KR840002146B1 - 빈카 다이머의 제조방법 - Google Patents

빈카 다이머의 제조방법 Download PDF

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KR840002146B1
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코린 밀러 진
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일라이 릴리 앤드 캄파니
아더 알. 웨일
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Abstract

내용 없음.

Description

빈카 다이머의 제조방법
본 발명은 빈데신 감수성의 종양성 질환치료에 유용한 다음 일반식(1)의 빈카 다이머, 특히(VLB 또는 4-데스 아세틸 VLB) 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드 또는 이들의 약학적으로 무독한 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 OH 또는 아세톡시를 나타낸다.
최근의 기본적 빈카 타이머의 변형중 성공적인 것으로는 c-3 카복스아미드와 카복스하이드라지드 유도체의 제조이다. 이들의 대부분은 항 종양제이다(참조 : 미합중국 특허 제4,166,810호 및 conrad et al J.Med. Chem 22,391(1979)).
VLB 및 기타 몇가지의 항 종양 다이머성 빈카 알칼로이드는 경구투여로 활성을 나타내지만, 통상적인 정맥내 투여시보다 횔씬 많은 용량이 요구되었다. 지금까지 시험된 모든 VLB 유도체중 미합중국 특허 제4,096,148호 및 제4,160,767호의 옥사졸리딘디온 유도체만이 경구투여시 정맥내 투여 용량에 가까운 범위의 용량에서 활성을 나타냈다.
본 발명의 상기 일반식(I)의 빈카 다이머는, (VLB 또는 4-데스아세틸 VLB) 3"-(2-클로로에틸)-3-스피로-5"-옥사졸리딘-2", 4"-디온을 수성매질내에서 가수분해하여 일반식(I)의 화합물을 유리염기 또는 산부가염의 형태로 회수하고,
a) 임의로, R1이 아세톡시인 일반식(I)의 화합물을 탈아세틸화하여 R1이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물로 전환시키고,
b) 임의로 R1이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 아세틸화하여 R1이 아세톡시인 일반식(I)의 화합물을 생성하고
c) 임의로, 상기 가수분해 과정에서 생성된 유리염기를 상응하는 산 부가염으로 염화시켜 제조한다.
본 발명에서는 상응하는 유리염기를 염화하여 일반식(I)의 빈카 다이머의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법도 제공한다.
또한 본 발명에서는 R1이 하이드록시인 상응하는 일반식(I)의 빈카 다이머를 아세틸화하여 R1이 아세톡시인 일반식(I)의 빈카 다이머 또는 이들의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법도 제공한다.
본 발명에 의해 R1이 아세톡시인 일반식(I)의 상응하는 빈카다이머를 탈아세틸화하여 R1이 하이드록시인 일반식(I)의 빈카 다이머를 제조할 수도 있다.
본 발명의 상기 일반식(I)의 빈카 다이머는, (VLB 또는 4-데스아세틸 VLB) 카복스아지드를 2-클로로 에틸아민과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 유리염기 또는 산부가염의 형태로 회수하고,
a) 임의로 R1이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 탈아세틸화 하여 R1이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물로 전환시키고,
b) 임의로 R1이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 아세틸화하여 R1이 아세톡시인 일반식(I)의 화합물을 생성하고,
c) 임의로, 상기 가수분해 과정에서 생성된 유리염기를 상응하는 산부가염으로 염화시켜 제조할 수도있다.
최종적으로 본 발명의 상기 일반식(I)의 빈카 다이머는, (VLB 또는 4데스아세틸 VLB) 3-(2-하이드록시에틸) 카복스아미드를, 하이드록시 그룹의 클로라이드에 의한 대체를 촉진시켜 주는 시약 및 염소 공급원과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 유리염기 또는 산부가염의 형태로 회수하고,
a) 임의로, R1이 아세톡시인 일반식(I)의 화합물을 탈아세틸화 하여 R1이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물로 전환시키고,
b) 임의로 R1이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 아세틸화하여 R1이 아세톡시인 일반식(I)의 화합물을 생성하고,
c) 임의로, 상기 가수분해 과정에서 생성된 유리염기를 상응하는 산부가염으로 염화시켜 제조할 수도있다.
R1이 아세톡시일 때, 본 화합물은 VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드라 명명하며, R1이 OH일때는 4-데스아세틸 VLB 3-(2-클로로에틸)-카복스아미드라 명명한다.
상기의 유리염기는 보통 치료에 사용할 때는 비독성산, 바람직하기로는 황산으로 부터 형성된 산부가염의 형태로 사용한다. 유용한 무독성산으로는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아인산과 같은 무기산이 있으며 지방족모노 및 디카복실레이트, 페닐-치환 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산을 포함한 유기산도 유용하다. 따라서 이러한 약학적으로 무독한 염으로는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 나트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 서베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시 벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐 아세테이트, 페닐 프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 2-하이드록시 부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판-설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등이 있다.
본 발명의 VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드는 미합중국 특허 제4,096,148호의 실시예 4의 상응하는 옥사졸리딘 디온(구조식(Ⅱ)의 화합물)으로 부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
이 화합물의 명칭은 VLB 3"-(2-클로로에틸)-3-스피로-5"-옥사졸리딘-2", 4"-디온이다. 이의 상응하는 설페이트염을 물 또는 묽은산 또는 염기로 처리하면 본 발명 화합물의 하나인 VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드가 생성된다. 이 화합물을 묽은 염기와 반응시키면 본 발명의 또 다른 화합물인 상응하는 4-데스아세틸 유도체가 생성된다. 따라서 옥사졸리딘 디온을 묽은 염기와 반응시키면, 반응 온도, 시간 및 pH에 따라, VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드와 c-4 데스아세틸 유도체를 수득할 수 있다.
생성된 카복스아미드는 HPLC 또는 기타 크로마토그라피에 의해 출발물질인 옥사졸리딘 디온으로 부터 분리시킬 수 있다. VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드는 C13NMR에 의해 물리적으로 특징지을 수 있다. 다음의 실시예는 옥사졸리딘디온 설페이트염을 물로 처리하여 VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드를 제조하는 방법을 설명한 것이다.
[실시예 1]
1.3647g의 VLB 3"'-(2-클로로에틸)-3-스피로-5"-옥사졸리딘-2", 4"-디온설페이트를 약 30ml의 물에 용해한다. pH 2.5 이 용액을 주위온도(약 25℃)에서 약 2주간 교반한 후 약 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 이 용액에 14N 수산화암모늄 수용액을 가하여 염기성화 한다. 생성된 알칼리성 용액을 동용량의 메틸렌디클로라이드로 4회 추출시킨다. 메탈렌클로라이드 추출물을 합하여 용매는 진공에서 제거시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. VLB-3-(2-클로로에틸) 카복스아미드를 함유하는 획분을 합하여 용매를 진공증발시켜 제거한다.
순수한 VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드 58mg(수율 4.9%)가 수득된다.
이 화합물은 다음과 같은 물리적 특성을 가진다 :
IR(CHCl3) : 3690, 3600, 1735, 1720, 1680, 1615 및 1500cm-1
pKa(66% DMF) 4.7 : 7.4
NMR(360MHz, CDCl3) δ; 0.83, 0.92, 1.33, 2.08, 2.80, 2.83, 3.64, 3.67, 3.80, 3.98, 5.32, 5.56, 5.86, 6.1, 6.62, 7.14, 7.5, 8.06, 10.08
Figure kpo00003
Figure kpo00004
여기서 d로 표시한 항은 교환될 수도 있다.
이와 유사하게 가수분해하여 다음과 같은 결과를 얻는다 : pH=4.2에서 12일간 교반하면 옥사졸리딘 디온의 9%가 2-클로로에틸 카복스아미드로 전환된다. 주위온도(약 25℃)에서 3일간 교반하면 pH=7에서 6%, pH=2에서는 16%가 전환된다.
본 발명의 화합물을 더욱 신속히 제조하는 방법은 conrad 등의 아미드-아지드 합성법(상기 인용문)을 사용하는 것이다. 이 문헌이 개략된 바와 같이 이 방법은 우선 VLB를 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜 4-데스 아세틸 VLB 3-카복스하이드라지드를 생성시키는데, 이 때 하이드라진 하이드레이트는 4-아세톡시 그룹을 가수분해 시키기에 충분할만큼 염기성이다. 하이드라지드를 아질산 또는 아질산염 이온의 작용에 의해 상응하는 아지드로 전환시킨다. 아지드를 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 3-카복스아미드를 생성시킨다. 이 하이드라지드-아지드반응이 2-클로로아미드를 제조하는데 유효하다는 것은 예상외의 결과인데 그 이유는 아지드기와 반응해야만 하는 중간물질인 1급아민이 2-클로로에틸아민이기 때문이다.
이러한 아민류는 스스로 폐환되어 아지리딘을 형성할 수 있으며 이 아지리딘 환은 수용액중에서 개환되어 경우에 따라 상응하는 2-하이드록시 에틸아민 또는 2-하이드록시에틸아미드를 생성시킬 수도 있다.
그러나 4-데스아세틸 VLB 3-카복스아지드를 2-클로로에틸 아민과 반응시키면 다음 실시예에서 보는바와 같이 4-데스아세틸 VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드가 만족스러운 수율로 수득된다.
[실시예 2]
531mg의 4-데스아세틸 VLB 3-카복스아지드를 conrad 등의 방법 A(상기 참고문헌)에 의해 5ml의 THF에 용해하여 용액을 제조한다. 이 용액에 과량의 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드와 7ml의 트리에틸아민을 가한다. 약 5 내지 10ml의 메틸렌디클로라이드를 가하여 아지드를 용해시킨다. 이 반응 혼합물을 주위온도 및 차광하에서 72시간동안 교반한 후 분취액을 TLC분석하면 출발물질에 해당되는 반점이 나타나지 않는다. 200ml의 물을 가한다. 이 수성 혼합물을 200ml의 메틸렌디클로라이드로 4회 추출한다. 메틸렌디클로라이드 추출물을 합하여 포화중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척한다. 이 메틸렌디클로라이드 용액을 건조시키고 메틸렌디클로라이드를 진공에서 제거한다. 수득된 잔류물은 4-데스아세틸 VLB3-(2-클로로에틸) 카복스아미드 458.1mg(수율 90%)이며 다음과 같은 물리적 특성을 지닌다.
MS 스팩트럼 : 815,779
IR 스팩트럼(클로로포름) ; 3550, 3470, 3400, 1730, 1665, 1615 및 740cm-1
NMR 스펙트럼 (CDCl3) : 0.87, 0.92, 2.79, 3.41, 3.57, 3.63, 3.72, 3.75, 4.15, 5.75, 6.03, 6.55, 7.48, 7.98, 9.6ppm
본 발명의 화합물을 합성하는 또 다른 방법은 4-데스아세틸 VLB 3(2-하이드록시에틸) 카복스아미드(conrad외, 상기 참고문헌)를 트리페닐포스핀 및 사염화탄소와 반응시키는 방법이다[참조 : Downie et al. Chem. Ind. 900(1966) 또는 Weiss and Snyder J. Org. Chem. 36, 404(1971)]. 이 방법에 의하면 트리페닐포스핀 옥사이드가 생성됨과 동시에 하이드록시 그룹이 염소로 대체된다. 이 방법은 다음 실시예 3에서 더 자세히 설명한다.
[실시예 3]
91.9mg의 4-데스아세틸 VLB-3-(2-하이드록시에틸) 카복스아미드를 2ml의 메틸렌 디클로라이드 및 6ml의 사염화탄소에 녹인다. 이 용액에 과량(69.6mg)의 트리페닐 포스핀을 가하고 이 반응 혼합물을 주위온도(약 25℃)에서 교반한다. 몇 시간 후 플라스크의 측면에 침전물이 생성되므로 이 침전물을 용해하기 위해 4ml의 메틸렌 디클로라이드를 가한다. 24시간 동안 교반한 후 TLC로 반응이 거의 완결되었음을 확인한다. 20ml의 1N 수성 염산을 가하고 이 산성 혼합물을 메틸렌디클로라이드 20ml씩으로 3회 추출한다. 산성층에 14N 수성 수산화 암모늄을 가하여 염기성화하고 생성된 알칼리성층을 20ml씨의 메틸렌 디클로라이드로 4회 추출한다. 이 메틸렌 디클로라이드층을 합하여 건조시킨다. 용매를 증발시키면 81.0mg의 4-데스아세틸 VLB 3(2-클로로에틸) 카복스아미드(수율 90%)가 수득된다. 이 화합물을 메틸렌디클로라이드 중에서 과량의 산 무수물로 아세틸화하고 주위온도(약 25℃)에서 27시간동안 교반하면 실시예 1의 VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드가 수득된다.
VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드는 악성 세포의 증식을 막는 효과를 가진 항세포분열제이다.
차이니즈 햄스터 쥐의 난소세포를 사용한 세포 분열 억제에 대한 표준시험에 의해 VLB C-3N-(2-클로로에틸) 카복스아미드는 2.0×10-2mcg/ml(VLB와 동량)에서 세포분열 지수÷(15-25% 억제)를 나타냄으로서 그 효과가 증명되었다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 염기성 화합물 및 그 염은 생쥐에 이식한 종양에 대한 생체내 활성이 있다. 이러한 활성을 증명하기 위해, 선택된 용량을 GLS(가드너 임파육종), B16흑색종, 755 선암 및 C3H유방암 등에 대하여 복강내 또는 경구투여한다.
다음의 표 1은 종양세포를 이식시킨 생쥐를 본 발명의 화합물로 처리한 결과를 나타낸다.
이 표에서 제1열은 화합물명, 제2열은 투여용량, 제3열은 종양 억제퍼센트(I) 또는 생명의 연장기간(PL)을 나타낸다.
투여 방법은 다음과 같다.
종양물을 접종한 후 7 또는 10일간 매일 투여하거나 접종한 3일후부더 매 4일마다(3회 용량)투여한.
[표 1]
Figure kpo00005
* 괄호안은 계속 생존하는 동물의 수를 나타낸다.
본 발명의 신규 화합물을 포유동물에게 항 종양제로 사용할 때는 비경구 또는 경구 투여할 수 있다. 이 약물은 통상적으로, 약학적으로 무독한 담체와 혼합할 수 있다. 비경구 투여시는 정맥내투여가 좋으나 생쥐와 같은 작은 포유동물에게는 복강내 투여할 수 있다. 정맥내 투여시에는 상기 일반식(Ⅱ)의 알칼로이드 염기의 염을 1-10mg/ml 함유하는 등장용액을 사용한다. 이 약물은 각 약물의 활성 및 독성에 따라 0.01 내지 10mg/kg, 바람직하기로는 0.05 내지 1mg/kg의 용량으로 1회 1 내지 2회 또는 주일마다 투여한다. 또 다른 방법은 투여대상의 체표면적을 기준으로 하는 방법으로서 체표면적 1m2당 0.1 내지 10mg의 용량으로 7일 또는 17일마다, 또는 1주에 3회 투여한다. 경구투여시에는 비독성산과 생성시킨 적절한 분량의 약학적으로 무독한 염, 바람직하기로는 설페이트염을 전분이나 기타 불활성의 약학적으로 무독한 부형제와 혼합하고 이 혼합물을 젤라틴 캅셀내에 각 캅셀당 활성 성분 7.5 내지 50mg이 함유되도록 충진시킨다. 이와 유사하게, 항세포분활성이 있는 염을 전분, 결합제 및 활탁제와 혼합하며 7.5 내지 50mg의 염을 함유하는 정제로 타정한다. 이 정제는 적은 용량 또는 분할 용량이 필요한 때는 분할홈을 가질 수도 있다. 징맥내 투여시에는 1 내지 10mg/ml의 무독성 염을 함유한 등장용액을 사용하며 이 약물은 0.01 내지 1mg/kg, 바람직하기로는 0.1 내지 1mg/kg의 용량으로 1주 1 내지 2회 또는 매 2주마다 투여한다.
경구투여시에는 정맥내 투여용량의 2 내지 10배의 용량을 사용하는데, 그보다 낮은 용량으로도 대다수의 종양에 유효하다.
예상한 바와 같이 본 발명의 화합물의 항-종양 범위는 VLB, 류로크리스틴 및 빈데신과 다르며 이들 화합물들간에도 차이가 있다. 즉 한가지 약물의 경우, 보다 효과적인 종양과 덜 효과적인 종양이 있다. 그러나 본 발명의 (2-클로로에틸) 카복스아미드를 임상에 사용할 때는 빈데신, 류로크리스틴 및 VLB를 임상에 사용할 때와 동일한 경로를 통하여 동일한 부형제와 혼합하여 동일한 형태의 종양에 투여할 수있다. 용량의 차이는 물론 종양의 강도 및 독성에 따라 다르다.
VLB 3-(2-클로로에틸)카복스아미드 및 이의 4-데스아세틸 유도체는 경구활성이 높으므로 특히 인체및 적합한 임상실험 대상에 항 종양제로 사용하기에 적합하다.
이러한 임상실험은 일반적으로 "The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy" ED. by Maurice Staquet(Futura Publihing Co., New York,1973 pp242-289)에 S.K. Carter에 의해 표제 "국립 암연구기관의 화학요법 계획에 의한 신규 약물의 임상적 평가에 관한 연구 계획 원리"로 제안된 방법에 의해 수행한다. 이 시험은 국립 암 연구기관에서 선정한 10가지의 종양을 가진 임상 실험대상을 선별하여 수행한다. 이 종양에는 흉선암, 결장선암, 기관지암, 췌장선암, 난소암, 악성 흑색종, 급성골수성 백혈병, 급성임파성 백혈병, 임파종양성 질병 및 악성 신경교종이 있다. VLB 3-(2-클로로에틸)카복스아미드를 이러한 종양들과, 기타 빈크리스틴, VLB 또는 빈데신의 정맥내 투여 감수성이 있는 것으로 알려진 종양들에 대하여 경구 투여한다. 이 약물의 효능, 성질 및 부작용의 정도가 밝혀진 후에 치료법이 없는 종양들에 대하여도 시도를 하였다. 예비시험 결과가 평가된 후에, 이 약물의 비교적 무독성인 용량에 감수성이 있는 종양에 대하여 사용한다.
[실시예 4]
비경구 제계의 제조방법
4-데스 아세틸 VLB 3-(2-클로로에틸)카복스아미드 설페이트의 다음과 같은 비경구용 제제를 멸균과정으로 제조한다. 만니톨 U.S.P., 500mg을 100ml의 피로겐을 제거한 멸균 증류수에 용해한다. 이 만니톨 용액에 4-데스아세틸 VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드 설페이트 50mg을 용해한다. 이 4-데스아세틸 VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드 용액을 5ml들이 광구 앰플에 2ml씩 분배하고 스토퍼를 부분적으로 앰플에 삽입한다. 이 앰플과 내용물을 -40℃로 냉각하고 진공오븐에 넣어 용액을 동결 건조시킨다. 앰플의 내용물이 충분히 건조된 후 홈스토퍼를 앰플안으로 밀어 넣고 알루미늄 캡을 씌우고 가압하여 스토퍼를 고정시킨다. 이 앰플은 2°내지 8℃에서 저장하여 안정성을 유지시킨다.
항-세포분열제로서 사용하기 위해서는 앰플에 주사용 정균수(Bacteriostatlc Water) U.S.P. 또는 주사용 정균 식염수 2ml를 가한다. 앰플을 약하게 진탕하여 용액화를 촉진한다. 이 용액을 투여한다.
비경구용 용액의 제조시에는 4-데스아세틸 VLB 3-(2-클로로에틸)카복스아미드 설페이트중량의 1 내지 20배의 만니톨을 사용한다. VLB 3-(2-클로로에틸) 카복스아미드의 설페이트염도 VLB 및 4-데스아세틸 VLB) 3-(2-클로로에틸)카복스아미드의 기타 약학적으로 무독한 염들과 마찬가지로 비경구용 제제에 사용하기 적합하다.

Claims (1)

  1. (VLB 또는 4-데스아세틸 VLB) 3"-2-(클로로에틸)-3-스피로-5"-옥사졸리딘-2", 4"-디온을 수성매질에내에서 가수분해하거나, (VLB 또는 4-데스아세틸 VLB) 카복스아지드를 2-클로로에틸아민과 반응시키거나, (VLB 또는 4-데스아세틸 VLB) 3-(2-하이드록시 에틸) 카복스아미드를 하이드록시기의 클로라이드에 의한 대체를 촉진시키는 시약 및 염소 공급원과 반응시키고, 일반식(I) 화합물을 유리염기 또는 그의 산부가염 형태로 회수함을 특징으로 하여 일반식(I)의 빈카다이머 또는 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서
    R1은 OH 또는 아세톡시를 나타낸다.
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