JPH0585553B2

JPH0585553B2 -

Info

Publication number: JPH0585553B2
Application number: JP59127678A
Authority: JP
Inventors: Fuuto Andoreasu; Shumiihien Rarufu; Zaideruman Deiitaa; Raatsu Deiitaa; Engerusutofuto Moogensu; Teiko Buresutoruupu Kurausu
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1983-06-23
Filing date: 1984-06-22
Publication date: 1993-12-07
Also published as: IL72166A; JPS6013791A; CA1240324A; AU576199B2; FI842500A; EP0130141B1; HUT34480A; NO160783B; DK169968B1; EP0130141A2; AU2955384A; US4600715A; SU1376940A3; EP0130141A3; FI79110B; FI79110C; ATE56449T1; ES533378A0; IE57624B1; NO842482L

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、特許請求の範囲による新規置換β−
カルボリン、その製法および該置換β−カルボリ
ンを含有する中枢神経系作用剤に関する。発明が解決しようとする問題点本発明は、重要な薬物学的性質を有し、殊に中
枢神経系に作用し、従つて精神病薬として適して
いる化合物を提供する事である。問題点を解決するための手段（）これは、本発明によれば一般式：

【式】で示される新規置換β−カルボリンによつて達成
される。但し、式中R³は式

【式】（R⁵は５までのＣ−原子を有する低級アルキ
ル）のオキサジアゾリル基、または基−COOR⁶
（R⁶は７までのＣ−原子を有する低級アルキル、
アラルキルまたはアルコキシアルキル）またはア
ミド基

【式】（R⁷およびR⁸は同じかまたは異なつていても
よく、水素または５までのＣ−原子を有する低級
アルキルを表わすか一緒にピペリジノ環を形成す
る）を表わし、 R⁴は水素、３までのＣ−原子を有する低級ア
ルキルまたはCH₂OR⁹（R⁹は３までのＣ−原子を
有する低級アルキル）を表わし、 R^Aは基−COOR¹⁰（R¹⁰は水素、５までのＣ−原
子を有する低級アルキル−、アルコキシアルキル
−またはアルケニル基またはベンジル基）または
基

【式】（Ｘは酸素または硫黄およびR¹¹およびR¹²は
同じかまたは異なり、水素または低級アルキルま
たはアルケニルを表わすか一緒に窒素含有５−ま
たは６員環を表わし、環は酸素、硫黄および窒素
のような他のヘテロ原子で置換されていてもよ
く、その場合他の窒素原子は場合によりメチルま
たはフエニルで置換されていてもよい）を表わす
（但し、R⁴が水素、メチル又はエチルであり、R^A
及びR³が−COOC₂H₅又は−COOCH₃である場合
を除く）。一般式の新規β−カルボリンは、３
位が置換５−オキサジアゾリル基、アミノカルボ
ニル基またはアルキルオキシカルボニル基で置換
されている。アルキルは直鎖基も分枝鎖基も表わす。たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、
ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびtert.−ブチルが
挙げられる。新規β−カルボリンは、４位に水素、メチルま
たはエチルのような低級アルキルまたは低級アル
コキシメチル基を有する。置換基R^Aは、５−または６−位に存在してい
てもよく、その場合６−位が有利である。脊椎動物の中枢神経系における特定の箇所が
１，４−および１，５−ベンゾジアゼピンの結合
に関し高い特異親和力を有する事は公知である
（Squires、R.F.およびBraestrup、C.、Nature
（London）266（1977年）734）。この箇所はベンゾ
ジアゼピン−受容体と呼ばれる。作用本発明による置換β−カルボリンは、その化学
構造がベンゾジアゼピンとは著しく異なるにもか
かわらず、驚異的にもベンゾジアゼピン−受容体
への結合に関し強い親和力および特異性を示し、
放射能で標識を付したフルニトラゼパムをこのベ
ンゾジアゼピン受容体から排除する事が見出され
た。本発明による化合物の排除活性は次表にIC₅₀値
およびED₅₀値として記載されている。IC₅₀値は、
たとえばラツトの脳膜の懸濁液0.55mlの総量を有
する試料中での³H−フルニトラゼパム（1.0nM、
０℃）の特異的結合の50％の排除を惹起する濃度
を示す。排除活性は試験管内試験で次のように測定され
る：25ミリモルのKH₂PO₄中の未処理のラツト主
脳の懸濁液〔PH＝7.1（組織５〜10mg／試料）〕0.5
mlを０℃で40〜60分間³H−ジアゼパム（比放射
能14.4ci／ミリモル、1.9nM）または³H−フルニ
トラゼパム（比放射能87ci／ミリモル、1.0nM）
と一緒に培養する。培養後、懸濁液をガラスフリ
ツトを通して濾過し、残渣を２回冷たい緩衝溶液
で洗浄し、放射能をシンチレーシヨンカウンター
で測定する。次いで、試験を繰り返したが、放射能で標識を
付したベンゾジアゼピンの添加前に、その排除活
性を測定すべき化合物の特定量または過剰量を添
加する。得られた値を基礎としてIC₅₀値を計算す
る。 ED₅₀値は、生きている脳におけるベンゾジア
ゼピン−受容体でのフルニトラゼパムの特異結合
を対照値の50％に減少する試験物質の量を表わ
す。生体内試験は次のように実施する：マウスのグループに試験物質を異なる用量で通
常のように皮下注入する。15分後、マウスに³H
−フルニトラゼパムを静脈内投与する。さらに20
分後マウスを殺し、その前脳膜を除去し、線脳膜
の放射能をシンチレーシヨンカウンターにより測
定する。ED₅₀値は用量／作用−曲線を用いて確
かめる。

【化】発明の効果本発明による式１の化合物は、その生物学的効
力に基づき人体医学用精神病薬、特に抗痙れん剤
として適当である。問題点を解決するための手段（）本発明の実施態様によれば、式１の化合物を含
有する精神病治療剤ないしは中枢神経系作用剤、
特に抗痙れん剤が得られる。本発明による抗痙れん剤はたとえば経口および
非経口適用の医薬に処方して適用する事ができ
る。処方助剤としては、本発明による化合物に対し
て不活性である、生理学的に認容性の有機および
無機担持物質が適している。担持物質としては、たとえば水、塩溶液、アル
コール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキ
シエトキシ化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、
アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ケイ酸、脂肪酸モノ−およびジグリセリド、
ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキ
シメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン
が挙げられる。調剤は滅菌しおよび／または滑剤、防腐剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および染料のよう
な助剤を加える事ができる。非経腸適用のためには、殊に注射液または懸濁
液、殊にポリヒドロキシエトキシ化ひまし油中の
活性化合物の水溶液が適している。経口適用のためには、殊にはタルクおよび／ま
たはたとえばラクトース、とうもろこし−または
じやがいもでんぶんのような炭化水素担体または
炭化水素バインダーを有する錠剤、糖衣錠または
カプセルが適している。適用は液状形で、たとえ
ば場合により甘味物質が添加されるジユースとし
て行なう事ができる。本発明による化合物は、活性物質0.05〜10mgの
単位量で生理学的に認容性の担体に加えられる。本発明による化合物は0.1〜300mg／日、特に１
〜30mg／日の用量で適用される。問題点を解決するための手段（）一般式の本発明による化合物の製造は自体公
知の方法により行なわれる。 R^AがR⁶−オキシカルボニル基を表わす式１の
化合物の製造のためには、相当する６−ハロゲン
−β−カルボリン誘導体をトリブチルアミンのよ
うな塩基性触媒の存在で式R⁶OHの相当するアル
コールおよび酢酸パラジウム（）のようなパラ
ジウム（）塩と一緒に、一酸化炭素雰囲気下で
室温より上の100℃の範囲内の温度でカルボキシ
ル化する。式中R^AまたはR³が基CONR¹¹R¹²ないしは
CONR⁷R⁸を表わす式の化合物の製造のために
は、相当するβ−カルボリン−３−またはβ−カ
ルボリン−６−カルボン酸クロリドを、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、ク
ロロホルムまたはジコキサンのような適当な不活
性溶剤中で、有利には冷却下に式：NHR¹¹R¹²な
いしはNHR⁷R⁸の第１または第２アミンと反応
させる。式中R³が５−オキサジアゾリル基を表わす式
の化合物の製造のためには、相当する遊離β−
カルボリン−３−カルボン酸を式：R⁵−Ｃ（＝
NOH）NH₂、（式中R⁵は低級アルキル基を表わ
す）のアミドキシムと、100℃より上で沸騰し、
反応成分に対し不活性の溶剤中で、反応混合物の
還流温度で縮合させる。縮合反応の適当な溶剤
は、たとえばトルオールおよびジメチルホルムア
ミドである。有利には、遊離β−カルボリン−３
−カルボン酸を縮合反応前に適当な方法で活性化
する。このためには、遊離酸を混合無水物、活性
化エステルまたは塩化物に変える事ができる。ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドまたはＮ−メチルピロリドンのような中性
溶剤中０〜50℃の温度、特に室温でのイミダゾー
ル／塩化チオニルを用いる活性化が好適であると
立証された。式中R³がピペリジノ−オキシカルボニル基を
表わす式の化合物の製造のためには、遊離β−
カルボリン−３−カルボン酸を不活性溶剤中で順
次に、クロルギ酸エチルエステルと、たとえばト
リエチルアミンのような塩基性触媒の存在で室温
より下、特に０℃より下の温度で反応させ、最後
にはピペリジンと反応させる。遊離β−カルボリン−６−カルボン酸の製造の
ためには、たとえばβ−カルボリン−６−カルボ
ン酸ベンジルエステルにおけるベンジル基のよう
なアラルキル基を水素添加除去する事ができる。
このためには、６−ベンジルエステルをメタノー
ル性塩酸中パラジウムを用いて水素添加する。こ
の方法では、場合により存在するカルボリン分子
における３−アルコキシカルボニル基は侵されな
い。遊離β−カルボリン−３−カルボン酸の製造の
ためには、相当するエステルをメタノールまたは
エタノールのような脂肪族アルコール中、カ性ソ
ーダ溶液またはカ性カリ溶液のような希アルカリ
水溶液を用い反応混合物の沸騰温度で加水分解す
る。遊離β−カルボリン−３−カルボン酸のエステ
ル化のためには、これを炭酸セシウムでセシウム
塩に変え、引続き相当するハロゲン化アルキルと
反応させる。エステル化のためには、式の相当するエステ
ルを所望のアルコールと、触媒量の相当するナト
リウムアルコレートまたは水素化ナトリウムの存
在で３〜６時間、60〜120℃の温度に加熱する。
場合により、エステル交換をこのアルコールを用
いｐ−トルオールスルホン酸、塩酸または塩化銅
（）のような酸性触媒の存在で実施する事もで
きる。置換基R^AはCSNR¹¹R¹²を表わす式の化合物
の製造のためには、相当するカルボニル化合物を
適当な溶剤中、塩基の存在で五硫化リンまたはラ
ウエソン試薬（Lawessons Reagenz）のような
多硫化物で処理する。適当な溶剤は、たとえばテ
トラヒドロフラン、トルオール、アセトニトリル
およびグリコールジメチルエーテルである。塩基
としては、たとえば炭酸水素ナトリウムおよび炭
酸カリウムが適当である。出発物質の製造例Ａ６−ヨード−４−メチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル5.08ｇを氷酢酸40ml中に溶解し、
水0.96ml、濃硫酸0.24ml、ヨウ素酸688mgおよび
ヨウ素1.768mgを加える。混合物を３時間80℃に
加熱する。冷却した後、不溶物を吸引濾過し去
り、濾液を蒸発濃縮する。残渣をエタノール／水
中にとる。形成する結晶を吸引濾過し、酢酸エス
テル500mlにとり、1n−カ性ソーダ溶液200mlと
ともに15分間十分に攪拌する。有機相を分離し、
蒸発濃縮し、残渣を酢酸エステル中で十分に攪拌
し、吸引濾過する。融点250〜255℃の６−ヨード
−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル4.3ｇが得られる。同様の方法で、４−エチル−６−ヨード−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルを製
造する。Ｂ３−エトキシカルボニル−４−エチル−β−
カルボリン−６−カルボン酸クロリドおよび同
族体３−エトキシカルボニル−４−エチル−β−カ
ルボリン−６−カルボン酸590mgを、１滴のジメ
チルホルムアミドを有する塩化チオニル６ml中で
2.5時間還流で煮沸する。蒸発濃縮し、乾燥した
後、３−エトキシカルボニル−４−エチル−β−
カルボリン−６−カルボン酸クロリド664mgが塩
酸塩の形で得られる。さらに次のものを製造する：３−エトキシカルボニル−４−メチル−β−カ
ルボリン−６−カルボン酸クロリド、３−エトキシカルボニル−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−６−カルボン酸クロリドお
よび３−エトキシカルボニル−β−カルボリン−６
−カルボン酸クロリド。実施例例１６−ヨード−４−エチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル1.97ｇを、一酸化炭
素雰囲気下にベンジルアルコール30ml中でトリブ
チルアミン1.34mlと共に100℃に加熱する。次い
で、酢酸パラジウム（）55mgを添加し、一酸化
炭素でよく洗い、２時間100℃で攪拌する。ベン
ジルアルコールを留去した後、残渣を塩化メチレ
ン300mlにとり、順次に１−ｎ塩酸80ml、１対１
の重炭酸ナトリウム溶液100mlならびに飽和食塩
溶液100mlで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。
エタノール／石油エーテルからの再結晶後、融点
212〜215℃の６−ベンジルオキシカルボニル−４
−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル980mgが得られる。同様の方法で次のものを製造する：６−ブトキシカルボニル−４−メチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（融
点179〜186℃）；６−プロポキシカルボニル−４−メチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
（融点235〜240℃）（エタノール）；６−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル；６−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（融点183〜185℃）（酢酸エステ
ル／ヘキサン）；６−ベンジルオキシカルボニル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（融点265
〜272℃）（ジメチルホルムアミド）；６−（２−メトキシエチル）−オキシドカルボニ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（融点169〜174℃）（エタノール／ヘキ
サン）；６−ブトキシカルボニル−４−メチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸ブチルエステル（融
点140〜145℃）；６−ブトキシカルボニル−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（融点150〜152℃）（エタノール／ヘキサ
ン）および３−（5′−〔3′−エチル−1′，2′，4′−オキサジ
ア
ゾール〕−イル）−β−カルボリン−６−カルボ
ン酸エチルエステル（融点330℃より上；分
解）。例２６−ベンジルオキシカルボニル−４−エチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
970mgをメタノール50ml中1n塩酸３mlおよび10％
のパラジウム／活性炭1.50ｇを用い室温および常
圧で１時間水素添加する。触媒を濾別した後、蒸
発濃縮し、３−エトキシカルボニル−４−エチル
−β−カルボリン−６−カルボン酸593mgが塩酸
基として得られる。同様の方法で次のものが塩酸基として製造され
る：３−エトキシカルボニル−４−メチル−β−カ
ルボリン−６−カルボン酸（融点328〜330℃）
（エタノール９；３−エトキシカルボニル−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−６−カルボン酸；３−エトキシカルボニル−β−カルボリン−６
−カルボン酸（融点313〜314℃）（分解：エタ
ノール／酢酸エステル）および３−エトキシカルボニル−β−カルボリン−５
−カルボン酸。例３テトラヒドロフラン10ml中の３−エトキシカル
ボニル−４−エチル−β−カルボリン−６−カル
ボン酸クロリド（塩酸基として）322mgの懸濁液
中へ、氷冷下に10分間ジメチルアミンを導入す
る。その後室温に加熱し、室温でさらに１時間攪
拌する。蒸発濃縮した後、酢酸エステル／飽和炭
酸水素ナトリウム溶液中に分配し、有機相を飽和
食塩溶液25mlで洗浄し、乾燥し、濾過および濃縮
する。エタノール／ヘキサンからの再結晶後、融
点169〜170℃の６−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸エチルエステル175mgが得られる。同様の方法で次のものを製造する：６−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（融点224〜225℃）（エタノール／ヘキ
サン）；６−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル（融点131〜133℃）（酢酸エス
テル／ジイソプロピルエーテル）および６−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（融点185
〜196℃）。例４テトラヒドロフラン10ml中の３−エトキシカル
ボニル−４−エチル−β−カルボリン−６−カル
ボン酸クロリド（塩酸塩）372mgの懸濁液に、氷
冷下にジアリルアミン0.21mlを加える。２時間の
攪拌後、酢酸エステル／飽和重炭酸ナトリウム溶
液中に分配し、有機相を乾燥し、濾過および濃縮
する。ケイ酸ゲルで、溶離剤として塩化メチレ
ン／エタノール＝10：１を用いてクロマドグラフ
イーにかけた後、６−Ｎ，Ｎ−ジアリルカルバモ
イル−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル266mgが油状物として得られ
る。同様の方法で次のものを製造する：６−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（融点218〜220℃）（エタノール／ヘキ
サン）；６−モルホリノカルボニル−４−メチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
（融点199〜201℃）（エタノール、ジエチルエー
テル／ヘキサン）；６−Ｎ，Ｎ−ジアリルカルバモイル−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（油状物）；６−ピロリジノカルボニル−４−メチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
（融点272〜274℃）（エタノール／ヘキサン）；６−（４−フエニルピペラジノ）カルボニル−
４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル（融点226〜228℃）（エタノー
ル／ヘキサン）；６−（４−メチルピペラジノ）カルボニル−４
−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点228〜229℃）（エタノー
ル／ヘキサン）；６−（チオモルホリノ）カルボニル−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（融点180〜182℃）（エタノール／ヘキ
サン）；６−ジアリルカルバモイル−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル；６−ジアリルカルバモイル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル（融点189〜191
℃）（シクロヘキサン／酢酸エステル）；６−ピペリノカルボニル−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル（融点237〜240
℃）および６−ピペリジノ−カルボニル−β−カルボリン
−３−カルボン酸ピペリジド（融点267〜269
℃）。例５テトラヒドロフラン10mlおよび塩化メチレン８
ml中の３−エトキシカルボニル−β−カルボリン
−６−カルボン酸クロリド（塩酸塩）320mgの懸
濁液に、メチルアンモニウムヒドロクロリド83.5
mgおよびトリエチルアミン0.6mlを加える。室温
で１晩放置した後、水および氷酢酸を添加し、十
分に蒸発濃縮し、酢酸エステル／飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液中に分配する。有機相を乾燥、濃縮
し、残渣をケイ酸ゲルで塩化メイレン／エタノー
ル＝10：１を用いてクロマトグラフイーにかけ
る。相当する画分をエタノール／ヘキサンから再
結晶した後、融点224〜225℃の６−Ｎ−メチルカ
ルバモイル−４−メチル−β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステル25mgが得られる。例６ピペリジン18ml中の６−ヨード−４−メチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
700mgにトリブチルアミン0.6mlを加え、一酸化炭
素雰囲気下に60℃に加熱する。この温度で、ビス
〔トリ−（Ｏ−トルイル）−ホスフイン〕二酸化パ
ラジウム（）18mgを添加し、一酸化炭素で良好
に洗い、次いでバツチを2.5時間80℃に加熱する。
塩化メチレンで希釈した後、濾過および蒸発濃縮
する。残渣を塩化メチレンおよび1n−塩酸中に
分配し、有機相を２回1n−塩酸、希アンモニア、
水で洗浄し、乾燥し、濾過および濃縮する。酢酸
エステルからの再結晶後、融点212〜218℃の６−
ピペリジノカルボニル−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル400mgが得
られる。例７６−ピペリジノカルボニル−４−メチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル400
mgをトルオール16ml中ラウエソン試薬（２，４−
ビス−（４−メトキシフエニル）−１，３−ジチア
ホスフエタン−２，４−ジスルフイド）200mgを
加え、１時間100℃に加熱する。その後水を加え、
２回酢酸エステルで振出する。酢酸エステル相を
乾燥し、濾過し、濃縮し、ケイ酸ゲルで塩化メチ
レン／エタノール＝10：１を用いてクロマトグラ
フイーにかける。相当する画分のエタノール／水
からの再結晶により、融点225〜230℃の６−ピペ
リジノチオカルボニル−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル240mgが得
られる。例８エタノール15mlおよび水５ml中の３−エトキシ
カルボニル−４−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−６−カルボン酸202mgに、水1.5ml中の炭酸セ
シウム206mgを加え、澄明溶液になるまで攪拌す
る。次いで、蒸発乾凅し、ジメチルホルムアミド
10mlにとり、ヨウ化メチル0.14mlを加え、室温で
３時間撹拌する。蒸発濃縮した後、塩化メチレ
ン／飽和食塩溶液に分配する。有機相を乾燥、濾
過、濃縮し、ケイ酸ゲルで溶離剤として塩化メチ
レン／エタノール＝６：１を用いてクロマトグラ
フイーにかける。相当する画分のエタノール／ヘ
キサンからの再結晶後、６−メトキシカルボニル
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル92mgが得られる。同様の方法で、６−イソプロポキシカルボニル
−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル（融点190〜191℃）（エタノー
ル／ヘキサン）および６−エトキシカルボニル−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル（融点193℃）を製造する。例９テトラヒドロフラン10ml中の３−エトキシカル
ボニル−β−カルボリン−６−カルボン酸クロリ
ド（塩酸塩）300mgの懸濁液中に、攪拌および冷
却下に、10分間にジメチルアミンを導入する。そ
の後、室温で17時間攪拌する。濃縮後、残渣を酢
酸エステル／飽和重炭酸ナトリウム溶液中に分配
する。有機相を乾燥、濾過、濃縮し、ケイ酸ゲル
で溶離剤として塩化メチレン／メタノール＝10：
２を用いてクロマトグラフイーにかける。３，６
−ビス（−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−β
−カルボリン43mgが得られる。例 10 ６−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル345mgを
エタノール10ml中1n−カ性カリ水溶液２mlとと
もに1/2時間還流で煮沸する。冷却後、氷酢酸
0.45mlを滴加し、バツチをわずかな水で希釈す
る。吸引濾過し、エタノールおよび水で洗浄した
後、融点295〜297℃（分解）６−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル−β−カルボリン−６−カルボン
酸283mgが得られる。同様の方法で次のものを製造する：６−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸（融点
272℃）；６−ピペリジノカルボニル−４−メチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸（融点291℃）（分
解）および６−ピペリジノカルボニル−β−カルボリン−
３−カルボン酸（融点271〜275℃）（分解）。例 11 無水テトラヒドロフラン10ml中の塩化チオニル
0.5ｇの混合物を攪拌下に、テトラヒドロフラン
25ml中のイミダゾール1.35ｇの溶液に滴加する。
15分攪拌した後濾過し、濾液に４−メチル−６−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−β−カルボリン
−３−カルボン酸0.8ｇを加える。18時間攪拌し
た後、生じた懸濁液にプロピオンアミドキシム
1.25ｇを加え、室温で１時間攪拌する。１晩放置
した後蒸発濃縮し、トルオール30mlにとり、３時
間還流で煮沸する。蒸発濃縮し、塩化メチレン／
水中で分配し、乾燥し、有機相を濾過し、有機相
を蒸発濃縮しならびに再結晶後、融点268〜272℃
の４−メチル−３−（5′−〔3′−エチル−1′，2′，
4′−オキサジアゾール〕−イル）−β−カルボリン
−６−カルボン酸ジメチルアミド300mgが得られ
る。同様の方法で、β−カルボリン−３−カルボン
酸−６−カルボン酸エチルエステルから３−
（5′−〔3′−エチル−1′，2′，4′−オキサジアゾ
ー
ル〕−イル）−β−カルボリン−６−カルボン酸エ
チルエステル（融点330℃より上）（分解）が得ら
れる。同様の方法で次のものを製造する：３−（5′−（3′−エチル−1′，2′，4′−オキサジ
ア
ゾール〕−イル）−β−カルボリン−６−カルボ
ン酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；３−（5′−〔3′−エチル−１，2′，4′−オキサジ
アゾール〕−イル）−β−カルボリン−６−カル
ボン酸ピペリジド（融点291〜295℃）および３−（5′−〔3′−エチル−1′，2′，4′−オキサジ
ア
ゾール〕−イル）−４−メチル−β−カルボリン
−６−カルボン酸ピペリジド（融点243〜245
℃）。例 12 ６−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸280mgをジ
メチルホルムアミド15ml中に溶解する。溶液を−
５℃に冷却した後、まずトリエチルアミン0.14ml
および引続きクロルギ酸エチルエステル0.096ml
を滴加する。この温度で５分間攪拌し、次いでジ
メチルホルムアミド１ml中のピペリジン0.1mlを
添加する。室温で１晩攪拌した後蒸発濃縮し、残
渣を塩化メチレン／希釈アンモニア溶液中に分配
し、有機相を乾燥、濾過および濃縮する。残渣を
ケイ酸ゲルで塩化メチレン／エタノール＝10：１
を用いてクロマトグラフイーにかけた後、６−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸ピペリジド50mgが
得られる。同様の方法で次のものを製造する：６−ピペリジノカルボニル−β−カルボリン−
３−カルボン酸ピペリジド（融点267〜269℃）。例 13 ５−ブロム−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル320mgをベンジルアルコール６ml
中でトリブチルアミン0.27mlとともに一酸化炭素
雰囲気下に110℃に加熱する。その後、二塩化パ
ラジウム−ビス（トリ−Ｏ−トルイルホスフイ
ン）76mgを加え、一酸化炭素下に４時間加熱す
る。引続き、もう一度触媒38mgに加え、１時間一
酸化炭素下に110℃に加熱する。蒸発乾凅した後、
ジメチルホルムアミドにとり、触媒を濾別する。
蒸発濃縮後、残渣をケイ酸ゲルで溶離剤としてク
ロロホルム／メタノール＝10：1.5を用いてクロ
マトグラフイーにかける。酢酸エステル／ジイソ
プロピルエーテルからの結晶化後、融点150〜155
℃の５−ベンジルオキシカルボニル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル94mgが得ら
れる。例 14 例４と同様に、３−エトキシカルボニル−β−
カルボリン−５−カルボン酸から酸塩化物の中間
体（出発物質の製造は例Ｂ参照）を経て５−ピペ
リジノカルボニル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステルが油状物として得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：【式】［式中R³は式：【式】（R⁵は５までのＣ−原子を有する低級アルキル）のオキサジア
ゾリル基、または基−COOR⁶（R⁶は７までのＣ−
原子を有する低級アルキル、アラルキルまたはア
ルコキシアルキル）またはアミド基
【式】（R⁷およびR⁸は同じかまたは異なつていてもよく、水素または５までのＣ−原
子を有する低級アルキルを表わすか一緒にピペリ
ジノ環を形成する）を表わし、 R⁴は水素、３までのＣ−原子を有する低級ア
ルキルまたはCH₂OR⁹（R⁹は３までのＣ−原子を
有する低級アルキル）を表わし、R^Aは基−
COOR¹⁰（R¹⁰は水素、５までのＣ−原子を有する
低級アルキル−、アルコキシアルキル−またはア
ルケニル基またはベンジル基）または基
【式】を表わし、その場合Ｘは酸素または硫黄を表わし、R¹¹およびR¹²は同じかまた
は異なり、水素または低級アルキルまたはアルケ
ニルを表わすかまたは一緒に窒素含有５−または
６員環を表わし、環は酸素、硫黄および窒素のよ
うな他のヘテロ原子で置換されていてもよく、そ
の場合他の窒素原子は場合によりメチルまたはフ
エニルで置換されていてもよい、但し、R⁴が水
素、メチル又はエチルであり、R^A及びR³が−
COOC₂H₅又は−COOCH₃である場合を除く］で
示される新規置換β−カルボリン。２式：【化】［式中R⁴，R⁶およびR¹⁰は上述のものを表わ
す］のβ−カルボリン−３，６−ジカルボン酸誘
導体である、特許請求の範囲第１項記載の新規置
換β−カルボリン。３式：【化】［式中R⁴，R⁶，R¹¹およびR¹²は上述のものを
表わす］の６−アミノカルボニル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸誘導体である、特許請求の範
囲第１項記載の新規置換β−カルボリン。４一般式：【式】［式中³は式：【式】（R⁵は５までのＣ−原子を有する低級アルキル）のオキサジアゾ
リル基、または基−COOR⁶（R⁶は７までのＣ−原
子を有する低級アルキル、アラルキルまたはアル
コキシアルキル）またはアミド基
【式】（R⁷およびR⁸は同じかまたは異なつていてもよく、水素または５までのＣ−原
子を有する低級アルキルを表わすかまたは一緒に
ピペリジノ環を形成する）を表わし、 R⁴は水素、３までのＣ−原子を有する低級ア
ルキルまたはCH₂OR⁹（R⁹は３までのＣ−原子を
有する低級アルキル）を表わし、R^Aは基−
COOR¹⁰（R¹⁰は水素、５までのＣ−原子を有する
低級アルキル−、アルコキシアルキル−またはア
ルケニル基またはベンジル基）または基
【式】を表わし、その場合Ｘは酸素または硫黄を表わし、R¹¹およびR¹²は同じかまた
は異なり、水素または低級アルキルまたはアルケ
ニルを表わすか一緒に窒素含有５−または６員環
を表わし、環は酸素、硫黄および窒素のような他
ののヘテロ原子で置換されていてもよく、その場
合他の窒素原子は場合によりメチルまたはフエニ
ルで置換されていてもよい、但し、R⁴がＨ、メ
チル又はエチルであり、R^A及びR³が−COOC₂H₅
又は−COOCH₃である場合を除く］で示される
新規置換β−カルボリンの製法において、自体公
知の方法で一般式：【式】［式中R³およびR⁴は上述のものを表わし、
Halは臭素またはヨウ素を表わす］の置換β−カ
ルボリン誘導体を有機塩基の存在で、一酸化炭素
およびR⁶OH（R⁶はアルキル、アラルキルまたは
アルコキシアルキルを表わす）の有機アルコール
と反応させ、場合によりアルアルコキシ基を還元
的に部分的に遊離酸に水素添加分解するか、また
は場合により脂肪族アルコールのエステルを完全
にアルカリ性加水分解し、場合により遊離酸を炭
酸セシウムの存在でアルコールを用いて再びエス
テル化し、場合によりカルボニル酸素を硫黄によ
り置換することを特徴とする、新規置換β−カル
ボリンの製法。５一般式：【式】［式中R³は式：【式】（R⁵は５までのＣ−原子を有する低級アルキル）のオキサジア
ゾリル基、または基−COOR⁶（R⁶は７までのＣ−
原子を有する低級アルキル、アラルキルまたはア
ルコキシアルキル）またはアミド基
【式】（R⁷およびR⁸は同じかまたは異なつていてもよく、水素または５までのＣ−原
子を有する低級アルキルを表わすか一緒にピペリ
ジノ環を形成する）を表わし、 R⁴は水素、３までのＣ−原子を有する低級ア
ルキルまたはCH₂OR⁹（R⁹は３までのＣ−原子を
有する低級アルキル）を表わし、R^Aは基−
COOR¹⁰（R¹⁰は水素、５までのＣ−原子を有する
低級アルキル−、アルコキシアルキル−またはア
ルケニル基またはベンジル基）または基
【式】を表わし、その場合Ｘは酸素または硫黄を表わし、R¹¹およびR¹²は同じかまたは
異なり、水素または低級アルキルまたはアルケニ
ルを表わすか一緒に窒素含有５−または６員環を
表わし、環は酸素、硫黄および窒素のような他の
ヘテロ原子で置換されていてもよく、その場合他
の窒素原子は場合によりメチルまたはフエニルで
置換されていてもよい、但し、R⁴が水素、メチ
ル又はエチルであり、R^A及びR³が−COOC₂H₅又
は−COOCH₃である場合を除く］で示される新
規置換β−カルボリンの製法において、式：【式】［式中R³およびR⁴は上述のものを表わす］の
置換β−カルボリン誘導体を式HNR¹¹R¹²（式中
R¹¹およびR¹²は上述のものを表わす）の第一ま
たは第二アミンと反応させ、場合によりアルアル
コキシ基を還元的に部分的に遊離酸に水素添加分
解するか、または場合により脂肪族アルコールの
エステルを完全にアルカリ性加水分解するか、場
合により遊離酸を炭酸セシウムの存在でアルコー
ルを用いて再びエステル化し、場合によりカルボ
ニル酸素を硫黄により置換することを特徴とす
る、新規置換β−カルボリンの製法。６一般式：
【式】［式中R³は式：【式】（R⁵は５までのＣ−原子を有する低級アルキル）のオキサジア
ゾリル基、または基−COOR⁶（R⁶は７までのＣ−
原子を有する低級アルキル、アラルキルまたはア
ルコキシアルキル）またはアミド基
【式】（R⁷およびR⁸は同じかまたは異なつていてもよく、水素または５までのＣ−原子
を有する低級アルキルを表わすか一緒にピペリジ
ノ環を形成する）を表わし、 R⁴は水素、３までのＣ−原子を有する低級ア
ルキルまたはCH₂OR⁹（R⁹は３までのＣ−原子を
有する低級アルキル）を表わし、R^Aは基−
COOR¹⁰（R¹⁰は水素、５までのＣ−原子を有する
低級アルキル−、アルコキシアルキル−またはア
ルケニル基またはベンジル基）または基
【式】を表わし、その場合Ｘは酸素または硫黄を表わし、R¹¹およびR¹²は同じかまたは
異なり、水素または低級アルキルまたはアルケニ
ルを表わすか一緒に窒素含有５−または６員環を
表わし、環は酸素、硫黄および窒素のような他の
ヘテロ原子で置換されていてもよく、その場合他
の窒素原子は場合によりメチルまたはフエニルで
置換されていてもよい、但し、R⁴がＨ、メチル
又はエチルであり、R^A及びR³が−COOC₂H₅又は
−COOCH₃である場合を除く］の置換β−カル
ボリンの製法において、一般式（）：【式】［式中R^AおよびR⁴は上述のものを表わす］の
置換β−カルボリン−３−カルボン酸を一般式：
R⁵−Ｃ（＝NOH）NN₂（式中R⁵は上述のものを表
わす）のアミドキシムと反応させて５−オキサジ
アゾリル誘導体にするか、またはピペリジンと反
応させてトリエチルアミンおよびクロルギ酸エチ
ルエステルの存在で３−カルボン酸ピペリジドに
し、場合によりアルアルコキシ基を還元的に部分
的に遊離酸に水素添加分解するか、または場合に
より脂肪族アルコールのエステルを完全にアルカ
リ性加水分解するか、場合により遊離酸をアルコ
ールを用いて炭酸セシウムの存在で再びエステル
化し、場合によりカルボニル酸素を硫黄により置
換することを特徴とする、新規置換β−カルボリ
ンの製法。７一般式：【式】［式中R³は式：【式】（R⁵は５までのＣ−原子を有する低級アルキル）のオキサジア
ゾリル基、または基−COOR⁶（R⁶は７までのＣ−
原子を有する低級アルキル、アラルキルまたはア
ルコキシアルキル））を表わし、 R⁴は水素、３までのＣ−原子を有する低級ア
ルキルまたはCH₂OR⁹（R⁹は３までのＣ−原子を
有する低級アルキル）を表わし、R^Aは基−
COOR¹⁰（R¹⁰は水素、５までのＣ−原子を有する
低級アルキル−、アルコキシアルキル−またはア
ルケニル基またはベンジル基）または基
【式】を表わし、その場合Ｘは酸素または硫黄を表わし、R¹¹およびR¹²は同じかまたは
異なり、水素または低級アルキルまたはアルケニ
ルを表わすか一緒に窒素含有５−または６員環を
表わし、環は酸素、硫黄および窒素のような他の
ヘテロ原子で置換されていてもよく、その場合他
の窒素原子は場合によりメチルまたはフエニルで
置換されていてもよい、但し、R⁴が水素、メチ
ル又はエチルであり、R^A及びR³が−COOC₂H₅又
は−COOCH₃である場合を除く］で示される新
規置換β−カルボリンを含有する、抗痙れん剤。