NO160612B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160612B NO160612B NO842483A NO842483A NO160612B NO 160612 B NO160612 B NO 160612B NO 842483 A NO842483 A NO 842483A NO 842483 A NO842483 A NO 842483A NO 160612 B NO160612 B NO 160612B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboline
- alkyl
- carboxylic acid
- methoxymethyl
- ethyl ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 5-oxadiazolyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract 2
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 abstract 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- GADIKQPUNWAMEB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethyl-6,7-dimethoxy-9H-pyrido[5,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2CC GADIKQPUNWAMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCl)=C1 XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBVBAOXUSMRAR-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-1-carboxylic acid Chemical compound C=12C=3C(COC)C(C(=O)OCC)NC(C(O)=O)C=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 WBBVBAOXUSMRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MXKCQDWYVYUPDP-UHFFFAOYSA-N C1=CC(O)=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 Chemical compound C1=CC(O)=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 MXKCQDWYVYUPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ACNVQODEPUXASS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-methoxy-3-(4-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C=12C(C(COC)C(N)C(=O)OCC)=CNC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 ACNVQODEPUXASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEUFMJISMKZDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2-fluorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1F KEUFMJISMKZDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYZRWEBFUITQGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(3-fluorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC(F)=C1 BYZRWEBFUITQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører den i kravet angitte fremgangsmåte til fremstilling av nye substituerte 3-karboliner.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker spesielt på sentralnervesystemet og er derfor egnet som psykofarmaka.
De nye g-karboliner med den generelle formel I er substituert
i 3-stillingen med en substituert 5-oksadiazolylrest eller med en alkyloksykarbonylrest.
De nye fi-karboliner har i 4-stilling en metoksymetyl-
gruppe.
Substituentene R er via et oksygenatom bundet til benzo-
ringen og befinner seg fortrinnsvis i 5- eller 6-stilling.
Det er kjent at bestemte steder i sentralnervesystemet hos hvirveldyr har en stor spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (Squires, R.F. og Braestrup,
C. Nature (London) 266 (1977), side 734). Disse steder
kalles benzodiasepinreseptorer.
Det har overraskende vist seg at en skjønt strukturen av
de substituerte 3-karboliner fremstillet ifølge oppfinnel-
sen adskiller seg meget fra benzodiazepinene, og har i foreliggende B-karboliner en sterk affinitet og spesifisi-
tet for binding til benzodiazepinreseptorene, idet de fortrenger radioaktivt merket flunitrazepam fra disse benzodiazepinreseptorer.
Fortrengningsaktiviteten av forbindelsen fremstillet ifølge oppfinnelsen er angitt i følgende tabell i form av IC^q- og
ED ^-verdier. ICC..-verdien angitt i en konsentrasjon hvor-
50 50
ved det foregår en fortregning av 50 % av den spesifikke binding av <3>H-flunitratazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver om-fattende et samlet volum på 0,55 ml av en suspensjon av hjerne-membran f. eks. fra rotter.
Fortregningsaktiviteten bestemmes i en in vitro-prøve på følgende måte: 0,5 ml av en suspensjon av ubehandlede rotte-forhjerner, i 25 mM KH2P04, pH = 7,1 (5-10 mg vev/prøve) in-kuberes i 40-60 minutter ved 0°C sammen med "^H-diazepan (spesifikk aktivitet 14,4 Ci)mmol, 1,9 nM) eller <3>H flunitrat-azepan (spesifikk aktivitet 87 Ci/mmol 1,0 nM). Etter inku-bering filtreres suspensjonen gjennom et glassfiberfilter, filterresten vaskes 2 ganger med kald pufferoppløsning, og radioaktiviteten måles i en scintillasjonsteller.
Forsøket gjentas idet det forut for tilsetning av det radioaktivt merkede benzodiazepin tilsettes en gitt mengde eller overskudd av den forbindelse hvis fortregningsaktivitet ønskes bestemt. På grunnlag av de ovenfor måleresultater kan ICr„-verdien beregnes.
EDj-g-verdien angir den dose av et prøvestoff ved den spesifikke binding av flunitrazepan til benzodiazepinreseptorer i en levende hjerne, reduseres til 5 % av kontrollverdien.
In vivo-forsøket utføres på følgende måte:
Grupper av mus injiseres med prøvestoffet ved forskjellige doser, og vanligvis subkutant. 15 minutter senere, får musene inngitt <3>H-flunitrazepan intravenøst. Etter ytterligere 20 minutter avlives musene, deres forhjernemembraner fjernes og radioaktiviteten i forhjernemembranene måles ved scintilla-sjonstelling. ED^g-verdien bestemmes ved hjelp av dosis/res-ponskurver.
Forbindelsene fremstillet ved fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, har i farmakologiske forsøk angstdempende, aggresjonshemmende og krampehemmende aktivitet. Til undersøkelse av den krampehemmende aktivitet anvendes 2 forsøksoppstillinger. For det første undersøkes opphevelsen av krampe indusert med pentylen-tetrazol (pentazol) og for det annet krampe, indusert 6,7-dimetoksy-4-etyl-3-karbolin-3-karboksylsyremetylester (DMCM). Pentazol henholdsvis DMCM ble inngitt intraperi-tonealt i en mengde på 15 mg/kg, som en vandig oppløsning (pH 7) henholdsvis subkutant i en mengde på 15 0 mg/kg, som en saltsyreoppløsning (pH 2-3) 15-30 minutter etter intraperitoneal inngivning av forsøksstoffet. Disse mengder induserer kloniske og toniske kramper som hos ubehandlede dyr fører til døden. De antall mus som har krampe, og det antall mus som 30 minutter etter pentazol- henholdsvis DMCM-inngivelsen er døde, registreres.
De i tabellen angitte ED,, ^-verdier ble bestemt etter Litchfield og Wilcoxons metode (1949) som den mengde av den antagonist-virkende forbindelse som beskytter 50% av dyrene mot kramper og død.
Dessuten viser forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen
en krampefrigjørende henholdsvis en krampeopphevende virkning i en prøve, hvor anfall utløses av lyd. Hertil får 18-21
dager gamle hann-mus med en vekt på 8-12 g (DMA/2-mus) 30 minutter før prøven en intraperitoneal innsprøytning av det stoff som skal undersøkes■ i form av en ultralys-mikrosus-pensjon i vann/"Cremofor EL" (95:5). Deretter utsettes dyrene i en lydtett trekasse, for en sinustone på 14 kHz ved 111 dB. Tonen frembringes straks etter at dyrene er overført til kassen. Forekomsten av kloniske kramper registreres i 30 sekunder. ED,-Q-verdien i tabellen angir den dose hvorved musene ikke viser krampe ved 111 dB (80 % av musene viser krampe ved 111 dB).
Forbindelsene fremstillet ved fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen på grunn av deres biologiske aktivitet egnet som psykofarmaka i humanmedisinen. De kan anvendes til å formulere psykofarma-søytiske preparater til f.eks. oral og parenteral anvendelse.
Egnede formuleringshjelpestoffer er fysiologisk tålbare organiske og uorganiske bærestoffer som er inerte overfor de foreliggende forbindelser.
Eksempler på slike bærestoffer er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglykol, polyhydroksyetylen, rizinius-olje, gelatiner, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fettsyremonoglycerider og fettsyrediglycerider, pentaerytritolfettsyreestere, hydroksymetylcellulose og poly-vinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparater kan steriliseres og/eller blandes med hjelpestoffer som smøremidler, konserveringsmidler, stabili-seringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, buffere og fargestoffer.
Til parenteral anvendelse er det spesielt egnet injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, spesielt vandige oppløsninger av den aktive forbindelse, i polyhydroksyetoksylert rizinius-olje.
Til oral anvendelse er det spesielt egnet tabletter, drageer, eller kapsler, inneholdende talkum og/eller et kullhydratbære-material, eller -bindemiddel som f. eks. lactose, mais- eller potetstivelse. Anvendelsen kan også foregå i flytende form,
f. eks. som saft, som eventuelt tilsettes som søtningsmiddel.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen, inngis i en dosisenhet på fra 0,05 til 10 mg aktivt stoff i et fysiologisk tålbart bærematerial.
Forbindelsene anvendes i en dosisenhet på fra 0,1 ti, 300 mg/ dag, fortrinnsvis fra 1 til 3 0 mg/dag.
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I foregår på i og for seg kjent måte.
Innføringen av RAsubstituenten i den hydroksylerte benzo-ringen i 3-karbolinderivater med formel II gjennomføres ved omsetning med en reaksjonsdyktig fenyl- eller Éenylylforbindelse i et polart oppløsningsmiddel,
som etanol, acetonitril eller dimetylformamid, i nærvær av en alkalimetallkarbonat, som f. eks. kaliumkarbonat eller baser, f. eks. kaliumhydroksyd, 1,5-diazabicyklo(5,4,0)undec-5-en (DBU) og 1,4-diazabicyklo(2,2,2)octan (Dabco). Som reak-sjonsdyktige aryl- eller aralkylforbindelser er halogenidet som kloridet, bromidet, eller jodidet såvel som metylatet eller tosylatet, spesielt egnet.
Til forestring overføres den fri B-karbolin-3-karboksylsyre
f. eks. med ceciumkarbonat til ceciumsaltet og bringes deretter til reaksjon med det tilsvarende alkylhalogenid.
Til omforestring oppvarmes den foreliggende ester med formel
I med en alkohol R"OH i nærvær av katalytiske mengder av
R "ONa eller NaH i 3-6 timer ved en temperatur mellom 60 og 120°C. Omforestringen kan eventuelt også utføres med alkoholer R"OH i nærvær av en sur katalysator, som p-toluensulfonsyre, saltsyre eller kobber-(II)-klorid.
Hvis substituenten R 3 betegner en 5-oksadiazolylrest, bringes den fri g-karbolin-3-karboksylsyre med formel III ved reak-sjonsblandingens tilbakeløpstemperatur til kondensasjon med et amidoksim med formel R<*->C(=NOH)NH2 i et oppløsningsmiddel som koker over 1.00°C og som er inert overfor reaksjonsdel-tagerne. Egnede oppløsningsmidler til kondensasjonsreaksjonene er f. eks. toluen og dimetylformamid. ;Det er hensiktsmessig at den fri g-karbolin-3-karboksylsyre med formel III aktiveres på egnet måte før kondensasjonsreaksjonen. Det er mulig å overføre syren i det blandede anhydrid til den aktiverte ester eller i kloridet. En aktivering med imidazol/ tionylklorid i et aprotisk oppløsningsmiddel som dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, eller N-metylpyrrolidon med temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis værelsestemperatur, har vist seg å være hensiktsmessig. ;Fremstillingen av utgangsmaterialet. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles ved forskjellige metoder. ;Metode a) ;10 g 5-benzyloksy-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyre-etylester ble i 100 ml etanol kokt med 4 g Raney-nikkel i 3 timer under tilbakeløp. Etter frafiltrering av katalysatoren ble filtratet inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid + etanol/1000 + 75. Det fremkom 7,2 g 5-hydroksy-4-metokstmetyl-e-karbolin-3-karboksylsyre-etylester med et sm.p. på 179-181°C. ;Metode b) ;21 g 5-benzyloksy-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyre-etylester ble hydrogenert i 250 ml etanol med 10 g palladium/ kull (10 %) i 3,5 time ved væreIsestemperatur under hydrogen-normaltrykk. Etter filtrering og konsentrering ble resten kromatografert med den i metode a) omtalte metode. Det ble oppnådd 15,1 g 5-hydroksy-4-metoksymetyl-0-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester med en sm.p. på 179-181°C, ;Metode c) ;2,19 g 5-benzyloksy-4-metoksymetyl-3-etoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-g-karbolin-l-karboksylsyre ble oppvarmet med 0,2 g palladium/kull (10 %) i 100 ml xylen i 3 timer under tilbake-løp. Etter frafiltrering av katalysatoren ble filtratet konsen-trert. Resten ble kromatografert på kiselgel (metylenklorid + etanol/10 + 1). Det fremkom 0,57 g 5-hydroksy-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et sm.p. på 179-181°C. ;Det til disse metoder anvendte utgangsmaterial kan fremstilles på følgende måte: 37,6 g 3-(4-benzyloksyindol-3-yl)-2-amino-5-oksaheksansyreetyl-ester ble oppløst i 200 ml eddiksyreetylester. Dertil ble til-
dryppet under kraftig omrøring en oppløsning av 10,8 g glyoksylsyremonohydrat i 12 0 ml vann. Reaksjonsblandingen ble deretter innstillet ved en pH-verdi på 4 med 10 % kalium-karbonatoppløsning og reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 ;timer ved værelsestemperatur. De utfelte gule krystaller ble frafiltrert, og vasket med eddiksyreester og tørket. Det fremkom 2 0,3 g 5-benzyloksy-4-metoksymetyl-3-etoksykarbonyl-l,2, 3,4-tetrahydro-B-karbolin-l-karboksylsyre som lysegule krystaller med sm.p. på 139-142°C. ;Ved de angitte metoder a), b) og c) ble det fremstillet føl-gende utgangsmaterialer: ;6-hydrøksy-4-metyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, ;sm.p. 269-270°C (b+c), ;6-hydroksy-4-etyl-g-karbolin-3-karboksylsyreetylester, ;sm.p. 260-263°C, (b), ;6-hydroksy-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 248-250°C (spaltning), (b), ;6-hydroksy-4-metoksymetyl-6-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 164-166°C (b+c), ;5-hydroksy-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 255°C (spaltning), (b), ;5-hydroksy-4-metyl-g-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 240-243°C (spaltning), (a+b), ;5-hydroksy-4-etyl-b-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 188-190°C (a), ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av noen eksempler. ;Eksempel 1 ;0,3 g 5-hydroksy-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester ble i 60 ml etanol kokt i 0,3 g kaliumkarbonat og 0,174 g 3-fluorbenzylklorid under nitrogenatmosfære i 4 timer ved til- ;bakeløp. Etter filtrering og konsentrering i vakuum, ble resten kromatografert på kiselgel (metylenklorid+etanol/1000+ 25). Det fremkom 0,167 g 5-(3-fluorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et sm.p. på 188,0°C. ;Eksempel 2 ;Analogt eksempel 1 ble det fremstilt fra 5-hydroksy-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyreetylester og det passende substituerte benzylhalogenid har følgende forbindelser: 5-(2-fluorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-' etylester, sm.p. 139-140°C. ;5-(4-fluorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 174-176°C. ;5-(4-klorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 191-193oc. ;5-(3-klorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 196°C. ;5-(2-klorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 174-176°C. ;5-(2,5-diklorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 191-192°C. ;5-(3,5-diklorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksyl-syretylester, sm.p. 165-166°C. ;5-(2,6-diklorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, sm.p. 209-210°C. ;5-(3,4-diklorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 172°C. ;5-(3-brombenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolln-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 209°C. ;5-(3-trifluormetylbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 202°C. ;5-(4-nitrobenzyloksy)-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 186°C. ;5-(3-metoksybenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 190°C. ;5-(2,4-dimetok syben zyloksy)-4-me tok syrne tyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 185°C. ;5-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, ;5-(2-nitro-3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, ;5-(3,4-etylendioksybenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, ;5-(3,4-metylendioksydbenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 212°C, ;5-(4-metoksybenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, sm.p. 164°C, ;5-(3,4-dimetylbenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 188°C, ;5-(2-metyl-3-nitro-benzyloksy)-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyreetylester, ;5-^~l-(3-klorfenyl)-etoksY?-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, sm.p. 166°C. ;5-^~l-(4-klorfenyl)-etoksy/-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, sm.p. 158°C. ;5- (4-klorfenylacetyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 204-207°C. ;Eksempel 3 ;Analogt eksempel 1 ble det fra 6-hydroksy-4-metoksy-metyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester og det passende, substituerte benzylhalogenid fremstilt følgende forbindelser: 6- (3-klorbenzyloksy)-4-metbksymetyl-3-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 185-87°C, ;6-(3,4-diklorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 169-170°C, ;6-(4-metylbenzyloksy)-4-metoksymetyl-0-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 161°C, ;6-(4-nitrobenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 156°C (spaltning), og ;6-/ l-(3-klorfenyl) -etoksy_7-4-metoksymetyl-6-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 119°C. ;Eksempel 4 ;0,2 g 4-metoksybrombenzen, 0,3 g 6-hydroksy-4-metoksymetyl-6-karbolin-3-karboksylsyreetylester og 0,15 g kobber(I)oksyd oppvarmes 35 timer i 5 ml collidin til kokning. Etter avkjøling ble det filtrert og inndampes i vakuum. Inn-dampningsresten ble tatt opp i eddiksyreester, ekstrahert flere ganger med iskald 25 %-ig ammoniakkoppløsning og deretter vasket med mettet kokesaltoppløsning, tørket over kalsiumsulfat og inndampet. Ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid-etanol (10:1) fremkom 0,17 g 6-(4-metoksy-fenoksy-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et sm.p. på 154,0°C. ;Eksempel 5 - ;1,36 g imidazol ble i 15 ml abs. tetrahydrofuran omsatt med 0,36 ml tionylklorid i 5 ml abs. tetrahydrofuran. Etter 15 minutters omrøring ved værelsestemperatur ble bunnfallet frafiltert. Filtratet ble satt til en suspensjon av 2,55 g 5-(3-klorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyre i 50 ml abs. dimetylformamid. Etter 1 times omrøring ved værelsestemperatur ble blandingen omsatt til 180 ml vann, og deretter ble 2,6 g propionamidoksim, hvoretter tetrahydro-furanet ble avdestillert, og reaksjonsblandingen oppvarmet i 3 timer under tilbakeløp. Etter avdestillering av oppløs-ningsmidlet, ble det ekstrahert med metylenklorid/mettet natriumbikarbonatoppløsning, hvoretter den organiske fase ble vasket nøytral med natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum. ;Reaksjonsproduktet ble omkrystallisert fra 2-propanol. Det fremkom 1,3 g 5-(3-klorbenzyloksy)-3-(5'-(3'-etyl(1,2,4-oksadiazol)-yl)-4-metoksymetyl-3-karbolin med et sm.p. på 182-187°C. ;Det som utgangsmaterial anvendte 5-(3-klorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyre fremkom ved forsåp-ning av den hensiktsmessige etylester. ;Eksempel 6 ;Ved den i eksempel 5 omtalte fremgangsmåte, ble det fra ;den hensiktsmessige substituerte S-karbolin-3-karboksylsyre fremstillet følgende forbindelser: 5-(1-fenyl)-etoksy)-3-(6 * -(3'-etyl-(1,2,4-oksadiazol)-yl)-4-metoksymetyl-3-karbolin, sm.p. 191-198°C,
5- £~ l-(3-klorfenyl)etoksy/-3-(5'-(3'-etyl-(1,2,4-oksadiazol))-yl)-4-metoksymetyl-B-karbolin, sm.p. 179-181°C,
6- (3-klorbenzyloksy)-3-(5'-(3■-etyl-(1,2,4-oksadiazol))-yl)-4-metoksvmetyl-B-karbolin, sm.p. 198-202°C, og 6- l~ l-(3-klorfenyl)-etoksY?-3-(5'-(3'-etyl-(1,2,4-oksadiazol))-yl)-4-metoksymetyl-B-karbolin, sm.p. 153-157°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive substituerte B-karbolinderivater med den generelle formel I:hvori R 3 betyr 5-oksadiazolylrestenhvor R' betegner etyl, eller hvor R^ betyr alkyloksykarbonyl-resten -COOR", hvor R" betyr C1_4~alkyl, oghvor X betyr C, _-.-alkyl, idet alkylresten også kan inneholde en karbonylgruppe, hvormed R A0 danner en substituert karoksyl-oksyrest, og hvor R"<1> er valgt fra fluor, klor, brom eller jod, C1_2~alkyl, C-^^-alkoksy, <C>^_^-acyloksyfenyl, C2_!5-alkylendioksy, trifluormetyl, nitro, og n er et helt tall 0-4, karakterisert ved at a) en substituert hydroksy-B-karbolin med den generelleformel II hvor R 3 og R" har ovennevnte betydning, omsettes med et reak-A sjonsdyktig derivat med den generelle formel R Y, hvor Y be-A tegner klor, brom eller jod, eller en tosylrest, og R har den ovennevnte betydning, eller b) at en substituert B-karbolin-3-karboksylsyre med dengenerelle formel IIIhvorR har ovennevnte betydning, omsettes med et aminoksim med den generelle formel R'-C(=NOH)NH2, hvor R' har den ovennevnte betydning, til dannelse av et 5-oksadiazolylderivat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833322895 DE3322895A1 (de) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842483L NO842483L (no) | 1984-12-27 |
| NO160612B true NO160612B (no) | 1989-01-30 |
| NO160612C NO160612C (no) | 1989-05-10 |
Family
ID=6202362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842483A NO160612C (no) | 1983-06-23 | 1984-06-20 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4894377A (no) |
| EP (1) | EP0130140B1 (no) |
| JP (1) | JPS6013790A (no) |
| AT (1) | ATE60332T1 (no) |
| AU (1) | AU575566B2 (no) |
| CA (1) | CA1254895A (no) |
| DE (2) | DE3322895A1 (no) |
| DK (1) | DK169785B1 (no) |
| ES (1) | ES533377A0 (no) |
| FI (1) | FI79109C (no) |
| GR (1) | GR82124B (no) |
| HU (1) | HU190573B (no) |
| IE (1) | IE57623B1 (no) |
| IL (1) | IL72165A (no) |
| NO (1) | NO160612C (no) |
| SU (2) | SU1376946A3 (no) |
| ZA (1) | ZA844767B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU619203B2 (en) * | 1987-08-28 | 1992-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Isoxazole-beta-carboline derivatives |
| DE4029389A1 (de) * | 1990-09-13 | 1992-03-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von (beta)-carbolin-derivaten |
| DE4109342A1 (de) * | 1991-03-19 | 1992-09-24 | Schering Ag | Selektive phenylierung von 5-hydroxy-ss-carbolinderivaten |
| US5350750A (en) * | 1991-04-27 | 1994-09-27 | Schering Aktiengesellschaft | β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents |
| US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
| DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3023567A1 (de) * | 1980-06-20 | 1982-01-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate |
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| DE3136857A1 (de) * | 1981-09-14 | 1983-03-31 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3048318A1 (de) * | 1980-12-17 | 1982-07-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DK149270C (da) * | 1983-05-27 | 1986-08-25 | Schering Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
-
1983
- 1983-06-23 DE DE19833322895 patent/DE3322895A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-07 SU SU843747801A patent/SU1376946A3/ru active
- 1984-06-13 ES ES533377A patent/ES533377A0/es active Granted
- 1984-06-20 NO NO842483A patent/NO160612C/no unknown
- 1984-06-20 IL IL72165A patent/IL72165A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 FI FI842499A patent/FI79109C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 AU AU29552/84A patent/AU575566B2/en not_active Ceased
- 1984-06-21 EP EP84730069A patent/EP0130140B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-21 DE DE8484730069T patent/DE3483980D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-21 DK DK304484A patent/DK169785B1/da active
- 1984-06-21 GR GR75074A patent/GR82124B/el unknown
- 1984-06-21 AT AT84730069T patent/ATE60332T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 IE IE1573/84A patent/IE57623B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 ZA ZA844767A patent/ZA844767B/xx unknown
- 1984-06-22 HU HU842433A patent/HU190573B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 JP JP59127677A patent/JPS6013790A/ja active Granted
- 1984-06-22 CA CA000457217A patent/CA1254895A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-10-25 SU SU853967804A patent/SU1428202A3/ru active
-
1987
- 1987-01-14 US US07/003,179 patent/US4894377A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8502998A1 (es) | 1985-02-16 |
| US4894377A (en) | 1990-01-16 |
| FI842499A (fi) | 1984-12-24 |
| FI79109C (fi) | 1989-11-10 |
| SU1376946A3 (ru) | 1988-02-23 |
| DK304484A (da) | 1984-12-24 |
| EP0130140B1 (de) | 1991-01-23 |
| GR82124B (no) | 1984-12-13 |
| ES533377A0 (es) | 1985-02-16 |
| IL72165A0 (en) | 1984-10-31 |
| DK169785B1 (da) | 1995-02-27 |
| HU190573B (en) | 1986-09-29 |
| ZA844767B (en) | 1985-02-27 |
| AU2955284A (en) | 1985-01-03 |
| FI842499A0 (fi) | 1984-06-20 |
| IE841573L (en) | 1984-12-23 |
| EP0130140A2 (de) | 1985-01-02 |
| DK304484D0 (da) | 1984-06-21 |
| NO160612C (no) | 1989-05-10 |
| JPS6013790A (ja) | 1985-01-24 |
| DE3483980D1 (de) | 1991-02-28 |
| CA1254895A (en) | 1989-05-30 |
| JPH0585552B2 (no) | 1993-12-07 |
| DE3322895A1 (de) | 1985-01-03 |
| NO842483L (no) | 1984-12-27 |
| EP0130140A3 (en) | 1985-09-25 |
| HUT34484A (en) | 1985-03-28 |
| SU1428202A3 (ru) | 1988-09-30 |
| AU575566B2 (en) | 1988-08-04 |
| IL72165A (en) | 1987-11-30 |
| FI79109B (fi) | 1989-07-31 |
| IE57623B1 (en) | 1993-02-10 |
| ATE60332T1 (de) | 1991-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2134266C1 (ru) | Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1) | |
| US5981527A (en) | Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors | |
| KR101482159B1 (ko) | 아자비시클로 옥탄 유도체, 이의 제조 방법 및 디펩티딜 펩티다아제 ⅳ의 저해제로서의 이의 용도 | |
| NO160612B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater. | |
| NO179748B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(1H-indol-3-yl)-maleinimidderivater | |
| JPH04235974A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| AU2003279230A1 (en) | AZAINDOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE | |
| JPH0780880B2 (ja) | 置換ピロール | |
| JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
| NO323312B1 (no) | 2-(1H-indol-3yl)-2-okso-acetamider, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse | |
| CA1264748A (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use | |
| JPH07116184B2 (ja) | ヘテロアリ−ルオキシ−β−カルボリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神用薬 | |
| DK169968B1 (da) | 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme | |
| NO165545B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye oksadiazolimidazo-benzodiazepinderivater. | |
| DK169702B1 (da) | Phenoxysubstituerede beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| TW201718587A (zh) | 4H-吡唑並[1,5-α]苯並咪唑類化合物晶型及其製備方法和中間體 | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| US4731365A (en) | 5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives, psycho tropic compositions and use | |
| JPS6396187A (ja) | インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体 | |
| US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
| US3553207A (en) | Phenylpyrazolodiazepinone compounds | |
| US3444174A (en) | Substituted 4,7-dihydroindoles | |
| US3928371A (en) | Pyrido-indole derivatives | |
| NO150159B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye farmakologisk virksomme 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin | |
| AU605822B2 (en) | Tricyclic benzimidazoles, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |