SU1017172A3 - Способ получени производных димера Винка или их солей - Google Patents
Способ получени производных димера Винка или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1017172A3 SU1017172A3 SU813259901A SU3259901A SU1017172A3 SU 1017172 A3 SU1017172 A3 SU 1017172A3 SU 813259901 A SU813259901 A SU 813259901A SU 3259901 A SU3259901 A SU 3259901A SU 1017172 A3 SU1017172 A3 SU 1017172A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- salts
- vlb
- compound
- wink
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Способ получени производных димера Винка общей формулы - H2-UHs (1) . %-0 СП С-«а- « или их солей, где ft - ОН или ацетоксигруппа, от л и ч а ю щ и.и с тем, что вйнкалейко 5ластин- или 4-деэацетилвинкалейкобластинкарбрксазид подвергают взаимодействию с 2-хлорэтиламином и полученньА делевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде солей и. при желании соединение форму to лы 1, где R - ацетоксигруппа, дезацетилируют с получением соединени формугал 1, где R - оксигруппа, или при желании соедииение формулы , где ft - оксигруппа, ацетипируют с получением соединений формулы I, где ft ацетоксигруппа , с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде солей.
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных димера Винка общей формулы - - Cflg-tHj t- 0-(Нз ( iHa-o i--8U- olit il « О где R - ОН или фцетоксигруппа, обла обладающих противоопухолевой активностью . Известны 3-ка{)боксамидные производные винкалейкобластина (ВЛВ) которые получают путем взаимодействи соответствующего азида с производным амина в присутствии метиленхлорида или этиленхлорида при комнатной температуре t « : Цель изобретени - получение новы производных диме{за Винка, обладающих противоопухолевйр активностью. Поставленна цель достигаетс согласно способу; получени димера Винка общей формулы J,, заключающемус в том, что виркалейкобластинили 4-дезацетилифинкалейкобластин кар боксазид)подвергают взаимодействию Ь 2-хлорэтиламинЬм и полученный цёле вой продукт выдел ют в свободном вид или в виде солей и при желании соеди нение формулы I, где Л - ацетоксигруппа , дезацетилируют с получением соединени форму|лы I ,, где R - оксигруппа , или при желании соединение формулы I, где R - оксигруппа, ацети лируют с получением соединени форму лы I , где R - ацетоксигруппа, с noi следующим выделением целевых соедине ний в свободном виде или в виде соле Пример 1. Раствор 531 мг 4-дезаце ил ВД1Б-3-карбоксазидаполучают известным методом и раствор ют в 5 мл ТГФ. К эт|ому раствору добавл ют избыток 2-зслорэтиламина гидрохл рида и 7 МП три тиламина. Добавл ют 5-10 МП хло|)ист4го метилена с целью растворени азида. Реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч при окружающей температуре в темноте. Ана ЛИЗ аликвоты-ме- одом тонкослойной хроматографии н обнаруживает п тна исходного вещества. Добавл ют 200 мл воды и водную cijiecb экстрагируют четыре раза 200 мл порци ми хлористо . го метилеНа. Ме-гиленхлоридные экстра ты объедин ют и дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Метиленхлоридный раствор сушат, а хлористый метилен удал ют в вакууме. Полученный таким образом остаток содержит 4-дезацетил-ВЛБ-3-(2-хлорзтил ) карбоксамид весом 4,5 8,1 мг ыход 90%) и обладает следую1аими характеристиками ; Масс-спектр: пики при 815 и 779J ИК-спектр (хлороформ): пики при 3550, , 3400, 1730, 1665 и 1516 и 740 .см ; ЯМР (СДС1э) с 0,87, 0,92, 2,79, 3,41, 3,57, 3,63, 3,72, 3,75, 4,15, 5,75, 6,03, 6,55, 7-8, 798, 9,6 ч/млн. Полученное соединение ацетилируют с использованием избытка ангидрида кислоты в хлористо м метилене и при перемешивании пол енной в результате смеси в течение 27 ч при температуре окружающей среды (около-25С) ВЛБ-3- (2-хлор-этил) карбоксамид . ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамид представл ет собой антимитотическое соединение, которое оказывает ингибирующее действие на рост злокачественных клеток. Такую активность устанавливали в стандартных опытах по митотическому ингибированию, в которых использовали клетки ичника хом чка. ВЛБ С-3 N-(2-хлорэтил)карбоксамид имел митотический индекс + (15-25% ингибирование ) при 2,0 х 10 мкг/мл (то же самое и у ВЛВ). Основани производных димера Винка и их соли, полученные предлагаемым способом, про вл ют также активность против трансплантированных опухолей у кышей. Дл демонстрации такой активности используют методику, включакмт1ую применение лекарства внутрибрк иинным или орсшьным путем (при выб- ранных уровн х дозировки) против ГЛС (лимфосаркома Гарднера), В меланомы , 755 аденокарциномы и CjH грудной карциономы. , . . В таблице представлены результаты испытаний активности, при которых мыааъ с трансплантированной опухолью подвергали воздействию предлагаемым соединением. Дозировочный режим: ежедневно в течение 7-10 дней после инокул ции и каждый четвертый день (три дозы), счита с третьего дн преле инокул ции. При использовании новых соединений в качестве противоопухолевых агентов у млекопитающих можно исполь зовать как парентеральный, так и оральный методал введени . Обычно ле 1карство смеишвают с фармацевтически применимым носителем. При парентеральном введении лучше всего вводить лекарство внутривенно, хот дл мелких
мпекопитаю11их например, мышей, може использоватьс и внутрибрюшинный мар:шрут . Дл внутривенного введени используют изотонический раствор, содержащий 1-10 мг/мл соли алкалоидного основани . Лекарство примен ют при дозировках 0,01-10 мг/кг, предпочтительно 0,05-1 мг/кг живого веса млекопитающего, один раз или дважды в неделю, или каждые две недели в зависимости от активности и токсичности лекарства.
В другом случае терапевтическую дозу определ ют с учетом площади поверхности тела - в интервале О,110 мг/м. поверхности тела млекопитающего , причем лекарство примен ют ежедневно в течение 7 или 17 дней или трижды в неделю. Дл орального применени необходимое количество фармацевтически применимой соли, образованной с нетоксичной кислотой, предпочтительно сульфата, смешивают с крахмалом или другим инертным фармацевтически применимым экспиентом и смесь помещают в желатиновые капсулы , кажда из которых содержит 7,5-50 мг активных ингредиентов. Аналогично антииеопЛастично активна соль может быть смешана с крахмалом, св зующим веществом и смазывающим веществом и полученную смесь таблетируют , причем кажда из таблеток содержит 7,5-50 мг соли. Такие таблетки можно подсчитать или примен ть раздельные дозировки. При внутривенном применении используют изотонические растворы, содержащие 1-10 мг/мл нетоксичной соли, лекарство примен ют в количестве 0,01-1 мг/кг, предпочтительно О,1-1 мг/кг веса тела млекопитающего, один или два раза в неделю или один раз каждые две недели . Оральна дозировка составл ет 2-10 внутривенных дозировок, причем низ11те уровни дозировки вл ютс эффективными против большого числа опухолей.
Предлагаемые соединени отличаютс по их противоопухолевому спектру действи от ВЛБ, лейрокристина и виндезина , причем противоопухолевый спектр действи таких соединений отличаетс и друг от друга, т.е. одно лекарство может быть более эффективным против некоторьрс опухолей или ioiaccoB опухолей и менее эффективным против других.
Однако при использовании 2-(хлорэтил )карбоксамидов в клинических услови х онколог может примен ть одно из таких соединений вначале тем же способом и против тех же типов опухолей , что и виндезин, лейрокристин и ВЛБ. Различи дозироаок основываютс на относительной онкологической мощности и токсичности. г
йдсока степень оральной активности ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамиДа и его 4-дезацетилпроизводного делает
0 их особенно желательными онкологическими агентами дл использовани на люд х и подход щими дл клинических испытаний.
Парентеральное применение.
5 Препарат дл парентерального применени на основе 4-дезацетил-ВЛВ-3 (2-хлорэтил)карбоксамид сульфата готов т с использованием стерильных методик. Маннит в количестве 500 мг раствор ют в 100 мл стерильной дис0 тиллированной не содержащей пирогена воды. В таком растворе маннита раствор ют 50 мг 4-дезацетил ВЛБ-3-(2хлорэтил )-карбоксамид сульфата. Раствор 4-дезацетнл-ВЛВ-3-(2-хлорэтил) карбоксг1мида разливают в 5 мл широкогорлые ампулы, по 2 мл в ампуле, и закрывают пробками, частично погруженными в ампулы. Содержимое ампул охлаждают до и затем помещают
0 в вакуумную печь, в которой раствор лиофилизируют. После высушивани содержимого ампулы пробки заталкивают в ампулу и сверху запрессовывгиот алк шниевый колпачок дл поддержки
5 пробки. Ампулу хран т при температуре дл обеспечени стабильности .
Дл приготовлени раствора дл антинеопластИчного использовани , в
Q ампулу добавл ют бактериостатическую воду дл инъекции или бактериостатический раствор хлористого натри дл инъекции в количестве 2 мл. Наполненную ампулу подвергают м гкому встр хиванию и полученный раствор
5
готов дл применени .
При приготовлении парентеральных растворов используют 1-20 весовое количество маннита по отношению к 4-дезацетил-ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамид сульфату. Сульфат ВЛБ-3-(2хлорэтил )карбоксамида также подходит дл парентерального применени как и другие фармацевтически применимые соли присоединени кислоты ВЛБ и 4дезацетил-ВЛБ-3- {2-хлорэтил) карбокса-т мида.
Claims (1)
- Способ получения производных димера Винка общей формулы или их солей, где R -ОН или ацетоксигруппа, от л и ч а ю щ и.й с я тем, что вйнкалейкобластин- или 4-дезацетилвинкалейкобластинкарбоксазид подвергают взаимодействию с 2-хлорэтиламином и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солёй и при желании соединение формулы I, где R - ацетоксигруппа, дезацетилируют с получением соединения формулы 1, где R - оксигруппа, или при желаний соединение формулы ί, гдеR - оксигруппа, ацетилируют с получением соединения формулы I, где R ацетоксигруппа, с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде солей.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/132,246 US4357334A (en) | 1980-03-20 | 1980-03-20 | Use of VLB 3-(2-chloroethyl) carboxamide in treating neoplasms |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1017172A3 true SU1017172A3 (ru) | 1983-05-07 |
Family
ID=22453135
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU813259901A SU1017172A3 (ru) | 1980-03-20 | 1981-03-19 | Способ получени производных димера Винка или их солей |
SU823430670A SU1200851A3 (ru) | 1980-03-20 | 1982-05-04 | Способ получени димера Винка или его фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823430670A SU1200851A3 (ru) | 1980-03-20 | 1982-05-04 | Способ получени димера Винка или его фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4357334A (ru) |
EP (1) | EP0036762B1 (ru) |
JP (1) | JPS56145293A (ru) |
KR (1) | KR840002146B1 (ru) |
AR (1) | AR228863A1 (ru) |
AT (1) | ATE9761T1 (ru) |
AU (1) | AU539564B2 (ru) |
BG (1) | BG36200A3 (ru) |
CA (1) | CA1159055A (ru) |
DD (1) | DD157558A5 (ru) |
DE (1) | DE3166544D1 (ru) |
DK (1) | DK124281A (ru) |
EG (1) | EG15247A (ru) |
ES (2) | ES8206538A1 (ru) |
FI (1) | FI810856L (ru) |
GB (1) | GB2072184B (ru) |
GR (1) | GR73870B (ru) |
HU (1) | HU185247B (ru) |
IE (1) | IE51034B1 (ru) |
IL (1) | IL62378A (ru) |
NZ (1) | NZ196511A (ru) |
PH (1) | PH16213A (ru) |
PL (1) | PL230226A1 (ru) |
PT (1) | PT72695B (ru) |
RO (2) | RO85813B (ru) |
SU (2) | SU1017172A3 (ru) |
YU (1) | YU66281A (ru) |
ZA (1) | ZA811733B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR81790B (ru) * | 1983-04-29 | 1984-12-12 | Omnichem Sa | |
HUT76925A (hu) * | 1995-04-04 | 1998-01-28 | MTA Enzimológiai Intézet | Bisz-indol-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR204004A1 (es) | 1973-04-02 | 1975-11-12 | Lilly Co Eli | Procedimientos para preparar derivados de vinblastina leurosidina y leurocristina |
IL48685A (en) | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
GR69783B (ru) | 1976-09-08 | 1982-07-07 | Lilly Co Eli | |
US4096148A (en) * | 1976-12-06 | 1978-06-20 | Eli Lilly And Company | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
USRE30561E (en) | 1976-12-06 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Vinca alkaloid intermediates |
US4160767A (en) * | 1976-12-06 | 1979-07-10 | Eli Lilly And Company | Vinca alkaloid intermediates |
US4191688A (en) * | 1977-08-08 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Amides of leurosine, leuroformine, desacetylleurosine and desacetylleuroformine |
US4203898A (en) * | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Eli Lilly And Company | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids |
-
1980
- 1980-03-20 US US06/132,246 patent/US4357334A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-03-16 NZ NZ196511A patent/NZ196511A/xx unknown
- 1981-03-16 YU YU00662/81A patent/YU66281A/xx unknown
- 1981-03-16 CA CA000373113A patent/CA1159055A/en not_active Expired
- 1981-03-16 GR GR64408A patent/GR73870B/el unknown
- 1981-03-16 ZA ZA00811733A patent/ZA811733B/xx unknown
- 1981-03-16 PH PH25360A patent/PH16213A/en unknown
- 1981-03-16 IL IL62378A patent/IL62378A/xx unknown
- 1981-03-17 AR AR284619A patent/AR228863A1/es active
- 1981-03-18 EG EG81148A patent/EG15247A/xx active
- 1981-03-18 ES ES500536A patent/ES8206538A1/es not_active Expired
- 1981-03-19 DK DK124281A patent/DK124281A/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-19 SU SU813259901A patent/SU1017172A3/ru active
- 1981-03-19 PT PT72695A patent/PT72695B/pt unknown
- 1981-03-19 FI FI810856A patent/FI810856L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-03-19 KR KR1019810000914A patent/KR840002146B1/ko active IP Right Grant
- 1981-03-19 DE DE8181301186T patent/DE3166544D1/de not_active Expired
- 1981-03-19 HU HU81707A patent/HU185247B/hu unknown
- 1981-03-19 EP EP81301186A patent/EP0036762B1/en not_active Expired
- 1981-03-19 AT AT81301186T patent/ATE9761T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-19 RO RO110924A patent/RO85813B/ro unknown
- 1981-03-19 IE IE609/81A patent/IE51034B1/en unknown
- 1981-03-19 PL PL23022681A patent/PL230226A1/xx unknown
- 1981-03-19 GB GB8108644A patent/GB2072184B/en not_active Expired
- 1981-03-19 RO RO81103759A patent/RO82171A/ro unknown
- 1981-03-20 JP JP4162781A patent/JPS56145293A/ja active Pending
- 1981-03-20 DD DD81228492A patent/DD157558A5/de unknown
- 1981-03-20 BG BG8151306A patent/BG36200A3/xx unknown
- 1981-03-20 AU AU68581/81A patent/AU539564B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-02-12 ES ES509581A patent/ES8302009A1/es not_active Expired
- 1982-05-04 SU SU823430670A patent/SU1200851A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Патент СССР по эа &ке №2429453/04, кл. С 07 D 519/04, . 1976. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3021061A1 (en) | Derivatives of amphotericin b | |
CS208798B2 (en) | Method of making the new derivatives of the n-substituted aziridin-2-carboxyl acid | |
RU2036929C1 (ru) | Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
UA108194C2 (uk) | Спосіб отримання (+)-1,4-дигідро-7-[(3s,4s)-3-метокси-4-(метиламіно)-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти | |
KR100195421B1 (ko) | 6-아미노옥타히드로인돌리진트리올유도체 | |
SU1017172A3 (ru) | Способ получени производных димера Винка или их солей | |
US5747521A (en) | N-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic acid ester, and pharmaceutical preparation containing the same | |
FR2503709A1 (fr) | Nouveaux derives piperaziniques contenant un cycle oxirane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
US5696154A (en) | Brefeldin A derivatives and their utility in the treatment of cancer | |
EP0047358B1 (en) | Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
FI80440B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. | |
US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
CN115894607B (zh) | 一种抗肿瘤的苯丙氨酸缬氨酰衍生物及其制备方法 | |
HU202245B (en) | Process for producing phsophono-oxy-alkyl-derivatives of mitomycin-c, their corresponded sulfur-analogues and pharmaceutical compositions containing them | |
RU2221800C2 (ru) | Алкалоиды, способ их получения, способы лечения, фармацевтический состав | |
US3885040A (en) | Methods and benzamide compositions for producing hypotensive activity | |
US20060019951A1 (en) | Vacuolins | |
EP0003897A1 (en) | Phosphinegold(I)salts, process for their preparation and compositions containing them | |
US3069318A (en) | 2-lower alkyl-4, 5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxamides and antitussive compositions | |
EP0147152A2 (en) | Improvements in or relating to novel salts of dimeric indole-dihydroindole alkaloids | |
US6407087B1 (en) | UCF116 derivatives | |
US3534050A (en) | 4-oxazolidones having cyclic fluoroalkylene substituents in the 2- and 5-positions | |
KR100501843B1 (ko) | 새로운 항암성 비타민 d₃유도체 | |
KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
GB1583554A (en) | Quaternary derivatives of sandwicin and a method of producing them |