SU1017172A3 - Способ получени производных димера Винка или их солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных димера Винка общей формулы - H2-UHs (1) . %-0 СП С-«а- « или их солей, где ft - ОН или ацетоксигруппа, от л и ч а ю щ и.и с   тем, что вйнкалейко 5ластин- или 4-деэацетилвинкалейкобластинкарбрксазид подвергают взаимодействию с 2-хлорэтиламином и полученньА делевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде солей и. при желании соединение форму to лы 1, где R - ацетоксигруппа, дезацетилируют с получением соединени  формугал 1, где R - оксигруппа, или при желании соедииение формулы , где ft - оксигруппа, ацетипируют с получением соединений формулы I, где ft ацетоксигруппа , с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде солей.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных димера Винка общей формулы - - Cflg-tHj t- 0-(Нз ( iHa-o i--8U- olit il « О где R - ОН или фцетоксигруппа, обла обладающих противоопухолевой активностью . Известны 3-ка{)боксамидные производные винкалейкобластина (ВЛВ) которые получают путем взаимодействи  соответствующего азида с производным амина в присутствии метиленхлорида или этиленхлорида при комнатной температуре t « : Цель изобретени  - получение новы производных диме{за Винка, обладающих противоопухолевйр активностью. Поставленна  цель достигаетс  согласно способу; получени  димера Винка общей формулы J,, заключающемус  в том, что виркалейкобластинили 4-дезацетилифинкалейкобластин кар боксазид)подвергают взаимодействию Ь 2-хлорэтиламинЬм и полученный цёле вой продукт выдел ют в свободном вид или в виде солей и при желании соеди нение формулы I, где Л - ацетоксигруппа , дезацетилируют с получением соединени  форму|лы I ,, где R - оксигруппа , или при желании соединение формулы I, где R - оксигруппа, ацети лируют с получением соединени  форму лы I , где R - ацетоксигруппа, с noi следующим выделением целевых соедине ний в свободном виде или в виде соле Пример 1. Раствор 531 мг 4-дезаце ил ВД1Б-3-карбоксазидаполучают известным методом и раствор ют в 5 мл ТГФ. К эт|ому раствору добавл ют избыток 2-зслорэтиламина гидрохл рида и 7 МП три тиламина. Добавл ют 5-10 МП хло|)ист4го метилена с целью растворени  азида. Реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч при окружающей температуре в темноте. Ана ЛИЗ аликвоты-ме- одом тонкослойной хроматографии н обнаруживает п тна исходного вещества. Добавл ют 200 мл воды и водную cijiecb экстрагируют четыре раза 200 мл порци ми хлористо . го метилеНа. Ме-гиленхлоридные экстра ты объедин ют и дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Метиленхлоридный раствор сушат, а хлористый метилен удал ют в вакууме. Полученный таким образом остаток содержит 4-дезацетил-ВЛБ-3-(2-хлорзтил ) карбоксамид весом 4,5 8,1 мг ыход 90%) и обладает следую1аими характеристиками ; Масс-спектр: пики при 815 и 779J ИК-спектр (хлороформ): пики при 3550, , 3400, 1730, 1665 и 1516 и 740 .см ; ЯМР (СДС1э) с 0,87, 0,92, 2,79, 3,41, 3,57, 3,63, 3,72, 3,75, 4,15, 5,75, 6,03, 6,55, 7-8, 798, 9,6 ч/млн. Полученное соединение ацетилируют с использованием избытка ангидрида кислоты в хлористо м метилене и при перемешивании пол енной в результате смеси в течение 27 ч при температуре окружающей среды (около-25С) ВЛБ-3- (2-хлор-этил) карбоксамид . ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамид представл ет собой антимитотическое соединение, которое оказывает ингибирующее действие на рост злокачественных клеток. Такую активность устанавливали в стандартных опытах по митотическому ингибированию, в которых использовали клетки  ичника хом чка. ВЛБ С-3 N-(2-хлорэтил)карбоксамид имел митотический индекс + (15-25% ингибирование ) при 2,0 х 10 мкг/мл (то же самое и у ВЛВ). Основани  производных димера Винка и их соли, полученные предлагаемым способом, про вл ют также активность против трансплантированных опухолей у кышей. Дл  демонстрации такой активности используют методику, включакмт1ую применение лекарства внутрибрк иинным или орсшьным путем (при выб- ранных уровн х дозировки) против ГЛС (лимфосаркома Гарднера), В меланомы , 755 аденокарциномы и CjH грудной карциономы. , . . В таблице представлены результаты испытаний активности, при которых мыааъ с трансплантированной опухолью подвергали воздействию предлагаемым соединением. Дозировочный режим: ежедневно в течение 7-10 дней после инокул ции и каждый четвертый день (три дозы), счита  с третьего дн  преле инокул ции. При использовании новых соединений в качестве противоопухолевых агентов у млекопитающих можно исполь зовать как парентеральный, так и оральный методал введени . Обычно ле 1карство смеишвают с фармацевтически применимым носителем. При парентеральном введении лучше всего вводить лекарство внутривенно, хот  дл  мелких

мпекопитаю11их например, мышей, може использоватьс  и внутрибрюшинный мар:шрут . Дл  внутривенного введени  используют изотонический раствор, содержащий 1-10 мг/мл соли алкалоидного основани . Лекарство примен ют при дозировках 0,01-10 мг/кг, предпочтительно 0,05-1 мг/кг живого веса млекопитающего, один раз или дважды в неделю, или каждые две недели в зависимости от активности и токсичности лекарства.

В другом случае терапевтическую дозу определ ют с учетом площади поверхности тела - в интервале О,110 мг/м. поверхности тела млекопитающего , причем лекарство примен ют ежедневно в течение 7 или 17 дней или трижды в неделю. Дл  орального применени  необходимое количество фармацевтически применимой соли, образованной с нетоксичной кислотой, предпочтительно сульфата, смешивают с крахмалом или другим инертным фармацевтически применимым экспиентом и смесь помещают в желатиновые капсулы , кажда  из которых содержит 7,5-50 мг активных ингредиентов. Аналогично антииеопЛастично активна  соль может быть смешана с крахмалом, св зующим веществом и смазывающим веществом и полученную смесь таблетируют , причем кажда  из таблеток содержит 7,5-50 мг соли. Такие таблетки можно подсчитать или примен ть раздельные дозировки. При внутривенном применении используют изотонические растворы, содержащие 1-10 мг/мл нетоксичной соли, лекарство примен ют в количестве 0,01-1 мг/кг, предпочтительно О,1-1 мг/кг веса тела млекопитающего, один или два раза в неделю или один раз каждые две недели . Оральна  дозировка составл ет 2-10 внутривенных дозировок, причем низ11те уровни дозировки  вл ютс  эффективными против большого числа опухолей.

Предлагаемые соединени  отличаютс  по их противоопухолевому спектру действи  от ВЛБ, лейрокристина и виндезина , причем противоопухолевый спектр действи  таких соединений отличаетс  и друг от друга, т.е. одно лекарство может быть более эффективным против некоторьрс опухолей или ioiaccoB опухолей и менее эффективным против других.

Однако при использовании 2-(хлорэтил )карбоксамидов в клинических услови х онколог может примен ть одно из таких соединений вначале тем же способом и против тех же типов опухолей , что и виндезин, лейрокристин и ВЛБ. Различи  дозироаок основываютс  на относительной онкологической мощности и токсичности. г

йдсока  степень оральной активности ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамиДа и его 4-дезацетилпроизводного делает

0 их особенно желательными онкологическими агентами дл  использовани  на люд х и подход щими дл  клинических испытаний.

Парентеральное применение.

5 Препарат дл  парентерального применени  на основе 4-дезацетил-ВЛВ-3 (2-хлорэтил)карбоксамид сульфата готов т с использованием стерильных методик. Маннит в количестве 500 мг раствор ют в 100 мл стерильной дис0 тиллированной не содержащей пирогена воды. В таком растворе маннита раствор ют 50 мг 4-дезацетил ВЛБ-3-(2хлорэтил )-карбоксамид сульфата. Раствор 4-дезацетнл-ВЛВ-3-(2-хлорэтил) карбоксг1мида разливают в 5 мл широкогорлые ампулы, по 2 мл в ампуле, и закрывают пробками, частично погруженными в ампулы. Содержимое ампул охлаждают до и затем помещают

0 в вакуумную печь, в которой раствор лиофилизируют. После высушивани  содержимого ампулы пробки заталкивают в ампулу и сверху запрессовывгиот алк шниевый колпачок дл  поддержки

5 пробки. Ампулу хран т при температуре дл  обеспечени  стабильности .

Дл  приготовлени  раствора дл  антинеопластИчного использовани , в

Q ампулу добавл ют бактериостатическую воду дл  инъекции или бактериостатический раствор хлористого натри  дл  инъекции в количестве 2 мл. Наполненную ампулу подвергают м гкому встр хиванию и полученный раствор

5

готов дл  применени .

При приготовлении парентеральных растворов используют 1-20 весовое количество маннита по отношению к 4-дезацетил-ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамид сульфату. Сульфат ВЛБ-3-(2хлорэтил )карбоксамида также подходит дл  парентерального применени  как и другие фармацевтически применимые соли присоединени  кислоты ВЛБ и 4дезацетил-ВЛБ-3- {2-хлорэтил) карбокса-т мида.

Claims (1)

1. Способ получения производных димера Винка общей формулы или их солей, где R -ОН или ацетоксигруппа, от л и ч а ю щ и.й с я тем, что вйнкалейкобластин- или 4-дезацетилвинкалейкобластинкарбоксазид подвергают взаимодействию с 2-хлорэтиламином и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солёй и при желании соединение формулы I, где R - ацетоксигруппа, дезацетилируют с получением соединения формулы 1, где R - оксигруппа, или при желаний соединение формулы ί, где

   R - оксигруппа, ацетилируют с получением соединения формулы I, где R ацетоксигруппа, с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде солей.