NO160783B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte beta-karbolinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte beta-karbolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160783B NO160783B NO842482A NO842482A NO160783B NO 160783 B NO160783 B NO 160783B NO 842482 A NO842482 A NO 842482A NO 842482 A NO842482 A NO 842482A NO 160783 B NO160783 B NO 160783B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboline
- carboxylic acid
- lower alkyl
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 morpholino- Chemical class 0.000 claims description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 abstract 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODUXWAKAMWYDFJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 ODUXWAKAMWYDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKHZJOVRIYGSTE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-4-ethyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C3=C(CC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 PKHZJOVRIYGSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- BWBKHXHBWYTXTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-6-(piperidine-1-carbonyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 BWBKHXHBWYTXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYXJTSBCXQIWMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-iodo-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(I)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 CYXJTSBCXQIWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZHSNCYKBXELZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 NDZHSNCYKBXELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULQFQCGMYTLHC-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-5-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC(C(O)=O)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 QULQFQCGMYTLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEQQWHWLDUNWCC-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=C(C(O)=O)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 ZEQQWHWLDUNWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSTXAIVICSJZDI-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n,6-n,6-n-tetramethyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3,6-dicarboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N(C)C)C=C2C3=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C3NC2=C1 GSTXAIVICSJZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARRLSMHDDLTGNF-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 6-o-(2-methoxyethyl) 9h-pyrido[3,4-b]indole-3,6-dicarboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C(=O)OCCOC)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 ARRLSMHDDLTGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBPPXQFHHPZTC-UHFFFAOYSA-N 6-o-benzyl 3-o-ethyl 4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3,6-dicarboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JVBPPXQFHHPZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJXKOKQIODUGD-UHFFFAOYSA-N 6-o-benzyl 3-o-ethyl 4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3,6-dicarboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ODJXKOKQIODUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XICZCPKMOKAGRN-UHFFFAOYSA-N 6-o-benzyl 3-o-ethyl 9h-pyrido[3,4-b]indole-3,6-dicarboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XICZCPKMOKAGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- VQNJFKFYMYEANI-UHFFFAOYSA-N [3-(piperidine-1-carbonyl)-9h-pyrido[3,4-b]indol-6-yl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C=1C=C2NC3=CN=C(C(=O)N4CCCCC4)C=C3C2=CC=1C(=O)N1CCCCC1 VQNJFKFYMYEANI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- WHWNEFSAVDOBQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-6-(piperidine-1-carbothioyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1C(=S)N1CCCCC1 WHWNEFSAVDOBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HITROCQWEHOPJU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-6-(pyrrolidine-1-carbonyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1C(=O)N1CCCC1 HITROCQWEHOPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCQKMJJZUJUAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 NZCQKMJJZUJUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZOMHNYGXHSSAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(piperidine-1-carbonyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1NC3=CC=CC=2C(=O)N1CCCCC1 JZOMHNYGXHSSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOFYLPFXRWPMNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC(Br)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 YOFYLPFXRWPMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AETBTFYRQLWFFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-carbonochloridoyl-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 AETBTFYRQLWFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte p<->karbolinderivater med den generelle formel I
hvor
R<3> betegner en oksadiazolylrest med formel
hvor R* betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, eller gruppen -COOR<6>, hvor r<6> betegner en lavere alkylgruppe, eller amidgruppen -CON<C^ , hvor R7 og R<8> kan være like eller forskjellige og R8 betegne hydrogen eller en lavere alkylgruppe med inntil 5 karbonatomer eller sammen danner en piperidinoring, idet RA ;når R<3> er oksadiazol-, eller piperidinkarbonylrest, ;R<4> betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe med inntil 3 karbonatomer eller CEtøOR9, hvor R<9> betyr en lavere alkylgruppe med inntil 3 karbonatomer, idet R<4> betyr CEtøOR9, hvis RA og R<3> betyr COO-lavere alkyl, og ;RA betyr gruppen -COOR<10>, hvor R1<0> betyr hydrogen, en lavere alkyl-, alkoksyalkyl- eller alkenylrest med inntil 5 karbonatomer eller en benzyleruppe, eller gruppen: ;hvor X betegner oksygen eller svovel, og R<11> og ;R<12> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en lavere alkyl- eller alkenylgruppe eller som sammen danner en morfolino-, pyrrolidino-, 4-fenyl-piperazino-, tiomorfolino-eller piperidinoring eller 4-metyl-piperazin, ;Idet fremgangsmåten er karakteriser ved at ;a) når RA er COOR<10> omsettes et substituert p-karbolinderivat med den generelle formel II ;;hvor R<3> og R<4> har ovennevnte betydning og Hal betyr brom ;eller jod, i nærvær av en organisk base med karbonmonoksyd og plperidln eller en organiske alkohol med formel R<6>OH, hvor R<6> betyr lavere alkyl, benzyl eller lavere alkoksyalkyl, og når R<10> er hydrogen, hydrogeneres en forbindelse hvor R<10> er benzyl, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, eller ;b) for fremstilling av forbindelse hvor RA betyr ;omsettes et substituert p-karbolinderivat med formel III hvor R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning med et primært eller sekundært amin med formel HNR^R*2, hvor R<11> og R<12> har den ovenfor angitte betydning, og det ønskes forbindelser hvor X er S, omsettes forbindelser hvor X betyr 0 med en sulfurerende forbindelse, eller c) når forbindelser ønskes hvor R<3> er oksadiazol- eller plperidino- eller piperidinokarbonylrest omsettes en substituert p<->karbolin-3-karboksylsyre med den generelle formel IV
hvor RA og R<4> har den ovenfor angitte betydning med et amidoksim med den generelle formel R<5->C(=N0H)NH2, hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av 5-oksadiazo-lylderivatet, eller med piperidin i nærvær av trietylamin og klormaursyreetylester for dannelse av 3-karboksylsyrepiperi-didet,
eller at en ester av en alifatisk alkohol eventuelt total-hydrolyseres alkalisk, og at den fri syre eventuelt igjen forestres med en alkohol i nærvær av cesiumkarbonat.
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker spesielt på sentralnervesystemet og er derfor egnet som psykofarmaka.
De nye 3-karboliner med den generelle formel I er substituert
i 3-stillingen med en substituert 5-oksydiazolylrest, med en aminokarbonylrest eller med en alkyloksykarbonylrest.
Med uttrykket "alkyl" skal forstås såvel uforgrenete som for-forgrenete grupper. Det kan f.eks. nevnes metyl, etyl, propyl, iso-oropyl, n-butyl, iso-butyl og tert-butyl.
De nye 6-karboliner har i 4-stilling enten hydrogen, en lavere alkylgruppe, som metyl eller etyl, eller en lavere alkoksy-metylgruppe.
Substituenten R kan enten befinne seg i 5- eller 6-stillingen, i det imidlertid 6-stillingen foretrekkes.
Det er kjent at bestemt steder i sentralnervesystemet hos virveldyr har en stor spesifik affinitet for binding av 1,4-og 1,5-benzodiazepiner (Squires, R.F. og Braestrup, C, Nature (London) 266 (1977), s. 734). Disse steder kalles benzodiazepinreseptorer.
Det har overraskende vist seg at enskjønt strukturen av de substituerte e-karboliner fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen adskiller seg meget fra benzodiazepinene, har de foreliggende B-karboliner en sterk affinitet og spesifitet for binding til benzodiazepinreseptorene, i det de fortrenger radioaktivt merket flunitrazepam fra disse benzodiazepinreseptorer.
Fortrengningsaktiviteten av forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er angitt i den følgende tabell i form av IC^q- og ED^-verdier. IC^Q-verdien angir den konsentrasjon, hvorved det foregår en fortrengning av 50%
av den spesifike binding av <3>H-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C)
i prøver omfattende samlet volum på 0,55 ml av en suspensjon av hjernemembran, f.eks. fra rotter.
Fortrengningsaktiviteten bestemmes i en in-vitro prøve på følgende måte: 0,5 ml av en suspensjon av ubehandlet rotte-forhjerne i 25 mM KH^PO., pH = 7,1 (5-10 mg vev/prøve) inku-beres i 40-60 minutter ved 0°C sammen med <3>H-diazepam (spesifik aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller <3>H-flunitrazepam (spesifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Etter inkubering filtreres suspensjonen gjennom et glassfiberfilter, filter-resten vaskes to ganger med kald bufferoppløsning og radio-aktiviteten måles i en scintillasjonsteller.
Forsøket gjentas, i det det forut for tilsetningen av det radioaktivt merkete benzodiazepin tilsettes en gitt mengde eller overskudd av den forbindelse, hvis fortrengningsaktivi-tet ønskes bestemt. På grunnlag av de oppnådde måleresul-tater kan IC^Q-verdien beregnes.
EDj-Q-verdien angir den dose av prøvestof f et, hvorved den spesifike binding av flunitrazepam til benzodiazepinreseptorer i en levende hjerne reduseres til 50% av kontrollverdien.
In-vivo forsøk utføres på følgende måte:
Grupper av mus injiseres med prøvestoffet i forskjellige doser og vanligvis subkutant. 15 minutter senere får musene ingitt <3>H-flunitrazepam intravenøst. Etter ytterligere 20 minutter drepes musene, deres forhjernemembraner fjernes, og radio-aktiviteten i forhjernemembranene måles ved scintillasjons-telling. ED[-Q-verdien bestemmes ved hjelp av dosis/respons-kurver .
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er på grunn av deres biologiske aktivitet egnet som psykofarmaka innenfor humanmedisinen.
Til fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R A betegner en R -oksykarbonylgruppe, karboksyleres den tilsvarende 6-halogen-g-karbolinderivat sammen med den tilsvarende alkohol med formel R^OH i nærvær av en basisk katalysator, som tributylamin, og et palladium(II)salt, som palladium(II)acetat, under en karbonmonoksydatmosfære ved en temperatur over værelsestemperatur i nærheten av 100°c.
A 3 Til fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R eller R
1112 7 8 betegner gruppen CONR R hhv. CONR R , omsettes det tilsvarende B-karbolin-3-karboksylsyreklorid eller e-karbolin-6-karboksylsyreklorid i et egnet, inert oppløsningsmiddel,
som tetrahydrofuran, asetonitril, metylenklorid, kloroform eller dioksan, hensiktsmessig under avkjøling med et primært
11 12 7 8
eller sekundært amin med formelen NHR R hhv. NHR R .
Til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori. R 3 betyr 5- oksadiazolylresten, bringes den tilsvarende frie e-karbolin-3-karboksylsyre til kondensasjon med et amidoksim med formelen
5 5
R -C(=N0H)NH2, hvor R betegner en lavere alkylrest, i et oppløsningsmiddel som koker over 100°C og som er inert over-for reaksjonsdeltakerne, ved tilbakeløpstemperatur for reak-sjonsblandingen. Egnete oppløsningsmidler til kondensasjonsreaksjonen er f.eks. toluen og dimetylformamid. Den frie B-karbolin-3-karboksylsyre aktiveres hensiktsmessig før kondensasjonsreaksjonen på en egnet måte. Hertil kan den frie syre overføres til det blandete anhydrid, den aktiverte ester eller til kloridet. En aktivering med imidazol/tionylklorid i et aportisk oppløsningsmiddel, som dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, ved en temperatur mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis værelsestemperatur, har vist seg å være velegnet.
Til fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R 3betegner en piperidino-oksykarbonylrest, omsettes den frie 8-karbolin -3-karboksylsyre i et inert oppløsningsmiddel først med klormaursyreetylester i nærvær av en basisk katalysator, som f.eks. trietylamin ved temperaturer under værelsestemperatur, fortrinnsvis under 0°C, og deretter med piperidin.
Til fremstilling av en fri B-karbolin-6-karboksylsyre kan en aralkylgruppe, som benzylgruppen, som i B-karbolin-6-karboksyl-syrebenzylester, fjernes ved hydrogenering. Hertil hydrogeneres 6- benzylesteren på palladium i metanolisk saltsyre. Ved denne metode blir en eventuelt nærværende 3-alkoksykarbonylgruppe i 6-karbolinmolekylet ikke angrepet.
Til fremstilling av en fri ø-karbolin-3-karboksylsyre hydro-lyseres den tilsvarende esteren i en alifatisk alkohol, som metanol eller etanol, med fortynnet, vanndig alkali, som natrium- eller kaliumhydroksyd, ved reaksjonsblandingens koke-punkt .
Til forestring overføres en fri e-karbolin-3-karboksylsyre med sesiumkarbonat til sesiumsaltet og bringes deretter til reaksjon med et hensiktsmessig alkylhalogenid.
Til omforestring oppvarmes den tilsvarende ester med formel
I med den ønskete alkohol i nærvær av katalytiske mengder av det tilsvarende natriumalkoholat eller natriumhydrid i 3-6 timer ved en temperatur mellom 60 og 120°C. Omforestringen kan eventuelt også foretas med denne alkohol i nærvær av en sur katalysator, som p-toluensulfonsyre, saltsyre eller kobber(II)klorid.
Til fremstilling forbindelser med formel I, hvor R -substi-11 12
tuenten betegner CSNR R , behandles den tilsvarende karbo-nylforbindelse i et egnet oppløsningsmiddel med et polysulfid, som fosforpentasulfid eller Lawessons reagens, i nærvær av en base. Egnete oppløsningsmidler er f.eks. tetrahydrofuran, toluen, asetonitril og glykoldimetyleter. Egnete baser er f.eks. natriumhydrogenkarbonat og kaliumkarbonat.
Fremstilling av utgangsmaterialer
A) 6- jod- 4- metyl- B- karbolin- 3- karboksylsyreetylester
5,08 g 4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester ble opp-løst i 40 ml iseddik og omsatt med 0,96 ml vann, 0,24 ml konsentrert svovelsyre, 688 mg jodsyre og 1,768 mg jod. Blandingen ble oppvarmet 3 timer ved 80°C. Etter avkjøling ble uoppløst material frafiltrert og filtratet inndampet. Inndampningsresten ble overført til etanol/vann. De dannete krystaller ble tørket, overført i 500 ml eddiksyreester og omrørt med 200 ml IN natriumhydroksyd i 15 minutter.
Den organiske fase ble fraskilt, inndampet og resten utrørt
i eddiksyreester og tørket. Det fremkom 4,3 g 6-jod-4-metyl-6-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 250-255°C.
På analog måte ble det fremstilt 4-etyl-e-karbolin-3-karboksylsyreetylester.
B) 3- etoksykarbonyl- 4- etyl- g- karbolin- 6- karboksylsyreklorid
og homologe
590 mg 3-etoksykarbonyl-4-etyl-B-karbolin-6-karboksylsyre ble i 6 ml tionylklorid kokt med en dråpe dimetylformamid i 2,5 time under tilbakeløp. Etter inndamping og tørking fremkom 664 mg 3-etoksykarbonyl-4-etyl-6-karbolin-6-karboksylsyreklorid i form av hydrokloridet.
Dessutenble det fremstilt: 3-etoksykarbonyl-4-metyl-B-karbolin-6-karboksylsyreklorid, 3-etoksykarbonyl-4-metoksymetyl-ø-karbolin-6-karboksylsyreklorid og
3-etoksykarbonyl-6-karbolin-6-karboksylsyreklorid.
EKSEMPEL 1
1,97 g 6-jod-4-etyl-6-karbolin-3-karboksylsyreetylester ble oppvarmet ved 100°C under karbonmonoksydatmosfære i 30 ml benzylalkohol og 1,34 ml tributylamin. Deretter ble det tilsatt 55 mg palladium(II)acetat, som ble skylt godt med karbonmonoksyd, og omrørt i 2 timer ved 100°C. Etter avdestillering av benzylalkohol ble resten overført i 300 ml metylenklorid, og det ble først vasket med 80 ml IN saltsyre, deretter med 100 ml halvmettet natriumbikarbonatoppløsning og til slutt med 100 ml mettet koksaltoppløsning, hvoretter blandingen ble tørket, filtrert og inndampet. Etter omkrystallisering fra etanol/petroleumseter fremkom 980 mg 6-benzyloksykarbonyl-4-etyl-ø-karbolin-3-karboksylsyreester med et smeltepunkt på 212-215°C.
På analog måte ble det fremstilt: 6-benzyloksykarbonyl-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreety1-ester: 6-benzyloksykarbonyl-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 183-185°C (eddiksyreester/heksan); 6-benzyloksykarbonyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 265-272°C (dimetylformamid);
6-(2-metoksyetyl)-oksykarbonyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 169-174°C (etanol/heksan); 3-(5,-[3'-etyl-l', 2', 4 ' -oksadiazol.]-yl) -B-karbolin-6-karboksylsyreetylester med smeltepunkt >330°C (ssmeltepunktet under spaltning).
EKSEMPEL 2
970 mg 6 benzyloksykarbonyl-4-etyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester ble hydrogenert i 50 ml metanol med 3 ml IN saltsyre og 1,50 g 10% palladium/kull ved værelsestemperatur og normalt trykk i 1 time. Etter frafiltrering av katalysatoren ble det inndampet og det fremkom 593 mg 3-etoksykarbonyl-4-etyl-B-karbolin-6-karboksylsyre som hydroklorid.
På analog måte ble det fremstilt følgende forbindelser som hydroklorid: 3-etoksykarbonyl-4-metyl-B-karbolin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 328-330°C (etanol);
3-etoksykarbony1-4-metoksymety1-B-karbolin-6-karboksylsyre; 3-etoksykarbonyl-B-karbolin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 313-314°C (spaltning; etanol/eddiksyre)
og
3-etoksykarbonyl-8-karbolin-5-karboksylsyre.
EKSEMPEL 3
Til en suspensjon av 322 mg 3-etoksykarbonyl-4-etyl-6-karbolin-3-karboksylsyreklorid (som hydroklorid) i 10 ml tetra-hydrof uran ble under isavkjøling tilført i 10 minutter dimetylamin. Deretter lot man blandingen oppvarme seg til værelsestemperatur og det ble omrørt ennå en time ved værelsestemperatur. Etter inndampning ble det fordelt i eddiksyreester/ mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og den organiske fase ble vasket med 25 ml mettet koksaltoppløsning, tørket, filtrert og inndampet. Etter omkrystallisering fra etanol/heksan fremkom 175 mg 6-N,N-dimetylkarbamoyl-4-etyl-e-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 169-170°C.
På analog måte ble det fremstilt: 6-N,N-dimetylkarbamoy1-4-mety1-8-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 244-225°C (etanol/heksan); 6-N,N-dimetylkarbamoy1-4-metoksyrnety1-6-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 131-133°C (eddiksyre/diiso-propyleter)
og
6-N,N-dimetylkarbamoy1-6-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 185-196°C.
EKSEMPEL 4
Til en suspensjon av 372 mg 3-etoksykarbonyl-4-etyl-e-karbolin-6-karboksylsyreklorid (hydroklorid) i 10 ml tetrahydrofuran ble under isavkjøling tilsatt 0,21 ml diallylamin. Etter 2 timers omrøring ble det inndampet, fordelt i eddiksyreester/ mettet natriumbikarbonatoppløsning, hvoretter den organiske fase ble tørket, filtrert og konsentrert. Etter kromatografi over kiselgel med metylenklorid/etanol = 10:1 som elueringsmiddel fremkom 266 mg 6-N,N-diallylkarbamoyl-4-etyl-8 - karbolin-3-karboksylsyreetylester som en olje.
På analog måte ble det fremstilt: 6-N,N-dietylkarbamoy1-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 218-220°C (etanol/heksan); 6-morfolinokarbonyl-4-metyl-6-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 199-201°C (etanol, dietyleter/ heksan);
6-N,N-diallylkarbamoy1-4-metyl-8-karbolin-3-karboksylsyreetylester (olje);
6-pyrrolidinokarbonyl-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 272-274°C (etanol/heksan); 6-(4-fenylpiperazino)karbonyl-4-metyl-8-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 226-228°C (etanol/heksan); 6-(4-metylpiperazino)karbonyl-4-metyl-8-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 228-229°C (etanol/heksan); 6-(tiomorfolino)karbony1-4-metyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 180-182°C (etanol/heksan); 6-diallylkarbamoy1-4-metoksyrnetyl-6-karbolin-3-karboksylsyreetylester ;
6-diallylkarbamoyl-8-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 189-191°C (cykloheksan/eddiksyre); 6-piperinokarbonyl-8-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 237-240°C
og
6-piperidonokarbonyl-8-karbolin-3-karboksylsyrepiperidid med smeltepunkt 267-269°C
EKSEMPEL 5
Til en suspensjon av 320 mg 3-etoksykarbonyl-8-karbolin-6-karboksylsyreklorid (hydroklorid) i 10 ml tetrahydrofuran og 8 ml metylenklorid ble det tilsatt 83,5 mg metylammonium-hydroklorid og 0,6 ml trietylamin. Etter henstand ved værelsestemperatur natten over, ble det tilsatt vann og iseddik, hvoretter det ble inndampet og fordelt i eddiksyreester/mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble tørket, konsentrert og resten ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/etanol = 10:1. Etter omkrystallisering av de hensiktsmessige fraksjoner fra etanol/ heksan fremkom 25 mg 6-N-metylkarbamoyl-4-metyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 224-225°C.
EKSEMPEL 6
700 mg 6-jod-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester ble omsatt i 18 ml piperidin og 0,6 ml tributylamin og oppvarmet under en karbonmonooksydatmosfære ved 60°C. Ved denne temperatur ble det tilsatt 18 mg bis[tri-(o-tolyl)-fosfinjpalladium(II)-diklorid, hvoretter det ble skylt godt med karbonmonooksyd og bunnlaget oppvarmet i 2h time ved 80°C. Etter fortynning med metylenklorid ble det filtrert og inndampet. Inndampningsresten ble fordelt i metylenklorid og IN saltsyre, hvoretter den organiske fase ble vasket to ganger med IN saltsyre med fortynnet ammoniakk, med vann og ble tørket, filtrert og konsentrert. Etter omkrystallisering fra eddiksyreester fremkom 400 mg 6-piperidinokarbonyl-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 212-218°C.
EKSEMPEL 7
400 mg 6-piperidinokarbonyl-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester ble oppvarmet i 16 ml toluen med 200 mg Lawessons reagens (2,4-bis-( 4-metoksyfenyl)-1,3-ditiafosfetan-2,4-disulfid) i 1 time ved 100°C. Deretter ble blandingen omsatt med vann og utrystet to ganger med eddiksyreester. Eddik-syreesterfasen ble tørket, filtrert, konsentrert og kromato-graf ert på kiselgel med metylenklorid/etanol = 10:1.
Etter omkrystallisering av de hensiktsmessige fraksjoner fra etanol/vann fremkom 240 mg 6-piperidinotiokarbonyl-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på
EKSEMPEL 8
202 mg 3-etoksykarbonyl-4-metoksymetyl-B-karbolin-6-karboksyl-syre ble omsatt i 15 ml etanol og 5 ml vann med 206 mg cesiumkarbonat i 1,5 ml vann, og blandingen ble omrørt, inntil det ble oppnådd en klar oppløsning. Det ble inndampet til tørrhet, tilsatt 10 ml dimetylformamid og deretter 0,14 ml metyljodid, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved værelsestemperatur. Etter inndampning ble det fordelt i metylenklorid/mettet koksaltoppløsning. Den organiske fase ble tørket, filtrert, konsentrert og kromatografert over kiselgel med metylenklorid/etanol = 6:1 som elueringsmiddel. Etter omkrystallisering av de hensiktsmessige fraksjoner fra etanol/ heksan fremkom 92 mg 6-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-ø-karb-lin-3-karboksylsyreetylester.
På analog måte ble det fremstilt: 6-isopropoksykarbonyl-4-metyl-ø-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 190-191°C (etanol/heksan)
og
6-etoksykarbonyl-4-metoksymetyl-8-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 193°C.
EKSEMPEL 9
I en suspensjon av 300 mg 3-etoksykarbonyl-B-karbolin-6-karboksylsyreklorid (hydroklorid) i 10 ml tetrahydrofuran ble det innført dimetylamin under omrøring og avkjøling i 10 minutter. Deretter ble det omrørt i 17 timer ved værelsestemperatur. Etter konsentrering ble resten fordelt i eddiksyreester/mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble tørket, filtrert, konsentrert og kromatografert over kiselgel med metylenklorid/metanol =10:1 som elueringsmiddel. Det fremkom 43 mg 3,6-bis(N,N-dimetylkarbamoy1)-B-karbolin.
EKSEMPEL 10
345 mg 6-N,N-dimetylkarbamoyl-ø-karbolin-3-karboksylsyreetylester ble kokt under tilbakeløp i 10 ml etanol med 2 ml IN vanndig kaliumhydroksyd i h time. Etter avkjøling ble
det tildryppet 0,4 5 ml iseddik, og bunnlaget fortynnet med vann. Etter frasugning og vask med etanol og vann fremkom 283 mg 6-N,N-dimetylkarbamoyl-ø-karbolin-3-karboksylsyre med et smeltepunkt på 295-297°C (under spaltning).
På analog måte ble det fremstilt: 6-N,N-dimetylkarbamoy1-4-metyl-ø-karbolin-3-karboksylsyre med et smeltepunkt på 272°C;
6-piperidinokarbonyl-4-mety1-ø-karbolin-3-karboksylsyre med et smeltepunkt på 291°C (under spaltning);
6-piperidinokarbonyl-ø-karbolin-3-karboksylsyre med et smeltepunkt på 271-275°C (under spaltning).
EKSEMPEL 11
i
En blanding av 0,5 g tionylklorid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 1,35 g imidazol i 25 ml tetrahydrofuran. Etter 15 minutters . omrøring ble det filtrert og til filtratet satt 0,8 g 4-metyl-6-N,N-dimetylkarbamoyl-0-karbolin-3-karboksylsyre. Etter 18 timers omrøring ble den oppnådde suspensjon omsatt med 1,25 g propionamidoksim, og blandingen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Etter henstand natten over, ble det inndampet og resten opptatt i 30 ml toluen og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter inndampning, fordeling i metylenklorid/vann, tørking, filtrering av den organiske fase og inndampning av den organiske fase, såvel som omkrystallisering fremkom 300 mg 4-metyl-3-(5'-[3'-etyl-1', 2', 4'-oksadiazol]-yl)-ø-karbolin-6-karboksylsyredimetylamid med et smeltepunkt på 268-272°C.
På analog måte fremkom fra ø-karbolin-3-karboksylsyre-6-karboksylsyreetylester 3-(5 ' -[ 3 1 -etyl-1' , 2', 4 • -oksadiazol ]-yl)-6 -
karbolin-6-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på
<>>330°C (under spaltning.
På analog måte ble det videre fremstilt:
3-(5'-[3'-etyl-1', 2', 4•-oksadiazol ]-yl)-e-karbolin-6-karbok-sy1syre-N,N-dimetylamid;
3-(5'-[3'-etyl-1•, 2', 4'-oksadiazol ]-yl)-ø-karbolin-6-karbok-sylsyrepiperidid med et smeltepunkt på 291-295°C;
og
3-(5'-[3'-etyl-l', 2', 4'-oksadiazol ]-yl)-4-metyl-e-karbolin-6-karboksylsyrepiperidid med et smeltepunkt på 243-245°C.
EKSEMPEL 12
280 mg 6-N,N-dimetylkarbamoyl-4-metyl-8-karbolin-3-karbok-sylsyre ble oppløst i 15 ml dimetylformamid. Etter oppløsningens avkjøling til -5°C ble det tildryppet først 0,14 ml trietylamin og deretter 0,096 ml klormaursyreetylester. Det ble om-rørt i 5 minutter ved denne temperatur, og deretter ble det tilsatt 0,1 ml piperidin i 1 ml dimetylformamid. Etter om-røring natten over ved værelsestemperatur, ble det inndampet, inndampningsresten fordelt i metylenklorid/fortynnet ammoniakk-oppløsning, den organiske fase tørket, filtrert og konsentrert. Etter kromatografi på kiselgel med metylenklorid/etanol =
10:1 fremkom 50 mg 6-N,N-dimetylkarbamoyl-4-metyl-ø-karbolin-3-karboksylsyrepiperidid.
På analog måte ble det fremstilt:
6-piperidinokarbony1-B-karbolin-3-karboksylsyrepiperidid med
et smeltepunkt på 267-269°C.
EKSEMPEL 13
320 mg 5-brom-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester ble oppvarmet ved 110°C i 6 ml benzylalkohol med 0,27 ml tributylamin under en karbonmonooksydatmosfære. Deretter ble det tilsatt 76 mg
palladium-bis(tri-o-tolylfosfin)-diklorid, og oppvarmet under karbonmonoksyd i 4 timer. Deretter ble det tilsatt ytterligere 38 mg katalysator, og blandingen oppvarmet 1 time ved 110°C under karbonmonoksyd. Etter inndampning til tørrhet ble det tilsatt dimetylformamid, og katalysatoren frafiltrert. Etter inndampning ble inndampningsresten kromatografert på kiselgel med kloroform/metanol = 10:1,5 som elueringsmiddel. Etter krystallisering fra eddiksyreester/diisopropyleter fremkom 94 mg 5-benzyloksykarbonyl-e-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 150-155°C.
EKSEMPEL 14
På analog måte som i eksempel 4 vil man hvor det gås ut fra 3-etoksykarbonyl-B-karbolin-5-karboksylsyre over syreklorid-mellomtrinnet (se fremstilling av utgangsmaterialet under eksempel B) få 5-piperidinokarbonyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester som et oljeaktig stoff.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte p-karbolinderivater med den generelle formel I hvor R<3> betegner en oksadiazolylrest med formelhvor R<5> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, eller gruppen -COOR<6>, hvor R<6> beteener en lavere alkvlcruDne. eller amideruDDen <<RR>87, hvor R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og betegne hydrogen eller en lavere alkylgruppe med Inntil 5 karbonatomer eller sammen danner en piperidinoring, idet RA når R<3> er oksadiazol-, eller piperidinkarbonylrest, R<4> betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe med inntil 3 karbonatomer eller CI^OR<9>, hvor R<9> betyr en lavere alkylgruppe med inntil 3 karbonatomer, idet R<4> betyr CJtøOR9, hvis RA og R<3> betyr COO-lavere alkyl, og RA betyr gruppen -COOR1<0>, hvor R<10> betyr hydrogen, en lavere alkyl-, alkoksyalkyl- eller alkenylrest med inntil 5 karbonatomer eller en benzylgruppe, eller gruppen:hvor X betegner oksygen eller svovel, og R<11> og R<12> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en lavere alkyl- eller alkenylgruppe eller som sammen danner en morfolino-, pyrrolidino-, 4-fenyl-piperazino-, tiomorfolino-eller piperidinoring eller 4-metyl-plperazin, idet fremgangsmåten er karakteriser ved at a) når RA er COOR<10> omsettes et substituert p-karbolinderivat hvor R<3> og R<4> har ovennevnte betydning og Hal betyr brom eller jod, i nærvær av en organisk base med karbonmonoksyd og piperidin eller en organiske alkohol med formel R<6>0H, hvor R<6> betyr lavere alkyl, benzyl eller lavere alkoksyalkyl, og når R1<0> er hydrogen, hydrogeneres en forbindelse hvor R<10> er benzyl, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, eller b) for fremstilling av forbindelse hvor RA betyromsettes et substituert p-karbolinderivat med formel III hvor R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning med et primært eller sekundært amin med formel HNR11R12, hvor R<11> og R<12> har den ovenfor angitte betydning, og det ønskes forbindelser hvor X er S, omsettes forbindelser hvor X betyr 0 med en sulfurerende forbindelse, eller c) når forbindelser ønskes hvor R<3> er oksadiazol- eller piperidino- eller piperidinokarbonylrest omsettes en substituert 3-karbolin-3-karboksylsyre med den generelle formel IVhvor RA og R<4> har den ovenfor angitte betydning med et amidoksim med den generelle formel R<5->C(=NOH)NH2, hvor R<5> har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av 5-oksadiazo-lylderivatet, eller med piperidin i nærvær av trietylamin og klormaursyreetylester for dannelse av 3-karboksylsyrepiperi-didet,eller at en ester av en alifatisk alkohol eventuelt total-hydrolyseres alkalisk, og at den fri syre eventuelt Igjen forestres med en alkohol i nærvær av cesiumkarbonat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833322894 DE3322894A1 (de) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842482L NO842482L (no) | 1984-12-27 |
| NO160783B true NO160783B (no) | 1989-02-20 |
| NO160783C NO160783C (no) | 1989-05-31 |
Family
ID=6202361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842482A NO160783C (no) | 1983-06-23 | 1984-06-20 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte beta-karbolinderivater. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600715A (no) |
| EP (1) | EP0130141B1 (no) |
| JP (1) | JPS6013791A (no) |
| AT (1) | ATE56449T1 (no) |
| AU (1) | AU576199B2 (no) |
| CA (1) | CA1240324A (no) |
| DE (2) | DE3322894A1 (no) |
| DK (1) | DK169968B1 (no) |
| ES (1) | ES8504191A1 (no) |
| FI (1) | FI79110C (no) |
| GR (1) | GR82123B (no) |
| HU (1) | HU192052B (no) |
| IE (1) | IE57624B1 (no) |
| IL (1) | IL72166A (no) |
| NO (1) | NO160783C (no) |
| SU (1) | SU1376940A3 (no) |
| ZA (1) | ZA844782B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
| US6448257B1 (en) * | 1998-05-22 | 2002-09-10 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
| US6589954B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
| IL146309A (en) * | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
| US20040253891A1 (en) * | 2000-09-12 | 2004-12-16 | Schierenbeck Alan W. | Composite structure for protective garment |
| US20050101623A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-05-12 | Pharmacia Corporation | Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
| CN108191863A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-06-22 | 宁波大学 | 一种羧酸衍生化的β-咔啉及其制备方法 |
| CN110240597A (zh) * | 2018-04-04 | 2019-09-17 | 宁波大学 | 一种酰胺衍生化的β-咔啉及其制备方法 |
| US11939330B1 (en) | 2023-08-25 | 2024-03-26 | King Faisal University | Pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| DE3023567A1 (de) * | 1980-06-20 | 1982-01-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate |
| JPS5643283A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-21 | Schering Ag | Betaacarbolinee33carboxylic acid derivative* its manufacture and psychotic medicine containing it |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3048318A1 (de) * | 1980-12-17 | 1982-07-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3136857A1 (de) * | 1981-09-14 | 1983-03-31 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
-
1983
- 1983-06-23 DE DE19833322894 patent/DE3322894A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-06-07 SU SU843747651A patent/SU1376940A3/ru active
- 1984-06-13 ES ES533378A patent/ES8504191A1/es not_active Expired
- 1984-06-20 AU AU29553/84A patent/AU576199B2/en not_active Ceased
- 1984-06-20 NO NO842482A patent/NO160783C/no unknown
- 1984-06-20 FI FI842500A patent/FI79110C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 IL IL72166A patent/IL72166A/xx unknown
- 1984-06-21 DE DE8484730070T patent/DE3483180D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-21 EP EP84730070A patent/EP0130141B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-21 AT AT84730070T patent/ATE56449T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 DK DK304584A patent/DK169968B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 GR GR75073A patent/GR82123B/el unknown
- 1984-06-22 CA CA000457212A patent/CA1240324A/en not_active Expired
- 1984-06-22 IE IE1574/84A patent/IE57624B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 JP JP59127678A patent/JPS6013791A/ja active Granted
- 1984-06-22 ZA ZA844782A patent/ZA844782B/xx unknown
- 1984-06-22 US US06/623,671 patent/US4600715A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-22 HU HU842432A patent/HU192052B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO842482L (no) | 1984-12-27 |
| US4600715A (en) | 1986-07-15 |
| SU1376940A3 (ru) | 1988-02-23 |
| DK304584D0 (da) | 1984-06-21 |
| EP0130141A2 (de) | 1985-01-02 |
| GR82123B (no) | 1984-12-13 |
| NO160783C (no) | 1989-05-31 |
| DE3322894A1 (de) | 1985-01-03 |
| EP0130141B1 (de) | 1990-09-12 |
| AU576199B2 (en) | 1988-08-18 |
| ES533378A0 (es) | 1985-04-16 |
| HUT34480A (en) | 1985-03-28 |
| FI842500A0 (fi) | 1984-06-20 |
| HU192052B (en) | 1987-05-28 |
| FI842500A (fi) | 1984-12-24 |
| DK169968B1 (da) | 1995-04-18 |
| FI79110B (fi) | 1989-07-31 |
| JPS6013791A (ja) | 1985-01-24 |
| AU2955384A (en) | 1985-01-03 |
| EP0130141A3 (en) | 1985-10-16 |
| JPH0585553B2 (no) | 1993-12-07 |
| FI79110C (fi) | 1989-11-10 |
| ES8504191A1 (es) | 1985-04-16 |
| IE57624B1 (en) | 1993-02-10 |
| IL72166A0 (en) | 1984-10-31 |
| IL72166A (en) | 1988-06-30 |
| DE3483180D1 (de) | 1990-10-18 |
| ATE56449T1 (de) | 1990-09-15 |
| CA1240324A (en) | 1988-08-09 |
| ZA844782B (en) | 1985-02-27 |
| IE841574L (en) | 1984-12-23 |
| DK304584A (da) | 1984-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| EP0362695B1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| KR19990077125A (ko) | 헤테로고리-축합 모르핀 유도체 (ⅱ) | |
| NO160783B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte beta-karbolinderivater. | |
| NO166129B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler. | |
| CA2258885A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| CA3061209A1 (en) | Compound used as autophagy regulator, and preparation method therefor and uses thereof | |
| JP7198387B2 (ja) | ピラジン－２（１ｈ）－オン系化合物のｃ結晶形とｅ結晶形及びその製造方法 | |
| EP0218541A2 (de) | 3-Vinyl- und 3-Ethinyl-beta-carbolinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CA1264748A (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use | |
| NO160612B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater. | |
| NO165840B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-quinazolinforbindelser. | |
| TW201718587A (zh) | 4H-吡唑並[1,5-α]苯並咪唑類化合物晶型及其製備方法和中間體 | |
| NO792476L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av organiske forbindelser | |
| EP4069697A1 (en) | Crf receptor antagonists and methods of use | |
| CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
| CS250681B2 (en) | Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production | |
| GB2050353A (en) | Substituted pyrido(1,2-a) pyrimidines | |
| US4348392A (en) | 8α-Substituted ergoline-I derivatives | |
| EP0217737B1 (de) | Tetrahydro-beta-carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| US4757070A (en) | 3-oxadiazolyl-5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives compositions and use | |
| JPH0733743A (ja) | ２−アリール−４−キノリノール誘導体 | |
| US5100895A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| HU226059B1 (en) | Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |