NO160612B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO160612B
NO160612B NO842483A NO842483A NO160612B NO 160612 B NO160612 B NO 160612B NO 842483 A NO842483 A NO 842483A NO 842483 A NO842483 A NO 842483A NO 160612 B NO160612 B NO 160612B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carboline
alkyl
carboxylic acid
methoxymethyl
ethyl ester
Prior art date
Application number
NO842483A
Other languages
English (en)
Other versions
NO160612C (no
NO842483L (no
Inventor
Andreas Huth
Ralph Schmiechen
Dieter Seidelmann
Dieter Rahtz
Mogens Engelstoft
Claus Thyco Braestrup
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO842483L publication Critical patent/NO842483L/no
Publication of NO160612B publication Critical patent/NO160612B/no
Publication of NO160612C publication Critical patent/NO160612C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører den i kravet angitte fremgangsmåte til fremstilling av nye substituerte 3-karboliner.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker spesielt på sentralnervesystemet og er derfor egnet som psykofarmaka.
De nye g-karboliner med den generelle formel I er substituert
i 3-stillingen med en substituert 5-oksadiazolylrest eller med en alkyloksykarbonylrest.
De nye fi-karboliner har i 4-stilling en metoksymetyl-
gruppe.
Substituentene R er via et oksygenatom bundet til benzo-
ringen og befinner seg fortrinnsvis i 5- eller 6-stilling.
Det er kjent at bestemte steder i sentralnervesystemet hos hvirveldyr har en stor spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (Squires, R.F. og Braestrup,
C. Nature (London) 266 (1977), side 734). Disse steder
kalles benzodiasepinreseptorer.
Det har overraskende vist seg at en skjønt strukturen av
de substituerte 3-karboliner fremstillet ifølge oppfinnel-
sen adskiller seg meget fra benzodiazepinene, og har i foreliggende B-karboliner en sterk affinitet og spesifisi-
tet for binding til benzodiazepinreseptorene, idet de fortrenger radioaktivt merket flunitrazepam fra disse benzodiazepinreseptorer.
Fortrengningsaktiviteten av forbindelsen fremstillet ifølge oppfinnelsen er angitt i følgende tabell i form av IC^q- og
ED ^-verdier. ICC..-verdien angitt i en konsentrasjon hvor-
50 50
ved det foregår en fortregning av 50 % av den spesifikke binding av <3>H-flunitratazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver om-fattende et samlet volum på 0,55 ml av en suspensjon av hjerne-membran f. eks. fra rotter.
Fortregningsaktiviteten bestemmes i en in vitro-prøve på følgende måte: 0,5 ml av en suspensjon av ubehandlede rotte-forhjerner, i 25 mM KH2P04, pH = 7,1 (5-10 mg vev/prøve) in-kuberes i 40-60 minutter ved 0°C sammen med "^H-diazepan (spesifikk aktivitet 14,4 Ci)mmol, 1,9 nM) eller <3>H flunitrat-azepan (spesifikk aktivitet 87 Ci/mmol 1,0 nM). Etter inku-bering filtreres suspensjonen gjennom et glassfiberfilter, filterresten vaskes 2 ganger med kald pufferoppløsning, og radioaktiviteten måles i en scintillasjonsteller.
Forsøket gjentas idet det forut for tilsetning av det radioaktivt merkede benzodiazepin tilsettes en gitt mengde eller overskudd av den forbindelse hvis fortregningsaktivitet ønskes bestemt. På grunnlag av de ovenfor måleresultater kan ICr„-verdien beregnes.
EDj-g-verdien angir den dose av et prøvestoff ved den spesifikke binding av flunitrazepan til benzodiazepinreseptorer i en levende hjerne, reduseres til 5 % av kontrollverdien.
In vivo-forsøket utføres på følgende måte:
Grupper av mus injiseres med prøvestoffet ved forskjellige doser, og vanligvis subkutant. 15 minutter senere, får musene inngitt <3>H-flunitrazepan intravenøst. Etter ytterligere 20 minutter avlives musene, deres forhjernemembraner fjernes og radioaktiviteten i forhjernemembranene måles ved scintilla-sjonstelling. ED^g-verdien bestemmes ved hjelp av dosis/res-ponskurver.
Forbindelsene fremstillet ved fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, har i farmakologiske forsøk angstdempende, aggresjonshemmende og krampehemmende aktivitet. Til undersøkelse av den krampehemmende aktivitet anvendes 2 forsøksoppstillinger. For det første undersøkes opphevelsen av krampe indusert med pentylen-tetrazol (pentazol) og for det annet krampe, indusert 6,7-dimetoksy-4-etyl-3-karbolin-3-karboksylsyremetylester (DMCM). Pentazol henholdsvis DMCM ble inngitt intraperi-tonealt i en mengde på 15 mg/kg, som en vandig oppløsning (pH 7) henholdsvis subkutant i en mengde på 15 0 mg/kg, som en saltsyreoppløsning (pH 2-3) 15-30 minutter etter intraperitoneal inngivning av forsøksstoffet. Disse mengder induserer kloniske og toniske kramper som hos ubehandlede dyr fører til døden. De antall mus som har krampe, og det antall mus som 30 minutter etter pentazol- henholdsvis DMCM-inngivelsen er døde, registreres.
De i tabellen angitte ED,, ^-verdier ble bestemt etter Litchfield og Wilcoxons metode (1949) som den mengde av den antagonist-virkende forbindelse som beskytter 50% av dyrene mot kramper og død.
Dessuten viser forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen
en krampefrigjørende henholdsvis en krampeopphevende virkning i en prøve, hvor anfall utløses av lyd. Hertil får 18-21
dager gamle hann-mus med en vekt på 8-12 g (DMA/2-mus) 30 minutter før prøven en intraperitoneal innsprøytning av det stoff som skal undersøkes■ i form av en ultralys-mikrosus-pensjon i vann/"Cremofor EL" (95:5). Deretter utsettes dyrene i en lydtett trekasse, for en sinustone på 14 kHz ved 111 dB. Tonen frembringes straks etter at dyrene er overført til kassen. Forekomsten av kloniske kramper registreres i 30 sekunder. ED,-Q-verdien i tabellen angir den dose hvorved musene ikke viser krampe ved 111 dB (80 % av musene viser krampe ved 111 dB).
Forbindelsene fremstillet ved fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen på grunn av deres biologiske aktivitet egnet som psykofarmaka i humanmedisinen. De kan anvendes til å formulere psykofarma-søytiske preparater til f.eks. oral og parenteral anvendelse.
Egnede formuleringshjelpestoffer er fysiologisk tålbare organiske og uorganiske bærestoffer som er inerte overfor de foreliggende forbindelser.
Eksempler på slike bærestoffer er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglykol, polyhydroksyetylen, rizinius-olje, gelatiner, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fettsyremonoglycerider og fettsyrediglycerider, pentaerytritolfettsyreestere, hydroksymetylcellulose og poly-vinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparater kan steriliseres og/eller blandes med hjelpestoffer som smøremidler, konserveringsmidler, stabili-seringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, buffere og fargestoffer.
Til parenteral anvendelse er det spesielt egnet injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, spesielt vandige oppløsninger av den aktive forbindelse, i polyhydroksyetoksylert rizinius-olje.
Til oral anvendelse er det spesielt egnet tabletter, drageer, eller kapsler, inneholdende talkum og/eller et kullhydratbære-material, eller -bindemiddel som f. eks. lactose, mais- eller potetstivelse. Anvendelsen kan også foregå i flytende form,
f. eks. som saft, som eventuelt tilsettes som søtningsmiddel.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen, inngis i en dosisenhet på fra 0,05 til 10 mg aktivt stoff i et fysiologisk tålbart bærematerial.
Forbindelsene anvendes i en dosisenhet på fra 0,1 ti, 300 mg/ dag, fortrinnsvis fra 1 til 3 0 mg/dag.
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I foregår på i og for seg kjent måte.
Innføringen av RAsubstituenten i den hydroksylerte benzo-ringen i 3-karbolinderivater med formel II gjennomføres ved omsetning med en reaksjonsdyktig fenyl- eller Éenylylforbindelse i et polart oppløsningsmiddel,
som etanol, acetonitril eller dimetylformamid, i nærvær av en alkalimetallkarbonat, som f. eks. kaliumkarbonat eller baser, f. eks. kaliumhydroksyd, 1,5-diazabicyklo(5,4,0)undec-5-en (DBU) og 1,4-diazabicyklo(2,2,2)octan (Dabco). Som reak-sjonsdyktige aryl- eller aralkylforbindelser er halogenidet som kloridet, bromidet, eller jodidet såvel som metylatet eller tosylatet, spesielt egnet.
Til forestring overføres den fri B-karbolin-3-karboksylsyre
f. eks. med ceciumkarbonat til ceciumsaltet og bringes deretter til reaksjon med det tilsvarende alkylhalogenid.
Til omforestring oppvarmes den foreliggende ester med formel
I med en alkohol R"OH i nærvær av katalytiske mengder av
R "ONa eller NaH i 3-6 timer ved en temperatur mellom 60 og 120°C. Omforestringen kan eventuelt også utføres med alkoholer R"OH i nærvær av en sur katalysator, som p-toluensulfonsyre, saltsyre eller kobber-(II)-klorid.
Hvis substituenten R 3 betegner en 5-oksadiazolylrest, bringes den fri g-karbolin-3-karboksylsyre med formel III ved reak-sjonsblandingens tilbakeløpstemperatur til kondensasjon med et amidoksim med formel R<*->C(=NOH)NH2 i et oppløsningsmiddel som koker over 1.00°C og som er inert overfor reaksjonsdel-tagerne. Egnede oppløsningsmidler til kondensasjonsreaksjonene er f. eks. toluen og dimetylformamid. ;Det er hensiktsmessig at den fri g-karbolin-3-karboksylsyre med formel III aktiveres på egnet måte før kondensasjonsreaksjonen. Det er mulig å overføre syren i det blandede anhydrid til den aktiverte ester eller i kloridet. En aktivering med imidazol/ tionylklorid i et aprotisk oppløsningsmiddel som dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, eller N-metylpyrrolidon med temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis værelsestemperatur, har vist seg å være hensiktsmessig. ;Fremstillingen av utgangsmaterialet. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles ved forskjellige metoder. ;Metode a) ;10 g 5-benzyloksy-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyre-etylester ble i 100 ml etanol kokt med 4 g Raney-nikkel i 3 timer under tilbakeløp. Etter frafiltrering av katalysatoren ble filtratet inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid + etanol/1000 + 75. Det fremkom 7,2 g 5-hydroksy-4-metokstmetyl-e-karbolin-3-karboksylsyre-etylester med et sm.p. på 179-181°C. ;Metode b) ;21 g 5-benzyloksy-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyre-etylester ble hydrogenert i 250 ml etanol med 10 g palladium/ kull (10 %) i 3,5 time ved væreIsestemperatur under hydrogen-normaltrykk. Etter filtrering og konsentrering ble resten kromatografert med den i metode a) omtalte metode. Det ble oppnådd 15,1 g 5-hydroksy-4-metoksymetyl-0-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester med en sm.p. på 179-181°C, ;Metode c) ;2,19 g 5-benzyloksy-4-metoksymetyl-3-etoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-g-karbolin-l-karboksylsyre ble oppvarmet med 0,2 g palladium/kull (10 %) i 100 ml xylen i 3 timer under tilbake-løp. Etter frafiltrering av katalysatoren ble filtratet konsen-trert. Resten ble kromatografert på kiselgel (metylenklorid + etanol/10 + 1). Det fremkom 0,57 g 5-hydroksy-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et sm.p. på 179-181°C. ;Det til disse metoder anvendte utgangsmaterial kan fremstilles på følgende måte: 37,6 g 3-(4-benzyloksyindol-3-yl)-2-amino-5-oksaheksansyreetyl-ester ble oppløst i 200 ml eddiksyreetylester. Dertil ble til- dryppet under kraftig omrøring en oppløsning av 10,8 g glyoksylsyremonohydrat i 12 0 ml vann. Reaksjonsblandingen ble deretter innstillet ved en pH-verdi på 4 med 10 % kalium-karbonatoppløsning og reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 ;timer ved værelsestemperatur. De utfelte gule krystaller ble frafiltrert, og vasket med eddiksyreester og tørket. Det fremkom 2 0,3 g 5-benzyloksy-4-metoksymetyl-3-etoksykarbonyl-l,2, 3,4-tetrahydro-B-karbolin-l-karboksylsyre som lysegule krystaller med sm.p. på 139-142°C. ;Ved de angitte metoder a), b) og c) ble det fremstillet føl-gende utgangsmaterialer: ;6-hydrøksy-4-metyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, ;sm.p. 269-270°C (b+c), ;6-hydroksy-4-etyl-g-karbolin-3-karboksylsyreetylester, ;sm.p. 260-263°C, (b), ;6-hydroksy-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 248-250°C (spaltning), (b), ;6-hydroksy-4-metoksymetyl-6-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 164-166°C (b+c), ;5-hydroksy-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 255°C (spaltning), (b), ;5-hydroksy-4-metyl-g-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 240-243°C (spaltning), (a+b), ;5-hydroksy-4-etyl-b-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 188-190°C (a), ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av noen eksempler. ;Eksempel 1 ;0,3 g 5-hydroksy-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester ble i 60 ml etanol kokt i 0,3 g kaliumkarbonat og 0,174 g 3-fluorbenzylklorid under nitrogenatmosfære i 4 timer ved til- ;bakeløp. Etter filtrering og konsentrering i vakuum, ble resten kromatografert på kiselgel (metylenklorid+etanol/1000+ 25). Det fremkom 0,167 g 5-(3-fluorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et sm.p. på 188,0°C. ;Eksempel 2 ;Analogt eksempel 1 ble det fremstilt fra 5-hydroksy-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyreetylester og det passende substituerte benzylhalogenid har følgende forbindelser: 5-(2-fluorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-' etylester, sm.p. 139-140°C. ;5-(4-fluorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 174-176°C. ;5-(4-klorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 191-193oc. ;5-(3-klorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 196°C. ;5-(2-klorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 174-176°C. ;5-(2,5-diklorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 191-192°C. ;5-(3,5-diklorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksyl-syretylester, sm.p. 165-166°C. ;5-(2,6-diklorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, sm.p. 209-210°C. ;5-(3,4-diklorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 172°C. ;5-(3-brombenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolln-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 209°C. ;5-(3-trifluormetylbenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 202°C. ;5-(4-nitrobenzyloksy)-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 186°C. ;5-(3-metoksybenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 190°C. ;5-(2,4-dimetok syben zyloksy)-4-me tok syrne tyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 185°C. ;5-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, ;5-(2-nitro-3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, ;5-(3,4-etylendioksybenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, ;5-(3,4-metylendioksydbenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 212°C, ;5-(4-metoksybenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, sm.p. 164°C, ;5-(3,4-dimetylbenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 188°C, ;5-(2-metyl-3-nitro-benzyloksy)-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyreetylester, ;5-^~l-(3-klorfenyl)-etoksY?-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, sm.p. 166°C. ;5-^~l-(4-klorfenyl)-etoksy/-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, sm.p. 158°C. ;5- (4-klorfenylacetyloksy)-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 204-207°C. ;Eksempel 3 ;Analogt eksempel 1 ble det fra 6-hydroksy-4-metoksy-metyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester og det passende, substituerte benzylhalogenid fremstilt følgende forbindelser: 6- (3-klorbenzyloksy)-4-metbksymetyl-3-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 185-87°C, ;6-(3,4-diklorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 169-170°C, ;6-(4-metylbenzyloksy)-4-metoksymetyl-0-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 161°C, ;6-(4-nitrobenzyloksy)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 156°C (spaltning), og ;6-/ l-(3-klorfenyl) -etoksy_7-4-metoksymetyl-6-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, sm.p. 119°C. ;Eksempel 4 ;0,2 g 4-metoksybrombenzen, 0,3 g 6-hydroksy-4-metoksymetyl-6-karbolin-3-karboksylsyreetylester og 0,15 g kobber(I)oksyd oppvarmes 35 timer i 5 ml collidin til kokning. Etter avkjøling ble det filtrert og inndampes i vakuum. Inn-dampningsresten ble tatt opp i eddiksyreester, ekstrahert flere ganger med iskald 25 %-ig ammoniakkoppløsning og deretter vasket med mettet kokesaltoppløsning, tørket over kalsiumsulfat og inndampet. Ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid-etanol (10:1) fremkom 0,17 g 6-(4-metoksy-fenoksy-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et sm.p. på 154,0°C. ;Eksempel 5 - ;1,36 g imidazol ble i 15 ml abs. tetrahydrofuran omsatt med 0,36 ml tionylklorid i 5 ml abs. tetrahydrofuran. Etter 15 minutters omrøring ved værelsestemperatur ble bunnfallet frafiltert. Filtratet ble satt til en suspensjon av 2,55 g 5-(3-klorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyre i 50 ml abs. dimetylformamid. Etter 1 times omrøring ved værelsestemperatur ble blandingen omsatt til 180 ml vann, og deretter ble 2,6 g propionamidoksim, hvoretter tetrahydro-furanet ble avdestillert, og reaksjonsblandingen oppvarmet i 3 timer under tilbakeløp. Etter avdestillering av oppløs-ningsmidlet, ble det ekstrahert med metylenklorid/mettet natriumbikarbonatoppløsning, hvoretter den organiske fase ble vasket nøytral med natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum. ;Reaksjonsproduktet ble omkrystallisert fra 2-propanol. Det fremkom 1,3 g 5-(3-klorbenzyloksy)-3-(5'-(3'-etyl(1,2,4-oksadiazol)-yl)-4-metoksymetyl-3-karbolin med et sm.p. på 182-187°C. ;Det som utgangsmaterial anvendte 5-(3-klorbenzyloksy)-4-metoksymetyl-g-karbolin-3-karboksylsyre fremkom ved forsåp-ning av den hensiktsmessige etylester. ;Eksempel 6 ;Ved den i eksempel 5 omtalte fremgangsmåte, ble det fra ;den hensiktsmessige substituerte S-karbolin-3-karboksylsyre fremstillet følgende forbindelser: 5-(1-fenyl)-etoksy)-3-(6 * -(3'-etyl-(1,2,4-oksadiazol)-yl)-4-metoksymetyl-3-karbolin, sm.p. 191-198°C,
5- £~ l-(3-klorfenyl)etoksy/-3-(5'-(3'-etyl-(1,2,4-oksadiazol))-yl)-4-metoksymetyl-B-karbolin, sm.p. 179-181°C,
6- (3-klorbenzyloksy)-3-(5'-(3■-etyl-(1,2,4-oksadiazol))-yl)-4-metoksvmetyl-B-karbolin, sm.p. 198-202°C, og 6- l~ l-(3-klorfenyl)-etoksY?-3-(5'-(3'-etyl-(1,2,4-oksadiazol))-yl)-4-metoksymetyl-B-karbolin, sm.p. 153-157°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive substituerte B-karbolinderivater med den generelle formel I:
    hvori R 3 betyr 5-oksadiazolylresten
    hvor R' betegner etyl, eller hvor R^ betyr alkyloksykarbonyl-resten -COOR", hvor R" betyr C1_4~alkyl, og
    hvor X betyr C, _-.-alkyl, idet alkylresten også kan inneholde en karbonylgruppe, hvormed R A0 danner en substituert karoksyl-oksyrest, og hvor R"<1> er valgt fra fluor, klor, brom eller jod, C1_2~alkyl, C-^^-alkoksy, <C>^_^-acyloksyfenyl, C2_!5-alkylendioksy, trifluormetyl, nitro, og n er et helt tall 0-4, karakterisert ved at a) en substituert hydroksy-B-karbolin med den generelle
    formel II hvor R 3 og R" har ovennevnte betydning, omsettes med et reak-
    A sjonsdyktig derivat med den generelle formel R Y, hvor Y be-
    A tegner klor, brom eller jod, eller en tosylrest, og R har den ovennevnte betydning, eller b) at en substituert B-karbolin-3-karboksylsyre med den
    generelle formel III
    hvor
    R har ovennevnte betydning, omsettes med et aminoksim med den generelle formel R'-C(=NOH)NH2, hvor R' har den ovennevnte betydning, til dannelse av et 5-oksadiazolylderivat.
NO842483A 1983-06-23 1984-06-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater. NO160612C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833322895 DE3322895A1 (de) 1983-06-23 1983-06-23 Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO842483L NO842483L (no) 1984-12-27
NO160612B true NO160612B (no) 1989-01-30
NO160612C NO160612C (no) 1989-05-10

Family

ID=6202362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842483A NO160612C (no) 1983-06-23 1984-06-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4894377A (no)
EP (1) EP0130140B1 (no)
JP (1) JPS6013790A (no)
AT (1) ATE60332T1 (no)
AU (1) AU575566B2 (no)
CA (1) CA1254895A (no)
DE (2) DE3322895A1 (no)
DK (1) DK169785B1 (no)
ES (1) ES533377A0 (no)
FI (1) FI79109C (no)
GR (1) GR82124B (no)
HU (1) HU190573B (no)
IE (1) IE57623B1 (no)
IL (1) IL72165A (no)
NO (1) NO160612C (no)
SU (2) SU1376946A3 (no)
ZA (1) ZA844767B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3504045A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung
DE3540654A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3540653A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3545776A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Schering Ag 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4952584A (en) * 1986-01-11 1990-08-28 Beecham Group P.L.C. 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity
DE3609699A1 (de) * 1986-03-20 1987-09-24 Schering Ag 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IL87563A (en) * 1987-08-28 1993-08-18 Schering Ag Isoxazole-b-carboline derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE4029389A1 (de) * 1990-09-13 1992-03-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von (beta)-carbolin-derivaten
DE4109342A1 (de) * 1991-03-19 1992-09-24 Schering Ag Selektive phenylierung von 5-hydroxy-ss-carbolinderivaten
US5350750A (en) * 1991-04-27 1994-09-27 Schering Aktiengesellschaft β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents
US5543519A (en) * 1991-06-15 1996-08-06 Schering Aktiengesellschaft 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents
DE4120109A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Schering Ag 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE19514524A1 (de) * 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Anellierte beta-Carboline
FR2754262B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
DE3023567A1 (de) * 1980-06-20 1982-01-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate
DE3048318A1 (de) * 1980-12-17 1982-07-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3136857A1 (de) * 1981-09-14 1983-03-31 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DK149270C (da) * 1983-05-27 1986-08-25 Schering Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater

Also Published As

Publication number Publication date
US4894377A (en) 1990-01-16
DE3483980D1 (de) 1991-02-28
EP0130140A2 (de) 1985-01-02
DE3322895A1 (de) 1985-01-03
EP0130140B1 (de) 1991-01-23
NO160612C (no) 1989-05-10
EP0130140A3 (en) 1985-09-25
AU2955284A (en) 1985-01-03
JPH0585552B2 (no) 1993-12-07
JPS6013790A (ja) 1985-01-24
IL72165A (en) 1987-11-30
DK304484D0 (da) 1984-06-21
FI842499A0 (fi) 1984-06-20
DK304484A (da) 1984-12-24
ATE60332T1 (de) 1991-02-15
ES8502998A1 (es) 1985-02-16
NO842483L (no) 1984-12-27
AU575566B2 (en) 1988-08-04
IE57623B1 (en) 1993-02-10
GR82124B (no) 1984-12-13
ZA844767B (en) 1985-02-27
DK169785B1 (da) 1995-02-27
IE841573L (en) 1984-12-23
ES533377A0 (es) 1985-02-16
CA1254895A (en) 1989-05-30
IL72165A0 (en) 1984-10-31
HU190573B (en) 1986-09-29
SU1428202A3 (ru) 1988-09-30
SU1376946A3 (ru) 1988-02-23
FI842499A7 (fi) 1984-12-24
HUT34484A (en) 1985-03-28
FI79109B (fi) 1989-07-31
FI79109C (fi) 1989-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160612B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater.
RU2134266C1 (ru) Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1)
US5981527A (en) Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors
KR101482159B1 (ko) 아자비시클로 옥탄 유도체, 이의 제조 방법 및 디펩티딜 펩티다아제 ⅳ의 저해제로서의 이의 용도
NO179748B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(1H-indol-3-yl)-maleinimidderivater
JPH04235974A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
AU2003279230A1 (en) AZAINDOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
JPH0780880B2 (ja) 置換ピロール
JPH01190680A (ja) インドール誘導体およびその製造方法
NO323312B1 (no) 2-(1H-indol-3yl)-2-okso-acetamider, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse
CA1264748A (en) .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use
DK169968B1 (da) 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme
JPH07116184B2 (ja) ヘテロアリ−ルオキシ−β−カルボリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神用薬
AU685881B2 (en) 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists
NO165545B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye oksadiazolimidazo-benzodiazepinderivater.
NO163736B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxy-substituerte beta-carbolin-derivater.
TW201718587A (zh) 4H-吡唑並[1,5-α]苯並咪唑類化合物晶型及其製備方法和中間體
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
US4731365A (en) 5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives, psycho tropic compositions and use
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
Dellouve-Courillon et al. Synthesis of β-carboline-benzodiazepine hybrid molecules and their “amputated” analogues as novel ligands of the benzodiazepine receptor
US3444174A (en) Substituted 4,7-dihydroindoles
US3928371A (en) Pyrido-indole derivatives
NO150159B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye farmakologisk virksomme 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin