoxygruppe kommt. Das hierdurch erhaltene Hydrazid wird dann durch Einwirkung von salpetriger Säure oder Nitritionen in das entsprechende Azid überführt. Durch anschließende Reaktion des hierdurch erhaltenen Azids mit primären oder sekundären Aminen gelangt man zu einem 3-Carboxamid.
Es ist überraschend, daß sich die Hydrazid-Azid-Reaktion zur Herstellung eines 2-Chlorethylamids eignet, da das als Zwi-. schenprodukt auftretende primäre Amin, das mit der Azidfunktion reagieren muß, ein 2-Chlorethylamin ist. Solche Amine können durch innere Cyclisierung Aziridine bilden, und dieser^Aziridinring kann sich in wäßriger Lösung je nachdem zum 2-Hydroxyethylamin oder 2-Hydroxyethylamid öffnen.
Es entsteht jedoch auf jeden Fall durch Umsetzung von 4-Des-
acetyl-VLB-3-carboxazid mit 2-Chlorethylamin in ausreichender Ausbeute 4~Desacetyl-VLB-3-(2-chlorethyl)carboxamid, wie sich aus folgendem Beispiel ergibt.
Beispiel 2
Nach dem in J. Med. Chem. 22, 391 (1979) beschriebenen Verfahren bildet man aus 531 mg 4-Desacetyl-VLB-3-carboxazid in 5 ml Tetrahydrofuran eine.Lösung. Die Lösung wird mit einem Überschuß an 2-Chlorethylamin-hydrochlorid und 7 ml Triethylamin versetzt. Zum Auflösen des Azids werden dann etwa 5 bis 10 ml Methylendichlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 72 Stunden bei Umgebungstemperatur im Dunklen gerührt, und nach dieser Zeit zeigt eine dünnschicht chromatographische Analyse einer Teilmenge des Reaktionsgemisches keinen Fleck, der dem Ausgangsmaterial entspricht. Das Reaktionsgemisch wird daher mit 200 ml Wasser versetzt. Das wäßrige Gemisch wird viermal mit jeweils 200 ml Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridextrakte werden vereinigt und zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat. gewaschen. Sodann wird die Methylendichloridlösung getrocknet und zur Entfernung des Methylendichlorids unter Vakuum eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 458,1 mg eines Rückstands aus 4-Desacetyl-VLB-3-(2-chlorethyl) carboxamid mit folgenden physikalischen Daten:
Massen-Spektrum: Maxima bei 815 und 779.
Infrarot-Spektrum (Chloroform): Maxima bei 3550, 3470, 3400, 1730, 1665, 1615 und 740 cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl3): 0,87, 0,92, 2,79, 3,41, 3,57, '3,63, 3,72, 3,75, 4,15, 5,75, 6,03, 6,55, 7 bis 8, 798 und 9,6 ppm.
Eine' dritte Methode zur Synthese der vorliegenden Verbindungen besteht in einer Umsetzung von 4-Desacetyl-VLB-3-(2-hydroxyethyl)carboxamid (hergestellt gemäß J. Med. Chem. 22, 391 (1979)) mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff /Chem. Ind., 900 (1966) oder J. Org. Chem., 36, 404 (19712./· Bei diesem Verfahren wird die Hydroxygruppe durch Chlor ersetzt und gleichzeitig Triphenylphosphinoxid gebildet. Dieses Verfahren wird durch das folgende Beispiel 3 erläutert.
Beispiel 3
Man stellt eine Lösung her aus 91,9 mg 4-Desacetyl-VLB-3-(2-hydroxyethyl)carboxamid in 2 ml Methylendichlorid und 6 ml Tetrachlorkohlenstoff. Die Lösung wird mit überschüssigem Triphenylphosphin (69,6 mg) versetzt und das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur (etwa 25°C) gerührt. Nach mehreren Stunden hat sich an den Wänden des Reaktionsgefäßes ein Niederschlag gebildet, der durch Zusatz von weiteren 4 ml Methylendichlorid in Lösung gebracht wird. Nach 24 Stunden langem Rühren ergibt eine dünnschichtchromatographische Analyse, daß die Reaktion praktisch beendet ist. Man gibt daher 20' ml 1-normale wäßrige Chlorwasserstoffsäure zu und extrahiert das erhaltene saure Gemisch dreimal mit jeweils 20 ml Methylendichlorid. Sodann wird die saure Schicht durch Zugabe von 14-normalem wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt und die erhaltene alkalische Schicht viermal mit jeweils 20 ml Methylendichlorid extrahiert. Diese Methylendichloridextrakte werden vereinigt und getrocknet. Durch anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 81,0 mg 4-Desacetyl-VLB-3-(2-chlorethyl)carboxamid (Ausbeute 90 %). Diese Verbindung wird dann mit überschüssigem Essigsäureanhydrid in Methylendichlorid acetyliert und das erhaltene Reaktionsgemisch 27 Stunden bei Umgebungstemperatur (etwa 25°C) gerührt, wodurch man zum VLB-3-(2-chlorethyl)carboxamid von Beispiel:1 gelangt. . . .
VLB-3- (2-chlorethyl)carboxamid ist eine antiinitotisch wirksame Verbindung, die das Wachstum maligner Zellen beeinträchtigt.
Diese Wirksamkeit äußert sich bei üblichen Untersuchungen zur Ermittlung der Mitosehemmung unter Verwendung von Ei- zellen des Chinesischen Hamsters. Hierbei ergibt sich für VLB-C-3-N-(2-chlorethylcarboxamid ein positiver Mitoseindex (15 bis 25 % Hemmung) von 2,0 · 10 mcg/ml (gleicher Wert wie für VLB).
Die vorliegenden Basen und ihre Salze sind in vivo ferner auch wirksam gegenüber transplantierten Tumoren bei Mäusen. Zum Nachweis einer derartigen Wirksamkeit verabreicht man die jeweilige Verbindung intraperitoneal oder oral in bestimmten Dosen Mäusen mit transplantiertem GLS (Gardner-Lymphosarcom), B1g-Melanom, 755~Adenocarcinom und G^H-Mammacarcinom.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. In Spalte 1 ist die jeweils verwendete Verbindung angegeben, während.aus Spalte 2 der jeweilige Tumor, aus Spalte 3 die verabreichte Wirkstoffdosis, aus Spalte 4 die Verabreichungsart und aus Spalte 5 die prozentuale Hemmung (H) oder Verlängerung (VL) der Überlebensdauer hervorgehen. Die VJirkstoff dar reichung erfolgt entweder täglich über eine Zeitdauer von 7 oder 10 Tagen nach erfolgter Inokulation oder jeden vierten Tag (drei Dosen) beginnend am dritten Tag nach erfolgter Inokulation.
Tabelle I Verbindung
VLB-3-(2-chlorethyl)-carboxamid-sulfat
Tumor Dosis (mg/kg) 2 X 3 Verabrei chungsart
B16 3 X 3 PO
4 X 3 PO
5 X 3' PO
0,5 X 3 PO
0,6 X •3 IP
0,7 X 3 IP
0,8 X 3 ' IP
0,8 X 3 IP
C3H · 0,7 X 3 IP
0,65 X 3 IP
0,55 IP
IP
Hemmung (H) oder Verlängerung (VL) der Überlebensdauer in Prozent
43 VL
42 (1)*VL
77, Toxisch VL
Toxisch
94, (4) VL
64, (2) VL
50 (1) VL
80 (1) VL
94 H
86H-
77 H
* Anzahl Undefinierter überlebender in Klammern
Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung
VLB-3-(2-chlorethyl) carboxamid-sulfat
Tumor Dosis (mq/kg) Verabrei- H chungsart d
C3H 3 χ 3 PO
2,5 χ 3 PO
2 x 3 • PO
1,5 χ 3 PO
755 1-1,5 χ 3 IP
0,75x3 IP
0,5 X 3 IP
7,5 x 3 PO
5 χ 3 PO
3 χ 3 PO
G.L.S. . 2 χ 10 PO
1 x10 PO
Hemmung (H) oder Verlängerung (VL) der Überlebensdauer in Prozent
Toxisch 92 H 58 H ,49 H Toxisch 76 H 26 H Toxisch 95 H
81 H · Toxisch 83 H
45
- yi
Die vorliegenden neuen Verbindungen lassen sich als Antitumormittel für Säugetiere entweder parenteral oder oral verabreichen. Zu diesem Zweck ,wird der Wirkstoff normalerweise mit- einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt.-Bei der parenteralen Verabreichung wird der intravenöse Weg bevorzugt, wobei in Verbindung mit kleineren Säugetieren, wie Mäusen, jedoch auch der intraperitoneale Weg angewandt werden kann. Zur intravenösen Verabreichung werden isotonische Lösungen verwendet, die 1 bis 10 mg/ml eines Salzes einer erfindungsgemäß erhältlichen Alkaloidbase der oben erwähnten allgemeinen Formel I enthalten. Der Wirkstoff wird in einer Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht des jeweiligen Säugetiers, vorzugsweise einer Dosis von 0,05 bis 1 mg/kg des Körpergewichts des jeweiligen Säugetiers, ein- oder zweimal wöchentlich oder alle zwei Wochen verabreicht, was von der Wirksamkeit und Toxizität der jeweiligen Verbindung abhängt. Eine andere Möglichkeit zur Bestimmung einer therapeutischen Dosis beruht auf der Körperoberfläche, und hierzu werden Dosen von etwa 0,1 bis 10 mg/m2 Körperoberfläche des jeweiligen Säugetiers alle. 7 oder 17 Tage oder dreimal wöchentlich verabreicht. Zur oralen Verabreichung vermischt man eine" geeignete Menge eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes der jeweiligen Verbindung mit einer nicht toxischen Säure, vorzugsweise ein Sulfatsalz, mit Stärke oder einem sonstigen inerten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel und gibt das erhaltene Gemisch dann in Teleskopgelatinekapseln, die jeweils 7,5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten. In ähnlicher Weise kann man das antineoplastisch wirksame Salz auch mit Stärke, einem Bindemittel -und einem Gleitmittel vermischen und das erhaltene Gemisch dann zu Tabletten verpressen, die jeweils 7,5 bis 50 mg Wirkstoffsalz enthalten. Zur Anwendung niedrigerer oder unterteilter Dosen können solche Tabletten gekerbt sein. Für eine intravenöse Verabreichung werden isotonische Lösungen angewandt, die pro ml 1 bis 10 mg eines nicht toxischen Salzes enthalten, wobei ein solcher Wirkstoff dann in einer Menge von
4b
0,0.1 bis 1 mg/kg Körpergewicht des jeweiligen Säugetiers, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht des jeweiligen Säugetiers, einmal oder zweimal wöchentlich oder alle zwei Wochen verabreicht wird. Die oral zu verabreichende Dosis entspricht dem zwei- bis zehnfachen der intravenös zu verabreichenden Dosis, wobei die niedrigeren Dosierungsmengen bereits gegenüber den meisten Tumoren ausreichend wirksam sind.
Die vorliegenden Verbindungen sollten sich in ihrem AntitumorSpektrum vom entsprechenden Antitumorspektrum von VLB, Leurocristin und Vindesin genauso unterscheiden wie sich die AntitumorSpektren dieser Verbindungen jeweils voneinander unterscheiden, so daß ein bestimmter Wirkstoff gegenüber bestimmten Tumoren oder Klassen von Tumoren stärker wirksam und gegenüber anderen Tumoren oder Klassen von Tumoren weniger wirksam ist. Zur klinischen Anwendung der vorliegend erhältlichen Verbindungen werden diese daher zunächst auf dem selben Weg und mit dem gleichen Träger gegen die gleichen Arten von Tumoren wie Vindesin, Leurocristin und VLB angewandt. Entsprechende Unterschiede in der Dosierungshöhe berücksichtigen natürlich die jeweilige onkolytische Stärke und Toxizität.
Infolge der starken oralen Wirksamkeit eignen sich VLB-3—(2-chlorethyl)carboxamid und sein 4-Desacetyl-Derivat besonders als onkolytische Mittel zur Anwendung am Menschen und für entsprechende klinische Versuche. Solche klinischenVersuche werden im allgemeinen nach dem von1 S. K. Carter im Abschnitt "Study Design Principles for the Clinical Evaluation of New Drugs as Developed by the Chemotherapy Programme of the National Cancer Institute" auf den Seiten 242 bis 289 des Buches "The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy" von Marice Staquet (Futura Publishing Co., New York, 1973) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Diese Untersuchungen be-
ziehen sich auf die sogenannten 10 Signal-Tumore, die vom National Cancer Institute als diejenigen Tumore festgelegt wurden, gegenüber denen mögliche Klinikpräparate untersucht werden sollen. Hierzu gehören Adenocarcinoma der Brust, Adenocarcinoma des Kolons 4 bronchogene Carcinoma, Adenocarcinoma des Pankreas, Eierstockkrebs, maligne Melonoma, akute myelocytische Leukämie, akute lymphocytische Leukämie, lymphomatische Erkrankung und maligne Glyoma. VLB-3-(2-chlorethyl)carboxamid sollte klinisch durch orale Verabreichung gegenüber diesen Tumoren sowie gegenüber anderen Tumoren untersucht werden, von denen man weiß, daß sie auf eine intravenöse Verabreichung von Vincristin, VLB oder Vindesin ansprechen. Nach Ermittlung von Stärke, Art und Ausmaß an Nebeneffekten und dergleichen sollen die jeweiligen Wirkstoffe auch gegenüber Tumoren untersucht werden, die bisher therapeutisch nicht bekämpft werden können. Nach Beendigung der Voruntersuchungen und Veröffentlichung von deren Ergebnissen soll man den jeweiligen Wirkstoff dann zur Behandlung von Tumoren einsetzen, die auf eine verhältnismäßig nicht toxische Wirkstoffdosis ansprechen.
Beispiel 4 Herstellung einer parenteral verabreichbaren Zubereitung
Unter Anwendung üblicher steriler Methoden stellt man die folgende parenteral .verabreichbare Zubereitung von 4-Desacetyl-VLB-3-(2-chlorethyl)carboxamid-sulfat her.
Man löst 500 mg Mannit (U.S.P.) in 100 ml sterilem destilliertem pyrogenfreiem Wasser. In der erhaltenen Mannitlösung löst man dann 50 mg 4-Desacetyl-VLB-3-(2-chlorethyl)carboxamid-sulfat. Die so gebildete Lösung von 4-Desacetyl-VLB-3-(2-chlorethyl) carboxamid wird dann in 5 ml fassende Weithalsampullen
in einer Menge von jeweils 2 ml pro Ampulle abgefüllt, und in die Ampullen werden hierauf geriffelte Stopfen teilweise eingesetzt. Sodann kühlt man die Ampullen mit ihrem Inhalt auf -400C und bringt sie zur Lyophilisierung der Lösung ansqhließend in einen Vakuumschrank. Sobald der Ampulleninhalt genügend getrocknet ist, verschließt man die Ampullen ganz mit den Stopfen und preßt darüber eine Aluminiumkappe, damit die Stopfen festsitzend bleiben. Aus Gründen einer sicheren Stabilität sollten die Ampullen bei 2 bis 80C aufbewahrt werden.
Zur Zubereitung einer antineoplastisch anwendbaren Lösung versetzt man die jeweilige Ampulle mit zur Injektion geeignetem bakteriostatischem Wasser (U.S.P.) oder zur Injektion geeignetem bakteriostatischem Natriumchlorid (U.S.P.) in einer Menge von jeweils 2 ml. Zur Beschleunigung der Auflösung wird die jeweilige Ampulle leicht geschüttelt. Sodann ist die Lösung zur Verabreichung fertig.
Zur Zubereitung parenteral verabreichbarer Lösungen verwendet man Mannit in einer Menge, die dem Ein- bis Zwanzigfachen des Gewichts an 4-Desacetyl-VLB-3-(2-chlorethyl)carboxamidsulfat entspricht. Das Sulfatsalz von VLB-3-(2-chlorethyl>carboxamid eignet sich ferner auch zur Herstellung einer parenteral verabreichbaren Zubereitung, und dies gilt auch für andere pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, von (VLB- oder 4-Desacetyl-VLB)-3-(2-chlorethyl)carboxamid.

Claims (4)

  1. E r fin du η g s a. η s ρ r- ü c h e
    1. · Verfahren zur Herstellung eines (VLB- oder 4-Desacetyl-VLB)-3-(2-chlorethyl)carboxaraids der allgemeinen Formel
    CH3-CH.3
    .^ CHs-CHs
    worin R . für Hydroxy oder Acetoxy steht, und der pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (A) in einem wäßrigen Medium (VLB- oder 4-Desacetyl-VLB)-31'-(2-chlorethyl)-3-spiro-5''-oxazolidin-2f', 4'f-dion hydrolysiert, oder
    (B) (VLB- oder 4-Desacetyl) -VLB-carboxazid mit 2-Chlorethylamin umsetzt, oder
    (C) (VLB- oder 4-Desacetyl-VLB)-3-(2-hydroxyethyl)-carboxaraid mit einem Reagens, welches den Ersatz der Hydroxyfunktion durch Chlorid erleichtert, und mit einer Quel-
    ' Ie für Chlor umsetzt, und
    (a) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin
    R für Acetoxy steht, durch Deacetylierung in eine Verbindung der Formel (I), worin R Hydroxy ist, überführt,
    (b) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, durch Acetylierung in eine Verbindung der Formel (I), worin R Acetoxy bedeutet, überführt
    und
    (c) gegebenenfalls eine durch Hydrolyse gebildete freie Base einer entsprechenden Verbindung durch Salzbildung in das entsprechende Säuresalz überführt»
  2. 2. Verfahren nach Punkt-.1) dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Acetoxy bedeutet, das entsprechende dimere Vincaalkaloid der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, acetyliert«
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Hydroxy ist, das entsprechende dimere Vincaalkaloid der Formel (I), worin R für Acetoxy steht, deacetyliert.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch· gekennzeichnet, daß man bei der Verfahrensvariante C) als Reagenzien Trip.henylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff verwendet.
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