HU185247B - Process for producing vinblastin-carboxamide derivatives - Google Patents
Process for producing vinblastin-carboxamide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU185247B HU185247B HU81707A HU70781A HU185247B HU 185247 B HU185247 B HU 185247B HU 81707 A HU81707 A HU 81707A HU 70781 A HU70781 A HU 70781A HU 185247 B HU185247 B HU 185247B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxamide
- chloroethyl
- vlb
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új vinka-dimetík, közelebbről (vinblaszdü vagy 4-dezacetil-vinblasztin) -3- (2-klór-etil)-karboxamid előállítására. (A vinkaleukoblasztin vagy vinblasztin rövidítése: VLB.) E vinka-dimerek vindezinre érzékeny daganatos betegségek kezelésére használhatóak emlősöknél.
Az eredeti vinka-dimer módosításai közül az egyik legújabb és leghatásosabb a 3-karboxamidés karbohidrazid-származék előállítása. Közülük számos vegyület hasznos daganatgátló szer [4,166,810 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; és Conrad és munkatársai, J. Med. Chem. 22, 391 (1979)].
Míg a VLB és néhány más daganatgátló dimer vinka-alkaloid orálisan alkalmazva hatásos, sokkal nagyobb dózisok szükségesek, ha a megszokottabb intravénás alkalmazási módot használják. Az eddig vizsgált összes VLB-származék közül csak a 4,096,148 és a 4,160,767 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett oxazolidindion-származékok orális hatásossága esik az intravénás dózist megközelítő dózistartományba.
A találmány tárgya eljárás I általános képletü vinka-dimerek - ahol
R1 hidroxi- vagy acetoxicsoportot jelent - előállítására.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően úgy járunk el, hogy
a) vizes közegben (vinblasztin- vagy 4-dezacetilvinblasztin)-3-(2-klór-etil)-3-spiro-5-oxazo!idin2,4-diont hidrolizálunk; vagy
b) (vinblasztin- vagy 4-dezacetil-vinblasztin)karboxazidot (2-klór-etil)-aminnal reagáltatunk; vagy
c) (vinblasztin- vagy 4-dezacetil-vinblasztín)-3(2-klór-etil)-karboxamidot trifenil-foszfinnal és széntetrakloriddal reagáltatunk, és az I általános képletü vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só formájában izoláljuk, és kívánt esetben az I általános képletü vegyületet, ahol
R1 acetoxicsoportot jelent, dezacetilezve olyan általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R1 hidroxilcsoportot jelent; kívánt esetben az I általános képletű vegyületet, ahol
R' hidroxilcsoportot jelent, acetilezve olyan I általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol R1 acetoxicsoportot jelent; és kívánt esetben a fenti hidrolízis során kapott szabad bázist a megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk át.
Ha R1 acetoxicsoportot jelent, a vegyületet VLB3-(2-klór-etil)-karboxamidnak, és ha R1 hidroxilcsoportot jelent, a vegyületet 4-dezacetil-VLB-3-(2klór-etil)-karboxamidnak nevezzük. A fenti szabad bázisokat a gyógyászatban általában nem mérgező savval, előnyösen kénsavval, képzett savaddíciós sók formájában alkalmazzuk, ezek előállítása azonban nem képezi a találmány tárgyát. E sók lehetnek nem mérgező szervetlen savak, mint hidrogén-klorid, salétromsav, foszforsav, kénsavhidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforossav és hasonlók sói, valamint nem mérgező szerves savak, mint aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak sói, beleértve alifás mono- és dikarboxilátokat, fenil-szubsztituált alkanoátokat, hidroxi-alkanoátokat és alkándioátokat. így a gyógyszerészetileg el2 fogadható sók közé tartozik a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, tereftalát, benzolszulfonátok, toluolszulfonát, klór-benzolszulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktat, 2-hidroxi-butirát, glikollát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és hasonló sók.
A találmány szerinti VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamid a 4 096148. sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetett oxazolidin-dionból állítható elő a 4. példa szerint. Az utóbbi vegyület szerkezete a II általános képlettel szemléltethető, és a neve VLB3-(2-klór-etil)-3-spiro-5-oxazolidin-2,4''-dion.
A megfelelő szulfátsót vízzel, híg savval vagy lúggal kezelve VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidot kapunk, amely egyike a találmány szerinti vegyületeknek. Az utóbbi vegyület híg lúggal reagáltatva a megfelelő 4-dezacetil-származékká alakul át, egy másik, találmány szerinti vegyüietté. így, ha az oxazolidindiont híg bázissal reagáltatjuk, a hőmérséklettől, a reakcióidőtől és a pH-tól függően VLB-3-(2-klóretil)-karboxamidot és a C-4 dezacetilszármazékot állíthatjuk elő. A karboxamid termék a kiindulási oxazodindiontól nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) vagy más kromatográfiás eljárással választható el. A VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamid legjobban fizikailag, 13C-mágneses magrezonancia (NMR) spektroszkópiával jellemezhető. A következő példa az utóbbi vegyület előállítását ismerteti, mely szerint az oxazolidindion-szulfátot vízzel kezeljük.
1. példa
1,3647 g VLB-3'-(2-klór-etil)-3-spiro-5-oxazolidin-2,4-dion-szulfátot körülbelül 30 ml vízben oldunk pH 2,5-nél. Az oldatot környezeti hőmérsékleten (körülbelül 25 °C) mintegy 2 hétig, majd körülbelül 50 °C-on 24 óráig keverjük. Ezután az oldatot 14 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott lúgos oldatot négyszer az oldattal azonos térfogatú metilén-dikloriddai extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatokat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáíjuk. A VLB-3-(2klór-etil)-karboxamidot tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. 58 mg tiszta VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidot kapunk (4,9% kitermelés). A vegyület fizikai jellemzői a következők:
Infravörös spektrum (CHC13) csúcsok:
3690, 3600, 1735, 1720, 1680, 1615 és 1500 cm1.
pKa [66% dimetil-formamid (DMF)]: 4,7; 7,4.
NMR (360 MHz, CDC13): δ 0,83; 0,92; 1,33;
185 247
| ,08; 2,80; 2,83; 3,64; 3,67; 3,80; 3,98; ,86; 6,1; 6,62; 7,14; 7,5; 8,06; 10,08. 13C-NMR | 5,32; 5,56 | ||
| Vindolin-rész | Katarantin-rész | ||
| szénatom | ppm | szénatom | ppm |
| 2 | 84,7 | 2 | 131,6 |
| 3 | 50,4 | 3 | 48,2 |
| 5 | 50,4 | 5 | 55,8 |
| 6 | 45,1 | 6 | 28,8 |
| 7 | 53,4 | 7 | 117,0 |
| 8 | 122,5 | 8 | 129,6 |
| 9 | 123,4 | 9 | 118,5 |
| 10 | 120,5 | 10 | 122,1 |
| 11 | 158,2 | 11 | 118,8 |
| 12 | 94,8 | 12 | 110,5 |
| 13 | 152,9 | 13 | 135,0 |
| 14 | 124,4 | 14 | 30,2 |
| 15 | 130,3 | i j | 41,2 |
| 16 | 79,6 | 16 | 55,7 |
13C-NMR (folytatás)
| Vindolin-rész | Katarantin-rész | ||
| szénatom | p/wi | szénatom | /7» |
| n | 76,5 | 17 | 34,4d |
| 18 | 8,4 | 18 | 6,9 |
| 19 | 30,8 | 19 | 34,6d |
| 20 | 42,5 | 20 | 69,6 |
| 21 | 65,9 | 21 | 64,4 |
| COOR | 170,5 | COOR | 175,0 |
| AsoCHs | 55,8 | COO/We | 52,3 |
| NCH3 | 38,6 | ||
| NCMe | 21,0 | ||
| COOMe | - | ||
| ÁcCO | 172,4 | ||
| a képletü | 43,3 | ||
| csoport | 41,7 | ||
| . jelek felcserélhetók |
Egyéb hasonló hidrolízisek eredményei a következők: 12 napi keverés pH 4,2-nél 9%-os oxazoüdindion -> 2-klór-etil-karboxamid konverzióhoz vezet. 3 napig környezeti hőmérsékleten (körülbelül 25 ’C) pH 7-nél keverve 6%-os, és pH 2-nél keverve 16%-os konverziót kapunk,
A találmány szerinti vegyületek gyorsabban állíthatók elő a Conrad és munkatáisai által leírt amidazid szintézis segítségével [J. Med. Chem. 22, 391 (1979)]. Az eljárás szerint először VLB-t hidrazinhidráttal reagáltatva 4-dezacelil-VLB-3-karbohidrazid képződik, mivel a hidrazin-hidrát eléggé bázikus a 4-acetoxicsoport hidrolízise szempontjából. Ezután a hidrazid salétromossav vagy nitritionok hatására megfelelő aziddá alakítható át. A képződött azidot ezután primer vagy szekunder aminnal reagáltatva 3-karboxamid keletkezik. Nem volt várható, hogy a hidrazid-azid reakció alkalmas legyen (2-klór-etil)-amid-származékok előállítására, minthogy a közbenső primer amin, melynek az azid-funkcióval kell reagálnia, (2-klór-etiI)-aminszármazék. Az ilyen aminok belső gyűrüzárással aziridinekké alakíthatók át, és az aziridingyürü felnyitásával vizes oldatban a megfelelő 2-hidroxietil-aminhoz illetve (2-hidroxi-etil)-amidhoz jutunk. Mindazonáltal 4-dezacetil-VLB-3-karboxazidot (2-klór-elil)-aminnal reagáltatva kielégítő kitermeléssel kapunk 4-dezacetil-VLB-3-(2-klór-etil)karboxamidot, amint ez a következő példából látható.
2. példa
531 mg 4-dezacetil-VLB-3-karboxazidot 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, Conrad és munkatársai idézett közleményének A) módszere szerint. Az oldathoz feleslegben (2-klór-etil)-amin-hidrokloridot és 7 ml trietil-amint adunk. Az azid oldása céljából körülbelül 5—10 ml metilén-dikloridot adunk a keverékhez. A reakciókeveréket körülbelül 72 óráig sötétben, környezeti hőmérsékleten keverjük; ekkor a kivett minta vékonyréteg-kromatográfiás elemzése (TLC) már nem mutat ki kiindulóanyagot. A keverékhez 200 ml vizet adunk, majd négyszer 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos kivonatokat egyesítjük és kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután a metilén-dikloridos oldatot megszáí ítjuk és a metilén-dikloridot vákuumban lepároljuk. A maradék 4-dezacetiI-VLB-3-(2-klór-etil)karboxamidból áll, melynek súlya 458,1 mg (90% kitermelés) és fizikai jellemzői a következők:
Tömegspektrum: e/m 815 és 779.
Infravörös spektrum (CHC13) csúcsok: 3550, 3470, 3400, 1730, 1665, 1615, 740 cm '1.
NMR (CDC13): 0,87; 0,92; 2,79; 3,41; 3,57; 3,63; 3,72; 3,75; 4,15; 5,75; 6,03; 6,55; 7,8; 7,98; 9,6 ppm.
A találmány szerinti vegyületek szintézisének egy har madik módszere abból áll, hogy 4-dezacetilVL3-3-(2-hidroxi-etil)-karboxamidot (Conrad és munkatársai idézeti közleménye szerint előállítva) trifenil-foszfinnal és szén-tetrakloriddal reagáltatunk [Downie és munkatársai, Chem, Ind. 900 (1966) vagy Weiss és Snyder, J. Org. Chem. 36,404 (1971)]. Ezzel az eljárással a hidroxilcsoport klórato mmal helyettesítödik és a reakcióban melléktermékként trifenil-foszfin-oxid képződik. Az eljárást közelebbről ismerteti a 3. példa.
3. példa
91,9 mg 4-dezacetil-VLB-3-(2-hidroxi-etil)karboxamidot 2 ml metilén-dikloridban és 6 ml szén-letrakloridban oldunk. Feleslegben trifenilfoszfint (69,6 mg) adunk az oldalhoz és a keveréket környezeti hőmérsékleten (körülbelül 25 °C) keverjük Néhány óra múlva csapadék rakódik le a lombik falán, ezért a csapadék feloldása céljából még 4 ml metilén-dikloridot adunk a keverékhez. 24 órai keverés után a TLC elemzés azt mutatja, hogy a reakció lényegében befejeződött. 20 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk az oldathoz és a savas keveréket 3 x 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A savas réteget 14 n vizes ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és a lúgos réteget 4*20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Ezen utóbbi meúlén-dikloridos kivonatokat egyesítjük és megszárítjuk. Az oldószert lepárolva 81,0 mg 4-dezacetil-VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidot kapunk (90% kitermelés). E vegyületet acetilezés céljából metilén3
-3185247 dikloridban savanhidrid felesleggel kezelve, és a keveréket környezeti hőmérsékleten (körülbelül 25 °C) 27 óráig keverve VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidot kapunk (1. példa terméke).
4. példa
4-Dezacetil-VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidot a következőképpen állíthatunk elő:
Az 1. példa szerint eljárva VLB-3-(2-klór-etil)karboxamidot állítunk elő. A reakció során nyert termék 100 mg-jának 15 ml metanollal és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét 50 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt vákuumban lepároljuk, és a kapott lúgos oldatot négyszer metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk, egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot azeotrop úton toluollai szárítjuk, és így a 2. példában megadottakkal azonos fizikai tulajdonságú 4-dezacetilVLB-3-karboxamidot kapunk. Hasonló módon hidrolizálható a VLB-3'-(2-klór-etil)-3-spiro-5oxazolidin-2,4-dion, a megfelelő 4-dezacetilamiddá.
5. példa
200 mg VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidot 20 ml etanolban oldunk. Az oldat pH-értékét 4,0T0,2-re állítjuk, 2%-os etanolos kénsav hozzácsepegtetésével. A pH-értékét 2 csepp alikvot 1 ml vízzel történő hígításával, majd pH-mérő műszerrel történő ellenőrzésével állapítjuk meg. Ezután a savas etanolos oldatot szárazra pároljuk. A maradék a szulfát-só, melyet etanolból kristályosítunk ki.
6. példa
200 mg 4-dezacetil-VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidot 20 ml etanolban oldunk. A szabad bázist 5 minimális mennyiségű etanolban oldjuk. A pH-t 2%-os etanolos kénsav-oldat hozzácsepegtetésével 4,0 ±0,2 értékre állítjuk. A pH-értéket 2 csepp alikvot 1 ml vízzel történő hígításával, majd pH-mérő műszerrel történő ellenőrzésével állapítjuk meg. 10 A savas etanolos oldatot szárazra pároljuk. A maradék a szulfát-só, melyet etanolból kristályosítunk ki.
A VLB-3-(2-kIór-etil)-karboxamid sejtosztódást (mitózist) gátló vegyület, amely gátolja a daganat15 sejtek növekedését.
Ezt a hatást szokásos in vitro mitózis-gátlási próbában határozzuk meg kínai hörcsög petefészeksejt-tenyészeteken. A VLB-3-(2-klór-etil)karboxamid mitózis-indexe (15-25% gátlás) 20 2,0.10 2 mcg/ml (a vinblasztinéval azonos).
A találmány szerinti bázisok és azok sói - melyek az itt leírt eljárásokkal állíthatók elő - in vivő is hatásosak átoltott egérdaganatokkal szemben. E hatás kimutatása céljából a vizsgálandó vegyüle25 tét intraperitoneálisan vagy orálisan, meghatározott dózisszinteken alkalmazzuk Gardner-limfoszarkomát (G.L.S.), B,e melanomát, 755 adenokarcinomát és C3H emlőrákot viselő egereknek.
A következő 1. táblázat azokat az eredményeket 30 mutatja, amelyeket egy találmány szerinti vegyülettel kezelt transzplantált egértumor kezelésekor kaptunk. E táblázatban az 1. oszlop a vegyület nevét, a 2. oszlop a beadott dózist, és a 3. oszlop a tumornövekedés gátlásának %-át (G) vagy az 35 élettartam-meghosszabbodást (ÉM) mutatja. A következő dozírozási programot alkalmaztuk: kezelés az átoltást követően 7-10 napig minden nap; és kezelés minden 4. napon, az átoltás utáni
3. naptól kezdve (3 dózis).
I. táblázat
| Vegyület neve | Tumor | Adagolási program mg/kg x napok száma | Alkalmazás módja | Gátlás %-a (G) vagy élettartammeghosszabbodás (ÉM) |
| VLB-3-(2-klór-etil)- | bI6 | 2x3 | PO | 43 ÉM |
| karboxamid-szulfát | 3x3 | PO | 42 (1)* ÉM | |
| 4x3 | PO | 77, toxikus ÉM | ||
| 5x3 | PO | toxikus | ||
| 0.5x3 | IP | 94 (4) ÉM | ||
| 0,6x3 | IP | 64 (2) ÉM | ||
| 0,7x3 | IP | 50 (1) ÉM | ||
| 0,8x3 | IP | 80 (1) ÉM | ||
| c3h | 0,8 x 3 | IP | 94 G | |
| 0,7x3 | IP | 86 G | ||
| 0,65 x 3 | IP | 77 G | ||
| 0,55 | IP | 64 | ||
| VLB-3-(2-klór-etil)- | c3h | 3x3 | PO | toxikus |
| karboxamid-szulfát | 2,5x3 | PO | 92 G | |
| 2x3 | PO | 58 G | ||
| 1,5x3 | PO | 49 G | ||
| 755 | 1-1,5 x 3 | ÍP | toxikus | |
| 0,75 x 3 | IP | 76 G | ||
| 0,5x3 | ÍP | 26 G |
185 247
1. táblázat (folytatás)
| Vegyület neve | Tumor | Adagolási program mg/kg x napok száma | Alkalmazás módja | Gátlás %-a (G) vagy élettartammeghosszabbodás (ÉM) |
| 7,5x3 | PO | toxikus | ||
| 5x3 | PO | 95 G | ||
| 3x3 | PO | 81 G | ||
| G.L.S. | 2x 10 | PO | toxikus | |
| 1 x 10 | PO | 83 G |
* a zárójelek a bizonytalan túlélők számát tartalmazzák
A találmány szerinti új vegyiileteket emlősöknél 1 daganatgátló szerekként használva akár parenterális, akár orális adagolást alkalmazhatunk. A vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval keverjük el. Parenterális alkalmazás esetén előnyben részesítjük az intravénás adagolást, bár 2 kis emlősöknél, mint egereknél intraperitoneális kezelést alkalmazhatunk. Intravénás kezeléshez izotóniás oldatokat használunk, melyek egy 1 általános képletü alkaloid-bázis sóját 1—10 mg/ml koncentrációban tartalmazzák. A szert 0,01-10 mg/kg, 2 előnyösen 0,05-1 mg/kg testsúly dózisban alkalmazzuk egyszer vagy kétszer hetenként, vagy minden második héten, függően a szer hatékonyságától és toxicitásától. A terápiás dózis más módon való meghatározásának alapjául a testfelszín nagysága 3 szolgál, ekkor a dózistartomány 0,1-10 mg/m2 testfelszín, minden 7. vagy 17. napon, vagy hetenként háromszor alkalmazva. Orális adagoláshoz egy nem mérgező savval képezett gyógyszerészetileg elfogadható só, előnyösen szulfátsó alkalmas 3 mennyiségét keményítővel, vagy más közömbös, gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyaggal keverjük el és a keveréket egymásba tolható részekből álló zselatinkapszulákba töltjük, melyek egyenként
7,5-50 mg hatóanyagot fognak tartalmazni. A da- 4 ganatgátló hatású sót kötőanyaggal és síkositóanyaggal is elkeverhetjük és a keveréket egyenként
7,5-50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká sajtoljuk. A tablettákat rovátkával láthatjuk el, ha kisebb vagy osztott dózisokra van szükség, lntravé- 4 nás alkalmazáshoz izotóniás oldatokat használunk, melyek 1-10 mg/ml koncentrációban tartalmazzák a nem mérgező sót, és a szert 0,01-1 mg/kg, előnyösen 0,1-1 mg/kg testsúly mennyiségben alkalmazzuk egyszer vagy kétszer hetenként, vagy 5 minden második héten. Az orális dózis az intravénás dózis 2-10-szerese, és a legtöbb daganatnál az alacsonyabb dózisok a hatásosabbak.
Várhatóan a találmány szerinti vegyületek tumorgátló spektrumuk tekintetében különböznek a 5 vinblasztintól, leurokrisztintől és vindenzintől, ugyanúgy, ahogy az utóbbiak egymástól is különböznek tumorgátló spektrumukban, minthogy egy adott szer hatásosabb bizonyos tumorokkal vagy tumortípusokkal szemben, és kevésbé hatásos má- £ sokkal szemben. Mégis a találmány szerinti (2-klóretil)-karboxamidok klinikai alkalmazásakor az onkológus e vegyületek egyikét legelőször ugyanolyan úton, ugyanazon hordozóanyaggal és ugyanolyan típusú daganatokkal szemben fogja kipróbálni, f ahogy klinikáikig a vindez.int, leurokrisztint és vinblasztint alkalmazták. A dózisszintbeli különbségek alapját természetesen a relatív daganatsejtpusztító hatékonyság és a toxicitás képezi.
A VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidnak és 4-dezacetilszármazékának nagyfokú orális aktivitása rendkívül ígéretessé teszi e vegyületeket embernél való felhasználáshoz és alkalmas „jelöltekké” a klinikai kipróbálás számára. Az ilyen klinikai vizsgálatokat általában S. K. Carter javaslata szerint hajtják végre, ami a „The Design of Clinical Trials in C'ancer Therapy” című könyv (kiadó: Maurice Staquet, Futura Publishing Co., New York, 1973) 242 -289. oldalán a „Study Design Principles fór the Clinical Evaluation of New Drugs as Developed by the Chemotherapy Programme of the National Carcer Institute” című fejezetében található meg. A fenti fejezet 10 „jelző” tumorra vonatkozik, melyeket a National Cancer Institute jelölt ki olyan daganatokként, melyekkel szemben a klinikai kipróbálásra kerülő vegyületeket elővizsgálják. Ezek közé tartozik az emlő-adenokarcinoma (mirigyes rák), vastagbél-adenokarcinoma, hörgő-eredetű rák, hasnyálmirigy-adenokarcinoma, petefészekrák, malignus melanoma, akut mieloíd leukémia (csontvelő-eredetű fehérvérűség), akut limfoid leukémia (nyirokszövet-eredetü fehérvérűség), akut limfoid leukémia (nyirokszövet-eredetü fehérvérűség), limfomás (nyirokszövet-eredetü) daganatok és nalignus glioma (agydaganat-fajta). A VLB-3(2-kIór-etil)-karboxamidot klinikailag orális úton a fenti tumorokkal, valamint olyanokkal szemben kellene tesztelni, melyekről ismeretes, hogy érzékenyek leurokrisztin, vinblasztin vagy vindezin intravénás alkalmazására. Miután megállapították a szer hatékonyságát, természetét, mellékhatásainak fokát és hasonló tényezőket, a szert olyan daganatokkal szemben kellene kipróbálni, melyeket eddig nem sikerült terápiásán befolyásolni. Az előkísérletek befejezése és az eredmények közlése után a szerrel olyan tumorokat kellene kezelni, amelyek a szerhatással szemben viszonylag nem mérgező dózisszintek mellett érzékenyek.
7. példa
Parenterális készítmény
4-Dezacetil-VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidszulfátból steril körülmények között a következő parenterális készítményt állítjuk elő: 500 mg man5 nitot (gyógyszerkönyvi minőség) feloldunk 100 ml steril pirogénmentes desztillált vízben. 50 mg 4-dezacetil-VLB-3-(2-kIór-etiI)-karboxamid-szulfálot feloldunk a fenti mannitoldatban. A 4-dezacetilVLB-3-(2-klór-etil)-karboxamid-oIdatot 5 ml-es széles szájú ampullákba mérjük szét, ampullánként 2-2 ml-t, és az ampullákat peremes dugókkal részlegesen lezárjuk. Ezután az ampullákat és tartalmukat lehűtjük —40 °C-ra, majd vákuumkályhába helyezzük, ahol az oldatokat liofilizáljuk. Amikor az ampullák tartalma eléggé megszáradt, a dugókat teljesen betoljuk az ampullákba, és alumíniumkupakot préselünk rájuk a dugók rögzítése céljából. Az ampullákat 2-8 °C-on tartjuk a stabilitás biztosítása érdekében.
Tumorgátlásra használandó oldat készítésekor injekciókhoz használatos 2 ml bakteriosztatikus (a baktériumok fejlődését és szaporodását gátló) vizet (gyógyszerkönyvi minőség) adunk az ampullákhoz. Az ampullákat óvatosan rázogatjuk az oldás meggyorsítása céljából. Ekkor az oldat használatra kész.
Parenterális oldatokat készítve 1-20-szor több mannitot használunk (súly szerint), mint 4-dezacetil-VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamid-szulfátot.
A VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamid szulfátsója éppúgy alkalmas parenterális adagolásra, mint a (VLB- és 4-dezacetil-VLB)-3-(2-klór-etil)-karboxamid egyéb, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói.
Claims (1)
- Eljárás I általános képletü vinblasztin-karboxamid-származékok - aholR1 hidroxil- vagy acetoxicsoportot jelent - előál0 lítására, azzal jellemezve, hogya) vizes közegben (vinblasztin- vagy 4-dezacetílvinblasztin)-3''-(2-klór-etil)-3-spiro-5-oxazolidin2,4-diont hidrolizálunk, vagyb) (vinblasztin- vagy 4-dezacetil-vinblasztin)5 karboxazidot (2-klór-etil)-aminnal reagáltatunk, vagyc) (vinblasztin- vagy 4-dezacetil-vinblasztin)-3-(2-hidroxi-etil)-karboxamidot trifenil-foszfinnal és széntetrakloriddal reagáltatunk, és az I általános képletü vegyületet szabad bázis formájában izoláljuk, és kívánt esetben az I általános képletü vegyületet, aholR1 acetoxicsoportot jelent, dezacetilezve olyan I általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol R1 !5 hidroxilcsoportot jelent; kívánt esetben az I általános képletü vegyületet, aholR1 hidroxilcsoportot jelent, acetilezve olyan I általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol R1 acetoxicsoportot jelent.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/132,246 US4357334A (en) | 1980-03-20 | 1980-03-20 | Use of VLB 3-(2-chloroethyl) carboxamide in treating neoplasms |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU185247B true HU185247B (en) | 1984-12-28 |
Family
ID=22453135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU81707A HU185247B (en) | 1980-03-20 | 1981-03-19 | Process for producing vinblastin-carboxamide derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4357334A (hu) |
| EP (1) | EP0036762B1 (hu) |
| JP (1) | JPS56145293A (hu) |
| KR (1) | KR840002146B1 (hu) |
| AR (1) | AR228863A1 (hu) |
| AT (1) | ATE9761T1 (hu) |
| AU (1) | AU539564B2 (hu) |
| BG (1) | BG36200A3 (hu) |
| CA (1) | CA1159055A (hu) |
| DD (1) | DD157558A5 (hu) |
| DE (1) | DE3166544D1 (hu) |
| DK (1) | DK124281A (hu) |
| EG (1) | EG15247A (hu) |
| ES (2) | ES500536A0 (hu) |
| FI (1) | FI810856L (hu) |
| GB (1) | GB2072184B (hu) |
| GR (1) | GR73870B (hu) |
| HU (1) | HU185247B (hu) |
| IE (1) | IE51034B1 (hu) |
| IL (1) | IL62378A (hu) |
| NZ (1) | NZ196511A (hu) |
| PH (1) | PH16213A (hu) |
| PL (1) | PL230226A1 (hu) |
| PT (1) | PT72695B (hu) |
| RO (2) | RO85813B (hu) |
| SU (2) | SU1017172A3 (hu) |
| YU (1) | YU66281A (hu) |
| ZA (1) | ZA811733B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0124502B1 (fr) * | 1983-04-29 | 1991-06-12 | OMNICHEM Société anonyme | Nouveaux conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques contenant ces conjugués |
| HUT76925A (hu) * | 1995-04-04 | 1998-01-28 | MTA Enzimológiai Intézet | Bisz-indol-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR204004A1 (es) | 1973-04-02 | 1975-11-12 | Lilly Co Eli | Procedimientos para preparar derivados de vinblastina leurosidina y leurocristina |
| IL48685A (en) | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| GR69783B (hu) | 1976-09-08 | 1982-07-07 | Lilly Co Eli | |
| USRE30561E (en) | 1976-12-06 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Vinca alkaloid intermediates |
| US4096148A (en) * | 1976-12-06 | 1978-06-20 | Eli Lilly And Company | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
| US4160767A (en) * | 1976-12-06 | 1979-07-10 | Eli Lilly And Company | Vinca alkaloid intermediates |
| US4191688A (en) * | 1977-08-08 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Amides of leurosine, leuroformine, desacetylleurosine and desacetylleuroformine |
| US4203898A (en) * | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Eli Lilly And Company | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids |
-
1980
- 1980-03-20 US US06/132,246 patent/US4357334A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-03-16 NZ NZ196511A patent/NZ196511A/xx unknown
- 1981-03-16 PH PH25360A patent/PH16213A/en unknown
- 1981-03-16 CA CA000373113A patent/CA1159055A/en not_active Expired
- 1981-03-16 YU YU00662/81A patent/YU66281A/xx unknown
- 1981-03-16 IL IL62378A patent/IL62378A/xx unknown
- 1981-03-16 ZA ZA00811733A patent/ZA811733B/xx unknown
- 1981-03-16 GR GR64408A patent/GR73870B/el unknown
- 1981-03-17 AR AR284619A patent/AR228863A1/es active
- 1981-03-18 EG EG81148A patent/EG15247A/xx active
- 1981-03-18 ES ES500536A patent/ES500536A0/es active Granted
- 1981-03-19 SU SU813259901A patent/SU1017172A3/ru active
- 1981-03-19 DE DE8181301186T patent/DE3166544D1/de not_active Expired
- 1981-03-19 AT AT81301186T patent/ATE9761T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-19 KR KR1019810000914A patent/KR840002146B1/ko active IP Right Grant
- 1981-03-19 PT PT72695A patent/PT72695B/pt unknown
- 1981-03-19 PL PL23022681A patent/PL230226A1/xx unknown
- 1981-03-19 GB GB8108644A patent/GB2072184B/en not_active Expired
- 1981-03-19 IE IE609/81A patent/IE51034B1/en unknown
- 1981-03-19 EP EP81301186A patent/EP0036762B1/en not_active Expired
- 1981-03-19 HU HU81707A patent/HU185247B/hu unknown
- 1981-03-19 FI FI810856A patent/FI810856L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-03-19 DK DK124281A patent/DK124281A/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-19 RO RO110924A patent/RO85813B/ro unknown
- 1981-03-19 RO RO81103759A patent/RO82171A/ro unknown
- 1981-03-20 BG BG8151306A patent/BG36200A3/xx unknown
- 1981-03-20 DD DD81228492A patent/DD157558A5/de unknown
- 1981-03-20 AU AU68581/81A patent/AU539564B2/en not_active Ceased
- 1981-03-20 JP JP4162781A patent/JPS56145293A/ja active Pending
-
1982
- 1982-02-12 ES ES509581A patent/ES509581A0/es active Granted
- 1982-05-04 SU SU823430670A patent/SU1200851A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jenkins et al. | Synthesis and evaluation of. alpha.-[[(2-haloethyl) amino] methyl]-2-nitro-1H-imidazole-1-ethanols as prodrugs of. alpha.-[(1-aziridinyl) methyl]-2-nitro-1H-imidazole-1-ethanol (RSU-1069) and its analogs which are radiosensitizers and bioreductively activated cytotoxins | |
| RU2162089C2 (ru) | Новые пирролокарбазолы | |
| HU185247B (en) | Process for producing vinblastin-carboxamide derivatives | |
| US3718657A (en) | Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines | |
| EP3424925A1 (en) | Novel hdac6 inhibitors, with improved solubility and their uses | |
| US4322351A (en) | Antineoplastic 4'-formylamino and 4'-acetylamino VLB, and derivatives thereof | |
| DK144916B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af vlb-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion eller ikke-toxiske syreadditionssalte heraf | |
| HU182952B (en) | Process for producing 1-formyl-indol-dihydroindol derivatives | |
| US6500824B1 (en) | Kappa (OP2) opioid receptor antagonists | |
| CA1262097A (en) | In-vial deposition of 7-(dimethylaminomethylene) amino-9a-methoxymitosane | |
| JPH0222252A (ja) | ５―ヒドロキシトリプタミン―１ａ―受容体結合化合物 | |
| KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
| EP0626383B1 (en) | Palau'amine: a pharmacologically active compound from a sponge | |
| WO2017180794A1 (en) | Deuterated o-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated n-sulfated beta-lactams | |
| CA1168231A (en) | 20'-hydroxyvinblastine and related compounds | |
| JPH04505457A (ja) | 抗腫瘍薬剤の製造への９，１０―ジヒドロフェナントレン誘導体の使用及び新誘導体 | |
| CN115073355A (zh) | 环庚烯并氮氧杂二萜衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用 | |
| WO1990015811A1 (en) | Spicamycin x and its use | |
| JP2001513775A (ja) | トリペプチドおよびテトラペプチド医薬化合物 | |
| JPS6153360B2 (hu) | ||
| HUT76925A (hu) | Bisz-indol-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH08325147A (ja) | 微小管重合促進剤 | |
| IE83632B1 (en) | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs | |
| JPH07215969A (ja) | テトラヒドロベンズイミダゾール又はベンズイミダゾール誘導体 | |
| IL94968A (en) | Taxol derivatives, their pharmaceutical preparations and methods for their preparation |