SU1200851A3 - Способ получени димера Винка или его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени димера Винка или его фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1200851A3 SU1200851A3 SU823430670A SU3430670A SU1200851A3 SU 1200851 A3 SU1200851 A3 SU 1200851A3 SU 823430670 A SU823430670 A SU 823430670A SU 3430670 A SU3430670 A SU 3430670A SU 1200851 A3 SU1200851 A3 SU 1200851A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- carboxamide
- pharmaceutically acceptable
- chloroethyl
- vlb
- acceptable salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
. Способ получени димера Винка оОгцей ОН -СНг-СНз СНзО I СНз| 0-С-Ш-С2Щ-С1 где R - гидроксигруппа или ацетил, или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что винбластин-3-
Description
Изобретение относитс к способу получени нового прои-зводного димера общей формулы -N M--a 7-cvi3 Х1- - ° ч 7 1пон СНз 0 C-NH-C2H4-C1 где R/ - гидроксигрупп или ацетил, или его фармацевтически при емлемых солей обладающих противоопухолевым действием . Цель изобретени - получение новых производных димера Винка, облад ющих большей пероральной активностью в сравнении с известньми димерами Винка подобной активности. Пример 1. Готов т раствор, содержащий 91,9 мг 4-дезацетил-В,ПБ-3- (2-гидроксиэтил)карбоксамида в 2 мл хлористого метилена и 6 мл чет реххлористого метилена. Избыток три фенилфосфина (69,6 кг) добавл ют к реакционной системе и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды (около 25°С). Через несколько часов на стенках колб отлагаетс осадок, поэтому добавл ю 4 мл хлористого метилена с целью ег растворени . После перемешивани в течение 24 ч методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) устанавливают, что реакци в основном завершена. Добавл ют 20 мл 1 н. водного раство ра сол ной кислоты и полученную кис лотную смесь экстрагируют трем пор ци ми по 20 мл хлористого метилена. Кислотный слой затем подщелачивают путем добавлени 14 н. водного раствора гидроокиси аммони и полученный в результате щелочной слой четы режды экстрагируют порци ми хлорист го метилена (по 20 мл) .Такие метилен хлоридные экстракты об7,един ют и су шат. Выпариванием растворител полу 512 чают 81,0 мг 4-де а1и--Т 1,п-В,ПВ-3-(2-хлорзтил ) карбоксам1Ц1,а (выход 90%). Лцетилированием такого соединени с использованием избытка ангидрида кислоты в хлористом метилене и при перемешивании полученной в результате смеси в тече})ие 27 ч при температуре около получают ВЛБ-3- (2-хлорзтил)карбоксамид. Пример 2. Получение сульфата 3-(2-хлорэтил)карбоксамида винбласти а . 200 мг 1-(2-хлорэтил)карбоксамида винбластина раствор ют в 20 мл этанола , pFI понижают до 4,0+0,2 путем прибавлени по каттл м раствора серной кислоты в этаноле. Отбирают две капли аликвотной части, разбавл ют капли до 1 мл водой и определ ют рН по рН-метру. Зтаноловый раствор кислоты выпаривают досуха. Остаток, содержащий сульфат, перекристаллизуют из раст1К)ра этанола. Пример 3. Получение сульфата 4-дезапетил-3-(2-хлорэтил)карбокгамид винбластина. 200 мл 4-дезацетил-3-(2-хлорэтил) карбоксамида винбластина раствор ют в 20 мл этанола. Свободное основание раствор ют н минимальном количестве этанс1ла. рИ понижают до 4,0 + 0,2 путем добагитени по капл м 2%-ного раствора серной кислоты в этаноле. Отбирают две капли аликвотн .ой части, разбавл ют капли до 1 мл водой и затем определ ют рН по рН-метру. Этаноловьй раствор кислоты выпаривают досуха. Остаток, содержащий сульфат, перекристаллизуют из раствора этанола. Пример 4. 4-дезацетил-ВЛБ-3- (2-хлорэтил)карбоксамида. Смесь 100 Ml ВЛВ-3-( 2-хлорэтил) карбоксами;т,а, полученного по примеру 1 , 1 5 мл метанола и 30 мл 2 н. гидроокиси натри нагреван1Т до температуры дефлегмации в течение 50 мин. Затем метанол удал ют под вакуумом и полученный в резу.льтате основной раствор экстрагируют четьфе раза метиленхлоридом . Органический слой отдел ют и упаривают под. вакуумом. Полученный остаток сушат азеотропной перегонкой с толуолом и получают 4-дезацетил-ВЛБ-3- (2-хлорэтил)карбоксамид со следующими физическими характеристиками . Масс-спектр: 815 и 779. ИК-спектр (хлороформ): 3550, 347 3400, 1730, 1665, 1615 и 740 см . Я№(СВС,): 0,87i 0,82- 2,79; 3, 3,57; 3,63- 3,72; 3,75; 4,15; 5,75; 6,03; 6,55; 9,6 ч/млн. ,, ВЛБ-З -(2-хлорэтил)-3-спиро-5 -оксазолидин-2 , 4 -дион может быть гидролизован в 4-дезацетиламид по описанной методике. Сравнение активности винбластина и 4-дезацетрт-3-(2-хлорэтил)карбокс амида винбластина в различных опухо л х приведено в табл. 1. Физические свойства 3-(2-хлорэти карбоксамида винбластина. ИК-спектр (хлороформ, СНСТз): 3690, 3600, 1735, 1720, 1680, 1615 1500 см . рКа(66% ДМФ) 4,7; 7,4. ЯМР(360 МГц, CDClj )«4:0,83 0,92 1,33; 2,08, 2,80; 2,83; 3,64; 3,67- 3, 3,98; 5,32, 5,56- 5,86; 6,1, 7,14-; 7,5; 8,06; 10,08. с мр Виндолинова часть углерод м.д. СООМе 52,3 ArOCH.j 55,8 d отнесени могут быть обменены. Физические свойства 4-дезацетил- -3т(2-хлорэтил)-карбоксамида винбластина . Масс-спектр: 815 и 779. ИК-спектр (хлороформ): 3550, 3470, 3400, 1730, 1665, 1615 и 740 ЯМР(СПС,): 0,87;- 0,, 79, 3,41. 3,57; 3,63; 3,72; 3,75; 4,15, 4,75; 6,03; 6,55; 7-8,798; 9,6 м.д. ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамид представл ет собой антимитотическое соединение, которое оказывает ингибирующее действие на рост злокачественных клеток. Такую активность устанавливают в стандартных опытах по митотическому ингибированию, в которых используют клетчатки ичника хом чка. ВЛБ-З-(2-хлорэтил)карбоксамид имеет митотический индекс+(15-25%-ное ингибирование ) при 2,0x10 мкг/мл (то же самое и у ВЛБ). Основани и их соли, полученные предлагаемым способом про вл ют также активность против трансплантированных опухолей у мьппей. Дл демонстрации такой активности используют методику, включающую применение лекарства внутрибрюшинным или оральным путем, при выбранных уровн х дозировки, против ГЛС (лимфосаркома Гарднера), В| меланомы, 755 аденокарциномы и грудной карцино;. мы. в табл. 2 представлены результаты испытаний указанной активности, при которьпс мьшь с трансплантированной опухолью подвергают воздействию предлагаемого соединени . Пр шен ют следующие дозировочные режимы: еже- дневно в течение 7-10 дней после инокул ции; каждый четвертый день (три дозы), счита с третьего дн после инокул ции.
5
При использовании новых соединений в качестве противоопухолевых агентов у млекопитающих можно использовать как парентеральный, так и оральный методы применени . Обычно лекарство смешивают с фармацевтически применимым носителем. При парентеральном применении лучше всего вводить лекарство внутривенно, хот в случае мелких млекопитающих, например , мышей, может использоватьс и внутрибрюшинно. Дл внутривенного применени используют изотонический раствор, содержащий 1-10 мг/мл соли алкалоидного основани формулы I представленной выше. Лекарство примен ют при дозировках 0,01-10 мг/кг предпочтительно 0,05-1 мг/кг живого веса млекопитающего, один раз или дважды в неделю, или каждые две недели в зависимости от активности и токсичности лекарства, 71ругой способ применени терапевтической дозы основьшаетс на площади поверхности тела при дозе 0,1-10 мг/м поверхности тела млекопитающего, причем лекарство примен ют ежедневно в течение 7 или 17 дн. или трижды в неделю . Дл орального применени подход щее количество фармацевтически применимой соли, образованной с нетоксичной кислотой, предпочтительно сульфата, смешивают с крахмалом или другим инертным фармацевтически применимым экспиентом и смесь помещают в желатиновые капсулы, кажда из которых содержит 7,5-50 мг активных ингредиентов. Аналогично, антинеопластично активна соль может быть сме008516
тана с крахмалом, св зующим веществом и смазывающим веществом и полученную смесь таблетируют, причем кажда из таблеток содержит 7,55 50 мг соли. Такие таблетки можно по/усчитывать или примен ть раздельные дозировки. При внутривенном примеИении используют изотонические растворы, содержаш;ие 1-10 мг/мл нетоксичной соли и лекарство примен ют в количестве 0,01-1 мг/кг, предпочтительно 0,1-1 мг/кг веса тела млекопитающего один или два раза в неделю или раз в каждые две недели.
)5 Оральна дозировка составл ет 2-10 внутривенных дозировок, причем низшие уровни дозировки вл ютс эффективными против большого числа опухолей .
Предлагаемые соединени отличаютс по их противоопухолевому спектру действи от ВЛБ, лейрокристина и виндезина, причем противоопухолевьй спектр действи таких соединений отличаетс и друг от друга, т.е. одно лекарство может быть более эффективным против некоторых опухолей или классов опухолей и менее эффектиным против других. Однако при использовании 2-хлорэтилкарбоксамидов в клинических услови х онколог может примен ть одно из таких соединений «начале тем же способом и против тех же типов опухолей, что и виндезин, лейрокристин и ВЛБ. Различи в уровн х дозировок основываютс на относительной онкологической мощности и токсичности.
Таблица 1
А - А-дезаиетил-ВЛБ-3(2-хлорэтил)-карбоксамидсульфат В - ВЛБ-3 -(2хлорэтил )-3-спиро-5-оксазолидин-2 ,4 -дионсульфат,| С - винкалейкобластин.
ГР - интраперитонально, РО - перорально,
Таблица 2
3-(2-хлор )карбокс3x3
С, И
2,5x3
2x3
1,5x3
755
1-1,5x3
0,75x3
0,5x3
7,5x3
5x3
3x3
2x10
CLS
1x10
В скаЯклх указано число неопределенно выживших особей.
Токсичный 92 1 58 149 1
Токсичный 76 1 26 I
Токсичный 95 i 81 I
Токсичный 83 1
Claims (1)
- . Способ получения димера Винка' общей -ФормулыОНСН3 | o=c-nh-c2h4-ci где Rf - гидроксигруппа или ацетил, или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что винбластин-3- (2-гидрооксиэтил)карбоксамид или 4-дезацетил-3-(2-гидроксиэтил)карбоксамид винбластина подвергают взаимодействию с трифенилфосфином в среде четыреххлористого углерода,после чего полученные соединения в случай необходимости ацетилируют или деацетилируют и выделяют в виде свободных оснований или в виде фармацевтически приемлемых солей.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/132,246 US4357334A (en) | 1980-03-20 | 1980-03-20 | Use of VLB 3-(2-chloroethyl) carboxamide in treating neoplasms |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1200851A3 true SU1200851A3 (ru) | 1985-12-23 |
Family
ID=22453135
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU813259901A SU1017172A3 (ru) | 1980-03-20 | 1981-03-19 | Способ получени производных димера Винка или их солей |
SU823430670A SU1200851A3 (ru) | 1980-03-20 | 1982-05-04 | Способ получени димера Винка или его фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU813259901A SU1017172A3 (ru) | 1980-03-20 | 1981-03-19 | Способ получени производных димера Винка или их солей |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4357334A (ru) |
EP (1) | EP0036762B1 (ru) |
JP (1) | JPS56145293A (ru) |
KR (1) | KR840002146B1 (ru) |
AR (1) | AR228863A1 (ru) |
AT (1) | ATE9761T1 (ru) |
AU (1) | AU539564B2 (ru) |
BG (1) | BG36200A3 (ru) |
CA (1) | CA1159055A (ru) |
DD (1) | DD157558A5 (ru) |
DE (1) | DE3166544D1 (ru) |
DK (1) | DK124281A (ru) |
EG (1) | EG15247A (ru) |
ES (2) | ES500536A0 (ru) |
FI (1) | FI810856L (ru) |
GB (1) | GB2072184B (ru) |
GR (1) | GR73870B (ru) |
HU (1) | HU185247B (ru) |
IE (1) | IE51034B1 (ru) |
IL (1) | IL62378A (ru) |
NZ (1) | NZ196511A (ru) |
PH (1) | PH16213A (ru) |
PL (1) | PL230226A1 (ru) |
PT (1) | PT72695B (ru) |
RO (2) | RO82171A (ru) |
SU (2) | SU1017172A3 (ru) |
YU (1) | YU66281A (ru) |
ZA (1) | ZA811733B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE64396T1 (de) * | 1983-04-29 | 1991-06-15 | Omnichem Sa | Konjugierte vinblastin-verbindungen und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
HUT76925A (hu) * | 1995-04-04 | 1998-01-28 | MTA Enzimológiai Intézet | Bisz-indol-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR204004A1 (es) | 1973-04-02 | 1975-11-12 | Lilly Co Eli | Procedimientos para preparar derivados de vinblastina leurosidina y leurocristina |
IL48685A (en) | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
GR69783B (ru) | 1976-09-08 | 1982-07-07 | Lilly Co Eli | |
US4096148A (en) * | 1976-12-06 | 1978-06-20 | Eli Lilly And Company | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
US4160767A (en) * | 1976-12-06 | 1979-07-10 | Eli Lilly And Company | Vinca alkaloid intermediates |
USRE30561E (en) | 1976-12-06 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Vinca alkaloid intermediates |
US4191688A (en) * | 1977-08-08 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Amides of leurosine, leuroformine, desacetylleurosine and desacetylleuroformine |
US4203898A (en) * | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Eli Lilly And Company | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids |
-
1980
- 1980-03-20 US US06/132,246 patent/US4357334A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-03-16 YU YU00662/81A patent/YU66281A/xx unknown
- 1981-03-16 PH PH25360A patent/PH16213A/en unknown
- 1981-03-16 CA CA000373113A patent/CA1159055A/en not_active Expired
- 1981-03-16 IL IL62378A patent/IL62378A/xx unknown
- 1981-03-16 ZA ZA00811733A patent/ZA811733B/xx unknown
- 1981-03-16 GR GR64408A patent/GR73870B/el unknown
- 1981-03-16 NZ NZ196511A patent/NZ196511A/xx unknown
- 1981-03-17 AR AR284619A patent/AR228863A1/es active
- 1981-03-18 EG EG81148A patent/EG15247A/xx active
- 1981-03-18 ES ES500536A patent/ES500536A0/es active Granted
- 1981-03-19 RO RO81103759A patent/RO82171A/ro unknown
- 1981-03-19 FI FI810856A patent/FI810856L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-03-19 PL PL23022681A patent/PL230226A1/xx unknown
- 1981-03-19 GB GB8108644A patent/GB2072184B/en not_active Expired
- 1981-03-19 DK DK124281A patent/DK124281A/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-19 RO RO110924A patent/RO85813B/ro unknown
- 1981-03-19 IE IE609/81A patent/IE51034B1/en unknown
- 1981-03-19 AT AT81301186T patent/ATE9761T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-19 EP EP81301186A patent/EP0036762B1/en not_active Expired
- 1981-03-19 DE DE8181301186T patent/DE3166544D1/de not_active Expired
- 1981-03-19 KR KR1019810000914A patent/KR840002146B1/ko active IP Right Grant
- 1981-03-19 HU HU81707A patent/HU185247B/hu unknown
- 1981-03-19 PT PT72695A patent/PT72695B/pt unknown
- 1981-03-19 SU SU813259901A patent/SU1017172A3/ru active
- 1981-03-20 BG BG8151306A patent/BG36200A3/xx unknown
- 1981-03-20 DD DD81228492A patent/DD157558A5/de unknown
- 1981-03-20 AU AU68581/81A patent/AU539564B2/en not_active Ceased
- 1981-03-20 JP JP4162781A patent/JPS56145293A/ja active Pending
-
1982
- 1982-02-12 ES ES509581A patent/ES509581A0/es active Granted
- 1982-05-04 SU SU823430670A patent/SU1200851A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент US № 4166810, кл.260244.4, опублик. 1979. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Gallo et al. | Studies on the antitumor activity, mechanism of action, and cell cycle effects of camptothecin | |
US5332818A (en) | Immunosuppressive agent and process of producing the same | |
EP0419653A1 (en) | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof | |
IE46883B1 (en) | Cyclosporin derivatives | |
CS208660B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
US5248824A (en) | Method of preparing N,N,N-trimethylsphingosine | |
SU1200851A3 (ru) | Способ получени димера Винка или его фармацевтически приемлемых солей | |
NO172939B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av estramustin | |
NO180194B (no) | 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkylÅ-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-cÅisokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner | |
US5434155A (en) | Quinoline derivative fumarates | |
US20090030068A1 (en) | Antitumour Compounds | |
SU865127A3 (ru) | Способ получени спирооксазолидиндионов | |
US4673690A (en) | Acylated enamides and pharmaceutical compositions containing them | |
US20040132671A1 (en) | Quercetin derivatives and their medical usages | |
US20040092595A1 (en) | Analgesic agent | |
US5696154A (en) | Brefeldin A derivatives and their utility in the treatment of cancer | |
SE437931B (sv) | Lekemedelspreparat med antitumorverkan innehallande fosfat av polyhexametylenguanidin med angiven formel | |
CA1326487C (en) | Mitomycin analogs | |
AU629436B2 (en) | Antitumor agent | |
EP0147152B1 (en) | Improvements in or relating to novel salts of dimeric indole-dihydroindole alkaloids | |
JPH04264092A (ja) | シクロトリホスファゼンのn,oスピロ環状誘導体とその製法および用途 | |
KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
US3069318A (en) | 2-lower alkyl-4, 5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxamides and antitussive compositions | |
KR920002792B1 (ko) | 아실화 엔아미드 화합물의 제조 방법 | |
KR840001070B1 (ko) | 페닐알킬아민 유도체의 제조방법 |