JPH07215969A - テトラヒドロベンズイミダゾール又はベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベ
ンズイミダゾール誘導体又はベンズイミダゾール誘導
体。 【化２８】 【化２９】 Ｗ¹及びＷ²の他方、並びに、Ｗ³及びＷ⁴は、同一又は異
なって、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（＝
Ｏ）−を意味する。 【効果】 本発明化合物は５−ＨＴ₃ 拮抗作用を持ち、
シスプラチンなどの制癌剤及び放射線による嘔吐を抑制
し、偏頭痛、複合頭痛、三叉神経痛、不安症状、胃腸運
動障害、消化性潰瘍、過敏性腸症候群等の予防・治療に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、５−ＨＴ₃拮抗作用を
示し、医薬として有用なテトラヒドロベンズイミダゾー
ル誘導体又はベンズイミダゾール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、５−ＨＴ₃ アンタゴニストとして
は、特開昭５９−３６６７５号及び特開昭５９−６７２
８４号に記載のアザビシクロ化合物、特開昭６０−２１
４７８４号に記載のテトラヒドロカルバゾール化合物、
特開昭６１−２７５２７６号に記載のアザビシクロ化合
物等が知られていたが、本発明者等は先に下記一般式で
示されるテトラヒドロベンズイミダゾール誘導体が更に
高い５−ＨＴ₃受容体拮抗作用を有することを見出し、
特許出願した（特開平３−２２３２７８号）。

【０００３】

【化５】

【０００４】（式中、Hetはヘテロ環基を意味し、この
ヘテロ環基は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルキニル基、シクロアルキル−低級アルキル基、アラ
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、水酸基、低級
アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群か
ら選ばれた１〜３ケの基及び／又は原子によって置換さ
れていてもよい。Ｘは単一結合または−ＮＨ−であっ
て、ヘテロ環の炭素原子または窒素原子と結合する。）

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記の如く、種々の研
究がなされてきたにもかかわらず、現在においてもなお
優れた新規５−ＨＴ₃受容体拮抗薬の創製は、医療上の
重要な課題である。こうした背景のもと、本発明者等は
鋭意研究を重ねた結果、前記テトラヒドロベンズイミダ
ゾール誘導体の酸化型代謝産物が、テトラヒドロベンズ
イミダゾール誘導体と同様に、５−ＨＴ₃受容体拮抗作
用を示すことを見出し、本発明を完成した。

【０００６】医薬品は一般に、生体内で酸化、還元、加
水分解、抱合等によって代謝を受け、不活化（無毒化）
されるのが通常であるが、本発明化合物は、前記テトラ
ヒドロベンズイミダゾール誘導体が有するテトラヒドロ
ベンズイミダゾール環が酸化された代謝物及びその誘導
体であるにも拘わらず、テトラヒドロベンズイミダゾー
ル誘導体と同様に５−ＨＴ₃受容体拮抗作用を示したこ
とは、本発明により初めて得られた全く意外な知見であ
った。

【０００７】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記一
般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンズイミダゾール
誘導体又はベンズイミダゾール誘導体に関する。

【０００８】

【化６】

【０００９】但し、上記一般式（Ｉ）の記号は、下記の
意味を有する。

【００１０】

【化７】

【００１１】

【化８】

【００１２】

【化９】

【００１３】本発明化合物（Ｉ）は、ベンズイミダゾー
ル骨格がカルボニル基と結合し、このカルボニル基が更
にインドール骨格と結合するものであり、より具体的に
は、ベンズイミダゾール骨格の５位又は６位の炭素が、
（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニ
ル基に結合する。このベンズイミダゾール骨格は、飽和
であっても不飽和であってもよい。

【００１４】本発明化合物（Ｉ）は、Ｘ及びＹの種類に
よって、３つの場合に大別される。

【００１５】まず、Ｘが下記式（ＩＩａ）で示される第
１の場合、Ｙはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、又
は、メチン炭素（−ＣＨ＝）である。

【００１６】

【化１０】

【００１７】この第１の場合において、例えば、Ｗ¹が
下記式（ＩＩＩａ）で示されるとき、本発明化合物は化
合物（Ｉａ）を包含する。化合物（Ｉａ）は、例えば、
実施例５で得られた化合物を包含する。

【００１８】

【化１１】

【００１９】

【化１２】

【００２０】次に、第２の場合では、Ｘが下記式（ＩＩ
ｂ）で示されて、Ｙがカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）
である。

【００２１】

【化１３】

【００２２】この第２の場合において、例えば、Ｗ¹が
下記式（ＩＩＩｂ）で示されるとき、本発明化合物は化
合物（Ｉｂ）を包含する。化合物（Ｉｂ）は、例えば、
実施例３で得られた化合物Ｂを包含する。なお、第２の
場合において、Ｗ¹ではなく、Ｗ²が上記式（ＩＩＩｂ）
で示されてもよいことはいうまでもない。

【００２３】

【化１４】

【００２４】

【化１５】

【００２５】最後に、Ｘが上記式（ＩＩｂ）で示され
て、Ｙがメチン炭素（−ＣＨ＝）である第３の場合を説
明する。この第３の場合では、Ｗ¹及びＷ²のいずれか一
方が上記式（ＩＩＩａ）で示される。例えば、Ｗ¹が上
記式（ＩＩＩａ）で示されるとき、本発明化合物は化合
物（Ｉｃ）及び化合物（Ｉｄ）を包含する。

【００２６】

【化１６】

【００２７】第３の場合では、Ｗ¹及びＷ²の他方がメチ
レン基（−ＣＨ₂−）、ヒドロキシメチン基（−ＣＨ
（ＯＨ）−）、及びカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）の
いずれかであって、Ｗ¹及びＷ²のいずれかがメチレン基
であるか否かで、Ｗ³及びＷ⁴について、更に二つに場合
分けされる。

【００２８】Ｗ¹及びＷ²のいずれかがメチレン基である
場合ａとは、例えば、Ｗ¹が上記式（ＩＩＩａ）で示さ
れるとき、Ｗ²がメチレン基である下記に示す化合物
（Ｉｅ）を包含する。化合物（Ｉｅ）は、実施例１、
２、３（化合物Ｃ及びＤ）、並びに４で得られた化合物
を包含する。

【００２９】

【化１７】

【００３０】一方、Ｗ¹及びＷ²のいずれかがヒドロキシ
メチン基（−ＣＨ（ＯＨ）−）、及びカルボニル基（−
Ｃ（＝Ｏ）−）のいずれかである場合ｂとは、例えば、
Ｗ¹が上記式（ＩＩＩａ）で示され、Ｗ²がヒドロキシメ
チン基（−ＣＨ（ＯＨ）−）であるとき、下記に示す化
合物（Ｉｆ）を包含する。また、Ｗ¹が上記式（ＩＩＩ
ａ）で示され、Ｗ²がカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）
であるとき、下記に示す化合物（Ｉｇ）を包含する。

【００３１】

【化１８】

【００３２】なお、第３の場合、即ち、場合ａ及び場合
ｂのいずれでも、Ｗ¹ではなく、Ｗ²が上記式（ＩＩＩ
ａ）で示されてもよいことはいうまでもない。また、こ
の第３の場合においては、Ｗ¹及びＷ²のいずれかがメチ
レン基であって、かつ、Ｗ³及びＷ⁴の両者がメチレン基
であるときが除かれている。

【００３３】さらに、本発明化合物（Ｉ）は、酸と塩を
形成するものを包含する。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸塩、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク
酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有
機酸塩、グルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性アミ
ノ酸との塩を挙げることができる。

【００３４】また、置換基の種類によっては、薬学的に
許容されるアルカリ金属又はアルカリ土類金属（例え
ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、又はカルシ
ウム）との塩、エチルアミン、プロピルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、ジエタノールアミン、シク
ロヘキシルアミン等の有機塩基との塩、リジン、オルニ
チン等の塩基性アミノ酸との塩、アンモニア塩等を形成
することができる場合がある。

【００３５】本発明化合物は、置換基の種類により、不
斉炭素原子を有する場合があり、係る化合物には、不斉
炭素原子に基づく光学異性体が存在し、２以上の不斉炭
素原子を有するときは、更に、ジアステレオ異性体が存
在する。また、本発明化合物は、カルボニル酸素に基づ
くケト−エノール互換異性体も包含する。更に本発明に
は、これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異
性体の混合物が含まれる。

【００３６】また、場合により、各種の水和物、各種溶
媒和物、結晶多形等も存在するが、本発明化合物には、
これら化合物の単離されたもの及びその混合物全ての化
合物が含まれる。

【００３７】（製造法）以下に、本発明化合物の製造法
について具体的に説明する。 製造法１：テトラヒドロベンズイミダゾール環の酸化

【００３８】

【化１９】

【００３９】（Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ、Ｙ、及びｎ
は、前記の意味を有する。） テトラヒドロベンズイミダゾール環の酸化は、光酸化反
応、酸素ラジカルによる酸化反応、一重項酸素による酸
化反応、白金等の金属による酸化反応等の酸化反応、又
は、「Oxidation in Organic Chemistry」(Milos Hudli
cky; ACS Monograph 186, American Chemical Society,
１９９０年）中の例えば、表１（２９６頁）、表２（２
９７頁）、表６（３０１頁）等に記載の酸化反応によっ
て行うことができる。

【００４０】光酸化反応の具体例としては、５−［（１
−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］
−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール・塩酸塩を固体のまま用いて、例えば、３００〜
４００ｎｍの光を照射することが挙げられる。反応温度
は、室温が好ましいが、必要に応じて、加温下又は冷却
下で行ってもよい。反応時間は、反応が実質的に終了す
るまででよいが、約１カ月間に渡って反応させることも
ある。雰囲気は、大気が好ましいが、酸素ガス中で行っ
てもよい。

【００４１】酸素ラジカルによる酸化反応の具体例とし
ては、５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンズイミダゾールを、適当な溶媒中にて、アゾイ
ソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等のラジカル発生剤の存
在下にて、酸素ガス等の酸化ガスを通気することが挙げ
られる。溶媒としては、アセトニトリル等のラジカル反
応に関与しない有機溶媒が好ましい。反応温度は、室温
乃至環流下に行われる。

【００４２】一重項酸素による酸化反応の具体例として
は、５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンズイミダゾールの水溶液を、メチレンブルー存
在下に光照射しながら、酸素ガス等の酸化ガスを通気す
ることが挙げられる。反応は、冷却下で行うことが好ま
しい。この酸化反応は、H. H. Warrerman、Tetrahedro
n、Vol.37、Supplement No.1、191〜200ページ、1981)
を参考にすることができる。

【００４３】製造法２：本発明化合物間の相互変換

【００４４】

【化２０】

【００４５】（ｍは、０、１又は２であり、Ｘ、Ｙ、及
びｎは、前記の意味を有する。） （ａ）カルボニル基の還元 本発明化合物であって、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、及びＷ⁴の何れ
かがカルボニル基であるとき、そのカルボニル基を選択
的に還元して、ヒドロキシ基とすることができる。例え
ば、上記式（ＩＶａ）で示される化合物を還元して、上
記式（ＩＶｂ）で示される化合物とすることができる。
この還元反応では、ベンズイミダゾール骨格とインドー
ル骨格とを結合するカルボニル基を還元することなく、
ベンズイミダゾール骨格のカルボニル基を選択的に還元
することになるが、この選択的還元は、テトラヒドロホ
ウ素ナトリウム等の適切な還元剤を用いることによって
行うことができる。

【００４６】反応溶媒は、エタノール、メタノール等の
アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エ
ーテル等の反応に関与しない有機溶媒を用いる。冷却
下、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で反応を行う。

【００４７】（ｂ）ヒドロキシ基の酸化 また、この還元反応の逆反応により、本発明化合物を得
ることができる。本発明化合物であって、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ
³、及びＷ⁴の何れかがヒドロキシメチン基であるとき、
そのヒドロキシ基を酸化して、カルボニル基とすること
ができる。例えば、上記式（ＩＶｂ）で示される化合物
を酸化して、上記式（ＩＶａ）で示される化合物とする
ことができる。この酸化反応は、二酸化マンガン等の金
属による酸化反応、上記した「Oxidation in Organic C
hemistry」中の、例えば、表８（３０３ページ）、表９
（３０４ページ）に記載の酸化反応によって行うことが
できる。

【００４８】反応溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテ
ル等の反応に関与しない有機溶媒を用いる。また、冷却
下、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で反応を行う。この
ようにして製造された本発明化合物は、公知の方法、例
えば、抽出、沈澱分画クロマトグラフィー、分別結晶
化、再結晶等により、単離・精製することができる。ま
た、本発明化合物の塩には、通常の造塩反応に付すこと
により所望の塩に導くことができる。

【００４９】

【発明の効果】本発明化合物は麻酔ラットにおいてセロ
トニンによる一過性の徐脈を特異的に抑制したことから
５−ＨＴ₃ 拮抗作用を持つものと考えられる。従って、
本発明化合物はシスプラチンなどの制癌剤及び放射線に
よる嘔吐を抑制し、偏頭痛、複合頭痛、三叉神経痛、不
安症状、胃腸運動障害、消化性潰瘍、過敏性腸症候群等
の予防・治療に有用であると考えられる。

【００５０】本発明化合物の薬理効果は、次の様にして
確認されたものである。 ５−ＨＴ₃ 受容体拮抗作用：生後９週令のウイスター(W
istar)系雄性ラットをウレタン１ｇ／ｋｇの腹腔内投与
により麻酔し、人工呼吸下、血圧及び心拍数を測定し
た。セロトニンあるいは５−ＨＴ₃ の選択的作動薬であ
る２−メチルセロトニンを静脈内投与することにより起
こる一過性の心拍数の減少及び血圧の下降を５−ＨＴ₃
受容体を介した反応の指標とした(Bezold-Jarish 反
射；Paintal.A.S.Pysiol.Rev.,53,159,(1973))。

【００５１】本発明化合物は、セロトニン及び２−メチ
ルセロトニン投与の１０分前に静脈内投与あるいは６０
分前に経口投与することにより、セロトニン及び２−メ
チルセロトニンによる心拍数の減少及び血圧の下降を用
量依存的に抑制した。

【００５２】本発明化合物の１種または２種以上を有効
成分として含有する製剤は、通常用いられる製剤用の担
体や賦形剤、その他の添加剤を用いて錠剤、散剤、細粒
剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼
付剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）または非
経口的に投与される。

【００５３】製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は
液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。これらの例と
しては、たとえば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ス
ターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビア
ゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレング
リコール等やその他常用のものが例示される。本発明化
合物の臨床的投与量は、適用される患者の症状、体重、
年令や性別等を考慮して適宜決定され、１回であるいは
数回に分けて投与する。

【００５４】（実施例１）

【００５５】

【化２１】

【００５６】（−）−（Ｒ）−５−〔（１−メチル−１
Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩
酸塩３．０ｇを厚さ約０．５ｃｍ程度になるようにシャ
ーレに分散させた。この周囲をアルミニウム箔でおお
い、化合物の表面約５０ｃｍ上方から波長３００〜４０
０ｎｍの光線を出す近紫外線蛍光灯にて、１ケ月間照射
した（この間、１日に１回化合物をかき混ぜた）。こう
して得られた反応混合物を、酢酸エチル１０００ｍｌ及
び水３００ｍｌの混液に加え、撹拌した。分離した水層
に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加えた後、ク
ロロホルムにて洗浄した。この水層をオクタデシルシリ
ル化シリカゲルカラムに付し、水洗することにより脱塩
した後、メタノールにて有機物を溶出させた。このメタ
ノール溶液を減圧下に乾固し、ＴＬＣ（Kieselgel ₆₀Ｆ
₂₅₄ 、厚さ０．５ｍｍ、２０ｃｍ×２０ｃｍ：展開溶
媒；酢酸エチル−メタノール−飽和アンモニア水（７
５：２５：１））にて処理し、Ｒｆ値０．２７の分画を
分取することにより、４−ヒドロキシ−５−〔（１−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル〕−
４，５，６，７−１Ｈ−テトラヒドロベンズイミダゾー
ル１０．３ｍｇを得た。

【００５７】質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）（ｍ／
ｚ）：２９６（Ｍ⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ₃ＯＤ，ＴＭＳ内部標
準）： δ：２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），
２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），３．５
５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．１８
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．
３１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３
１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。

【００５８】（実施例２）

【００５９】

【化２２】

【００６０】（Ｒ）−５−〔（１−メチル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）カルボニル〕−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩３１．
５８ｇを水５００ｍｌに溶解した。この水溶液を炭酸カ
リウムにてｐＨを９以上に調整し、ジクロロメタン−エ
タノール（４：１）の混液６００ｍｌにて抽出し、次い
で４００ｍｌにて抽出した。こうして抽出した有機層を
乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にアセトニトリ
ル３００ｍｌを加え、減圧下に溶媒を留去、乾固した。
この残渣をアセトニトリル５００ｍｌに溶解させ、アゾ
ビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．５ｇを加えた
後、この溶液に酸素ガスを吹き込みながら１０時間還流
させた。１晩室温に放置した後、ＡＩＢＮ１．５ｇを加
え、酸素ガスを吹き込みながら更に１２時間還流させた
後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル：中性Kieselgel ６０，
溶出溶媒：クロロホルム−メタノール）で処理し、次い
でアセトニトリルで洗浄することにより、（＋）−
（Ｓ）−６−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−
イル）カルボニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン（化合物Ａ）１．
３５ｇを得た。これ以外に化合物Ａ、Ｂ及びＣの混合物
３．９ｇも得た。

【００６１】融点 ２３７〜２３９℃ 施光度 〔α〕_D ²⁰＝＋１７．８°（C=1.04,DMF） 元素分析値 （Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂・０．１５Ｈ₂Ｏとし
て） 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）（ｍ／ｚ）：２９４
（Ｍ⁺＋１）。

【００６２】（実施例３）実施例２で得た化合物Ａ，Ｂ
及びＣの混合物２．０ｇをエタノール４０ｍｌに加え、
この懸濁液を５℃以下に保ちながら水素化ホウ素ナトリ
ウム０．１６ｇを２回に分けて加えた。３０分後に、１
Ｎ塩酸２０ｍｌを加え、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液２０ｍｌを加えた後、クロロホルム１００ｍｌを加
えた。有機層を乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル：中性Ki
eselgel ６０，溶出溶媒：クロロホルム−メタノール）
し、次いでエタノール−アセトニトリル中、塩酸塩処理
することにより、（−）−（４Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロ
キシ−６−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）カルボニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩（化合物Ｄ）４０７ｍ
ｇを得た。上記カラムクロマトグラフィー処理によって
化合物Ｂ及びＣの混合物０．７ｇが得られ、これを更に
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：中性Kieselge
l ６０，溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール−濃アンモ
ニア水）で処理することにより、５−〔（１−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル〕−ベンズイ
ミダゾール−２−オン（化合物Ｂ）７０ｍｇ及び５−
〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボ
ニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−４−オン（化合物Ｃ）１５５ｍｇを得
た。

【００６３】

【化２３】

【００６４】５−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−
３−イル）カルボニル〕−ベンズイミダゾール−２−オ
ン（化合物Ｂ） 融点 ３００℃以上で分解 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）（ｍ／ｚ）：２９２
（Ｍ⁺＋１）。

【００６５】

【化２４】

【００６６】５−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−
３−イル）カルボニル〕−４、５、６、７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン（化合物Ｃ） 融点 ２４２〜２４４℃／ＥｔＯＨ−ＡｃＯＥｔ洗 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）（ｍ／ｚ）：２９４
（Ｍ⁺＋１）。

【００６７】

【化２５】

【００６８】（−）−（４Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ
−６−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）
カルボニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール・塩酸塩（化合物Ｄ） 融点 １８８〜１９２℃／ＥｔＯＨ−ＣＨ₃ＣＮ 施光度 〔α〕_D ²⁰＝−２８．２°（C=0.73,MeOH） 元素分析値 （Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとし
て） 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）（ｍ／ｚ）：２９６
（Ｍ⁺＋１）。

【００６９】（実施例４）

【００７０】

【化２６】

【００７１】実施例３で得られた化合物（化合物Ｄ）１
０８ｍｇを１Ｎ塩酸２ｍｌに加え、封管にて７０℃で８
時間撹拌した。冷却後、結晶を濾取し、アセトニトリ
ル、エタノール−アセトニトリル、次いでエタノールで
洗浄することにより、（−）−（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒ
ドロキシ−６−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３
−イル）カルボニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩６０ｍｇを得た。

【００７２】融点 ２０９〜２１１℃／ＥｔＯＨ洗 施光度 〔α〕_D ²⁰＝−４１．５°（C=1.00,MeOH） 元素分析値 （Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 59.13 5.69 12.17 10.27 実験値 59.08 5.35 12.17 10.39 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）（ｍ／ｚ）：２９６
（Ｍ⁺＋１） （実施例５）

【００７３】

【化２７】

【００７４】５−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−
３−イル）カルボニル〕−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩（２．００ｇ）
とメチレンブルー（４ｍｇ）の水溶液（３５０ｍｌ）
に、氷冷下、酸素を通気して、１０時間、高圧水銀灯に
て光照射した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和し、減圧下濃縮した。残渣のメタノール−クロロホル
ム（２：１０）可溶分を濾過し、濃縮後、シリカカラム
クロマトグラフィー（５０ｇ）に付した。メタノール−
クロロホルム（２：１０）で溶出し、クロロホルムによ
り結晶化させ、濾取した結晶をクロロホルムで３回洗浄
して、１，６−ジヒドロキシ−３−〔（１−メチル−１
Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル〕−８−オキソ
−７，９−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン（２種
の光学異性体が約１：１の混合化合物）を４２ｍｇ得
た。

【００７５】融点 ２１５〜２２２℃／ＣＨＣｌ₃ 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）（ｍ／ｚ）：３３０
（Ｍ⁺＋１），３１２，２９４，２７０，１５８ 核磁気共鳴スぺクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準）： δ：１．４５−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．
８６（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），
２．０３−２．１５（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５
（１Ｈ，ｍ），３．８７（０．５Ｈ，ｓ），３．８８
（０．５Ｈ，ｓ），４．９８（０．５Ｈ，ｓ），５．０
４（０．５Ｈ，ｓ），５．６１（０．５Ｈ，ｓ），５．
６４（０．５Ｈ，ｓ），６．８３−６．９１（２Ｈ，
ｍ），７．２０−７．３１（２Ｈ、ｍ），７．５３（１
Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．３３（０．５
Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ）。

【００７６】（実施例６）５−〔（１−メチル−１Ｈ−
インドール−３−イル）カルボニル〕−４，５，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩
（１０．０ｇ）とメチレンブルー（３０ｍｇ）の水溶液
（１１５０ｍｌ）を、氷冷下、酵素を通気して２３時
間、高圧水銀灯にて光照射した。水銀灯に付着した結晶
を集め、クロロホルムで洗浄して、ほぼ単一の光学異性
体である、１，６−ジヒドロキシ−３−〔（１−メチル
−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル〕−８−オ
キソ−７，９−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノナンを
０．５０ｇ得た。

【００７７】融点 １９５〜２０１℃／ＣＨＣｌ₃ 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）（ｍ／ｚ）：３３０
（Ｍ⁺＋１），３１２，２９４，２８０，２７０，１５
８ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準）： δ：１．４６−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６５（１
Ｈ，ｔ），１．６９−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９３
−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄ），３．
１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），
５．０４（１Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．８
４（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．２３（１
Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，
ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｓ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＰ ＡＥＤ //(Ｃ０７Ｄ 403/06 209:12 235:06） (Ｃ０７Ｄ 403/06 209:12 235:26） (72)発明者 宮田 桂司 茨城県つくば市吾妻４丁目15番地の５ パ ストラルライフ101 (72)発明者 斉藤 裕史 静岡県藤枝市高州１丁目２番地22 サンラ イフ池田203号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒド
   ロベンズイミダゾール誘導体又はベンズイミダゾール誘
   導体。 【化１】 但し、上記一般式（Ｉ）の記号は、下記の意味を有す
   る。 【化２】 【化３】 【化４】